JP2013520420A - 置換縮合イミダゾール誘導体、その医薬組成物、及び使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容が本明細書に十分説明されるかのようにその全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願番号61/305,724(2010年2月18日出願)に対する優先権を主張する。
本発明は、炎症反応の制御に有用であり得る、置換縮合イミダゾール誘導体を提供する。加えて、本発明は、哺乳動物の被検者においてヘム−オキシゲナーゼの活性又は量、又は活性と量の両方を制御するための化合物、医薬組成物、及びその使用の方法を提供する。
本明細書に使用するように、「オキソ」という用語は、>C=O置換基を意味する。オキソ置換基が、オキソ置換シクロアルキル基(例、3−オキソ−シクロブチル)の場合のように、他の点では飽和した基に出現する場合、その置換された基は、依然として飽和した基であるとみなされる。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリーレン」という用語は、置換されていてもよい二価のヘテロアリール基(上記に定義されるような)を意味する。付加点は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、同一の環原子に対しても、異なる環原子に対してでもよい。2つの付加点は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、それぞれ独立して、炭素原子又はヘテロ原子のいずれに対してもあり得る。例には、限定されないが、
他の様々な化学用語又は略語が当業者にとって標準的なその意味を有する。例えば:「ヒドロキシル」は−OHを意味し;「メトキシ」は−OCH3を意味し;「シアノ」は−CNを意味し;「アミノ」は−NH2を意味し;「メチルアミノ」は−NHCH3を意味し;「スルホニル」は−SO2−を意味し;「カルボニル」は−C(O)−を意味し;「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−CO2Hを意味する、等である。さらに、ある名称が多数の部分を引用する場合(例、「メチルアミノカルボニル−メチル」)、より先頭に引用される部分は、どの後の引用部分よりも付加点から離れている。従って、「メチルアミノカルボニルメチル」のような用語は、−CH2−C(O)−NH−CH3を意味する。
本明細書に使用するように、「投与する」又は「投与すること」は、被検者へ化合物又は組成物を導入することのように、導入することを意味する。この用語は、ある特定の送達形式に限定されず、例えば、静脈内送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、及び直腸送達を含めることができる。さらに、送達の形式に依存して、投与することは、例えば、医療専門家(例、医師、看護師、等)、薬剤師、又は被検者(即ち、自己投与)を含めて、様々な個人によって行うことができる。
本発明の側面には、置換縮合イミダゾール誘導体、置換縮合イミダゾール誘導体を含んでなる医薬組成物、置換縮合イミダゾール誘導体を作製する方法、置換縮合イミダゾール誘導体を含んでなる医薬組成物を作製する方法、及びこれらの使用の方法が含まれる。
Gは、水素、−C1−8アルキル、−C3−10シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C1−6アルキレン−C3−10ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、又はNRhRkであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rcより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又はGは、−CH2Y3、−CH2CH2Y3、−CH2CH2CH2Y3、−CH(CH3)CH2Y3、−CH2CH(Y3)CH3、−CH(Y3)CH3、−CH2C(Y3)(CH3)2、−C(Y3)(CH3)2、又は
Lは、−CH2−C(O)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−C(O)−O−、−SO2−、−C(O)−、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロアリーレン、又はRxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである;又は基:−L−Gは、−シアノであり;
R1は、水素、Ra、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R2は、Rbであり;
R3は、水素、−C1−6アルキル、又は−C1−6アルキレン−C3−10シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R4は、−C1−6アルキル又は−C1−6アルキレン−C3−10シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R6は、水素、−C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−C3−10シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
Raは、
a)−ハロゲン、
b)−C1−6アルキル、
c)−C3−10シクロアルキル、
d)−ヘテロシクリル、
e)−シアノ、
f)−CF3、
g)−OCF3、
h)−O−Rd、
i)−S(O)w−Rd、
j)−S(O)2O−Rd、
k)−NRdRe、
l)−C(O)−Rd、
m)−C(O)−O−Rd、
n)−OC(O)−Rd、
o)−C(O)NRdRe、
p)−C(O)−ヘテロシクリル、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORd、又は
t)−NRdC(O)NRdReであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
Rbは、
a)−ハロゲン、
b)−C1−6アルキル、
c)−C3−10シクロアルキル、
d)−ヘテロシクリル、
e)−フェニル、
f)−ヘテロアリール、
g)−シアノ、
h)−CF3、
i)−OCF3、
j)−O−Rf、
k)−S(O)w−Rf、
l)−S(O)2O−Rf、
m)−NRfRg、
n)−C(O)−Rf、
o)−C(O)−O−Rf、
p)−OC(O)−Rf、
q)−C(O)NRfRg、
r)−C(O)−ヘテロシクリル、
s)−NRfC(O)Rg、
t)−OC(O)NRfRg、
u)−NRfC(O)ORf、又は
v)−NRfC(O)NRfRgであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
Rcは、
a)−ハロゲン、
b)−C1−6アルキル、
c)−C3−10シクロアルキル、
d)−ヘテロシクリル、
e)−シアノ、
f)−CF3、
g)−OCF3、
h)−O−Rh、
i)−S(O)w−Rh、
j)−S(O)2O−Rh、
k)−NRhRk、
l)−C(O)−Rh、
m)−C(O)−O−Rh、
n)−OC(O)−Rh、
o)−C(O)NRhRk、
p)−C(O)−ヘテロシクリル、
q)−NRhC(O)Rk、
r)−OC(O)NRhRk、
s)−NRhC(O)ORk、
t)−NRhC(O)NRhRk、
u)−NRhS(O)wRk、
v)−フェニル、
w)−ヘテロアリール、又は
x)−O−(C1−4アルキレン)−O−(C1−4アルキレン)−N(Rh)C(O)−ORkであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
RdとReは、独立して、水素、C1−6アルキル、及びC3−10シクロアルキルであり、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RdとReがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
RfとRgは、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RfとRgがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
RhとRkは、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RhとRkがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
Ryは、
a)−ハロゲン、
b)−NH2、
c)−シアノ、
d)−カルボキシ、
e)−ヒドロキシ、
f)−チオール、
g)−CF3、
h)−OCF3、
i)−C(O)−NH2、
j)−S(O)2−NH2、
k)オキソ、
l)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C1−6アルキル、
m)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−ヘテロシクリル、
n)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C3−10シクロアルキル、
o)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−O−C1−6アルキル、
p)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−O−C3−10シクロアルキル、
q)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−NH−C1−6アルキル、
r)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−N(C1−6アルキル)2、
s)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C(O)−C1−6アルキル、
t)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C(O)−O−C1−6アルキル、
u)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−S−C1−6アルキル、
v)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−S(O)2−C1−6アルキル、
w)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C(O)−NH−C1−6アルキル、
x)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C(O)−N(C1−6アルキル)2、
y)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−S(O)2−NH−C1−6アルキル、
z)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−S(O)2−N(C1−6アルキル)2、
aa)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−NH−C(O)−C1−6アルキル、又は
bb)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−NH−S(O)2−C1−6アルキルであり;
Rxは、
a)−Ry
b)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−フェニル;
c)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−ヘテロアリール;
d)−O−フェニル、
e)−O−ヘテロアリール、
f)−C(O)−フェニル、
g)−C(O)−ヘテロアリール、
h)−C(O)−O−フェニル、又は
i)−C(O)−O−ヘテロアリールであり;
Rzは、
a)−Ry;
b)−フェニル、
c)−ヘテロアリール;
d)−O−フェニル、
e)−O−ヘテロアリール、
f)−C(O)−フェニル、
g)−C(O)−ヘテロアリール、
h)−C(O)−O−フェニル、又は
i)−C(O)−O−ヘテロアリールであり;
vは、0〜4の整数であり、そして
wは、0〜2の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
Rcは、
a)−ハロゲン、
b)−C1−6アルキル、
c)−C3−10シクロアルキル、
d)−ヘテロシクリル、
e)−シアノ、
f)−CF3、
g)−OCF3、
h)−O−Rh、
i)−S(O)w−Rh、
j)−S(O)2O−Rh、
k)−NRhRk、
l)−C(O)−Rh、
m)−C(O)−O−Rh、
n)−OC(O)−Rh、
o)−C(O)NRhRk、
p)−C(O)−ヘテロシクリル、
q)−NRhC(O)Rk、
r)−OC(O)NRhRk、
s)−NRhC(O)ORk、
t)−NRhC(O)NRhRk、
u)−フェニル、
v)−ヘテロアリール、又は
w)−O−(C1−4アルキレン)−O−(C1−4アルキレン)−N(Rh)C(O)−ORkであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
RhとRkは、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RhとRkがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;そして
Ryは、
a)−ハロゲン、
b)−NH2、
c)−シアノ、
d)−カルボキシ、
e)ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、−C1−6アルキル、
f)ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、−ヘテロシクリル、
g)ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、−C3−10シクロアルキル、
h)ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、−O−C1−6アルキル、
i)ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、−O−C3−10シクロアルキル、
j)−ヒドロキシ、
k)−チオール、
l)−CF3、
m)−OCF3、
n)ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、−C(O)−C1−6アルキル、
o)ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、−C(O)−O−C1−6アルキル、
p)ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、−S−C1−6アルキル、又は
q)ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、−S(O)2−C1−6アルキルである、態様1に従う化合物。
態様4:R3がメチルである、態様2に従う化合物。
態様5:R3がエチルである、態様2に従う化合物。
態様7:X3が
態様8:X3が
態様9:X3が
態様10:X3が
態様11:X2が
態様12:X2が
態様13:X2が
態様14:X2が
態様15:X2が
態様16:X3が
態様17:X2が
態様18:X3が
態様19:vが0〜2の整数である、態様2〜18のいずれにも従う化合物。
態様20:vが0又は1である、態様2〜18のいずれにも従う化合物。
態様22:vが1であり、そしてR2がベンゾチアゾール環の5位又は6位のいずれかに付く、態様2〜18のいずれにも従う化合物。
態様24:vが2であり、そして1つのR2がベンゾチアゾール環の6位に付く、態様2〜18のいずれにも従う化合物。
態様26:R2が、−ハロゲン、−C1−6アルキル、−CF3、−OCF3、−O−Rf、又は−S(O)w−Rfであり、ここで該アルキル基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様2〜25のいずれにも従う化合物。
態様29:R2が−OCF3である、態様2〜25のいずれにも従う化合物。
態様31:R2が−Fである、態様2〜25のいずれにも従う化合物。
態様32:R2が−Clである、態様2〜25のいずれにも従う化合物。
態様36:R4が−メチルである、態様2〜35のいずれにも従う化合物。
態様38:R4が、−(CH2)2−OCH3、−(CH2)2−F、−(CH2)2−Cl、−(CH2)2−OCF3、−(CH2)2−NH2、−(CH2)2−CN、−(CH2)2−OH、−(CH2)2−CF3、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)2−SH、−(CH2)2−SCH3、又は−(CH2)2−S(O)2CH3である、態様2〜33のいずれにも従う化合物。
態様42:R1が水素である、態様2〜38のいずれにも従う化合物。
態様44:Gが、水素、−C1−8アルキル、−C3−10シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はNRhRkであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又はGが、−CH2Y3、−CH2CH2Y3、−CH2CH2CH2Y3、−CH(CH3)CH2Y3、−CH2CH(Y3)CH3、−CH(Y3)CH3、−CH2C(Y3)(CH3)2、−C(Y3)(CH3)2、又は
Lは、−CH2−C(O)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−C(O)−O−、−SO2−、−C(O)−、又はRxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである;又は基:−L−Gは、−シアノであり;
R1は、水素又はRaであり;
Rcは、
a)−ハロゲン、
b)−C1−6アルキル、
c)−C3−10シクロアルキル、
d)−ヘテロシクリル、
e)−シアノ、
f)−CF3、
g)−OCF3、
h)−O−Rh、
i)−S(O)w−Rh、
j)−S(O)2O−Rh、
k)−NRhRk、
l)−C(O)−Rh、
m)−C(O)−O−Rh、
n)−OC(O)−Rh、
o)−C(O)NRhRk、
p)−C(O)−ヘテロシクリル、
q)−NRhC(O)Rk、
r)−OC(O)NRhRk、
s)−NRhC(O)ORk、
t)−NRhC(O)NRhRk、又は
u)−O−(C1−4アルキレン)−O−(C1−4アルキレン)−N(Rh)C(O)−ORkであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
RhとRkは、独立して、水素、C1−6アルキル、又はC3−10シクロアルキルであり、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RhとRkがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;そして
Rxは、Ryである、態様2〜43のいずれにも従う化合物。
態様46:−L−Gが−C(O)NRhRkである、態様2〜45のいずれにも従う化合物。
態様48:Lが−C(O)N(R6)−である、態様2〜45のいずれにも従う化合物。
態様50:Lが−C(O)−O−である、態様2〜45のいずれにも従う化合物。
態様52:Lが−S(O)2−である、態様2〜45のいずれにも従う化合物。
態様53:Lが、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロアリーレンである、態様2〜43のいずれにも従う化合物。
態様55:R6が水素又は−メチルである、態様2〜53のいずれにも従う化合物。
態様56:Gが、水素、−C1−8アルキル、−C3−10シクロアルキル、又は−C1−6アルキレン−C3−8シクロアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びアルキレン基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様2〜55のいずれにも従う化合物。
態様60:Gが、ハロゲンで1回以上置換されていてもよいC1−8アルキルである、態様2〜55のいずれにも従う化合物。
態様62:Gが、ハロゲンで1回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様2〜55のいずれにも従う化合物。
態様64:GがNRhRkである、態様2〜55のいずれにも従う化合物。
態様66:Gが−CH2CH2−Rcである、態様2〜55のいずれにも従う化合物。
態様67:Gが−CH2CH2CH2−Rcである、態様2〜55のいずれにも従う化合物。
態様69:Gが−CH2CH(Rc)CH3である、態様2〜55のいずれにも従う化合物。
態様71:Gが−CH2C(Rc)(CH3)2である、態様2〜55のいずれにも従う化合物。
態様73:Gが、イミダゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、ピロール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾリル−3−イル、5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾリル−3−イル、−(CH2)1−3−(イミダゾール−2−イル)、−(CH2)1−3−(チアゾール−2−イル)、−(CH2)1−3−(オキサゾール−2−イル)、−(CH2)1−3−(ピラゾール−1−イル)、−(CH2)1−3−(フラン−2−イル)、−(CH2)1−3−(チオフェン−2−イル)、−(CH2)1−3−(ピロール−1−イル)、−(CH2)1−3−(1H−1,2,4−トリアゾリル−3−イル)、又は−(CH2)1−3−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾリル−3−イル)である、態様2〜55のいずれにも従う化合物。
態様75:医薬的に許容される塩の形態である、態様2〜73のいずれにも従う化合物。
態様80:R3が水素である、態様79に従う化合物。
態様81:R3がメチルである、態様79に従う化合物。
態様83:R3がイソプロピルである、態様79に従う化合物。
態様84:X3が
態様85:X3が
態様86:X3が
態様87:X3が
態様88:X2が
態様89:X2が
態様90:X2が
態様91:X2が
態様92:X2が
態様93:X3が
態様94:X2が
態様95:X3が
態様96:vが、0、1又は2である、態様79〜95のいずれにも従う化合物。
態様97:vが1又は2である、態様79〜95のいずれにも従う化合物。
態様99:vが1であり、そしてR2がベンゾチアゾール環の5位又は6位のいずれかに付く、態様79〜95のいずれにも従う化合物。
態様101:vが2であり、そして1つのR2がベンゾチアゾール環の6位に付く、態様79〜95のいずれにも従う化合物。
態様103:R2が、−ハロゲン、−C1−6アルキル、−CF3、−OCF3、−O−Rf、又は−S(O)w−Rfであり、ここで該アルキル基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様79〜02のいずれにも従う化合物。
態様107:R2が−OCF3である、態様79〜102のいずれにも従う化合物。
態様109:R2が−Fである、態様79〜102のいずれにも従う化合物。
態様110:R2が−Clである、態様79〜102のいずれにも従う化合物。
態様112:R2が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、態様79〜102のいずれにも従う化合物。
態様114:R2が−OCH2CH3である、態様79〜102のいずれにも従う化合物。
態様116:R2が、−O−(2−ピリジル)、−O−(3−ピリジル)、又は−O−(4−ピリジル)である、態様79〜102のいずれにも従う化合物。
態様118:R4が、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−イソプロピル、−n−ブチル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tert−ブチル、−(CH2)1−2−OCH3、−(CH2)1−2−F、−(CH2)1−2−Cl、−(CH2)1−2−OCF3、−(CH2)1−2−NH2、−(CH2)1−2−CN、−(CH2)1−2−OH、−(CH2)1−2−CF3、−(CH2)1−2−CO2H、−(CH2)1−2−SH、−(CH2)1−2−SCH3、−(CH2)1−2−S(O)2CH3、−(CH2)1−2−OCH2CH3、−(CH2)1−2−SCH2CH3、−(CH2)1−2−S(O)2CH2CH3、−(CH2)1−2−NH−CH3、又は−(CH2)1−2−N(CH3)2である、態様79〜117のいずれにも従う化合物。
態様121:R4がメチルである、態様79〜117のいずれにも従う化合物。
態様123:R4が−イソプロピルである、態様79〜117のいずれにも従う化合物。
態様125:R4が−CH2CH2−OCH3である、態様79〜117のいずれにも従う化合物。
態様127:R4が−CH2CH2−NH2である、態様79〜117のいずれにも従う化合物。
態様129:R1が、独立して、水素、−OCH3、−F、−Cl、−NH2、−シアノ、−OH、−CF3、−OCF3、−SH、−S−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−CO2H、−NH−C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2、又は−NH−C1−6アルキルである、態様79〜128のいずれにも従う化合物。
態様132:R1が水素である、態様79〜128のいずれにも従う化合物。
態様134:R1が−OCH3である、態様79〜128のいずれにも従う化合物。
態様135:R1が−N(CH2CH3)2である、態様79〜128のいずれにも従う化合物。
態様137:Gが、水素、−C1−8アルキル、−C3−10シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C1−6アルキレン−C3−10ヘテロシクリル、又はNRhRkであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又はGが、−CH2Y3、−CH2CH2Y3、−CH2CH2CH2Y3、−CH(CH3)CH2Y3、−CH2CH(Y3)CH3、−CH(Y3)CH3、−CH2C(Y3)(CH3)2、−C(Y3)(CH3)2、又は
Lは、−CH2−C(O)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−C(O)−O−、−SO2−、−C(O)−、又はRxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである;又は基:−L−Gは、−シアノであり;
R1は、水素又はRaであり;
Rcは、
a)−ハロゲン、
b)−C1−6アルキル、
c)−C3−10シクロアルキル、
d)−ヘテロシクリル、
e)−シアノ、
f)−CF3、
g)−OCF3、
h)−O−Rh、
i)−S(O)w−Rh、
j)−S(O)2O−Rh、
k)−NRhRk、
l)−C(O)−Rh、
m)−C(O)−O−Rh、
n)−OC(O)−Rh、
o)−C(O)NRhRk、
p)−C(O)−ヘテロシクリル、
q)−NRhC(O)Rk、
r)−OC(O)NRhRk、
s)−NRhC(O)ORk、
t)−NRhC(O)NRhRk、
u)−NRhS(O)wRk、又は
v)−O−(C1−4アルキレン)−O−(C1−4アルキレン)−N(Rh)C(O)−ORkであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
RhとRkは、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RhとRkがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;そして
Rxは、Ryである、態様79〜136のいずれにも従う化合物。
態様138:Lが−C(O)N(R6)−である、態様79〜136のいずれにも従う化合物。
態様140:R6がメチルである、態様138に従う化合物。
態様141:Gが−N(CH3)2である、態様140に従う化合物。
態様143:NRhRkが、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、4−メチル−ピペラジノ、又はモルホリノであり、ここで上述のそれぞれは、−(CH2)1−3−OHで1回置換されていてもよい、態様142に従う化合物。
態様145:NRhRkがN[(CH2)2−OH]2である、態様142に従う化合物。
態様147:Lがヘテロシクリレンでない、態様79〜146のいずれにも従う化合物。
態様149:Gがメチル又は−CF3である、態様148に従う化合物。
態様150:Lが、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロアリーレンである、態様79〜136のいずれにも従う化合物。
態様153:Gが、水素又は−C1−8アルキルであり、ここで該アルキル基は、Rcより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様152に従う化合物。
態様155:Gが水素である、態様153に従う化合物。
態様156:Gが、−C1−8アルキル、−C3−10シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は−C1−6アルキレン−C3−10ヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様79〜139のいずれにも従う化合物。
態様158:Gが、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、又はイソブチルである、態様157に従う化合物。
態様160:Gが、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、又は2,2,2−トリフルオロエチルである、態様157に従う化合物。
態様162:Gが、−C(O)−O−Rhによって1回置換された−C1−8アルキルである、態様157に従う化合物。
態様164:Rhが水素又はメチルである、態様163に従う化合物。
態様165:Gが−CH2CH2−C(O)−O−Rhである、態様162に従う化合物。
態様167:Gが−C(CH3)2−C(O)−O−Rhである、態様162に従う化合物。
態様169:Gが−CH(CH3)−C(O)−O−Rhである、態様162に従う化合物。
態様171:Gが、−C(O)NRhRkによって1回置換された−C1−8アルキルである、態様157に従う化合物。
態様173:NRhRkが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである、態様172に従う化合物。
態様175:NRhRkが、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又は4−メチルピペラジノである、態様172に従う化合物。
態様182:Gが−(CH2)2−3−C(O)−N(CH3)2である、態様171に従う化合物。
態様184:Gが−CH(CH3)−C(O)−NRhRkであり、ここでNRhRkは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、4−メチルピペラジノ、又はモルホリノである、態様171に従う化合物。
態様186:Gが、−CH−[C(O)−N(CH3)2]−[CH2OH]、−CH−[C(O)−N(CH3)2]−[(CH2)4−NH2]、又は−CH−[C(O)−N(CH3)2]−[(CH2)4−N(CH3)2]である、態様157に従う化合物。
態様188:Gが−(CH2)2−O−Rhである、態様187に従う化合物。
態様190:Rhが、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、3−フルオロプロピル、又は2,2−ジフルオロエチルである、態様188に従う化合物。
態様192:Rhが2−ヒドロキシエチルである、態様188に従う化合物。
態様194:Rhが2−メトキシエチルである、態様188に従う化合物。
態様195:Rhが2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチルである、態様188に従う化合物。
態様197:Rhが、2−シアノエチル、2−(メチルカルボニルアミノ)−エチル、又は2−(メチルスルホニルアミノ)−エチルである、態様188に従う化合物。
態様199:Rhがカルバモイルメチルである、態様188に従う化合物。
態様201:Rhが、水素、メチル、又はエチルである、態様200に従う化合物。
態様202:Rhが2−ヒドロキシエチルである、態様200に従う化合物。
態様205:Rhが、水素、メチル、又はエチルである、態様204に従う化合物。
態様207:Gが、−NRhRkによって1回置換された−C1−8アルキルである、態様157に従う化合物。
態様209:NRhRkが、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノである、態様208に従う化合物。
態様211:NRhRkが、(ジメチルアミノ)メチルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、又は1−ヒドロキシエチルカルボニルアミノである、態様208に従う化合物。
