KR20150047500A - 아민염과 그 결정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 부작용 리스크가 적고, 경구 투여가 가능한 저활동 방광 치료약이 될 수 있는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 의약품의 원약으로서, 안정성, 장기 보존, 취급 용이성, 제제화의 용이성 등의 점에서 유리한 결정을 제공한다. 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산 또는 그 다이아스테레오머 혼합물과, 4-피페리딘메탄올과의 염은, 화학적으로 매우 안정된 결정이기 때문에, 장기 보존도 가능하고, 의약품의 원약으로서 대단히 유용하다.

Description

아민염과 그 결정{AMINE SALT AND CRYSTALS THEREOF}
본 발명은, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산 또는 그 다이아스테레오머 혼합물과, 4-피페리딘메탄올과의 염, 그 결정 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물(이하, 본 발명 화합물이라고 기재하는 경우가 있음), 및 이들을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
최근, 충분한 배뇨 수축을 할 수 없어, 방광을 완전히 비게 할 수 없는(Incomplete bladder emptying) 증상에 관한 것으로, 저활동 방광이라는 새로운 개념이 제창되고 있다.
저활동 방광은, 방광 수축 장애, 즉 방광 배뇨근의 수축력이 저하(배뇨근 저활동)되고 있는 병태, 혹은 요도 이완 장애(하부 요로 통과 장애), 즉 요도 괄약근의 이완이 불충분한 병태와 방광 수축 장애와의 합병에 의한 것으로서, 그 요인에 의해, 신경인성의 저활동 방광, 근원성(筋原性)의 저활동 방광, 약제성의 저활동 방광, 가령(加齡)에 따른 저활동 방광, 및 그 밖의 요인에 따른 저활동 방광(예컨대, 하부 요로 폐색, 감염, 스트레스 등에 따른 저활동 방광)으로 분류된다.
이 저활동 방광을 치료할 수 있는 화합물로서, 방광 배뇨근 수축 및 요도 괄약근 이완 작용을 갖는 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산이 알려져 있다(특허문헌 1 참조).
그러나, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산과 4-피페리딘메탄올과의 염 및 그 결정, 또한 결정다형에 관해서는, 현재까지 어느 문헌에도 개시되어 있지 않다.
특허문헌 1 : 국제 공개 제2010/143661호 팜플렛
2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산은 방광 배뇨근 수축 및 요도 괄약근 이완 작용이 강하여, 저활동 방광 치료제로서는 매우 유용하다. 한편, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산은 비정질의 오일형 물질로서 경구제로 하기 위한 원약을 제조하는 데 있어서, 원약으로는 매우 취급이 어렵고 불안정한 것이었다.
저활동 방광과 같은 만성 질환에 대해서는, 약제를 장기간 투여하는 것이 필요로 되기 때문에, 환자에 대한 안전성이나 편리성을 고려하면, 효과가 강한 것은 물론, 부작용 리스크가 적고, 경구 투여가 가능한 치료약이 요구되고 있었다.
장기 투여하기 위한 경구제를 제조하는 경우, 특히, 그 원약은 열이나 습도 등에 안정하고, 또한 안전한 것일 필요가 있다. 원약을 결정 형태 등의 안정한 형태로 얻을 수 있으면, 안정성, 장기 보존, 취급 용이성, 제제화의 용이성 등의 점에서 매우 유리하다. 따라서, 의약품의 제조에 있어서, 화학적으로 안정하고, 또한 안전한 원약의 결정을 얻는 것은 매우 중요한 과제이다.
본 발명자들은, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산과, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 트리에틸아민, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌 등의 약학적으로 허용된 유기 아민과의 염을 포함하는, 25종류의 의약으로서 승인 실적이 있는 안전한 염기와의 염에 대해서 결정화를 시도했는데, 모두 결정화되지 않았다. 본 발명자들은 또한 약 100이나 되는 방대한 수의 염기에 대해서, 여러 가지 결정화 조건에 있어서 검토를 거듭한 결과, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산과, 4-피페리딘메탄올과의 염이, 화학적으로 안정하고, 또한 안전한 결정이 되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 하기 1∼28에 관한 것이다.
1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 다이아스테레오머 혼합물과, 4-피페리딘메탄올과의 염, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
Figure pct00001
(상기 식에서,
Figure pct00002
는 α-배치를 나타내고,
Figure pct00003
는 β-배치를 나타내며,
Figure pct00004
는 α-배치, β-배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물이다.)
2. 화학식 (I)로 표시되는 화합물이, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산인 상기 1에 기재된 염, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
3. 화학식 (I)로 표시되는 화합물이, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산의 다이아스테레오머 혼합물인 상기 1에 기재된 염, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
4. 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산의 다이아스테레오머가, 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산인 상기 3에 기재된 염, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
5. 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트, 그 다이아스테레오머 혼합물, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
6. 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
7. 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트와, 그 다이아스테레오머인 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트와의 혼합물, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
8. 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
Figure pct00005
(상기 식에서,
Figure pct00006
는 α-배치를 나타내고,
Figure pct00007
는 β-배치를 나타내며,
Figure pct00008
는 α-배치, β-배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물이다.)
9. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 9.05, 9.44, 12.61, 13.96, 및 18.09°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
10. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 9.05, 9.44, 12.61, 13.96, 18.09, 18.91, 19.42, 20.53, 21.77, 22.60, 23.38, 및 24.59°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 상기 9에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
11. 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형인 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
12. 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크의 온셋이 약 118℃의 결정형인 상기 9 내지 11 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
13. 도 2에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정형인 상기 9 내지 11 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
14. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.91, 9.71, 11.97, 13.23, 및 15.88°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
15. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.91, 9.71, 11.97, 13.23, 15.88, 18.63, 19.02, 21.02, 22.91, 및 23.85°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 상기 14에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
16. 도 3에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형인 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
17. 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크의 온셋이 약 113℃의 결정형인 상기 14 내지 16 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
18. 도 4에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정형인 상기 14 내지 16 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
19. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 9.11, 13.43, 16.16, 17.77, 및 18.69°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
20. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 9.11, 13.43, 16.16, 17.77, 18.69, 19.24, 19.86, 21.19, 22.72 및 24.20°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 상기 19에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
21. 도 5에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형인 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
22. 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크의 온셋이 약 118℃의 결정형인 상기 19 내지 21 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
23. 도 6에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정형인 상기 19 내지 21 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
24. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 다이아스테레오머 혼합물과, 4-피페리딘메탄올과의 염, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
Figure pct00009
(상기 식에서,
Figure pct00010
는 α-배치를 나타내고,
Figure pct00011
는 β-배치를 나타내며,
Figure pct00012
는 α-배치, β-배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물이다.)
