TW201414722A - 胺鹽及其結晶 - Google Patents

胺鹽及其結晶 Download PDF

Info

Publication number
TW201414722A
TW201414722A TW102131218A TW102131218A TW201414722A TW 201414722 A TW201414722 A TW 201414722A TW 102131218 A TW102131218 A TW 102131218A TW 102131218 A TW102131218 A TW 102131218A TW 201414722 A TW201414722 A TW 201414722A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
salt
crystal
cyclodextrin
mixture
Prior art date
Application number
TW102131218A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI597274B (zh
Inventor
Kousuke Tani
Akihiro Kinoshita
Keisuke Hanada
Yoshiyuki Aratani
Takahiro Nekado
Atsushi Shimabukuro
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of TW201414722A publication Critical patent/TW201414722A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI597274B publication Critical patent/TWI597274B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供一種作為低活動性膀胱治療藥，且副作用危險少、可經口投藥的化合物。又，提供一種結晶，其於安定性、長期保存、處理容易性、製劑化難易度等方面有利於作為醫藥品的原料藥。2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸或其非鏡像異構物的混合物與4-哌啶甲醇的鹽是化學性非常安定的結晶，因此可以長期保存，而非常有用於作為醫藥品的原料藥。

Description

胺鹽及其結晶
本發明是關於2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基)環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸或其非鏡像異構物(diastereomer)混合物與4-哌啶甲醇的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物(clathrate compound)(以下，有稱為本發明之化合物之情形)，及含有該等的醫藥組成物。
近年，有關不能充分排尿收縮、膀胱排空不全(Incomplete bladder emptying)症狀，係提倡低活動性膀胱的新概念。
低活動性膀胱是膀胱收縮障礙，即膀胱逼尿肌的收縮力降低(逼尿肌活動性低)的病態，或是尿道舒張障礙(下泌尿道梗阻)，即尿道括約肌的舒張不充分的病態、與膀胱收縮障礙的合併症，由其要素而分類為神經性的低活動性膀胱、肌原性的低活動性膀胱、藥劑性的低活動性膀胱、老化造成的低活動性膀胱及由於其他要素造成的低活動性膀胱(例如，下泌尿道閉塞、感染、緊迫(stress)等引起的低活動性膀胱)。
治療此低活動性膀胱的化合物，已知有膀胱逼尿肌收縮及尿道括約肌舒張作用的2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8- 三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸(參照專利文獻1)。
但是，關於2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸與4-哌啶甲醇的鹽及其結晶以及其結晶多形體，至今仍未有任何文獻記載。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2010/143661號小冊
2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸係有強的膀胱逼尿肌收縮及尿道括約肌舒張作用，作為低活動性膀胱治療劑非常有用。另一方面，2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸是非晶質的油狀物質，在製造為經口劑的原料藥時，就原料藥而言是非常難以處理而不安定的物質。
對於像低活動性膀胱等慢性疾病，因需長期投藥，如考慮到對患者的安全性及便利性時，除了效果強，還期望副作用的危險性少、可經口投藥的治療藥。
在製造用於長期投藥的經口劑時，特別是其原料藥需為對熱及濕度等為安定，並且安全者。如能以結晶形態等安定 的形態得到原料藥，則在安定性、長期保存、處理容易性、製劑化難易度等之點方面非常有利。因此，在醫藥品的製造方面，得到化學性安定且安全的原料藥的結晶是非常重要的課題。
本案發明者等嘗試對於包括2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸，與鹼金屬(鉀、鈉等)的鹽，與鹼土金屬(鈣、鎂等)的鹽，與三乙胺、二乙醇胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸等藥學上可容許的有機胺的鹽之25種作為醫藥有被認可的實際成績之安全的鹼基的鹽進行結晶化，結果都未能結晶化。本案發明者等進一步對於約100種龐大的數目的鹼基反覆檢討各種結晶化的條件，結果發現，2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,-3-噻唑-4-羧酸與4-哌啶甲醇的鹽，是在化學上安定、且安全的結晶，遂完成本發明。
亦即，本發明是關於下述者：
1、一種通式(I)表示的化合物或其非鏡像異構物混合物與4-哌啶甲醇的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物：
(式中，
表示α-組態，
表示β-組態，
是α-組態、β-組態或該等之任意比率的混合物)。
2、如前述1所述的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物，其中，通式(I)表示的化合物是2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸。
3、如前述1所述的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物，其中，通式(I)表示的化合物是2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸的非鏡像異構物混合物。
4、如前述3所述的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物，其中， 2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸的非鏡像異構物是2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸。
5、哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯，其非鏡像異構物混合物，其結晶或其環糊精籠合化合物；
6、哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯，其結晶或其環糊精的籠合化合物。
7、哌啶4-甲醇2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯與其非鏡像異構物的哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯的混合物，其結晶或其環糊精籠合化合物。
8、一種通式(II)表示的化合物，其結晶或其環糊精籠合化合物：
(式中，
表示α-組態，
表示β-組態，
表示α-組態、β-組態或該等的任意比率的混合物)。
9、如前述1至8中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係在粉末X射線繞射譜中，至少在約9.05、9.44、12.61、13.96及18.09°具有2 θ譜峰。
10、如前述9所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係在粉末X射線繞射譜中，至少在約9.05、9.44、12.61、13.96、18.09、18.91、19.42、20.53、21.77、22.60、23.38及24.59°具有2 θ譜峰。
11、如前述1至8中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係具有與第1圖所示的粉末X射線繞射譜實質上相同的粉末X光線繞射譜的晶形。
12、如前述9至11中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係在示差掃描熱量測定中的吸熱峰的起始點為約118℃者。
13、如前述9至11中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係第2圖的示差掃描熱量測定圖表所示者。
14、如前述1至8中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係在粉末X射線繞射譜中，至少在約8.91、9.71、11.97、13.23及15.88°具有2 θ譜峰者。
15、如前述14項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係在粉末X射線繞射譜中，至少在約8.91、9.71、11.97、13.23、15.88、18.63、19.02、21.02、22.91、及23.85°具有2 θ譜峰者。