態様213:NRhRkが、ピペリジノ、4−ヒドロキシピペリジノ、又は3−ヒドロキシピペリジノである、態様208に従う化合物。
態様215:NRhRkが、2−オキソ−ピロリジノ、2−オキソ−イミダゾリジノ、又は3−オキソ−ピペラジノである、態様208に従う化合物。
態様217:Gが−(CH2)3−NRhRkである、態様207に従う化合物。
態様219:NRhRkが、ピペリジノ、4−メチルピペラジノ、又はモルホリノである、態様217に従う化合物。
態様221:NRhRkが、アミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである、態様220に従う化合物。
態様224:ヘテロシクリル基が、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、モルホリン−2−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、ピペリジン−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−イル、1−(ジメチルアミノメチルカルボニル)−ピペリジン−4−イル、ピペラジン−2−イル、又は1−メチル−ピペラジン−2−イルである、態様223に従う化合物。
態様226:Gが、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、4−カルボキシ−シクロヘキシル、又は4−(ジメチルアミノカルボニル)−シクロヘキシルである、態様225に従う化合物。
態様230:Gが−(CH2)2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)である、態様228に従う化合物。
態様232:Gが、Rcより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様156に従う化合物。
態様235:Gが1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルである、態様232に従う化合物。
態様238:Gが−(CH2)2−S−Rhである、態様237に従う化合物。
態様240:Rhが2−ヒドロキシエチルである、態様238に従う化合物。
態様241:Gが−(CH2)3−S−Rhである、態様237に従う化合物。
態様243:Gが、−SO2−Rhによって1回置換された−C1−8アルキルである、態様157に従う化合物。
態様245:Rhがメチル又はエチルである、態様244に従う化合物。
態様246:Rhが2−ヒドロキシエチルである、態様244に従う化合物。
態様248:Rhがメチルである、態様247に従う化合物。
態様249:Gが−CH(CH3)−NRhRkであり、ここでNRhRkは、ピロリジノ、ピペリジノ、4−メチル−ピペラジノ、モルホリノ、又はジメチルアミノである、態様156に従う化合物。
態様252:Gが−(CH2)3−5−OHである、態様156に従う化合物。
態様254:Gが−(CH2)2−NHC(O)−CH2−N(CH3)2である、態様156に従う化合物。
態様256:Gが−CH2−C(O)−NRhRkであり、ここでNRhRkは、3−ヒドロキシ−ピロリジノ又は3−(ジメチル−アミノ)−ピロリジノである、態様156に従う化合物。
態様258:Gが−CH2−C(O)−NRhRkであり、ここでNRhRkは、4−ヒドロキシ−ピペリジノ、4−メトキシ−ピペリジノ、4−(ヒドロキシメチル)−ピペリジノ、3−ヒドロキシ−ピペリジノ、3−メトキシ−ピペリジノ、3−(ヒドロキシメチル)−ピペリジノ、又は4,4−ジフルオロピペリジノである、態様156に従う化合物。
態様260:Gが−(CH2)2−O−(CH2)2−OHである、態様156に従う化合物。
態様262:Gが−CH2−CH(CH3)−OHである、態様156に従う化合物。
態様269:LがC(O)NHであり、そしてGが−CH2−C(O)−[4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−ピペリジノ]である、態様79〜136のいずれにも従う化合物。
態様271:医薬的に許容される塩の形態である、態様1〜269のいずれにも従う化合物。
1つの態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、態様1〜271(上記に引用した)のいずれもの化合物(又は塩)を含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様において、該医薬組成物は、態様1〜271のいずれもの化合物(又は塩)と医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混合物を含む。
式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物は、被検者において、転写因子のNrf2の活性化によって、HMOX1の活性及び/又は量を高めることによって、又はROSの量を低下させることによって治療可能である疾患又は状態の治療に使用し得る。この治療は、全身性又は標的指向性であり得て、例えば、人体中の単球及びマクロファージに見出される誘導型ヘム−オキシゲナーゼへ標的指向することができる。
実験全般のセクション
LC−MSデータは、Mux−UV2488マルチチャネルUV−Vis検出器(215nm及び254nmで記録する)とSepax GP−C18(4.6x50mm,粒径5ミクロン)カラムを使用する Leap Technologies HTS PAL Autoサンプラーを取り付けた4台のWaters(登録商標)1525バイナリーHPLCポンプを操作する、並列MUXTMシステムでの勾配溶出を使用して入手する。全般に、3分の勾配を25% B(97.5%アセトニトリル、2.5%水、0.05% TFA)及び75% A(97.5%水、2.5%アセトニトリル、0.05% TFA)〜100% Bへ操作する。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を使用するWaters Micromass ZQ質量分析計とインターフェイスしている。MassLynxソフトウェアを利用する。すべてのMSデータは、他に注記しなければ、ポジティブモードで入手した。報告するm/zデータは、M+イオンに対して約±1の範囲内で概ね正確である。
以下は、本明細書において使用するいくつかの通常の略語の定義である。本明細書では、その意味が当該技術分野でよく知られている他の略語をが利用する場合もある。
DCM=ジクロロメタン
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=N,N’−ジメチルアミノピリジン
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMF=N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
1H NMR=プロトンNMR分析
HBTU=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
HCl=塩酸
LC/MS=液体クロマトグラフィー−質量分析法分析
MeOH=メタノール
OAc=酢酸(イオン)
THF=テトラヒドロフラン
チオCDI=1,1’−チオカルボニルジイミダゾール
TLC=薄層クロマトグラフィー
rt又はRT=室温
h=時間
min=分
M=モル濃度
N=規定濃度
μL=μl=マイクロリットル
mL=ml=ミリリットル
μg=マイクログラム
mg=ミリグラム
g=グラム
一般手順A:o又はp−ニトロハロアレーンのIpso置換
ニトロハロアレーンのDMF溶液へアミン又はナトリウムアルコキシドを加えて、この反応混合物を室温で16時間撹拌する。これを水へ注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下に濃縮して生成物を得て、これをさらに精製せずに、次の工程に直接使用する。
このニトロ化合物のメタノール溶液へ10% Pd/Cを加える。生じる混合物をH2雰囲気下に室温で16時間撹拌する。次いで、この内容物をセライトのパッド又はシリカゲルに通して濾過して、固形物を数分量のメタノールで洗浄する。濾液と洗液を合わせて蒸発させて対応するアミンを得て、これをさらに精製せずに、次の工程に直接使用する。
このアニリンの酢酸懸濁液へイソチオシアン酸カリウムを加えて、この反応混合物をそのまま室温で10分間撹拌した。次いで、臭素の溶液(酢酸(20mL)中1.5mL)を20分にわたり加える。この反応混合物を室温で24時間撹拌してから、氷冷水の上へ注ぎ、28%水酸化アンモニウム水溶液でアルカリ性にして、生じる沈殿を濾過し、水で洗浄して減圧下に乾燥させて、所望の置換アミノベンゾチアゾールを得る。この生成物は、さらに精製せずに次の工程に使用する。
アミンのDMF(10mL)溶液へ1,1’−チオカルボニルイミダゾールを加えて、この反応混合物を90〜100℃で(1〜24時間)撹拌する。この反応混合物へ室温でEDCを加えて、60℃で5分間撹拌する。この反応混合物へ室温で置換フェニレンジアミンを加えて、90℃で16時間撹拌する。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、氷冷水へ注いで、固形物を濾過によって採取する。このように入手した粗生成物をDCM−メタノール(9:1)での摩砕によって精製する。
エステルのTHF/MeOH(1:1)溶液へLiOHの水溶液を加えて、生じる混合物を60℃で16時間撹拌する。反応の完了後、この混合物を真空下に濃縮する。生じる懸濁液のpHを6N HClの滴下によって約3のpHへ調整して、沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して真空下に乾燥させる。この所望のカルボン酸を精製せずに使用する。
カルボン酸の乾燥DMF(5〜10mL)溶液へDIEAに続いてHBTUを加えて、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、アミンを加えて、この反応物を室温で16時間撹拌する。この内容物を氷水で希釈して、生成物を沈殿させる。純粋な生成物を、濾過後に、後続の水及びDCM/メタノールでの洗浄で、又はヘキサン/酢酸エチル(80:20〜60:40)を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるいずれかで単離する。
水素化アルミニウムリチウムを乾燥エーテル(50mL)に懸濁させて、窒素雰囲気下に0℃へ冷やす。乾燥エーテル(12.5mL)中のニトリルを滴下して、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。冷やして、激しく撹拌しながら、水(3mL)、水酸化ナトリウム(20%,3mL)、及び水(10mL)を加える。このエーテル溶液をデカントして、残渣をエーテル(2x12.5mL)で洗浄する。このエーテル分量を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。
0℃へ冷やした、このアルコールのDCM懸濁液へビス(2−メトキシエチル)アミノイオウ・三フッ化物を滴下する。この反応物をそのまま室温へ戻して、6時間撹拌する。次いで、これを0℃へ冷やして、水(3mL)を滴下する。水相をDCM(2x3mL)で抽出する。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。
工程1:先のアリールニトリル(一般手順Dに従って入手した生成物)を無水エタノール(25mL)に溶かして、この溶液へ塩化水素ガスを−10℃で30分以内に注意深くカニューレ注入する。この反応混合物を密封して、室温で16時間撹拌して、エチルイミド酸アリールを得る。次いで、この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用する。
方法A:ベンズアミドのトルエン(10mL)溶液へN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを加えて、110℃まで加熱して、3時間還流させる。次いで、この反応混合物を冷却して、真空下に濃縮する。次いで、この残渣をAcOH(2mL)に溶かし、ヒドラジン(THF中1.0M溶液)を加えて、この溶液を100℃まで加熱して、この温度で4時間撹拌する。この反応の完了後、この混合物を濃縮して、冷たい飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)へ注いで、酢酸エチル(2x25mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(25mL)と塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮する。次いで、この残渣を、DCM:酢酸エチル(70:30〜50:50)を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のトリアゾール(収率:58〜66%)を得る。
氷浴を使用して0℃へ冷やした、この安息香酸のメタノール溶液へ塩化チオニルを滴下する。次いで、この反応混合物を50℃で5時間加熱する。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。相を分離させて、水相を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、純粋なメチルエステルを得る。
アリールアミノ−tert−ブチルエステルのDCM(10mL)溶液を塩酸(3当量で、ジオキサン中4.0N溶液)へ室温で加えて、3時間撹拌する。この反応の完了後、この混合物を真空下に濃縮して、残渣をエーテル(10ml)で洗浄して、望まれない有機不純物を除去してから、DCM:ヘキサン(2:8)で摩砕して、所望のアミン(収率:77〜85%)を塩酸塩として得る。
アルキルスルフィドのDCM溶液に過酢酸(2当量、酢酸中32重量%溶液)を−10℃で加える。次いで、この反応混合物を室温で2〜6時間撹拌する。この反応の完了後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)へ注いでDCM(25mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮する。次いで、残渣をDCM:ヘキサン(2:8)で摩砕して、所望のスルホンを得る。必要ならば、DCM:酢酸エチル(80:20〜60:40)を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して、所望のスルホン(収率:88〜96%)を得る。
カルボン酸の乾燥DMF溶液へDIEAに続いてDPPAを加えて、この反応混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、先のアミンを加えて、この反応物を室温で2時間撹拌する。この内容物を氷水で希釈して、生成物を沈殿させる。純粋な生成物を、濾過後に、後続の水及びDCM/メタノールでの洗浄で、又はヘキサン/酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるいずれかで単離する。
アミンのカルバミン酸フルオレニルメチルのDMF溶液へ室温で20%(v/v)ピペリジンを加える。次いで、この反応混合物2時間撹拌する。この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ加える。相を分離させて、水相を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、DCM:メタノールを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
アミンのDCM溶液へ室温でアルデヒドとトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加える。次いで、この反応混合物を2〜8時間撹拌する。この反応物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ加える。相を分離させて、水相をDCMで2回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、DCM:メタノールを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
アミンのDCM溶液へ0℃でトリエチルアミンを加えて、塩化スルホニルの滴下を続ける。次いで、この反応混合物を0℃で20分間撹拌してから、室温で30分間撹拌する。この反応物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ加える。相を分離させて、水相をDCMで2回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、DCM:メタノールを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
アミンのDCM溶液へ0℃でトリエチルアミンを加えて、塩化アシルの滴下を続ける。次いで、この反応混合物を0℃で20分間撹拌してから、室温で30分間する。この反応物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ加える。相を分離させて、水相をDCMで2回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、DCM:メタノールを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
アルコール/アミンのジオキサン又はDMF溶液へ室温でジベンジル−(2−クロロ−エチル)−アミンに続いて50(w/w)% KOH水溶液又はDIEAと触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムを加える。この反応混合物を55℃で8時間撹拌する。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液へ加えて、酢酸エチルで抽出する。相を分離させて、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過する。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、ヘキサン:酢酸エチルを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
ジベンジルアミンのメタノール溶液へ室温でPd−C(20重量%)を加える。この反応混合物を60PSIの水素雰囲気へ室温で12〜24時間処する。この反応混合物をセライトに通して濾過して、メタノールで洗浄する。濾液を蒸発させて、純粋な化合物を単離する。
臭化アルキルの乾燥DMF溶液へアジ化ナトリウムを加えて、この反応混合物を室温で16時間撹拌する。この反応の完了後、内容物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。
アルコールのピリジン溶液へDMAPを加えて、この反応混合物を0℃へ冷やす。塩化p−トルエンスルホニルを加えて、この反応混合物を0℃で3時間撹拌し続ける。この反応の完了後、内容物を酢酸エチルで希釈して、1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして次いで水で洗浄する。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。
アルコール及びトシラートのトルエン溶液へ50% NaOH水溶液と硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加える。この反応混合物を80℃で3時間撹拌してから、50℃で16時間撹拌する。この反応の完了後、塩化アンモニウム水溶液を加えて、この反応混合物を酢酸エチルでさらに希釈する。相を分離させて、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮する。
アルコール及びエポキシドの乾燥DMF溶液へ水酸化カリウムを加えて、この反応混合物を室温で16時間撹拌してから、60℃でさらに24時間撹拌する。この反応の完了後、内容物を真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な生成物を単離する。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
THF中の4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(1.0g)及びメチルアミン(THF中2M,8.1mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸(825mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)及びメチルアミン(THF中2M,6.95mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(822mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(200mg)と水酸化リチウム(80mg)より出発し、一般手順Eに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(185mg)を製造した。LC/MS: m/z 409.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78-7.61 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), -COOH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(90mg)、2−エトキシエチルアミン(20mg)、DPPA(61mg)、及びDIEA(28mg)より出発し、一般手順Nに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(27mg)を製造した。LC/MS: m/z 481.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.54-3.37 (m, 6H), 1.11 (t, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(90mg)、シクロプロパン−メチルアミン(16mg)、DPPA(48μL)、及びDIEA(39μL)より出発し、一般手順Nに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド(24mg)を製造した。LC/MS: m/z 462.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.16 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.40 (bs, 3H), 2.94 (t, 2H), 0.89-0.78 (m, 1H), 0.21 (d, 2H), 0.02 (d, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、エチルアミン(THF中2M,123μL)、DPPA(53μL)、及びDIEA(43μL)より出発し、一般手順Nに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(17mg)を製造した。LC/MS: 436.9 m/z (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 1.13 (t, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、ピロリジン(17mg)、DPPA(53μL)、及びDIEA(43μL)より出発し、一般手順Nに従うことによって、[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン(34mg)を製造した。LC/MS: m/z 462.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.28 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55-3.33 (m, 4H), 1.95-1.74 (m, 4H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、2−メトキシ−エチルアミン(18mg)、DPPA(53μL)、及びDIEA(43μL)より出発し、一般手順Nに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(22mg)を製造した。LC/MS: m/z 466.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.36 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.53-3.38 (m, 4H), 3.27 (s, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−フルオロ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、2−フルオロエチルアミン塩酸塩(24mg)、DPPA(53μL)、及びDIEA(43μL)より出発し、一般手順Nに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−フルオロ−エチル)−アミド(31mg)を製造した。LC/MS: m/z 454.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、エタノールアミン(15mg)、DPPA(53μL)、及びDIEA(43μL)より出発し、一般手順Nに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(27mg)を製造した。LC/MS: m/z 452.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−ピラゾール−1−イル−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−アミン二塩酸塩(50mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−ピラゾール−1−イル−プロピル)−アミド(99mg)を製造した。LC/MS: m/z 517.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.36 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.63 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.62 (bs, 3H), 3.26 (q, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸プロピルアミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、プロピルアミン(16mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸プロピルアミド(86mg)を製造した。LC/MS: m/z 450.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.22 (q, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、3−アミノ−1−プロパノール(20mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(98mg)を製造した。LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.63 (bs, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−エトキシ−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、3−エトキシ−プロピルアミン(28mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−エトキシ−プロピル)−アミド(97mg)を製造した。LC/MS: m/z 494.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.36 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.45-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、4−アミノモルホリン(28mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド(100mg)を製造した。LC/MS: m/z 493.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.78-3.56 (m, 7H), 2.93-2.84 (m, 4H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(27mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド(102mg)を製造した。LC/MS: m/z 490.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.62 (bs, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、4−アミノ−メチルテトラヒドロピラン塩酸塩(41mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド(91mg)を製造した。LC/MS: m/z 507.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.63 (bs, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 1.91-1.62 (m, 1H), 3.28 (d, 2H), 1.30-1.14 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、テトラヒドロフルフリルアミン(27mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド(73mg)を製造した。LC/MS: m/z 492.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.78 (q, 1H), 3.74-3.57 (m, 5H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.00-1.73 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 1H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−メトキシ−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、3−メトキシ−プロピルアミン(24mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−メトキシ−プロピル)−アミド(91mg)を製造した。LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、1−メトキシ−2−プロピルアミン(24mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(86mg)を製造した。LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.14 (d, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、1−アミノ−2−プロパノール(20mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(67mg)を製造した。LC/MS: m/z 466.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1.09 (d, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、2−メトキシ−2−メチル−プロピルアミン(58mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−アミド(68mg)を製造した。LC/MS: m/z 494.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.36 (d, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.14 (d, 6H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−4−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル(991mg)、2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチアゾール(1.0g)、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.09g)、及びEDC(1.32g)より出発し、一般手順Dに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(765mg)を製造した。