25. 상기 9 내지 23 중 어느 하나에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하는 의약 조성물,
26. 방광 배뇨근 수축 및 요도 괄약근 이완제인 상기 24 또는 25에 기재된 의약 조성물,
27. 방광 수축 장애 및/또는 요도 이완 장애의 예방, 치료 및/또는 증상 개선제인 상기 26에 기재된 의약 조성물,
28. 방광 수축 장애 및/또는 요도 이완 장애가, 저활동 방광인 상기 27에 기재된 의약 조성물.
본 발명 화합물은, 화학적으로 매우 안정한 결정이기 때문에, 장기 보존도 가능하고, 의약품의 원약으로서 대단히 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은, 방광 배뇨근의 수축 및 요도 괄약근의 이완 작용을 갖기 때문에, 방광 수축 장애 및/또는 요도 이완 장애를 개선하고, 저활동 방광 예방 및/또는 치료제로서 유효하다. 또한, 저활동 방광에 있어서의 여러 가지 증상의 개선제로서도 유효하다. 그래서, 안정한 결정인 본 발명 화합물을 원약으로서 이용하여, 장기 투여하기 위한 경구제를 제조하면, 매우 유효한 저활동 방광 치료제가 될 수 있다.
도 1은 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(이하, 화합물 18이라 약기하는 경우가 있음)의 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다. 도면 중, 강도(Intensity)는 회절 강도를 의미한다.
도 2는 화합물 18의 결정형 A의 시차 주사 열량 측정 차트를 나타낸다.
도 3은 화합물 18의 결정형 B의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다. 도면 중, 강도는 회절 강도를 의미한다.
도 4는 화합물 18의 결정형 B의 시차 주사 열량 측정 차트를 나타낸다.
도 5는 화합물 18의 결정형 C의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다. 도면 중, 강도는 회절 강도를 의미한다.
도 6은 화합물 18의 결정형 C의 시차 주사 열량 측정 차트를 나타낸다.
본 발명은, 하기 (1)∼(6)에 관한 것이다.
(1) 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산(이하, 화합물 17이라 약기하는 경우가 있음)과 4-피페리딘메탄올과의 염,
(2) 화합물 17의 다이아스테레오머와 4-피페리딘메탄올과의 염,
(3) 화합물 17의 임의의 비율의 다이아스테레오머 혼합물과, 4-피페리딘메탄올과의 염,
(4) 상기 (1)∼(3)의 결정,
(5) 상기 (1)∼(4)의 시클로덱스트린 포접 화합물, 및
(6) 상기 (1)∼(5)를 함유하는 의약 조성물.
화합물 17은, 이하의 구조식으로 표시되는 화합물로서, 국제 공개 제2010/143661호 팜플렛의 실시예 17에 기재된 화합물이다.
Figure pct00013
본 명세서에 있어서는, 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이 기호
Figure pct00014
는 지면의 반대쪽(즉 α-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,
Figure pct00015
는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내며,
Figure pct00016
는 α-배치, β-배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물인 것을 나타낸다.
화합물 17의 여러 가지 염에 대해서는, 이하의 방법으로 제조 및 결정화 검토를 행하였다.
즉, 화합물 17(10 ㎎)을 메탄올(200 ㎕)에 용해하고, 여러 가지 염기를 가한 후, 감압 하에서 농축하고, 여러 가지 용매를 이용하여 트리틸화(tritylation)를 행하였다. 용매는, 아세트산에틸, 메틸t-부틸에테르, 및 n-헥산 등을 이용하여 검토를 행하였다.
100 이상이나 되는 염에 대해서 결정화 검토를 행하였더니, 4-피페리딘메탄올과의 염 이외에는, 결정성 고체를 취득할 수 없었다. 예컨대, 의약품으로서 승인 실적이 있는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 트리에틸아민, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌 등의 약학적으로 허용된 유기 아민이나, 4-피페리딘메탄올과 매우 비슷한 구조를 갖는 4-피페리딘에탄올, 4-메틸피페리딘 및 4-히드록시피페리딘과 화합물 17과의 염은, 비정질의 오일형 물질이었다.
결과의 일부를 이하에 나타낸다.
Figure pct00017
또한, 화합물 17과 4-피페리딘메탄올과의 염에 대해서, 결정 다형의 검토를 행하였다. 결정 다형에 대해서는, 분말 X선 회절 측정, 시차 주사 열량 측정 및 열 중량 측정에 의해 확인하였다. 분말 X선 회절, 시차 주사 열량 및 열 중량은, 예컨대, 후기하는 실시예에 기재된 조건에 있어서 측정할 수 있다.
또한, 본 발명자들의 예의 검토에 의해, 화합물 17과 4-피페리딘메탄올과의 염인 화합물 18에 대해서는, 복수의 결정 다형의 존재가 분명해졌다. 어떤 결정형도 안정하여 바람직하지만, 그 중에서도 결정형 C[본 명세서 내의 실시예 18(3)에서 얻어진 결정형]가 바람직하다.
본 발명 화합물은, α-, β- 혹은 γ-시클로덱스트린, 혹은 이들의 혼합물을 이용하여, 일본 특허 공고 소화 제50-3362호, 일본 특허 공고 소화 제52-31404호 또는 일본 특허 공고 소화 제61-52146호 명세서에 기재된 방법을 이용함으로써 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환할 수 있다. 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환함으로써, 안정성이 증대되고, 또한, 수용성이 커지기 때문에, 약제로서 사용할 때 안성맞춤이다. 본 발명 화합물이 시클로덱스트린에 포접되어 있는 것은, 시차 주사 열량 분석 또는 분말 X선 회절 시험의 결과로부터 확인할 수 있다.
