MX2012009628A - Derivados fusionados sustituidos de imidazol, composiciones farmaceuticas y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Derivados fusionados sustituidos de imidazol, composiciones farmaceuticas y metodos de uso de los mismos.

Info

Publication number
MX2012009628A
MX2012009628A MX2012009628A MX2012009628A MX2012009628A MX 2012009628 A MX2012009628 A MX 2012009628A MX 2012009628 A MX2012009628 A MX 2012009628A MX 2012009628 A MX2012009628 A MX 2012009628A MX 2012009628 A MX2012009628 A MX 2012009628A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
methyl
benzothiazol
ylamino
carboxylic acid
Prior art date
Application number
MX2012009628A
Other languages
English (en)
Other versions
MX339243B (es
Inventor
Adnan M M Mjalli
Dharma Rao Polisetti
Jareer Nabeel Kassis
Matthew J Kostura
Mustafa Guzel
Otis Clinton Attucks
Robert Carl Andrews
Samuel Victory
Suparna Gupta
Original Assignee
High Point Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by High Point Pharmaceuticals Llc filed Critical High Point Pharmaceuticals Llc
Publication of MX2012009628A publication Critical patent/MX2012009628A/es
Publication of MX339243B publication Critical patent/MX339243B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Se proporcionan derivados fusionados sustituidos de imidazol, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado fusionado sustituido de imidazol, y métodos de uso para tratar la inflamación. Los derivados fusionados sustituidos de imidazol pueden controlar la actividad o la cantidad, o tanto la actividad como la cantidad, de la hemo-oxigenasa.

Description

DERIVADOS FUSIONADOS SUSTITUIDOS DE IMIDAZOL. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados fusionados sustituidos de imidazol que pueden ser útiles para el control de una respuesta inflamatoria. Además, la invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos de uso de los mismos para controlar la actividad o la cantidad, o tanto la actividad como la cantidad, de la hemo-oxigenasa en un sujeto mamífero.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado que el daño celular debido al estrés oxidante ocasionado por las especies reactivas de oxígeno (ROS) se encuentra implicado en el comienzo o progresión de diversas enfermedades crónicas, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, incluyendo arteriesclerosis e hipertensión; diabetes y complicaciones diabéticas relacionadas, tal como nefropatía glomerular; enfermedades degenerativas de los pares craneales, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades de la piel, enfermedades oculares, y cáncer. Potenciar la capacidad de protección del estrés oxidante puede ser útil para uno o más de la prevención de estas enfermedades, retraso de su progreso, o retraso de su comienzo. Además, con la variada etiología asociada con este conjunto diverso de enfermedades, una estrategia general para mitigar el estrés oxidante sería benéfica.
La bioquímica básica de una célula genera ROS, incluyendo aniones superóxido, aniones hidroxilo, óxido nítrico, peroxinitrito, y peróxido de hidrógeno. Todos estos productos cubren necesidades críticas de señalización celular, pero también tienen efectos perjudiciales si se sobreproducen o se dejan sin control. Muchas condiciones patológicas inducen niveles persistentes de ROS que se asocian con el establecimiento de cambios patofisiológicos crónicos observados dentro de una diversidad de tejidos. Estas complicaciones, en sí mismas y de sí mismas, pueden ser los impulsores primarios de la morbilidad y mortalidad de las enfermedades.
Bajo condiciones fisiológicas normales, la producción de ROS se contrarresta por un conjunto bien definido y conservado de rutas celulares que responden a, limitan, y reparan el daño debido a ROS. Este conjunto adaptable de genes, llamado él sistema de fase II, codifica enzimas que degradan ROS directamente (por ejemplo, superóxido dismutasa y catalasa) así como niveles incrementados de moléculas antioxidantes endógenas de la célula, incluyendo glutatión y bilirrubina. Ejemplos de. enzimas conocidas de fase II incluyen glutatión S-transferasa (GST), NAD(P)H:quinona óxidorreductasa 1 (NQ01 ), glutamil-cisteinil ligasa (GCL), hemo oxigenasa 1 (HMOX1), y tiorredoxina reductasa 1 (TXNRD1 ). Una secuencia común llamada elemento sensible antioxidante (ARE) se presenta en un promotor de cada gen de estas enzimas de fase II, y su expresión sé induce por el factor de transcripción Nrf2 (factor 2 relacionado con NF-E2).
Del sistema de enzimas de fase II, se ha encontrado que H OX1 es un componente clave. La función de HMOX1 es metabolizar el hemo a bilirrubina, monóxido de carbono, y hierro libre, como primera etapa, de un proceso de dos, para catabolizar el hemo. La primera reacción limitante de la velocidad es la producción de biliverdina y monóxido de carbono a partir del hemo por HMOX1. La segunda etapa es la producción de bilirrubina a partir de la biliverdina por la biliverdina reductasa. Se ha demostrado que tanto la bilirrubina como el monóxido de carbono rastrean y capturan ROS y que tienen una potente actividad antioxidante y anti-inflamatoria. Se ha demostrado que los agentes que inducen la producción de HMOX1 tienen una actividad benéfica en modelos de diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, y función pulmonar.
HMOX1 se encuentra en el hígado, ríñones, bazo, y piel de los humanos, y también se ha localizado en tipos celulares específicos, en especial fibroblastos y macrófagos. HMOX1 existe en por lo menos tres isoformas, una constitutiva y las otras dos inducibles. El hemo, los iones de metales pesados (por ejemplo, estaño, oro, platino, y mercurio), iones de metales de transición (por ejemplo, hierro, cobalto, cromo, y níquel), y los electrofilos (por ejemplo, productos naturales tales como sulforafano y curcumina) pueden inducir la producción de HMOX1. La inducción de HMOX1 y otros genes de fase II se controla por una serie de factores de transcripción que son sensibles a los metales pesados, hemo, y electrofilos. Los factores de transcripción Nrf2, Bachl , y Maf son particularmente importantes en este proceso. Además, hay cofactores y moléculas reguladoras que son importantes para regular la inducción de genes de Fase II. Estos incluyen Keapl , una molécula adaptadora que se orienta a Nrf2 para la ubiquitinación, y dos proteínas mitocondriales, DJ-1 y frataxina (FXN), que sirven para aumentar la activación de Nrf2 en presencia de electrofilos. HMOX1 también se induce como parte de una respuesta al estrés generalizada para estímulos tales como choque térmico, estrés oxidante y citocinas tales como interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral e IL-6. La respuesta al estrés se observa como benéfica en cuanto a que resulta en la protección de las enzimas celulares vulnerables contra la inactivación.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona derivados fusionados sustituidos de imidazol de la Fórmula (I): (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describe eh este documento. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que pueden reducir el estrés oxidante y/o la inflamación. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para la preparación de compuestos de la Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de tratamiento que comprenden: administrar a un sujeto un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles cómo agentes que inducen la producción de y/o incrementan la actividad de HMOX1 y, de esta manera, pueden ser útiles para tratar diversas enfermedades crónicas que se asocian, por lo menos en parte, con el estrés oxidante incluyendo, pero sin limitarse a: enfermedad cardiovascular incluyendo arteriosclerosis e hipertensión; diabetes y complicaciones diabéticas relacionadas tal como nefropatía glomerular; enfermedades degenerativas de los pares craneales tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades de la piel; enfermedades oculares incluyendo degeneración macular, cataratas, retinopatía por fototoxicidad, y retinopatía de la prematuridad; y cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Con las siguientes definiciones se tiene la intención de aclarar los términos definidos. Si un término particular utilizado en este documento no se define específicamente, el término no debe considerarse como indefinido. En lugar de ello, tales términos indefinidos deben interpretarse de acuerdo con su significado simple y ordinario para una persona experta en los campos de la técnica a la que se dirige la invención.
Como se utiliza en este documento, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene uno a diez átomos de carbono, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Los ejemplos de "alquilo", como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, y 2-etilhexilo.
El número de átomos de carbono en un grupo alquilo se representa por la frase "alquilo Cx-y", la cual se refiere a un grupo alquilo, como se define en este documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. De esta manera, alquilo C^ representa una cadena alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y, por ejemplo incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo.
Como se utiliza en este documento, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo saturado divalente de cadena recta o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Los ejemplos de "alquileno", como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, dimetilmetileno, n-butileno, 1-metil-n-propileno y 2-metil-n-propileno.
El número de átomos de carbono en un grupo alquileno se representa por la frase "alquileno Cx.y", la cual se refiere a un grupo alquileno, como se define en este documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. Terminología similar se aplicará para otros términos e intervalos también. De esta manera, alquileno C1-4 representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y, por ejemplo incluye, pero no se limita a, metileno, etileno, n-propileno, 1-metiletileno, 2-metilétileno, dimetilmetileno, n-butileno, 1-metil-n-propileno y 2-metil-n-propileno.
Como se utiliza en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico saturado de tres a diez miembros, que puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Tales grupos "cicloalquilo" son monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos. Ejemplos de grupos "cicloalquilo", como se utiliza en este documento incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, y adamantilo.
El número de átomos de carbono en un grupo cicloalquilo se representará por la frase "cicloalquilo Cx.y", la cual se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en este documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. Terminología similar se aplicará para otros términos e intervalos también. De esta manera, cicloalquilo C3- 0 representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, como se describe anteriormente, y por ejemplo incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, y adamantilo.
Como se utiliza en este documento, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos saturados mono- o policíclicos opcionalmente sustituidos que contienen uno o más heteroátomos. Tales grupos "heterociclo" o "heterociclilo" pueden sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se utiliza en este documento, no incluye sistemas de anillos que contienen uno o más anillos aromáticos. Ejemplos de heteroátomos incluyen átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos de azufre. Típicamente, el anillo es de tres a doce miembros. Tales anillos opcionalmente pueden fusionarse a uno o más anillos heterocíclicos o anillos cicloalquilo diferentes. Los ejemplos de grupos "heterocíclicos", como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, .tetrahidropirano, 1 ,4-dioxano, 1 ,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano y tetrahidrotiofeno, donde la unión puede ocurrir en cualquier punto en dichos anillos, siempre y cuando la unión sea químicamente factible. De esta manera, por ejemplo, "morfolino" se refiere a morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, y morfolin-4-ilo.
Como se utiliza en este documento, cuando "heterociclo" o "heterociclilo" se lista como posible sustituyente, el grupo "heterociclo" o "heterociclilo" puede unirse ya sea a través de un átomo de carbono o cualquier heteroátomo, en la medida en que la unión en ese punto sea químicamente factible. Por ejemplo, "heterociclilo" puede incluir pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo. Cuando los grupos "heterociclo" o "heterociclilo" contienen un átomo de nitrógeno en el anillo, la unión a través del átomo de nitrógeno puede indicarse alternativamente al utilizar un sufijo "-ino" con el nombre del anillo. Por ejemplo, pirrolidino se refiere a pirrolidin-1-ilo.
Como se utiliza en este documento, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se utiliza en este documento, el término "oxo" se refiere a un sustituyente >C=0. Cuando un sustituyente oxo se presenta en un grupo saturado de otra manera, tal como con un grupo cicloalquilo oxo-sustituido (por ejemplo, 3-oxo-ciclobutilo), aún se pretende que el grupo sustituido sea un grupo saturado.
Como se utiliza en este documento, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en este documento, que se sustituye con por lo menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena ramificada o recta, como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo sustituidos independientemente- con uno o más halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo. Debe interpretarse que el término "haloalquilo" incluye grupos tales como -CF3, -CH2-CF3 y -CF2CI.
Como se utiliza en este documento, el término "arilo" se refiere a un hidrocarburo aromático cíclico de seis a diez miembros, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Los ejemplos de grupos "arilo", como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo. Como se utiliza en este documento, el término "arilo" también incluye sistemas de anillos en los cuales un grupo fenilo o naftilo se fusiona opcionalmente con uno a tres anillos carbocíclicos saturados o insaturados no aromáticos. Por ejemplo, "arilo" puede incluir sistemas de anillos tales como indeno, con una posible unión al o los anillos aromáticos o no aromáticos.
Como se utiliza en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente sustituidos de cinco a catorce miembros, el cual contiene por lo menos un anillo aromático y también contiene uno o más heteroátomos. Tales grupos "heteroarilo" pueden sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. En un grupo "heteroarilo" policíclico que contiene por lo menos un anillo aromático y por lo menos un anillo no aromático, el o los anillos aromáticos no necesitan contener un heteroátomo. De esta manera, por ejemplo, "heteroarilo," como se utiliza en este documento, puede incluir indolinilo. Además, el punto de unión puede ser a cualquier anillo dentro del sistema de anillos sin importar si el anillo que contiene el punto de unión es aromático o contiene un heteroátomo. De esta manera, por ejemplo, "heteroarilo," como se utiliza en este documento, puede incluir indolin-1 -ilo, indolin-3-ilo, e indolin-5-ilo. Ejemplos de heteroátomos incluyen átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos de azufre, en los casos donde sea factible. Ejemplos de grupos "heterarilo' como se utilizan en este documento, incluyen, pero no se limitan a, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]tiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, pteridinilo, y fenazinilo, donde la unión puede presentarse en cualquier punto en los anillos, siempre y cuando la unión sea químicamente factible. De esta manera, por ejemplo, "tiazolilo" se refiere a tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, y tiaz-5-ilo.
Como se utiliza en este documento, cuando "heteroarilo" se lista como posible sustituyente, el grupo "heteroarilo'-' puede unirse ya sea a través de un átomo de carbono o cualquier heteroátomo, en la medida en que la unión en ese punto sea químicamente factible.
Como se utiliza en este documento, el término "heterociclileno" se refiere a un grupo heterociclilo divalente opcionalmente sustituido (como se define anteriormente). Los puntos de unión pueden ser al mismo átomo de anillo o a diferentes átomos de anillo, siempre y cuando la unión sea químicamente factible. Los dos puntos de unión pueden ser cada uno independientemente ya sea a un átomo de carbono o un heteroátomo, siempre y cuando la unión sea químicamente factible. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, , , donde los asteriscos indican puntos de unión.
Como se utiliza en este documento, el término "heteroarileno" se refiere a un grupo heteroarilo divalente opcionalmente sustituido (como se define anteriormente). Los puntos de unión pueden ser al mismo átomo de anillo o a diferentes átomos de anillo, siempre y cuando la unión sea químicamente factible. Los dos puntos de unión pueden ser cada uno independientemente ya sea a un átomo de carbono o un heteroátomo, siempre y cuando la unión sea químicamente factible. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, , donde los asteriscos indican puntos de unión.
Varios otros términos químicos o sus abreviaturas tienen su significado estándar para el experto. Por ejemplo: "hidroxilo" se refiere a -OH; "metoxi" se refiere a -OCH3; "ciano" se refiere a -CN; "amino" se refiere a -NH2; "metilamino" se refiere a -NHCH3; "sulfonilo" s refiere a -SO ; "carbonilo" se refiere a -C(O)-; "carboxi" p "carboxilo" se refieren a -C02H, y similares. Además, cuando un nombre indicó múltiples porciones, por ejemplo, "metilaminocarbonil-metilo", una porción indicada antes está más allá del punto de unión que cualquier porción indicada después. De esta manera, un término tal como "metilaminocarbonilmetilo" se refiere a -CH2-C(0)-NH-CH3.
Como se utiliza en este documento, el término "sustituido" se refiere a la sustitución de uno o más hidrógenos de la porción designada con el sustituyente o sustituyentes nombrados, y múltiples grados de sustitución se permiten, a menos que se indique de otro modo, con la condición de que la sustitución tenga < como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno en el cual la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de alrededor de -80 °C a alrededor de +40 °C, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante por lo menos una semana, o un compuesto que mantiene su integridad suficiente tiempo para ser útil para su administración terapéutica o profiláctica a un paciente. Como se utilizan en este documento, las frases "sustituido con uno o más..." o "sustituido una o más veces..." se refieren a una serie de sustituyentes que es igual a uno hasta el número máximo de sustituyentes posibles, con base en el número de sitios de unión disponibles, con la condición de que se cumplan las condiciones antes mencionadas de estabilidad y factibilidad química. .
Como se utilizan en este documento, se entenderá que los diversos grupos funcionales representados tienen un punto de unión en el grupo funcional que tiene el guión o raya (-) o un asterisco (*). En otras palabras, en el caso de -CH2CH2CH3, se entenderá que el punto de unión es el grupo CH2 en la extrema izquierda. Si un grupo se nombra sin un asterisco o una raya, entonces el punto de unión se indica por el significado simple y ordinario del grupo nombrado.
Cuando cualquier variable se presenta más de una vez en cualquier constituyente (por ejemplo, Rd), o múltiples constituyentes, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada caso diferente.
Como se utilizan en este documento, las especies divalentes de átomos múltiples deben leerse de izquierda a derecha. Por ejemplo, si la especificación o reivindicaciones nombran A-D-E, y D se define como -OC(O)-, el grupo resultante con D reemplazado es: A-OC(0)-E y no A-C(0)0-E.
Como se utiliza en este documento, el término "opcionalmente" significa que el o los acontecimientos descritos subsecuentemente pueden o pueden no ocurrir.
Como se utiliza en este documento, "administra" o "administrar" significa introducir, tal como introducir a un sujeto, un compuesto o composición. El término no se limita a cualquier modo específico de suministro, y puede incluir, por ejemplo, el suministro intravenoso, suministro transdérmico, suministro oral, suministro nasal, y suministro rectal. Además, dependiendo del modo de suministro, la administración puede llevarse a cabo por diversos individuos, incluyendo, por ejemplo, un profesional de servicios de salud (por ejemplo, médico, enfermera, etc.), un farmacéutico, o el sujeto (es decir, auto-administración).
Como se- utiliza -en-este documento, "tratar" o "que trata" o "tratamiento" pueden referirse a uno o -, más de demorar el progreso de una enfermedad o padecimiento, controlar una enfermedad o padecimiento, demorar el comienzo de una enfermedad o padecimiento, mejorar uno o más síntomas característicos de una enfermedad o padecimiento, o demorar la reaparición de una enfermedad o padecimiento, o los síntomas característicos de los mismos, dependiendo de la naturaleza de una enfermedad o padecimiento y sus síntomas característicos.
Como se utiliza en este documento, "sujeto" se refiere a cualquier mamífero tales como, pero sin limitarse a, los humanos. En una modalidad, el sujeto es un humano. En otra modalidad, el sujeto es un humano que exhibe uno o más síntomas característicos de una enfermedad o padecimiento. El término "sujeto" no requiere que se tenga ningún estatus particular con respecto a cualquier hospital, clínica o instalación de investigación (por ejemplo, como un paciente admitido, un participante de un estudio o similares).
Como se utiliza en este documento, el término "compuesto" incluye ácidos libres, bases libres, y cualquier sal de los mismos. De esta manera, las frases tales como "compuesto de la modalidad o "compuesto de la reivindicación 1" se refieren a cualquier ácido libre, base libre, y cualquier sal de los mismos que se abarcan por la modalidad 1 o reivindicación 1 , respectivamente.
Como se utiliza en este documento, el término "composición farmacéutica" se utiliza para denotar una composición que puede administrarse a un huésped mamífero, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente, por rocío de aspiración, o rectalmente, en formulaciones de dosificación unitaria que . contienen portadores, diluyentes, adyuvantes, vehículos y similares no tóxicos convencionales. El término "parenteral" incluye inyecciones subcutáneas Como se utiliza en este documento, "derivados fusionados sustituidos de imidazol" se refiere a compuestos abarcados por la Fórmula (I), descritos posteriormente. ' · ¦ Los aspectos de la presente invención incluyen derivados fusionados sustituidos de imidazol, composiciones farmacéuticas que comprenden derivados fusionados sustituidos de imidazol, el método para elaborar derivados fusionados sustituidos de imidazol, métodos para elaborar composiciones farmacéuticas que comprenden derivados fusionados sustituidos de imidazol, y métodos de uso de los mismos.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona derivados fusionados sustituidos de imidazol que inducen la producción de HMOX1 y, de esta manera, pueden ser útiles para tratar diversas enfermedades asociadas, por lo menosven parte, con el estrés oxidante. ·¦·- .. · En una primera modalidad (es decir, la modalidad 1 ), la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 1, X2, X3, y X4 son G. es hidrógeno, -alquilo C^, -cicloalquilo C3-10, -alquileno C1-6-cicloalquilo C3-10, heterociclilo, -alquileno C^-heterociclilo C3.10, fenilo, heteroarilo, o NRh Rk, donde los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rc; o G es -CH2Y3, -CH2CH2Y3, -CH2CH2CH2Y3, -CH(CH3)CH2Y3, - CH2CH(Y3)CH3, -CH(Y3)CH3, -CH2C(Y3)(CH3)2, -C(Y3)(CH3)2, o , donde Y3 es ciclopropilo, -CF3, - OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -F, -Cl, -OH, -0(CH2)2-OH, -0(CH2)2-F, -SCH3, -S(0)2-CH3> -SCH2CH3, -S(0)2CH2CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilo, 3-hidroxi-piperid¡n-1-¡lo, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(O)- CH2CH3, tetrah¡drefuran-2-il-metilox¡; o -C(0)-Y*, donde Y4 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -?0(€?3)3, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperaz¡n-1-¡lo, pirrolidin-1 -ilo, o piperazin-1-ilo; L es -CH2-C(0)N(R6)-, -C(0)N(R6)-, -C(0)-0-, -S02-, -C(O)-, heteroarileno opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx, o heterociclileno opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; o el grupo -L-G es -ciano; R1' es hidrógeno, Rvfenilo, o heteroarilo, donde los grupos fenilo y heteroarilo se sustituyen -opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; R2 es Rb; R3 es hidrógeno, -alquilo C -6, o -alquileno C-i_g-cicloalquilo C3.10, donde los grupos alquilo, alquileno, y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rz; R4 es -alquilo o -alquileno C^-cicloalquilo C3_10, donde los grupos alquilo, alquileno, y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Ry; Re es hidrógeno, -alquilo C-^, -alquileno C1-6-cicloalquilo C3.10, donde los grupos alquilo, alquileno, y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; Ra es a) -halógeno, b) -alquilo 01-6, c) -cicloalquilo C3-10, d) -heterociclilo, e) -ciano, f) . -CF3, g) -OCF3, h) -0-Rd, i) -S(0)w-Rd j) -S(0)20-Rd, · · ·¦ '¦- "" ¦¦¦-·¦ -¦· · · k) -NRdRe, 0 -C(0)-Rd, m) -C(0)-0-Rd, n) -OC(0)-Rd, 0) -C(0)NRdRe, p) -C(0)-heterociclilo, q) -NRdC(0)Re; ' ¦ - · - ¦-¦> · · r) -OC(0)NRd Re, S) -NRd C(0)ORd, o t) -NRd C(0)NRd Re, donde los grupos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces tituyentes seleccionados independientemente de Ry; Rbes a) -halógeno, b) -alquilo C^, c) -cicloalquilo C^o, d) -heterociclilo, e) -fenilo, f) -heteroarilo, g) -ciano, h) -CF3, ¡) -OCF3, j) -0-Rf, . k) -S(O -R\ 1) -S(0)20-Rf, m) -NRfR9, n) -C(0)-Rf, 0) -C(0)-0-Rf, p) -OC(0)-Rf, q) -C(0)NRf R9, r) -C(0)-heterocicl¡lo, s) -NRf C(0)R9, t) -OC(0)NRf R9, U) -NRf C(0)ORf, o v) -NRf C(0)NRf R9, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R2; Rc es a) -halógeno, b) -alquilo 01-6, c) -cicloalquilo C3.10, d) -heterociclilo, e) -ciano, f) -CF3, g) -OCF3, h) -0-Rh, 1) -S(0)w-Rh, j) -S(0)20-Rh, k) -NRhRk, I) -C(0)-Rh, m) -C(0)-0-Rh, n) -OC(0)-Rh, O) -C(0)NRhRk, p) -C(0)-heterociclilo, q) -NRh C(0)Rk, ; r) -OC(0)NRh Rk, S) -NRh C(0)ORk, t) -NRh C(0)NRh Rk, U) -NRh S(0)wR\ v) -fenilo, w) -heteroarilo, o x) -0-(alqu¡leno C1-4)-0-(alquileno C1-4)-N(Rh)C(0)-ORk, donde íos grupos alquileno, alquilo, cicloalquilo! heterociclilo, fenilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de Rx; Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo C^, o cicloalquilo C3- 0, donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Ry; o, si Rd y Re se unen al mismo átomo de nitrógeno, en conjunto con ese átomo de nitrógeno, pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en azetidino, pirrolidino, pirazolidino, imidazolidino, oxazolidino, isoxazolidino, tiazolidino, isotiazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, y azepano, donde cada anillo se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Ry; Rf y'R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3.10, fenilo o heteroarilo, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rz; o, si Rf y R9 se unen al mismo átomo de nitrógeno, en conjunto con ese átomo de nitrógeno, pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en azetidino, pirrolidino, pirazolidino, imidazolidino, oxazolidino, isoxazolidino, tiazolidino, isotiazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, y azepano, donde cada anillo se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rz; Rh y Rk son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3_i 0, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R ; o, si Rh y Rk se unen al mismo átomo de nitrógeno, en conjunto con ese átomo de nitrógeno, pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en azetidino, pirrolidino, pirazolidino, imidazolidino, oxazolidino, isoxazolidino, tiazolidino, isotiazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, y azepano, donde cada anillo se sustituye opcionalmente una o más veces' con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; Ry es a) -halógeno, b) -NH2, c) -ciano, d) -carboxi, e). -hidroxi, f) -tiol, g) -CF3, h) -OCF3, i) -C(0)-NH2, j) -S(0)2-NH2l k) 0X0, I) -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C -6, -NH2, -NH-alquilo C^, y -N(alquilo C1-6)2, m) -heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo Ci_6, -NH2, -NH-alquilo C^, y -N(alquilo 0·,.6)2, n) -cicloalquilo C^o opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo Ci_6, y -N(alquilo C1.6)2, o) -O-alquilo C -6 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C^, -NH2, -NH-alquilo C1-6, y -N(alquilo C-|.6)2, p) -O-cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C -6, y - N(alquilo 0 -6)2, : " q) -NH-alquilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C- .e, -NH2, -NH-alquilo C-i^, y -N(alquilo Ct_6)2, r) -N(alquilo C^)2 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C-,.6, -NH2, -NH-alquilo C -6, y -N(alquilo C^efe, s) -C(0)-alqüilo opcionalmente sustituido una ó más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C^, -MH2, -NH-alquilo C1-6, y -N(alquilo C1-6)2, t) -C(0)-0-alquilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C^, -NH2, -NH-alquilo C-i^, y -N(alquilo C^, u) -S-alquilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo 0^6, -NH2, -NH-alquilo C^, y -N(alquilo C1-6)2, v) -S(0)2-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C^, -NH2, -NH-alquilo C1-6, y -N(alquilo C^, w) -C(0)-NH-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C^, -NH2, -NH-alquilo 01 6, y -N(alquilo C1-6)2, x) -C(0)-N(alquilo 0^)2, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C -6, -NH2) -NH-alquilo C^, y -N(alquilo C -6)2, y) -S(0)2-NH-alquilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1.6, -NH2, -NH-alquilo C-|.6, y -N(alquilo C1-6)2, z) -S(0)2-N(alquilo C^, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1.6, -NH2, -NH-alquilo C- .6, y -N(alquilo C1-6)2, aa) -NH-C(0)-alquilo 0?.6 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6> -NH2, -NH-alquilo C^.6, y -N(alquilo C1-6)2, o bb) -NH-S(0)2-alquilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo 01-6, -NH2, -NH^ alquilo Ci.6, y -N(alquilo C1-6)2; Rx es a) -Ry b) -fenilo, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C^e, -NH2, -NH-alquilo C^, y -N(alquilo Ct^)2, c) -heteroarilo, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C -6, y -N(alquilo C1-6)2, d) -O-fenilo, e) -O-heteroarilo, f) -C(0)-fen¡lo, g) -C(0)-heteroarilo, h) -C(O)-O-fenil0, o i) -C(0)-0-heteroar¡lo; Rz es a) -Ry b) -fenilo, c) -heteroarilo; d) -O-fenilo, e) -O-heteroarilo, f) -C(0)-fenilo, g) -C(0)-heteroarilo, h> -C(0)-0-fen¡lo, o i) -C(0)-0-heteroarilo; v es un número entero de 0 a 4, y w es un número entero de 0 a 2.
Modalidad 2: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1 , en donde G es hidrógeno, -alquilo d.8, -cicloalquilo C^-io, -alquileno Ci.6-cicloalqu¡lo C^o, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, o NRh Rk, donde los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rc; o G es -CH2Y3, -CH2CH2Y3, -CH2CH2CH2Y3, -CH(CH3)CH2Y3, -CH2CH(Y3)CH3, -CH(Y3)CH3, -CH2C(Y3)(CH3)2, - C(Y3)(CH3)2, o , donde Y3 es -ciclopropilo, -CF3> -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -F, -Cl, -OH, -0(CH2)2- OH, -0(CH2)2-F, -SCH3, -S(0)2-CH3> -SCH2CH3, -S(0)2CH2CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilo, 3- hidroxi-piperidin-1-ilo, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-CH2CH3, tetrahidrofuran-2-il-metiloxi, o - OJ-Y4, donde Y4 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OC(CH3)3, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolin-4-ilo, 4- metil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, o piperazin-1-ilo; Rc es a) -halógeno, b) -alquilo C1-6, c} -cicloalquilo C^io, d) -heterociclilo, e) -ciano, f) CF3, g) OCF3, h) -0-Rh, i) -S(0)w-Rh, j) -S(0)20-Rh, k) -NRhRk, I) -C(0)-Rh, m) -C(0)-0-Rh, n) -OC(0)-Rh, o) -C(0)NRh R\ p) -C(0)-heterociclilo, q) -NRh C(0)Rk, r) -OC(0)NRh Rk, S) -NRh C(0)ORk, t) -NRh C(0)NRh Rk, u) -fenilo, v) -heteroarilo, o w) -0-(alquileno C1-4)-0-(alquileno C1-4)-N(Rh)C(0)-ORk, donde los grupos alquileno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de Rx; Rh y Rk son independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, cicloalquilo C^o, fenilo o heteroarilo, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R ; o, si Rh y Rk se unen al mismo átomo de nitrógeno, en conjunto con ese átomo de nitrógeno, pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en azetidino, pirrolidino, pirazolidino, imidazolidino, oxazolidino, isoxazolidino, tiazolidino, isotiazolidino, piperidino, . piperazino, morfolino, tiomorfolino, y azepano, donde cada anillo se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; y Ry es a) -halógeno, b) -IMH2, c) -ciano, d) -carboxi, e) -alquilo C 6, opcionalrilehte sustituido una o más veces con halógeno, f) -heterociclilo, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno, g) -cicloalquilo C3_ 0, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno, h) -O-alquilo Ci.6, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno, i) -O-cicloalquilo C3.10, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno, j) -hidroxi, k) -tiol, I) -CF3, m) -OCF3, n) -C(0)-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno, o) -C(0)-0-alquilo C^, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno, p) -S-alquilo C1-e, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno, o q) -S(0)2-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno.
Modalidad 3: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 2, en donde R3 es hidrógeno.
Modalidad 4: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 2, en donde R3 es metilo.
Modalidad 5: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 2, en donde R3 es etilo.
Modalidad 6: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 2, en donde R3 es isopropilo.
Modalidad 7: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde Modalidad 8: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde Modalidad 9: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde X3es , ,yX4esN.
Modalidad 10: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde , y X1 es N.
Modalidad 11 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde Modalidad 12: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde X2es esN.
Modalidad 13: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde Modalidad 14: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde Modalidad 15: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde X es ,ydosdeX1,X3, yX sonN.
Modalidad 16: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde ,ydosdeX1,X2, yX sonN.
Modalidad 17: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde Modalidad 18: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 6, en donde , yX1, X2, y X4 son N.
Modalidad 19: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 18, en donde v es un número entero de 0 a 2.
Modalidad 20: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 18, en donde v es 0 o 1.
Modalidad 21 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 18, en donde v es 1.
Modalidad 22: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 18, en donde v es 1 , y R2 se une ya sea en la posición 5 o la posición 6 del anillo benzotiazol.
Modalidad 23: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 18, en donde v es 1, y R2 se une en la posición 6 del anillo benzotiazol.
Modalidad 24: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 18, en donde v es 2, y un R2 se une en la posición 6 del anillo benzotiazol.
Modalidad 25: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 18, en donde v es 2, y R2 se une en la posición 5 y la posición 6 del anillo benzotiazol.
Modalidad 26: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 25, en donde R2 es -halógeno, -alquilo C^, -CF3, -OCF3, -0-Rf, o -S(0)w-Rf, donde el grupo alquilo se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rz.
Modalidad 27: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 25, en donde R2 es -halógeno, -metilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -O-heteroarilo, o -S(0)2-CH3.
Modalidad 28: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 25, en donde R2 se selecciona de -Cl, -F, -CF3, y -OCF3.
Modalidad 29: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 25, en donde R2 es -OCF3.
Modalidad 30: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 25, en donde R2 es -CF3.
Modalidad 31 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 25, en donde R es -F.
Modalidad 32: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 25, en donde R2 es -Cl.
Modalidad 33: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 32, en donde R4 es -metilo, -etilo, -n-propilo, -isopropilo, -n-butilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -(CH2)i-2-OCH3, -(CH2)1-2-F, -(CH2)1-2-CI, -(CH2)1-2-OCF3, -(CH2)1-2-NH2, -(CH2)1-2-CN, -(CH2)1.2-OH, -(CH2)1-2-CF3, -(CH2)1-2-C02H, -(CH2)1-2-SH, -(CH^. SCH;,, -(CHZJLZ-SÍO^CHS, -(CH^. OCHjCI-la, -(CH^.z-SCHüCHa, -(CH2)1-2- S(0)2CH2CH3, -(CH2) .2-NH-CH3, o -(CH^. NÍCHa),.
Modalidad 34: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 33, en donde R4 es -metilo, -etilo, -isopropilo, -isobutilo, -CH2CH2-OCH3, -CH2CH2-F, o -CH2CH2-NH2.
Modalidad 35: Un compuesto de acuerdo con cualquiera.de las modalidades 2 a 34, en donde , R4 es -metilo, -etilo, -isopropilo, o -isobutilo.
Modalidad 36: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 35, en donde R4 es -metilo.
Modalidad 37: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 35, en donde R4 es -etilo.