LC/MS: m/z 407.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.62-7.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (bs, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(765mg)と水酸化リチウム(316mg)より出発し、一般手順Eに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(434mg)を製造した。LC/MS: m/z 393.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.77 (bs, 1H), 12.49 (bs, 1H), 8.34-8.14 (m, 2H), 7.93-7.73 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.64 (bs, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、2−メトキシ−エチルアミン(21mg)、HBTU(116mg)、及びDIEA(67μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(78mg)を製造した。LC/MS: m/z 450.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.45 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.66 (bs, 3H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.27 (s, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、エチルアミン(THF中2M,254μL)、HBTU(116mg)、及びDIEA(67μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(77mg)を製造した。LC/MS: m/z 421.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.46 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.66 (bs, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、エタノールアミン(17mg)、HBTU(116mg)、及びDIEA(67μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(91mg)を製造した。LC/MS: m/z 436.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.46 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.72 (t, 1H), 3.65 (bs, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.34 (q, 2H)。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−4−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル(650mg)、2−アミノ−6−クロロ−ベンゾチアゾール(556mg)、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(715mg)、及びEDC(865mg)より出発し、一般手順Dに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(842mg)を製造した。LC/MS: m/z 373.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (bs, 3H)。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(842mg)と水酸化リチウム(379mg)より出発し、一般手順Eに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(250mg)を製造した。LC/MS: m/z 359.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), -COOH と-NH プロトンのシグナルは、観測されなかった。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(90mg)、エタノールアミン(17mg)、HBTU(114mg)、及びDIEA(66μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(9mg)を製造した。LC/MS: m/z 402.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.35 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.72 (t, 1H), 3.63 (bs, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.34 (q, 2H)。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(90mg)、2−メトキシエチルアミン(21mg)、HBTU(114mg)、及びDIEA(66μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(51mg)を製造した。LC/MS: m/z 416.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.36 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.27 (s, 3H)。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(90mg)、エチルアミン(THF中2M,251μL)、HBTU(114mg)、及びDIEA(66μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(64mg)を製造した。LC/MS: m/z 386.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)。
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−4−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル(650mg)、2−アミノ−5,6−ジフルオロベンゾチアゾール(560mg)、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(715mg)、及びEDC(865mg)より出発し、一般手順Dに従うことによって、2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(579mg)を製造した。LC/MS: m/z 375.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.51 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (bs, 3H)。
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(579mg)と水酸化リチウム(260mg)より出発し、一般手順Eに従うことによって、2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(265mg)を製造した。LC/MS: m/z 361.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75 (bs, 1H), 12.35 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H)。
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(90mg)、エチルアミン(THF中2M,250μL)、HBTU(114mg)、及びDIEA(65μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(55mg)を製造した。LC/MS: m/z 388.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)。
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(90mg)、エタノールアミン(17mg)、HBTU(114mg)、及びDIEA(65μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(71mg)を製造した。LC/MS: m/z 404.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.72 (t, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.34 (q, 2H)。
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(90mg)、2−メトキシエチルアミン(21mg)、HBTU(114mg)、及びDIEA(65μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(60mg)を製造した。LC/MS: m/z 418.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34 (bs, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.77 (d 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.27 (s, 3H)。
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
THF中の3−クロロ−4−ニトロ−安息香酸(1.0g)及びメチルアミン(THF中2M,8.1mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、3−メチルアミノ−4−ニトロ−安息香酸(1.1g)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
THF中の2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸(1.0g)及びメチルアミン(THF中2M,2.46mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸(750mg)を製造した。
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸(500mg)と塩化チオニル(233μL)より出発し、一般手順Kに従うことによって、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(440mg)を製造した。
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(140mg)と水酸化リチウム(53mg)より出発し、一般手順Eに従うことによって、6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(121mg)を製造した。LC/MS: m/z 427.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.01 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), -COOH と -NH プロトンのシグナルは、観測されなかった。
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、エチルアミン(THF中2M,235μL)、HBTU(107mg)、及びDIEA(62μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(65mg)を製造した。LC/MS: m/z 454.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.33-3.21 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、4−(2−アミノ−エチル)モルホリン(36μL)、HBTU(112mg)、及びDIEA(65μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(92mg)を製造した。LC/MS: m/z 521.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.85-3.48 (m, 7H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.51-2.48 (m, 4H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−トリフルオロメトキシ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、2−(トリフルオロメトキシ)エチルアミン塩酸塩(45mg)、HBTU(112mg)、及びDIEA(65μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−トリフルオロメトキシ−エチル)−アミド(87mg)を製造した。LC/MS: m/z 520.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.81-3.55 (m, 5H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
アセトンシアノヒドリン(3.34g)と水素化アルミニウムリチウム(3.13g)より出発し、一般手順Gに従うことによって、1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(244mg)を製造した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(250mg)、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(71mg)、HBTU(279mg)、及びDIEA(160μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド(220mg)を製造した。LC/MS: m/z 496.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−フルオロ−エトキシ)−エチル]−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド(50mg)とビス(2−メトキシエチル)アミノイオウ・三フッ化物(47μL)より出発し、一般手順Hに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−フルオロ−エトキシ)−エチル]−アミド(53mg)を製造した。LC/MS: m/z 498.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.62 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.63-4.46 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 6H), 3.46 (q, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、フルフリルアミン(26mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド(108mg)を製造した。LC/MS: m/z 489.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.62 (s, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸([1,4]ジオキサン−2−イルメチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、c−[1,4]ジオキサン−2−イル−メチルアミン(32mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸([1,4]ジオキサン−2−イルメチル)−アミド(88mg)を製造した。LC/MS: m/z 508.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.61 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.85-3.21 (m, 12H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル−アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、(S)−(+)−1−アミノ−2−プロパノール(20mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(70mg)を製造した。LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.27-3.20 (m, 2H), 1.09 (d, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル−アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノール(20mg)、HBTU(111mg)、及びDIEA(64μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(78mg)を製造した。LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.65 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 1.09 (d, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、トランス−4−アミノ−シクロヘキサノール(23mg)、HBTU(84mg)、及びDIEA(48μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド(42mg)を製造した。LC/MS: m/z 506.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.46-3.35 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.39 (q, 2H), 1.26 (q, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−エチル]−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−エチルアミン(29mg)、HBTU(84mg)、及びDIEA(48μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−エチル]−アミド(21mg)を製造した。LC/MS: m/z 536.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.64 (bs, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 5H), 1.94-1.68 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 1H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、2−エトキシ−プロピルアミン(21mg)、HBTU(84mg)、及びDIEA(48μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−プロピル)−アミド(31mg)を製造した。LC/MS: m/z 494.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.79-3.43 (m, 5H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 6H)。
2−({[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−メチル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、2−アミノメチル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(44mg)、HBTU(84mg)、及びDIEA(48μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−({[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−メチル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(76mg)を製造した。LC/MS: m/z 607.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.63 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 5H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 4H), 1.22 (s, 9H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(モルホリン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩
2−({[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−メチル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(63mg)とHCl(ジオキサン中4M,260μL)より出発し、一般手順Lに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(モルホリン−2−イルメチル)−アミド二塩酸塩(57mg)を製造した。LC/MS: m/z 507.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.37 (bs, 2H), 8.68 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.76 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.31 (m, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.06-2.90 (m, 1H), 2.80 (q, 1H)。
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、2−エトキシエチルアミン(17mg)、HBTU(80mg)、及びDIEA(46μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(52mg)を製造した。LC/MS: m/z 498.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.35 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.60 (bs, 3H), 3.56-3.41 (m, 6H), 1.14 (t, 3H)。
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、グリシンジメチルアミドアセテート(32mg)、HBTU(80mg)、及びDIEA(46μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(32mg)を製造した。LC/MS: m/z 511.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.19-8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.61 (bs, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、4−(2−アミノエチル)モルホリン(25mg)、HBTU(80mg)、及びDIEA(46μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(21mg)を製造した。LC/MS: m/z 539.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.80-3.51 (m, 7H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 4H)。
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、1−アミノ−2−プロパノール(15mg)、HBTU(80mg)、及びDIEA(46μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(52mg)を製造した。LC/MS: m/z 484.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.93 (bs, 1H), 12.35 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1.10 (d, 3H)。
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF中の2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(200mg)及びナトリウムメトキシド(190mg)より出発し、一般手順Aに従うことによって、2−メトキシ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(120mg)を製造した。
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(80mg)と水酸化リチウム(30mg)より出発し、一般手順Eに従うことによって、6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(60mg)を製造した。LC/MS: m/z 439.8。
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(60mg)、グリシンジメチルアミドアセテート(25mg)、HBTU(63mg)、及びDIEA(36μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(37mg)を製造した。LC/MS: m/z 523.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.29 (bs, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (s, 3H)。
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、エチルアミン(THF中2M,171μL)、HBTU(78mg)、及びDIEA(45μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(37mg)を製造した。LC/MS: m/z 466.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.25 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)。
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、2−エトキシエチルアミン(17mg)、HBTU(78mg)、及びDIEA(45μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(72mg)を製造した。LC/MS: m/z 510.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.27 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 6H), 1.16 (t, 3H)。
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、4−(2−アミノエチル)モルホリン(25mg)、HBTU(78mg)、及びDIEA(45μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(69mg)を製造した。LC/MS: m/z 551.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.27 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76-3.55 (m, 7H), 3.38-3.27 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H)。
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、2−メトキシ−エチルアミン(14mg)、HBTU(78mg)、及びDIEA(45μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(55mg)を製造した。LC/MS: m/z 496.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.31 (s, 3H)。
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、1−アミノ−2−プロパノール(14mg)、HBTU(78mg)、及びDIEA(45μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、6−メトキシ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(56mg)を製造した。LC/MS: m/z 496.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.27 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 4,85 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 1.10 (d, 3H)。
6−ジエチルアミノ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF中の2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1.0g)及びジエチルアミン(683μL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、2−ジエチルアミノ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1.2g)を製造した。
6−ジエチルアミノ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
6−ジエチルアミノ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(300mg)と水酸化リチウム(102mg)より出発し、一般手順Eに従うことによって、6−ジエチルアミノ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(175mg)を製造した。LC/MS: m/z 480.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.45 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.62 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.41-3.25 (m, 4H), 0.94 (t, 6H), -COOH プロトンシグナルは、観測されなかった。
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル
DMF中の6−クロロ−5−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル(1.0g)及びメチルアミン(THF中2M,3.25mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、6−メチルアミノ−5−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル(911mg)を製造した。
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル(100mg)と水酸化リチウム(38mg)より出発し、一般手順Eに従うことによって、3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(58mg,62%)を製造した。LC/MS: m/z 409.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.00 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.68 (s, 3H)。
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(58mg)、2−メトキシエチルアミン(12mg)、HBTU(65mg)、及びDIEA(37μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(38mg)を製造した。LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.49 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 3H)。
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(48mg)、グリシンジメチルアミドアセテート(21mg)、HBTU(53mg)、及びDIEA(31μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(25mg)を製造した。LC/MS: m/z 493.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.65 (bs, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)。
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(75mg)、2−エトキシエチルアミン(18mg)、HBTU(83mg)、及びDIEA(48μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(52mg)を製造した。LC/MS: m/z 480.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (bs, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 6H), 1.13 (t, 3H)。
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(75mg)、2−エチルアミン(THF中2M,183μL)、HBTU(83mg)、及びDIEA(48μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルアミド(58mg)を製造した。LC/MS: m/z 436.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.65 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40-3.23 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)。
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(75mg)、4−(2−アミノエチル)モルホリン(26mg)、HBTU(83mg)、及びDIEA(48μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド(28mg)を製造した。LC/MS: m/z 466.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81-7.66 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.83-3.23 (m, 11H), 2.51-2.48 (m, 4H)。
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(75mg)、1−アミノ−2−プロパノール(15mg)、HBTU(83mg)、及びDIEA(48μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(56mg)を製造した。LC/MS: m/z 466.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 1.10 (d, 3H)。
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸メチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、グリシンメチルエステル(27mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸メチルエステル(36mg)を製造した。LC/MS: m/z 481. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 及び3.62 (s, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、2−アミノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.33ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(41mg)を製造した。LC/MS: m/z 494. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.42 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 及び 3.00 (d, 6H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−1−エチルカルバモイル−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、(S)−2−アミノ−N−エチル−プロピオンアミド(0.37ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−1−エチルカルバモイル−エチル)−アミド(37mg)を製造した。LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.86 (br, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.46 (p, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.12-3.09 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 及び 1.04 (t, 3H), NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、N,N−ジメチル−エチレンジアミン(0.29ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(42mg)を製造した。LC/MS: m/z 480. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.41 (t, 1H), 2.17 (s, 6H)。
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸メチルエステル(240mg)とLiOH(1.0ml,2.0N水溶液)より出発し、一般手順Eに従うことによって、{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(211mg)を製造した。LC/MS: m/z 467。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(39mg)、メチルアミン(0.2ml,THF中2.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.2ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(29mg)を製造した。LCMS: m/z 407; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.52 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 及び 2.87 (d, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(39mg)、2−エトキシ−エチルアミン(0.1ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(36mg)を製造した。LCMS: m/z 465; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (br, 2H), 7.36 (d,1H), 7.30 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 及び 1.07 (t, 3H)。
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(36mg)、メチルアミン(0.2ml,THF中2.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.2ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(26mg)を製造した。LCMS: m/z 375; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 及び 2.80 (d, 3H)。
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(36mg)、2−エトキシ−エチルアミン(0.1ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.2ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(5,6−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(31mg)を製造した。LCMS: m/z 433; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.88 (m, 4H), 及び 1.09 (t, 3H)。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
1−メチル−2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(36mg)、メチルアミン(0.2ml,THF中2.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.2ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(30mg)を製造した。LCMS: m/z 373; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.63 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.71 (t, 1H) 7.52 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 及び 2.81 (d, 3H)。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(36mg)、2−エトキシ−エチルアミン(0.1ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(33mg)を製造した。LCMS: m/z 431; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.56 (br, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 及び 1.08 (t, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルアミン(60mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミド(42mg)を製造した。LC/MS: m/z 570. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 及び1.62 (m, 2H), 2つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸tert−ブチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、グリシン−tert−ブチルエステル(44mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸tert−ブチルエステル(41mg)を製造した。LC/MS: m/z 523. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.76 (t, 1H), 8.20 (br, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 及び 1.42 (s, 9H)。
4−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(67mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、4−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(46mg)を製造した。LC/MS: m/z 592. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.97 (br, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 及び1.41 (m, 2H), 2つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド塩酸塩
4−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(30mg)と塩酸(0.1ml,ジオキサン中4.0N溶液)を使用して、一般手順Lに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド塩酸塩(15mg)を製造した。LC/MS: m/z 492. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.21 (br, 1H), 9.00 (br, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.92 (q, 4H), 及び1.79 (m, 2H)。
3−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、3−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(67mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、3−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(44mg)を製造した。LC/MS: m/z 592. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.22 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 及び1.39 (s, 9H), 及び 1.03 (d, 4H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ピペリジン−3−イルアミド塩酸塩
3−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(30mg)と塩酸(0.1ml,4.0Nジオキサン溶液)を使用して、一般手順Lに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ピペリジン−3−イルアミド塩酸塩(13mg)を製造した。LC/MS: m/z 492。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(チアゾール−2−イルメチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、2−アミノメチル−チアゾール(38mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(チアゾール−2−イルメチル)−アミド(44mg)を製造した。LC/MS: m/z 506. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.36 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 及び 3.67 (s, 3H)。
3−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、3−アミノ−プロピオン酸メチルエステル(35mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、3−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル(33mg)を製造した。LC/MS: m/z 495. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53 (t, 1H), 8.12 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 及び 2.62 (t, 2H)。
3−{[2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
3−{[2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル(247mg)とLiOH(1.0ml,2.0N水溶液)より出発し、一般手順Eに従うことによって、3−{[2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(200mg)を製造した。LC/MS: m/z 481. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.51 (t, 1H), 8.10 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 及び 2.58 (t, 2H), -COOH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)及びメチルアミン(THF中2M,6.95mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(822mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−アセチルアミノ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、N−(2−アミノ−エチル)−アセトアミド(34mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−アセチルアミノ−エチル)−アミド(44mg)を製造した。LC/MS: m/z 494. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.22 (t, 4H), 及び 1.81 (s, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(82mg)、2−メチルチオ−エチルアミン(30mg)、HBTU(76mg)、及びDIEA(0.2ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド(82mg)を製造した。LC/MS: m/z 483. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 及び 2.12 (s, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メタンスルホニル−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド(48mg)と過酢酸(0.1ml,酢酸中32重量%溶液)を使用して、一般手順Mに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルホニル−エチル)−アミド(37mg)を製造した。LC/MS: m/z 515. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 及び 3.06 (s, 3H)。
(2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(82mg)、(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(64mg)、HBTU(76mg)、及びDIEA(0.2ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、(2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(92mg)を製造した。LC/MS: m/z 552. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.14-3.09 (q, 2H), 及び 1.36 (s, 9H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド塩酸塩
(2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(55mg)と塩酸(0.1ml,4.0Nジオキサン溶液)を使用して、一般手順Lに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド塩酸塩(27mg)を製造した。LC/MS: m/z 452. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 (br, 1H), 8.42 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 及び 3.08 (m, 2H), 2つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、N−メチル−エチレンジアミン(25mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド(28mg)を製造した。LC/MS: m/z 466. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (br, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 及び2.70 (d, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸トリメチルヒドラジド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、N,N,N’−トリメチルヒドラジン二塩酸塩(49mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸トリメチルヒドラジド(33mg)を製造した。LC/MS: m/z 466。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エチルスルファニル−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(82mg)、2−エチルチオ−エチルアミン(34mg)、HBTU(76mg)、及びDIEA(0.2ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エチルスルファニル−エチル)−アミド(72mg)を製造した。LC/MS: m/z 497。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−メチルスルファニル−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(82mg)、3−メチルチオ−プロピルアミン(38mg)、HBTU(76mg)、及びDIEA(0.2ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−メチルスルファニル−プロピル)−アミド(69mg)を製造した。LC/MS: m/z 497。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エタンスルホニル−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エチルスルファニル−エチル)−アミド(50mg)と過酢酸(0.1ml,酢酸中32重量%溶液)を使用して、一般手順Mに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エチルスルホニル−エチル)−アミド(36mg)を製造した。LC/MS: m/z 529. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (br, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.75 (t, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 及び1.24 (t, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−メチルスルファニル−プロピル)−アミド(48mg)と過酢酸(0.1ml,酢酸中32重量%溶液)を使用して、一般手順Mに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミド(37mg)を製造した。LC/MS: m/z 529. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (br, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.99 (t, 2H), 及び1.31 (t, 2H)。
2−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF(5mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)及びメチルアミン(THF中2M,6.95mL,13.9ミリモル)を使用して、一般手順Aに従うことによって、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(822mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
2−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF(5mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)及びメチルアミン(THF中2M,6.95mL)を使用して、一般手順Aに従うことによって、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(822mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF(5mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)及びメチルアミン(THF中2M,6.95mL)を使用して、一般手順Aに従うことによって、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(822mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−メチル−2−(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF(5mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)及びメチルアミン(THF中2M,6.95mL)を使用して、一般手順Aに従うことによって、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(822mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
1−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、メチルアミン(0.2ml,THF中2.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(27mg)を製造した。LCMS: m/z 423。
1−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、2−メトキシ−エチルアミン(0.1ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(35mg)を製造した。LCMS: m/z 467。
2−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
2−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.78g)とLiOH(10.0ml,2.0N水溶液)より出発し、一般手順Eに従うことによって、2−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1.53g)を製造した。LC/MS: m/z 344。
2−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
2−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.78g)とLiOH(10.0ml,2.0N水溶液)より出発し、一般手順Eに従うことによって、2−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1.49g)を製造した。LC/MS: m/z 344。
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(2.08g)とLiOH(10.0ml,2.0N水溶液)より出発し、一般手順Eに従うことによって、2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1.75g)を製造した。LC/MS: m/z 404。
1−メチル−2−(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
1−メチル−2−(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.76g)とLiOH(10.0ml,2.0N水溶液)より出発し、一般手順Eに従うことによって、1−メチル−2−(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1.55g)を製造した。LC/MS: m/z 340。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ 6 −チオフェン−3−イル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルアミン(30mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−アミド(39mg)を製造した。LCMS: m/z 527; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (br, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.43 (t, 2H), 及び 2.25 (m, 1H)。
2−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
2−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(34mg)、メチルアミン(0.2ml,THF中2.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(24mg)を製造した。LCMS: m/z 357。