화합물 17 및 화합물 18에는 다이아스테레오머가 존재한다. 그래서, 본원 발명에는, 화합물 17의 다이아스테레오머와 4-피페리딘메탄올과의 염, 화합물 17의 임의의 비율의 다이아스테레오머 혼합물과 4-피페리딘메탄올과의 염, 화합물 18의 다이아스테레오머, 및 화합물 18의 임의의 비율의 다이아스테레오머 혼합물도 포함된다.
화합물 17의 다이아스테레오머는 7종류 존재할 수 있다. 화합물 17의 다이아스테레오머로는, 예컨대, 화합물 17과의 평형 화합물이 될 수 있는 이하의 화합물
Figure pct00018
2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산(국제 공개 제2010/143661호 팜플렛의 실시예 20에 기재된 화합물)을 들 수 있다. 화합물 17의 다이아스테레오머 혼합물은, 화합물 17과 그 7종의 다이아스테레오머로부터 선택되는 임의의 2종 이상의 혼합물이다. 본원 발명에 있어서, 화합물 17의 다이아스테레오머 혼합물로는, 화합물 17을 포함하는 모든 다이아스테레오머 혼합물이 바람직하지만, 보다 바람직하게는, 화합물 17과 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산을 포함하는 다이아스테레오머 혼합물이며, 특히, 화합물 17과 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산의 혼합물이 바람직하다.
화합물 17, 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산 또는 이들의 혼합물을, 이하의 화학식 (I)과 같이 표기하는 경우도 있다.
Figure pct00019
(상기 식에서,
Figure pct00020
는 α-배치를 나타내고,
Figure pct00021
는 β-배치를 나타내며,
Figure pct00022
는 α-배치, β-배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물이다.)
또한, 화합물 18의 다이아스테레오머는 7종류 존재할 수 있다. 예컨대, 화합물 18의 다이아스테레오머로는, 화합물 18과의 평형 화합물이 될 수 있는 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 들 수 있다. 화합물 18의 다이아스테레오머 혼합물은, 화합물 18과 그 7종의 다이아스테레오머로부터 선택되는 임의의 2종 이상의 혼합물이다. 본원 발명에 있어서, 화합물 18의 다이아스테레오머 혼합물로는, 화합물 18을 포함하는 모든 다이아스테레오머 혼합물이 바람직하지만, 보다 바람직하게는, 화합물 18과 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 포함하는 다이아스테레오머 혼합물이며, 특히 화합물 18과 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 혼합물이 바람직하다.
화합물 18, 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 또는 이들의 혼합물을, 이하의 화학식 (II)와 같이 표기하는 경우도 있다.
Figure pct00023
(상기 식에서,
Figure pct00024
는 α-배치를 나타내고,
Figure pct00025
는 β-배치를 나타내며,
Figure pct00026
는 α-배치, β-배치 또는 이들 임의의 비율의 혼합물이다.)
또한, 화학식 (II)로 표시되는 화합물을, 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{1-ambo-(5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸옥타-1,7-디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)술파닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethanol 2-[(2-{1-ambo-(5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methylocta-1,7-dien-1-yl]cyclopentyl}ethyl)sulfanyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate)로 표기하는 경우도 있다.
여기서, 화합물 17 또는 화합물 18의 다이아스테레오머 과잉률은 특별히 한정되지 않지만, 60∼100% d.e.가 바람직하고, 또한, 60∼99.9% d.e.가 바람직하며, 특히 80∼99% d.e.가 바람직하다.
또한, 화합물 17 또는 화합물 18의 임의의 비율의 다이아스테레오머 혼합물로서 바람직하게는, 화합물 17 또는 화합물 18의 비율이, 혼합물 전체의 80% 이상 99.9% 이하인 혼합물이 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 화합물 17 또는 화합물 18의 비율이 혼합물 전체의 90% 이상 99% 이하인 혼합물이다.
또한, 화합물 17:다이아스테레오머=약 9:1의 혼합물이 바람직하다. 또한, 화합물 18:다이아스테레오머=약 9:1의 혼합물이 바람직하다.
화합물 17의 다이아스테레오머 혼합물과 4-피페리딘메탄올과의 염은 결정을 형성할 수 있다. 또한, 화합물 18은 그 다이아스테레오머와 함께 결정을 형성할 수 있다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
본 발명 화합물은, 공지된 방법, 예컨대, 국제 공개 제2010/143661호 팜플렛, Synlett 2002, No.1, 239-242 또는 Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)에 기재된 방법, 이하에 나타내는 방법, 또는 실시예에 나타내는 방법 등을 적절하게 개량하고, 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.
[독성]
본 발명 화합물의 부작용은 매우 낮은 것이며, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다.
[의약품에의 적응]
본 발명 화합물은, 평활근, 특히 방광 배뇨근 및 요도 괄약근에 작용하여, 방광 배뇨근의 수축 및 요도 괄약근의 이완을 촉진시키기 때문에, 방광 수축 장애 및 요도 이완 장애를 개선하고, 저활동 방광 예방 및/또는 치료제로서 유효하다. 또한, 저활동 방광에 있어서의 여러 가지 증상, 예컨대, 요 기세 저하, 요선 분할, 요선 두절, 배뇨 지연, 복압 배뇨, 잔뇨감, 일류성(溢流性) 요실금, 요폐 및/또는 종말 적하의 개선제로서도 유효하다. 그 중에서도, 요선 분할, 요선 두절, 복압 배뇨, 잔뇨감, 일류성 요실금 및/또는 종말 적하의 개선제로서 유효하다.