16、如前述1至8中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係具有與第3圖所示的粉末X射線繞射譜實質上相同的粉末X射線繞射譜者。
17、如前述14至16中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係在示差掃描熱量測定中的吸熱峰的起始點(onset)約113℃者。
18、如前述14至16中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係第4圖的示差掃描熱量測定圖表所示者。
19、如前述1至8中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係粉末X射線繞射譜中，至少在約9.11、13.43、16.16、17.77及18.69°具有2 θ譜峰者。
20、如前述19所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係粉末X射線繞射譜中，至少在約9.11、13.43、16.16、17.77、18.69、19.24、19.86、21.19、22.72及24.20°具有2 θ譜峰者。
21、如前述1至8中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係具有與第5圖所示的粉末X射線繞射譜實質上相同 的粉末X射線繞射譜。
22、如前述19至21中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係示差掃描熱量測定中的吸熱峰的起始點為約118℃者。
23、如前述19至21中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其中，晶形係第6圖的示差掃描熱量測定圖表所示者。
24、一種醫藥組成物，其係含有通式(I)表示的化合物或其非鏡像異構物混合物與4-哌啶甲醇的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物作為有效成分：
(式中，
表示α-組態，
表示β-組態，
是α-組態、β-組態或該等之任意比率的混合物)。
25、一種醫藥組成物，其係含有前述9至23中任一項所述的結晶或其環糊精籠合化合物。
26、如前述24或25所述的醫藥組成物，其係膀胱逼尿肌收縮及尿道括約肌舒張劑。
27、如前述26所述的醫藥組成物，其係膀胱收縮障礙及/或尿道舒張障礙的預防、治療及/或症狀改善劑。
28、如前述27所述的醫藥組成物，其中，膀胱收縮障礙及/或尿道舒張障礙是低活動性膀胱。
本發明之化合物是化學性非常安定的結晶，因此可以長期保存，作為醫藥品的原料藥係非常有用。
又，本發明之化合物具有膀胱逼尿肌的收縮及尿道括約肌的舒張作用，所以有效於作為改善膀胱收縮障礙及/或尿道舒張障礙、低活動性膀胱之預防及/或治療劑。又，作為低活動性膀胱的各種症狀的改善劑亦屬有效。因此，將為安定的結晶之本發明之 化合物作為原料藥，而製造用於長期投藥的經口劑，可得到非常有效的低活動性膀胱治療劑。
第1圖表示哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯(以下，有簡稱為化合物18之情形)的晶形A的粉末X射線繞射譜。圖中，Intensity是表示繞射強度。
第2圖表示化合物18的晶形A的示差掃描熱量測定圖表。
第3圖表示化合物18的晶形B的粉末X射線繞射譜。圖中，Intensity表示繞射強度。
第4圖表示化合物18的晶形B的示差掃描熱量測定圖表。
第5圖表示化合物18的晶形C的粉末X射線繞射譜。圖中，Intensity表示繞射強度。
第6圖表示化合物18的晶形C的示差掃描熱量測定圖表。
本發明是關於下述者：(1)2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸(以下，有簡稱為化合物17之情形)與4-哌啶甲醇的鹽，(2)化合物17的非鏡像異構物與4-哌啶甲醇的鹽，(3)化合物17的任意比率的非鏡像異構物混合物與4-哌啶甲醇的鹽，(4)上述(1)至(3)的結晶， (5)上述(1)至(4)的環糊精籠合化合物，及(6)含有上述(1)至(5)的醫藥組成物。
化合物17係以下的構造式表示的化合物：
即國際公開第2010/143661號小冊的實施例17所述的化合物。
在本說明書中，如無特別註明，下述所屬技術領域中具有通常知識者所明白的符號係表示：
表示向紙面下方鍵結(即α-組態)，
表示向紙面上方鍵結(即β-組態)，
表示為α-組態、β-組態或該等之任意比率的混合物。
化合物17的各種的鹽，是用以下的方法製造及進行結晶化檢討。
亦即，將化合物17(10mg)溶解於甲醇(200μL)，添加各種鹼基後，在減壓下濃縮，用各種的溶媒做三苯甲基化(tritylation)。溶媒是使用乙酸乙酯、甲基三級丁基醚及正己烷等進行檢討。
對100種以上的鹽檢討結晶化，結果為未能得到與4-哌啶甲醇的鹽以外之結晶性固體。例如，作為醫藥品而有被認可的實際成績之鹼金屬(鉀、鈉等)的鹽、鹼土金屬(鈣、鎂等)的鹽、三乙胺、二乙醇胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸等藥學上容許的有機胺，和具有與4-哌啶甲醇非常類似的構造之4-哌啶乙醇、4-甲基哌啶及4-羥基哌啶與化合物17的鹽，係非晶質的油狀物質。
以下表示一部分的結果。
再者，對化合物17與4-哌啶甲醇的鹽進行結晶多形體的檢討。結晶多形體是以粉末X射線繞射測定，示差掃描熱量測定及熱重量測定來確認。粉末X射線繞射、示差掃描熱量及熱重量，係例如可在後述的實施例所述的條件下測定。
又，本案發明者等藉由精心檢討而了解，化合物17 與4-哌啶甲醇的鹽之化合物18係存在複數種結晶多形體。任一種晶形皆為安定而理想，但其中尤以晶形C(本說明書中的實施例18(3)所得的晶形)為理想。
本發明之化合物是使用α-、β-或γ-環糊精，或該等的混合物，可藉由使用日本特公昭50-3362號、日本特公昭52-31404號或日本特公昭61-52146號說明書所述的方法，變為環糊精籠合化合物。由於變為環糊精籠合化合物，安定性增大，而且水溶性變大，故適合使用作為藥劑。本發明之化合物可藉由示差掃描熱量分析或粉末X射線繞射試驗的結果確認係被環糊精所籠合。
化合物17及化合物18係存在非鏡像異構物。因此，本案發明中也包含：化合物17的非鏡像異構物與4-哌啶甲醇的鹽、化合物17之任意比率的非鏡像異構物混合物與4-哌啶甲醇的鹽、化合物18的非鏡像異構物及化合物18之任意比率的非鏡像異構物混合物。
化合物17係存在7種非鏡像異構物。化合物17的非鏡像異構物，例如可列舉能成為與化合物17之平衡化合物之以下的化合物：
2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4- 甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸(國際公開第2010/143661號小冊的實施例20所述的化合物)。化合物17的非鏡像異構物混合物，係由化合物17及其7種非鏡像異構物選出的任2種以上的混合物。本案的發明中，就化合物17的非鏡像異構物混合物而言，理想為含化合物17的所有非鏡像異構物混合物，而較理想是含化合物17與2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸的非鏡像異構物混合物，特別理想是化合物17與2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸的混合物為。
化合物17、2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸或該等的混合物，亦有用以下的通式(I)表示之情形：
(式中，
表示α-組態，
表示β-組態，
表示α-組態、β-組態或該等的任意比率的混合物)。
又，化合物18的非鏡像異構物存在有7個種類。例如就化合物18的非鏡像異構物而言，可列舉可成為與化合物18的平衡化合物之哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯。化合物18的非鏡像異構物混合物，是由化合物18與其7種非鏡像異構物選出的任2種以上的混合物。在本案發明中，就化合物18的非鏡像異構物混合物而言，理想為包含化合物18的所有的非鏡像異構物混合物，而較理想是包含化合物18與哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯的非鏡像異構物混合物，特別理想是化合物18與哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯的混合物。
將化合物18、哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基) 硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯或該等的混合物，亦有用以下的通式(II)表示之情形：
(式中，
表示α-組態，
表示β-組態，
表示α-組態、β-組態或該等的任意比率的混合物)。
又，將通式(II)表示的化合物，亦有表示為哌啶-4-基甲醇2-[(2-{1-安波-(5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)磺醯基]-1,3-噻唑-4-羧酸酯(Piperidin-4-ylmethanol 2-[(2-{1-ambo-(5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methylocta-1,7-dien-1-yl]cyclopentyl}ethyl)sulfanyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate)之情形。
其中，化合物17或化合物18的非鏡像異構物混合物過剩率沒有特別的限定，但60至100%d.e.為理想，更理想是60至99.9%d.e.，特別理想是80至99%d.e.。