Modalidad 38: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 33, en donde R4 es -(CH2)2-OCH3, -(CH2)2-F, -(CH2)2-CI, -(CH2)2-OCF3, -(CH2)2-NH2, -(CH2)2-CN, -(CH2)2-OH, - (CH2)2-CF3, -(CH2)2-C02H, -(CH2)2-SH, -(CH2)2-SCH3, o -(CH2)2-S(0)2CH3.
Modalidad 39: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 38, en donde R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -ciano, -OH, -CF3, -OCF3, - SH, -S-alquilo C1-6, -S(0)2-alquilo C^6, -C02H, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C )2, y -NH-alquilo C1-6.
Modalidad 40: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 38, en donde R1 se selecciona independientemente de -OCH3, -F, -CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -N(CH3)(CH2CH3).
Modalidad 41 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 38, en donde R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, -OCH3, y -F.
Modalidad 42: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 38, en donde R1 es hidrógeno.
Modalidad 43: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 41 , en donde no más de un sustituyente R1 no es hidrógeno.
Modalidad 44: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 43, en donde G- es hidrógeno, -alquiló C -8, -cicloalquilo C3.10, -alquileno C^e-cicloalquilo C3.8; heterociclilo, o NRh Rk, donde los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rc; o G es -CH2Y3, -CH2CH2Y3, - CH2CH2CH2Y3, -CH(CH3)CH2Y3, -CH2CH(Y3)CH3, -CH(Y3)CH3, -CH2C(Y3)(CH3)2, -C(Y3)(CH3)2, o ? _ donde Y3 es -ciclopropilo, -CF3, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -F, -Cl, -OH, -0(CH2)2-OH, -0(CH2)2-F, -SCH3, -S(0)2-CH3, -SCH2CH3, -S(0)2CH2CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2l tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilo, 3-hidroxi-piperidin-1 -ilo, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-CH2CH3> tetrahidrofuran-2-il-metiloxi, o -0(?)-?"*, donde Y4 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OC(CH3)3, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, o piperazin-1-ilo; L es -CH2-C(0)N(R6)-, -C(0)N(R6)-, -C(0)-0-, -S02-, -C(O)-, o heterociclileno opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; o el grupo -L-G es -ciano; R1 es hidrógeno o Ra; Rc es a) -halógeno, b) -alquilo C^, c) -cicloalquilo C3.i0¡ d) -heterociclilo, e) -ciano, f) -CF3, g) -OCF3, h) -0-Rh, ¡) -S(0)wRh, j) -S(0)20-Rh, k) -NRhRk, i) -C(0)-Rh, m) -C(0)-0-Rh, n) -0C(0)-Rh, " - · o) -C(0)NRh Rk, P) -C(0)-heterociclilo, q) -NRh C(0)Rk, r) -0C(0)NRh Rk, s) -NRh C(0)0Rk, t) -NRh C(0)NRh Rk, o u) -0-(alquileno C^Walquileno C1-4)-N(Rh)C(0)-ORk, donde los grupos alquileno, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de Rx; Rh y Rk son independientemente hidrógeno, alquilo C -6, o cicloalquilo C3.10) donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R ; o, si Rh y Rk se unen al mismo átomo de nitrógeno, en conjunto con ese átomo de nitrógeno, pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en azetidino, pirrolidino, pirazolidino, imidazolidino, oxazolidino, isoxazolidino, tiazolidino, isotiazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, y azepano, donde cada anillo se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; y Rx es Ry.
Modalidad 45: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 44, en donde -L-G no es -ciano.
Modalidad 46: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 45, en donde -L-G es -C(0)NRh Rk.
Modalidad 47: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 45, en donde L es -C(0)N(R6)- o -C(0)-0-.
Modalidad 48: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 45, en donde L es -C(0)N(R6)-.
Modalidad 49: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 45, en donde L no es -CH2-C(0)N(R6)-.
Modalidad 50: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 45, en donde L es -C(0)-0-. · · " · · ·¦ · . ¦ · Modalidad 51 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 45, en donde L es -C(O)-.
Modalidad 52: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 45, en donde L es -S(0)2-.
Modalidad 53: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 43, en donde L es heteroarileno opcionalmente sustituido una o más veces coñ sustituyentes independientemente seleccionados de R*.
Modalidad 54: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 53, en donde R6 es hidrógeno.
Modalidad 55: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 53, en donde R6 es hidrógeno o -metilo.
Modalidad 56: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es hidrógeno, -alquilo C^, -cicloalquiló C3. , o -alquileno C^-cicloalquilo C3.8, donde los grupos alquilo, cicloalquiló, y alquileno se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R".
Modalidad 57: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -H, -metilo, -etilo, -n-propilo, -isopropilo, -isobutilo, -CH2Y3, -CH2CH2Y3, -CH2CH2CH2Y3, -CH(CH3)CH2Y3, -CH2CH(Y3)CH3, -CH(Y3)CH3, -CH2C(Y3)(CH3)2, o -C(Y3)(CH3)2, donde Y3 es -ciclopropilo, -CF3, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -F, -OH, -0(CH2)2-OH, -0(CH2)2-F, -SCH3, -S(0)2-CH3> -SCH2CH3, -S(0)2CH2CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-CH2CH3, o C^-Y4, donde Y4 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OC(CH3)3, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, o -N(CH2CH3)2.
Modalidad 58: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -metilo, -etilo, -n-propilo, -isopropilo, o -isobutilo, donde cada uno se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de -CF3, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -F, -OH, -0(CH2)2-OH, -0(CH2)2-F, -SCH3, -SCH2CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, y -N(CH3)2.
Modalidad 59: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es H.
Modalidad 60: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno. ¦ Modalidad 61 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es cicloalquilo C3. 0 opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno.
Modalidad 62: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno.
Modalidad 63: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -alquileno ClJ3-cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno.
Modalidad 64: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es NRh Rk.
Modalidad 65: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -CH2- C.
Modalidad 66: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -CH2CH2-RC.
Modalidad 67: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -CH2CH2CH2-RC.
Modalidad 68: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -CH(CH3)CH2R°.
Modalidad 69: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -CH2CH(RC)CH3.
Modalidad 70: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -CH(R°)CH3.
Modalidad 71 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -CH2C(RC)(CH3)2.
Modalidad 72: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es -C(RC)(CH3)2.
Modalidad 73: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 55, en donde G es imidazol-2-ilo, tiazol-2ilo, oxazol-2-ilo, pirazoll-ilo, furan-2ilo, tiofen-2-ilo, pirrol-1-ilo, 1 H-1 ,2,4 triazolil-3-ilo, 5-metil-1H-1,2,4-triazolil-3-ilo, -(CH2)i-3-(imidazol-2-ilo), -(CHz^tiazol^ilo), -(CH2)1-3-(oxazol 2-ilo), -(CHz^pirazoll-ilo), -(CH^-ífuran^ilo), -(CHz^-itiofen^-ilo), -(CHz s-Ípirro -ilo), -(CH2)1-3-(1 H 1,2,4-triazolil-3-ilo), o -(CH2)1-3-(5-metil-1 H-1 ,2,4-triazolil-3-il).
Modalidad 74: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 73, en donde el compuesto se encuentra en su forma libre (no salina).
Modalidad 75: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 73, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Modalidad 76: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 75, en donde cualquier grupo "heterociclilo" presente en el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: - azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo¡ pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin- 4- ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-3-ilo, oxazolidin-4-ilo, oxazolidin-5-ilo, isoxazolidin-2-ilo, isoxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-4-ilo, isoxazolidin-5-ilo, tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-4-ilo, tiazolodin-5-ilo, isotiazolidin-2-ilo, isotiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-4-ilo, isotiazolodin-5-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-2-ilo, 1 ,3-oxatiolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan- 5- ilo, 1 ,2-ditiolan-3-ilo, 1 ,2-ditiolan-4-ilo, 1 ,3-ditiolan-2-ilo, 1 ,3-ditiolan-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tian-2-ilo, tian-3- ilo, tian-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo, 1 ,3-dioxan-2-ilo, 1 ,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 1 ,4- ditian-2-ilo, 1,3-ditian-2-ilo, 1,3-ditian-4-ilo, 1,3-ditian-5-ilo, 1,2-ditian-3-ilo, 1,2-ditian-4-ilo, azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, y azepan-4-ilo, donde cada uno de estos anillos nombrados opcionalmente puede sustituirse una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -NH2> ciano, carboxi, alquilo C1-4, cicloalquilo C3.10, hidroxilo, tiol, -CF3, -OCF3, -O-alquilo C1-4, -NH-alquilo C- , -N(alquilo 01-4)2, -S-alquilo C1-4, -S(0)2-alquilo C1-4, -C(0)-alquilo C1-4, -C(0)0-alquilo C1-4, -C(0)NH2, -C(0)NH-alquilo C1-4, y -C(0)N(alquilo C Jt)2, y donde cualquier átomo de nitrógeno en cualquiera de estos anillos nombrados opcionalmente puede oxidarse cuando sea químicamente factible, y donde cualquier átomo de azufre en cualquiera de estos anillos nombrados opcionalmente puede oxidarse una vez o dos veces cuando sea químicamente factible.
Modalidad 77: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 76, en donde cualquier grupo "heteroarilo" presente en el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 1 H- pirrol-1-ílo, 1 H-pirról-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, 1 H-imidazol-5-ilo, 1 H-pirazol-1-ilo; 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, ¡soxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 H-1 ,2,3-triazol-5-ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-5-ilo, furazan-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 H-indol-1-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 2H-isoindol-1-ilo, 2H-isoindol-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1H-bencimidazol-1-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzotiofen-2-ilo, y benzotiofen-3-¡lo, donde cada uno de estos anillos nombrados opcionalmente puede sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -NH2, ciano, carboxi, C1-4 alquilo, C^o cicloalquilo, hidroxilo, tiol, -CF3, -OCF3, -O-alquilo C1-4, -NH-alquilo C- , -N(alquilo Ci^)2, -S-alquilo C1- , -S(0)2-alquilo C1-4, -C(0)-alquilo C1- , -C(0)0-alquilo C1-4, -C(0)NH2, -C(0)NH-alquilo C1-4, -C(0)N(C alquilo)2 y fenilo.
Modalidad 78: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 77, en donde cualquier grupo "heteroarileno" presente en el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 1 H-pirrol-2,5-diilo, furan-2,5-diilo, tiofen-2,5-diilo,1 H-imidazol-2,4-diilo, 1H-imidazol-2,5-diilo, oxazol-2,4-diilo, oxazol-2,5-diilo, tiazol-2,4-diilo, tiazol-2,5-diilo, 1H-1 ,2,4-triazol-3,5-diilo, y 2H-isoindol-1 ,3-diilo, donde cada uno de estos anillos nombrados puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -NH2, ciano, carboxi, -alquilo C- , -cicloalquilo C^o, hidroxilo, tiol, -CF3, -OCF3, -O-alquilo C1- , -NH-alquilo C^, -N(alquilo C1-4)2, -S-alquilo C1-4, -S(0)2-alquilo CL 4, -C(0)-alquilo C^, -C(0)0-alquilo C^, -C(0)NH2, -C(0)NH-alquilo C^, -C(0)N(alquilo C1-4)2, y fenilo.
Modalidad 79: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1.
Modalidad 80: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 79, en donde R3 es hidrógeno.
Modalidad 81 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 79, en donde R3 es metilo.
Modalidad 82: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 79, en donde ¦ R3 es etilo.
Modalidad 83: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 79, en donde R3 es isopropilo: Modalidad 84: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde Modalidad 85: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde ,yX2esN.
Modalidad.86: Un compuesto de acuerdo, con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde , y ?4 es N.
Modalidad 87: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde ,yX1esN.
Modalidad 88: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde Modalidad 89: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde Modalidad 90: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde X2es , ,yX4esN.
Modalidad 91 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde , y X1 es N.
Modalidad 92: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde ,ydosdeX,X3, yX4sonN.
Modalidad 93: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde Modalidad 94: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde Modalidad 95: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 83, en donde , y X1,,X2, y X4 son N, Modalidad 96: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 95, en donde v es 0, 1 o 2.
Modalidad 97: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 95, en donde v es 1 o 2.
Modalidad 98: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 95, en donde v es 1.
Modalidad 99: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 95, en donde v es 1 , y R2 se une ya sea en la posición 5 o la posición 6 del anillo benzotiazol.
Modalidad 100: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 95, en donde v es 1 , y R2 se une en la posición 6 del anillo benzotiazol.
Modalidad 101 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 95, en donde v es 2, y un R2 se une en la posición 6 del anillo benzotiazol.
Modalidad 102: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 95, en donde v és 2, y R2 se une en la posición 5 y la posición 6 del anillo benzotiazol.
Modalidad 103: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -halógeno, -alquilo C^, -CF3, -OCF3, -0-Rf, o -S(0)w-Rf, donde el grupo alquilo se sustituye opcionalmente una. o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rz.
Modalidad 104: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -halógeno, -metilo, etilo, isopropilo, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CF3, -OCF3, -SCF3, - S(0)2-CH3, -O-fenilo, -0-(2-piridilo), -0-(3-piridilo), o -0-(4-piridilo).
Modalidad 105: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -halógeno, -metilo, etilo, isopropilo, -OCH3, -OeH2CH3, -OCH(CH3)2, -CF3, -OCF3, -SCF3, -S(0)2-CH3, o -0-(3-piridilo).
Modalidad 106: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -Cl, -F, -CF3, o -OCF3.
Modalidad 107: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -OCF3.
Modalidad 108: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -CF3.
Modalidad 109: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -F.
Modalidad 110: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -Cl.
Modalidad 111 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -S02CH3.
Modalidad 112: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es metilo, etilo, o isopropilo.
Modalidad 113: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es metilo.
Modalidad 114: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -OCH2CH3.
Modalidad 15: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -O-fenilo.
Modalidad 116: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -0-(2-piridilo), -0-(3-piridilo), o -0-(4-piridilo).
Modalidad 117: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 102, en donde R2 es -0-(3-piridilo).
Modalidad 118: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 117, en donde R4 es -metilo, -etilo, -n-propilo, -isopropilo, -n-butilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -(CH2)1.2-OCH3, -(CI-y^-F, -{CH2)1-2-CI, -(CH2)1-2-OCF3, -(CH^-NH;,, -(CH2)1-2-CN, -(CH2)1-2-OH, -(CH^.z-CFa, -(CH2)1-2- • C02H, -(CH^.rSH, -(CF^^-SCHa, -(CH^.z-SíOkCHa, -(C 2 .2-OCH2CH3l -(CH^. SCFbCHa, -(??2 2- S(0)2CH2CH3, -(CHz NH-CHa, o -(C 2)^2-N(C 3)2.
Modalidad 1 19: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 1 17, en donde R4 es -metilo, -etilo, -isopropilo, -isobutilo, -CH2CH2-OCH3, -CH2CH2-F, -CH2CH2-NH2, o -CH2CH2- NH-CH3.
Modalidad 120: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 1 17, en donde R4 es -metilo, -etilo, -isopropilo, o -isobutilo.
Modalidad 121 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 117, en donde R4 es metilo.
Modalidad 122: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 1 17, en donde R4 es -etilo.
Modalidad 123: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 1 17, en donde R4 es -isopropilo.
Modalidad 124: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 117, en donde R4 es -isobutilo.
Modalidad 125: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 1 17, en donde R4 es -CH2CH2-OCH3.
Modalidad 126: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 1 17, en donde R4 es -CH2CH2-F.
Modalidad 127: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 117, en donde R4 es -CH2CH2-NH2.
Modalidad 128: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 117, en donde R4 es -CH2CH2-NH-CH3.
Modalidad 129: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 128, en donde R1 es independientemente hidrógeno, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -ciano, -OH, -CF3, -OCF3, -SH, -S-alquilo C1-6, -S(0)2-alquilo C1-6, -C02H, -NH-alquilo d-e, -N(alquilo C^)2, o -NH-alquilo C1-6.
Modalidad 130: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 128, en donde R1 es independientemente -OCH3, -F, -CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, o -N(CH3)(CH2CH3). Modalidad 131 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 128, en donde R1 es independientemente hidrógeno, -OCH3, o -F.
Modalidad 132: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 128, en donde R1 es hidrógeno.
Modalidad 133: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 128, en donde R1 es -F.
Modalidad 134: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 128, en donde R1 es -OCH3.
Modalidad 135: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 128, en donde R1 es -N(CH2CH3)2.
Modalidad 136: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 135, en donde no más de un sustituyente R1 no es hidrógeno.
Modalidad 137: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde G es hidrógeno, -alquilo 01-8, -cicloalquilo C3.10, -alquileno C1-6-cicloalquilo C3-10, heterociclilo, -alquileno C^-heterociclilo C^o, o NRh Rk, donde los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rc; o G es -CH2Y3, -CH2CH2Y3, -CH2CH2CH2Y3, -CH(CH3)CH2Y3, -CH2CH(Y3)CH3, -CH(Y3)CH3, -CH2C(Y3)(CH3)2, - , donde Y3 es ciclopropilo, -CF3, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -F, -Cl, -OH, -0(CH2)2- OH, -0(CH2)2-F, -SCH3, -S(0)2-CH3, -SCH2CH3, -S(0)2CH2CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilo, 3- hidroxi-piperidin-1 -ilo, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)-CH2CH3, tetrahidrofuran-2-il-metiloxi, o -C(0)-Y*, donde Y4 es -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OC(CH3)3, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolin-4-ilo, 4- metil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, o piperazin-1-ilo; L es -CH2-C(0)N(R6)-, -C(0)N(R6)-, -C(0)-0-, -S02-, -C(O)-, o heterociclileno opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; o el grupo -L-G es -ciano; R1 es hidrógeno o Ra; Rc es a) -halógeno, b) -alquilo C^, ''¦ ¦ · · c) -cicloalquilo C3.i0, d) -heterociclilo, e). -ciano, f) -CF3. g) -OCF3, h) -0-Rh, i) -S(0)w-R , j) -S(0)20-R , k) -NRhRk, 1) -C(0)-Rh, m) -C(0)-0-Rh, n). -OC(0)-Rh, o) -C(0)NRh Rk, P) -C(0)-heterociclilo, q) -NRh C(0)Rk, r) -OC(0)NRh Rk, s) -NRhC(0)ORk, t) -NRhC(0)NRh Rk, u) -NRhS(0)wRk, 0 v) -0-(alquileno C^ Malquileno C^-NÍR^CÍOJ-OR11, donde los grupos alquileno, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de Rx; Rh y Rk son independientemente hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3.10, o heterociclilo, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R ; o, si Rh y Rk se unen al mismo átomo de nitrógeno, en conjunto con ese átomo de nitrógeno pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico seleccionado de azetidino, pirrolidino, pirazolidino, imidazolidino, oxazolidino, isoxazolidino, tiazolidino, ' isotiazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, y azepano, donde cada anillo se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R ; y Rx es Ry.
Modalidad 137: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde -L-G no es -ciano.
Modalidad 138: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde L es -C(0)N(R6)-.
Modalidad 139: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 138, en donde R6 es hidrógeno.
Modalidad 140: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 138, en donde R6 es metilo.
Modalidad 141 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 140, en donde G es -N(CH3)2.
Modalidad 142: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde -L-G es -C(0)NRh Rk.
Modalidad 143: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 142, en donde NRh Rk es pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-metil-piperazino, o morfolino, donde cada uno de los precedentes se sustituye opcionalmente una vez con -(CH -3-OH.
Modalidad 144: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 143, en donde NRh Rk es pirrolidino, 4-(2-hidroxietil)-piperazino, o 4-(3-hidroxipropil)-piperidino.
Modalidad 145: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 142, en donde NRh Rk es N[(CH2)2-OH]2.
Modalidad 146: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 137, en donde L no es -CH2-C(0)N(R6)-.
Modalidad 147: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 146, en donde L no es heterociclileno.
Modalidad 148: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde L es -S(0)2-.
Modalidad 149: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 148, en donde * " G es metilo o -CF3.
Modalidad 150: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde L es heteroarileno opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx.
Modalidad 151 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 150, en donde -L-G es imidazol-2-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, o 5-metil-1 ,2,4-triazol-3-ilo.
Modalidad 152: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde L es -C(0)-0-.
Modalidad 153: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 152, en donde G es hidrógeno, o -alquilo C^, donde el grupo alquilo se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R°.
Modalidad 154: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 153, en donde G es metilo o etilo.
Modalidad 155: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 153, en donde G es hidrógeno.
Modalidad 156: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 139, en donde G es -alquilo C^, -cicloalquilo C3. 0, .-alquileno Ci-ó-cicloalquilo C^o, heterociclilo, o -alquileno C1-6-heterociclilo C3-10, donde los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rc.
Modalidad 157: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es -alquilo C1-8 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R°.
Modalidad 158: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, o isobutilo.
Modalidad 159: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es metilo, etilo, o n-propilo.
Modalidad 60: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, o 2,2,2-trifluoroetilo.
Modalidad 161 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es 2-cianoetilo.
Modalidad 162: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es -alquilo C -8 sustituido una vez por -C(0)-0-Rh.
Modalidad 163: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 162, en donde G es -CH2-C(0)-0-Rh.
Modalidad 164: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 163, en donde Rh es hidrógeno o metilo.
Modalidad 165: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 162, en donde G es -CH2CH2-C(0)-O-Rh.
Modalidad 166: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 165, en donde R es hidrógeno o metilo.
Modalidad 167: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 162, en donde G es -C(CH3)2-C(0)-0-Rh.
Modalidad 168: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 167, en donde Rh es hidrógeno o metilo.
Modalidad 169: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 162, en donde G es -CH(CH3)-C(0)-0-Rh.
Modalidad 170: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 169, en donde Rh es hidrógeno o metilo.
Modalidad 171 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es -alquilo C1-8 sustituido una vez por -C(0)NRhRK.
Modalidad 172: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 171 , en donde G es CH2-C(0)-NRh R\ Modalidad 173: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 172, en donde NRh Rk es metilamino, dimetilamino, o dietilamino.
Modalidad 174: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 172, en donde NRh Rk es tiomorfolino o 1 ,1-dioxotiomorfolino.
Modalidad 175: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 172, en donde NRh Rk es morfolino, pirrolidino, piperidino, piperazino, o 4-metilpiperazino.
Modalidad 176: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 172, en donde NRh Rk es pirrolidino, 3-hidroxi-pirrolidino, 3-metoxi-pirrolidino, 3-amino-pirrolidino, 3-(metilamino)-pirrolidino, 3-(dimetilamino)-pirrolidino, 2-(hidroximetil)-pirrolidino, 2-(dimetilaminocarbonil)-pirrolidino o 3,4-dihidroxi-pirrolidino.
Modalidad 177: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 172, en donde NRh Rk es piperazino, 4-metilpiperazino, 4-(metilsulfonil)-piperazino, o 4-(dimetilaminosulfonil)-piperazino.
Modalidad 178: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 172, en donde NRh Rk es piperidino, 3-hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, 2-(hidroximetil)-piperidino, 3-(hidroximetil)-piperidino, 4-(hidroximetil)-piperidino, 3-metoxi-piperidino, 4-(metoximetil)-piperidino, 4-(fluorometilj-piperidino, 4-(trifluorometil)-piperidino, 4-ciano-piperidino, 4-carbamoil-piperidino, 4-(metilamino)-piperidino, 4-(dimetilamino)-piperidino, 4-(metilaminometil)-piperidino, o 4-(dimetilaminometil)-piperidino.
Modalidad 179: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 172, en donde NRh Rk es NHRk, donde Rk es 2-hidroxipropilo, 2-(metilsulfonil)-etilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, o 1 -metilpiperidin-3-ilo.
Modalidad 180: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 172, en donde NRh Rk es N(CH3)Rk, donde Rk es 2-hidroxietilo, tetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, o piperazin-3-ilo.
Modalidad 181 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 172, en donde NRh Rk es N(CH2CH2OH)2.
Modalidad 182: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 171, en donde G es -(CH2)2-3-C(0)-N(CH3)2.
Modalidad 183: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 171, en donde G es -(CH2)3-C(0)-(4-metilpiperazino).
Modalidad 184: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 171, en donde G es -CH(CH3)-C(0)-NRh Rk, donde NRh Rk es metilamino, dimetilamino, 4-metilpiperazino, o morfolino.
Modalidad 185: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 171, en donde G es -C(CH3)2-C(0)-N(CH3)2.
Modalidad 186: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es -CH-[C(0)-N(CH3)2]-[CH2OH], -CH-[C(0)-N(CH3)2]-[(CH2)4-NH2], o -CH-[C(0)-N(CH3)2]-[(CH2)4-N(CH3)2].
Modalidad 187: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es -alquilo C-|.8 sustituido una vez por -0-Rh.
Modalidad 188: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 187, en donde G es -(CH2)2-0-Rh.
Modalidad 189: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 188, en donde Rh es hidrógeno, metilo, o etilo.
Modalidad 190: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 188, en donde Rh es trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, o 2,2-difluoroetilo.
Modalidad 191 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 188, en donde Rh es tetrahidrofuran-2-ilmetilo.
Modalidad 192: Un compuesto de acúerdo con la modalidad 188, en donde Rh es 2-hidroxietilo.
Modalidad 193: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 188, en donde Rh es 3-hidroxipropilo.
Modalidad 194: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 188, en donde Rh es 2-metoxietilo.
Modalidad 195: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 188, en donde Rh es 2-(2-hidroxietoxi)-etilo.
Modalidad 196: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 188, en donde Rh es 2-hidroxipropilo o 1-hidroxiprop-2-ilo.
Modalidad 197: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 188, en donde R es 2-cianoetilo, 2-(metilcarbonilamino)-etilo, o 2-(metilsulfonilamino)-etilo.
Modalidad 198: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 188, en donde Rh es 2-aminoetilo, 2-(metilamino)-etilo, o 2-(dimetilamino)-etilo.
Modalidad 199: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 188, en donde Rh es carbamoilmetilo.
Modalidad 200: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 187, en donde G es -(CH2)3-0-Rh.
Modalidad 201 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 200, en donde Rh es hidrógeno, metilo, o etilo.
Modalidad 202: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 200, en donde Rh es 2-hidroxietilo.
Modalidad 203: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 187, en donde G es -(CH2)4-OB, -(CH2)5^OH, -CH2C(CH3)2-OH, -CH2C(CH3)2-OCH3, -CH2C{CH3)2-OH2,OH, CH(CH3)-CH2-OCH3, -(CH2)3C(CH3)2-CH2-OH, -(CH2)2CH(CH3)-CH2-OH, o -(CH2)2CH(CH3)-OH.
Modalidad 204: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 187, en donde G es -CH2CH(CH3)-0-Rh.
Modalidad 205: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 204, en donde Rh es hidrógeno, metilo, o etilo.
Modalidad 206: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es -CH2-CH(OH)-CH2-OH.
Modalidad 207: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es -alquilo C1-8 sustituido una vez por -NRhRk.
Modalidad 208: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 207, en donde G es -(CH2)2-NRhRk.
Modalidad 209: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 208, en donde NRhRk es amino, metilamino, o dimetilamino.
Modalidad 210: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 208, en donde NRhRk es metilcarbonilamino.
Modalidad 211 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 208, en donde NRhRk es (dimetilamino)metilcarbonilamino, hidroximetilcarbonilamino, o 1-hidroxietilcarbonilamino.
Modalidad 212: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 208, en donde NRhRk es metilsulfonilamino.
Modalidad 213: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 208, en donde NRhRk es piperidino, 4-hidroxipiperldino, o 3-hidroxipiperidino.
Modalidad 214: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 208, en donde NRhRk es piperidino, 4,4-difluoropiperidino, o 3,3-difluoropiperidino.
Modalidad 215: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 208, en donde NRhRk es 2-oxo-pirrolidino, 2-oxo-imidazolidino, o 3-oxo-piperazino.
Modalidad 216: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 208, en donde NRhRk es piperazino, 4-metilpiperazino, morfolino, o 1 ,1-dioxo-tiomorfolino.
Modalidad 217: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 207, en donde G es -(CH2)3-NRhRk. · - Modalidad 218: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 217, en donde NRhRk es amino, dimetilamino, o dietilamino.
Modalidad 219: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 217, en donde NRhRk es piperidino, 4-metilpiperazino, o morfolino.
Modalidad 220: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 207, en donde G es -(CH2)4-NRhR\ Modalidad 221 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 220, en donde NRhRk es amino, dimetilamino, o dietilamino.
Modalidad 222: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es -alquileno C^-hetérociclilo, donde los grupos alquileno y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rc.
Modalidad 223: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 222, en donde G es -CH2-heterociclilo, donde el grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente una vez con un sustituyente seleccionado de Rc.
Modalidad 224: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 223, en donde . el grupo heterociclilo es tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo, morfolin-2-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, piperidin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-ilo, 1-(dimetilaminometilcarbonil)-piperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, o 1-metil-piperazin-2-ilo.
Modalidad 225: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es cicloalquilo C^-io opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R°.
Modalidad 226: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 225, en donde G es 4-hidroxi-ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, o 4-(dimetilaminocarbon¡l)-ciclohexilo.
Modalidad 227: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 225, en donde G es 1-carboxi-ciclopropilo, 1-(etoxicarbonil)-ciclopropilo, o 1-(dimetilamino-carbonil)-ciclopropilo.
Modalidad 228: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es alquileno C^-cicloalquilo C^o, donde los grupos alquileno y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rc.
Modalidad 229: Un compuesto de acuerdo con la modalidad.228, en donde G es -CH2-(4-hidroxi-ciclohexilo).
Modalidad 230: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 228, en donde G es -(CH2)2-(4-hidroxi-ciclohexilo).
Modalidad 231 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 228, en donde G es -CH2-[4-(hidroximetil)-ciclohexilo].
Modalidad 232: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rc.
Modalidad 233: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 232, en donde G es piperidin-4-ilo, 1-metil-piperidin-4-ilo, 1-carboxi-piperidin-4-ilo, 1-(metilsulfonil)-piperidin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-ilo, 1-(dimetil-aminocarbonil)piperidin-4-ilo, o 1-(dimetilaminometilcarbonil)-piperidin-4-ilo.
Modalidad 234: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 232, en donde G es piperidin-3-ilo o 1-(dimetilaminometilcarbonil)-piper¡din-3-ilo.
Modalidad 235: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 232, en donde G es 1 ,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo.
Modalidad 236: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 232, en donde G es pirrolidin-3-ilo, 1 -metil-pirrolidin-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)-pirrolid¡n-3-ilo, 1-(2-hidroxipropil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(1-hidroxietilcarbonil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(2-carboxietil)-pirrolidin-3-ilo, o 1-(2-metilsulfonilamino-etil)-pirrolidin-3-ilo.
Modalidad 237: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es -alquilo C -8 sustituido una vez por -S-Rh.
Modalidad 238: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 237, en donde G es -(CH2)2-S-Rh.
Modalidad 239: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 238, en donde Rh es metilo o etilo Modalidad 240: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 238, en donde Rh es 2-hidroxietilo.
Modalidad 241 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 237, en donde G es -(CH2)3-S-Rh.
Modalidad 242: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 241 , en donde Rh es metilo.
Modalidad 243: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 157, en donde G es -alquilo sustituido una vez por -S02-Rt1.
Modalidad 244: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 243, en donde G es -(CH2)2-S02-Rh.
Modalidad 245: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 244, en donde Rh es metilo o etilo.
Modalidad 246: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 244, en donde Rh es 2-hidroxietilo.
Modalidad 247: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 243, en donde G es -(CH2)3-S02-Rh.
Modalidad 248: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 247, en donde Rh es metilo.
Modalidad 249: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde · G es TCH(CH3)-NRhRk, donde NRhRk es pirrolldino, piperidino, 4-metil-piperazino, morfolino, o dimetilamino.
Modalidad 250: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es 1-(2-hidroxipropil)-pirrolodin-3-ilo o 1 -(1-hidroxietilcarbonil)-pirrolidin-3-ilo.
Modalidad 251 : Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es 1-(dimetilaminometilcarbonil)-piperidin-4-ilo.
Modalidad 252: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es -(CH2)3.5-OH.
Modalidad 253: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es 4-hidroxi-ciclohexilmetilo.
Modalidad 254: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es -(CH2)2-NHC(0)-CH2-N(CH3)2.
Modalidad 255: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es 4-hidroxi-ciclohexilmetilo.
Modalidad 256: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es -CH2-C(0)-NRhRk, donde NRhRk es 3-hidroxi-pirrolidino o 3-(dimetil-amino)-pirrolidino.
Modalidad 257: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es -CH2-C(0)-NRhR\ donde NRhRk es morfolino.
Modalidad 258: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es -CH2-C(0)-NRhRk, donde NRhRk es 4-hidroxi-piperidino, 4-metoxi-piperidino, 4-(hidroximetil)-piperidino, 3-hidroxi-piperidino, 3-metoxi-piperidino, 3-(hidroximetil)-piperidino, o 4,4-difluoropiperidino.
Modalidad 259: Un compuesto de acuerdo con la modalidad ? 56, en donde G es -CH2-C(0)-NRhRk, donde NRhRk es dimetilamino.
Modalidad 260: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es -(CH2)2-0-(CH2)2-OH.
Modalidad 261: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es -(CH2)2-0-(CH2)2-ÓCH3.
Modalidad 262: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 156, en donde G es -CH2-CH(CH3)-OH.
Modalidad 263: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde L es C(0)NH, y G es alquilo sustituido una vez por un grupo heteroarilo, donde el grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx.
Modalidad 264: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 263, en donde G es -CH2-(2-furilo), -CH2-(2-tienilo), -CH2-(2-oxazolilo), o -CH2-(2-tiazolilo).
Modalidad 265: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 263, en donde G es -(CH2)2.3-(1-pirrolilo), -(CH2)2-3-(1-pirazolilo), o -(CH2)2.3-(1-imidazolilo).
Modalidad 266: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde L es C(0)NH, y G es alquilo sustituido una vez por un grupo fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalm.ente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R\ Modalidad 267: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 266, en donde G es -(-CH2)1-2-(4-hidroxifenilo) o -(-CH2)1-2-(4-metoxi-3-hidroxifenilo).
Modalidad 268: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde L es C(0)NH, y G es -CH2-C(0)NH-CH2-(4-hidroxifenilo).
Modalidad 269: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 79 a 136, en donde L es C(0)NH, y G es -CH2-C(0)-[4-(pirimidin-2-iloxi)-piperidino].
Modalidad 270: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 269, en donde el compuesto se encuentra en forma de un ácido libre o una base libre.