또한, 본 발명 화합물은, 척주관 협착증, 경추증, 말초신경계 질환, 면역 질환(근위축성 측삭경화증(ALS), 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 만성 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스 등의 자가 면역 질환, 장기 이식 후의 거부반응 등), 알레르기성 질환(예컨대, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 음식물 알레르기 등), 신경세포사, 월경 곤란증, 조산, 유산, 대머리, 녹내장 등의 망막신경장애, 발기불전, 관절염, 폐상해, 폐섬유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간상해, 급성 간염, 간경변, 쇼크, 신장염(급성 신장염, 만성 신장염), 신부전, 췌장염, 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 가와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고(高)사이토카인 혈증, 다장기 부전, 골질환(골절, 재골절, 난치성 골절, 골유합 부전, 위관절, 골연화증, 골파젯병, 경직성 척추염, 암 골전이, 변형성 관절증 및 이들의 유사 질환에 있어서의 골·연골의 파괴 등) 등의 예방 및/또는 치료에도 유효하다.
본 발명 화합물은, 1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강, 2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는 3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하여도 좋다.
본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제는, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한, 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여하여도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 나중에 투여하여도 좋으며, 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
본 발명 화합물의 효과를 보완 및/또는 증강하기 위한 다른 약제로는, 예컨대, 아세틸콜린에스테라아제 저해약(예컨대, 디스티그민, 네오스티그민 등) 또는 α1 수용체 길항약(예컨대, 탐스로신, 프라조신, 알프조신, 나프토피딜, 우라피딜 등) 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물과 다른 약제의 중량비는 특별히 한정되지 않는다.
다른 약제는, 임의의 동종 또는 이종의 2종 이상을 조합하여 투여하여도 좋다.
또한, 본 발명 화합물의 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는, 상기한 메커니즘에 기초하여, 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.
본 발명 화합물, 또는, 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은, 이용하는 약물에 따라 상이한 동시에, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ng∼100 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼10 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여되거나, 또는 1일 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한, 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물, 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 흡입제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는, 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로이거나, 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되며, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 더 포함된다.
경구 투여를 위한 내복 용액제는, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 외용제의 제형으로는, 예컨대, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 리니먼트제, 분무제, 흡입제 및 스프레이제 등이 포함된다. 이들은 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다.
연고제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 연화(硏和), 또는 용융시켜 조제된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급 지방산 또는 고급 지방산 에스테르(아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 올레산에스테르 등), 납류(밀랍, 경랍, 세레신 등), 계면활성제(폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올(세타놀, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유(피마자유, 올리브유, 참깨유, 테르핀유 등), 동물유(밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수 촉진제, 접촉피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
겔제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜 조제된다. 겔 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 저급 알코올(에탄올, 이소프로필알코올 등), 겔화제(카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등), 중화제(트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등), 계면활성제(모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 등), 검류, 물, 흡수 촉진제, 접촉피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 보존제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
크림제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융 또는 유화시켜 조제된다. 크림 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급 지방산 에스테르, 저급 알코올, 탄화수소류, 다가 알코올(프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등), 고급 알코올(2-헥실데칸올, 세타놀 등), 유화제(폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산 에스테르류 등), 물, 흡수 촉진제, 접촉피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 보존제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
습포제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시키고, 혼련물로서 지지체 상에 전연 도포하여 제조된다. 습포 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 증점제(폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아고무, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(요소, 글리세린, 프로필렌글리콜 등), 충전제(카올린, 산화아연, 탈크, 칼슘, 마그네슘 등), 물, 용해보조제, 점착 부여제, 접촉피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 보존제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
첩부제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시키고, 지지체 상에 전연 도포하여 제조된다. 첩부제용 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고분자 기제, 유지, 고급 지방산, 점착 부여제, 접촉피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 보존제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
리니먼트제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성물을 물, 알코올(에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등), 고급 지방산, 글리세린, 비누, 유화제, 현탁화제 등으로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상으로 용해, 현탁 또는 유화시켜 조제된다. 보존제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
분무제, 흡입제, 및 스프레이제는, 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제 등을 들 수 있다. 주사제는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 이 주사제는, 안정제, 용해보조제[글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등], 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 흡입제로는, 에어로졸제, 흡입용 분말제, 또는 흡입용 액제를 들 수 있고, 이 흡입용 액제는 용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태여도 좋다.
이들의 흡입제는 공지된 방법에 따라 제조된다.
예컨대, 흡입용 액제의 경우에는, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 농글리세린 등), 증점제(카르복시비닐폴리머 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 분말제의 경우에는, 활택제(스테아르산 및 그의 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제(젖당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 액제를 투여할 때에는 통상 분무기(아토마이저, 네불라이저)가 사용되며, 흡입용 분말제를 투여할 때에는 통상 분말 약제용 흡입 투여기가 사용된다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하였으나, 본 발명은 이들로 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR 데이터는 특별히 기재하지 않는 한, 300 MHz의 1H-NMR의 데이터이다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안은 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
본 명세서 내에서, 결정의 분말 X선 측정, 시차 주사 열량 측정 및 열 중량 측정은, 특별히 언급하지 않는 한, 이하의 조건으로 측정을 행하였다.
<분말 X선 측정 조건>
D8 Discover with GADDS: BRUKER axs
X선: Cu/40 kV, 40 mA, 검출기까지의 거리: 24.920 ㎝, 측정 시간: 180초
검출기: Hi-STAR 검출기(2차원 PSPC)
<시차 주사 열량계(DSC) 측정 조건>
온도 범위: 25℃∼200℃
승온 속도: 10℃/분 또는 5.0℃/분
가스 유속: N2, 40 ㎖/분 또는 Ar, 40 ㎖/분
샘플 팬: aluminum standard 40 ㎕
본 명세서 내에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, ACD/Name 배치(등록상표)를 이용하거나, 또는, IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다. 예컨대,
Figure pct00027
는, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산이라 명명되었다.