又，就化合物17或化合物18的任意比率之非鏡像異構物混合物而言，理想為化合物17或化合物18的比率是混合物全體的80%以上99.9%以下的混合物，更理想是化合物17或化合物18的比率是混合物全體的90%以上99%以下的混合物。
再者，化合物17：非鏡像異構物=約9：1的混合物為理想。又，化合物18：非鏡像異構物混合物=約9：1的混合物為理想。
化合物17的非鏡像異構物混合物與4-哌啶甲醇鹽可形成結晶。又，化合物18可與其非鏡像異構物混合物一同形成結晶。
[本發明之化合物的製造方法]
本發明之化合物可藉由將公知的方法，例如，國際公開第2010/143661號小冊，Synlett 2002,No.1,239-242或Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)所述的 方法、以下所示的方法或實施例所示的方法等適宜改良、組合使用而製造。
[毒性]
本發明之化合物的副作用非常低，作為醫藥使用係十分安全。
[於醫藥品的適用]
本發明之化合物是作用於平滑筋，尤其是作用於膀胱逼尿肌及尿道括約肌，促進膀胱逼尿肌的收縮及尿道括約肌的舒張，所以會改善膀胱收縮障礙及尿道舒張障礙，而有效於作為低活動性膀胱預防及/或治療劑。又，亦有效於低活動性膀胱的各種症狀，例如，作為排尿無力、尿流分叉、尿流中斷、排尿延遲、腹壓排尿、殘尿感、溢流性尿失禁、尿閉(anuresis)及/或終末尿滴瀝(terminal dribble)的改善劑。其中，尤有效為作為尿流分叉、尿流中斷、腹壓排尿、殘尿感、溢流性尿失禁及/或終末尿滴瀝的改善劑。
又，本發明之化合物對於預防及/或治療下述者亦有效：椎管狭窄症、頸椎症、末梢神經系疾病、免疫疾病(肌萎縮性側索硬化症(ALS，Amyotrophic Lateral Sclerosis)、多發性硬化症、休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)、慢性關節風濕(chronic articular rheumatism)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)等的自體免疫疾病，器官移植後的排斥反應等)、過敏性疾病(例如，支氣管氣喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、食物過敏等)、神經細胞死亡、月經不調症、早產、流產、禿頭症、青光眼等網膜神經障礙、勃起不全、關節炎、肺損傷、肺纖維化症、肺氣腫、氣管支炎、慢性閉塞性呼吸道疾病、 肝損傷、急性肝炎、肝硬化、休克、腎炎(急性腎炎、慢性腎炎)、腎衰竭(kidney failure)、胰臟炎、全身性炎症反應症候群(systemic inflammatory response syndrome)、敗血症、噬血球症候群、巨噬细胞活性化症候群、史迪爾氏病(Still's Disease)、川崎病(Kawasaki disease)、燒燙傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、透析時的高細胞介質症(hypercytokinemia，又稱細胞素風暴(cytokine storm))、多重器官衰竭、骨病(骨折、再骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽關節、骨軟化症、骨佩吉特氏症(Paget's disease)、僵直性脊椎炎、癌症骨轉移(cancer bone metastasis)、變形性關節症及該等之類似疾病的骨/軟骨的破壞等)等。
本發明之化合物也可以：1)補全及/或增強該化合物的預防及/或治療效果，2)改善該化合物的動態/吸收、減低投藥量，及/或3)作為併用劑與其他的藥劑組合而投藥，用以減輕該化合物的副作用。
本發明之化合物與其他藥劑的併用劑，係可以在1個製劑中調合有兩種成分之調合劑的形態投藥，或者也可以是分別作為製劑而投藥的形態。在此種分別作為製劑而投藥時，係包括同時投藥及有時間差的投藥。又，有時間差投藥，可以是先將本發明之化合物投藥，而在之後將其他的藥劑投藥，也可以是先將其他的藥劑投藥，而在之後將本發明之化合物後投藥，各者的投藥方法可以是相同或不相同。
就用以補全及/或增強本發明之化合物的效果之其 他藥劑而言，例如可列舉：乙醯膽鹼酯脢(acetylcholinesterase)抑制藥(例如：地斯的明(distigmine)、新斯的明(neostigmine)等)或α1受體拮抗劑(例如，坦索羅辛(tamsulosin)、普拉辛(prazosin)、阿富若辛(alfuzosin)、萘哌地爾(Naftopidil)、烏拉地爾(uratidil)等)等。
本發明之化合物與其他藥劑的重量比沒有特別的限定。
其他藥劑也可以是將任意的同種、或是將不同種的2種以上組合而投藥。
又，補全及/或增強本發明之化合物的效果之其他藥劑，是根據上述的機制的藥劑，不只包括迄今為止所發現者，也包括今後所發現者。
以上述的目的使用本發明之化合物，或使用本發明之化合物與其他藥劑的併用劑時，通常係以經口或非經口的形態對全身或局部投藥。
投藥量係因所用的藥物而有所不同，同時會因年齡、體重、症狀、治療效果、投藥方法、處理時間等而異，惟，通常係以每位成人一次1ng至100mg的範圍，每日進行一次至數次經口投藥；或以每位成人一次0.1ng至10mg的範圍，每日進行一次至數次非經口投藥，或以每日1小時至24小時的範圍在靜脈內持續投藥。
當然如前述，投藥量是隨各種的條件而變動，因此也有投藥量比上述少量就足夠的情況，而也有需超過範圍而投藥的情況。
在將本發明之化合物，或本發明之化合物與其他藥 劑的併用劑進行投藥時，係可作為經口投藥之內服用固形劑、內服用液劑、及用於非經口投藥的注射劑、外用劑、栓劑、吸入劑等而使用。
用於經口投藥的內服用固形劑，係包括：錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑係包括硬膠囊及軟膠囊。
在這種內服用固形劑中，一種或一種以上活性物質係以原本的狀態，或與賦形劑(乳糖、甘露醇(mannitol)、葡萄糖、微晶纖維素、澱粉等)、黏結劑(羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、偏矽酸鋁酸鎂等)，崩解劑(纖維素羥乙酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解助劑(麩胺酸、天冬胺酸等)等混合，而依常法製劑化使用。又，亦可視所需被覆塗覆劑(白糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素肽酸酯等)，而且亦可以2個以上的層被覆。再者，也包含如明膠等可被吸收的物質的膠囊。
用於經口投藥的內服用液劑，是包括：在藥劑上可容許的水劑、懸浮劑、乳劑、漿(syrup)劑、酏劑(elixir)等。在這種液劑中，係將一種或一種以上的活性物質溶解、懸浮或乳化於一般所用的稀釋劑(精製水、乙醇或該等的混合液等)。再者，此液劑亦可含有濕潤劑、懸浮劑、乳化劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。
就用於非經口投藥的外用劑的劑型而言，係包含例如：軟膏劑、凝膠劑、乳霜劑、貼布劑、貼附劑、擦劑(liniments)、噴霧劑、吸入劑及噴劑等。該等是含1種或1種以上的活性物質，係以公知的方法或通常使用的處方而製造。
軟膏劑是以公知或通常使用的處方所製造。例如， 將1種或1種以上活性物質研磨混合或熔融於基劑而調製。軟膏基劑是由公知或通常使用的藥劑選出。例如，由高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(己二酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉荳蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(蜜蠟、鯨蠟、純地蠟(ceresin)等)、界面活性劑(聚氧乙烯烷醚磷酸酯等)、高級醇(鯨蠟醇(cetanol)、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol)等)、矽油(silicon oil)(二甲基聚矽氧烷等)、烴類(親水凡士林(hydrophilevaseline)、白色凡士林、精製羊毛脂、液態石蠟等)、醇類(乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)、碳蠟(macrogol)等)、植物油(蓖麻油、橄欖油、胡麻油、萜油(terpene oil)等)、動物油(貂油(mink oil)、蛋黃油、角鯊烷、角鯊烯等)、水、吸收促進劑、斑疹防止劑選出者單獨使用或將2種以上混合而使用。亦可進一步含有保濕劑、保存劑、安定化劑、抗氧化劑、矯味劑等。
凝膠劑是以公知或通常使用的處方而製造。例如，將1種或1種以上活性物質溶解在基劑而調製。凝膠基劑是由公知或通常使用的基劑選出。例如，將由低級醇(乙醇、異丙醇等)、凝膠化劑(羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素等)、中和劑(三乙醇胺、二異丙醇胺等)、界面活性劑(單硬脂酸聚乙二醇等)、膠(gum)類、水、吸收促進劑、斑疹防止劑選出者單獨使用或將2種以上混合而使用。亦可進一步含有保存劑、抗氧化劑、矯味劑等。
乳霜劑是以公知或通常使用的處方而製造。例如，使1種或1種以上活性物質熔融或乳化於基劑而調製。乳霜基劑 是由公知或通常使用的物質選出。例如，將由高級脂肪酸酯、低級醇、烴類、多元醇(丙二醇、1,3-丁二醇等)、高級醇(2-己基癸醇、鯨蠟醇等)、乳化劑(聚氧乙烯烷基醚類、脂肪酸酯類等)、水、吸收促進劑、斑疹防止劑選出的物質單獨使用或將2種以上混合而使用。亦可進一步含有保存劑、抗氧化劑、矯味劑等。
貼布劑是以公知或通常使用的處方而製造。例如，將1種或1種以上活性物質熔融於基劑，作為練合物而在支持體上展延塗佈而製造。貼布基劑是由公知或通常使用的物質選出。例如，將由增黏劑(聚丙烯酸、聚乙烯吡咯啶酮、阿拉伯膠、澱粉、明膠、甲基纖維素等)、濕潤劑(尿素、甘油、丙二醇等)、填充劑(高嶺土、氧化鋅、滑石、鈣、鎂等)、水、溶解助劑、黏著賦予劑、斑疹防止劑選出的物質單獨使用，或將2種以上混合而使用。亦可進一步含有保存劑、抗氧化劑、矯味劑等。