2−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
2−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(34mg)、2−メトキシ−エチルアミン(0.1ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(32mg)を製造した。LCMS: m/z 401; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), .3.36 (d, 2H), 及び2.73 (s, 3H)。
2−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
2−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(34mg)、メチルアミン(0.2ml,THF中2.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(26mg)を製造した。LCMS: m/z 357. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.12 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 及び 2.78 (d, 3H)。
2−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
2−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(34mg)、2−メトキシ−エチルアミン(0.1ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(29mg)を製造した。LCMS: m/z 401; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (m, 1H), 8.06 (br, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.66 (br, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 及び3.26 (s, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(40mg)、メチルアミン(0.2ml,THF中2.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(34mg)を製造した。LCMS: m/z 417; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (m, 1H), 8.04 (br, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3H), 3.27 (s, 3H), 及び 2.87 (s, 3H)。
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(40mg)、2−メトキシ−エチルアミン(0.1ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(33mg)を製造した。LCMS: m/z 461; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.36 (t, 1H), 8.14 (br, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 及び 2.87 (s, 3H)。
2−(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
2−(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(34mg)、メチルアミン(0.2ml,THF中2.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(26mg)を製造した。LCMS: m/z 353. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (m, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (d, 3H), 及び 2.35 (s, 3H)。
2−(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
2−(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(34mg)、2−メトキシ−エチルアミン(0.1ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(29mg)を製造した。LCMS: m/z 397。
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(80mg)、2−メチルチオ−エチルアミン(0.2ml)、HBTU(76mg)、及びDIEA(0.2ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド(41mg)を製造した。LCMS: m/z 477。
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルホニル−エチル)−アミド
2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド(48mg)と過酢酸(0.1ml,酢酸中32重量%溶液)を使用して、一般手順Mに従うことによって、2−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルホニル−エチル)−アミド(36mg)を製造した。LC/MS: m/z 509. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (m, 2H), 8.35 (s 1H), 8.08 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.76 (br, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 及び 2.87 (d, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF(5mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)及びメチルアミン(THF中2.0M,6.95mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(822mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(36mg)、2−アミノ−N,N−ジメチル−アセトアミド酢酸塩(48mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(33mg)を製造した。LC/MS: m/z 444. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.70 (br, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.66 (br, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 及び 2.87 (s, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(39mg)、2−アミノ−N,N−ジメチル−アセトアミド酢酸塩(48mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(38mg)を製造した。LC/MS: m/z 478. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.49 (br, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 及び 2.87 (s, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド
3−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(48mg)、ジメチルアミン(0.3ml,THF中1.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド(38mg)を製造した。LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.41 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.46 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 及び 2.62 (t, 2H)。
3−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(39mg)、β−アラニンtert−ブチルエステル(42mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、3−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(38mg)を製造した。LC/MS: m/z 537。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、2−アミノ−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(0.30ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(41mg)を製造した。LC/MS: m/z 549. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.48 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 及び2.32 (m, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、2−アミノ−1−モルホリン−4−イル−エタノン(0.28ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−アミド(39mg)を製造した。LC/MS: m/z 536. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.50 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 及び 3.48 (t, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(47mg)、メチルアミン(0.2ml,THF中1.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fのわずかな変更(ここでは、DIEAを、0℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド(47mg)を製造した。LC/MS: m/z 480。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジエチルカルバモイルメチル−アミド
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(47mg)、ジエチルアミン(0.2ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fのわずかな変更(ここでは、DIEAを、0℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジエチルカルバモイルメチル−アミド(48mg)を製造した。LC/MS: m/z 522. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.78 (br, 1H), 7.66 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 4H), 及び 1.05 (t, 6H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(47mg)、ピロリジン(0.14ml)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fのわずかな変更(ここでは、DIEAを、0℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド(46mg)を製造した。LC/MS: m/z 520. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.91 (p, 2H), 及び 1.79 (p, 2H)。
4−(2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(47mg)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(34mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fのわずかな変更(ここでは、DIEAを、0℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、4−(2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(58mg)を製造した。LC/MS: m/z 635。
(S)−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、L−アラニンメチルエステル塩酸塩(42mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、(S)−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル(39mg)を製造した。LC/MS: m/z 495。
1−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(50mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、1−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(45mg)を製造した。LC/MS: m/z 521。
2−メチル−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(41mg)、2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(46mg)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fに従うことによって、2−メチル−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル(43mg)を製造した。LC/MS: m/z 509。
(S)−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル(99mg)とLiOH(0.5ml,2.0N水溶液)より出発し、一般手順Eに従うことによって、(S)−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(83mg)を製造した。LC/MS: m/z 481。
1−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−シクロプロパンカルボン酸
1−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(104mg)とLiOH(0.5ml,2.0N水溶液)より出発し、一般手順Eに従うことによって、1−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−シクロプロパンカルボン酸(91mg)を製造した。LC/MS: m/z 493。
2−メチル−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
2−メチル−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル(102mg)とLiOH(0.5ml,2.0N水溶液)より出発し、一般手順Eに従うことによって、2−メチル−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(88mg)を製造した。LC/MS: m/z 495。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド
(S)−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(48mg)、ジメチルアミン(0.3ml,THF中1.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fのわずかな変更(ここでは、DIEAを、0℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド(46mg)を製造した。LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.39 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.93 (p, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.87 (d, 6H), 及び 1.31 (d, 3H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−シクロプロピル)−アミド
1−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−シクロプロパンカルボン酸(49mg)、ジメチルアミン(0.3ml,THF中1.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fのわずかな変更(ここでは、DIEAを、0℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−シクロプロピル)−アミド(48mg)を製造した。LC/MS: m/z 520 [M+2]. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.87 (d, 6H), 1.26 (t, 2H), 及び1.01 (t, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド
2−メチル−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(49mg)、ジメチルアミン(0.3ml,THF中1.0M溶液)、HBTU(38mg)、及びDIEA(0.1ml)を使用して、一般手順Fのわずかな変更(ここでは、DIEAを、0℃で撹拌しながら、反応混合物へ最後にゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1−ジメチルカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミド(47mg)を製造した。LC/MS: m/z 522. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (br, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.87 (d, 6H), 及び 1.49 (s, 6H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)−アミド塩酸塩
4−(2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(63mg)と塩酸(0.25ml,4.0Nジオキサン溶液)を使用して、一般手順Lに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)−アミド二塩酸塩(42mg)を製造した。LC/MS: m/z 535. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.55 (br, 1H), 9.48 (br, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 及び3.07 (m, 2H)。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
エチルアミン(THF中2.0M,50mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(5.0g)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−エチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4.0g)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(3.5g)と水酸化ナトリウム(2.0N溶液、8.0mL)より出発し、一般手順Eに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2.1g)を製造した。LCMS: m/z 424; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.17 (1H, m), 7.96 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.88 -7.85 (1H, m), 7.65-7.63 (1H, m), 7.59-7.57 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 4.26-4.25 (2H, q), 1.35-1.32 (3H, t) -COOH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
DMF(1.0mL)中の1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、メチルアミン(THF中2.0M溶液、1mL)、DPPA(82.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(50.0mg)を製造した。LCMS: m/z 437; 及び 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.93 (1H, d), 7.73-7.70 (2H, m), 7.64-7.63 (1H, d), 7.40-7.38 (1H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 4.25-4.23 (2H, q), 2.95 (3H, s), 1.41-1.38 (3H, t), 2 -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
DMF(1.0mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、エチルアミン(THF中2.0M溶液、1mL)、DPPA(85.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(53.0mg)を製造した。LCMS: m/z 451; 及び 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.95 (1H, d), 7.75-7.73 (2H, m), 7.65-7.64 (1H, d), 7.42-7.40 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 4.27-4.25 (2H, q), 3.47-3.42 (2H, q), 1.42-1.39 (3H, t),1.27-1.24 (3H, t) 2 -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、2−エトキシ−エチルアミン(30.0mg)、DPPA(85.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(60.0mg)を製造した。LCMS: m/z 495; 及び 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.96 (1H, d), 7.77-7.75 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.43-7.41 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 4.27-4.26 (2H, q), 3.66-3.64 (2H, m), 3.59-3.55 (4H, m), 1.43-1.39 (3H, t),1.23-1.20 (3H, t), 2つの-NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−イソプロピル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1Hベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF(10.0mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)及びイソプロピルアミン(325.0mg)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−イソプロピルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(900.0mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−イソプロピル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
1−イソプロピル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(580.0mg)、水酸化リチウム(2.0N溶液、3.0mL)、MeOH(2.0mL)、及びTHF(2.0mL)より出発し、一般手順Eに従うことによって、1−イソプロピル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(500.0mg)を製造した。LCMS: m/z 438; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.17 (1H, m), 7.96 (1H, m), 7.84-7.82 (1H, m), 7.72-7.70 (1H, m), 7.64-7.61 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 5.16-5.13 (1H, m), 1.59-1.58 (6H, d), -NH プロトン と -COOH のシグナルは、観測されなかった。
1−イソプロピル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
DMF(1.0mL)中の1−イソプロピル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、メチルアミン(THF中2.0M溶液、0.5mL)、HBTU(130.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−イソプロピル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(44.0mg)を製造した。LCMS: m/z 451; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (1H, m), 8.10 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.75-7.68 (2H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 5.17-5.12 (1H, m), 2.82-2.80 (3H, s), 1.58-1.57 (6H, d), 2つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−イソプロピル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
DMF(1.0mL)中の1−イソプロピル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、エチルアミン(THF中2.0M溶液、0.5mL)、HBTU(130.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−イソプロピル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(50.0mg)を製造した。LCMS: m/z 465; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (1H, m), 8.11 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.71-7.67 (2H, m), 7.36-7.35 (1H, m), 5.15-5.12 (1H, m), 3.32 (2H, m), 1.58-1.57 (6H, d), 1.16-1.13 (3H, t), 2つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−イソブチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF(10.0mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)及びイソブチルアミン(402.0mg)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−イソブチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(950.0mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−イソブチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
1−イソブチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(660.0mg)、水酸化リチウム(2.0N溶液、3.0mL)、MeOH(1.0mL)、及びTHF(3.0mL)より出発し、一般手順Eに従うことによって、1−イソブチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(570.0mg)を製造した。LCMS: m/z 452; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (1H, m), 7.97-7.94 (1H, m), 7.85-7.82 (1H, m), 7.57-7.55 (2H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 4.03-4.01 (2H, d), 2.29-2.24 (1H, m), 0.93-0.91 (6H, d), 2つの-NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−イソブチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
DMF(1.0mL)中の1−イソブチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、メチルアミン(THF中2.0M溶液、0.5mL)、HBTU(130.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−イソブチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(40.0mg)を製造した。LCMS: m/z 465; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (1H, m), 8.09 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.35 (1H, m), 4.00-3.99 (2H, m), 2.81-2.80 (3H, d), 1.23 (1H, m), 0.95-0.92 (6H, m), 2つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−イソブチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