[제조 실시예]
실시예 1: 4,5,5-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-펜텐아미드(화합물 1)
4,5,5-트리플루오로펜토-4-에노인산[CAS No. 110003-22-0(5.0 g)]의 염화메틸렌(64 ㎖) 용액에, 냉수욕 중에서 N,O-디메틸히드록시아민염산염(3.5 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(6.9 g) 및 트리에틸아민(9.2 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 희석액을 1N 염산, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(6.4 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 2.51-2.77(m, 4H), 3.19(s, 3H), 3.69(s, 3H).
실시예 2: 에틸 6,7,7-트리플루오로-3-옥소-6-헵테노에이트(화합물 2)
리튬 헥사메틸디실라지드/테트라히드로푸란 용액(1M, 48 ㎖)에 -78℃에서 아세트산에틸(4.8 ㎖)을 천천히 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응 용액에, 화합물 1(6.4 g)의 무수 테트라히드로푸란(33 ㎖) 용액을 같은 온도에서 천천히 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응 용액에 2N 염산(30 ㎖)을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1→15:1)로 정제하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.94 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.63(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 2.50-2.71(m, 2H), 2.83(t, J=7.2Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 4.21(q, 2H).
실시예 3: 6,7,7-트리플루오로-6-헵텐-1,3-디올(화합물 3)
수소화붕소리튬(1.4 g)에 화합물 2(4.71 g)의 tert-부틸메틸에테르(52 ㎖) 용액을 빙냉 하에서 천천히 적하하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 하에서 포화 염화암모늄 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.87 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸:헥산=2:1);
NMR(CDCl3): δ 1.66-1.83(m, 4H), 2.17-2.66(m, 2H), 3.71-4.06(m, 3H).
실시예 4: 6,7,7-트리플루오로-1-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)티오]-6-헵텐-3-올(화합물 4)
화합물 3(3.87 g)을 톨루엔(50 ㎖) 및 2N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)에 용해하고, 테트라부틸암모늄브로마이드(700 mg) 및 토실클로라이드(4.10 g)를 빙냉 하에서 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응 용액에 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(4.60 g)을 첨가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 부어, tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→7:3)로 정제하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.43 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.37(아세트산에틸:헥산=2:1);
NMR(CDCl3): δ 1.64-1.83(m, 2H), 1.88-2.02(m, 2H), 2.31-2.61(m, 2H), 3.34-3.88(m, 3H), 7.46-7.69(m, 5H).
실시예 5: 6,7,7-트리플루오로-1-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)티오]-6-헵텐-3-온(화합물 5)
화합물 4(2.18 g)의 아세토니트릴(32 ㎖) 용액에, 브롬화칼륨(830 mg), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(199 mg) 및 차아염소산나트륨 수용액(10%, 6.1 ㎖)을 빙냉 하에서 첨가하여, 2시간 동안 교반하였다. 같은 온도에서 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.17 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 2.48-2.77(m, 4H), 3.14(t, J=6.4Hz, 2H), 3.57(t, J=6.4Hz, 2H), 7.54(s, 5H).
실시예 6: 6,7,7-트리플루오로-3-메틸-1-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)티오]-6-헵텐-3-올(화합물 6)
화합물 5(2.17 g)의 무수 테트라히드로푸란(22 ㎖)의 용액에, 메틸마그네슘브로마이드/디에틸에테르 용액(3.0 M, 4.2 ㎖)을 -78℃에서 첨가하여, 같은 온도에서 30분간, 빙냉 하에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에서 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.88 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 1.29(s, 3H), 1.69-1.92(m, 2H), 1.99-2.19(m, 2H), 2.30-2.59(m, 2H), 3.33-3.67(m, 2H), 7.42-7.70(m, 5H).
실시예 7: 6,7,7-트리플루오로-3-메틸-1-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]-6-헵텐-3-올(화합물 7)
화합물 6(1.84 g)의 메탄올(26 ㎖) 용액에, 칠몰리브덴산육암모늄사수화물(318 mg) 및 과산화수소수(30%, 1.8 ㎖)를 빙냉 하에서 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 빙냉 하에서 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 1.30(s, 3H), 1.69-1.86(m, 2H), 2.06-2.24(m, 2H), 2.30-2.57(m, 2H), 3.80-4.00(m, 2H), 7.51-7.78(m, 5H).
실시예 8: 1-페닐-5-({6,7,7-트리플루오로-3-메틸-3-[(트리메틸실릴)옥시]-6-헵텐-1-일}술포닐)-1H-테트라졸(화합물 8)
화합물 7(2.0 g)의 디메틸포름아미드(11 ㎖) 용액에, 이미다졸(524 mg) 및 트리메틸실릴클로라이드(0.79 ㎖)를 빙냉 하에서 첨가하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.16 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.72(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 0.15(s, 9H), 1.35(s, 3H), 1.66-1.86(m, 2H), 1.96-2.19(m, 2H), 2.25-2.46(m, 2H), 3.74-3.88(m, 2H), 7.56-7.67(m, 3H), 7.68-7.74(m, 2H).
실시예 9: 에틸 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(아세틸옥시)-5-포르밀시클로펜틸]에틸}티오)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(화합물 9)
에틸 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(아세틸옥시)-5-(히드록시메틸)시클로펜틸]에틸}티오)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트[국제 공개 제2006/129788호 팜플렛에 기재된 화합물 7(500 mg)]의 디메틸술폭시드(4.0 ㎖)/아세트산에틸(8.0 ㎖) 용액에, 트리에틸아민(3.7 ㎖) 및 삼산화황·피리딘 착체(1.7 g)를 10℃에서 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(497 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 1.32-1.49(m, 3H) 1.78-2.15(m, 9H) 2.35-2.51(m, 1H) 2.69-2.84(m, 1H) 3.10-3.31(m, 2H) 4.32-4.48(m, 2H) 5.29-5.37(m, 1H) 8.02(s, 1H) 9.67(d, J=2.74Hz, 1H).