貼附劑是以公知或通常使用的處方而製造。例如，將1種或1種以上活性物質熔融於基劑基劑，在支持體上展延塗佈而製造。貼附劑用基劑是由公知或通常使用的物質選出。例如，將由高分子基劑、油脂、高級脂肪酸、黏著賦予劑、斑疹防止劑選出的物質單獨使用或將2種以上混合而使用。亦可進一步含有保存劑、抗氧化劑、矯味劑等。
擦劑是以公知或通常使用的處方而製造。例如，將1種或1種以上活性物質在由水、醇(乙醇、聚乙二醇等)、高級脂肪酸、甘油、肥皂、乳化劑、懸浮劑等選出的物質單獨使用或將2種以上溶解、懸浮或乳化而調製。亦可進一步含有保存劑、抗氧化劑、矯味劑等。
噴霧劑、吸入劑及噴霧劑(spray)，亦可在一般使用的稀釋劑以外，含有如亞硫酸氫鈉的安定劑及如賦予等張性的緩衝劑，例如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸等的等張劑。
用於非經口投藥的注射劑而言，可列舉：溶液、懸浮液、乳液及在使用時係溶解或懸浮於溶劑而使用的固形注射劑等。注射劑是將1種或1種以上活性物質溶解、懸浮或乳化於溶劑而使用。溶劑是例如使用：注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類等及該等的組合。再者，此種注射劑亦可含有安定劑、溶解助劑(麩胺酸、天冬胺酸、Polysolvate 80(註冊商標)等)、懸浮劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑等。該等是在最終製程中進行滅菌或以無菌操作法而製造。又，亦可製造無菌的固形劑，例如製造冷凍乾燥品，在使用前使之溶解於無菌化或無菌的注射用蒸餾水或其他的溶劑而使用。
就用於非經口投藥的吸入劑而言，可列舉：氣溶膠(aerosol)劑、吸入用粉末劑或吸入用液劑，該吸入用液劑亦可是使用時溶解或懸浮於水或其他適當的媒質而使用的形態。
該等吸入劑是依照公知的方法而製造。
例如，為吸入用液劑時，係視所需適宜選擇防腐劑(氯化苄烷銨(benzalkoniumchloride)、對羥基苯甲酸酯(paraben)等)、著色劑、緩衝劑(磷酸鈉、乙酸鈉等)、等張化劑(氯化鈉、濃甘油等)、增黏劑(羧乙烯聚合物等)、吸收促進劑等而調製。
為吸入用粉末劑時，係視所需適宜選擇潤滑劑(硬脂酸及其鹽等)、黏結劑(澱粉、糊精等)、賦形劑(乳糖、纖維素等)、 著色劑、防腐劑(氯化苄烷銨、對羥基苯甲酸酯等)、吸收促進劑等而調製。
將吸入用液劑投藥時，通常係使用噴霧器(霧化器(atomizer)、噴霧器(nebulizer))，將吸入用粉末劑投藥時，通常係使用粉末藥劑用吸入投藥器。
就用於非經口投藥的其他組成物而言，可列舉含有1種或1種以上活性物質，以常法處方的直腸內投藥用的栓劑及陰道內投藥用的子宮托(pessary)等。
[實施例]
以下，以實施例詳述本發明，但本發明不限定於該等實施例。
於以層析法分離處所示的溶媒以及在TLC處之括弧內所示的溶媒，係表示所使用的溶出溶媒或展開溶媒，其比率表示容積比。
NMR數據若無特別註明，即係300MHz的1H-NMR的數據。
示於NMR處的括弧內的溶媒，是表示使用於測定的溶媒。
在本說明書中，結晶的粉末X射線測定、示差掃描熱量測定及熱重量測定若無特別註明，即係以下述條件測定。
<粉末X射線測定條件>
DB Discover with GADDS：BRUKER axs
X射線：Cu/40kV，40mA，離檢知器的距離：24.920cm，測定時間：180秒
檢知器：Hi-STAR檢知器(2維PSPC)
<示差掃描熱量計(DSC)測定條件>
溫度範圍：25至200℃
昇溫速度：10℃/分或5.0℃/分
氣體流速：N2：40mL/分或Ar：40mL/分
試樣盤：標準鋁(aluminum standard)40μL
本說明書中所使用的化合物之化合物名，是用一般之遵照IUPAC規定進行命名的電腦程式ACD/Name Batch(註冊商標)，或遵照IUPAC命名法而進行命名者。例如下述式之化合物：
其係被命名為2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸。
[製造實施例] 實施例1：4,5,5-三氟-N-甲氧基-N-甲基-4-戊烯醯胺(化合物1)
在4,5,5-三氟戊-4-烯酸(CAS No.110003-22-0(5.0g))的二氯甲烷(64mL)溶液，在冷水浴中加N,O二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.5g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(6.9g)及三乙胺(9.2mL)，在室溫攪拌一夜。將反應溶液濃縮，並以乙酸乙酯稀釋。將稀釋液以1N鹽酸、水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥、 濃縮，得到具有以下的物性值的標題化合物(6.4g)。
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：己烷=1：2)；NMR(CDCl3)：δ 2.51-2.77(m,4H),3.19(s,3H),3.69(s,3H)。
實施例2：6,7,7-三氟-3-側氧-6-庚烯酸乙酯(化合物2)
在六甲基二矽氮烷锂(lithium hexamethyl disilazide)/四氫呋喃溶液(1M，48mL)於-78℃緩緩滴下乙酸乙酯(4.8mL)，攪拌30分鐘。在反應溶液於同溫度緩緩滴下化合物1(6.4g)的無水四氫呋喃(33mL)溶液，攪拌30分鐘。在反應溶液添加2N鹽酸(30mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1→15：1)精製，得到具有以下的物性值的標題化合物(4.94g)。
TLC：Rf 0.63(乙酸乙酯：己烷=1：2)；NMR(CDCl3)：δ 1.29(t,J=7.1Hz,3H),2.50-2.71(m,2H),2.83(t,J=7.2Hz,2H),3.47(s,2H),4.21(q,2H)。
實施例3：6,7,7-三氟-6-庚烯-1,3-二醇(化合物3)
在硼氫化鋰(1.4g)在冰冷下緩緩滴下化合物2(4.71g)的三級丁基甲基醚(52mL)溶液，在室溫攪拌4小時。將反應溶液在冰冷下注入於氯化銨溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥、濃縮，而得到具有以下物性值的標題化合物(3.87g)。
TLC：Rf 0.31(乙酸乙酯：己烷=2：1)；NMR(CDCl3)：δ 1.66-1.83(m,4H),2.17-2.66(m,2H),3.71-4.06(m,3H)。
實施例4：6,7,7-三氟-1-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)硫]-6-庚烯-3-醇(化合物4)
將化合物3(3.87g)溶解於甲苯(50mL)及2N氫氧化鈉水溶液(50mL)，在冰冷下添加四丁基溴化銨(700mg)及甲苯磺醯氯(tosyl chloride)(4.10g)，攪拌30分鐘。在反應溶液添加1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(4.60g)，在60℃攪拌一夜。將反應溶液注入於水，以三級丁基甲基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥、濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→7：3)精製，而得到具有以下物性值的標題化合物(5.43g)。
TLC：Rf 0.37(乙酸乙酯：己烷=2：1)；NMR(CDCl3)：δ 1.64-1.83(m,2H),1.88-2.02(m,2H),2.31-2.61(m,2H),3.34-3.88(m,3H),7.46-7.69(m,5H)。
實施例5：6,7,7-三氟-1-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)硫]-6-庚烯-3-酮(化合物5)
在化合物4(2.18g)的乙腈(32mL)溶液，於冰冷下添加溴化鉀(830mg)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl))(199mg)及次氯酸鈉水溶液(10%，6.1mL)，攪拌2小時。於同溫度在反應溶液添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，而得到具有以下物性值的標題化合物(2.17g)。
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：己烷=1：2)；NMR(CDCl3)：δ 2.48-2.77(m,4H),3.14(t,J=6.4Hz,2H),3.57(t,J=6.4Hz,2H),7.54(s,5H)。
實施例6：6,7,7-三氟-3-甲基-1-[(1-苯基-IH-四唑-5-基) 硫]-6-庚烯-3-醇(化合物6)
在化合物5(2.17g)的無水四氫呋喃(22mL)溶液，於-78℃添加甲基溴化鎂/二乙醚溶液(3.0M，4.2mL)，於同溫度攪拌30分鐘，在冰冷下攪拌30分鐘。在反應溶液在冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=7：3)精製，而得到具有以下物性值的標題化合物(1.88g)。
TLC：Rf 0.39(乙酸乙酯：己烷=1：2)；NMR(CDCl3)：δ 1.29(s,3H),1.69-1.92(m,2H),1.99-2.19(m,2H),2.30-2.59(m,2H),3.33-3.67(m,2H),7.42-7.70(m,5H)。
實施例7：6,7,7-三氟-3-甲基-1-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]-6-庚烯-3-醇(化合物7)
在化合物6(1.84g)的甲醇(26mL)溶液，在冰冷下添加七鉬酸六銨四水合物(318mg)及過氧化氫水(30%，1.8mL)，在室溫攪拌一夜。在反應溶液在冰冷下添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，而得到具有以下物性值的標題化合物(2.0g)。
TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯：己烷=1：2)；NMR(CDCl3)：δ 1.30(s,3H),1.69-1.86(m,2H),2.06-2.24(m,2H),2.30-2.57(m,2H),3.80-4.00(m,2H),7.51-7.78(m,5H)。
實施例8：1-苯基-5-({6,7,7-三氟-3-甲基-3-[(三甲基矽基)氧]-6-庚烯-1-基}磺醯基)-1H-四唑(化合物8)
在化合物7(2.0g)的二甲基甲醯胺(11mL)溶液，在冰冷下添加 咪唑(524mg)及三甲基氯矽烷(trimethylsilyl chloride)(0.79mL)，在室溫攪拌5小時。將反應溶液注入於水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1)精製。而得到具有以下物性值的標題化合物(2.16g)。
TLC：Rf 0.72(乙酸乙酯：己烷=1：2)；NMR(CDCl3)：δ 0.15(s,9H),1.35(s,3H),1.66-1.86(m,2H),1.96-2.19(m,2H),2.25-2.46(m,2H),3.74-3.88(m,2H),7.56-7.67(m,3H),7.68-7.74(m,2H)。
實施例9：2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(乙醯氧基)-5-甲醯基環戊基]乙基}硫)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物9)
在2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(乙醯氧基)-5-(羥甲基)環戊基]乙基}硫)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(國際公開第2006/129788號小冊所記載的化合物7(500mg))的二甲亞碸(4.0mL)/乙酸乙酯(8.0mL)溶液，於10℃添加三乙胺(3.7mL)及三氧化硫/吡啶錯合物(1.7g)，在室溫攪拌30分鐘。在反應溶液添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，而得到具有以下物性值的標題化合物(497mg)。
TLC：Rf 0.27(己烷：乙酸乙酯=2：1)；NMR(CDCl3)：δ 1.32-1.49(m,3H)1.78-2.15(m,9H)2.35-2.51(m,1H)2.69-2.84(m,1H)3.10-3.31(m,2H)4.32-4.48(m,2H)5.29-5.37(m,1H)8.02(s,1H)9.67(d,J=2.74Hz,1H)。
實施例10：2-{[2-((1R,2S,5R)-2-(乙醯氧基)-5-{(1E)-7,8,8-三氟-4-甲基-4-[(三甲基矽基)氧]-1,7-辛二烯-1-基}環戊基]乙基} 硫)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物10)
在化合物8(1.13g)的1,2-二甲氧基乙烷(8.0mL)溶液，於-78℃緩緩滴下六甲基二矽氮烷鉀/甲苯溶液(0.5M，4.8mL)。於同溫度攪拌30分鐘後，在反應溶液於同溫度緩緩滴下化合物9(461mg)的1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)溶液。於同溫度攪拌30分鐘後，昇溫至0℃，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=8：1)精製而得到具有以下物性值的標題化合物(703mg)。
TLC：Rf 0.71(乙酸乙酯：己烷=1：2)；NMR(CDCl3)：δ 0.10(s,9H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.49-2.48(m,17H),3.10-3.40(m,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),5.18-5.53(m,3H),8.02(s,1H)。
實施例11：2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-羥基-5-[(1E)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物11)
在化合物10(703mg)的乙醇(6.0mL)溶液在冰冷下添加2N氫氧化鈉(2.4mL)，在室溫攪拌一夜。在反應溶液於同溫度添加1N鹽酸，攪拌30分鐘。在反應溶液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，而得到具有以下物性值的標題化合物(538mg)。
TLC：Rf 0.21(乙酸乙酯：甲醇=5：1)；NMR(CDCl3)：δ 1.19(s,3H),1.32-1.50(m,2H),1.61-1.92(m,4H),1.94-2.56(m,8H),2.81-2.99(m,1H),3.49-3.67(m,1H), 4.56(m,1H),5.27-5.62(m,2H),8.08(s,1H)。
實施例12：2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-(乙醯氧基)-5-[(1E)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物12)
在化合物11(538mg)的吡啶(6.0mL)溶液，在冰冷下添加乙酸酐(0.33mL)，在室溫攪拌一夜。將反應溶液注入於1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，而得到具有以下物性值的標題化合物(589mg)。
TLC：Rf 0.27(乙酸乙酯：甲醇=5：1)；NMR(CDCl3)：δ 1.16-1.21(m,3H),1.34-2.54(m,17H),3.10-3.53(m,2H),5.33-5.61(m,3H),8.11(s,1H)。
實施例13：
(10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-甲基-8-側氧-10-(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-八氫-2H,8H-7,4-(氮烯基)環戊[j][1,5,7]氧雜二噻環十五烯-16-基 乙酸酯(低極性體：化合物：13A)
(10R,12E,13aR,16S,16aR)-10-甲基-8-側氧-10-(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-八氫-2H,8H-7,4-(氮烯基)環戊[j][1,5,7]氧雜二噻環十五烯-16-基 乙酸酯(高極性體：化合物13B)
在化合物12(589mg)的甲苯(58mL)溶液，在室溫添加4,4-二甲基胺吡啶(567mg)。將反應溶液加熱至100℃後添加2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.37mL)而攪拌15分鐘，放冷至室溫。將反應溶液注入於飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=15：1)精製，而得到具有以下的物性值的標題化合物(化合物13A：200mg，化合物13B：120mg)。
化合物13A：TLC：Rf 0.49(乙酸乙酯：己烷=1：4)；NMR(CDCl3)：δ 1.32-2.22(m,14H),2.27-2.50(m,3H),2.55-2.75(m,2H),2.78-3.00(m,2H),3.22-3.40(m,1H),5.26-5.35(m,1H),5.37-5.50(m,1H),5.55-5.71(m,1H),7.98(s,1H)。
化合物13B：TLC：Rf 0.46(乙酸乙酯：己烷=1：4)；NMR(CDCl3)：δ 1.32-2.61(m,19H),2.80-3.01(m,2H),3.18-3.32(m,1H),5.26-5.36(m,1H),5.44-5.69(m,2H),7.96(s,1H)。
實施例14：2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-羥基-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物14)
將化合物13A(200mg)溶解於甲醇(1.0mL)及四氫呋喃(2.0mL)，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.62mL)，在室溫攪拌一夜。將反應溶液注入於1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，而得到具有以下的物性值的標題化合物(190mg)。
TLC：Rf 0.21(乙酸乙酯：甲醇=5：1)；NMR(CDCl3)：δ 1.19(s,3H),1.33-1.52(m,2H),1.59-2.14(m,7H),2.20(d,J=6.6Hz,2H),2.25-2.51(m,3H),2.81-3.01(m,1H),3.50-3.67(m,1H),4.51-4.59(m,1H),5.31-5.54(m,2H),8.07(s,1H)。
實施例15：2-[(2-{(1R,2S,5R)2-羥基-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(化合物15)
在化合物14(190mg)的二甲基甲醯胺(2.1mL)溶液添加碳酸鉀(340mg)及碘甲烷(0.09mL)，在室溫攪拌一夜。將反應溶液注入於水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮，而得到具有以下的物性值的標題化合物(196mg)。
TLC：Rf 0.36(乙酸乙酯；己烷=1：1)；NMR(CDCl3)：δ 1.18(s,3H),1.29-1.49(m,2H),1.53-1.88(m,4H),1.91-2.11(m,3H),2.19(d,J=6.2Hz,2H),2.27-2.52(m,3H),2.82-2.97(m,1H),3.50-3.68(m,1H),3.92(s,3H),4.42-4.53(m,1H),5.30-5.51(m,2H),7.98(s,1H)。