DMF(1.0mL)中の1−イソブチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、エチルアミン(THF中2.0M溶液、0.5mL)、HBTU(130.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−イソブチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(47.0mg)を製造した。LCMS: m/z 479 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (1H, m), 8.09 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 4.04-4.00 (2H, m), 3.32 (2H, m), 2.28 (1H, m), 1.16-1.13 (3H, t), 0.95-0.91 (6H, m), 2つの -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
DMF(10.0mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)及び2−メトキシ−エチルアミン(413.0mg)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(960.0mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
DMF(1.0mL)中の1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、メチルアミン(THF中2.0M溶液、0.5mL)、HBTU(130.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(46.0mg)を製造した。LCMS: m/z 467; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.39 (1H, br. s), 8.07 (1H, br. s), 7.92 (1H, br. s), 7.74-7.72 (1H, br. m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 4.35 (4H, br. s), 3.73-3.72 (2H, br. t), 3.24 (3H, s), 2.82-2.80 (3H, d)。
1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、2−メトキシ−エチルアミン(26.0mg)、HBTU(130.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(42.0mg)を製造した。LCMS: m/z 511; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (1H, br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.93 (1H, br. s), 7.74-7.72 (1H, br. m), 7.51 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 4.35 (2H, br. s), 3.73-3.72 (2H, br. t), 3.53-3.43 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2つの-NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、2−エトキシ−エチルアミン(30.0mg)、HBTU(130.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(49.0mg)を製造した。LCMS: m/z 525; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (1H, br. s), 8.06 (1H, br. s), 7.91 (1H, br. s), 7.71 (1H, br. m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.35-7.34 (1H, m), 4.34 (2H, br. s), 3.72-3.69 (2H, br. t), 3.52-3.40 (6H, m), 3.22 (3H, s), 1.13-1.09 (3H, t), 2つの-NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−(2−フルオロ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
DMF(10.0mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.0g)、DIEA(2.0mL)、及び2−フルオロ−エチルアミン(335.0mg)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−(2−フルオロ−エチルアミノ)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(854.0mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−(2−フルオロ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の1−(2−フルオロ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、2−メトキシ−エチルアミン(26.0mg)、HBTU(130.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−(2−フルオロ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(49.0mg)を製造した。LCMS: m/z 499。
1−(2−フルオロ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の1−(2−フルオロ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、2−エトキシ−エチルアミン(31.0mg)、HBTU(130.0mg)、及びDIEA(0.1mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−(2−フルオロ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(50.0mg)を製造した。LCMS: m/z 513。
1−(2−アミノ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド塩酸塩
DMF(3.0mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(542.0mg)及び(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(500.0mg)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(650.0mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
DMF(50.0mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(10.0g)、DIEA(1.6mL)、及びエチルアミン塩酸塩(4.5g)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−エチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(8.3g)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
DMF(1.0mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150.0mg)、エチルアミン(THF中2.0M溶液、1.0mL)、HBTU(190.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(70.0mg)を製造した。LCMS: m/z 401; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (1H, m), 8.08 (1H, m), 7.95-7.92 (1H, m), 7.75-7.64 (2H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.41-7.38 (1H, m), 4.21-4.19 (2H, m), 3.32-3.28 (2H, m), 1.34-1.32 (3H, t), 1.17-1.13 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−フルオロ−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150.0mg)、2−フルオロ−エチルアミン(38.0mg)、HBTU(190.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−フルオロ−エチル)−アミド(75.0mg)を製造した。LCMS: m/z 419+。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150.0mg)、2−メトキシ−エチルアミン(45.0mg)、HBTU(190.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(68.0mg)を製造した。LCMS: m/z 431; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (1H, br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.92 (1H, br. s), 7.76-7.65 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 4.22 (2H, br. s), 3.50-3.43 (4H, m), 3.29 (3H, s), 1.33-1.30 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
DMF(1.0mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150.0mg)、2−メトキシ−2−メチル−プロピルアミン(61.0mg)、HBTU(190.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−アミド(73.0mg)を製造した。LCMS: m/z 459; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18-8.16 (1H, m), 8.08 (1H, m), 7.92-7.91 (1H, m), 7.79-7.77 (1H, m), 7.67-7.65 (1H, m), 7.54-7.52 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 4.21-4.20 (2H, m), 3.37-3.35 (2H, d), 3.18 (3H, s), 1.34-1.30 (3H, t), 1.14 (6H, s), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150.0mg)、2−エトキシ−エチルアミン(53.0mg)、HBTU(190.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(79.0mg)を製造した。LCMS: m/z 445; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (1H, br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.92 (1H, br. s), 7.76-7.63 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 4.22 (2H, m), 3.53-3.41 (6H, m), 1.34-1.30 (3H, t), 1.14-1.11 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
DMF(50.0mL)中の4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(10.0g)、DIEA(1.6mL)、及びエチルアミン塩酸塩(4.5g)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−エチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(8.3g)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド
DMF(1.0mL)中の1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150.0mg)、エチルアミン(THF中2.0M溶液、1.0mL)、HBTU(200.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド(70.0mg)を製造した。LCMS: m/z 435; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45-8.39 (1H, m), 8.29-8.25 (1H, m), 8.12-8.08 (1H, m), 7.82-7.67 (3H, m), 7.57-7.50 (1H, m), 4.26-4.22 (2H, m), 3.31-3.29 (2H, m), 1.35-1.32 (3H, t), 1.17-1.13 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150.0mg)、2−メトキシ−エチルアミン(38.0mg)、HBTU(200.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(64.0mg)を製造した。LCMS: m/z 465; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.50 (1H, m), 8.25 (1H, br. s), 8.12 (1H, br., s), 7.82-7.78 (2H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.57-7.54 (1H, m), 4.24 (2H, m), 3.51-3.43 (4H, m), 3.29 (3H, s), 1.35-1.31 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150.0mg)、2−エトキシ−エチルアミン(45.0mg)、HBTU(200.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−エトキシ−エチル)−アミド(66.0mg)を製造した。LCMS: m/z 479。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
DMF(1.0mL)中の1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150.0mg)、2−メトキシ−2−メチル−プロピルアミン(50.0mg)、HBTU(200.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−アミド(78.0mg)を製造した。LCMS: m/z 493; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (1H, br. s), 8.20-8.17 (1H, m), 8.11 (1H, br., s), 7.81 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.57 (1H, m), 4.25 (2H, m), 3.37-3.35 (2H, d), 3.32 (2H, s), 3.18 (3H, s), 1.35-1.32 (3H, t), 1.14 (6H. s)。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド
DMF(1.0mL)中の1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150.0mg)、2−メチルスルファニル−エチルアミン(45.0mg)、HBTU(200.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド(67.0mg)を製造した。LCMS: m/z 481; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.59 (1H, br. s), 8.26 (1H, br. s), 8.11 (1H, br., s), 7.76-7.68 (2H, m), 7.56 (1H, m), 4.25 (2H, bs. s), 3.51-3.46 (2H, q), 3.32 (2H, s), 2.70-2.66 (2H, t), 2.12 (3H, s), 1.35-1.32 (3H, t)。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
DMF(1.0mL)中の1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、2−アミノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(25.0mg)、HBTU(190.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(45.0mg)を製造した。LCMS: m/z 508; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.19 (1H, br. s), 7.88 (1H, br. s), 7.68 (1H, br., s), 7.55 (1H, br., s), 7.34-7.24 (2H, m), 7.13 (1H, m), 4.19-4.16 (2H, m), 4.12-4.10 (2H, d), 3.03 (3H, s), 2.88 (3H, s), 1.31-1.27 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
DMF(1.0mL)中の1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、2−アミノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(25.0mg)、HBTU(190.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(40.0mg)を製造した。LCMS: m/z 492; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (1H, m), 7.88-7.84 (2H, m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.37-7.28 (2H, m), 7.19-7.18 (1H, m), 4.18-4.15 (2H, m), 4.11-4.09 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.87 (3H, s), 1.29-1.23 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
DMF(1.0mL)中の1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、2−アミノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(25.0mg)、HBTU(190.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(35.0mg)を製造した。LCMS: m/z 537.6; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.59 (1H, m), 7.90 (1H, br. s), 7.72 (1H, br., s), 7.56-7.54 (1H, m), 7.38-7.31 (2H, m), 7.18 (1H, m), 4.30-4.27 (2H, t), 4.11-4.10 (2H, d), 3.70-3.67 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.87 (3H, s), -NHプロトンシグナルは、観測されなかった。
1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
DMF(1.0mL)中の1−(2−メトキシ−エチル)2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、2−アミノ−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(40.0mg)、HBTU(190.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−(2−メトキシ−エチル)−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(45.0mg)を製造した。LCMS: m/z 593; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.49-8.46 (1H, m), 8.09 (1H, br. s), 7.95-7.93 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.53-7.50 (1H, m), 7.37-7.34 (1H, m), 4.37 -4.36 (2H, m), 4.16-4.14 (2H, d), 3.74-3.71 (2H, t), 3.48-3.46 (4H, m), 3.24 (3H, s), 2.36-2.28 (4H, m), 2.20 (3H, s), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
DMF(1.0mL)中の1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、2−アミノ−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(40.0mg)、HBTU(190.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−エチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(50.0mg)を製造した。LCMS: m/z 563; 及び 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.51-8.48 (1H, m), 8.12 (1H, br. s), 7.93 (1H, br., s), 7.74-7.71 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.37 (1H, m), 4.26 (2H, bs. s), 4.16-4.15 (2H, m), 3.51-3.50 (4H, m), 2.40-2.33 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.35-1.31 (3H, t), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−エチル−2−[6−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
酢酸(45.0ml)中の4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(2.0g)及びKCNS(3.3g)を使用して、6−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(2.1g)を製造した。この反応物を室温で20分間撹拌した。3.0mlの酢酸中の臭素(0.3mL)をゆっくり加えて、この反応物を室温で8〜10時間撹拌した。この反応混合物を水(100.0ml)で希釈して、沈殿を濾過して乾燥させた。この沈殿を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド
DMF(1.0mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、1−(2−アミノ−エチル)−ピペリジン−4−オール(72.0mg)、HBTU(200.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド(50.0mg)を製造した。LCMS: m/z 421. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00 (1H, m), 7.80-7.77 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.41-7.39 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.75-3.72 (2H, t), 3.69 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.07-2.02 (2H, m), 1.83-1.78 (2H, m), 1.32-1.29 (2H, m), 0.90-0.87 (2H, m), 2つの -NH と -OH のプロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド
DMF(1.0mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100.0mg)、1−(2−アミノ−エチル)−ピペリジン−3−オール(72.0mg)、HBTU(200.0mg)、及びDIEA(0.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド(38.0mg)を製造した。LCMS: m/z 536. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.90 (1H, m), 7.72-7.65 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 7.23-7.21 (1H, m), 3.78-3.74 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.60-3.56 (2H, t), 2.99-2.96 (1H, m), 2.81-2.78 (1H, m), 2.72-2.69 (2H, t), 2.30-2.22 (2H, m), 1.92-1.83 (2H, m), 1.63-1.58 (1H, m), 1.37-1.34 (1H, m), 2つの -NH と -OH のプロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
DMF中のメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾニトリル(1.66g)及びメチルアミン(THF中2M,10.0mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−メチルアミノ−3−ニトロ−ベンゾニトリル(1.69mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
DMF中のメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(1.66g)及びメチルアミン(THF中2M,10.0mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、3−メチルアミノ−4−ニトロ−ベンゾニトリル(1.58mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
[5−(1H−イミダゾl−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
4−アミノ−3−メチルアミノ−ベンゾニトリル(1.1g)、2−アミノ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール(1.75g)、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.78g)、及びEDC(1.9g)より出発し、一般手順Dに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル(2.27g)を製造した。この生成物をDCM−メタノール(9:1)で摩砕した後で、次の工程に使用した。
[1−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミド酸エチルエステル(218mg)とギ酸ヒドラジド(18mg)を使用して、一般手順Jの方法Bに従うことによって、[1−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン(106mg)を製造した。LC/MS: m/z 433. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.06 (br, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 4.48 (br, 1H), 及び 3.63 (s, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
[1−メチル−6−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミド酸エチルエステル(218mg)と酢酸ヒドラジド(18mg)を使用して、一般手順Jの方法Bに従うことによって、[1−メチル−6−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン(112mg)を製造した。LC/MS: m/z 447. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.86 (br, 1H), 9.65 (s, 2H), 9.05 (br, 1H), 8.92 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 及び1.81 (s, 3H)。
(1−エチル−5−トリフルオロメタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
N1−エチル−4−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン−1,2−ジアミン(187mg)、6−トリフルオロメトキシ−2−アミノ−ベンゾチアゾール(234mg)、1,1’−チオカルボニル−ジイミダゾール(213mg)、及びEDC(287mg)を使用して、一般手順Dに従うことによって、(1−エチル−5−トリフルオロメタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン(399mg)を製造した。LC/MS: m/z 512. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.12 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (br, 1H), 7.40 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 及び 1.34 (t, 3H)。
1−[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−エタノン
DMF(5mL)中のメチル1−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン(183mg)及びメチルアミン(THF中2M,1.0ml)より出発し、一般手順Aに従うことによって、1−(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン(153mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
(5−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミン
DMF(5mL)中の1−フルオロ−4−メタンスルホニル−2−ニトロ−ベンゼン(219mg)及びメチルアミン(THF中2M,1.0ml)より出発し、一般手順Aに従うことによって、(4−メタンスルホニル−2−ニトロ−フェニル)−メチル−アミン(182mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