실시예 10: 에틸 2-{[2-((1R,2S,5R)-2-(아세틸옥시)-5-{(1E)-7,8,8-트리플루오로-4-메틸-4-[(트리메틸실릴)옥시]-1,7-옥타디엔-1-일}시클로펜틸)에틸]티오}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(화합물 10)
화합물 8(1.13 g)의 1,2-디메톡시에탄(8.0 ㎖) 용액에, 칼륨헥사메틸디실라지드/톨루엔 용액(0.5 M, 4.8 ㎖)을 -78℃에서 천천히 적하하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 용액에 화합물 9(461 mg)의 1,2-디메톡시에탄(5.0 ㎖) 용액을 같은 온도에서 천천히 적하하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 0℃로 승온하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(703 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.71(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 0.10(s, 9H), 1.39(t, J=7.1Hz, 3H), 1.49-2.48(m, 17H), 3.10-3.40(m, 2H), 4.40(q, J=7.1Hz, 2H), 5.18-5.53(m, 3H), 8.02(s, 1H).
실시예 11: 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-히드록시-5-[(1E)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산(화합물 11)
화합물 10(703 mg)의 에탄올(6.0 ㎖) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(2.4 ㎖)을 빙냉 하에서 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 같은 온도에서 1N 염산을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(538 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 1.19(s, 3H), 1.32-1.50(m, 2H), 1.61-1.92(m, 4H), 1.94-2.56(m, 8H), 2.81-2.99(m, 1H), 3.49-3.67(m, 1H), 4.56(m, 1H), 5.27-5.62(m, 2H), 8.08(s, 1H).
실시예 12: 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-(아세틸옥시)-5-[(1E)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산(화합물 12)
화합물 11(538 mg)의 피리딘(6.0 ㎖) 용액에, 무수 아세트산(0.33 ㎖)을 빙냉 하에서 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(589 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 1.16-1.21(m, 3H), 1.34-2.54(m, 17H), 3.10-3.53(m, 2H), 5.33-5.61(m, 3H), 8.11(s, 1H).
실시예 13: (10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-메틸-8-옥소-10-(3,4,4-트리플루오로-3-부텐-1-일)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-옥타히드로-2H,8H-7,4-(아제노)시클로펜타[j][1,5,7]옥사디티아시클로펜타데신-16-일 아세테이트(저극성체: 화합물 13A)
Figure pct00028
(10R,12E,13aR,16S,16aR)-10-메틸-8-옥소-10-(3,4,4-트리플루오로-3-부텐-1-일)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-옥타히드로-2H,8H-7,4-(아제노)시클로펜타[j][1,5,7]옥사디티아시클로펜타데신-16-일 아세테이트(고극성체: 화합물 13B)
화합물 12(589 mg)의 톨루엔(58 ㎖) 용액에, 4,4-디메틸아미노피리딘(567 mg)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 가열하고 나서 2,4,6-트리클로로벤조일클로라이드(0.37 ㎖)를 첨가하여 15분간 교반하고, 실온까지 방냉시켰다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=15:1)로 정제하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(화합물 13A: 200 mg, 화합물 13B:120 mg)을 얻었다.
화합물 13A:
TLC: Rf 0.49(아세트산에틸:헥산=1:4);
NMR(CDCl3): δ 1.32-2.22(m, 14H), 2.27-2.50(m, 3H), 2.55-2.75(m, 2H), 2.78-3.00(m, 2H), 3.22-3.40(m, 1H), 5.26-5.35(m, 1H), 5.37-5.50(m, 1H), 5.55-5.71(m, 1H), 7.98(s, 1H).
화합물 13B:
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸:헥산=1:4);
NMR(CDCl3): δ 1.32-2.61(m, 19H), 2.80-3.01(m, 2H), 3.18-3.32(m, 1H), 5.26-5.36(m, 1H), 5.44-5.69(m, 2H), 7.96(s, 1H).
실시예 14: 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-히드록시-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산(화합물 14)
화합물 13A(200 mg)를 메탄올(1.0 ㎖) 및 테트라히드로푸란(2.0 ㎖)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액(0.62 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(190 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 1.19(s, 3H), 1.33-1.52(m, 2H), 1.59-2.14(m, 7H), 2.20(d, J=6.6Hz, 2H), 2.25-2.51(m, 3H), 2.81-3.01(m, 1H), 3.50-3.67(m, 1H), 4.51-4.59(m, 1H), 5.31-5.54(m, 2H), 8.07(s, 1H).
실시예 15: 메틸 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-히드록시-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(화합물 15)
화합물 14(190 mg)의 디메틸포름아미드(2.1 ㎖) 용액에 탄산칼륨(340 mg) 및 요오드화메틸(0.09 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(196 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 1.18(s, 3H), 1.29-1.49(m, 2H), 1.53-1.88(m, 4H), 1.91-2.11(m, 3H), 2.19(d, J=6.2Hz, 2H), 2.27-2.52(m, 3H), 2.82-2.97(m, 1H), 3.50-3.68(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.42-4.53(m, 1H), 5.30-5.51(m, 2H), 7.98(s, 1H).
실시예 16: 메틸 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(화합물 16)
화합물 15(196 mg)의 디메틸술폭시드(1.4 ㎖)/아세트산에틸(2.8 ㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.43 ㎖) 및 삼산화황·피리딘 착체(196 mg)를 빙냉 하에서 첨가하여, 15분간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:2)로 정제하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(152 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 1.16(s, 3H), 1.46-2.63(m, 14H), 3.37-3.49(m, 2H), 3.91(s, 3H), 5.45-5.57(m, 1H), 5.61-5.76(m, 1H), 8.01(s, 1H).
실시예 17: 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산(화합물 17)
Figure pct00029
화합물 16(152 mg)을 1,2-디메톡시에탄(2.0 ㎖)/물(1.0 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬(16.0 mg)을 빙냉 하에서 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5% 황산수소칼륨 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→메탄올:아세트산에틸=1:10)로 정제하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(127 mg, 비정질의 점성 오일)을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3): δ 1.21(s, 3H), 1.55-1.80(m, 3H), 1.88-2.60(m, 11H), 3.37(t, J=7.50Hz, 2H), 5.54(dd, J=14.82, 7.68Hz, 1H), 5.62-5.76(m, 1H), 8.11(s, 1H).