Modalidad 271 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 269, en donde el compuesto se encuentra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Las rutas en los Ejemplos ilustran métodos para sintetizar los compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El experto apreciará que los compuestos de la invención pueden elaborarse por métodos diferentes a los descritos específicamente en este documento, por la adaptación de los métodos descritos en este documento, y/o la adaptación de los mismos, por ejemplo, por métodos conocidos en la técnica.
Ejemplos de compuestos de la Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una actividad biológica útil, se listan en la sección de Ejemplos y en la Tabla 1. La capacidad de los compuestos de la Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para incrementar los niveles o la actividad de HMOX1 se estableció al utilizar el Ensayo Biológico descrito posteriormente. En las estructuras químicas mostradas posteriormente, algunas veces se utilizan abreviaturas químicas estándar. Incluyendo Me = metilo, Et = etilo, OMe = metioxi, OEt = etioxi, y similares. Obsérvese que, en algunos casos, el nombre puede indicar una forma salina del compuesto. En estos casos, la forma salina del compuesto se realizó, incluso si la estructura correspondiente puede no mostrar la presencia del contraión.
Para los compuestos que se realizaron en forma de una sal clorhidrato, ningún nombre o estructura pretende indicar ninguna relación estequiométrica particular entre los contraiones.
Tabla 1 4 7 structura Nombre Ácido 1 -et¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi- benzot¡azol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico Metilamida del ácido 1-etil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico Etilamida del ácido 1-etil-2-(6- tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1H- benzoim¡dazol-5-carboxíl¡co (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 1-etil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/- - benzoim ¡dazol-5-carboxílico Metil éster del ácido 1-isopropil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico Ácido 1 -isopropil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol- 5-carboxílico 7 structura Nombre Ácido 1 -(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico Metilamida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 1-(2- metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1 rV-benzoimidazol- 5-carboxílico (2-Etoxi-et¡l)-amida del ácido 1-(2-metox¡- etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- · ilamino)-1 -/-benzoimidazol-5-carboxílico Metilamida del ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (2-Metoxi-etil)-am¡da del ácido 1-(2-fluoro- etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ¡lamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 7 5 9 Los compuestos que incrementan los niveles o actividad de HMOX1 son potencialmente útiles para tratar enfermedades o padecimientos que pueden asociarse por lo menos en parte con el estrés oxidante tales como, pero sin limitarse a, enfermedad cardiovascular incluyendo arteriesclerosis e hipertensión; diabetes y complicaciones diabéticas relacionadas tal como nefropatía glomerular; enfermedades degenerativas de los pares craneales tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades de la piel; enfermedades oculares incluyendo degeneración macular, cataratas, retinopatía por fototoxicidad, y retinopatía de la prematuridad; y cáncer.
Los compuestos de la Fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de una o de más de estas enfermedades.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 (indicadas anteriormente). En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 y un portador, excipiente, diluyente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden estar en forma apropiada para su uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos que pueden dispersarse, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para el uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y gustosas. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulado y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no recubrirse ellos pueden ser revestidos por técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con ello proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse por las técnicas descritas en la Patente de E.U. No. 4,356,108; 4,166,452; y 4,265,874, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación controlada.
En otra modalidad, las formulaciones para el uso oral también pueden présentarse como cápsulas duras de gelatina donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas suaves de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
En otra modalidad, la composición puede comprender una suspensión acuosa. Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos en una mezcla con excipientes apropiados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido que se presenta en la naturaleza, tal como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetil-enoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxletilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietllen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
También, las suspensiones oleosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral como una parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina espesa o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como los establecidos anteriormente, y agentes saborizantes, pueden agregarse para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y granulos que pueden dispersarse, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el compuesto activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión se ejemplificah por los ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes, también pueden presentarse.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se presentan naturalmente, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que se presentan naturalmente, por ejemplo, frijol de soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, rnonooleato de sorbitán, y productos de condensación de tales ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, rnonooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender un jarabe o elíxir. Los jarabes y los elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según los métodos conocidos que utilizan agentes de dispersión o humectantes convenientes y agentes de suspensión descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se emplean convenientemente como medios solventes o de suspensión. Para este fin, cualquier aceite fijo suave puede emplearse al utilizar mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tal como el ácido oleico, son de utilidad en la preparación de inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente conveniente no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, de esta manera, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao y polietilen glicoles, por ejemplo.
En una modalidad, para el uso tópico, pueden emplearse cremas, ungüentos, jaleas, soluciones de suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la invención. Para el propósito de esta solicitud, las aplicaciones tópicas incluirán lavados de boca y gárgaras.
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I), en los casos donde un grupo básico o ácido se presenta en la estructura, también se incluyen dentro del alcance de la invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de los compuestos de esta invención que no son biológicamente, o de otro modo, indeseables y se preparan generalmente al hacer reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico conveniente, o hacer reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica conveniente. Las sales representativas incluyen las sales siguientes: Acetato, Bencenosulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro, Edetato de Calcio, Camsilato, Carbonato, Cloruro, Clavulanato, Citrato, Diclorhidrato, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Bromhidrato, Clorhidrato, Hidroxinaftoato, Yoduro, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, Malato, Maleato, andelato, esilato, Metilbromuro, etilnitrato, etilsulfato, Maleato de Monopotasio, Mucato, Napsilato, Nitrato, N-metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato), Palmitato, Pantotenato, Fosfato/difosfato, Poligalacturonato, Potasio, Salicilato, Sodio, Estearato, Subacetato, Succinato, Tanato, Tartrato, Teoclato, Tosilato, Trietyoduro, Trimetilamonio y Valerato. Cuando un sustituyente ácido se presenta, tal como -COOH, puede formarse la sal de amonio, morfolinio, sodio, potasio, bario, calcio, y similares, para su uso como la forma de dosificación. Cuando un grupo básico se presenta, tal como amino o un radical heteroarilo básico, como piridilo, una sal ácida, como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, tricloroacetato, acetato, oxalato, maleato, piruvato, malonato succinato, citrato, tartarato, fumarato, mandelato, benzoato, cinamato, metanosulfonato, etanosulfonato, picrato y similares, e incluye ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables indicadas en Stephen . Berge, et al., J. Pharm. Sci., Vol 66(1), pp. 1 - 19 (1977).
De esta manera, en otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para su uso en medicina.
La presente invención además hace posible el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más compuestos activos médicamente efectivos para su administración simultánea, subsecuente o secuencial. La invención también hace posible el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 en combinación con uno o más compuestos activos médicamente efectivos para su administración simultánea, subsecuente o secuencial. Ejemplos de tales ingredientes activos médicamente efectivos incluyen, pero no se limitan a, activadores de Nrf2, antioxidantes, agentes de desintoxicación, y agentes anti-inflamatorios. En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 y por lo menos otro ingrediente activo médicamente efectivo seleccionado de activadores de Nrf2, antioxidantes, agentes de desintoxicación, y agentes anti-inflamatorios. En otra modalidad, la invención hace posible el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271, en combinación con por lo menos otro ingrediente activo médicamente efectivo seleccionado de activadores de Nrf2, antioxidantes, agentes de desintoxicación, y agentes anti-inflamatorios, para la administración simultánea, subsecuente, o secuencial.
Los ejemplos de los activadores de Nrf2 incluyen sulforafano, avicines, 15dPGJ2, xantohumol, curcumina, carnosol, zerumbona, isotiocianato, ácido a-lipoico, oltipraz (4-metil-5-[2-pirazinil]-1 ,2-ditiol-3-tiona), 1,2-ditiol-3-tiona, y 2,3-butil-4-hidroxianisol.
Los ejemplos de los antioxidantes incluyen vitamina C, vitamina E, carotenoides, retinoldes, polifenoles, flavonoides, lignano, selenio, hidroxianisol butilado, etilen diamino tetra-acetato, calcio disódico, acetilcisteína, probucol, y tempo.
Los ejemplos de los agentes de desintoxicación incluyen dimetil caprol, glutatión, acetilcisteína, metionina, carbonato ácido de sodio, mesilato de deferoxamina, edetato disódico de calcio, clorhidrato de trientina, penicilamina, y carbón vegetal farmacéutico.
Los agentes anti-inflamatorios incluyen agentes anti-inflamatorios esteroideos y agentes antiinflamatorios no esteroideos. Los ejemplos de los agentes anti-inflamatorios esteroideos incluyen acetato de cortisona, hidrocortisona, acetato de parametasona, prednisolona, prednisolona, metilprednina, dexametasona, triamcinolona, y betametasona. Los ejemplos de los agentes anti-inflamatorios no esteroideos incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroideos de ácido salicílico tales como aspirina, difiunisal, aspirina + ácido ascórbico, y dialuminato de aspirina; agentes anti-inflamatorios no esteroideos de ácido de arilo tales como diclofenaco sódico, sulindaco, fenbufeno, indometacina, farnesilo de indometacina, acemetacina, maleato de proglumetacina, anfenaco sódico, nabmeton, mofezolaco, y etodorag; agentes antiinflamatorios no esteroideos de ácido fenámico tales como ácido mefenámico, aluminio de ácido flufenámico, ácido tolfenámico, y floctafenina; agentes anti-inflamatorios no esteroideos de ácido propionico tales como ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, pranoprofeno, fenoprofeno cálcico, tiaprofeno, oxaprozina, loxoprofeno sódico, alminoprofeno, y zaltoprofeno; agentes anti-inflamatorios no esteroideos de oxicam tales como piroxicam, ampiroxicam, tenoxicam, lornoxicam, y meloxicam; y agentes anti-inflamatorios no esteroideos básicos tales como clorhidrato de tiaramida, epirizol, y emorfazona.
Métodos de uso Un compuesto de la Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento que puede tratarse por la activación del factor de transcripción Nrf2, al incrementar la actividad y/o la cantidad de HMOX1 , o al reducir las cantidades de ROS en un sujeto. El tratamiento puede ser sistémico u orientado, por ejemplo, orientado a una hemo-oxigenasa inducible encontrada en los monocitos y macrófagos en el cuerpo humano.
Los ejemplos de una enfermedad o padecimiento que pueden tratarse por la activación del factor de transcripción Nrf2, al incrementar la actividad y/o la cantidad de HMOX1 , o al reducir las cantidades de ROS en un sujeto, incluyen enfermedades degenerativas de los pares craneales, enfermedades oculares, enfermedades de la piel, asma, cáncer, arteriesclerosis y enfermedades o padecimientos relacionados con ello: Los ejemplos de las enfermedades degenerativas de los pares craneales incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica. Además, los ejemplos de las enfermedades oculares incluyen degeneración macular relacionada con la edad, cataratas, retinopatía por fototoxicidad, y retinopatía de la prematuridad. Los ejemplos específicos de las enfermedades inflamatorias crónicas incluyen vasculitis, bronquitis pulmonar, artritis reumatoide, osteoartritis, hepatitis, pancreatitis, dermatitis, ésofagitis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y conjuntivitis. Ejemplos adicionales de padecimientos que pueden tratarse incluyen trombosis y enfermedades del riñon. De esta manera, la presente invención proporciona un método de tratamiento que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con el fin de tratar una de las enfermedades o padecimientos listados anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento que comprende administrar un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 a un humano. En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento que comprende administrar por lo menos O.í miligramos de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 a un humano.
En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento que comprende administrar un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 a un humano, con el fin de tratar la inflamación crónica. En una modalidad adicional, la invención proporciona un método de tratamiento que comprende administrar un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 a un humano, con el fin de tratar una enfermedad o padecimiento seleccionado de artritis reumatoide, una enfermedad intestinal inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria de vías respiratorias, tendinitis, e inflamación crónica en cerebro.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para su uso en medicina. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para su uso en el tratamiento de la inflamación crónica. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para su uso en la prevención de la inflamación crónica. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o padecimiento seleccionado de artritis reumatoide, una enfermedad intestinal inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria de vías respiratorias, tendinitis, e inflamación crónica en cerebro. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para su uso en la prevención de una enfermedad o padecimiento seleccionado de artritis reumatoide, una enfermedad intestinal inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria de vías respiratorias, tendinitis, e inflamación crónica en cerebro.
En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 27.1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación crónica. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para la preparación de un medicamento para la prevención de la inflamación crónica. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento seleccionado de artritis reumatoide, una enfermedad intestinal inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria de vías respiratorias, tendinitis, e inflamación crónica en el cerebro. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para la preparación de un medicamento para la prevención de una enfermedad o padecimiento seleccionado de artritis reumatoide, una enfermedad intestinal inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria de vías respiratorias, tendinitis, e inflamación crónica en el cerebro. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para la preparación de un medicamento para la prevención de una enfermedad o padecimiento seleccionado de artritis reumatoide, una enfermedad intestinal inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria de vías respiratorias, tendinitis, e inflamación crónica en el cerebro. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para la preparación de un medicamento para la prevención de una enfermedad o padecimiento seleccionado de artritis reumatoide, una enfermedad intestinal inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria de vías respiratorias, tendinitis, e inflamación crónica en el cerebro.
En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento que comprende administrar a un humano un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 con el fin de incrementar la actividad o cantidad de HMOX1 en un sujeto. En una modalidad adicional, la invención hace posible el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para la preparación de un medicamento para incrementar la actividad o cantidad de HMOX1 en un humano.
En otra modalidad, la invención proporciona un método de -tratamiento que comprende administrar un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 a un humano, con el fin de tratar una enfermedad o padecimiento seleccionado de: enfermedad cardiovascular incluyendo arteriosclerosis, enfermedad vascular periférica, trombosis, eventos de isquemia-reperfusióri, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión arterial pulmonar primaria y secundaria e hipertensión; enfermedades renales tal como necrosis tubular aguda; glomérulonefritis, incluyendo complicaciones diabéticas relacionadas, incluyendo nefropatía glomerular y cuidado sintomático para diálisis incluyendo mantenimiento de fístulas arteriales; enfermedades pulmonares incluyendo . bronquitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar, asma, enfisema, sarcoidosis; enfermedad hepática incluyendo las que conducen a cicatrización y fibrosis tal como colestasis, infección por hepatitis B y C, cirrosis; enfermedades autoinmunes y sus complicaciones incluyendo artritis reumatoide, espondilosls anquilosante, lupus eritematoso sistémico, escleroderma y psoriasis; enfermedades degenerativas de los pares craneales incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; enfermedades de la piel; enfermedades oculares incluyendo degenéración macular, cataratas, retinopatía por fototoxicidad, y retinopatía de la diabetes, prematuridad; y cáncer; cuidado sintomático para trasplante incluyendo viabilidad de injertos y reducción de daño isquémico.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o padecimiento seleccionado de: enfermedad cardiovascular incluyendo arteriosclerosis, enfermedad vascular periférica, trombosis, eventos de isquemia-reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión arterial pulmonar primaria y secundaria e hipertensión; enfermedades renales tal como necrosis tubular aguda; glomérulonefritis, incluyendo complicaciones diabéticas relacionadas, incluyendo nefropatía glomerular y cuidado sintomático para diálisis incluyendo mantenimiento de fístulas arteriales; enfermedades pulmonares incluyendo bronquitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar, asma, enfisema, sarcoidosis; enfermedad hepática incluyendo las que conducen a cicatrización y fibrosis tal como colestasis, infección por hepatitis B y C, cirrosis; enfermedades autoinmunes y sus complicaciones incluyendo artritis reumatoide, espondilosis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, escleroderma y psoriasis; enfermedades degenerativas de los pares craneales incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; enfermedades de la piel; enfermedades oculares incluyendo degeneración macular, cataratas, retinopatía por fototoxicidad, y retinopatía de la diabetes, prematundad; y cáncer; cuidado sintomático para trasplante incluyendo viabilidad de injertos y reducción de daño isquémico.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para su uso en la prevención de una enfermedad o padecimiento seleccionado de: enfermedad cardiovascular incluyendo arteriesclerosis, enfermedad vascular periférica, trombosis, eventos de isquemia-reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión arterial pulmonar primaria y secundaria e hipertensión; enfermedades renales tal como necrosis tubular aguda; glomérulonefritis, incluyendo complicaciones diabéticas relacionadas, incluyendo nefropatía glomerular y cuidado sintomático para diálisis incluyendo mantenimiento de fístulas arteriales; enfermedades pulmonares incluyendo bronquitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar, asma, enfisema, sarcoidosis; enfermedad hepática incluyendo las que conducen a cicatrización y fibrosis tal como colestasis, infección por hepatitis B y C, cirrosis; enfermedades autoinmunes y sus complicaciones incluyendo artritis reumatoide, espondilosis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, escleroderma y psoriasis; enfermedades degenerativas de los pares craneales incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral ámiotrófica) y esclerosis múltiple; enfermedades de la piel; enfermedades oculares incluyendo degeneración macular, cataratas, retinopatía por fototoxicidad, y retinopatía de la diabetes, prematuridad; y cáncer; cuidado sintomático para trasplante incluyendo viabilidad de injertos y reducción de daño isquémico.
En otra modalidad, la invención hace posible el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento seleccionado de: enfermedad cardiovascular incluyendo arteriesclerosis, enfermedad vascular periférica, trombosis, eventos de isquemia-reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión arterial pulmonar primaria y secundaria e hipertensión; enfermedades renales tal como necrosis tubular aguda; glomérulonefritis, incluyendo complicaciones diabéticas relacionadas, incluyendo nefropatía glomerular y cuidado sintomático para diálisis incluyendo mantenimiento de fístulas arteriales; enfermedades pulmonares incluyendo bronquitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar, asma, enfisema, sarcoidosis; enfermedad hepática incluyendo las que conducen a cicatrización y fibrosis tal como colestasis, infección por hepatitis B y C, cirrosis; enfermedades autoinmunes y sus complicaciones incluyendo artritis reumatoide, espondilosis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, escleroderma y psoriasis; enfermedades degenerativas de los pares craneales incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; enfermedades de la piel; enfermedades oculares incluyendo degeneración macular, cataratas, retinopatía por fototoxicidad, y retinopatía de la diabetes, prematuridad; y cáncer; cuidado sintomático para trasplante incluyendo viabilidad de injertos y reducción de daño isquémico.
En otra modalidad, la invención hace posible el uso de un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 para la preparación de un medicamento para la prevención de una enfermedad o padecimiento seleccionado de: enfermedad cardiovascular incluyendo arteriesclerosis, enfermedad vascular periférica, trombosis, eventos de isquemia-reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión arterial pulmonar primaria y secundaria e hipertensión; enfermedades renales tal como necrosis tubular aguda; glomérulonefritis, incluyendo complicaciones diabéticas relacionadas, incluyendo nefropatia glomerular y cuidado sintomático para diálisis incluyendo mantenimiento de fístulas arteriales; enfermedades pulmonares incluyendo bronquitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar, asma, enfisema, sarcoidosis; enfermedad hepática incluyendo las que conducen a cicatrización y fibrosis tal como colestasis, infección por hepatitis B y C, cirrosis; enfermedades autoinmunes y sus complicaciones incluyendo artritis reumatoide, espondilosis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, escleroderma y psoriasis; enfermedades degenerativas de los pares craneales incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; enfermedades de la piel; enfermedades oculares incluyendo degeneración macular, cataratas, retinopatía por fototoxicidad, y retinopatía de la diabetes, prematuridad; y cáncer; cuidado sintomático para trasplante incluyendo viabilidad de injertos y reducción de daño isquémico.
En cada uno de los métodos o usos descritos anteriormente, un compuesto (o sal) de cualquiera de las modalidades 1 a 271 puede administrarse a un sujeto como parte de una formulación farmacéutica, como se describe anteriormente.
EJEMPLOS Los procedimientos generales utilizados en los métodos para preparar los compuestos de la presente invención se describen a continuación.
Sección experimental general Los datos de LC- S se obtienen al utilizar elución en gradientes en un sistema paralelo MUX™', al operar cuatro bombas binarias de HPLC Waters® 1525, equipadas con un detector multicanal de UV-Vis Mux-Uv 2488 (que registra a 215 y 254 n ) y un muestreador automático Leap Technologies HTS PAL que utiliza una columna Sepax GP-C18, de 4.6 x 50 mm, de un tamaño de partícula de 5 mieras. En general, un gradiente de tres minutos se dirige desde 25% de B (97.5% de acetonitrilo, 2.5% de agua, 0.05% de TFA) y 75% de A (97.5% de agua, 2.5% de acetonitrilo, 0.05% de TFA) hasta 100% de B. El sistema se interconecta con un espectrómetro de masas Waters Mícromass ZQ que utiliza ionización de electro aspersión. Se emplea el software MassLynx. Todos los datos de MS se obtuvieron en el modo positivo a menos que se indique de otra manera. Los datos reportados de m/z generalmente son precisos dentro de alrededor de ± 1 para el ??? M+.
Los datos de H NMR se obtuvieron en un espectrómetro de 400 MHz Varían® Mercury y los desplazamientos químicos se referenciaron al utilizar ya sea la señal de protones solventes residuales (por ejemplo, CHCI3 residual en CDCI3) o la señal de TMS como referencia interna. Se utilizaron procedimientos de calentamiento por microondas en algunos experimentos y, en estos casos, se utilizó un sistema de síntesis por microondas Discover® (CEM, Matthews, NC, E.U.A.) que incluyó el uso de recipientes de reacción de vidrio presurizado a temperaturas elevadas.
Todos los reactivos y solventes, incluyendo solventes anhidros, estaban comercialmente disponibles y se utilizaron como se recibieron, a menos que se describa de otra manera. Todas las soluciones de reactivos de Grignard y reactivos de organolitio estaban comercialmente disponibles y se utilizaron como se recibieron y a las concentraciones listadas en sus etiquetas. Las reacciones se agitaron al utilizar un aparato de agitación magnética y barra de agitación magnética en la mayor parte de los casos. Todas las reacciones que utilizan reactivos sensibles al aire se desarrollaron bajo gas inerte. Para las reacciones sin calentamiento que utilizan un aparato generador de microondas, las temperaturas de reacción reportadas en la sección experimental se refieren a las temperaturas de un baño de aceite o baño de enfriamiento colocado alrededor de un recipiente de reacción. Para las reacciones realizadas al utilizar un aparato generador de microondas, las temperaturas se refieren a las temperaturas reportadas por el aparato de microondas.
Abreviaturas A continuación se encuentran definiciones de ciertas abreviaturas comunes que se utilizan en la especificación. La especificación también puede emplear otras abreviaturas cuyos significados se reconocen la técnica relevante. , .. ·- . · . · ·¦ · .· ¦ ¦ · AcOH = ácido acético DC = diclorometano D A = diisopropiletilamina DMAP = ?,?'-dimetilamino piridina DME = 1 ,2-dimetoxietano DMF = ?,?'-dimetilformamida D SO = dimetilsulfóxido DPPA = difenilfosforil azida EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol 1H NMR = análisis de N R de protones HBTU = hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HCI = ácido clorhídrico LC/MS = análisis de cromatografía líquida - espectrometría de masas MeOH = metanol OAc = acetato THF = tetrahidrofurano thioCDI = 1,1'-tiocarbonildiimidazol TLC = cromatografía en capa fina rt o RT = temperatura ambiente h = hora min = minutos M = concentración molar N = concentración normal uL = ul = microlitros mL = mi = mililitros ug = microgramos mg = miligramos g = gramos Procedimiento general A: Sustitución ipso de o o p-nitrohaloareno A una solución en DMF de un nitrohaloareno puede agregarse una amina o alcóxido de sodio, y la mezcla de. reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante 16 h. Puede verterse en agua y extraerse con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados pueden lavarse con agua, lavarse con salmuera, secarse sobre sulfato de sodio, filtrarse, y concentrarse bajo vacío para dar el producto, el cual puede no purificarse posteriormente y puede utilizarse directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento general B: Reducción del grupo nitro a amina Puede agregarse Pd/C al 10% a una solución del compuesto nitro en metanol. La mezcla resultante puede agitarse a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 16 h. El contenido entonces puede filtrarse a través de una almohadilla de Celite o gel de sílice y el sólido puede lavarse con porciones de metanol. El filtrado y lavados pueden combinarse y evaporarse para ofrecer la amina correspondiente, la cual puede no purificarse adicionalmente y puede utilizarse directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento general C: Formación de aminobenzotiazoles A una suspensión de la anilina en ácido acético puede agregarse isotiocianato de potasio y la mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 10 min. Una solución de bromo (1.5 mi en ácido acético (20 m\)) entonces puede agregarse durante 20 min. La mezcla de reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante 24 h y entonces verterse sobre agua helada, hacerse alcalina con hidróxido de amonio acuoso al 28% y el precipitado resultante puede filtrarse, lavarse con agua, y secarse bajo presión reducida para dar los aminobenzotiazoles sustituidos deseados. El producto puede utilizarse en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general D: Formación de tiourea y su conversión a aminobencimidazol Puede agregarse 1 ,1 '-tiocarbonilimidazol a una solución de amina en DMF (10 mi) y la mezcla de reacción puede agitarse a 90 - 100 °C (1 - 24 h). A esta mezcla de reacción a temperatura ambiente puede agregarse EDC y agitarse a 60 °C durante 5 min. A esta mezcla de reacción a temperatura ambiente puede agregarse fenilendiamina sustituida y puede agitarse a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción entonces puede enfriarse a temperatura ambiente, verterse en agua helada y el sólido puede recolectarse por filtración. El producto sin purificar obtenido de esta manera puede purificarse por trituración con DCM- metanol (9:1 ).
Procedimiento general E: Hidrólisis de éster de benzoato Una solución de LiOH en agua puede agregarse a una solución de éster en 1 :1 THF/ eOH y la mezcla resultante puede agitarse a 60 °C durante 16 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla puede concentrarse bajo vacío. El pH de la suspensión resultante puede ajustarse por la adición por goteo de HCI 6 N a pH ~3 y el precipitado puede recolectarse por filtración, lavarse con agua y secarse bajo vacio. El ácido carboxílico deseado puede utilizarse sin purificación.
Procedimiento general F: Formación de amidas al utilizar HBTU como reactivo de acoplamiento A una solución de un ácido carboxílico en DMF seco (5 - 10 mi) puede agregarse DIEA seguido por HBTU y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min: Entonces puede agregarse una amina, y la reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante 16 h. El contenido puede diluirse con agua helada y el producto puede precipitarse. El producto puro puede aislarse después de la filtración ya sea con lavados subsecuentes con agua y DCM/Metanol o a través de de cromatografía en gel de sílice al utilizar hexanos/acetato de etilo (de 80:20 a 60:40) como sistema eluyente.
Procedimiento general G: Reducción de alguilnitrilo El hidruro de litio y aluminio puede suspenderse en éter seco (50 mi) y enfriarse a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. El nitrilo en éter seco (12.5 mi) puede agregarse por goteo, y la mezcla de reacción puede agitarse durante la noche a temperatura ambiente. Con enfriamiento y agitación vigorosa, puede agregarse agua (3 mi), hidróxido de sodio (20%, 3 mi), y agua (10 mi). La solución etérea puede decantarse y el residuo, puede lavarse con éter (2 x 12.5 mi). Las porciones etéreas pueden combinarse, secarse sobre sulfato de sodio anhidro, filtrarse, y concentrarse in vacuo.
Procedimiento general H: Fluoración de un alcohol A una suspensión en DCM del alcohol, enfriada a 0 °C, puede agregarse trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre por goteo. La reacción puede dejarse regresar a temperatura ambiente y agitarse durante 6 h. Entonces puede enfriarse a 0 °C, y puede agregarse agua (3 mi) por goteo. La fase acuosa puede extraerse con DCM (2 x 3 mi). El material orgánico combinado puede secarse sobre sulfato de sodio anhidro, filtrarse, y concentrarse in vacuo.
Procedimiento general I: Formación de imidazoles Etapa 1 : El arilonitrilo (producto que se obtuvo siguiendo el procedimiento general D) puede disolverse en etanol absoluto (25 mi) y a esta solución puede agregarse cuidadosamente ácido clorhídrico en gas por cánula a -10 °C dentro de 30 min. La mezcla de reacción puede sellarse y agitarse a temperatura ambiente durante 16 h para dar etilimidato de arilo. Este producto sin purificar entonces puede utilizarse en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: A una solución de etiljmidato de arilo en EtOH (10 mi) puede agregarse aminoacetaldehído dietilacetal y AcOH. Esta mezcla entonces puede calentarse a 60 °C y agitarse durante 2 h. La mezcla de reacción entonces puede enfriarse y concentrarse bajo vacío. Este material sin purificar nuevamente puede disolverse en EtOH (10 mi), y puede agregarse ácido clorhídrico (0.2 mi, 6 N en agua) a. la mezcla y someterse a reflujo a 85 °C durante 16 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla entonces puede concentrarse bajo vacío y alcalinizarse con trietilamina, y purificarse con cromatografía en gel de sílice al utilizar DC :MeOH (95:5 a 80:20) para dar los imidazoles deseados. (53 - 76% en rendimiento).
Procedimiento general J: Formación de triazoles Método A: A una solución de benzamida en tolueno (10 mi) puede agregarse W.rV-dimetilformamida dietilacetal y calentarse a 110 °C y someterse a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción entonces puede enfriarse y concentrarse bajo vacío. Este residuo entonces puede disolverse en AcOH (2 mi) y agregarse hidrazina (solución 1.0 M en THF), y la solución puede calentarse a 100 °C y agitarse a esta temperatura durante 4 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla puede concentrarse y verterse en solución saturada fría de bicarbonato de sodio (25 mi), y extraerse con acetato de etilo (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados pueden lavarse con agua (25 mi) y salmuera (25 mi), secarse sobre sulfato de sodio, y concentrarse bajo vacío. Este residuo entonces puede purificarse con cromatografía en gel de sílice al utilizar DCM.acetato de etilo (70:30 a 50:50) como sistema eluyente para dar los triazoles deseados (58 -66% en rendimiento).
Método B: A una solución de etilimidato de arilo en EtOH (10 mi) puede agregarse hidrazida fórmica o acética. La mezcla de reacción entonces puede someterse a reflujo durante 4 h. La mezcla puede concentrarse bajo vacío y purificarse con cromatografía en gel de sílice al utilizar DCM:acetato de etilo (70:30 a 40:60) para dar los triazoles deseados (47 - 61% en rendimiento).
Procedimiento general K: Formación de metil éster A una solución en metanol del ácido benzoico enfriada a 0 °C al utilizar un baño de hielo, puede agregarse cloruro de tionilo por goteo. La mezcla de reacción entonces puede calentarse a 50 °C durante 5 h. El solvente puede evaporarse, y. puede agregarse acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases pueden separarse, y la fase acuosa puede extraerse dos veces con acetato de etilo. El material orgánico combinado puede secarse sobre sulfato de sodio y luego filtrarse. El solvente puede evaporarse para dar el metil éster puro.
Procedimiento general L: Remoción del grupo t-Boc para dar arilaminas Una solución de aril amino-ter-butiléster en DCM (10 mi) puede agregarse a ácido clorhídrico (3 eq., y solución 4.0 N en dioxano) a temperatura ambiente y agitarse durante 3 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla puede concentrarse bajo vacío y el residuo puede lavarse con éter (10 mi) para remover impurezas orgánicas indeseables, y luego triturarse con DC :hexanos (2:8) para dar las aminas deseadas como sales de ácido clorhídrico (77 - 85% en rendimiento).
Procedimiento general M: Formación de alquilsulfonas a partir de alquilsulfuros A una solución de alquilsulfuro en DCM puede agregarse ácido peracético (2 eq., solución al 32% en peso en ácido acético) a -10 °C. Luego, la mezcla de reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante 2 - 6 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla puede verterse en solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mi) y extraerse con DCM (25 mi), secarse sobre sulfato de sodio y concentrarse bajo vacío. El residuo entonces puede triturarse con DCM:hexanos (2:8) para dar las sulfonas deseadas. Si es necesario, el residuo puede purificarse con cromatografía en gel de sílice al utilizar DCM:acetato de etilo (80:20 a 60:40) como sistema eluyente para proporcionar las sulfonas deseadas (88 - 96% en rendimiento).
Procedimiento general N: Formación de amidas al utilizar DPPA como reactivo de acoplamiento A una solución de un ácido carboxílico en DMF seco puede agregarse DIEA seguido por DPPA y la mezcla de reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante 30 min. Entonces puede agregarse la amina, y la reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante 2 h. El contenido puede diluirse con agua helada y el producto puede precipitarse. El producto puro puede aislarse después de la filtración ya sea con lavados subsecuentes con agua y DCM/Metanol o a través de de cromatografía en gel de sílice al utilizar hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Procedimiento general O: Desprotección de Fmoc A una solución en DMF de carbamato de fluroenilmetilo de una amina a temperatura ambiente puede agregarse piperidina al 20% (v/v). La mezcla de reacción entonces puede agitarse durante 2 h. La mezcla de reacción puede agregarse a acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases pueden separarse, y la fase acuosa puede extraerse dos veces con acetato de etilo. El material orgánico combinado puede secarse sobre sulfato de sodio y luego filtrarse. El solvente puede evaporarse y el compuesto sin purificar puede purificarse por cromatografía instantánea al utilizar DCM:metanol como eluyente.
Procedimiento general P: Aminación reductiva A un solución en DC de amina a temperatura ambiente puede agregarse aldehido y triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción entonces puede agitarse durante 2 - 8 h. La reacción puede agregarse a DCM y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases pueden separarse, y la fase acuosa puede extraerse dos veces con DCM. El material orgánico combinado puede secarse sobre sulfato de sodio y luego filtrarse. El solvente puede evaporarse y el compuesto sin purificar puede purificarse por cromatografía instantánea al utilizar DCM:metanol como eluyente.
Procedimiento general Q: Formación de sulfonamidas A una solución en DCM de amina a 0 °C puede agregarse trietilamina, seguido por la adición por goteo de cloruro de sulfonilo. La mezcla de reacción entonces puede agitarse a 0 °C durante 20 min y luego a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción puede agregarse a DCM y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases pueden separarse, y la fase acuosa puede extraerse dos veces con DCM. El material orgánico combinado puede secarse sobre sulfato de sodio y luego filtrarse. El solvente puede evaporarse y el compuesto sin purificar puede purificarse por cromatografía instantánea al utilizar DCM:metanol como eluyente.
Procedimiento general R: Formación de Amidas A una solución en DCM de amina a 0 °C puede agregarse trietilamina, seguido por la adición por goteo de cloruro de acilo. La mezcla de reacción entonces puede agitarse a 0 °C durante 20 min y luego a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción puede agregarse a DCM y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases pueden separarse, y la fase acuosa puede extraerse dos veces con DCM. El material orgánico combinado puede secarse sobre sulfato de sodio y luego filtrarse. El solvente puede evaporarse y el compuesto sin purificar puede purificarse por cromatografía instantánea al utilizar DCM:metanol como eluyente.