實施例16：2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(化合物16)
在化合物15(196mg)的二甲亞碸(1.4mL)/乙酸乙酯(2.8mL)溶液於冰冷下添加二異丙基乙胺(0.43mL)及三氧化硫/吡啶錯合物(196mg)，攪拌15分鐘。在反應溶液添加水，以乙酸乙酯萃取。 將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：2)精製，而得到具有以下的物性值的標題化合物(152mg)。
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯：己烷=1：1)；NMR(CDCl3)：δ 1.16(s,3H),1.46-2.63(m,14H),3.37-3.49(m,2H),3.91(s,3H),5.45-5.57(m,1H),5.61-5.76(m,1H),8.01(s,1H)。
實施例17：2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物17)
將化合物16(152mg)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)/水(1.0mL)，在冰冷下添加氫氧化鋰(16.0mg)，在室溫攪拌2小時。將反應溶液注入於5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮。將所得的殘渣以氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→甲醇：乙酸乙酯=1：10)精製，而得到具有以下的物性值的標題化合物(127mg，非晶質的黏性油)。
TLC：Rf 0.20(乙酸乙酯：甲醇=5：1)；NMR(CDCl3)：δ 1.21(s,3H),1.55-1.80(m,3H),1.88-2.60(m,11H),3.37(t,J=7.50Hz,2H),5.54(dd,J=14.82,7.68Hz,1H),5.62- 5.76(m,1H),8.11(s,1H)。
實施例18：哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯(化合物18)
秤量化合物17(7.0g)至300mL茄形燒瓶。於其中添加乙酸乙酯(245mL)而溶解後，添加4-吡啶甲醇(1.744g)，攪拌一夜。濾取析出的白色結晶後，在減壓下乾燥，而得到具有以下的物性值的標題化合物(8.7g，粗結晶)。
TLC：Rf 0.18(三氯甲烷：甲醇：水=60：10：1)；NMR(CD3OD)：δ 1.13(s,3H),1.37-1.52(m,2H),1.62-2.21(m,13H),2.30-2.60(m,4H),2.97(dt,J=12.9,3.0Hz,2H),3.35-3.48(m,6H),5.51(dd,J=15.3,8.1Hz,1H),5.64(dt,J=15.3,6.9Hz,1H),7.85(s,1H)。
又，由上述的NMR數據，可知本化合物是非鏡像異構物混合物。再使用HPLC檢討的，可知是以化合物18：非鏡像異構物=約9：1的比率含化合物18的非鏡像異構物混合物。
實施例18(1)：哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基) 硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯的晶形A
秤量化合物18(60mg)至玻璃小瓶(vial)中。於其中添加三級丁基甲基醚(300μL)及異丙醇(300μL)，在40℃加熱溶解後，攪拌60分鐘。再添加三級丁基甲基醚(900μL)並在室溫加熱攪拌6小時。將所得的漿液(slurry)在55℃再攪拌一夜。濾取漿液後，在室溫下減壓乾燥，而得到標題化合物(30mg，結晶)。分別將所得的結晶的粉末X射線繞射譜示於以下的第2表及第1圖、示差掃描熱量測定圖表示於第2圖。化合物18的晶形A的吸熱峰的起始點是118℃。
實施例18(2)：哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基) 硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯的晶形B
秤量化合物18(5.0g)至200mL茄形燒瓶中。於其中添加乙酸乙酯(50mL)及異丙醇(12.5mL)，在60℃加熱溶解後，進行攪拌30分鐘。冷卻至0℃，攪拌一夜。濾取所得的漿液後，在室溫下減壓乾燥，而得標題化合物(4.6g，結晶)。分別將所得的結晶的粉末X射線繞射譜示於以下的第3表及第3圖、示差掃描熱量測定圖表示於第4圖。化合物18的晶形B的吸熱峰的起始點是113℃。
實施例18(3)：哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯的晶形C
秤量化合物18(60mg)至玻璃容器。於其中添加四氫呋喃(50mL)，在40℃加熱溶解。在50℃靜置24小時後，濾取析出的白色結晶，在室溫減壓乾燥而得晶形C的種晶(20mg)。
秤量化合物18(5.0g)至200mL茄形燒瓶。於其中添加四氫呋喃(50mL)，在45℃加熱溶解後，攪拌30分鐘。冷卻至0℃後，添加上述的種晶而攪拌一夜。在所得的漿液滴下正庚烷(25mL)，在0℃再攪拌5小時。昇溫至室溫而濾取漿液後，在室溫減壓乾燥，而得到標題的化合物(4.9g，結晶)。分別將所得的結晶的粉末X射線繞射譜示於以下的第4表及第5圖、示差掃描熱量測定圖表示於第6圖。化合物18的晶形C的吸熱峰的起始點是118℃。
實施例19：哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯的β-環糊精籠合化合物(混合莫耳比率1：8)
秤量化合物18(112.5mg)及β-環糊精(1.8g)，溶解於精製水(108g)。秤量所得溶液(18.3g)並在小瓶中各分注600μL。將小瓶移到冷凍乾燥機(Triomaster A04型；共和真空技術股份有限公司製)而冷凍乾燥，得到標題化合物。
源自化合物18之譜峰
NMR(D2O)：δ 7.83(s,1H),5.62-5.40(m,2H),3.40-3.15(m,6H),2.83(dt,J=3.0,13.2Hz,2H),2.51(m,1H),2.40-1.45(m,16H),1.35-1.08(m,2H),1.03(s,3H)。
源自β-環糊精之譜峰
NMR(D2O)：δ 4.93(d,J=3.9Hz,1H),3.86-3.67(m,4H),3.54-3.40(m,2H)。
實施例20：化學安定性試驗
用以下的方法及條件，對化合物17、化合物18的晶形A、B及C進行化學安定性試驗。
<方法>
秤量被驗化合物約1.5至3mg至試管，用以下的條件保存。
保存後，以HPLC算出相對於在-20℃保存的試樣的主藥之面積百分率之在各條件下保存的試樣的殘餘率(%)。又，以目視觀察外觀，與在-20℃保存的試樣比較。
<保存條件及取樣時間>
80℃：1週、2週及1個月
60℃：2週及1個月
40℃：2週、1個月、2個月、4個月及6個月
25℃-60%RH：2個月、4個月及6個月
5℃：2個月、4個月及6個月
40℃-75%RH(開封)：2週、1個月、2個月、4個月及6個月
25℃-40%RH(開封)：2週、1個月及2個月
25℃-60%RH(開封)：2週、1個月及2個月
25℃-75%RH(開封)：2週、1個月及2個月
2500Lux：10D、20D
各試樣的比較對象是在-20℃保存。
<HPLC分析> ‧調製試樣
將評估試樣以乙腈/20mmol/L KH2PO4 aq.(pH3.0 with H3PO4)混合液(1/1)溶解，調製1.0mg/mL(鹽的濃度)溶液。
‧分析條件
檢知器：紫外吸光光度計(測定波長；215nm)
管柱：CHIRALCEL OD-3R(150×4.6mm,S-5μm)
管柱溫度：25℃
移動相：A液：20mmol/L KH2PO4 aq.(pH 3.0 with H3PO4)，B液：CH3CN
梯度條件：A/B=70/30(0分鐘)→40/60(75-120分鐘)→70/30(120-135分鐘)
流速：0.5mL/分鐘
面積測定範圍：35分
注入量：10μL
<結果>
結果如下所示。
在各條件下保存的結果為：非晶質之化合物17的殘餘率降低，為不安定。另一方面，結晶性固體之化合物18的殘餘率為：任一晶形都是90%以上，該等化合物的化學性係非常安定。
[生物學的實施例] (1)膀胱逼尿肌之收縮作用的測定 <摘出標本的製作>
將大鼠以戊巴比妥(pentobarbital)麻醉，切開腹部，摘出膀胱及尿道。將膀胱在體部的縦方向切斷，製作約10×3mm的條狀標本。又，也將尿道製作成約10×3mm的標本。將所製作的標本吊掛在以95%O2、5%CO2之混合氣體通氣的克氏緩衝液(Krebs buffer)(37℃，5mL)中。標本的張力是，使用裝備等距傳感器(isometric transducer)及增幅器(amplifier)的馬格努斯裝置系統(Magnus equipment system)，經由數據收集系統而記錄在電腦上。
<測定對膀胱的作用>
將標本以荷重約0.5g進行吊掛，經過1小時以上之後，添加 氯化鉀(100mmol/L)，觀察最大收縮反應。在以克氏緩衝液清洗後，將標本以荷重約0.5g進行吊掛，使其安定化。其後，添加氯化鉀溶液(7.5mmol/L)，致使收縮。致使反應安定後，累積添加被驗化合物，並測定藥物處置前後的反應。算出將添加氯化鉀溶液的致使收縮(mg)作為100%時的被驗化合物在各濃度的張力變化率(%)。
<結果>
結果示於第6表。
化合物18係使膀胱逼尿肌收縮。因此，本發明之化合物對低活動性膀胱係有效。
[製劑例] 製劑例1
將化合物18的晶形C(5.0g)、羧甲基纖維素鈣(20g)，硬脂酸鎂(10g)及微晶纖維素(920g)以常法混合後，進行打錠，得到每1錠中含有0.5mg活性成分的錠劑1萬錠。
製劑例2