실시예 18: 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(화합물 18)
Figure pct00030
화합물 17(7.0 g)을 300 ㎖ 가지달린 플라스크에 칭량하였다. 여기에 아세트산에틸(245 ㎖)을 첨가하여 용해한 후, 4-피페리딘메탄올(1.744 g)을 첨가하여, 밤새 교반하였다. 석출된 백색 결정을 여과하여 취한 후, 감압 하에서 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(8.7 g, 조결정)을 얻었다.
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올:물=60:10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.13(s, 3H), 1.37-1.52(m, 2H), 1.62-2.21(m, 13H), 2.30-2.60(m, 4H), 2.97(dt, J=12.9, 3.0Hz, 2H), 3.35-3.48(m, 6H), 5.51(dd, J=15.3, 8.1Hz, 1H), 5.64(dt, J=15.3, 6.9Hz, 1H), 7.85(s, 1H).
또한, 상기한 NMR 데이터로부터, 본 화합물은 다이아스테레오머 혼합물인 것을 알 수 있었다. 또한 HPLC를 이용하여 검토한 결과, 화합물 18의 다이아스테레오머를, 화합물 18:다이아스테레오머=약 9:1의 비율로 포함하는 것이었다.
실시예 18(1): 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 결정형 A
화합물 18(60 mg)을 유리 바이알 중에 칭량하였다. 여기에 t-부틸메틸에테르(300 ㎕)와 이소프로판올(300 ㎕)을 첨가하여 40℃에서 가열 용해한 후, 60분간 교반을 행하였다. 또한 t-부틸메틸에테르(900 ㎕)를 첨가하여 실온에서 6시간 동안 가열 교반하였다. 얻어진 슬러리를 55℃에서 밤새 더 교반하였다. 슬러리를 여과하여 취한 후, 실온 하에서 감압 건조시켜, 표제의 화합물(30 mg, 결정)을 얻었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 이하의 표 2 및 도 1에, 시차 주사 열량 측정의 차트를 도 2에 각각 나타낸다. 화합물 18의 결정형 A의 흡열 피크의 온셋은 118℃였다.
Figure pct00031
실시예 18(2): 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 결정형 B
화합물 18(5.0 g)을 200 ㎖ 가지달린 플라스크에 칭량하였다. 여기에 아세트산에틸(50 ㎖)과 이소프로판올(12.5 ㎖)을 첨가하여, 60℃에서 가열 용해한 후, 30분간 교반을 행하였다. 0℃로 냉각시켜, 밤새 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하여 취한 후, 실온 하 감압 건조시켜, 표제의 화합물(4.6 g, 결정)을 얻었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 이하의 표 3 및 도 3에, 시차 주사 열량 측정의 차트를 도 4에 각각 나타낸다. 화합물 18의 결정형 B의 흡열 피크의 온셋은 113℃였다.
Figure pct00032
실시예 18(3): 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 결정형 C
화합물 18(50 mg)을 유리 용기에 칭량하였다. 이것에 테트라히드로푸란(50 ㎖)을 첨가하여, 40℃에서 가열 용해하였다. 5℃에서 24시간 동안 정치한 후, 석출된 백색 결정을 여과하여 취하고, 실온 하에서 감압 건조시킴으로써 결정형 C의 종정(種晶)(20 mg)을 얻었다.
화합물 18(5.0 g)을 200 ㎖ 가지달린 플라스크에 칭량하였다. 여기에 테트라히드로푸란(50 ㎖)을 첨가하여, 45℃에서 가열 용해한 후, 30분간 교반을 행하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 상기한 종정을 첨가하여 밤새 교반하였다. 얻어진 슬러리에 n-헵탄(25 ㎖)을 적하하고, 0℃에서 5시간 동안 더 교반하였다. 실온으로 승온하여 슬러리를 여과하여 취한 후, 실온 하에서 감압 건조시켜, 표제의 화합물(4.9 g, 결정)을 얻었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 이하의 표 4 및 도 5에, 시차 주사 열량 측정의 차트를 도 6에 각각 나타낸다. 화합물 18의 결정형 C의 흡열 피크의 온셋은 118℃였다.
Figure pct00033
실시예 19: 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 β-시클로덱스트린 포접 화합물(혼합 몰 비율 1:8)
화합물 18(112.5 mg)과 β-시클로덱스트린(1.8 g)을 칭량하여, 정제수(108 g)에 용해하였다. 이 용액(18.3 g)을 칭량하여 600 ㎕씩 바이알에 분주(分注)하였다. 바이알을 동결 건조기(트리오마스터 A04형: 교와신쿠기쥬쯔 가부시키가이샤 제조)에 옮겨 동결 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
화합물 18 유래 피크
NMR(D2O): δ 7.83(s, 1H), 5.62-5.40(m, 2H), 3.40-3.15(m, 6H), 2.83(dt, J=3.0, 13.2Hz, 2H), 2.51(m, 1H), 2.40-1.45(m, 16H), 1.35-1.08(m, 2H), 1.03(s, 3H).
β-시클로덱스트린 유래 피크
NMR(D2O): δ 4.93(d, J=3.9Hz, 1H), 3.86-3.67(m, 4H), 3.54-3.40(m, 2H).
실시예 20: 화학적 안정성 시험
화합물 17, 화합물 18의 결정형 A, B 및 C에 대해서, 이하의 방법 및 조건으로 화학적 안정성 시험을 행하였다.
<방법>
피험 화합물을 라보 튜브에 약 1.5∼3 mg 칭량하고, 이하의 조건으로 보존하였다.
보존 후, HPLC로 -20℃ 보존 샘플의 주약의 면적 백분율에 대한 각 조건 하 보존 샘플의 잔존율(%)을 산출하였다. 또한, 외관을 육안으로 관찰하여, -20℃에서 보존되어 있는 샘플과 비교하였다.