Procedimiento general S: Alquilación de alcohol/amina A una solución en dioxano o DMF de alcohol/amina a temperatura ambiente puede agregarse dibencil-(2-cloro-etil)-amina, seguido por solución al 50% (p/p) de KOH acuoso o DIEA y una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción puede agitarse a 55 °C durante 8 h. La reacción puede agregarse a una solución saturada de cloruro de sodio y extraerse con acetato de etilo. Las fases pueden separarse, y el material orgánico combinado puede secarse sobre sulfato de sodio y luego filtrarse. El solvente puede evaporarse y el compuesto sin purificar puede purificarse por cromatografía instantánea al utilizar hexano:acetato de etilo como eluyente.
Procedimiento general T: Desbencilación de amina A una solución en metanol de dibencil amina a temperatura ambiente puede agregarse Pd-C al 20% en peso. La mezcla de reacción puede someterse a una atmósfera de hidrógeno a 413.6856 kPa (60 PSI) a temperatura ambiente durante 12 - 24 h. La mezcla de reacción puede filtrarse a través de celite y lavarse con metanol. El filtrado puede evaporarse para aislar el compuesto puro.
Procedimiento general U: Conversión de haluro de alquilo a azida A una solución de bromuro de alquilo en DMF seco puede agregarse azida de sodio, y la mezcla de reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la terminación de la reacción, el contenido puede diluirse con acetato de etilo y lavarse con agua, secarse sobre sulfato de sodio anhidro, filtrarse, y concentrarse in vacuo.
Procedimiento general V: Conversión de alcohol a tosilato A una solución de alcohol en piridina puede agregarse DMAP, y la mezcla de reacción puede enfriarse a 0 °C. Puede agregarse cloruro de p-toluenosulfonilo, y la mezcla de reacción puede continuar agitándose a 0 °C durante 3 h. Después de la terminación de la reacción, el contenido puede diluirse con acetato de etilo y lavarse con HCI 1 N, con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego con agua. Luego puede secarse sobre sulfato de sodio anhidro, filtrarse, y concentrarse in vacuo.
Procedimiento general W: Reacción de tosilato y alcohol A una solución de alcohol y tosilato en tolueno puede agregarse una solución al 50% de NaOH acuoso y sulfato ácido de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción puede agitarse a 80 °C durante 3 h y luego agitarse a 50 °C durante 16 h. Después de la terminación de la reacción, una solución acuosa de cloruro de amonio puede agregarse, y la mezcla de reacción puede diluirse además con acetato de etilo. Las fases pueden separarse, y la fase acuosa puede extraerse con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas pueden secarse sobre sulfato de sodio anhidro, filtrarse, y concentrarse in vacuo.
Procedimiento general X: Abertura de epóxido con un alcohol' A una solución de alcohol y epóxido en DMF seco puede agregarse hidróxido de potasio, y la mezcla de reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante 16 h y luego a 60 °C durante otras 24 h. Después de la terminación de la reacción, el contenido puede concentrarse in vacuo. El producto puro puede aislarse a través de cromatografía en gel de sílice.
Ejemplo 1 : Metil amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (825 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (1.0 g) y metilamina (2 M en THF, 8.1 mi) en THF. El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La síntesis de N-metil-4-metilamino-3-nitro-benzamida (375 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 4-met¡lamino-3-nitro-benzoico (500 mg), HBTU (1.45 g), DIEA (0.89 mi), y metilamina (2 M en THF, 8.1 mi). La purificación se llevó a cabo al utilizar cromatografía en gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
La 3-amino-N-metil-4-metilamino-benzamida (460 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de N-metil-4-metilamino-3-nitro-benzamida (535 mg) y Pd/C (10% en peso, 54 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La metil amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (74 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 3-amino-N-metil-4-metilamino-benzamida (460 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (499 mg), 1 ,1 '-t¡ocarbonil-diimidazol (454 mg), y EDC (61 1 mg). LC/MS: m/z 423.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (bs, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.68 (bs, 3H), 2.81 (d, 3H).
Ejemplo 2: Metil éster del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) se preparó al seguir el Procedimiento • general A al iniciar- a partir de'4 cloro-3^nitrobenzoato de metilo (1.0 g) y metilamina (2 M en THF, 6:95 mi) en DMF. El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso, 82 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico (1.47 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (1.5 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (1.62 g), 1 ,1 '-tiocarbonil- diimidazol (1 .48 g), y EDC (1 .99 g). LC/MS: m/z 423.8. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.20 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.85 (bs, 1 H), 7.78-7.63 (m, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.35 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (bs, 3H).
Ejemplo 3: Ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (185 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1 -metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (200 mg) e hidróxido de litio (80 mg). LC/MS: m/z 409.9. 1H NMR (DM.SO-d6, 400 MHz): d 8.16 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.78-7.61 (m, 2H), 7.51 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.67 (s, 3H), -COOH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 4: (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico La (2-etoxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico (27 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general N al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), 2-etoxietilamina (20 mg), DPPA (61 mg), y DIEA (28 mg). LC/MS: m/z 481.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.37 (bs, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.76 (d, H), 7.71 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.62 (bs, 3H), 3.54-3.37 (m, 6H), 1.1 1 (t, 3H).
Ejemplo 5: ' · Ciclopropilmetil-amida -'" ¦· del ácido 1 -metil-2-(6-tr¡fluorometóxi-benzot¡azol-2 amino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La ciclopropilmetil-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (24 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general N al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), ciclopropano-metilamina (16 mg), DPPA (48 ul), y DIEA (39 ul). LC/MS: m/z 462.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.16 (bs, 1 H), 8.30 s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.26 (d, .1 H), 7.12 (d, 1 H), 3.40 (bs, 3H), 2.94 (t, 2H), 0.89-0.78 (m, 1 H), 0.21 (d, 2H), 0.02 (d, 2H).
Ejemplo 6: Etilamida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La etilamida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (17 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general N al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), etilamina (2 M en THF, 123 ul), DPPA (53 ul), y DIEA (43 ul). LC/MS: 436.9 m/z (M+1 )+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.43 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.62 (bs, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 1.13 (t, 3H), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 7: [1 -Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-il1-pirrolidin-1 -i^ La [1-met¡l-2-(6 rifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-1 -il-meta (34 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general N al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), pirrolidina (17 mg), DPPA (53 ul), y DIEA (43 ul). LC/MS: m/z 462.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.28 (bs, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80-7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.33 (d, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.55-3.33 (m, 4H), 1.95-1.74 (m, 4H).
Ejemplo 8: (2-Metoxi-et¡l)-am¡da del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La' (2-metoxi-etil)-am¡da ' del - ' ácido 1-metil-2-(64rifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-= imidazol-5-carboxílico (22 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general N al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 2-metoxi-etilamina (18 mg), DPPA (53 ul), y DIEA (43 ul). LC/MS: m/z 466.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.36 (bs, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 3.62 (bs, 3H), 3.53-3.38 (m, 4H), 3.27 (s, 3H).
Ejemplo 9: (2-Fluoro-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- . 5-carboxílico La (2-fluoro-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (31 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general N al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), clorhidrato de 2-fluoroetilamina (24 mg), DPPA (53 ul), y DIEA (43 ul). LC/MS: m/z 454.8. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.37 (bs, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 4.49 (t, 1 H), 3.62 (bs, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H).
Ejemplo 10: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-íH-benzoiiTiidazol-5-carboxílico La (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (27 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general N al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), etanolamina (15 mg), DPPA (53 ul), y DIEA (43 ul). LC/MS: m/z 452.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.37 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.81 -7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.40-3.32 "(m, 2H), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 11 : (3-Pirazol-1-il-propil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (3-pirazol-1 -il-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazolJ5-carbóxílico (99 mg) se- preparó- al- seguir- el Procedimiento, general F al . iniciar. a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), diclorhidrato de 3-(1 H-pirazol-1 -il)propan-1 -amina (50 mg), HBTU (1 11 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 517.0. 1H NMR (D SO-d6, 400 MHz): d 12.36 (bs, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.81 -7.63 (m, 3H), 7.47 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.22 (t, 1 H), 4.18 (t, 2H), 3.62 (bs, 3H), 3.26 (q, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H).
Ejemplo 12: Propilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5r carboxílico La propilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico (86 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (100 mg), propilamina (16 mg), HBTU (11 1 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 450.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.38 (bs, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 3.62 (bs, 3H), 3.22 (q, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Ejemplo 13: (3-Hidroxi-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (3-hidroxi-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (98 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 3-amino-1 -propanol (20 mg), HBTU (111 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.40 (bs, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.63 (bs, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H).
Ejemplo 14: (3-Etoxi-propil)-am¡da del ácido 1 -metil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico La (3-etoxi-propil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (97 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1 1 -metil-2-(64rifluorometoxi-benzotiazol-2^ 3-etoxi-propilamina (28 mg), HBTU (11 1 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 494.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.36 (bs, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.46 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 3.62 (bs, 3H), 3.45-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.10 (t, 3H).
Ejemplo 15: Morfolin-4-ilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico ·. La morfolin-4-ilamida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 4-aminomorfolina (28 mg), HBTU (111 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 493.9. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.40 (bs, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 3.78-3.56 (m, 7H), 2.93-2.84 (m, 4H).
Ejemplo 16: (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (102 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 2,2,2-trifluoroetilamina (27 mg), HBTU (111 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 490.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12.40 (bs, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.62 (bs, 3H).
Ejemplo : (Tetrahidro-piran-4-¡lmetil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzot¡azol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (91 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzo-tiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), clorhidrato de 4-amino-metiltetrahidropirano (41 mg), HBTU ( 11 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 507.0. 1 H •NMR'P'MSOd'éV 400 MHz):' d 8.47· (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H); 7.91 (s, 1 H), 7?77 ^, ?) 7,73 (d, 1 ?),·· 7.48 (d,-. 1 H), 7.35 (d, 1 H), 3.86 (d, 2H), 3.63 (bs, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 1.91 -1.62 (m, 1 H), 3.28 (d, 2H), 1.30-1.14 (m, 2H), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 18: (Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-•benzoimidazol-5-carboxílico (73 mg) se preparó al seguir el Procedimiento, general B al. iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzo-tiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), tetrahidrofurfurilamina (27 mg), HBTU (111 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 492.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.37 (bs, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 4.03-3.94 (m, 1 H), 3.78 (q, 1 H), 3.74-3.57 (m, 5H), 3.38-3.31 (m, 1 H), 2.00-1 .73 (m, 3H), 1 .68-1.53 (m, 1 H).
Ejemplo 19: (3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1 -metit-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (3-metoxi-propil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (91 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 3-metoxi-propilamina (24 mg), HBTU (111 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.37 (bs, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.46 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 3.62 (bs, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H).
Ejemplo 20: (2-Metoxi-1 -metil-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (86 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de ácido 1 -met¡l-2-(6-trifluorometoxi-benzo-tiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico (100 mg), 1 -metoxi-2-propilamina (24 mg), HBTU (1 11 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d ¦· ·¦''¦ 12:39 (bs;¦1 H),'' 8í1-8-(S,-1,Hy,' 8:07:(SV-1 H) -7;9G (s, H), 7.76 (d¡ 1 H) 7J1 (d, 1 H),<7i46:(d;. 1 H),:7.34: (d; 1?)/ 4.30-4.15 (m, 1 H), 3.62 (bs, 3H), 3.42 (dd, 1 H), 3.29 (dd, 1 H), 3.27 (s, 3H), 1 .14 (d, 3H).
Ejemplo 21 : (2-H¡droxi-propil)-am¡da del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1 H-5 benzoimidazol-5-carboxílico La (2-hidroxi-propil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico (67 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de • ácido 1.-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2- (100 mg),- .lTaminor. 2-propanol (20 mg), HBTU (111 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 466.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 0 12.40 (bs, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.86-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 3.87-3.77 (m, 1 H), 3.64 (bs, 3H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1.09 (d, 3H).
Ejemplo 22: (2-Metoxi-2-metil-propil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico 5 La (2-metoxi-2-metil-propil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico (68 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzo-tiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 2-metoxi- 2-met¡l-propilamina (58 mg), HBTU (111 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 494.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.40 (bs, 1 H), 8.17 (t, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 0 (d, 1 H), 3.64 (bs, 3H), 3.36 (d, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.14 (d, 6H).
Ejemplo 23: Metil éster del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico (765 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del 5 ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (991 mg), 2-amino-6-(trifluorometil)benzotiazol (1 .0 g), 1 ,1 '- tiocarbonildiimidazol (1.09 g), y EDC (1.32 g). LC/MS: m/z 407.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.37 (bs, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.62-7.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (bs, 3H).
Ejemplo 24: Ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico " El- ácld'ó- 1 -T étH^e^üóto i'étil'be'raó iazo^-ilamino^l H-benzoimidazol-5-carboxílico (434 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1 -metil-2-(6-tr¡fluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (765 mg) e hidróxido de litio (316 mg). LC/MS: m/z 393.9. 1H NMR (DMSO-d6> 400 MHz): d 12.77 (bs, 1 H), 12.49 (bs, 1 H), 8.34-8.14 (m, 2H), 7.93-7.73 (m, 2H), 7.67 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 3.64 (bs, 3H).
Ejemplo 25: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico - ¦.=·¦.·"¦¦·.¦, ,.. ·.-, .-. >,.·. ,, ..: ..¦·.¾,·. -: . .. . -.· . . -^ .. ·, . .. .· , .,. - . .
La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (78 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-tr¡fluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico (100 mg), 2-metoxi-etilamina (21 mg), HBTU (116 mg), y DIEA (67 ul). LC/MS: m/z 450.9. 1H NMR (D SO-d6, 400 MHz): d 12.45 (bs, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.78 (s, 2H), 7.67 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 3.66 (bs, 3H), 3.51 -3.39 (m, 4H), 3.27 (s, 3H).
Ejemplo 26: Etilamida del ácido 1-metil-2-(6-tr¡fluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La etilamida 'del' " ácido · 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (77 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (100 mg), etilamina (2 M en THF, 254 ul), HBTU (116 mg), y DIEA (67 ul). LC/MS: m/z 421.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.46 (bs, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 3.66 (bs, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
Ejemplo 27: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (91 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co (100 mg), etanolamina (17 mg), HBTU (116 mg), y DIEA (67 ul). LC/MS: m/z 436.9. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.46 (bs, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8 24' (s 1 H), 8:09 (s; 1 3.65 (bs, 3H);- 3.52 (q; -2H), 3.34 (q, 2H).
Ejemplo 28: Metil éster del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico El metil éster del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (842 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (650 mg), 2-amino-6-cloro-benzotiazol (556 mg), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (715 mg), y EDC (865 mg). LC/MS:. m/z 373.7. H NMR (DMSO-d6, 400 , MHz): d 12.39 (bs, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7.92 (s,,. 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (bs, 3H).
Ejemplo 29: Ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (250 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (842 mg) e hidróxido de litio (379 mg). LC/MS: m/z 359.9. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 3.65 (s, 3H); -COOH y -NH: no'se observó señal de protón.
Ejemplo 30: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (9 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), etanolamina (17 mg), HBTU (114 mg), y DIEA (66 ul). LC/MS: m/z 402.9. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.35 (bs, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 4.72 (t, 1 H), 3.63 (bs, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.34 (q, 2H).
Ejemplo 31 : (2-Metoxi-et¡l)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico "·' ' 1 1 1 · ta (2'metox¡-etil)-amida - del'- ^ácidtí ^e-cloro'-benzotiazol^-ilamino^l -metil-.1 H-benzoimidazol-5- carboxílico (51 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (90 mg), 2-metoxietilamina (21 mg), HBTU (114 mg), y DIEA (66 ul). LC/MS: m/z 416.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.36 (bs, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 5 8.06 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 3.62 (bs, 3H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.27 (s, 3H).
Ejemplo 32: > Etilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-l Tmetil-1 H-benzoimidazol75-carboxílico La etilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (64 0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2- ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), etilamina (2 M en THF, 251 ul), HBTU (114 mg), y DIEA (66 ul). LC/MS: m/z 386.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.38 (bs, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.57 (bs, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
Ejemplo 33: 5 Metil éster del ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (579 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino- 4-metilamino-benzoico (650 mg), 2-amino-5,6-difluorobenzotiazol (560 mg), 1 ,1'-tiocarbon¡ldiimidazol (715 mg), y EDC (865 mg). LC/MS: m/z 375.8. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d 12.51 (bs, 1H), 8.25 (s, 1 H), 8.19 0 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (bs, 3H).
Ejemplo 34: Ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (265 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-(5,6-difluoro- 5 benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (579 mg) e hidróxido de litio (260 mg). LC/MS: m/z 361.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.75 (bs, 1 H), 12.35 (bs, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.96 (t, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 3.62 (bs, 3H).
Ejemplo 35: Etilamida del ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico - ta étilámidá del "ácido ^-(S.e-difluoró^benzotiazol^-ilaminoJ-l -metil-l H-benzoimidazol-5-carboxílico -(55 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), etilamina (2 M en THF, 250 ul), HBTU (114 mg), y DIEA (65 ul). LC/MS: m/z 388.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 12.34 (bs, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
Ejemplo 36: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico · ..- ¦. : · · ·. ·. ., ¦ La (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (71 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), etanolamina (17 mg), HBTU (114 mg), y DIEA (65 ul). LC/MS: m/z 404.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.34 (bs, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (t, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 4.72 (t, 1 H), 3.62 (bs, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.34 (q, 2H).
Ejemplo 37: (2-Metox¡-etil)-amida del ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico 1 La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), 2-metoxietilamina (21 mg), HBTU (114 mg), y DIEA (65 ul). LC/MS: m/z 418.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.34 (bs, 1 H), 8.48 (t, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.77 (d 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 3.61 (bs, 3H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.27 (s, 3H).
Ejemplo 38: Metilamida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3/-/-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 3-metilamino-4-nitro-benzoico (1.1 g) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de ácido 3-cloro-4-nitro-benzoico (1.0 g) y metilamina (2 M en THF, 8.1 mi) en THF. El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La N-metil-3-metilamino-4-nitro-benzamida (407 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general N al 'iniciar a - partir' de ácido 3-m'etilámino-4-nitro-benzoico - (500 · mg),- DPPA (550 ul), DIEA (445 - ul),- y metilamina (2 M en THF, 2.55 mi).
La 4-amino-N-metil-3-metilam¡no-benzamida (298 mg, 86%) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de N-metil-3-metilamino-4-nitro-benzamida (407 mg) y Pd/C (10% en peso, 40 mg). El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa.
La metilamida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 4-amino-N-metil-3-metilamino-benzamida (298 mg), 2-amino-6-(trifluorometox¡)benzotiazol (303 mg),,1 ,1 '-tiocarbonil-dümidazol. (329 mg), y EDC (398 mg). LC/MS: m/z 422.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.39 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 3.63 (bs, 3H), 3.46 (s, 3H).
Ejemplo 39: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico (750 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (1.0 g) y metilamina (2 M en THF, 2.46 mi) en THF.
' La 2-fluoro-N^(2-metoxi-etil)-4-metilamino-5-nitro-benzamida se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico (75 mg), HBTU (159 mg), DIEA (92 ul), y 2-metoxietilamina (26 mg). El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 5-amino-2-fluoro-N-(2-metoxi-etil)-4-metilamino-benzamlda (72 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de 2-fluoro-N-(2-metoxi-etil)-4-metilamino-5-nitro-benzamida y Pd/C (10% en peso, 10 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (41 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 5-amino-2-fluoro-N-(2-metoxi-etil)-4-metilamino-benzam¡da (72 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)-benzotiazol (59 mg), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (64 mg), y EDC (77 mg). LC/MS: m/z 484.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 12.35 (bs, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.61 (bs, 3H), 3.51-3.40 (m, 4H). 3.30 (s, 3H).
·¦"· ' EiemplQ-40:¦•¦·: ·¦.·¦ ·: . · · ¦ . :· - .· ·..·.·< · . · ;·. ··:·: · · - ··.·· .¦ ·. - - .,·.. ...¦,. .·>¦· ¦.. . . .¦· ·.
Metil éster del ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam carboxílico El metil éster del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (440 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general K al iniciar a partir de ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (500 mg) y cloruro de tionilo (233 ul).
El ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico (375 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir del metil éster del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (440 mg) y metilamina (2 M en THF, 1.01 mi) en DMF. . . - ..·,. . . , . ..„ El metil éster del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico (115 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico (150 mg) y Pd/C (10% en peso, 15 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzothiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (140 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico (115 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (115 mg), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (126 mg), y EDC (153 mg). LC/MS: m/z 441.8.
Ejemplo 41 : Ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (121 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (140 mg) e hidróxido de litio (53 mg). LC/MS: m/z 427.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.01 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 3.65 (s, 3H), -COOH y -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 42: Etilamida del ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La etilamida del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (65 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-fluoro-1 - ¦·'· ' metil-2-(6-trifluorometoxi-benzo etilamina (-2 M en ¦ THF, 235 ul), HBTU (107 mg), y DIEA (62 ul). LC/MS: m/z 454.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.34 (bs, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.61 (bs, 3H), 3.33-3.21 (m, 2H), 1.14 (t, 3H).
Ejemplo 43: (2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico La . (2-morfolin-4ril-etil)-amida del . ácido .. 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2 ¡lamino)-1 H^ . benzoimidazol-5-carboxílico (92 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 4-(2- amino-etil)morfolina (36 ul), HBTU (112 mg), y DIEA (65 ul). LC/MS: m/z 521.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.40 (bs, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.85-3.48 (m, 7H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.51-2.48 (m, 4H).
Ejemplo 44: (2-Trifluorometoxi-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trif1uorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico ' La (2-trifluorometoxi-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico (87 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-trif!uorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), clorhidrato de 2-(trifluorometoxi)etilamina (45 mg), HBTU (112 mg), y DIEA (65 ul). LC/MS: m/z 520.8. 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): d 12.41 (bs, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.23 (t, 2H), 3.81 -3.55 (m, 5H).
Ejemplo 45: (2-Hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico El 1 -amino-2-met¡l-propan-2-ol (244 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general G al iniciar a partir de cianohidrina de acetona (3.34 g) e hidruro de litio y aluminio (3.13 g).
La (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxilico (97 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido (100 mg)/ ?-amino-·- - 2-metil-propan-2-ol (24 mg), HBTU (112 mg), y DEA (65 ul). LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (bs, 1 H), 8.18 (t, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 1.14 (s, 6H).
Ejemplo 46: r2-(2-Hidroxi-etoxi)-etill-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido ..1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- , . benzoimidazol-5-carboxílico (220 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (250 mg), 2-(2-aminoetoxi)etanol (71 mg), HBTU (279 mg), y DIEA (160 ul). LC/MS: m/z 496.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (bs, 1 H), 8.47 (t, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H).
Ejemplo 47: r2-(2-Fluoro-etoxi)-etil1-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(2-fluoro-etoxi)-etil]-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (53 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general H al iniciar a partir de [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg) y trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (47 ul). LC/MS: m/z 498.9. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (bs, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.86-7.62 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.63-4.46 (m, 1 H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 6H), 3.46 (q, 2H).
Ejemplo 48: (Furan-2-ilmetil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (furan-2-ilmetil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (108 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), furfurilamina (26 mg), HBTU (111 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 489.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d •t2:37-(bsVl-H);-8:92-(s, .†H), 8.09 (s, 1 H); 7:90 (s, ;1 H), 7:79 (d, 1 H), 7.71 (d, ?), 7:57 (s, 1 H), 7.47- (d, 1?),· 7.34 (d, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 4.48 (d, 2H), 3.62 (s, 3H).
Ejemplo 49: ([1.41Dioxan-2-ilmetil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzo¾iazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La ([1 ,4]dioxan-2-ilmetil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (88 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de 1 -ácido · metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 . mg), c-[1 ,4]dioxan-2-il-metilamina (32 mg), HBTU (111 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 508.8. H NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 12.38 (bs, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.87-7.61 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.85-3.21 (m, 12H).
Ejemplo 50: ((S)-2-Hidroxi-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La ((S)-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il-amino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), (S)-(+)-1 -amino-2-propanol (20 mg), HBTU (111 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.49 (d, H), 7.36 (d, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 3.87-3.78 (m, 1 H), 3.64 (bs, 3H), 3.27-3.20 (m, 2H), 1.09 (d, 3H).
Ejemplo 51 : ((R)-2-Hidroxi-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico La ((R)-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico (78 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il-amino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), (R)-(-)-1-amino-2-propanol (20 mg), HBTU (11 1 mg), y DIEA (64 ul). LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.86-7.65 (m, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 3.89-3.77 (m, 1 H), 3.64 (bs, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 1.09 (d, 3H).
• · Ejemplo 52: · · ¦·"·¦¦" "¦¦·' ···· - ; ·- ¦·'-'¦·¦'¦- .·¦¦· · ¦· ·¦·.¦ .·.···>¦ v. ?-·..--- .· . (frans-4-H¡droxi-ciclohexil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (trans-4-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (42 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), trans-4-amino-ciclohexanol (23 mg), HBTU (84 mg), y DIEA (48 ul). LC/MS: m/z 506.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 ???):d 12.40 (s, -1H), 8.17(s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.64. (m, 2H), 7.47. (d,.1.H), 7.36,(d, 1H)„-4.57 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.46-3.35 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.39 (q, 2H), 1.26 (q, 2H).
Ejemplo 53: r2-(Tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-etill-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co La [2-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co (21 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-etilamina (29 mg), HBTU (84 mg), y DIEA (48 ul). LC/MS: m/z 536.8. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.64 (bs, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 5H), 1.94-1.68 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 1 H).
Ejemplo 54: (2-Etoxi-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (31 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-etoxi-propilamina (21 mg), HBTU (84 mg), y DIEA (48 ul). LC/MS: m/z 494.7.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.79-3.43 (m, 5H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 6H).
' "¦·¦ Ejemplo 55: · . ·¦¦·. · ·¦·. ·-¦¦. .¦ ' - ·¦.· .¦.· . · ¦··... · ··. ·,- . ter-Butil éster del ácido 2-((f1 -metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonill-amino|-metil)-morfolin-4-carboxílico El ter-butil éster del ácido 2-({[1 -metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo¡midazol-5-carbonil]-amino}-metil)-morfolin-4-carboxílico (76 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1 -metil-2-(6-trifluoro-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), ter-butil éster del ácido 2-aminometil-morfolin-4-carboxílico (44 mg), HBTU (84 mg), y DIEA (48 ul). LG/MS: ,m/z 607.9. H NMR (DMSO-d6, ,400 MHz): d .12.41 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), .92 (s, 1 H), . 7.85-7.63 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 5H), 3.56-3.45 (m, 1 H), 3.44-3.35 (m, 4H), 1.22 (s, 9H).
Ejemplo 56: Clorhidrato de (morfolin-2-ilmetil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El diclorhidrato de (morfolin-2-ilmetil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (57 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir de ter-butil éster del ácido 2-({[1 -metil-2-(6-trifluoro-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-morfolin-4-carboxílico (63 mg) y HCI (4 M en dioxanos, 260 ul). LC/MS: m/z 507.7. · ? NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.37 (bs, 2H), 8.68 (t, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.76 (t, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.31 (m, 2H), 3.28 (d, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 3.06-2.90 (m, 1 H), 2.80 (q, 1 H).
Ejemplo 57: (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-etil)-amida del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (52 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-etoxietilamina (17 mg), HBTU (80 mg), y DIEA (46 ul). LC/MS: m/z 498.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.35 (bs, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 3.60 (bs, 3H), 3.56-3.41 (m, 6H), 1.14 (t, 3H).
Ejemplo 58: - ^ Dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (32 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trífluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), acetato de glicina y dimetilamida (32 mg), HBTU (80 mg), y DIEA (46 ul). LC/ S: m/z 51 1.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (bs, 1 H), 8.19-8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1 H),.7J4 (d, 1 H), 7.54 (d, .1 H), 7.36 (d, . 1 H), 4.18 (d, 2H), 3.61 (bs, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
Ejemplo 59: (2-Mor olin-4-il-etil)-amida del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo¡m¡dazol-5-carboxílico (21 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluoro-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico (75 mg), 4-(2-aminoetil)morfolina (25 mg), HBTU (80 mg), y DIEA (46 ul). LC/MS: m/z 539.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.38 (bs, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.01 (d, 2H), 3.80-3.51 (m, 7H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 4H).
Ejemplo 60: (2-Hidroxi-propil)-amida del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico La (2-hidroxi-propil)-amida del ácido 6-fluoro-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (52 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 1 -amino-2-propanol (15 mg), HBTU (80 mg), y DIEA (46 ul). LC/MS: m/z 484.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.93 (bs, 1 H), 12.35 (bs, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 3.86-3.75 (m, 1 H), 3.61 (bs, 3H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1 .10 (d, 3H).
Ejemplo 61 : Metil éster del ácido 6-metox¡-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico El metil éster del ácido 2-metoxi-4-metilamino-5-nitro-benzoico (120 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico (200 mg) y metóxido de sodio (190 mg) en DMF.
El metil éster del ácido 5-amino-2-metoxi-4-metilamino-benzoico (95 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-metoxi-4-metilamino-5-nitro-benzoico (120 mg) y Pd/C (10% en peso, 12 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. .
El metil éster del ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzothiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 5-amino-2-metoxi-4-metilamino-benzoico (95 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (82 mg), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (90 mg), y EDC (108 mg). LC/MS: m/z 453.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.24, (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
Ejemplo 62: Ácido 6-metox¡-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg) e hidróxido de litio (30 mg). LC/MS: m/z 439.8.
Ejemplo 63: Dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (37 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg), acetato de glicina y dimetilamida (25 mg), HBTU (63 mg), y DIEA (36 ul). LC/MS: m/z 523.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.29 (bs, 1 H), 8.84 (t, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.21 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
Ejemplo 64: Etilamida del ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La etilamida del ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (37 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzo-tiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), etilamina (2 M en THF, 171 ul), HBTU (78 mg), y DIEA (45 ul). LC/MS: m/z 466.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 12.25 (s, 1 H), 8.22 (t, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 1.14 (t, 3H).
Ejemplo 65: (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-etil)-amida del ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (72 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-etoxietilamina (17 mg), HBTU (78 mg), y DIEA (45 ul). LC/MS: m/z 510.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.27 (s, 1 H), 8.34 (t, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.0 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 6H), 1.16 (t, 3H).
Ejemplo 66: (2-Morfolin-4-il-etiD-amida del ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co (69 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluoro-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 4-(2-aminoetil)morfolina (25 mg), HBTU (78 mg), y DIEA (45 ul). LC/MS: m/z 551.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.27 (bs, 1 H), 8.50 (bs, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.02 (s, 3H), 3.76-3.55 (m, 7H), 3.38-3.27 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H).
Ejemplo 67: (2-Metoxi-etih-amida del ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino H- benzoimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (55 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-metoxi-etilamina (14 mg), HBTU (78 mg), y DIEA (45 ul). LC/MS: m/z 496.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.26 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.31 (s. 3H). . . .. . .
Ejemplo 68: . (2-Hidroxi-propil)-amida del ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-hidroxi-propil)-amida del ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamlno)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (56 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6-metoxi-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico (75 mg), 1 -amino-2-propanol (14 mg), HBTU (78 mg), y DIEA (45 ul). LC/MS: m/z 496.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.27 (s, 1 H), 8.32 (t, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4,85 (d, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 1 H), 3.24-3.14 (m, 1 H), 1.10 (d, 3H).
Ejemplo 69: Metil éster del ácido 6-dietilamino-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 2-diet¡lamlno-4-metilamino-5-nitro-benzoico (1.2 g) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzo¡co (1 .0 g) y dietilamina (683 ul) en DMF.
El metil éster del ácido 5-amino-2-dietilamino-4-metilam¡no-benzoico (1.015 g) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-dietilamino-4-metilamino-5-nitro-benzoico (1.2 g) y Pd/C (10% en peso, 120 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 6-dietilamino-1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzothiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.26 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 5-amino-2-dietilamino-4-metilamino-benzoico (1 .015 mg), 2-amino-6^ (trifluorometoxi)benzotiazol (656 mg), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (714 mg), y EDC (865 mg). LC/MS: m/z 494.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.21 (bs, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80-7.56 (m, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 3.81 (S, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.13-2.97 (m, 4H), 0.96 (t, 6H).
Ejemplo 70: Ácido 6-dietilam¡no-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 6-dietilamino-1 -metil.-2-(6-trifluorometoxi-benzotiázol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (175 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 6-dietilamino-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (300 mg) e hidróxido de litio (102 mg). LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.45 (bs, 1 H), 8.25 (bs, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.80-7.62 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 3.68.(s, 3H), 3.41-3.25 (m, 4H), 0.94 (t, 6H), -COOH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 71 : Etil éster del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-6-carboxílico El etil éster del ácido 6-metilamino-5-nitro-nicotínico (911 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir del etil éster del ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico (1.0 g) y metilamina (2 M en THF, 3.25 mi) en DMF.
El etil éster del ácido 5-amino-6-metilamino-nicotínico (723 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del etil éster del ácido 6-metilamino-5-nitro-nicotínico (911 mg) y Pd/C (10% en peso, 90 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El etil éster del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (560 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del etil éster del ácido 5-amino-6-metilamino-nicotínico (723 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (735 mg), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (802 mg), y EDC (969 mg). LC/MS: m/z 437.8. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.44 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.37(d, 1 H), 4.33 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 1 .36 (t, 3H).
Ejemplo 72: ¦¦ Ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3W - El ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzot¡azol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbo (58 mg, 62%) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del etil éster del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (100 mg) e hidróxido de litio (38 mg). LC/MS: m/z 409.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.00 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.68 (s, 3H).
Ejemplo 73: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 3-metil-2-(6^trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-3H-imidazo[4,5- ,. blpiridin-6-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (38 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (58 mg), 2-metoxietilamina (12 mg), HBTU (65 mg), y DIEA (37 ul). LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.49 (t, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 3H).
Ejemplo 74: Dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 3-metil-2-(6-trif1uorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazof4,5-blpiridin-6-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (25 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (48 mg), acetato de glicina y dimetilamida (21 mg), HBTU (53 mg), y DIEA (31 ul). LC/MS: m/z 493.8. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.46 (t, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.13 (d, 2H), 3.65 (bs, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
Ejemplo 75: (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3/-/-imidazo[4,5-blpiridin-6-carboxílico La (2-etoxi-etil)-amida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (52 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 3- metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxí (75 mg), 2-etoxietilamina (18 mg), HBTU (83 mg), y DIEA (48 ul). LC/MS: m/z 480.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.41 (bs, 1 H), 8.47 (t, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 6H), 1.13 (t, 3H).