將化合物18的晶形A(2.0g)、甘露糖醇(500g)及蒸餾水(10L)以常法混合後，將溶液以常法滅菌，在每個小瓶中填充1mL，以常法冷凍乾燥，得每小瓶中含有0.2mg活性成分的小瓶1萬瓶。
(產業上之可利用性)
本發明之化合物是化學性非常安定的結晶，因此可長期保存，作為醫藥品的原料藥亦非常有用。
又，本發明之化合物有膀胱逼尿肌的收縮及尿道括約肌的舒張作用，因此有效於作為改善膀胱收縮障礙及/或尿道舒張障礙之活動性低膀胱的預防及/或治療劑。又，作為低活動性膀胱的各種症狀的改善劑亦屬有效。因此，若使用為安定的結晶之本發明之化合物作為原料藥，來製造用於長期投藥的經口劑，係可得到非常有效的低活動性膀胱治療劑。
本案圖式為通式(I)表示的化合物中之一種晶形的化合物粉末之X射線繞射譜或示差掃描熱量測定圖表，不足以代表本案之全部技術特徵。

Claims (28)

  1. 一種通式(I)表示的化合物或其非鏡像異構物混合物與4-哌啶甲醇的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物： (式中， 表示α-組態， 表示β-組態， 是α-組態、β-組態或該等之任意比率的混合物)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物，其中，通式(I)表示的化合物是2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物，其中，通式(I)表示的化合物是2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸的非鏡像異構物混合物。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物，其中，2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸的非鏡像異構物是2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸。
  5. 一種化合物，其係哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯、其非鏡像異構物混合物、其結晶或其環糊精籠合化合物。
  6. 一種化合物，其係哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯、其結晶或其環糊精的籠合化合物。
  7. 一種哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1R,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯與其非鏡像異構物的哌啶-4-基甲醇2-[(2-{(1S,5R)-2-側氧-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羥基-4-甲基-1,7-辛二烯-1-基]環戊基}乙基)硫]-1,3-噻唑-4-羧酸酯的混合物、其結晶或其環糊精籠合化合物。
  8. 一種通式(II)表示的化合物、其結晶或其環糊精籠合化合物： (式中， 表示α-組態， 表示β-組態， 表示α-組態、β-組態或該等的任意比率的混合物)。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係於粉末X射線繞射譜中，至少在約9.05、9.44、12.61、13.96、及18.09°具有2 θ譜峰的結晶形者。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係於粉末X射線繞射譜中，至少在約9.05、9.44、12.61、13.96、18.09、18.91、19.42、20.53、21.77、22.60、23.38及24.59°具有2 θ譜峰的結晶形者。
  11. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係具有與第1圖所示的粉末X射線繞射譜實質上相同的粉末X射線繞射譜的結晶形者。
  12. 如申請專利範圍第9項至第11項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係示差掃描熱量測定之吸熱峰的起始點為約118℃的結晶形者。
  13. 如申請專利範圍第9項至第11項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係具有第2圖的示差掃描熱量測定圖表所示之結晶形者。
  14. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係粉末X射線繞射譜中，至少在約8.91、9.71、11.97、13.23及15.88°具有2 θ譜峰的結晶形者。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的結晶或其環糊精籠合化合物，其係粉末X射線繞射譜中，至少在約8.91、9.71、11.97、13.23、15.88、18.63、19.02、21.02、22.91及23.85°具有2 θ譜峰的結晶形者。
  16. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係具有與第3圖所示的粉末X射線繞射譜實質上相同的粉末X射線繞射譜的結晶形者。
  17. 如申請專利範圍第14項至第16項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係在示差掃描熱量測定中的吸熱峰的起始點為約113℃的結晶形者。
  18. 如申請專利範圍第14項至第16項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係具有第4圖的示差掃描熱量測定 圖表所示的結晶形者。
  19. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係粉末X射線繞射譜中，至少在約9.11、13.43、16.16、17.77及18.69°具有2 θ譜峰的結晶形者。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的鹽，結晶或其環糊精籠合化合物，其係粉末X射線繞射譜中，至少在約9.11、13.43、16.16、17.77、18.69、19.24、19.86、21.19、22.72及24.20°具有2 θ譜峰的結晶形者。
  21. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係具有與第5圖所示的粉末X射線繞射譜實質上相同的粉末X射線繞射譜的結晶形者。
  22. 如申請專利範圍第19項至第21項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係示差掃描熱量測定中的吸熱峰的起始點為約118℃的結晶形者。
  23. 如申請專利範圍第19項至第21項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物，其係具有第6圖的示差掃描熱量測定圖表所示之結晶形者。
  24. 一種醫藥組成物，其係含有通式(I)表示的化合物或其非鏡像異構物混合物與4-哌啶甲醇的鹽、其結晶或其環糊精籠合化合物作為有效成分： (式中， 表示α-組態， 表示β-組態， 是α-組態、β-組態或該等之任意比率的混合物)。
  25. 一種醫藥組成物，其係含有申請專利範圍第9項至第23項中任一項所述的鹽，其結晶或其環糊精籠合化合物。
  26. 如申請專利範圍第24項或第25項所述的醫藥組成物，其係膀胱逼尿肌收縮及尿道括約肌舒張劑。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的醫藥組成物，其係膀胱收縮障礙及/或尿道舒張障礙的預防、治療及/或症狀改善劑。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的醫藥組成物，其中，膀胱收縮 障礙及/或尿道舒張障礙為低活動性膀胱。
TW102131218A 2012-08-31 2013-08-30 胺鹽及其結晶 TWI597274B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012191080 2012-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201414722A true TW201414722A (zh) 2014-04-16
TWI597274B TWI597274B (zh) 2017-09-01

Family

ID=50183705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102131218A TWI597274B (zh) 2012-08-31 2013-08-30 胺鹽及其結晶

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9643940B2 (zh)
EP (1) EP2891651B1 (zh)
JP (1) JP6131956B2 (zh)
KR (1) KR102119619B1 (zh)
CN (1) CN104603117B (zh)
AU (1) AU2013309872B2 (zh)
BR (1) BR112015004459B1 (zh)
CA (1) CA2882732C (zh)
DK (1) DK2891651T3 (zh)
ES (1) ES2623788T3 (zh)
HK (1) HK1210168A1 (zh)
HU (1) HUE032816T2 (zh)
IL (1) IL237432B (zh)
MX (1) MX344385B (zh)
MY (1) MY177737A (zh)
NZ (1) NZ705340A (zh)
PH (1) PH12015500389A1 (zh)
PL (1) PL2891651T3 (zh)
PT (1) PT2891651T (zh)
RU (1) RU2658823C2 (zh)
SG (1) SG11201501451SA (zh)