2−[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル]−アセトアミド
メチルアミン(THF中2.0M,20mL)中の2−(3−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(1.0g)より始めて、一般手順Aに従うことによって、2−(3−メチルアミノ−4−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(727.0mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
DMF(1mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(70mg)、(R)−1−アミノ−プロパン−2−オール(70mg)、HBTU(200mg)、及びDIEA(100μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(30mg)を製造した。LC/MS: m/z 449.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44-8.41 (t, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83-7.80 (d, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.54-7.52 (d, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.25-3.22 (m, 2H), 1.10-1.08 (d, 3H), -NH とOH のプロトンシグナルは、観測されなかった。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
DMF(1mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(179mg)、3−アミノ−プロパン−1−オール(40mg)、HBTU(209mg)、及びDIEA(200μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(136mg)を製造した。LC/MS: m/z 415.5。
2−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(4−ヒドロキシ−ブチル)−アミド
DMF(1mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(70mg)、4−アミノ−ブタン−1−オール(20mg)、HBTU(80mg)、及びDIEA(70μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(4−ヒドロキシ−ブチル)−アミド(37mg)を製造した。LC/MS: m/z 429.6。
実施例222:
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(4−ヒドロキシ−ブチル)−アミド
6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(50mg)、4−アミノ−1−ブタノール(12mg)、HBTU(53mg)、及びDIEA(31μL)より出発し、一般手順Fによって、6−フルオロ−1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(4−ヒドロキシ−ブチル)−アミド(44mg)を製造した。LC/MS: m/z 497.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ12.34 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s,1H), 7.89-7.59 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 1.67-1.36 (m, 4H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−アミド
DMF(1mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(80mg)、(R)−4−アミノ−2−メチル−ブタン−1−オール(25mg)、HBTU(80mg)、及びDIEA(70μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−アミド(45mg)を製造した。LC/MS: m/z 493.6。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(5−ヒドロキシ−ペンチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(75mg)、5−アミノ−1−ペンタノール(21mg)、HBTU(84mg)、及びDIEA(48μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(5−ヒドロキシ−ペンチル)−アミド(59mg)を製造した。LC/MS m/z 495.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.38 (bs, 1H), 8.53-8.33 (m,1H), 8.09 (s,1H), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.38 (s,1H), 3.64 (s,3H), 3.41 (q, 2H), 3.27 (q, 2H), 1.63-1.41 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド
トランス−N−Boc−4−アミノメチル−シクロヘキサノール(500mg)と塩化水素(5.45mL,1,4−ジオキサン中4.0M溶液)を使用して、一般手順Lに従うことによって、トランス−4−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩(342mg)を製造した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(92mg)、2−(2−アミノエトキシ)−エタノール(30mg)、HBTU(116mg)、及びDIEA(67μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド(72mg)を製造した。LC/MS: m/z 446.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.58 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、2−(2−アミノエトキシ)−エタノール(30mg)、HBTU(116mg)、及びDIEA(67μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド(87mg)を製造した。LC/MS: m/z 480.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.48 (bs, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), -OH プロトンシグナルは、観測されなかった。
実施例240:
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド塩酸塩
DMF(1mL)中の1−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(145mg)、2−(2−アミノ−エトキシ)−エタノール(35mg)、HBTU(125mg)、及びDIEA(100μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、(2−{2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−5−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルカルバモイル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(73mg)を製造した。
実施例245:
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−エチル]−アミド
DMF中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(100mg)、1,2−エポキシ−2−メチル−プロパン(19mg)、及びKOH(19mg)より出発し、一般手順Xに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−エチル]−アミド(5mg)を製造した。LC/MS: m/z 524.7。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−エチル]−アミド
3−ベンジルオキシ−1−プロパノール(8.4g)、塩化p−トルエンスルホニル(12.52g)、及びDMAP(84mg)より出発し、一般手順Vに従うことによって、トルエン−4−スルホン酸3−ベンジルオキシ−プロピルエステル(14.4g)を製造した。
実施例248は、表1に示すように、実施例246についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したm/z値は、459.9である。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(3−フルオロ−プロポキシ)−エチル]−アミド
ジオキサン(4.25mL)中のジベンジル−(2−クロロ−エチル)−アミン(1g)、3−フルオロ−プロパン−1−オール(295mg)、50(w/w)% KOH溶液(4.25mL)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(130mg)より出発し、一般手順Sに従うことによって、ジベンジル−[2−(3−フルオロ−プロポキシ)−エチル]−アミン(770mg)を製造した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−プロピル]−アミド
2−ベンジルオキシエタノール(9.57g)、塩化p−トルエンスルホニル(16.73g)、及びDMAP(96mg)より出発し、一般手順Vに従うことによって、トルエン−4−スルホン酸2−ベンジルオキシ−エチルエステル(11.3g)を製造した。
実施例258及び259は、表1に示すように、実施例249についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したm/z値は、以下の通りである:実施例258:516.8。実施例259:465.8。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−アミド
1−ブロモ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタン(1.0g)とアジ化ナトリウム(1.07g)より出発し、一般手順Uに従うことによって、1−アジド−2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタン(607mg)を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−シアノ−エトキシ)−エチル]−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(82mg)、3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピオニトリル塩酸塩(60mg)、HBTU(91mg)、及びDIEA(52μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−シアノ−エトキシ)−エチル]−アミド(54mg)を製造した。LC/MS: m/z 506.0。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−シアノ−エトキシ)−エチル]−アミド
アクリロニトリル(1.5mL)中の(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(320mg)より出発し、[2−(2−シアノ−エトキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(430mg)を製造した。この反応物を50℃まで1時間加熱した。この反応物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)へ加えた。相を分離させて、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過した。溶媒を蒸発させて、粗製の化合物を、ヘキサン:酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−カルバモイルメトキシ−エチル)−アミド
DMF(2.0mL)中の[2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−エトキシ]−酢酸(204mg)、HBTU(230mg)、DIEA(100μL)、及びRinkアミド樹脂(320mg)より出発し、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−カルバモイルメトキシ−エチル)−アミド(20mg)を固相で製造した。この反応物を室温で1時間撹拌してから、DMF(それぞれ20mLx3)で洗浄した。次いで、この反応物をDMF(1.0mL)中20(v/v)%ピペリジンとともに室温で1時間撹拌した。この反応物をDMF(それぞれ20mLx3)で洗浄した。次の工程において、この反応物をDMF(1.0mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(244mg)、HBTU(230mg)、及びDIEA(100μL)とともに室温で2時間撹拌して、DMF(それぞれ20mLx3)で洗浄した。最後の工程においてこの反応物をTFA(10mL)とともに30分間撹拌してから、濾過した。濾液を蒸発させて、粗製の化合物を、DCM:DCM中10%メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。LC/MS: m/z 508.6。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−アミノ−エトキシ)−エチル]−アミド
DMF(1mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(80mg)、[2−(2−アミノ−エトキシ)−エチル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(80mg)、HBTU(95mg)、及びDIEA(70μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、[2−(2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エトキシ)−エチル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(106mg)を製造した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−エチル]−アミド塩酸塩
ジオキサン(1.8mL)中のジベンジル−(2−クロロ−エチル)−アミン(400mg)、(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(525mg)、50(w/w)% KOH溶液(1.8mL)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(57.7mg)より出発し、一般手順Sに従うことによって、[2−(2−ジベンジルアミノ−エトキシ)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg)を製造した。
実施例273:
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−エチル]−アミド
ジオキサン(3mL)中のジベンジル−(2−クロロ−エチル)−アミン(640mg)、2−ジメチルアミノ−エタノール(325mg)、50(w/w)% KOH溶液(3mL)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(95mg)より出発し、一般手順Sに従って、[2−(2−ジベンジルアミノ−エトキシ)−エチル]−ジメチル−アミンを製造した。
実施例275:
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−エチル]−アミド
DCM(1mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−アミノ−エトキシ)−エチル]−アミド(50mg)、塩化アセチル(1〜2滴)、及びトリエチルアミン(30μL)より出発し、一般手順Rに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−エチル]−アミド(25mg)を製造した。LC/MS: m/z 536.5。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−エチル]−アミド
DCM(1mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−アミノ−エトキシ)−エチル]−アミド(50mg)、塩化メタンスルホニル(1〜2滴)、及びトリエチルアミン(30μL)より出発し、一般手順Qに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−エチル]−アミド(22mg)を製造した。LC/MS: m/z 572.4。
実施例278:
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−エチル]−アミド
DMF(1mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(70mg)、2−(2−アミノ−エチルスルファニル)−エタノール(50mg)、HBTU(150mg)、及びDIEA(100μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−エチル]−アミド(70mg)を製造した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−フルオロ−エチルアミノ)−エチル]−アミド塩酸塩
DMF(2mL)中のジベンジル−(2−クロロ−エチル)−アミン(520mg)、2−フルオロ−エチルアミン塩酸塩(250mg)、DIEA(900μL)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(60mg)より出発し、一般手順Sに従うことによって、N,N−ジベンジル−N’−(2−フルオロ−エチル)−エタン−1,2−ジアミン(160mg)を製造した。
実施例286:
3−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド
DMF(15mL)中の3−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸エチルエステル(3g)及びTHF中2Mメチルアミン(15mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、3−メチルアミノ−4−ニトロ−安息香酸エチルエステル(2.8g)を製造した。
実施例288:
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド
DMF(20mL)中の6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(1.2g)、4−アミノ−3−メチルアミノ−安息香酸エチルエステル(1.2g)、チオCDI(1g)、及びEDC(1.1g)より出発し、一般手順Dに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.2g)を製造した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[(R)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アミド
DMF(1mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(R)−ピロリジン−3−イルアミド二塩酸塩(200mg)、2−ブロモ−エタノール(50μL)、及びCs2CO3(300mg)より出発し、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[(R)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アミド(25mg)を製造した。この反応物を50℃まで8時間加熱した。この反応物を濾過して、DCM:DCM中10%メタノール(100:0〜0:100)を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物を得た。LC/MS: m/z 470.6。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[(S)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アミド
DMF(1mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(S)−ピロリジン−3−イルアミド二塩酸塩(200mg)、2−ブロモ−エタノール(50μL)、及びCs2CO3(300mg)より出発し、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[(S)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アミド(20mg)を製造した。この反応物を50℃まで8時間加熱した。この反応物を濾過して、DCM:DCM中10%メタノール(100:0〜0:100)を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物を得た。LC/MS: m/z 470.8。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[1−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−アミド
DMF(3mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(408mg)、3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(220mg)、HBTU(457mg)、及びDIEA(350μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、3−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5カルボニル]−アミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg)を製造した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[(R)−1−((R)−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−ピロリジン−3−イル]−アミド
DMF(1mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(50mg)、(R)−1−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロパン−1−オン(100mg)、HBTU(150mg)、及びDIEA(100μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[(R)−1−((R)−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−ピロリジン−3−イル]−アミド(20mg)を製造した。LC/MS: m/z 498.6。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[(R)−1−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−アミド
DMF(4mL)中の(R)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸(200mg)、(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(372mg)、HBTU(800mg)、及びDIEA(400μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、[(R)−1−((R)−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(500mg)を製造した。
実施例298:
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−アミド
DMF(1mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド二塩酸塩(47mg)、2,2−ジメチル−オキシラン(過剰)、及びDIEA(70μL)を使用して、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−アミド(16mg)を製造した。この反応物を80℃で一晩撹拌した。DCM:DCM中(10%)メタノール(100:0〜0:100)を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な生成物を単離した。LC/MS: m/z 548.7。
実施例300:
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[1−(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アミド
DCM(2mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド二塩酸塩(84mg)、(2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(40mg)、及びNa(OAc)3BH(65mg)より出発し、一般手順Pに従うことによって、[2−(3−{[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピロリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(56mg)を製造した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
DMF(2mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(180mg)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(150mg)、HBTU(200mg)、及びDIEA(1.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、4−{[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg)を製造した。
実施例303:
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−アミド
DMF(2mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(150mg)、4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg)、HBTU(200mg)、及びDIEA(1.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、4−({[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(155mg)を製造した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−アミド
DMF(2mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(180mg)、4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(150mg)、HBTU(200mg)、及びDIEA(1.2mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、4−({[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg)を製造した。
実施例306:
[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
DMF(3mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(358mg)、2−ピペラジン−1−イル−エタノール(143mg)、HBTU(419mg)、及びDIEA(350μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン(315mg)を製造した。LC/MS: m/z 470.6。
実施例308は、表1に示すように、実施例313についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したm/z値は、511.5である。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
DMF(5mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(716mg)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg)、HBTU(952mg)、及びDIEA(700μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、4−{[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(800mg)を製造した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミド
DMF(1mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(70mg)、(R)−3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(45mg)、HBTU(95mg)、及びDIEA(70μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、(R)−3−{[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(55mg)を製造した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミド
DMF(1mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(70mg)、(S)−3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(46mg)、HBTU(95mg)、及びDIEA(70μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、(S)−3−{[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(65mg)を製造した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド二塩酸塩(75mg)、塩化メタンスルホニル(16mg)、及びトリエチルアミン(62μL)より出発し、一般手順Qに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−アミド(57mg)を製造した。LC/MS: m/z 529.6。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−エチル]−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド二塩酸塩(60mg)、N,N−ジメチルグリシン塩酸塩(18mg)、HBTU(57mg)、及びDIEA(33μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−エチル]−アミド(62mg)を製造した。LC/MS: m/z 536.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.76-3.46 (m, 5H), 2.97 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.25 (s, 6H)。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−エチル]−アミド