Ejemplo 76: Etilamida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3/-/-im¡dazoí4.5-blpir¡din-6-carboxílico La etilamida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (58 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (75 mg), 2-etilamina (2 M en THF, 183 ul), HBTU (83 mg), y DIEA (48 ul). LC/MS: m/z 436.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (bs, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.81-7.65 (m, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.40-3.23 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
Ejemplo 77: (2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-6-carboxílico La (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (28 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzo-tiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]pirid¡n-6-carboxílico (75 mg), 4-(2-aminoetil)morfolina (26 mg), HBTU (83 mg), y DIEA (48 ul). LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.39 (bs, 1 H), 8.48 (bs, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.81-7.66 (m, 1 H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 1 H), 3.83-3.23 (m, 11 H), 2.51-2.48 (m, 4H).
Ejemplo 78: (2-Hidroxi-propil)-amida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-3/- -imidazor4,5-blpiridin-6-carboxílico La (2-hidroxi-propil)-amida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (56 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilico (75 mg), 1-amino-2-propanol (15 mg), HBTU (83 mg), y DIEA (48 ul). LC/MS: m/z 466.7. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.36 (s, 1 ?), 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 3.89-3.77 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 1.10 (d, 3H).
Ejemplo 79: Metil éster del ácido {f1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -benzoimidazol-5-carbonill-aminoVacético El metil éster del ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (36 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), metil éster de glicina (27 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 481. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.85 (br, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.91 (m, 2H), 7.81 -7.70 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 4.03 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), y 3.62 (s, 3H).
Ejemplo 80: Dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (41 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 2-amino-/V,A/-dimetil-acetamida (0.33 mi), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 494. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.42 (t, 1 ?), 8.09 (s, 1 ?), 7.90 (m, 1 H), 7.78 (br, 1 ?), 7.72 (br, 1 ?), 7.48 (d, 1 ?), 7.44 (d, 1 ?), 7.34 (m, 1 ?), 4.1 1 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), y 3.00 (d, 6H).
Ejemplo 81 : ((S)-1 -Etilcarbamoil-etiD-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo¡midazol-5-carboxílico La ((S)-1-etilcarbamoil-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico (37 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzot¡azol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), (S)-2-amino-/V-etil-propionamida (0.37 mi), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.38 (d, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.92 (s, 2H), 7.86 (br, 1 H), 7.73 (br, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.46 (p, Í H), 3.66 (s, 3H), 3.12-3.09 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), y 1.04 (t, 3H), NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 82: (2-Dimetilamino-etil)-amida del ácido T-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilaminoH H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-dimet¡lamino-et¡l)-am¡da del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (42 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), W.W-dimetil-etilendiamina (0.29 mi), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/ S: m/z 480. H N R (D SO-d6, 400 MHz): d 8.16 (t, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H),.7.07 (d, 1 H), 3.56 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.41 (t, 1 H), 2.17 (s, 6H).
Ejemplo 83: Ácido (f1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carbonin-aminoV acético El ácido {[1-metil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- H-benzoimidazol-5-carbonil]-am¡no}-acético (211 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 V-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (240 mg), y LiOH (1.0 mi, solución 2.0 N en agua). LC/MS: m/z 467.
Ejemplo 84: Metilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometil-benzot¡azol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (29 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (39 mg), metilamina (0.2 mi, solución 2.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.2 mi). LCMS: m/z 407; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.52 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.22-7.16 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), y 2.87 (d, 3H).
Ejemplo 85: (2-Etoxi-et¡l)-amida del ácido 1 -met¡l-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-et¡l)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico (36 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (39 mg), 2-etoxi-etilamina (0.1 mi), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 465; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.40 (t, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.44 (br, 2H), 7.36 (d,1 H), 7.30 (dd, 1 H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.82 (m 2H), y 1.07 (t, 3H).
Ejemplo 86: Metilamida del ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzo¡midazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (26 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (36 mg), metilamina (0.2 ml, solución 2.0 M en. THF), HBTU , (38 mg), y DIEA (0.2 ml). LCMS: m/z 375; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.30 (d, 1 H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (d, 1 H), 3.62 (s, 3H), y 2.80 (d, 3H).
Ejemplo 87: (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 2-(5l6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-etil )-am ida del ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (31 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 - -benzoimidazol-5-carboxílico (36 mg), 2-etoxi-etil amina (0.1 ml), HBTU (38 mg), y DIEA (0.2 ml). LCMS: m/z 433; y H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.46 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.48 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.88 (m, 4H), y 1.09 (t, 3H).
Ejemplo 88: Metilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 1-metil-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-5-carboxílico (30 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1 -metil-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (36 mg), metilamina (0.2 ml, solución 2.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.2 ml). LCMS: m/z 373; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.63 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.71 (t, 1 H) 7.52 (d, 1 H), 7.22 (m 2H), 5.24 (m , 1 H), 3.65 (s, 3H), y 2.81 (d, 3H).
Ejemplo 89: (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo¡midazol-5- carboxílico (33 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 /- -benzoimidazol-5-carboxílico (36 mg), 2-etoxi-etilamina (0.1 mi), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LCMS: m/z 431 ; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.26 (t, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.56 (br, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 3.54 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 3.38 (m 2H), 3.24 (t, 2H), y 1 .08 (t, 3H).
Ejemplo 90: (1-Metanosulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La (1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (42 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzot¡azol-2-ilamino)-1 - -bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina (60 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 570. 1H NMR (DMSO-d6> 400 MHz): d 8.32 (br, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.74 (br, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 3.92 (br, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), y 1.62 (m, 2H), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 91 : ter-Butil éster del ácido ([1-metil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonill-amino>-acético El ter-butil éster del ácido {[1 -metil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (41 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), glicina-ter-butil éster (44 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 523. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.76 (t, 1 H), 8.20 (br, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 3.90 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), y 1.42 (s, 9H).
Ejemplo 92: ter-Butil éster del ácido 4-(ri-metil-2-(6-tri†luorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-5-carbonin-amino)-piperidin-1 -carboxílico El ter-butil éster del ácido 4-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidin-1 -carboxílico (46 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazo éster del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (67 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 592.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.26 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.97 (br, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), y 1.41 (m, 2H), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 93: Clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico El clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/--benzoimidazol-5-carboxílico (15 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al utilizar el fer-butil éster del ácido 4-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (30 mg), y ácido clorhídrico (0.1 mi, solución 4.0 N en dioxano). LC/MS: m/z 492.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.21 (br, 1H), 9.00 (br, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (br, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.52 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.92 (q, 4H), y 1.79 (m, 2H).
Ejemplo 94: fer-Butil éster del ácido 3-{ri-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/--benzo¡midazol-5-carbonill-amino}-piperidin-1-carboxílico El fer-butil éster del ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/--benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (44 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-¡lamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), fer-butil éster del ácido 3-amino-piperidin-1-carboxílico (67 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 592.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.22 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), y 1.39 (s, 9H) y 1.03 (d, 4H).
Ejemplo 95: Clorhidrato de piperidin-3-ilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico El clorhidrato de piperidin-3-ilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (13 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al utilizar el fer-butil éster del' ácido" 3-{[1 -metil-2-(6-trifluorornetoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5vcarbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (30 mg), y ácido clorhídrico (0.1 mi, solución 4.0 N en dioxano). LC/MS: m/z 492.
Ejemplo 96: (Tiazol-2-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico La (tiazol-2-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (44 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 - -bencimidazól-5-carboxílico (41 mg), 2-aminometil-tiazol (38 . mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 506. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.36 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1 H), 7.82 (br, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 1 H), 4.77 (d, 2H), y 3.67 (s, 3H).
Ejemplo 97: Metil éster del ácido 3-(ri-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonill-am ino)-propiónico El metil éster del ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (33 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1 -metil- 2- (6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), metil éster del ácido 3-amino-propiónico (35 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 495. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.53 (t, 1 H), 8.12 (br, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.42 (m, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), y 2.62 (t, 2H).
Ejemplo 98: Ácido 3-([2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 -/-bencimidazol-5-carbonin-amino)-propiónico El ácido 3-{[2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (200 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 3- {[2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (247 mg), y LiOH (1.0 mi, solución 2.0 N en agua). LC/MS: m/z 481. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.51 (t, 1 H), 8.10 (br, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.64 (br, ?), 7.46 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (m¡ 2H), y 2:58 (t, 2H), -COOH:TIO- se observó señal de protón. ¦ ··¦ · · - ¦¦'·, · . · -¦ ¦¦ . · Ejemplo 99: Metil éster del ácido 1 -metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1 .0 g) y metilamina (2 M en THF, 6.95 mi) en DMF. El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido . 3-amino-4.-metilarnino-benzoico (677 mg) se preparó al . seguir, el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso, 82 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.35 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0.9 g), 2-amino-5-(trifluorometoxi)benzotiazol (1.17 g), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (1.07 g), y EDC (1.15 g). LC/MS: m/z 424. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.16 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.85 (br, 1 H), 7.78-7.63 (m, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.36 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), y 3.58 (s, 3H).
Ejemplo 100: (2-Acetilamino-et¡P-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-acetilamino-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 - -benzoimidazol-5-carboxílico (44 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), A/-(2-amino-etil)-acetamida (34 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 494. ?? NMR (DMSO-d6> 400 MHz): d 8.40 (s, 1 H), 7.98 (m, 2H), 7.81 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (br, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 3.62 (s, 3H), 3.22 (t, 4H), y 1.81 (s, 3H), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 101 : (2-Metilsulfanil-etil)-am¡da del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico La (2-metilsulfanil-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (82 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1 -metil- 2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazGl-5-carboxílico (82 mg), 2-metiltió-etilamina (30 mg), HBTU (76 mg), y DIEA (0.2 mi). LC/MS: m/z 483. 1H NM (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.58 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), y 2.12 (s, 3H), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 102: (2-Metanosulfonil-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trífluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico ¦ la (2-metilsulfonil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometox¡Tbenzotiazol-2-ilamino)-1 H-, benzoimidazol-5-carboxílico (37 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general M al utilizar (2-metilsulfanil-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /- -benzoimidazol-5-carboxílico (48 mg), y ácido peracético 0.1 mi, solución al 32% en peso en ácido acético). LC/MS: m/z 515. 1H NMR (DMSO-d6> 400 MHz): d 8.68 (t, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.72 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), y 3.06 (s, 3H).
Ejemplo 103: fer-Butil éster del ácido (2-(f1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonin-amino)-etil )-carbám ico El fer-butil éster del ácido (2-{[1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 rV-benzoim¡dazol-5-carbonil]-amino}-etil)-carbámico (92 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico (82 mg), fer-butil éster del ácido (2-amino-etil)-carbámico (64 mg), HBTU (76 mg), y DIEA (0.2 mi). LC/MS: m/z 552. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.40 (br, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.24 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.14-3.09 (q, 2H), y 1.36 (s, 9H), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 104: Clorhidrato de (2-amino-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-tri luorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El clorhidrato de (2-amino-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (27 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al utilizar el fer-butil éster del ácido (2-{[1-metil-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}- etil)-carbámico (55 mg), 'y ácido clorhídrico (0.1 mi,; solución 4.0 N errdioxano). LC/MS: m/z 452.- 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz): d 8.63 (br, 1 H), 8.42 (br, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.44 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 4.19 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), y 3.08 (m, 2H), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 105: (2-Metilamino-etiD-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-5-carboxílico .. .... . .-.La- (2-metilamino-etil)-amida . del .ácido 1-metil-2-(6Ttrifluorometoxi-benzotiazol-2rilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (28 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), W-metil-etilendiamina (25 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 466. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 8.43 (br, 1 H), 8.20 (br, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.69 (m, 2H), 7.56 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), y 2.70 (d, 3H).
Ejemplo 106: Trimetilhidrazida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico La trimetil hidrazida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (33 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1 H-bencimidazol-5-carboxilico (41 mg), diclorhidrato de ?,?,?'-trimetilhidrazina (49 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 466.
Ejemplo 107: (2-Etilsulfanil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etilsulfanil-etil)-am¡da del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (72 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /- -bencimidazol-5-carboxílico (82 mg), 2-etiltio-etilamina (34 mg), HBTU (76 mg), y DIEA (0.2 mi). LC/MS: m/z 497.
Ejemplo 108: ' (3-Metilsulfanil^propil)-amiday del ; -ácido; * 1 metil-2^(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico La (3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (69 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (82 mg), 3-metiltio-propilamina (38 mg), HBTU (76 mg), y DIEA (0.2 mi). LC/MS: m/z 497.
Ejemplo 109: ¦ .¦..-, .-¦...... ·... .· .... .. . . . . . .. .. ... , , . (2-Etanosulfonil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico La (2-etilsulfonil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico (36 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general M al utilizar (2-etilsulfanil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzo¡midazol-5-carboxílico (50 mg), y ácido peracético (0.1 mi, solución al 32% en peso en ácido acético). LC/MS: m/z 529. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.72 (br, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.75 (t, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.37 (d, 1H), 3.72 (m, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), y 1.24 (t, 3H).
Ejemplo 110: (3-Metanosulfonil-prop¡l)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1/- -bencimidazol-5-carboxílico La (3-metanosulfonil-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/- -benzoimidazol-5-carboxílico (37 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general M al utilizar (3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/- -benzoimidazol-5-carboxílico (48 mg), y ácido peracético (0.1 mi, solución al 32% en peso en ácido acético). LC/MS: m/z 529. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.40 (br, 1 H), 8.56 (t, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.99 (t, 2H), y 1.31 (t, 2H).
Ejemplo 111 : Metil éster del ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxilico El metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al utilizar 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1.0 g) y metilamina (2 M en THF, 6.95 mi, 13.9) en DMF (5 mi). El producto'sin purificar se utilizá en la siguiente etapa sin purificación adicional. - ¦ El metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-metil-2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.16 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0.9 g), 2-amino-5-fluoro-benzotiazol (0.84 g), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (1.07 g), y EDC (1 :15 g). LC/MS: m/z 358.
Ejemplo 112: Metil éster del ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 --benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al utilizar 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1.0 g) y metilamina (2 M en THF, 6.95 mi) en DMF (5 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso, 82 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-metil-2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.26 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0.9 g), 2-amino-6-fluoro-benzo-t¡azol (0.84 g), 1 ,1'-tiocarbonild¡imidazol (1.07 g), y EDC (1.15 g). LC/MS: m/z 358.
Ejemplo 113: Metil éster del ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al utilizar 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1.0 g) y metilamina (2 M en THF, 6.95 mi) en DMF (5 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso, 82 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 2-(6^metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.64 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0.9 g), 2-amino-6-metanosulfonil-benzotiazol (1.14 g), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (1.07 g), y EDC (1.15 g). LC/MS: m/z 418.
Ejemplo 114: Metil éster del ácido 1-metil-2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1 A7-benzoimidazol-5-carboxilico El metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al utilizar 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1.0 g) y metilamina (2 M en THF, 6.95 mi) en DMF (5-mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso, 82 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-metil-2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.47 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0.9 g), 2-amino-6-metil-benzotiazol (0.82 g), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (1.07 g), y EDC (1.15 g). LC/MS: m/z 354.
Ejemplo 115: Metilamida del ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -bencim¡dazol-5-carboxílico (27 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/- -bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), metilamina (0.2 mi, solución 2.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LCMS: m/z 423.
Ejemplo 116: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- · " bencimidazol-5-carboxílico (35 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1rmetil-2- (5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (41 mg), 2-metoxi-etilamina (0.1 ml), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 467.
Ejemplo 117: Ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico El ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 - -bencimidazol-5-carboxílico (1.53 g) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2- ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (1.78 g), y LiOH (10.0. ml, solución 2.0 N en agua). LC/MS: m/z 344.
Ejemplo 118: Ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico El ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (1.49 g) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2- ilamino)-1-metil-1W-bencimidazol-5-carboxílico (1.78 g), y LiOH (10.0 ml, solución 2.0 N en agua). LC/MS: m/z 344.
Ejemplo 119: Ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 /- -bencimidazol-5-carboxílico El ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benc¡midazol-5-carboxílico (1.75 g) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-(6-metanosulfonil- benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (2.08 g), y LiOH (10.0 ml, solución 2.0 N en agua). LC/MS: m/z 404.
Ejemplo 120: Ácido 1 -metil-2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico El ácido 1-metil-2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (1.55 g) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1-metil-2-(6-metil-benzotiazol- 2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (1.76 g), y LiOH (10.0 ml, solución 2.0 N en agua). LC/MS: m/z 340.
Ejemplo 121 : (1 ,1-Dioxo-tetrahidro-I D -tiofen-3-il)-amida del ácido 1-metil-2-(6 trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1/-/-bencimidazol-5-carboxilico ".· La (1 ,1-d¡oxo-tetrahidro-1 D -tiofen-3-il)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -bencimidazol-5-carboxílico (39 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 1 ,1-dioxo- tetrahidro-1 D6-tiofen-3-ilamina (30 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 527; y 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.72 (br, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.43 (t, 2H), y 2.25 (m, 1 H).
Ejemplo 122: Metilamida del ácido 2-(5- luoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (24 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico (34 mg), metilamina (0.2 ml, solución 2.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 357.
Ejemplo 123: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 /- -bencimidazol-5-carboxílico (32 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilam¡no)-1-metil-1 W-bencimidazol-5-carboxílico (34 mg), 2-metoxi-etilam¡na (0.1 ml), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 401 ; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.46 (t, 1 H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (s, 1 H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.42 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), .3.36 (d, 2H), y 2.73 (s, 3H).
Ejemplo 124: Metilamida del ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilam¡no)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico (26 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1- metil-1H-bencim¡dazol-5-carboxílico (34 mg), metilamina (0.2 ml, solución 2.0 M en THF), HBTU (38· mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 357. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.31 (m, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.50-7.42 (m, 1 H), 7.38-7.28 (m, 1 H), 7.12 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), y 2.78 (d, 3H).
Ejemplo 125: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 -/-bencimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 2-(6 fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-carboxilico (29 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (34 mg), 2-metoxi-etilamina (0.1 ml), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 401 ; y 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.44 (m, 1H), 8.06 (br, 1 H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.66 (br, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), y 3.26 (s, 3H), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 126: Metilamida del ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 - -bencimidazol-5-carboxílico (34 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 - -bencimidazol-5-carboxílico (40 mg), metilamina (0.2 ml, solución 2.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 417; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.45 (m, 1H), 8.04 (br, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.71 (t, 2H), 7.43 (d, 1 H), 7.18 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3H), 3.27 (s, 3H), y 2.87 (s, 3H).
Ejemplo 127: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-metanosulfonil-benzot¡azol-2-ilamino)-1 -metil-1 - -bencimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (33 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(6- metanosulfon¡l-benzotiazol-2-¡lamino)-1^metil-1 H-benc¡midazol-5-carboxílico (40 mg)¡ 2-metox etilam¡na (0.1 ml), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 461 ; y H N R (DMSO-d6, 400 Hz): d 8.36 (t, 1 H), 8.14 (br, 1 H), 7.94 (d, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), y 2.87 (s, 3H).
Ejemplo 128: Metilamida del ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico .(26 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (34 mg), metilamina (0.2 ml, solución 2.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 353. 1H NMR (DMSO-d6> 400 MHz): d 8.32 (m, 1 H), 8.00 (br, H), 7.66 (d, 1 H), 7.55 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, 1 H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (d, 3H), y 2.35 (s, 3H).
Ejemplo 129: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-me¾il-1H-bencimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-met¡l-1H-benc¡midazol-5-carboxilico (29 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (34 mg), 2-metoxi-etilamina (0.1 ml), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LCMS: m/z 397.
Ejemplo 130: (2-Metilsulfanil-etil)-amida del ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico La (2-metilsulfanil-etil)-amida del ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico (41 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 /--bencimidazol-5-carboxílico (80 mg), 2-metiltio-etilamina (0.2 ml), HBTU (76 mg), y DIEA (0.2 ml). LCMS: m/z 477.
Ejemplo 131 : . . (2- etitsulfonil-etil)-amida- del ácido- 2-(6-metanosulfonikbenzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencim idazol-5-carboxílico La (2-metilsulfonil-etil)-amida del ácido 2-(6-metanosulfonil-benzot¡azol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (36 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general M al utilizar (2-metilsulfanil-etil)-amida del ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (48 mg), y ácido peracético (0.1 mi, solución al 32% en peso en ácido acético). LC/MS: m/z 509. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.68 (m, 2H), 8.35 (s 1 H),.8.08 (br, 1 H), 7.93 (s,.1 H), 7.84 (m, 2H), 7.76 (br, 1 H), 3.70 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), y 2.87 (d, 3H).
Ejemplo 132: Metil éster del ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometilsulfanil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1.0 g) y metilamina (2.0 M en THF, 6.95 mi) en DMF (5 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometilsulfanil-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzo-imidazol-5-carboxílico (1.43 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0.9 g), 6-trifluorometilsülfanil-benzotiazol-2-ilamina (1.25 g), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (1.07 g), y EDC (1.15 g). LC/MS: m/z 440. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.23 (s, 2H), 7.89 (br, 1 H), 7.76 (br, 1 H), 7.69 (d, 2H), 7.54 (d, 1 H), 3.88 (s, 3H), y 3.68 (s, 3H).
Ejemplo 133: Dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (33 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (36 mg), sal de ácido acético de 2-amino-A/,A/-dimetil- acetamida (48 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (O.t ml). LC/MS: m/z 444. 1H N R (DMSO-d6, 400 MHz): 5 1 1.70 (br, 1 H), 8.44 (t, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.66 (br, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 4.12 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), y 2.87 (s, 3H).
Ejemplo 134: Dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (38 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (39 mg), sal del ácido acético de 2-amino-A/.W-dimetil-acetamida (48 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 478. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.49 (br, 1 H), 8.46 (t, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 4.13 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), y 2.87 (s, 3H).
Ejemplo 135: (2-Dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico La (2-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (38 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar el ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (48 mg), dimetil amina (0.3 mi, solución 1.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.41 (t, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.46 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), y 2.62 (t, 2H).
Ejemplo 136: ter-Butil éster del ácido 3-f[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -bencimidazol-5-carbonin-aminol-propiónico El fer-butil éster del ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (38 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico (39 mg), ter-butil éster de ß-alanina (42 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 537. 1 Ejemplo 137: ¦¦ - - ¦ ¦ · · -. - · · f2-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etill-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico La [2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-et¡l]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 2-amino-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (0.30 mi), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 549. H NMR (DMSO-d6l 400 MHz): d 8.48 (t, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.64 (br, 1 H)„ 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.14 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), y 2.32 (m, 2H).
Ejemplo 138: (2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxilico La (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico (39 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-bencim¡dazol-5-carboxílico (41 mg), 2-amino-1:morfolin-4-il-etanona (0.28 mi), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi). LC/MS: m/z 536. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.50 (t, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.79 (br, 1 H), 7.74 (br, 1 H), 7.50 (d, 2H), 7.38 (m, 1 H), 4.16 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), y 3.48 (t, 2H).
Ejemplo 139: Metilcarbamoilmetil-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico La metilcarbamoilmetil-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (47 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carbonil]-am¡no}-acético (47 mg), metilamina (0.2 mi, solución 1.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi), con una modificación menor del Procedimiento general F donde se agregó DIEA lentamente a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0 °C. LC/MS: m/z 480.
Ejemplo 140: Dietilcarbamoilmetil-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxilico La dietilcarbamoilmetil-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 7-bencimidazol-5-carboxílico (48 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido {[1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (47 mg), dietilamina (0.2 ml), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml), con una modificación menor del Procedimiento general F donde se agregó DIEA lentamente a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0 °C. LC/MS: m/z 522. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 8.45 (t, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.90 (m, 2H), 7.78 (br, 1 H), 7.66 (br, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 4.13 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 4H),. y 1.05 (t, 6H). . .
Ejemplo 141 : (2-Oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-amida del ácido 1 -met¡l-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencim idazol-5-carboxílico La (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-et¡l)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (46 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido {[1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (47 mg), pirrolidina (0.14 ml), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml), con una modificación menor del Procedimiento general F donde se agregó DIEA lentamente a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0 °C. LC/MS: m/z 520. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.32 (t, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 4.02 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.34 (m 2H), 1.91 (p, 2H), y 1 .79 (p, 2H).
Ejemplo 142: ter-Butil éster del ácido 4-(2-(ri-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carbon¡n-amino)-acetil)-piperazin-1-carboxílico El fer-butil éster del ácido 4-(2-{[1-met¡l-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /- -bencimidazol-5-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carboxílico (58 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido {[1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (47 mg), fer-butil éster del ácido piperazin-1 -carboxílico (34 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml), con una modificación menor del Procedimiento general F donde se agregó DIEA lentamente a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0 °C. LC/MS: m/z 635.
Ejemplo 143: Metil éster del ácido (S)-2-ff1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5- carboniH-aminoj-propiónico El metil éster del ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (39 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), clorhidrato de metil éster de L-alanina (42 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LC/MS: m/z 495.
Ejemplo 144: Etil éster del ácido 1-(f1 -metilr2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2 ¡lamino)-1/- -bencimidazol-5- . carbonill-aminol-ciclopropanocarboxílico El etil éster del ácido 1-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico (45 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), clorhidrato de etil éster del ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico (50 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LC/MS: m/z 521.
Ejemplo 145: Metil éster del ácido 2-metil-2-([1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carbonill-aminol-propiónico El metil éster del ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (43 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico (41 mg), clorhidrato de metil éster del ácido 2-amino-2-metil-propiónico (46 mg), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 ml). LC/MS: m/z 509.
Ejemplo 146: Ácido (S)-2-([1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carbonill-amino -propión ico El ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (83 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonilo]-amino}-propiónico (99 mg), y LiOH (0.5 ml, solución 2.0 N en agua). LC/MS: m/z 481.
Ejemplo 147: · ' " - Ácido 1-(í1 -met¡l-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carbonill-amin ciclopropanocarboxílico El ácido 1-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico (91 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del etil éster del ácido 1 -{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico (104 mg), y LiOH (0.5 mi, solución 2.0 N en agua). LC/MS: m/z 493.
Ejemplo 148: Ácido 2-metil-2-{[1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 /-/-bencim¡dazol-5-carbon¡n-amino)-propiónico El ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1 /- -bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (88 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (102 mg), y LiOH (0.5 mi, solución 2.0 N en agua). LC/MS: m/z 495.
Ejemplo 149: ((S)-1-Dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La ((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (46 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (48 mg), dimetil amina (0.3 mi, solución 1.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi), con una modificación menor del Procedimiento general F donde se agregó DIEA lentamente a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0 °C. LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.39 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (m, 1 H), 7.45 (br, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.22 (d, 1H), 4.93 (p, 1 H), 3.62 (s, 3H), 2.87 (d, 6H), y 1.31 (d, 3H).
Ejemplo 150: (l-Dimetilcarbamoil-ciclopropil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico La (l-dimetilcarbamoil-ciclopropil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (48 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 1-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxíl¡co (49 mg), dimetil amina (0.3 mi, solución 1.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi), con una modificación menor del Procedimiento general F donde se agregó DIEA lentamente a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0 °C. LC/MS: m/z 520 [M+2]. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.92 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.72 (d, H), 7.60 (br, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.33 (d, H), 7.24 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 2.87 (d, 6H), 1.26 (t, 2H), y 1.01 (t, 2H).
Ejemplo 151 : (1-Dimetilcarbamoil-1-metil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trif1uorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico La (1-dimetilcarbamoil-1-metil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (47 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-am¡no}-propionico (49 mg), dimetil amina (0.3 mi, solución 1.0 M en THF), HBTU (38 mg), y DIEA (0.1 mi), con una modificación menor del Procedimiento general F donde se agregó DIEA lentamente a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0 °C. LC/MS: m/z 522. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.54 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.64 (br, 1 H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.87 (d, 6H), y 1.49 (s, 6H), -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 152: Clorhidrato de (2-oxo-2-piperazin-1-il-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam ino)-1 H-bencim idazol-5-carboxíl ico E| diclorhidrato de (2-oxo-2-p¡perazin-1-il-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico (42 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al utilizar el fer-butil éster del ácido 4-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 - -bencimidazol-5-carbonil]-amino}-acetil)-piperaz¡n-1-carboxílico (63 mg), y ácido clorhídrico (0.25 mi, solución 4.0 N en dioxano). LC/MS: m/z 535. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.55 (br, 1 H), 9.48 (br, 1 H), 8.64 (t, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 4.21 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), y 3.07 (m, 2H).
Ejemplo 153: Metil éster del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co El metil éster del ácido 4-etilamino-3-nitro-benzoico (4.0 g) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (5.0 g) en etilamina (2.0 M en THF, 50 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (3.2 g) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-etilamino-3-nitro-benzoico (4.0 g) y Pd/C (20% en peso, 800.0 mg) en MeOH:EtOAc (1 :1 , 30.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (3.70 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (3.0 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (4.4 g), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (3.5 g), y EDC (3.6 g). LCMS: m/z 438; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.25 y 8.05 (0.59 y 0.53, 1 H, m), 7.93 (2H, m), 7.75 (1 H, m), 7.59 (1 H, m), 7.38 - 7.37 (1 H, m), 4.25 - 4.23 (2H, m), 3.88 (3H, s), 1.35 - 1.31 (3H, t), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 154: Ácido 1-etil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxilico El ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (2.1 g) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1-etil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (3.5 g) e hidróxido de sodio (solución 2.0 N, 8.0 mi). LCMS: m/z 424; y H NMR (DMSO-d6> 400 MHz): d 8.17 (1 H, m), 7.96 (1 H, m), 7.75 (1 H, m), 7.88 -7.85 (1 H, m), 7.65 - 7.63 (1 H, m), 7.59 - 7.57 (1 H, m), 7.40 - 7.37 (1 H, m), 4.26 - 4.25 (2H, q), 1.35 -1.32 (3H, t) -COOH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 155: Metilamida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (50.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico (100.0 mg), metilamina (solución 2.0 M en THF, 1 ml), DPPA (82.0 mg), y DIEA (0.1 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 437; y H NMR (CD3OD, 400 MHz): d 7.93 (1 H, d), 7.73 - 7.70 (2H, m), 7.64 - 7.63 (1 H, d), 7.40 - 7.38 (1 H, m), 7.25 - 7.22 (1 H, m), 4.25 - 4.23 (2H, q), 2.95 (3H, s), 1.41 - 1.38 (3H, t), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 156: Etilamida del ácido 1 -etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-penzoimidazol-5-carboxilico La etilamida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzo-imidazol-5-carboxílico (53.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2rilamino)-1H-benzoTÍmidazol-5-carboxílico (100.0 mg), etilamina. (solución.2.0 M en THF, 1 ml), DPPA (85.0 mg), y DIEA (0.1 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 451 ; y H NMR (CD3OD, 400 ^ Hz): d 7.95 (1H, d), 7.75 - 7.73 (2H, m), 7.65 - 7.64 (1 H, d), 7.42 - 7.40 (1 H, m), 7.26 - 7.24 (1 H, m), 4.27 - 4.25 (2H, q), 3.47 - 3.42 (2H, q), 1.42 - 1.39 (3H, t),1.27 - 1.24 (3H, t) 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 157: (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-etil)-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (60.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), 2-etoxi-etilamina (30.0 mg), DPPA (85.0 mg), y DIEA (0.1 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 495; y 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): d 7.96 (1 H, d), 7.77 - 7.75 (2H, m), 7.65 (1 H, d), 7.43 - 7.41 (1 H, m), 7.26 - 7.24 (1 H, m), 4.27 - 4.26 (2H, q), 3.66 - 3.64 (2H, m), 3.59 - 3.55 (4H, m), 1.43 - 1.39 (3H, t),1.23 - 1.20 (3H, t), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 158: Metil éster del ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-isopropilamino-3-nitro-benzoico (900.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1.0 g) e isopropil amina (325.0 mg) en DMF (10 ml). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-isopropilamino-benzoico (700.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-isopropilamino-3-nitro-benzoico (900.0 mg) y Pd/C (20% en peso, 180.0 mg) en MeOH:EtOAc (1 :1 , 10.0 ml). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (580.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-isopropilamino-benzoico (700.0 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (930.0 mg), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (700.0 mg), y EDC (770.0 mg) en DMF (8.0 ml). LCMS: m/z 452; y H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.27 y 8.05 (0.6 y 0.47, 1 H, m), 7.93 (1 H, m), 7.84 (1 H, m), 7,73 (2H, m), 7.37 (1 H, m), 5.15 (1 H, m), 3.88 (3H, s), 1.58 - 1.57 (6H, d), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 159: Ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (500.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (580.0 mg) e hidróxido de litio (solución 2.0 N, 3.0 ml), MeOH (2.0 ml) y THF (2.0 ml). LCMS: m/z 438; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.17 (1 H, m), 7.96 (1 H, m), 7.84 - 7.82 (1 H, m), 7.72 - 7.70 (1H, m), 7.64 - 7.61 (1 H, m), 7.40 - 7.37 (1 H, m), 5.16 - 5.13 (1 H, m), 1.59 - 1.58 (6H, d), -NH: no se observaron señales de protones y -COOH. , Ejemplo 160: Metilamida del ácido 1-¡sopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 1-¡sopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico (44.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido í-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzo-imidazol-5-carboxílico (100.0 mg), metilamina (solución 2.0 M en THF, 0.5 ml), HBTU (130.0 mg), y DIEA (0.1 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 451 ; y 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.40 (1 H, m), 8.10 (1 H, m), 7.92 (1H, m), 7.75 - 7.68 (2H, m), 7.37 - 7.35 (1 H, m), 5.17 - 5.12 (1 H, m), 2.82 - 2.80 (3H, s), 1.58 - 1.57 (6H, d), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 161 : Etilamida del ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico · . - .
La etilamida del ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (50.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (100.0 mg), etilamina (solución 2.0 en THF, 0.5 mi), HBTU (130.0 mg), y DIEA (0.1 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 465; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.43 (1 H, m), 8,11 (1 H, m), 7.92 (1 H, m), 7.71 - 7.67 (2H, m), 7.36 - 7.35 (1 H, m), 5.15 -5.12 (1 H, m), 3.32 (2H, m), 1.58 - 1.57 (6H, d), 1.16 - 1.13 (3H, t), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 162: Metil éster del ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-¡sobutilamino-3-nitro-benzoico (950.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1.0 g) e isobutil amina (402.0 mg) en DMF (10 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-isobutilamino-benzoico (790.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-isobutilamino-3-nitro-benzoico (950.0 mg) y Pd/C (20% en peso, 190.0 mg) en MeOH:EtOAc (1 :1 , 10.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (660.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-isobutilamino-benzoico (790.0 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (930.0 mg), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (700.0 mg), y EDC (770.0 mg) en DMF (8.0 mi). LCMS: m/z 466; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.25 y 8.05 (0.6 y 0.46, 1H, m), 7.98 - 7.88 (2H, m), 7.75 - 7.73 (1 H, m), 7.60 - 7.58 (1 H, m), 7.38 - 7.37 (1H, m), 4.00 - 3.98 (2H, m), 3.88 (3H, s), 2.29 - 2.28 (1 H, m), 0.92 - 0.86 (6H, m), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 163: Ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (570.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1-isobutil-2-(6- trifluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co (660.0 mg) e hidróxido de litio (solución 2.0 N, 3.0 ml), MeOH (1.0 ml) y THF (3.0 ml). LCMS: m/z 452; y H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.16 (1 H, m), 7.97 - 7.94 (1 H, m), 7.85 - 7.82 (1 H, m), 7.57 - 7.55 (2H, m), 7.39 - 7.37 (1 H, m), 4.03 - 4.01 (2H, d), 2.29 - 2.24 (1 H, m), 0.93 - 0.91 (6H, d), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 164: Metilamida del ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/- -benzoim¡dazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (40.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (100.0 mg), metilamina (solución 2.0 M en THF, 0.5 ml), HBTU (130.0 mg), y DIEA (0.1 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 465; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.40 (1 H, m), 8.09 (1 H, m), 7.91 (1 H, m), 7.72 (1 H, m), 7.54 (1H, m), 7.35 (1 H, m), 4.00 - 3.99 (2H, m), 2.81 - 2.80 (3H, d), 1.23 (1 H, m), 0.95 - 0.92 (6H, m), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 165: Etilamida del ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La etilamida del ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (47.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-¡sobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (100.0 mg), etilamina (solución 2.0 M en THF, 0.5 ml), HBTU (130.0 mg), y DIEA (0.1 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 479 y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.43 (1 H, m), 8.09 (1 H, m), 7.91 (1 H, m), 7.73 (1 H, m), 7.54 (1 H, m), 7.37 - 7.35 (1 H, m), 4.04 - 4.00 (2H, m), 3.32 (2H, m), 2.28 (1 H, m), 1.16 - 1.13 (3H, t), 0.95 - 0.91 (6H, m), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 166: Ácido 1-(2-metoxi-et¡l)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoim¡dazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-(2-metoxi-etilamino)-3-nitro-benzoico (960.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1.0 g) y 2-metoxi-etilamina (413.0 mg) en DMF (10.0 ml). El producto 'sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. · .
El metil éster del ácido 3-amino-4-(2-metoxi-etilamino)-benzoico (800.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-(2-metoxi-etilamino)-3-nitro-benzoico (960.0 mg) y Pd/C (20% en peso, 190.0 mg) en MeOH:EtOAc (1 :1 , 10.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1 -(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (829.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-(2-metoxi-etilamino)-benzoico (800.0 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol. (930.0 mg), 1 ,1 '-tiocarbon¡ldiimidazol (700.0 mg), y EDC (770.0 mg) en DMF (8.0 mi).
El ácido 1 -(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (723.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (829.0 mg) e hidróxido de sodio (solución 2.0 N, 3.0 mi) MeOH (1.0 mi) y THF (3.0 mi). LCMS: m/z 454; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.14 (1 H, s), 7.95 (1 H, m), 7.84 - 7.82 (1 H, m), 7.63 (1 H, br. m), 7.51 (1 H, m), 7.55 - 7.52 (1 H, m), 7.39 - 7.36 (1 H, m), 4.39 - 4.36 (2H, t), 3.74 - 3.71 (2H, t), 3.24 (3H, s), -COOH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 167: Metilamida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La metilamida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (46.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzo-tiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), metilamina (solución 2.0 M en THF, 0.5 mi), HBTU (130.0 mg) y DIEA (0.1 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 467; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.39 (1 H, br. s), 8.07 (1 H, br. s), 7.92 (1 H, br. s), 7.74 - 7.72 (1 H, br. m), 7.51 - 7.49 (1 H, m), 7.37 - 7.35 (1 H, m), 4.35 (4H, br. s), 3.73 - 3.72 (2H, br. t), 3.24 (3H, s), 2.82 - 2.80 (3H, d).
Ejemplo 168: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido- 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (42.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), 2-metoxi-etilamina (26.0 mg), HBTU (130.0 mg) y DIEA (0.1 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 511 ; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.47 (1 H, br. s), 8.08 (1 H, br. s), 7.93 (1 H, br. s), 7.74 - 7.72 (1 H, br. m), 7.51 (1 H, m), 7.37 - 7.35 (1H, m), 4.35 (2H, br. s), 3.73 - 3.72 (2H, br. t), 3.53 - 3.43 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejem lo 169: . (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 1 -(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-etil)-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (49.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), 2-etoxi-etilamina (30.0 mg), HBTU (130.0 mg) y DIEA (0.1 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 525; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.44 (1 H, br. s), 8.06 (1 H, br. s), 7.91 (1 H, br. s), 7.71 (1 H, br. m), 7.49 - 7.47 (1 H, m), 7.35 - 7.34 (1 H, m), 4.34 (2H, br. s), 3.72 - 3.69 (2H, br. t), 3.52 - 3.40 (6H, m), 3.22 (3H, s), 1.13 - 1.09 (3H, t), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 170: Metilamida del ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-(2-fluoro-etilamino)-3-nitro-benzoico (854.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1.0 g), DIEA (2.0 mi) y 2-fluoro-etilamina (335.0 mg) en DMF (10.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-(2-fluoro-etilamino)-benzoico (657.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-(2-fluoro-etilamino)-3-nitro-benzoico (854.0 mg) y Pd/C (20% en peso, 170.0 mg) en MeOH:EtOAc (1 :1 , 10.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico (550.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-(2-fluoro-etilamino)-benzoico (657.0 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (819.0 mg), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (623.0 mg), y EDC (670.0 mg) en DMF (6.0 ml).
El ácido 1 -(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (475.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (550.0 mg) e hidróxido de sodio (solución 2.0 N, 3.0 ml) MeOH (1.0 ml) y THF (3.0 ml). LCMS: m/z 441 (M+2)+ y 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.16 (1 H, m), 8.06 - 8.03 (1 H, m), 7.96 (1 H, m), 7.86 - 7.84 (1H, m), 7.57- 7.52 (1 H, m), 7.44 -7.37 (2H, m), 4.89 - 4.75 (2H, m), 4.59 - 4.51 (2H, m) (-COOH: no se observó señal de protón).
La metilamida del ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico (39.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), metilamina (solución 2.0 M en THF, 0.5 ml), HBTU (130.0 mg) y DIEA (0.1 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 455; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.35 - 8.34 (1 H, m), 8.13 - 8.08 (1 H, m), 8.02 - 8.01 (1 H, m), 7.90 - 7.80 (1 H, m), 7.74 - 7.68 (1H, m), 7.51 - 7.36 (2H, m), 4.87 - 4.83 (1H, m), 4.51 - 4.45 (1 H, m), 3.30 (3H, s), 2.80 -2.79 (2H, d), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 171 : (2-Metoxi-etil)-am¡da del ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 --benzoimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (49.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), 2-metoxi-etilamina (26.0 mg), HBTU (130.0 mg) y DIEA (0.1 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 499.
Ejemplo 172: (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-et¡l)-2-(6-trif1uorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (50.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), 2-etox¡- etilamina (31.0 mg), HBTU (130.0 mg) y DIEA (0.1 mi) en DMF (1.0 mi). L.CMS: m/z 513.
Ejemplo 173: Clorhidrato de metilamida del ácido 1-(2-amino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-(2-ter-butoxicarbonilamino-etilamino)-3-nitro-benzoico (650.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (542.0 mg) y ter-butil éster del ácido (2-amino-etil)-carbámico (500.0 mg) en DMF (3.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. - .
El metil éster del ácido 3-amino-4-(2-ter-butoxicarbonilamino-etilamino)-benzoico (525.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-(2-ter-butoxicarbonilamino-etilamino)-3-nitro-benzoico (650.0 mg) y Pd/C (20% en peso, 130.0 mg) en MeOH:EtOAc (1 :1, 6.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-(2-ter-butoxicarbonilamino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (374.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-(2-ter-butoxicarbonilamino-etilamino)-benzoico (525.0 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (585.0 mg), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (445.0 mg), y EDC (480.0 mg) en DMF (2.0 mi).
El ácido 1-(2-ter-butoxicarbonilamino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (327.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1-(2-ter-butoxicarbonilamino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (374.0 mg) e hidróxido de sodio (solución 2.0 N, 1.0 mi) MeOH (0.5 mi) y THF (2.0 mi).
El ter-butil éster del ácido {2-[5-metilcarbamoil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-benzoimidazol-1-il]-etil}-carbámico (39.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-(2-ter-butoxicarbonilamino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75.0 mg), metilamina (solución 2.0 M en THF, 0.5 mi), HBTU (80.0 mg) y DIEA (0.05 mi) en DMF (1.0 mi).
El clorhidrato de metilamida del ácido 1-(2-amino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (16.0 mg) se preparó al utilizar HCI 4.0 M-dioxano:DCM (2:1 , 1.0 mi). LCMS: m/z 452; y 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.35 - 8.34- (1 H, m), 8.06 - 8.05 (1 H, m), 7.89 - 7.62 (5H, m), 7.42 - 7.37 (2H, m), 4.63 - 4.60 (2H, m), 3.50 (1 H, m), 2.98 - 2.96 (3H, d), 2.89 - 2.85 (2H, m).
Ejemplo 174: Metilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1/- -benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-etilamino-3-nitro-benzoico (8.3 g) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (10.0 g), DIEA (1.6 mi) y sal de clorhidrato de etilamina (4.5 g) en DMF (50.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (6.4 g) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-etilamino-3-nitro-benzoico (8.3 g) y Pd/C (20% en peso, 170 mg) en MeOH:EtOAc (1 :1 , 50.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico (926.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (1.06 g), 2-amino-6-cloro-benzotiazol (1.0 g), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (979.0 mg), y EDC (1.05 g) en DMF (5.0 mi).
El ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (803.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (926.0 mg) e hidróxido de sodio (solución 2.0 N, 2.0 mi) MeOH (1.0 ml) y THF (2.0 ml).
La metilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (77.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), metilamina (solución 2.0 M en THF, 1.0 mi), HBTU (190 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 387; y H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.40 (1 H, br. s), 8.08 (1 H, br. s), 7.95 (1 H, m), 7.73 (2H, m), 7.51 (1 H, m), 7.41 - 7.38 (1 H, m), 4.21 (1 H, bs. s), 2.82 -2.80 (3H, d), 1.34 - 1.30 (3H, t), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 175: Etilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La etilamida del ácido 2-(6-doro-benzotiazol-2-ilamino)-1-et¡l-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co (70.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), etilamina (solución 2.0 M en THF, 1.0 ml), HBTU (190.0 mg) y DIEA (0.2 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 401 ; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.44 (1 H, m), 8.08 (1 H, m), 7.95 - 7.92 (1 H, m), 7.75 - 7.64 (2H, m), 7.53 - 7.51 (1 H, m), 7.41 - 7.38 (1 H, m), 4.21 -4.19 (2H, m), 3.32 - 3.28 (2H, m), 1.34 - 1.32 (3H, t), 1.17 - 1.13 (3H, t), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 176: (2-Fluoro-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-fluoro-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico (75.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), 2-fluoro-etilamina (38.0 mg), HBTU (190.0 mg) y DIEA (0.2 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 419+.
Ejemplo 177: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (68.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), 2-metoxi-etilamina (45.0 mg), HBTU (190.0 mg) y DIEA (0.2 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 431 ; y H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.46 (1 H, br. s), 8.08 (1 H, br. s), 7.92 (1 H, br. s), 7.76 - 7.65 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.40 - 7.38 (1 H, m), 4.22 (2H, br. s), 3.50 - 3.43 (4H, m), 3.29 (3H, s), 1.33 - 1.30 (3H, t), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 178: (2-Metoxi-2-metil-propil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-2-metil-propil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (73.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (150.0 mg), 2-metoxi-2-metil-propilamina (61.0 mg), HBTU (190.0 mg) y DIEA (0.2 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 459; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.18 - 8.16 (1 H, m), 8.08 (1 H, m), 7.92 - 7.91 (1 H, m), 7.79 - 7.77 (1 H, m), 7.67 -7.65 (1 H, m), 7.54 - 7.52 (1 H, m), 7.40 - 7.37 (1 H, m), 4.21 - 4.20 (2H, m), 3.37 - 3.35 (2H, d), 3.18 (3H, s), 1.34 - 1.30 (3H, t), 1.14 (6H, s), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 179: (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (79.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), 2-etoxi-etilamina (53.0 mg), HBTU (190.0 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 445; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.47 (1 H, br. s), 8.08 (1 H, br. s), 7.92 (1 H, br. s), 7.76 - 7.63 (2H, m), 7.52 (1 H, m), 7.40 - 7.38 (1 H, m), 4.22 (2H, m), 3.53 - 3.41 (6H, m), 1.34 - 1.30 (3H, t), 1.14 - 1.11 (3H, t), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 180: Metilamida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -benzo¡midazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-etilamino-3-nitro-benzo¡co (8.3 g) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (10.0 g), DIEA (1.6 mi) y sal de clorhidrato de etilamina (4.5 g) en DMF (50.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (6.4 g) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-etilam¡no-3-nitro-benzoico (8.3 g) y Pd/C (20% en peso, 170 mg) en MeOH:EtOAc (1:1 , 50.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-et¡l-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (840.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (970.0 mg), 6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamina (1.0 g), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (890.0 mg), y EDC (970.0 mg) en DMF (5.0 mi).
El ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (770.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (840.0 mg) e hidróxido de sodio (solución 2.0 N, 2.0 ml) MeOH (1.0 ml) y THF (2.0 ml).
La metilamida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), metilamina (solución 2.0 M en THF, 1.0 ml), HBTU (200.0 mg), y DIEA (0.2 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 421.
Ejemplo 181 : Etilamida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílíco La etilamida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (70.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1 -etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), etilamina (solución 2.0 M en THF, 1.0 ml), HBTU (200.0 mg), y DIEA (0.2 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 435; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.45 - 8.39 (1 H, m), 8.29 - 8.25 (1 H, m), 8.12 - 8.08 (1 H, m), 7.82 - 7.67 (3H, m), 7.57 - 7.50 (1 H, m), 4.26 -4.22 (2H, m), 3.31 - 3.29 (2H, m), 1.35 - 1.32 (3H, t), 1.17 - 1.13 (3H, t), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 182: (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 1-etil-2-(6-tri luorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (64.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), 2-metoxi-etilamina (38.0 mg), HBTU (200.0 mg), y DIEA (0.2 ml) en DMF (1.0 ml). LCMS: m/z 465; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.50 (1 H, m), 8.25 (1 H, br. s), 8.12 (1 H, br., s), 7.82 - 7.78 (2H, m), 7.70 - 7.68 (1 H, m), 7.57 - 7.54 (1 H, m), 4.24 (2H, m), 3.51 - 3.43 (4H, m), 3.29 (3H, s), 1.35 - 1.31 (3H, t), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 183: (2-Etoxi-e¾il)-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 V-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-etoxi-etil)-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (66.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), 2-etoxi-etilamina (45.0 mg), HBTU (200.0 mg), y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi): LCMS: m/z 479.
Ejemplo 184: (2-Metoxi-2-metil-propil)-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-metoxi-2-metil-propil)-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (78.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), 2-metoxi-2-metil-propilamina (50.0 mg), HBTU (200.0 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 493; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.25 (1 H, br. s), 8.20 - 8.17 (1H, m), 8.11 (1 H, br., s), 7.81 (1 H, m), 7.70 (1 H, m), 7.57 (1 H, m), 4.25 (2H, m), 3.37 - 3.35 (2H, d), 3.32 (2H, s), 3.18 (3H, s), 1.35 - 1.32 (3H, t), 1.14 (6H. s).
Ejemplo 185: (2-Metilsulfanil-etil)-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico La (2-metilsulfanil-etil)-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (67.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150.0 mg), 2-metilsulfanil-etilamina (45.0 mg), HBTU (200.0 mg), y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 481 ; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.59 (1 H, br. s), 8.26 (1H, br. s), 8.11 (1 H, br., s), 7.76 - 7.68 (2H, m), 7.56 (1 H, m), 4.25 (2H, bs. s), 3.51 - 3.46 (2H, q), 3.32 (2H, s), 2.70 - 2.66 (2H, t), 2.12 (3H, s), 1.35 - 1.32 (3H, t).
Ejemplo 186: Dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 - -benzoimidazol-5-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (45.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co (100.0 mg), 2-amino-N,N-dimetil-acetam¡da (25.0 mg), HBTU (190.0 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 508; y H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.19 (1 H, br. s), 7.88 (1 H, br. s), 7.68 (1 H, br., s), 7.55 (1 H, br., s), 7.34 - 7.24 (2H, m), 7.13 (1 H, m), 4.19 - 4.16 (2H, m), 4.12 - 4.10 (2H, d), 3.03 (3H, s), 2.88 (3H, s), 1.31 - 1.27 (3H, t), -NH: no se observó señal de protón. · · Ejemplo 187: Dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilaminoV1 -/-benzoimidazol-5-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (40.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), 2-amino-N,N-dimetil-acetamida (25.0 mg), HBTU (190.0 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 492; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.25 (1 H, m), 7.88 - 7.84 (2H, m), 7.51 - 7.49 (1 H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 7.19 - 7.18 (1 H, m), 4.18 - 4.15 (2H, m), 4.11 - 4.09 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.87 (3H, s), 1.29 - 1.23 (3H, t), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 188: Dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (35.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílicó (100.0 mg), 2-amino-N,N-dimetil-acetamida (25.0 mg), HBTU (190.0 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 537.6; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.59 (1 H, m), 7.90 (1 H, br. s), 7.72 (1 H, br., s), 7.56 - 7.54 (1 H, m), 7.38 - 7.31 (2H, m), 7.18 (1 H, m), 4.30 - 4.27 (2H, t), 4.11 - 4.10 (2H, d), 3.70 - 3.67 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.87 (3H, s), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 189: [2-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etin-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoim¡dazol-5-carboxílico La [2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (45.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-(2-metoxi-etil)2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), 2-amino-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (40.0 mg), HBTU (190.0 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 593; y H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.49 - 8.46 (1 H, m), 8.09 (1 H, br. s), 7.95 - 7.93 (2H, m), 7.74 (1 H, m), 7.53 - 7.50 (1 H, m), 7.37 - 7.34 (1 H, m), 4.37 -4.36 (2H, m), 4.16 - 4.14 (2H, d), 3.74 - 3.71 (2H, t), 3.48 - 3.46 (4H, m), 3.24 (3H, s), 2.36 - 2.28 (4H, m), 2.20 (3H, s), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 190: [2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etill-amida del ácido 1 -etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoim¡dazol-5-carboxíl¡co La [2-(4-met¡l-piperazin-1-il)-2-oxo-et¡l]-am¡da del ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (50.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxibenzo-tiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), 2-amino-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (40.0 mg), HBTU (190.0 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 563; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.51 - 8.48 (1H, m), 8.12 (1 H, br. s), 7.93 (1 H, br., s), 7.74 - 7.71 (2H, m), 7.55 (1 H, m), 7.37 (1 H, m), 4.26 (2H, bs. s), 4.16 - 4.15 (2H, m), 3.51 - 3.50 (4H, m), 2.40 - 2.33 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.35 - 1.31 (3H, t), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 191 : (2-Metox¡-etil)-amida del ácido 1-etil-2-r6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilaminol-1 /- -benzoimidazol-5-carboxílico La 6-(pirid¡n-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilam¡na (2.1 g) se preparó al utilizar 4-(piridin-3-iloxi)-fenilamina (2.0 g) y KCNS (3.3 g) en ácido acético (45.0 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó lentamente bromo (0.3 mi) en 3.0 mi de ácido acético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 - 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100.0 mi), y el precipitado se filtró y secó. El precipitado se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El metil éster del ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamino]-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxilico (155.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir del metil éster del ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (160.0 mg), 6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamina (200.0 mg), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazole (200.0 mg), y EDC (200.0 mg) en DMF (2.0 mi).
El ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamino]-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (133.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3- iloxi)-benzotiazol-2-ilamino]-1 H-benzo¡midazol÷5-carboxílico (155.0 mg) e hidróxido de sodio (solución 2.0 N, 1.0 mi) MeOH (0.5 mi) y THF (1.0 mi).
La (2-metoxi-etil)-amida del ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamino]-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (61.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-etil-2-[6-(p¡ridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamino]-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (133.0 mg), 2-metoxi-etilamina (38.0 mg), HBTU (200.0 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 490. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.44 (1 H, m), 8.38 - 8.32 (2H, m), 8.07 (1 H, m), 7.76 - 7.68 (2H, m). 7.51 - 7.45 (1 H, m), 7.40 - 7.39 (2H, m), 7.12 - 7.10 (1H, m), 4.20 ÷ 4.17 (2H, m), 3.48 - 3.42 (3H, m), 3.26 (3H„s), 1.48 - 1.46 (1 H, m), 1.32 -1.28 (3H, t), 2 -NH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 192: r2-(4-Hidroxi-piperidin-1 -il)-etil1-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (50.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), 1-(2-amino-etil)-piperidin-4-ol (72.0 mg), HBTU (200.0 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 421. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.00 (1 H, m), 7.80 - 7.77 (1 H, m), 7.65 (1 H, m), 7.41 - 7.39 (1 H, m), 7.26 -7.24 (1 H, m), 3.90 (1 H, m), 3.75 - 3.72 (2H, t), 3.69 (3H, s), 3.37 (1 H, m), 3.18 (2H, m), 2.07 - 2.02 (2H, m), 1.83 - 1.78 (2H, m), 1.32 - 1.29 (2H, m), 0.90 - 0.87 (2H, m), 2 -NH y -OH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 193: [2-(3-Hidroxi-piperidin-1-il)-etin-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilaminoV 1 - -benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (38.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzo-tiazol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100.0 mg), 1-(2-amino-etil)-piperidin-3-ol (72.0 mg), HBTU (200.0 mg) y DIEA (0.2 mi) en DMF (1.0 mi). LCMS: m/z 536. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.90 (1 H, m), 7.72 - 7.65 (2H, m), 7.61 (1 H, m), 7.33 - 7.30 (1 H, m), 7.23 -7.21 (1 H, m), 3.78 - 3.74 (1 H, m), 3.64 (3H, s), 3.60 - 3.56 (2H, t), 2.99 - 2.96 (1 H, m), 2.81 - 2.78 (1 H, m), 2.72 - 2.69 (2H, t), 2.30 - 2.22 (2H, m), 1 ;92 - 1.83 (2H, m), 1.63 - 1.58 (1 H, m), 1.37 - 1.34 (1 H, m), 2 -NH . y -OH: no se observaron señales de protones.
Ejemplo 194 1-Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/- -benzoimidazol-5-carbonitrilo El 4-metilam¡no-3-nitro-benzonitrilo (1.69 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de metil 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (1.66 g) y metilamina (2 M en THF, 10.0 mi) en DMF. El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El 3-amino-4-metilamino-benzonitrilo (1.23 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de 4-metilamino-3-nitro-benzonitrilo (1.33 g) y Pd/C (10% en peso, 133 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El 1-metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo (2.12 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 3-amino-4-metilamino-benzonitrilo (1.1 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (1.75 g), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (1.78 g), y EDC (1.9 g). LC/MS: m/z 391. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.97 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (br, 1 H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (br, 1 H), 7.39 (d, 1 H), y 3.72 (s, 3H).
Ejemplo 195 1-Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-6-carbonitrilo El 3-metilam¡no-4-nitro-benzonitrilo (1.58 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de metil 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (1.66 g) y metilamina (2 M en THF, 10.0 mi) en DMF. El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El 4-amino-3-metilamino-benzonitrilo (1.17 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de 3-metilamino-4-nitro-benzon¡trilo (1.33 g) y Pd/C (10% en peso, 133 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo (2.27 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 4-amino-3-metilamino-benzonitrilo (1.1 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (1.75 g), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (1.78 g), y EDC (1.9 g). LC/MS: m/z 391.
Ejemplo 196: f5-(1H-lmidazol-2-¡l)-1-metil-1H-bencim¡dazol-2-¡IH6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina El 1-metil-2-(6-trifluorometoxhbenzotiazol-2-ilamino)-1 /- -benzoimidazol-5-carbonitrilo (2.27 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 4-amino-3-metilamino-benzonitrilo (1.1 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)-benzotiazol (1.75 g), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (1.78 g), y EDC (1.9 g). Este producto se trituró con DCM-metanol (9:1 ) antes de utilizarse en la siguiente etapa.
El etil éster del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -bencimidazol-5-carboximídico (630 mg) se preparó a partir de 1-métil-2-(6-trifluoro-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 - -benzoimidazol-5-carbonitrilo (778 mg) y aminoacetaldeído dietilacetal (0.53 mi) y AcOH (0.6 mi) al seguir la Etapa 1 del Procedimiento general I. El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La [5-(1 /-/-imidazol-2-il)-1-metil-1H-bencim¡dazol-2-il]-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina (316 mg) se preparó al seguir la Etapa 2 del Procedimiento general I al iniciar a partir del etil éster del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-bencimidazol-5-carboximídico (435 mg), AcOH (0.5 mi), y ácido clorhídrico diluido (5.0 mi, solución 1.0 N en agua). LC/MS: m/z 432.
Ejemplo 197: [1-Metil-6-(1H-1.2,4-triazol-3 I)-1H-bencimidazol-2-ill-(6 rifluorometoxi-benzotiazol-2-i La [1-metil-6-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]-(6-trifIuorometoxi-benzotiazol-2-¡l)-amina (106 mg) se preparó al seguir el Método B del Procedimiento general J al utilizar el etil éster del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-bencimidazol-5-carboximídico (218 mg) e hidrazida fórmica (18 mg). LC/MS: m/z 433. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.06 (br, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.46 (d, 1 H), 4.48 (br, 1 H), y 3.63 (s, 3H), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 198: ri-Metil-6-(5-metil-1H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol-2-in-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina La [1 -met¡l-6-(5-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina (112 mg) se preparó al seguir el Método B del Procedimiento general J al utilizar el etil éster del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/- -bencimidazol-5-carboximídico (218 mg) e hidrazida acética (18 mg). LC/MS: m/z 447. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.86 (br, 1 H), 9.65 (s, 2H), 9.05 (br, 1 H), 8.92 (m, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), y 1.81 (s, 3H).
Ejemplo 199: (1-Etil-5-trifluorometanosulfonil-1 H-benzoim^ La (1 -etil-5-trifluorometanosulfonil-1 7-benzoimidazol-2-il)-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina 1 (399 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al utilizar N -etil-4-trifluorometanosulfonil-benceno-1 ,2-diamina (187 mg), 6-trifluoro-metoxi-2-amino-benzotiazol (234 mg), 1 ,1 '-tiocarbonil-diimidazol (213 mg), y EDC (287 mg). LC/MS: m/z 512. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.12 (br, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7:85 (s, 1 H), 7.46 (br, 1 H), 7.40 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), y 1.34 (t, 3H).
Ejemplo 200: 1 -ri- etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-5-ill-etanona La 1 -(4-metilamino-3-nitro-fenil)-etanona (153 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de metil 1 -(4-fluoro-3-nitro-fenil)-etanona (183 mg) y metilamina (2 M en THF, 1.0 mi) en DMF (5 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 1-(3-amino-4-metilamino-fenil)-etanona (66 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de 1-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-etanona (97 mg) y Pd/C (10% en peso, 10 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 1-[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-benzoimidazol-5-il]-etanona (69 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 1 -(3-amino-4-metilamino-fenil)-etanona (41 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)-benzotiazol (59 mg), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (44 mg), y EDC (48 mg). LC/MS: m/z 408.
Ejemplo 201 : (5-Metanosulfonil-1 -metil-1 ^/-benzoimidazol-2-il)-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina La (4-metanosulfonil-2-nitro-fenil)-metil-amina (182 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir de 1-fluoro-4-metanosulfonil-2-nitro-benceno (219 mg) y metilamina (2 M en THF, 1.0 mi) en DMF (5 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 4-metanosulfonil-A/ -metil-benceno-1 ,2-diamina (76 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de (4-metanosulfonil-2-nitro-fenil)-metil-amina (1 15 mg) y Pd/C (10% en peso, 10 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ta (5-metanosulfonil-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-am (72 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 4-metanosulfonil-AV -metil-benceno-1 ,2-diamina (50 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (59 mg), 1,1'-tiocarbonil-diimidazol (44 mg), y EDC (48 mg). LC/MS: m/z 444.
Ejemplo 202: 2-[1- et¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-6-ill-acetamida La 2-(3-metilamino-4-nitro-fenil)-acetamida (727.0 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general A ál comenzar con 2-(3-cloro-4-nitro-fenil)-acetamida (1.0 g) en metilamina (2.0 M en THF, 20 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 2-(4-amino-3-metilamino-fenil)-acetamida (554 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al comenzar con 2-(3-metilam¡no-4-nitro-fenil)-acetamida (727.0 mg) y Pd/C (20% en peso, 140.0 mg) en MeOH:EtOAc (1 :1, 10.0 mi). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 2 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-acetamida (240 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al comenzar con 2-(4-amino-3-metilamino-fenil)-acetamida (554 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)-benzotiazol (600.0 mg), 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (600.0 mg), y EDC (600.0 mg) en DMF (6.0 mi). LCMS: m/z 423.
Los Ejemplos 203 y 204, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 203: 415.8. Ejemplo 204: 415.8.
Ejemplo 205: ((R)-2-Hidroxi-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1AV-benzoimidazol-5-carboxílico La ((R)-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (30 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), (R)-1-amino-propan-2-ol (70 mg), HBTU (200 mg), y DIEA (100 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 449.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.44-8.41 (t, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.83-7.80 (d, 1 H), 7.71 (s, 2H), 7.54-7.52 (d, 1 H), 3.84-3.80 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.25-3.22 (m, 2H), 1.10-1.08 (d, 3H), -NH y OH: no se observó señal de protón.
Los Ejemplos 206 a 213, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 206: 449.7. Ejemplo 207: 443.8. Ejemplo 208: 477.7. Ejemplo 209: 403.7. Ejemplo 210: 437.7. Ejemplo 211 : 446.4. Ejemplo 212: 460.0. Ejemplo 213: 412.0.
Ejemplo 214: (3-Hidroxi-propil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-met¡l-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La (3-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metih1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (136 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (179 mg), 3-amino-propan-1-ol (40 mg), HBTU (209 mg), y DIEA (200 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 415.5.
Los Ejemplos 215 a 219, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 215: 429.9. Ejemplo 216: 465.7. Ejemplo 217: 495.0. Ejemplo 218: 444.9. Ejemplo 219: 479.6.
Ejemplo 220: (4-Hidroxi-butil)-amida del ácido 2-(6-cloro-1H-benzo¡midazol-2-¡lamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilam¡no)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (37 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazól-5-carboxílico (70 mg), 4-amino-butan-1-ol (20 mg), HBTU (80 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 429.6.
El Ejemplo 221 , como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 463.8.
Ejemplo 222: (4-Hidroxi-butil)-amida del ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (44 mg) se preparó por el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 6- ' fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilarnino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg), 4-amino-1- butanol (12 mg), HBTU (53 mg), y DEA (31 ul). LC/MS: m/z 497.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 512.34 (bs, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.94 (s,1 H), 7.89-7.59 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.44 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 1.67-1.36 (m, 4H).
Ejemplo 223: ((R)-4-Hidroxi-3-metil-butil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico La ((R)-4-hidroxi-3-met¡l-butil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg), (R)-4- amino-2-metil-butan-1-ol (25 mg), HBTU (80 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 493.6.
Los Ejemplos 224 y 225. como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 224: 443.9. Ejemplo 225: 455.8.
Ejemplo 226: (5-Hidroxi-pent¡l)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico La (5-hidroxi-pentil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico (59 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzot¡azol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 5-amino-1- pentanol (21 mg), HBTU (84 mg), y DIEA (48 ul). LC/MS m/z 495.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 512.38 (bs, 1H), 8.53-8.33 (m,1 H), 8.09 (s,1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.38 (s,1 H), 3.64 (s,3H), 3.41 (q, 2H), 3.27 (q, 2H), 1.63-1.41 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 2H).
Los Ejemplos 227 a 231. como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 227: 443.8. Ejemplo 228: 477.9. Ejemplo 229: 523.1. Ejemplo 230: 513.5. Ejemplo 231 : 543.6.
Ejemplo 232: (trans-4-Hidroxi-c¡clohex¡lmetil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El clorhidrato de trans-4-aminometil-ciclohexanol (342 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al utilizar trans-N-Boc-4-aminometil-ciclohexanol (500 mg) y cloruro de hidrógeno (5.45 mi, solución 4.0 en 1 ,4-dioxano).
La (trans-4-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), clorhidrato de trans-4-aminometil-ciclohexanol (34 mg), HBTU (84 mg), y DIEA (48 ul). LC/MS: m/z 521.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.40 (bs, 1 H), 8.47-8.35 (m, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (d, 1H), 4.49 (s, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 1.92-1.68 (m, 3H), 1.66-1.18 (m, 4H), 1.17-0.88 (m, 3H).
Los Ejemplos 233 y 234, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 232. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 233: 469.9. Ejemplo 234: 503.8.
Ejemplo 235: [2-(2-Hidroxi-etoxi)-etill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilam¡no)-1-metil-1H-benzo¡midazol-5-carboxílico La [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (72 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (92 mg), 2-(2-am¡noetoxi)-etanol (30 mg), HBTU (116 mg), y DIEA (67 ul). LC/MS: m/z 446.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.38 (bs, 1H), 8.47 (t, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.93 (s, H), 7.84-7.58 (m, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.40 (d, 1H), 4.63 (t, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H).