TW (1) TWI597274B (zh)
WO (1) WO2014034902A1 (zh)
ZA (1) ZA201501374B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114174274A (zh) * 2019-08-04 2022-03-11 耶达研究及发展有限公司 氟砜的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (zh) 1970-06-10 1975-02-04
JPS5231404B1 (zh) 1971-04-28 1977-08-15
FR2204408A1 (en) * 1972-10-27 1974-05-24 Wirth Pierre Phenylbutazone salts - sol in water and well tolerated
JPS57156460A (en) 1981-03-20 1982-09-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation
JPS60197667A (ja) 1984-03-19 1985-10-07 Ono Pharmaceut Co Ltd ６―ケト―プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法
KR20000070903A (ko) 1997-02-10 2000-11-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 11,15-ｏ-디알킬프로스타글란딘 ｅ 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을 유효 성분으로 함유하는 약제
JPH11130678A (ja) 1997-08-27 1999-05-18 Kaken Pharmaceut Co Ltd 神経圧迫による神経障害改善剤
KR100826866B1 (ko) 2001-07-23 2008-05-06 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｅｐ４ 아고니스트를 유효 성분으로 하는 골량 저하질환의 치료제
AU2003211574A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
WO2004008411A1 (en) 2002-07-11 2004-01-22 Nokia Corporation Method and device for automatically changing a digital content on a mobile device according to sensor data
EP1586564B1 (en) 2003-01-21 2012-11-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivatives and medicinal uses thereof
JPWO2004089411A1 (ja) 2003-04-03 2006-07-06 小野薬品工業株式会社 脊柱管狭窄症治療剤
WO2005053707A1 (ja) * 2003-12-05 2005-06-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 馬尾神経組織血流増加剤
WO2005061492A1 (ja) 2003-12-22 2005-07-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2006016689A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤
WO2006043655A1 (ja) 2004-10-22 2006-04-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 吸入用医薬組成物
NZ563863A (en) * 2005-06-03 2011-02-25 Ono Pharmaceutical Co Agent for regeneration and/or protection of nerves
WO2009148163A1 (ja) * 2008-06-06 2009-12-10 小野薬品工業株式会社 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤
EP2441760B1 (en) 2009-06-10 2013-11-20 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having detrusor muscle-contracting activity and urethral sphincter muscle-relaxing activity

Also Published As

Publication number Publication date
MY177737A (en) 2020-09-23
ES2623788T3 (es) 2017-07-12
AU2013309872A1 (en) 2015-03-19
CA2882732C (en) 2021-03-30
AU2013309872B2 (en) 2017-09-14
EP2891651A1 (en) 2015-07-08
HUE032816T2 (en) 2017-11-28
IL237432A0 (en) 2015-04-30
CN104603117B (zh) 2018-03-23
PH12015500389B1 (en) 2015-04-27
BR112015004459A2 (pt) 2017-07-04
HK1210168A1 (zh) 2016-04-15
IL237432B (en) 2019-05-30
KR102119619B1 (ko) 2020-06-05
PH12015500389A1 (en) 2015-04-27
JP6131956B2 (ja) 2017-05-24
DK2891651T3 (en) 2017-06-06
ZA201501374B (en) 2016-03-30
CN104603117A (zh) 2015-05-06
RU2658823C2 (ru) 2018-06-25
MX2015002209A (es) 2015-05-08
KR20150047500A (ko) 2015-05-04
PT2891651T (pt) 2017-05-08
SG11201501451SA (en) 2015-04-29
TWI597274B (zh) 2017-09-01
US9643940B2 (en) 2017-05-09
NZ705340A (en) 2018-06-29
WO2014034902A1 (ja) 2014-03-06
BR112015004459B1 (pt) 2020-06-30
JPWO2014034902A1 (ja) 2016-08-08
US20150218114A1 (en) 2015-08-06
CA2882732A1 (en) 2014-03-06
RU2015111568A (ru) 2016-10-20
EP2891651A4 (en) 2016-01-27
MX344385B (es) 2016-12-14
PL2891651T3 (pl) 2017-08-31
EP2891651B1 (en) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU777987B2 (en) Hydrochloride salts of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione
JP2009530362A (ja) Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する塩
JP4936666B2 (ja) カリウムチャンネル遮断薬としてのスルホンアミド
JP6653253B2 (ja) ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのｎ−尿素置換アミノ酸の誘導体
JP6982097B2 (ja) ３−フェニル−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール−５−オル塩酸塩の新規結晶形固体化合物
CN106458921B (zh) 作为甲酰肽受体调节剂的咪唑衍生物
CN103889988A (zh) Nedd8-活化酶的抑制剂
JP2006502141A5 (zh)
CN101052397B (zh) 2-硫烷基-苯并咪唑-1-基-乙酸衍生物
JP4807478B2 (ja) 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する化合物
TWI597274B (zh) 胺鹽及其結晶
JP4015954B2 (ja) トシル酸スプラタスト結晶
JP2009517483A (ja) 一酸化窒素シンターゼの二量化の抑制剤としてのイミダゾール誘導体
ZA200508640B (en) Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same
JP2005508317A (ja) ヒドロキシエイコセン酸類似体
WO2015106674A1 (zh) 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
WO2011119282A1 (en) Molecular crystal of (4 -(1,8-naphthyridin-2-yl) piperidin - 1 -yl ) pyrimidine derivative
ITMI20131859A1 (it) Procedimento per la preparazione di un composto benzimidazolico in forma amorfa