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(300mg)、(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(147mg)、HBTU(380mg)、及びDIEA(219μL)を使用して、一般手順Fに従うことによって、(2−{[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(290mg)を製造した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド
DMF(5mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(716mg)、2,2−ジメトキシ−エチルアミン(265mg)、HBTU(952mg)、及びDIEA(700μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミド(700mg)を製造した。
実施例337及び338は、表1に示すように、実施例205についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したm/z値は、以下の通りである:実施例337:534.0.実施例338:483.8。
実施例340〜342は、表1に示すように、実施例205についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したm/z値は、以下の通りである:実施例340:470.8。実施例341:504.7。実施例342:568.8。
実施例364:
2−(6−エトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(25g)とTHF中2Mメチルアミン(100mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸(25g)を製造した。
2−(6−イソプロピル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
DMF(3mL)中の6−イソプロピル−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(150mg)、3−アミノ−N−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルアミノ−ベンズアミド(200mg)、チオCDI(200mg)、及びEDC(200mg)より出発し、一般手順Dに従うことによって、2−(6−イソプロピル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(12mg)を製造した。LC/MS: m/z 450.6。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド
DMF(1mL)中の2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(80mg)、2−アミノ−N,N−ジメチル−アセトアミド(40mg)、HBTU(95mg)、及びDIEA(70μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド(24mg)を製造した。LC/MS: m/z 486.5. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.57-8.56 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01-8.00 (d, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.57-7.54 (d, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 4.43-4.40 (t, 2H), 4.14-4.13 (d, 2H), 3.75-3.72 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−(2−メチルアミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−アミド塩酸塩
THF(20mL)中の4−クロロ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1g)、(2−アミノ−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.2g)、及びDIEA(1.7mL)より出発し、一般手順Aに従うことによって、4−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチルアミノ]−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1.7g)を製造した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(200mg)、L−セリンエチルエステル塩酸塩(91mg)、HBTU(223mg)、及びDIEA(128μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、(S)−3−ヒドロキシ−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル(213mg)を製造した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−5−アミノ−1−ジメチルカルバモイル−ペンチル)−アミド塩酸塩
DMF(2mL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(392mg)、(S)−2−アミノ−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル(280mg)、HBTU(400mg)、及びDIEA(400μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、(S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−アセチルアミノ)−ヘキサン酸メチルエステル(300mg)を製造した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−5−ジメチルアミノ−1−ジメチルカルバモイル−ペンチル)−アミド
DCM(1mL)及びDMF(500μL)中の1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[((S)−5−アミノ−1−ジメチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル)−メチル]−アミド二塩酸塩(70mg)、37%ホルムアルデヒド溶液(500μL)、及びNa(OAc)3BH(100mg)より出発し、一般手順Pに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[((S)−5−ジメチルアミノ−1−ジメチルカルバモイル−ペンチルカルバモイル)−メチル]−アミド(20mg)を製造した。LC/MS: m/z 575.7。
実施例379は、表1に示すように、実施例135についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したm/z値は、512.7である。
実施例384〜386は、表1に示すように、実施例399についての下記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したm/z値は、以下の通りである:実施例384:485.7。実施例385:499.8。実施例386:512.8。
実施例388は、表1に示すように、実施例316についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したm/z値は、512.7である。
実施例395は、表1に示すように、実施例399についての下記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したm/z値は、512.7である。
実施例397及び398は、表1に示すように、実施例399についての下記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したm/z値は、以下の通りである:実施例397:468.5。実施例398:535.7。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
{[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(100mg)、3−ピロリジノール(23mg)、HBTU(109mg)、及びDIEA(63μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(102mg)を製造した。LC/MS: m/z 485.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.54 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.05-1.70 (m, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
DMF(1mL)中の{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(95mg)、ジメチル−(R)−ピロリジン−3−イル−アミン(20mg)、HBTU(85mg)、及びDIEA(70μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(45mg)を製造した。LC/MS: m/z 561.4。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
DMF(1mL)中の{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(95mg)、ジメチル−(S)−ピロリジン−3−イル−アミン(20mg)、HBTU(85mg)、及びDIEA(70μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(35mg)を製造した。LC/MS: m/z 561.6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.67-8.66 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.66-7.64 (d, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 7.40-7.37 (d, 1H), 4.09-4.07 (m, 3H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.82-2.78 (m, 6H), 2.30-2.27 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−((S)−2−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、L−プロリンメチルエステル塩酸塩(44mg)、HBTU(109mg)、及びDIEA(63μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、(S)−1−(2−{[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(114mg)を製造した。
実施例421:
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−アミド
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(100mg)、2−アミノ−1−モルホリノ−1−エタノン塩酸塩(56mg)、HBTU(127mg)、及びDIEA(73μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−アミド(75mg)を製造した。LC/MS: m/z 485.7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ12.38 (bs, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H)。
実施例426〜430は、表1に示すように、実施例399についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したm/z値は、以下の通りである:実施例426:498.7。実施例427:531.7。実施例428:543.8。実施例429:562.7。実施例430:591.8。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(75mg)、3−ヒドロキシピペリジン(18mg)、HBTU(73mg)、及びDIEA(42μL)より出発し、一般手順Fの変更(ここでは、DIEAを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(63mg)を製造した。LC/MS: m/z 549.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53-8.42 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.19-4.08 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 5H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (t, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.57-1.27 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(75mg)、4−ヒドロキシピペリジン(18mg)、HBTU(73mg)、及びDIEA(42μL)より出発し、一般手順Fの変更(ここでは、DIEAを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(65mg)を製造した。LC/MS: m/z 549.7.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.41 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 3.04 (t, 1H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 2H), -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(500mg)、グリシンメチルエステル塩酸塩(193mg)、HBTU(634mg)、及びDIEA(364μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、{[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸メチルエステル(513mg)を製造した。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(75mg)、3−ピペリジンメタノール(20mg)、HBTU(73mg)、及びDIEA(42μL)より出発し、一般手順Fの変更(ここでは、DIEAを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(72mg)を製造した。LC/MS: m/z 563.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (bs, 1H), 8.53-8.40 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.60 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 4.43-4.01 (m, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.31-3.16 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 1H), 2.86-2.34 (m, 1H), 1.82-1.41 (m, 3H), 1.40-1.10 (m, 2H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(75mg)、4−ピペリジンメタノール(20mg)、HBTU(73mg)、及びDIEA(42μL)より出発し、一般手順Fの変更(ここでは、DIEAを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(73mg)を製造した。LC/MS: m/z 563.8.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.48 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (d, 2H), 3.02 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.78-1.55 (m, 3H), 1.20-0.90 (m, 2H), -OH 及び -NH プロトンシグナルは、観測されなかった。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−((S)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸(100mg)、(S)−3−メトキシ−ピペリジン塩酸塩(37mg)、HBTU(101mg)、及びDIEA(58μL)より出発し、一般手順Fの変更(ここでは、DIEAを、最後の試薬として、反応混合物へゆっくり加える)を伴って、一般手順Fに従うことによって、1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−((S)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド(77mg)を製造した。LC/MS: m/z 546.7.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.51 (bs, 1H), 8.57-8.47 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89-7.66 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 4.33-4.15 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.81-3.56 (m, 4H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.43-3.18 (m, 6H), 2.01-1.21 (m, 4H)。
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−((R)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(5.0g)、グリシンメチルエステル塩酸塩(1.76g)、HBTU(5.8g)、及びDIEA(3.34mL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−酢酸メチルエステル(5.0g)を製造した。
実施例448は、表1に示すように、実施例47についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したm/z値は、566.2である。
実施例458及び459は、表1に示すように、実施例399についての上記の記載に類似した手順によって作製する。これらの実施例で観測したm/z値は、以下の通りである:実施例458:589.5。実施例459:541.0。
実施例461は、表1に示すように、実施例399についての上記の記載に類似した手順によって作製する。この実施例で観測したm/z値は、540.7である。
実施例463:
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((S)−1−ジメチルカルバモイル−エチル)−アミド
1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(750mg)、L−アラニンメチルエステル塩酸塩(293mg)、HBTU(870mg)、及びDIEA(500μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、(S)−2−{[1−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル(863mg)を製造した。
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[(R)−1−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド
2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(500mg)、D−アラニンメチルエステル塩酸塩(214mg)、HBTU(634mg)、及びDIEA(364μL)より出発し、一般手順Fに従うことによって、(R)−2−{[2−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル(508mg)を製造した。
細胞培養。正常ヒト線維芽細胞(NHLF)をLonza より入手した。細胞の培養物は、2%胎仔ウシ血清(FBS)、線維芽細胞増殖因子(hFGF−B)0.5mL、インスリン0.5mL、ゲンタマイシン/アンホテリシン−B 0.5mLを補充した Fibroblast Growth Medium(FGM−2)培地において、5% CO2の加湿雰囲気下に37℃で維持した。細胞を80%の集密度へ増殖させた後で、処置した。
Claims (20)
- 式(I):
X1、X2、X3、及びX4の1つは、
Gは、水素、−C1−8アルキル、−C3−10シクロアルキル、−C1−6アルキレン−C3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C1−6アルキレン−C3−10ヘテロシクリル、又はNRhRkであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
Lは、−C(O)N(R6)−、−C(O)−O−、−SO2−、又は−C(O)−であり;
R1は、水素又はRaであり;
R2は、Rbであり;
R3は、水素、−C1−6アルキル、又は−C1−6アルキレン−C3−10シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R4は、−C1−6アルキル又は−C1−6アルキレン−C3−10シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R6は、水素、−C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−C3−10シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
Raは、
a)−ハロゲン、
b)−C1−6アルキル、
c)−C3−10シクロアルキル、
d)−ヘテロシクリル、
e)−シアノ、
f)−CF3、
g)−OCF3、
h)−O−Rd、
i)−S(O)w−Rd、
j)−S(O)2O−Rd、
k)−NRdRe、
l)−C(O)−Rd、
m)−C(O)−O−Rd、
n)−OC(O)−Rd、
o)−C(O)NRdRe、
p)−C(O)−ヘテロシクリル、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORd、又は
t)−NRdC(O)NRdReであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
Rbは、
a)−ハロゲン、
b)−C1−6アルキル、
c)−C3−10シクロアルキル、
d)−ヘテロシクリル、
e)−フェニル、
f)−ヘテロアリール、
g)−シアノ、
h)−CF3、
i)−OCF3、
j)−O−Rf、
k)−S(O)w−Rf、
l)−S(O)2O−Rf、
m)−NRfRg、
n)−C(O)−Rf、
o)−C(O)−O−Rf、
p)−OC(O)−Rf、
q)−C(O)NRfRg、
r)−C(O)−ヘテロシクリル、
s)−NRfC(O)Rg、
t)−OC(O)NRfRg、
u)−NRfC(O)ORf、又は
v)−NRfC(O)NRfRgであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
Rcは、
a)−ハロゲン、
b)−C1−6アルキル、
c)−C3−10シクロアルキル、
d)−ヘテロシクリル、
e)−シアノ、
f)−CF3、
g)−OCF3、
h)−O−Rh、
i)−S(O)w−Rh、
j)−S(O)2O−Rh、
k)−NRhRk、
l)−C(O)−Rh、
m)−C(O)−O−Rh、
n)−OC(O)−Rh、
o)−C(O)NRhRk、
p)−C(O)−ヘテロシクリル、
q)−NRhC(O)Rk、
r)−OC(O)NRhRk、
s)−NRhC(O)ORk、
t)−NRhC(O)NRhRk、
u)−NRhS(O)wRk、又は
v)−O−(C1−4アルキレン)−O−(C1−4アルキレン)−N(Rh)C(O)−ORkであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
RdとReは、独立して、水素、C1−6アルキル、及びC3−10シクロアルキルより選択され、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RdとReがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
RfとRgは、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RfとRgがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
RhとRkは、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RhとRkがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
Ryは、
a)−ハロゲン、
b)−NH2、
c)−シアノ、
d)−カルボキシ、
e)−ヒドロキシ、
f)−チオール、
g)−CF3、
h)−OCF3、
i)−C(O)−NH2、
j)−S(O)2−NH2、
k)オキソ、
l)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C1−6アルキル、
m)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−ヘテロシクリル、
n)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C3−10シクロアルキル、
o)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−O−C1−6アルキル、
p)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−O−C3−10シクロアルキル、
q)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−NH−C1−6アルキル、
r)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−N(C1−6アルキル)2、
s)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C(O)−C1−6アルキル、
t)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C(O)−O−C1−6アルキル、
u)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−S−C1−6アルキル、
v)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−S(O)2−C1−6アルキル、
w)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C(O)−NH−C1−6アルキル、
x)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−C(O)−N(C1−6アルキル)2、
y)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−S(O)2−NH−C1−6アルキル、
z)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−S(O)2−N(C1−6アルキル)2、
aa)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−NH−C(O)−C1−6アルキル、又は
bb)ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−NH2、−NH−C1−6アルキル、及び−N(C1−6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、−NH−S(O)2−C1−6アルキルであり;
Rxは、Ryであり;
Rzは、
a)−Ry;
b)−フェニル、
c)−ヘテロアリール;
d)−O−フェニル、
e)−O−ヘテロアリール、
f)−C(O)−フェニル、
g)−C(O)−ヘテロアリール、
h)−C(O)−O−フェニル、又は
i)−C(O)−O−ヘテロアリールであり;
vは、0〜4の整数であり、そして
wは、0〜2の整数である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R3が水素である、請求項1の化合物。
- vが1であり、R2がベンゾチアゾール環の6位に付く、請求項1の化合物。
- R2が、フルオロ、クロロ、−CF3、又は−OCF3である、請求項1の化合物。
- R1が水素である、請求項1の化合物。
- R4がメチルである、請求項1の化合物。
- Lが−C(O)NH−である、請求項1の化合物。
- Gが、Rcより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいC1−8アルキルである、請求項1の化合物。
- Gが、−C(O)NRhRkによって1回置換されていてもよいC1−8アルキルである、請求項9の化合物。
- Gが−CH2−C(O)NRhRkである、請求項10の化合物。
- Gが、−O−Rhによって1回置換されていてもよいC1−8アルキルである、請求項9の化合物。
- Gが−(CH2)2−ORhである、請求項12の化合物。
- Gが、Rcより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいC3−10シクロアルキルである、請求項1の化合物。
- 請求項1の化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
- Nrf2アクチベータ、抗酸化剤、解毒剤、及び抗炎症剤からなる群より選択される医学的に有効な有効成分をさらに含む、請求項15の医薬組成物。
- 請求項1の化合物又は請求項15の医薬組成物の、医薬品における使用。
- ヒト被検者においてHMOX−1の活性又は量を高めることを含む、請求項17の使用。
- (i)動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患;(ii)糖尿病と糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症;(iii)アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患;(iv)喘息;(v)慢性閉塞性肺疾患;(vi)皮膚疾患;(vii)黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる眼疾患;並びに(viii)癌からなる群より選択される疾患、障害、又は状態を治療することを含む、請求項17の使用。
- (i)動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患;(ii)糖尿病と糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症;(iii)アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患;(iv)喘息;(v)慢性閉塞性肺疾患;(vi)皮膚疾患;(vii)黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる眼疾患;並びに(viii)癌からなる群より選択される疾患、障害、又は状態を治療することに使用の医薬品の製造のための、請求項1の化合物又は請求項15の医薬組成物の使用。
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