Ejemplo 236: [2-(2-Hidroxi-etoxi)-etill-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (87 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzo (100 mg), 2-(2-aminoetoxi)-etanol (30 mg), HBTU (116 mg), y DEA (67 ul). LC/MS: m/z 480.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 12.48 (bs, 1 H), 8.48 (t, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), -OH: no se observó señal de protón.
Los Ejemplos 237 y 238, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 237: 514.7. Ejemplo 238: 496.7.
El Ejemplo 239. como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 240. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 538.8.
Ejemplo 240: Clorhidrato de [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil1-amida del ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilamino)-1-(2-metilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido (2-{2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilcarbamoil]-benzoimidazol-1-il}-etil)-metil-carbámico (73 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-[2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (145 mg), 2-(2-amino-etoxi)-etanol (35 mg), HBTU (125 mg), y DIEA (100 ul) en DMF (1 mi).
El diclorhidrato de [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metilamino-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido (2-{2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilcarbamoil]-benzoimidazol-1-il}-etil)-metil-carbámico (73 mg) en HCI 4 M en dioxano (1 mi). LC/MS: m/z 488.5.
Los Ejemplos 241 a 243. como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 241 : 539.4. Ejemplo 242: 510.0. Ejemplo 243: 459.9.
El Ejemplo 244, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 245. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 510.7.
Ejemplo 245: r2-(2-Hidroxi-2-metil-propoxi)-et¡n-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (5 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general X al iniciar a partir de la (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 1 ,2-epoxi-2-metil-propano (19 mg), y KOH (19 mg) en DMF. LC/MS: m/z 524.7.
Ejem lo 246: [2-(3-Hidroxi-propoxi)-etill-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 --benzoimidazol-5-carboxílico El 3-benciloxi-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (14.4 g) se preparó al seguir el Procedimiento general V al iniciar a partir de 3-benciloxi-1 -propanol (8.4 g), cloruro de p-tolulenosulfonilo (12.52 g), y DMAP (84 mg).
La dibencil-[2-(3-benciloxi-propoxi)-etil]-amina (860 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general W al iniciar a partir del 3-benciloxi-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (1.33 g), N,N-dibencil-2-aminoetanol (1.0 g), solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (1.66 g en 1.66 mi de agua), y sulfato ácido de tetrabutilamonio (141 mg).
El 3-(2-amino-etoxi)-propan-1-ol (229 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de dibencil-[2-(3-benciloxi-propoxi)-etil]-amina (860 mg) y Pd/C (86 mg).
La [2-(3-hidroxi-propoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (85 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino):1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (82 mg), 3-(2-amino-etoxi)-propan-1-ol (48 mg), HBTU (91 mg), y DIEA (52 ul). LC/MS: m/z 510.0.
El Ejemplo 247. como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 249. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 513.1.
El Ejemplo 248, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 246. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 459.9.
Ejemplo 249: r2-(3-Fluoro-propoxi)-etill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilam¡no)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La dibencil-[2-(3-fluoro-propoxi)-etil]-amina (770 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general S al iniciar a partir de dibencil-(2-cloro-etil)-amina (1 g), 3-fluoro-propan-1 -ol (295 mg), 50% (p/p) solución de KOH (4.25 mi) y bromuro de tetrabutilamonio (130 mg) en dioxano (4.25 mi).
La 2-(3-fluoro-propoxi)-etilamina (94 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general T al iniciar a partir de dibencil-[2-(3-fluoro-propoxi)-etil]-amina (450 mg) y Pd-C (90 mg) en metanol (1.5 mi).
La [2-(3-fluoro-propoxi)-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (12 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (55 mg), 2-(3-fluoro-propoxi)-etilamina (50 mg), HBTU (60 mg), y DIEA (50 ul) en DMF (800 ul). LC/MS: m/z 463.0.
Ejemplo 250: r3-(2-Hidroxi-etoxi)-propill-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El 2-benciloxi-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (11.3 g) se preparó al seguir el Procedimiento general V al iniciar a partir de 2-benciloxietanol (9.57 g), cloruro de p-tolulenosulfonilo (16.73 g), y DMAP (96 mg).
La dibencil-[3-(2-benciloxi-etoxi)-propil]-amina (378 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general W al iniciar a partir del 2-benciloxi-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (1.0 g), 3-dibencilamino-propan-1-ol (1.08 g), solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (1.3 g en 1.3 mi de agua), y sulfato ácido de tetrabutilamonio (111 mg).
El 2-(3-amino-propoxi)-etanol (49 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de dibencil-[3-(2-benciloxi-etoxi)-propil]-amina (378 mg) y Pd/C (38 mg).
La [3-(2-hidroxi-etoxi)-propil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (41 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (82 mg), 2-(3-amino-propoxi)-etanol (49 mg), HBTU (91 mg), y DIEA (52 ul). LC/MS: m/z 509.8.
Los Ejemplos 251 a 256, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 251 : 528.9. Ejemplo 252: 529.0. Ejemplo 253: 535.0. Ejemplo 254: 535.1. Ejemplo 255: 485.0. Ejemplo 256: 539.5.
El Ejemplo 257, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 47. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 481.8.
Los Ejemplos 258 y 259, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 249. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 258: 516.8. Ejemplo 259: 465.8.
Ejemplo 260: [2-(2-Metoxi-etoxi)-et¡n-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El 1-azido-2-(2-metoxi-etoxi)-etano (607 mg) se preparó al seguir el Procedimiento .general U al iniciar a partir de 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano (1.0 g) y azida de sodio (1.07 g). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 2-(2-metoxi-etoxi)-etilamina (425 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de 1-azido-2-(2-metoxi-etoxi)-etano (607 mg) y Pd/C al 10% (60 mg). El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La [2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (44 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico (75 mg), 2-(2-metoxi-etoxi)-etilamina (24 mg), HBTU (84 mg), y DIEA (48 ul). LC/MS: m/z 511.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.40 (bs, 1 H), 8.50 (t, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.49-3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 3H).
Los Ejemplos 261 y 262, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 260. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 261 : 461.0. Ejemplo 262: 493.7.
Los Ejemplos 263 y 264, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 263: 520.8. Ejemplo 264: 520.8.
Ejemplo 265: [2-(2-Ciano-etoxi)-etill-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(2-ciano-etoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico (54 mg) se preparó' al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (82 mg), clorhidrato de 3-(2-metoxi-etoxi)-propionitrilo (60 mg), HBTU (91 mg), y DIEA (52 ul). LC/MS: m/z 506.0.
Ejemplo 266: [2-(2-Ciano-etoxi)-etill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil- H-benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido [2-(2-ciano-etoxi)-etil]-carbámico (430 mg) se preparó al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido (2-hidroxi-etil)-carbámico (320 mg) en acrilonitrilo (1.5 mi). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 h. La reacción se agregó a acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. El material orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró. El solvente se evaporó y el compuesto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea al utilizar un gradiente de hexano:acetato de etilo.
El clorhidrato de 3-(2-amino-etoxi)-propionitrilo (300 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido [2-(2-ciano-etoxi)-etil]-carbámico (430 mg) en HCI 2 M en éter (2 mi).
La [2-(2-ciano-etoxi)-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilam ino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), clorhidrato de 3-(2-amino-etoxi)-propionitrilo (100 mg), HBTU (85 mg), y DIEA (100 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 456.0.
Ejemplo 267: (2-Carbamoilmetoxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-carbamoilmetoxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico (20 mg) se preparó en fase sólida al iniciar a partir de ácido [2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-etoxi]-acético (204 mg), HBTU (230 mg), DIEA (100 ul) y resina de amida Rink (320 mg) en DMF (20 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se lavó con DMF (3 x 20 mi cada una). La reacción entonces se agitó a temperatura ambiente con piperidina al 20% (v/v) en DMF (10 mi) durante 1 h. La reacción se lavó con DMF (3 x 20 mi cada una). En la siguiente etapa, la reacción se agitó a temperatura ambiente con ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-benzo¡midazol- 5-carboxílico (244 mg), HBTU (230 mg) y DIEA (100 ul) en DMF (10 mi) durante 2 h y se lavó con DMF (3 x 20 mi cada una). En la última etapa, la reacción se agitó con TFA (10 mi) durante 30 min y luego se filtró. El filtrado se evaporó y el compuesto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea al utilizar un gradiente de DCM:metanol al 10% en DCM. LC/MS: m/z 508.6.
Ejemplo 268: r2-(2-Amino-etoxi)-etill-am¡da del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido [2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etoxi)-etil]-carbám¡co (106 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg), 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido [2-(2-amino-etoxi)-etil]-carbámico (80 mg), HBTU (95 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi).
La [2-(2-amino-etoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general O al iniciar a partir del 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido [2-(2-{[1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etoxi)-etil]-carbámico (106 mg), piperidina al 20% (v/v) en DMF (1.5 mi). LC/MS: m/z 494.5.
Los Ejemplos 269 y 270, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 268. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 269: 444.7. Ejemplo 270: 445.7.
Ejemplo 271 : Clorhidrato de [2-(2-metilamino-etoxi)-etin-ámida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam ino)-1 -/-benzoim idazol-5-carboxíl ico El ter-butil éster del ácido [2-(2-dibencilamino-etoxi)-etil]-metil-carbámico (200 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general S al iniciar a partir de dibencil-(2-cloro-etil)-amina (400 mg), ter-butil éster del ácido (2-hidroxi-etil)-metil-carbámico (525 mg), solución de KOH al 50% (p/p) (1.8 mi) y bromuro de tetrabutilamonio (57.7 mg) en dioxano (1.8 mi).
El ter-butil éster del ácido [2-(2-amino-etoxi)-etil]-metil-carbámico (100 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general T al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido [2-(2-dibencilamino-etoxi)-etil]-metil-carbámico (200 mg) y Pd-C (40 mg) en metanol (1.5 mi).
El ter-butil éster del ácido metil-[2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etoxi)-etil]-carbámico ;(69 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (82 mg), ter-butil éster del ácido [2-(2-amino-etoxi)-etil]-metil-carbámico (87 mg), HBTU (91 mg), y DIEA (52 ul).
El diclorhidrato de [2r(2-metilamino-etoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (53 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al utilizar el ter-butil éster del ácido metil-[2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etoxi)-etil]-carbámico (60 mg) y cloruro de hidrógeno (250 ul, solución 4.0 M en 1 ,4-dioxano). LC/MS: m/z 509.0.
El Ejemplo 272, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 271. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 458.9.
Ejemplo 273: [2-(2-Dimet¡lamino-etoxi)-et¡n-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1f/-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(2-dibencilamino-etoxi)-etil]-dimetil-amina se preparó al seguir el Procedimiento general S al iniciar a partir de dibencil-(2-cloro-etil)-amina (640 mg), 2-dimetilamino-etanol (325 mg), solución de KOH al 50% (p/p) (3 mi) y bromuro de tetrabutilamonio (95 mg) en dioxano (3 mi).
La [2-(2-amino-etoxi)-etil]-dimetil-amina (100 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general T al iniciar a partir de [2-(2-dibencilamino-etoxi)-et¡l]-dimet¡l-amina (430 mg) y Pd-C (86 mg) en metanol (1 mi).
La [2-(2-dimetilamino-etoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (25 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (93 mg), [2-(2-amino-etoxi)-etil]-dimetil-amina (60 mg), HBTU (103 mg), y DIEA (59 ul). LC/MS: m/z 523.0.
El Ejemplo 274, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 273. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 473.0.
Ejemplo 275: r2-(2^Acetilamino-etoxi)-et¡n-am¡cla del- ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilaminoHH-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(2-acet¡lamino-etoxi)-et¡l]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (25 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general R al iniciar a partir de la [2-(2-am¡no-etoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg), cloruro de acetilo (1 - 2 gotas) y trietilamina (30 ul) en DCM (1 mi). LC/MS: m/z 536.5.
Ejemplo 276: r2-(2-Metanosulfonilamino-etoxi)-et¡n-amida del ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino )-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(2-metanosulfonilam¡no-etoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (22 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general Q al iniciar a partir de la [2-(2-amino-etoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg), cloruro de metanosulfonilo (1 - 2 gotas) y trietilamina (30 ul) en DCM (1 mi). LC/MS: m/z 572.4.
El Ejemplo 277, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 278. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 477.7.
Ejemplo 278: r2-(2-Hidroxi-etanosulfonil)-etil1-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-met¡l-1 --benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(2-hidroxi-etilsulfanil)-et¡l]-am¡da del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilam¡no)-1-metil-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico (70 mg), 2-(2-amino-etilsulfanil)-etanol (50 mg), HBTU (150 mg), y DIEA (100 ul) en DMF (1 mi).
La [2-(2-hidroxi-etanosulfonil)-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (40 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general M al iniciar a partir de la [2-(2-hidroxi-etilsulfanil)-et¡l]-am¡da del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) y solución de ácido peracetico al 32% en peso (100 ul) en DCM (1 mi). LC/MS: m/z 493.8.
Ejemplo 279: ·¦ · . ·¦ : · · , . . -.
Clorhidrato de [2-(2-fluoro-etilamino)-etin-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co La N,N-dibencil-N'-(2-fluoro-etil)-etano-1 ,2-diamina (160 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general S al iniciar a partir de dibencil-(2-cloro-etil)-amina (520 mg), clorhidrato de 2-fluoro-etilamina (250 mg), DIEA (900 ul) y bromuro de tetrabutilamonio (60 mg) en DMF (2 mi).
El ter-butil éster del ácido (2-dibenc¡lamino-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (216 mg) se preparó al iniciar a partir de N,N-dibencil-N'-(2-fluoro-etil)-etano-1 ,2-diamina (160 mg), Boc20 (146 mg) y trietilamina (170 ul) en DCM (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se agregó a DCM y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron, el material orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró. El filtrado se evaporó y el compuesto se aisló sin purificación posterior.
El ter-butil éster del ácido (2-amino-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (95 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general T al iniciar a partir de ter-butil éster del ácido (2-dibencilamino-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (216 mg) y Pd-C (40 mg) en metanol (1 mi).
El ter-butil éster del ácido (2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (70 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), ter-butil éster del ácido (2-amino-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (90 mg), HBTU (100 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1.5 mi).
El diclorhidrato de [2-(2-fluoro-etilamino)-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (65 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido (2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (70 mg) en HCI 4 M en dioxano (1 mi). LC/MS: m/z 446.6.
Los Ejemplos 280 a 284, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 280: 482.9. Ejemplo 281 : 481.5. Ejemplo 282: 539.0. Ejemplo 283: 570.8. Ejemplo 284: 496.9.
El Ejemplo 285, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 286. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 479.6.
Ejemplo 286: [2-(2-Hidroxi-etoxi)-etill-amida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico El etil éster del ácido 3-metilamino-4-nitro-benzoico (2.8 g) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir del etil éster del ácido 3-fluoro-4-nitro-benzoico (3 g) y metilamina 2 M en THF (15 mi) en DMF (15 ml).
El etil éster del ácido 4-amino-3-metilamino-benzoico (2.1 g) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del etil éster del ácido 3-metilamino-4-nitro-benzoico (2.8 g) y Pd-C (560 mg) en metanol (25 mi).
El etil éster del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2.8 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamina (2.9 g), etil éster del ácido 4-amino-3-metilamino-benzoico (2.1 g), tioCDI (2.2 g) y EDC (2.4 g) en DMF (30 mi).
El ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2.5 g) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del etil éster del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzo¡midazol-5-carboxílico (2.8 g) y NaOH 2 N (6 mi) en metanol:THF (1:1 , 12 mi).
La [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzot¡azol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg), 2-(2-amino-etoxi)-etanol (24 mg), HBTU (80 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 495.5.
El Ejemplo 287, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 288. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 429.6.
Ejemplo 288: í2-(2-Hidroxi-etoxi)-et¡ll-am¡da del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico El etil éster del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.2 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 6-cloro-benzotiazol-2-ilamina (1.2 g), etil éster del ácido 4-amino-3-metilamino-benzoico (1.2 g), tioCDI (1 g) y EDC (1.1 g) en DMF (20 mi).
El ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1 g) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del etil éster del ácido 2-(6-eloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.2 g) y NaOH 2 N (5 mi) en metanokTHF (1 :1 , 20 mi).
La [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (40 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-met¡l-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), 2-(2-amino-etoxi)-etanol (23 mg), HBTU (80 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 445.6.
Los Ejemplos 289 a 291 , como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 55. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 289: 476.6. Ejemplo 290: 426.6. Ejemplo 291 : 426.5.
Ejemplo 292: f(R)-1-(2-Hidroxi-etil)-pirrolidin-3-in-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La [(R)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-¡l]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (25 mg) se preparó al iniciar a partir del diclorhidrato de (R)-pirrolidin-3-ilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (200 mg), 2-bromo-etanol (50 ul) y Cs2C03 (300 mg) en DMF (1 mi). La reacción se calentó a 50 °C durante 8 h. La reacción se filtró y purificó con cromatografía en gel de sílice al utilizar DCM:metanol al 10% en DCM (100:0 a 0:100) como sistema eluyente para dar el producto puro. LC/MS: m/z 470.6.
Ejem lo 293: r(S)-1-(2-Hidroxi-etil)-pirrolidin-3-ill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico La [(S)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) se preparó al iniciar a partir del diclorhidrato de (S)-pirrolidin-3-ilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (200 mg), 2-bromo-etanol (50 ul) y Cs2C03 (300 mg) en DMF (1 mi). La reacción se calentó a 50 °C durante 8 h. La reacción se filtró y purificó con cromatografía en gel de sílice al utilizar DCM:metanol al 10% en DCM (100:0 a 0:100) como sistema eluyente para dar el producto puro. LC/MS: m/z 470.8.
Ejemplo 294: í1-((R)-2-Hidroxi-Dropin-pirrolidin-3-ill-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/- -benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5 carbonil]-amino}-pirrolidin-1-carboxilico (400 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (408 mg), 3-ter-butil éster del ácido amino-pirrolidin-1-carboxílico (220 mg), HBTU (457 mg), y. DIEA (350 ul) en DMF (3 mi).
El diclorhidrato de pirrolidin-3-ilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (330 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidin-1-carboxílico (400 mg) en HCI 4 M en dioxano (2 mi).
La [1-((R)-2-hidroxi-propi)-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (15 mg) se preparó al utilizar diclorhidrato de pirrolidin-3-ilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (47 mg), (R)-2-metil-oxirano (en exceso) y DIEA (35 ul) en DMF (1 mi). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. El producto puro se aisló a través de cromatografía en gel de sílice al utilizar DCM:metanol (10%) en DCM (de 100:0 a 0:100) como sistema eluyente. LC/MS: m/z 534.6.
Ejemplo 295: r(R)-1-((R)-2-Hidroxi-propionil)-pirrolidin-3-il1-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propionil)-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg), (R)-1-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-2-h¡droxi-propan-1-ona (100 mg), HBTU (150 mg), y DIEA (100 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 498.6.
Ejemplo 296: f(R)-1-((R)-2-Hidroxi-propil)-pirrolidin-3-ill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2Hlamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propionil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (500 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido (R)-2-hidroxi-propiónico (200 mg), ter-butil éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (372 mg), HBTU (800 mg), y DIEA (400 ul) en DMF (4 ml).
El ter-butil éster del ácido [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (244 mg) se preparó a partir del ter-butil éster del ácido [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propionil)-pirrolidina-3-il]-carbámico (500 mg) y borano 1 M en THF (6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se agitó a 50 °C durante 8 h. La reacción se agregó a metanol (20 ml). El solvente se evaporó y el compuesto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea al utilizar un gradiente de DCM:metanol.
El diclorhidrato de (R)-1-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-propan-2-ol (140 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-pirrolidin-3-¡l]-carbámico (244 mg) y DCM (2 ml) en HCI 4 M en dioxano (2 ml).
La [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg), (R)-1-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-propan-2-ol (100 mg), HBTU (180 mg), y DIEA (100 ul) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 484.7. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 8.43 (m, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.93-7.92 (d, 1 H), 7.75 (br.m, 1 H), 7.47-7.45 (br.d, 1 H), 7.40-7.37 (m, 1 H), 4.52-4.42 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1 H), 1.86-1.78 (m, 1 H) 1.07-1.06 (d, 3H) -NH y OH: no se observó señal de protón.
El Ejemplo 297, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 296. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 518.7.
Ejemplo 298: [1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-pirrolidin-3-ill-amida del ácido 1-metil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 --benzoimidazol-5-carboxílico La [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (16 mg) se preparó al utilizar diclorhidrato de pirrolidin-3-ilamida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (47 mg), 2,2- dimetil-oxirano (en exceso) y DIEA (70 ul) en DMF (1 ml). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. El producto puro se aisló a través de cromatografía en gel de sílice al utilizar DCM:metanol (10%) en DCM (de 100:0 a 0:100) como sistema eluyente. LC/MS: m/z 548.7.
El Ejemplo 299, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 266. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 498.5.
Ejemplo 300: [1-(2-Metanosulfonilamino-etil)-pirrolidin-3-ill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido [2-(3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidin-1-il)-etil]-carbámico (56 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general P al iniciar a partir de diclorhidrato de pirrolidin-3-ilamida del ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico (84 mg), ter-butil éster del ácido (2-oxo-etil)-carbámico (40 mg), y Na(OAc)3BH (65 mg) en DCM (2 ml).
El triclorhidrato de [1-(2-amino-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimídazol-5-carboxílico (46 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido [2-(3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidin-1-il)-etil]-carbámico (56 mg) en HCI 4 M en dioxano (1 ml).
La [1-(2-metanosulfon¡lamino-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (15 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general Q al iniciar a partir de diclorhidrato de [1-(2-amino-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (46 mg), cloruro de metanosulfonilo (1 - 2 gotas) y trietilamina (30 ul) en DCM (1 ml). LC/MS: m/z 547.6.
Ejemplo 301 : [1-(2-Hidroxi-etil)-pipehdin-4-ill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1/- -benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido 4-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (160 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (180 mg), ter-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (150 mg), HBTU (200 mg), y DIEA (1.2 ml) en DMF (2 mi).
El diclorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilamino)-1 -(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir de ter-butil éster del ácido 4-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (160 mg) en HCI 4 M en dioxano (2 mi).
La [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (52 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general P al iniciar a partir de diclorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (145 mg), [1 ,4]dioxano-2,5-diol (55 mg), y Na(OAc)3BH (95 mg) en DCM (2 mi). LC/ S: m/z 528.6.
El Ejemplo 302, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 55. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 454.5.
Ejemplo 303: [1-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-ilmet¡n-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido 4-({[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (155 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150 mg), ter-butil éster del ácido 4-aminometil-piperidin-1 -carboxílico (100 mg), HBTU (200 mg), y DIEA (1.2 mi) en DMF (2 mi).
El diclorhidrato de (piper¡din-4-ilmetil)-am¡da del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido 4-({[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-met¡l-1 H7benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (155 mg) en HCI 4 M en dioxano (2 mi).
La [1 -(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (35 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general P al iniciar a partir de diclorhidrato de (piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (135 mg), [1 ,4]dioxano-2,5-diol (65 mg), y Na(OAc)3BH (95 mg) en DCM (2 mi). LC/MS: m/z 498.5.
Ejemplo 304: ri-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-ilmetill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido 4-({[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (160 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilam¡no)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzo¡m¡dazol-5-carboxílico (180 mg), ter-butil éster del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico (150 mg), HBTU (200 mg), y DIEA (1.2 mi) en DMF (2 mi).
El diclorhidrato de (piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (145 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido 4-({[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxilico (160 mg) en HCI 4 M en dioxano (2 mi).
La [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general P al iniciar a partir de diclorhidrato de (piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (136 mg), [1 ,4]dioxano-2,5-diol (54 mg), y Na(OAc)3BH (95 mg) en DCM (2 mi). LC/MS: m/z 542.7.
El Ejemplo 305, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 306. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 520.6.
Ejemplo 306: [2-(6-Cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 /-/-benzoimidazol-5-in-r4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-¡n-metanona La [2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il]-t4-(2-h¡droxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona (315 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico (358 mg), 2-piperazin-1-il-etanol (143 mg), HBTU (419 mg), y DIEA (350 ul) en DMF (3 mi). LC/MS: m/z 470.6.
El Ejemplo 307, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriórmente para el Ejemplo 205. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 533.5.
El Ejemplo 308, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 313. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 511.5.
Los Ejemplos 309 y 310, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 55. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 309: 441.6. Ejemplo 310: 441.8.
Los Ejemplos 311 y 312, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 313. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 311 : 526.9. Ejemplo 312: 526.7.
Ejemplo 313: f1-(2-Dimetilamino-acetil)-piperidin-4-ill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)1-metil-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido 4-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-met¡l-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (800 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (716 mg), ter-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (500 mg), HBTU (952 mg), y DIEA (700 ul) en DMF (5 mi).
El diclorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (750 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir de ter-butil éster del ácido 4-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (800 mg) en HCI 4 M en dioxano (5 mi).
La [1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (52 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de diclorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (88 mg), ácido dimetilamino-acético (26 mg), HBTU (95 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi).
LC/MS: m/z 525.5. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.40-8.38 (d, 1H), 8.11 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.80-7.78 (d, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.43-7.40 (d, 1 H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.09-4.08 (br.m, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.67-3.65 (m, 1 H), 3.57-3.50 (m, 1 H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 6H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.30- 1.25 (m, 1H) -NH: no se observó señal de protón.
Los Ejemplos 314 y 315, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 313. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 314: 539:7. Ejemplo 315: 583.7.
Ejemplo 316: ((R)-1-Metil-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 2-(6-doro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido (R)-3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidin-1-carboxílico (55 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2~(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1 H-benzo¡midazol-5-carboxílico (70 mg), terrbutil éster del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico (45 mg), HBTU (95 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi).
El diclorhidrato de (R)-pirrolidin-3-ilam¡da del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir de ter-butil éster del ácido (R)-3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidin-1 -carboxílico (55 mg) en HCI 4 M en dioxano (1 mi).
La ((R)-1-metil-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (42 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general P al iniciar a partir de diclorhidrato de (R)-pirrolidin-3-ilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (51 mg), formaldehído al 37% (500 ul), y Na(OAc)3BH (40 mg) en DCM (500 ul). LC/MS: m/z 440.5.
Ejemplo 317: ((S)-1-Metil-p¡rrolidin-3-il)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido (S)-3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidin-1 -carboxílico (65 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzo¡midazol-5-carboxílico (70 mg), ter-butil éster del ácido (S)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (46 mg), HBTU (95 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi).
El diclorhidrato de (S)-p¡rrolidin-3-ilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (51 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir de ter-butil éster del ácido (S)-3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilam¡no)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidin-1 -carboxílico (65 mg) en HCI 4 M en dioxano (1 mi).
La ((S)-1 -metil-p¡rrolidin-3-¡l)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -met¡l-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (35 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general P al iniciar a partir de diclorhidrato de (S)-pirrolidin-3-ilamida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg), formaldehído al 37% (500 ul), y Na(OAc)3BH (32 mg) en DCM (500 ul). LC/MS: m/z 440.7.
Los Ejemplos 318 a 321 , como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 318: 469.8. Ejemplo 319: 455.8. Ejemplo 320: 519.6. Ejemplo 321 : 442.8.
Ejemplo 322: (2-Metanosulfonilamino-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-metanosulfonilamino-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (57 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general Q al iniciar a partir de diclorhidrato de (2-amino-etil)-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), cloruro de metanosulfonilo (16 mg), y trietilamina (62 ul). LC/MS: m/z 529.6.
Ejemplo 323: [2-(2-Dimetilamino-acetilamino)-etill-am¡da del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /- -benzoimidazol-5-carboxíl¡co La [2-(2-dimetilamino-acetilamino)-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (62 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de diclorhidrato de (2-amino-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (18 mg), HBTU (57 mg), y DIEA (33 ul). LC/MS: m/z 536.8. 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.37 (bs, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.76-3.46 (m, 5H), 2.97 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).
Ejemplo 324: í2-(2-Dimetilamino-acet¡lamino)-etill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico El ter-butil éster del ácido (2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etil)-carbámico (290 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al utilizar ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (300 mg), fer-butil éster del ácido (2-amino-etil)-carbámico (147 mg), HBTU (380 mg), y DIEA (219 ul).
El diclorhidrato de (2-amino-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (225 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al utilizar el ter-butil éster del ácido (2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etil)-carbámico (250 mg) y cloruro de hidrógeno (1.25 mi, solución 4.0 M en 1 ,4-dioxano).
La [2-(2-dimetilamino-acetilamino)-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (64 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de diclorhidrato de (2-amino-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (24 mg), HBTU (79 mg), y DIEA (46 ul). LC/MS: m/z 486.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.38 (bs, 1 H), 8.64-8.44 (m, 1 H), 8.22 (bs, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.83-7.59 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 3.79-3.56 (m, 5H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.71 (s, 6H).
Los Ejemplos 325 y 326, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 313. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 325: 508.0. Ejemplo 326: 524.0.
Los Ejemplos 327 a 334, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 327: 502.9. Ejemplo 328: 501.5. Ejemplo 329: 518.5. Ejemplo 330: 519.6. Ejemplo 331 : 483.7. Ejemplo 332: 527.7. Ejemplo 333: 519.0. Ejemplo 334: 468.9.
Ejemplo 335: f2-(4.4-Difluoro-piperidin-1-il)-et¡ll-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2,2-dimetoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (700 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co (716 mg), 2,2-dimetoxi-etilamina (265 mg), HBTU (952 mg), y DIEA (700 ul) en DMF (5 mi).
La (2-oxo-etil)-amida ' del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (574 mg) se preparó al iniciar a partir de la (2,2-dimetoxi-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (700 mg) en HCI 4 M-dioxano (3 mi). La reacción se calentó a 50 °C durante 5 h. El solvente se evaporó para dar el producto sin purificar.
La [2 (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general P al iniciar a partir de la (2-oxo-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg), 4,4-difluoro-piperidina (36 mg), y Na(OAc)3BH (65 mg) en DCM (2 mi). LC/MS: m/z 504.5. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.97-8.88 (m, 1 H), 8.14-8.12 (m, 1 H), 7.97-7.96 (m, 1 H), 7.88-7.80 (m, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1 H), 4.08-4.05 (m, 1 H), 3.74-3.69 (m, 7H), 3.57-3.47 (m, 1 H), 3.46-3.17 (m, 3H), 2.46-2.43 (m, 3H), -NH: no se observó señal de protón.
El Ejemplo 336, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 335. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 504.7.
Los Ejemplos 337 y 338, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 337: 534.0. Ejemplo 338: 483.8.
El Ejemplo 339, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 55. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 469.9.
Los Ejemplos 340 a 342, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 340: 470.8. Ejemplo 341 : 504.7. Ejemplo 342: 568.8.
Los Ejem los 343 a 347. como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 104. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 343: 401.8. Ejemplo 344: 464.9. Ejemplo 345: 414.8. Ejemplo 346: 478.9. Ejemplo 347: 428.8.
Los Ejemplos 348 a 362, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 348: 492.4. Ejemplo 349: 442.6. Ejemplo 350: 476.6. Ejemplo 351 : 520.5. Ejemplo 352: 470.5. Ejemplo 353: 504.5. Ejemplo 354: 468.5. Ejemplo 355: 547.5. Ejemplo 356: 497.5. Ejemplo 357: 531.4. Ejemplo 358: 534.9. Ejemplo 359: 484.9. Ejemplo 360: 534.4. Ejemplo 361 : 564.8. Ejemplo 362: 593.0.
El Ejemplo 363, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 364. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 422.7.
Ejemplo 364: DimetilcarbamoilmetiD-amida del ácido 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico El ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (25 g) se preparó al seguir el procedimiento general A al iniciar a partir de ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (25 g) y metilamina 2 M en THF (100 mi).
El cloruro de 4-metilamino-3-nitro-benzoilo (4.3 g) se preparó al iniciar a partir de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (4 g) en cloruro de tionilo (20 mi). La reacción se calentó a 80 °C durante 8 h. El solvente se evaporó para aislar el compuesto puro sin ninguna purificación posterior.
El ter-butil éster del ácido. (4-metilamino-3-nitro-benzoilamino)-acético (1.2 g) se preparó al iniciar a partir de cloruro de 4-metilamino-3-nitro-benzoilo (1 g), ter-butil éster del ácido amino-acético (721 mg), trietilamina (1.4 mi) en DCM (10 mi). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se agregó a DCM (50 mi) y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. El material orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró. El solvente se evaporó y el compuesto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea al utilizar un gradiente de DCM:metanol.
El ácido (4-metilamino-3-nitro-benzoilamino)-acético (800 mg) se preparó al iniciar a partir de ter-butil éster del ácido (4-metilamino-3-nitro-benzoilamino)-acético (1.2 g) en HCI 4 M-dioxano (2 mi) y DCM (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El solvente se evaporó para aislar el compuesto puro sin ninguna purificación posterior.
La N-dimetilcarbamoilmetil-4-metilamino-3-nitro-benzamida (800 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido (4-metilamino-3-nitro-benzoilamino)-acético (800 mg), dimetilamina 2 M en THF (3 mi), HBTU (1.5 g), y DIEA (1.3 mi) en DMF (2 mi).
La 3-amino-N-dimetilcarbamoilmetil-4-metilamino-benzamida (700 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir de N-dimetilcarbamoilmetil-4-metilamino-3-nitro-benzamida (800 mg) y Pd-C (160 mg) en metanol (10 mi).
La dimetilcarbamoilmetil-amida del'ácido 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (15 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 6-etoxi-benzotiazol-2-ilamina (100 mg), 3-amino-N-dimetilcarbamoilmetil-4-metilamino-benzamida (150 mg), tioCDI (150 mg) y EDC (150 mg) en DMF (3 mi). LC/ S: m/z 452.6.
Ejemplo 365: DimetilcarbamoilmetiD-amida del ácido 2-(6-isopropil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 2-(6-isopropil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- H-benzoimidazol-5-carboxílico (12 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 6-isopropil-benzotiazol-2-ilamina (150 mg), 3-amino-N-dimetilcarbamoilmetil-4-metilamino-benzamida (200 mg), tioCDI (200 mg) y EDC (200 mg) en DMF (3 mi). LC/MS: m/z 450.6.
Ejemplo 366: Dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 -/-benzoimidazol-5-carboxílico La dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (24 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico (80 mg), 2-amino-N,N-d¡metil-acetamida (40 mg), HBTU (95 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 486.5. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.57-8.56 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.01-8.00 (d, 1 H), 7.84-7.82 (m, 1 H), 7.63-7.61 (d, 1 H), 7.57-7.54 (d, 1 H), 7.46-7.44 (m, 1 H), 4.43-4.40 (t, 2H), 4.14-4.13 (d, 2H), 3.75-3.72 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 367: Clorhidrato de dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido 4-[2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-etilamino]-3-nitro-benzoico (1.7 g) se preparó al seguir el Procedimiento general A al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico (1 g), ter-butil éster del ácido (2-amino-etil)-metil-carbámico (1.2 g) y DIEA (1.7 mi) en THF (20 mi).
El metil éster del ácido 3-amino-4-[2-(ter-butoxicarbon¡l-metil-amino)-et¡lamino]-benzoico (1.4 g) se preparó al seguir el Procedimiento general B al iniciar a partir del metil éster del ácido 4-[2-(ter- butoxicarbonil-metil-amino)-etilamino]-3-nitro-benzoico (1.7 g) y Pd-C (350 mg) en metanol:EtOAc (1 :1 , 20 ml).
El metil éster del ácido 1-[2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.9 g) se preparó al seguir el Procedimiento general D al iniciar a partir de 6-cloro-benzotiazol-2-ilamina (920 mg), metil éster del ácido 3-amino-4-[2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-etilam¡no]-benzoico (1.4 g), tioCDI (900 mg) y EDC (960 mg) en DMF (15 ml).
El ácido 1-[2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.7 g) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido 1-[2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.9 g) y NaOH 2 N (5 ml) en metanol:THF (1 :1, 10 ml).
El ter-butil éster del ácido {2-[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-5-(dimetilcarbamoilmetil-carbamoil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-metil-carbámico (70 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-[2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (146 mg), 2-amino-N,N-dimetil-acetamida (50 mg), HBTU (125 mg), y DIEA (100 ul) en DMF (1 ml).
El diclorhidrato de dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metilamino-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido {2-[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-5-(dimetilcarbamoilmetil-carbamoil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-metil-carbámico (70 mg) en HCI 4 M en dioxano (1 ml). LC/MS: m/z 485.5.
Ejemplo 368: ((S)-1-Dimetilcarbamoil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-5-carboxílico El etil éster del ácido (S)-3-hidroxi-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (213 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (200 mg), clorhidrato de etil éster de L-serina (91 mg), HBTU (223 mg), y DIEA (128 ul).
El ácido (S)-3-hidroxi-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (152 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del etil éster del ácido (S)-3-hidroxi-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimid carbonil]-amino}-propiónico (200 mg) e hidróxido de litio (64 mg).
La ((S)-1-dimetilcarbamo¡l-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (68 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido (S)-3-hidroxi-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (50 mg), dimetilamina (56 ul, 2 M en THF), HBTU (46 mg), y DIEA (27 ul). LC/MS: m/z 524.0.
Ejemplo 369: Clorhidrato de ((S)-5-amino-1-dimetilcarbamoil-pentil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido (S)-6-ter-butoxicarbonilamino-2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-am¡no}-acetilamino)-hexanoico (300 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (392 mg), metil éster del ácido (S)-2-amino-6-ter-butoxicarbonilamino-hexanoico (280 mg), HBTU (400 mg), y DIEA (400 ul) en DMF (2 mi).
El ácido (S)-6-ter-butoxicarbonilamino-2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-hexanoico (260 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido (S)-6-ter-butoxicarbonilamino-2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-hexanoico (300 mg) y NaOH 2 N (2 ml) en MeOH:THF (1 :1 , 2 ml).
El ter-butil éster del ácido [(S)-5-dimetilcarbamoil-5-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-pentil]-carbámico (200 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido (S)-6-ter-butoxicarbonilamino-2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-hexanoico (260 mg), dimetilamina 2 M en THF (1 mi), HBTU (400 mg), y DIEA (400 ul) en DMF (2 mi).
El diclorhidrato de [((S)-5-amino-1-dimetilcarbamo¡l-pentilcarbamoil)-metil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (150 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general L al iniciar a partir del ter-butil éster del ácido [(S)-5-dimetilcarbamoil-5-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-pentil]-carbámico (200 mg) en HCI 4 M en dioxano (1 mi) y DCM (2 mi). LC/MS: m/z 547.8.
Ejemplo 370: ((S)-5-Dimetilamino-1-dimetilcarbamoil-pentin-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico La [((S)-5-dimetilam¡no-1-dimetilcarbamoil-pentilcarbamoil)-metil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general P al iniciar a partir del diclorhidrato de [((S)-5-amino-1-dimetilcarbamoil-pentilcarbamo¡l)-metil]-amida del ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico (70 mg), solución de formaldehído al 37% (500 ul), y Na(OAc)3BH (100 mg) en DCM (1 mi) y DMF (500 ul). LC/MS: m/z 575.7.
Los Ejemplos 371 a 377, como se muestra en la Tabla 1, se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 135. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 371 : 456.6. Ejemplo 372: 490.6. Ejemplo 373: 498.7. Ejemplo 374: 532.7. Ejemplo 375: 545.5. Ejemplo 376: 471.9. Ejemplo 377: 526.8.
El Ejemplo 378, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 83. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 484.8.
El Ejemplo 379, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 135. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 512.7.
Los Ejemplos 380 a 382, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 380: 428.7. Ejemplo 381 : 462.8. Ejemplo 382: 473.7.
El Ejemplo 383, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 278. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 522.0.
Los Ejemplos 384 a 386, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 384: 485.7. Ejemplo 385: 499.8. Ejemplo 386: 512.8.
El Ejemplo 387, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 498.4.
El Ejemplo 388. como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 316. Un valor observado de m/z para este-ejemplo es 512.7.
Los Ejemplos 389 a 393, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 389: 570.6. Ejemplo 390: 524.1. Ejemplo 391 : 473.7. Ejemplo 392: 554.0. Ejemplo 393: 513.8.
El Ejemplo 394, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 499.0.
El Ejemplo 395, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 399. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 512.7.
El Ejemplo 396, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 513.0.
Los- Ejemplos 397 y 398, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 397: 468.5. Ejemplo 398: 535.7.
Ejemplo 399: [2-(3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etill-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1A7-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (102 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido {[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (100 mg), 3-pirrolidinol (23 mg), HBTU (109 mg), y DIEA (63 ul). LC/MS: m/z 485.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.40 (bs, 1 H), 8.54 (q, 1 H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 5.04 (d, 1H), 4.32 (d, 1 H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.05-1.70 (m, 2H).
Los Ejemplos 400 a 410, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 400: 484.7. Ejemplo 401 : 484.7. Ejemplo 402: 518.7. Ejemplo 403: 518.7. Ejemplo 404: 529.8. Ejemplo 405: 529.8. Ejemplo 406: 549.7. Ejemplo 407: 551.8. Ejemplo 408: 498.7. Ejemplo 409: 498.7. Ejemplo 410: 532.7.
Los Ejemplos 411 a 414, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 411 : 484.5. Ejemplo 412: 533.4. Ejemplo 413: 547.5. Ejemplo 414: 547.5.
Ejem lo 415: [2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etill-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzottazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-((R)-3-dimetilamino-p¡rrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-am¡da del ácido 1-metil-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5 carboxílico (45 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (95 mg), dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-am¡na (20 mg), HBTU (85 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 561.4.
Ejemplo 416: [2-((S)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etill-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzot¡azol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (35 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (95 mg), dimetil-(S)-pirrol¡dln-3-il-amina (20 mg), HBTU (85 mg), y DIEA (70 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 561.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.67-8.66 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.66-7.64 (d, 1 H), 7.55-7.53 (d, 1 H), 7.40-7.37 (d, 1 H), 4.09-4.07 (m, 3H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.82-2.78 (m, 6H), 2.30-2.27 (m, 2H), -NH: no se observó señal de protón.
Los Ejemplos 417 y 418. como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 417: 512.8. Ejemplo 418: 512.9.
Ejemplo 419: f2-((S)-2-Dimetilcarbamoil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-et¡n-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 -/-benzoimidazol-5-carboxíl¡co El metil éster del ácido (S)-1 -(2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilam¡no)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetil)-pirrolidin-2-carboxílico (114 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2i(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), clorhidrato de metil éster de L-prolina (44 mg), HBTU (109 mg), y DIEA (63 ul).
El ácido (S)-1-(2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetil)-pirrolidin-2-carboxílico (54 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido (S)-1-(2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetil)-pirrolidin-2-carboxílico (90 mg) e hidróxido de litio (29 mg).
La [2-((S)-2-dimetilcarbamoil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (23 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido (S)-1-(2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetil)-pirrolidin-2-carboxílico (33 mg), dimetilamina (35 ul, 2 M en THF), HBTU (29 mg), y DIEA (17 ul). LC/MS: m/z 540.7.
El Ejemplo 420, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 535.7.
Ejemplo 421 : (2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), clorhidrato de 2-amino-1-morfolino-1-etanona (56 mg), HBTU (127 mg), y DIEA (73 ul). LC/MS: m/z 485.7. H NMR (DMSO-d6> 400 MHz): 512.38 (bs, 1 H), 8.53 (t, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 4.16 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H).
Los Ejemplos 422 a 424, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 422: 518.7. Ejemplo 423: 501.6. Ejemplo 424: 533.8.
El Ejemplo 425, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 484.8.
Los Ejemplos 426 a 430, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 426: 498.7. Ejemplo 427: 531.7. Ejemplo 428: 543.8. Ejemplo 429: 562.7. Ejemplo 430: 591.8.
Ejemplo 431 : [2-(3-Hidrox¡-piperidin-1-il)-2-oxo-etill-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-{3-h id roxi-piperid in-1 -il )-2-oxo-etil]-am ida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (63 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometox¡-benzotiazol-2-ilamino)-1 -/-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (75 mg), 3-hidroxipiperidina (18 mg), HBTU (73 mg), y DIEA (42 ul), con una modificación del Procedimiento general F donde se agregó lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/ S: m/z 549.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.53-8.42 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 1 H), 7.66 (bs, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 4.19-4.08 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 5H), 3.20 (dd, 1 H), 3.05 (t, 1 H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.57-1.27 (m, 2H), -NH: no se observó señal de protón.
Los Ejemplos 432 a 434, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 432: 532.7. Ejemplo 433: 498.7. Ejemplo 434: 532.7.
Ejemplo 435: r2-(4-Hidroxi-piperidin-1 -il)-2-oxo-etin-amida del ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-¡lamino)-1A7-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (65 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carbonil]-am¡no}-acético (75 mg), 4-hidroxipiperidina (18 mg), HBTU (73 mg), y DIEA (42 ul), con una modificación del Procedimiento general F donde se agregó lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 549.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.41 (t, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.65 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.20 (t, 1 H), 3.04 (t, 1 H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 2H), -NH: no se observó señal de protón.
Ejemplo 436: f2-(4-Hidroxi-p¡peridin-1-il)-2-oxo-et¡n-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido {[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-acético (513 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6- cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (500 mg), clorhidrato de metil éster de glicina (193 mg), HBTU (634 mg), y DIEA (364 ul).
El ácido {[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-am¡no}-acético (300 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido {[2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético.(493 mg) e hidróxido de litio (192 mg)- La [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-et¡l]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico (77 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido {[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (100 mg), 4- hidroxipiperidina (27 mg), HBTU (109 mg), y DIEA (63 ul), con una modificación del Procedimiento general F donde se agregó lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 499.8. 1H N R (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.48 (t, 1H), 8.11 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.15 (d, 2H), 3.98-3.88 (m, 1 H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.20 (t, 1 H), 3.05 (t, 1 H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.46-1.20 (m, 2H), -NH: no se observó señal de protón.
Los Ejemplos 437 a 439. como se muestra en la Tabla 1, se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 437: 532.6. Ejemplo 438: 542.9. Ejemplo 439: 563.8.
Ejemplo 440: [2-(3-Hidroximetil-p¡peridin-1-il)-2-oxo-etin-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1/- -benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-et¡l]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (72 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}- acético (75 mg), 3-piperidinmetanol (20 mg), HBTU (73 mg), y DIEA (42 ul), con una modificación del • Procedimiento general F donde se agregó lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 563.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.41 (bs, 1 H), 8.53-8.40 (m, 1H), 8.10 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.87-7.60 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.73-4.50 (m, 1 H), 4.43-4.01 (nrv, 3H), 3.82 (d, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.31-3.16 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 1 H), 2.86-2.34 (m, 1 H), 1.82-1.41 (m, 3H), 1.40-1.10 (m, 2H).
Ejemplo 441 : [2-(4-Hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil1-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (73 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (75 mg), 4-piperidinmetanol (20 mg), HBTU (73 mg), y DIEA (42 ul), con una modificación del Procedimiento general F donde se agregó lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 563.8. 1H NMR (D SO-d6, 400 MHz): d 8.48 (t, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.51 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 4.14 (d, 2H), 3.92 (d, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (d, 2H), 3.02 (t, 1 H), 2.58 (t, 1 H), 1.78-1.55 (m, 3H), 1.20-0.90 (m, 2H), -OH y -NH: no se observó señal de protón.
Los Ejemplos 442 a 444, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 442: 514.2. Ejemplo 443: 557.8. Ejemplo 444: 512.8.
Ejemplo 445: r2-((S)-3-Metoxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etill-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico La [2-((S)-3-metoxi-piperid¡n-1-il)-2-oxo-etil]-am¡da del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (77 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido {[1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilam ino)-1 H-benzoim idazol-5-carbonil]-amino}-acético (100 mg), clorhidrato de (S)-3-metoxi-piperidina (37 mg), HBTU (101 mg), y DIEA (58 ul), con una modificación del Procedimiento general F donde se agregó lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 546.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 12.51 (bs, 1 H), 8.57-8.47 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.89-7.66 (m, 3H), 7.54 (d, 1 H), 4.33-4.15 (m, 1 H), 4.15-4.00 (m, 1 H), 3.81-3.56 (m, 4H), 3.55-3.44 (m, 1 H), 3.43-3.18 (m, 6H), 2.01-1.21 (m, 4H).
Ejemplo 446: í2-((R)-3-Metoxi-piperidin-1-¡l)-2-oxo-etill-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ¡lam¡no)-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido {[1-metil-2-(6Mrifluoromet¡l-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (5.0 g) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (5.0 g), clorhidrato de metil éster de glicina (1.76 g), HBTU (5.8 g), y DIEA (3.34 mi).
El ácido {[1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (4.22 g) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-am¡no}-acético (5.0 g) . e hidróxido de litio (1.81 g).
La [2-((R)-3-metoxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (30 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido {[1-met¡l-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbon¡l]-amino}-acético (80 mg), (R)-3-metoxi-piperidina (100 mg), HBTU (200 mg), y DIEA (100 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 546.7. H NMR (D SO-d6, 400 MHz): d 8.54-8.53 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.83-7.81 (d, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.56-7.54 (d, 1 H), 4.24-4.18 (m, 1 H), 4.12-4.08 (m, 1 H), 3.73-3.71 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 1.88-1.81 (m, 1 H), 1.71-1.62 (m, 1 H), 1.45-1.36 (m, 1 H), -NH: no se observó señal de protón.
El Ejemplo 447, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 576.5.
El Ejemplo 448, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 47. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 566.2.
Los Ejemplos 449 a 452. como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 449: 600.5. Ejemplo 450: 557.6. Ejemplo 451 : 575.5. Ejemplo 452: 626.4.
Los Ejemplos 453 y 454, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 453: 561.5. Ejemplo 454: 513.0.
Los Ejemplos 455 y 456, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 455: 575.4. Ejemplo 456: 526.7.
El Ejemplo 457, como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 526.0.
Los Ejemplos 458 v 459. como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 458: 589.5. Ejemplo 459: 541.0.
El Ejemplo 460, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo .152. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 526.1.
El Ejemplo 461 , como se muestra en la Tabla 1 , se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 540.7.
El Ejemplo 462, como se muestra en la Tabla 1, se realiza por procedimientos análogos a los descritos a continuación para el Ejemplo 463. Un valor observado de m/z para este ejemplo es 456.7.
Ejemplo 463: ((S)-1-Dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (863 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (750 mg), clorhidrato de metil éster de L-alanina (293 mg), HBTU (870 mg), y DIEA (500 ul).
El ácido (S)-2-{[1 -metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (743 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (850 mg) e hidróxido de litio (299 mg).
La ((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (25 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (100 mg), dimetilamina (119 ul, 2 M en THF), HBTU (98 mg), y DIEA (57 ul), con una modificación del Procedimiento general F donde se agregó lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 490.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.56 (d, 1 H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.71 (d, 2H), 7.53 (d, 1 H), 5.00-4.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), -NH: no se observó señal de protón.
Los Ejemplos 464 a 468, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 463. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 464: 511.8. Ejemplo 465: 498.7. Ejemplo 466: 532.7. Ejemplo 467: 456.6. Ejemplo 468: 490.7.
Ejemplo 469: [(R)-1 -lv1etil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil1-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico El metil éster del ácido (R)-2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (508 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (500 mg), clorhidrato de metil éster de D-alanina (214 mg), HBTU (634 mg), y DIEA (364 ul).
El ácido (R)-2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (341 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general E al iniciar a partir del metil éster del ácido (R)-2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (475 mg) e hidróxido de litio (180 mg).
La [(R)-1-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F al iniciar a partir de ácido (R)-2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (50 mg), 1-metil-piperazina (50 mg), HBTU (150 mg), y DIEA (100 ul) en DMF (1 mi). LC/MS: m/z 511.7. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d 8.82-8.67 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85-783 (m, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 1 H), 4.50-4.43 (m, 1 H), 4.35-4.19 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.78-2.77 (d, 3H), 1.44-1.35 (m, 3H) -NH: no se observó señal de protón.
Los Ejemplos 470 a 472, como se muestra en la Tabla 1 , se realizan por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 463. Los valores observados de m/z para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 470: 545.7. Ejemplo 471 : 498.7. Ejemplo 472: 532.7.
Para cada uno de los 472 ejemplos anteriores, la invención proporciona una modalidad separada que incluye el ácido o base libre del compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del ácido o base libre. Para cada una de estas modalidades, la invención proporciona: (i) una modalidad adicional donde el compuesto se encuentra en forma de un ácido o base libre, y (ii) una modalidad adicional donde el compuesto se encuentra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Cualquiera de estas modalidades puede utilizarse para elaborar cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, y también puede utilizarse en cualquiera de los métodos de tratamiento o usos terapéuticos descritos anteriormente.
Ensayo biológico · Cultivo celular. Los Fibroblastos Humanos Normales (NHLF), se obtuvieron de Lonza. Los cultivos de células se mantuvieron en medio Fibroblast Growth Médium (FGM-2) complementado con 2% de suero bovino fetal (FBS), Factor de Crecimiento de Fibroblastos (hFGF-B) 0.5 mi, Insulina 0.5 mi, gentamicina/anfotericina-B 0.5 mi a 37 °C en una atmósfera húmeda de 5% de C02. Las células se hicieron crecer a 80% de confluencia antes del tratamiento.
Ensayo de proteínas HMOX1. Células NHLF se hicieron crecer a 80% de confluencia y se recolectaron al lavar una vez con HEPES y luego se sometieron a tratamiento con tripsina. Números iguales (2 X 103 células por pozo) de células NHLF se cultivaron en placas de cultivo de tejidos optilux (BD) de 384 pozos. Las células se incubaron durante la noche en medio FGM-2 antes de la exposición al compuesto. Las células se trataron ya sea con vehículo (DMSO) o compuesto (disuelto en vehículo) durante 16 h. Las células se lavaron 2X con PBS 1X y se fijaron con paraformaldehído al 4% durante 15 min. Las células fijas entonces se permeabilizaron con Tritón X-100 al 0.1% y se bloquearon con BSA al 5% en PBS 1X Tween-20 al 0.05% durante 15 min. El anticuerpo HO-1 (abcam) se utilizó para inmunotinción a una dilución 1 :300 en BSA al 1% en PBS 1X durante 1 hora. Las células se lavaron 2X con PBS 1X y el anticuerpo de cabra secundario anti-ratón Alexa 488 dilución 1:400 (Invitrogen); Hoechst 1 :2000 (Invitrogen) en BSA al 1% en PBS 1X durante 1 hora. La placa se lavó 5X con PBS 1X y se leyó a Hoechst Ex.360 Em. 535; Alexa 488 Ex.480 Em. 535 al utilizar el GE InCell 1000. Los resultados se analizaron al utilizar el software GE InCell Analyzer. Los datos de Hemo oxigenasa representan el cambio en veces por arriba de las células tratadas con DMSO.
La Tabla 2, a continuación, muestra el cambio en veces por arriba del DMSO para los Ejemplos 1 a 472. En general, los datos de inducción en veces se reportan para una concentración 5 µ? (es decir, µ- moles de compuesto a volumen total, donde el solvente es alrededor de 99.2% de medio y 0.8% de DMSO). En algunos casos, los datos reportados son para una concentración 3 µ?, los cuales se indican por un asterisco (*).
Tabla 2

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de X1, 1, X2, X3, y X4 son independientemente N G es hidrógeno, -alquilo C1-8, -cicloalquilo C^o, -alquileno C1-6-cicloalquilo C3. 0, heterociclilo, -alquileno Ci.6-heteroc¡clilo C3. 0, o NRh RK, donde los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R°; L es -C(0)N(R6)-, -C(0)-0-, -S02-, o -C(O)-; R1 es hidrógeno o Ra; R2 es Rb; R3 es hidrógeno, -alquilo C^, o -alquileno C1-6-cicloalqu¡lo C3.10, donde los grupos alquilo, alquileno, y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de R2; R4 es -alquilo C1-6 o -alquileno C^-cicloalquilo C3.10, donde los grupos alquilo, alquileno, y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Ry; R6 es hidrógeno, -alquilo C1-6, -alquileno Ci_6-cicloalqu¡lo C3.10. donde los grupos alquilo, alquileno, y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; Ra es · a) -halógeno, b) -alquilo 0 -6, c) -cicloalquilo C3.10, d) -heterociclilo, e) -ciano, f) -CF3, g) -OCF3, h) -0-Rd, i) -S(0)w-Rd, j) -S(0)20-Rd, k) -NRdRe, I) -C(0)-Rd, m) -C(0)-0-Rd, n) -OC(0)-Rd, O) -C(0)NRd Re, p) -C(0)-heterociclilo, q) -NRd C(0)Re, r) -OC(0)NRd Re, S) -NRd C(0)ORd, o t) -NRd C(0)NRd Re, donde los grupos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces tituyentes seleccionados independientemente de Ry; R' es a) -halógeno, b) -alquilo C1-6, c) -cicloalquilo C3. 0, d) -heterociclilo, e) -fenilo, f) -heteroarilo, g) -ciano, h) -CF3, i) -OCF3, j) -0-Rf, k) -S(0)w-Rf, I) -S(0)20-Rf, m) -NRfRs, n) -C(0)-Rf, o) -C(0)-0-Rf, p) -OC(0)-Rf, q) -C(0)NRf R9, r) -C(0)-heterociclilo, S) -NRf C(0)R9, t) -OC(0)NRf R9, u) -NRf C(0)ORf, o v) -NR' C(0)NR' R9, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de Rz; Rc es a) -halógeno, b) -alquilo Ci_3, c) -cicloalquilo C3-10, d) -heterociclilo, e) -ciano, f) -CF3. g) -OCF3, h) -0-Rh, ¡) -S(0)w-Rh, j) -S(0)20-Rh, k) -NRhRk, I) -C(0)-Rh, m) -C(0)-0-Rh, n) -OC(0)-Rh, o) -C(0)NRh Rk, P) -C(0)-heterociclilo, q) -NRh C(0)Rk, r) -OC(0)NRh Rk, s) -NRh C(0)ORk, t) -NRh C(0)NRh Rk, u) -NRh S(0)wRk, o v) -0-(alquileno C1-4)-0-(alquileno C1_4)-N(Rh)C(0)-ORk, donde los grupos alquileno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R ; Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C^, y cicloalquilo C^o, donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Ry; o, si Rd y Re se unen al mismo átomo de nitrógeno, en conjunto con ese átomo de nitrógeno pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico seleccionado de azetidino, pirrolidino, pirazolidino, imidazolidino, oxazolidino, isoxazolidino, tiazolidino, isotiazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, y azepano, donde cada anillo se sustituye opcionalmente uno o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Ry; R* y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-io. fenilo o heteroarilo, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rz; o, si Rf y R9 se unen al mismo átomo de nitrógeno, en conjunto con ese átomo de nitrógeno, pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico seleccionado de azetidino, pirrolidino, pirazolidino, imidazolidino, oxazolidino, isoxazolidino, tiazolidino, isotiazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, y azepano, donde cada anillo se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rz; Rh y Rk son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-1o, o heterociclilo, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; o, si Rh y Rk se unen al mismo átomo de nitrógeno, en conjunto con ese átomo de nitrógeno pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico seleccionado de azetidino, pirrolidino, pirazolidino, imidazolidino, oxazolidino, isoxazolidino, tiazolidino, isotiazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, y azepano, donde cada anillo se sustituye opcionalmente una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; Ry es a) -halógeno, b) -NH2, c) -ciano, d) -carboxi, e) -hidroxi, f) -tiol, g) -CF3, h) -OCF3, i) -C(0)-NH2, j) -S(0)2-NH2, k) oxo, I) -alquilo Ci_s, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1-6, y -N(alquilo C1-6)2, m) -heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C-^, y -N(alquilo C^ , Ti) -cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo Ci^, y -N(alquilo C1-6)2, o) -O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo d-e, y -N(alquilo C1-6)2, p) -O-cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1.6- -NH2> -NH-alquilo C^, y -N(alquilo C1-6)2, q) -NH-alquilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo Ci_6, -NH2> -NH-alquilo C-^, y -N(alquilo C-|.6)2, r) -N(alquilo Ci^)2 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C^, y -N(alquilo 0^6)2, s) -C(0)-alquilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C -6, -NH2, -NH-alquilo C1-6, y -N(alquilo C1-6)2. t) -C(0)-0-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo (_ 6, -NH2, -NH-alquilo Ci_s, y -N(alquilo C^, u) -S-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo Ci.B, -NH2, -NH-alquilo C^, y -Nfalquilo C^, v) -S(0)2-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C^, -NH2, -NH-alquilo C1-6) y -N(alquilo 01-6)2> w) -C(0)-NH-alquilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo Ci-6, y -N(alquilo Ci.6)2, x) -C(0)-N(alquilo Ci-6)2, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C -6, -NH2, -NH-alquilo C -6, y -N(alquilo Ci.6)2, y) -S(0)2-NH-alquilo d-e opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alqullo C^, -NH2, -NH-alquilo 01-6, y -N(alquilo Ci.6)2, z) -S(0)2-N(alquilo C,^)2, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C-i^, -NH2, -NH-alquilo C1-6, y -N(alquilo Ci.6)2, aa) -NH-C(0)-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C^, -NH2, -NH-alquilo C1-6, y -N(alquilo C1J3)2, o bb) -NH-S(0)2-alquilo C -6 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo 0 -6, y -N(alquilo Ci.6)2; Rx es Ry; R2 es a) -Ry b) -fenilo, c) -heteroarilo; d) -O-fenilo, e) -O-heteroarilo, f) -C(0)-fenilo, g) -C(0)-heteroarilo, h) -C(0)-0-fenilo, o i) -C(0)-0-heteroarilo; v es un número entero de 0 a 4, y w es un número entero de 0 a 2.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R3 es hidrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X3 es y X1, X2, X4 \ C-R cada uno son
4. EL compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde v es 1 y R2 se une en la posición 6 del anillo benzotiazol.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es flúor, cloro, -CF3, o -OCF3.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 es metilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde L es -C(0)NH-.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde G es alquilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rc.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde G es alquilo 01-8 opcionalmente sustituido una vez por -C(0)NRhRk.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde G es -CH2-C(0)NRhRk.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde G es alquilo C-i-e opcionalmente sustituido una vez por -0-Rh.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde G es -(CH2)2-ORh.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde G es cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes independientemente seleccionados de Rc.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, donde la composición farmacéutica además comprende un ingrediente activo médicamente efectivo seleccionado del grupo que consiste en un activador de Nrf2, un antioxidante, un agente de desintoxicación, y un agente anti-inflamatorio.
17. El uso .de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación 15 en medicina.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, donde el uso comprende incrementar la actividad o la cantidad de HMOX-1 en un sujeto humano.
19. El uso de conformidad con la reivindicación 17, donde el uso comprende tratar una enfermedad, trastorno, o padecimiento seleccionado del grupo que consiste en: (i) una enfermedad cardiovascular, incluyendo arteriesclerosis e hipertensión; (ii) diabetes y complicaciones relacionadas con la diabetes, incluyendo nefropatía glomerular; (iii) una enfermedad degenerativa de los pares craneales, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), y esclerosis múltiple; (iv) asma; (v) enfermedad pulmonar obstructiva crónica; (vi) una enfermedad de la piel; (vii) una enfermedad ocular, incluyendo degeneración macular, cataratas, retinopatia por fototoxicidad, y retinopatia de la prematuridad; y (viii) cáncer.
20. El uso de de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para su uso para tratar una enfermedad, trastorno, o padecimiento seleccionado del grupo que consiste en: (i) una enfermedad cardiovascular, incluyendo arteriesclerosis e hipertensión; (ii) diabetes y complicaciones relacionadas con la diabetes, incluyendo nefropatía glomerular; (iii) una enfermedad degenerativa de los pares craneales, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrofica), y esclerosis múltiple; (¡v) asma; (v) enfermedad pulmonar obstructiva crónica; (vi) una enfermedad de la piel; (vii) una enfermedad ocular, incluyendo degeneración macular, cataratas,. retinopatía por fototoxicidad, y retinopatía de la prematuridad; y (viii) cáncer.
MX2012009628A 2011-02-03 2011-02-10 Derivados fusionados sustituidos de imidazol, composiciones farmaceuticas y metodos de uso de los mismos. MX339243B (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161305724P 2011-02-03 2011-02-03
JOP20110047 2011-02-03
PCT/US2011/024311 WO2011103018A1 (en) 2010-02-18 2011-02-10 Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2012009628A true MX2012009628A (es) 2012-09-28
MX339243B MX339243B (es) 2016-05-18

Family

ID=62839064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012009628A MX339243B (es) 2011-02-03 2011-02-10 Derivados fusionados sustituidos de imidazol, composiciones farmaceuticas y metodos de uso de los mismos.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20230312548A1 (es)
EP (1) EP2536285B1 (es)
JP (1) JP5814948B2 (es)
KR (1) KR101837759B1 (es)
CN (1) CN102762101B (es)
AU (1) AU2011218316B2 (es)
CA (1) CA2789950C (es)
DK (1) DK2536285T3 (es)
EA (1) EA201290808A1 (es)
ES (1) ES2679918T3 (es)
MX (1) MX339243B (es)
NZ (1) NZ602395A (es)
SG (1) SG182629A1 (es)
WO (1) WO2011103018A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2012094580A2 (en) * 2011-01-07 2012-07-12 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate oxidative stress
PE20160901A1 (es) * 2013-12-18 2016-08-27 Astex Therapeutics Ltd Reguladores de nrf2
US10040767B2 (en) 2014-05-15 2018-08-07 Peloton Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives and uses thereof
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
WO2020117886A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Vtv Therapeutics Llc Methods of inhibiting osteoclastogenesis and osteoclast activity
CA3127548A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Vtv Therapeutics Llc Substituted fused imidazole derivatives and methods of treating sickle cell disease and related complications
EP3952990A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 Mitobridge, Inc. Hmox1 inducers

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4356108A (en) 1979-12-20 1982-10-26 The Mead Corporation Encapsulation process
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
CA2132690A1 (en) * 1994-09-22 1996-03-23 Dean Willis Control and modulation of inflammatory response in humans in need of such control and modulation
SI1194425T1 (sl) * 1999-06-23 2005-12-31 Sanofi Aventis Deutschland Substituirani benzimidazoli
AU2003279236B8 (en) * 2002-06-21 2009-02-19 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Pharmaceutical use of nitric oxide, heme oxygenase-1 and products of heme degradation
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
WO2007095124A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-23 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
CA2727528A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Osta Biotechnologies Heme-oxygenase inhibitors and use of the same in the treatment of cancer and diseases of the central nervous system
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2536285A1 (en) 2012-12-26
SG182629A1 (en) 2012-08-30
DK2536285T3 (en) 2018-07-16
US20230312548A1 (en) 2023-10-05
KR101837759B1 (ko) 2018-04-26
CA2789950A1 (en) 2011-08-25
MX339243B (es) 2016-05-18
ES2679918T3 (es) 2018-08-31
EP2536285B1 (en) 2018-04-25
EA201290808A1 (ru) 2013-03-29
WO2011103018A8 (en) 2011-10-27
NZ602395A (en) 2014-05-30
JP2013520420A (ja) 2013-06-06
JP5814948B2 (ja) 2015-11-17
CA2789950C (en) 2018-09-04
KR20150074221A (ko) 2015-07-02
WO2011103018A1 (en) 2011-08-25
AU2011218316B2 (en) 2015-08-20
EP2536285A4 (en) 2014-01-22
CN102762101A (zh) 2012-10-31
AU2011218316A1 (en) 2012-10-04
CN102762101B (zh) 2014-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10889580B2 (en) Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
MX2012009628A (es) Derivados fusionados sustituidos de imidazol, composiciones farmaceuticas y metodos de uso de los mismos.
KR102663994B1 (ko) 신규한 화합물
CA2822166C (en) Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
BRPI0818201B1 (pt) composto de azolcarboxamida ou sal do mesmo e uso do mesmo para o tratamento de frequência urinária, urgência urinária, incontinência urinária e dores do trato urinário inferior associadas com várias doenças do trato urinário inferior, e várias doenças acompanhadas de dor
CA3108809C (en) Heteroaromatic compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20080146646A1 (en) N-(Heteroaryl)-1-heteroarylalkyl-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
AU2016258188B2 (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
CA2880326A1 (en) 3,4-disubstituted 1 h-pyrazole and 4,5-disubstituted thiazole inhibitors of syk cap
EP2968207A1 (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions
CA2773590C (en) 8-oxodihydropurine derivative
WO2023154466A1 (en) Arylbenzoisoxazole compounds as ip6k and ipmk inhibitors and methods of use thereof
CA3181351A1 (en) Nampt modulators
JP2024501233A (ja) Ｎａｍｐｔモジュレーターとして有用なピラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HH Correction or change in general
GB Transfer or rights

Owner name: VTV THERAPEUTICS LLC

HC Change of company name or juridical status

Owner name: ABBVIE BAHAMAS LTD.

FG Grant or registration