<보존 조건 및 샘플링 타임>
80℃: 1주일, 2주일 및 1개월
60℃: 2주일 및 1개월
40℃: 2주일, 1개월, 2개월, 4개월 및 6개월
25℃-60% RH: 2개월, 4개월 및 6개월
5℃: 2개월, 4개월 및 6개월
40℃-75% RH(개봉): 2주일, 1개월, 2개월, 4개월 및 6개월
25℃-40% RH(개봉): 2주일, 1개월 및 2개월
25℃-60% RH(개봉): 2주일, 1개월 및 2개월
25℃-75% RH(개봉): 2주일, 1개월 및 2개월
2500 Lux: 10D, 20D
각 샘플의 비교 대상은 -20℃에서 보존하였다.
<HPLC 분석>
·샘플 조제
평가 샘플을 아세토니트릴/20 mmol/ℓ KH2PO4 aq. (pH 3.0 with H3PO4) 혼액(1/1)으로 용해하고, 1.0 mg/㎖(염으로서의 농도) 용액을 조제하였다.
·분석 조건
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 215 ㎚)
칼럼: CHIRALCEL OD-3R(150×4.6 ㎜, S-5 ㎕)
칼럼 온도: 25℃
이동상: A액: 20 mmol/ℓ KH2PO4 aq.(pH 3.0 with H3PO4), B액: CH3CN
그래디언트 조건: A/B=70/30(0 min)→40/60(75-120 min)→70/30(120-135 min)
유속: 0.5 ㎖/min
면적 측정 범위: 35분
주입량: 10 ㎕
<결과>
결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00034
각 조건으로 보존한 결과, 비정질의 화합물 17은 잔존율이 저하되고, 불안정하였다. 한편, 결정성 고체의 화합물 18의 잔존율은, 어느 결정형에 있어서도 90% 이상이며, 이들 화합물은 화학적으로 매우 안정하였다.
[생물학적 실시예]
(1) 방광 배뇨근의 수축 작용의 측정
<적출 표본의 제작>
래트를 펜토바르비탈로 마취하고, 복부를 절개하여, 방광 및 요도를 적출하였다. 방광은 체부(體部)를 세로 방향으로 절단하고, 약 10×3 ㎜의 스트립형의 표본을 제작하였다. 또한, 요도에 대해서도 약 10×3 ㎜의 표본을 제작하였다. 제작한 표본은, 95% O2, 5% CO2 혼합 가스로 통기한 크레브스 완충액(37℃, 5 ㎖) 중에 현수하였다. 표본의 장력은, 등척성 트랜스듀서 및 증폭기를 장비한 마그누스 장치 시스템을 이용하여, 데이터 수집 시스템을 통해 컴퓨터 상에 기록하였다.
<방광에 대한 작용 측정>
표본을 약 0.5 g의 부하로 현수하고, 1시간 이상 경과한 후, 염화칼륨(100 mmol/ℓ)을 첨가하고, 최대 수축 반응을 관찰하였다. 크레브스 완충액으로 세정한 후, 표본을 약 0.5 g의 부하로 현수하여, 안정화시켰다. 그 후에, 염화칼륨 용액(7.5 mmol/ℓ)을 첨가하여, 수축을 야기하였다. 야기 반응이 안정된 후에, 피험 화합물을 누적 첨가하고, 약물 처치 전후의 반응을 측정하였다. 염화칼륨 용액 첨가에 의한 야기 수축(mg)을 100%로 했을 때의 피험 화합물의 각 농도에 있어서의 장력 변화율(%)을 산출하였다.
<결과>
결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00035
화합물 18은 방광 배뇨근을 수축시켰다. 따라서, 본 발명 화합물은 저활동 방광에 유효하다.
[제제예]
제제예 1
화합물 18의 결정형 C(5.0 g), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(20 g), 스테아르산마그네슘(10 g) 및 미결정 셀룰로오스(920 g)를 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 타정하여, 1정 중에 0.5 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻었다.
제제예 2
화합물 18의 결정형 A(2.0 g), 만니톨(500 g) 및 증류수(10 ℓ)를 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하여, 1 ㎖씩 바이알에 충전하고, 통상적인 방법에 의해 동결 건조시켜, 1바이알 중 0.2 mg의 활성 성분을 함유하는 바이알 1만개를 얻었다.
본 발명 화합물은, 화학적으로 매우 안정한 결정이기 때문에, 장기 보존도 가능하고, 의약품의 원약으로서 대단히 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은, 방광 배뇨근의 수축 및 요도 괄약근의 이완 작용을 갖기 때문에, 방광 수축 장애 및/또는 요도 이완 장애를 개선하고, 저활동 방광 예방 및/또는 치료제로서 유효하다. 또한, 저활동 방광에 있어서의 여러 가지 증상의 개선제로서도 유효하다. 그래서, 안정한 결정인 본 발명 화합물을 원약으로서 이용하여, 장기 투여하기 위한 경구제를 제조하면, 매우 유효한 저활동 방광 치료제가 될 수 있다.

Claims (28)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 다이아스테레오머 혼합물과, 4-피페리딘메탄올과의 염, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
    Figure pct00036

    (상기 식에서,
    Figure pct00037

    는 α-배치를 나타내고,
    Figure pct00038

    는 β-배치를 나타내며,
    Figure pct00039

    는 α-배치, β-배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물이다.)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물이, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산인 염, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물이, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산의 다이아스테레오머 혼합물인 염, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산의 다이아스테레오머가, 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실산인 염, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  5. 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트, 그 다이아스테레오머 혼합물, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  6. 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  7. 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1R,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트와, 그 다이아스테레오머인 피페리딘-4-일메탄올 2-[(2-{(1S,5R)-2-옥소-5-[(1E,4S)-7,8,8-트리플루오로-4-히드록시-4-메틸-1,7-옥타디엔-1-일]시클로펜틸}에틸)티오]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트와의 혼합물, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  8. 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
    Figure pct00040

    (상기 식에서,
    Figure pct00041

    는 α-배치를 나타내고,
    Figure pct00042

    는 β-배치를 나타내며,
    Figure pct00043

    는 α-배치, β-배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물이다.)
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 9.05, 9.44, 12.61, 13.96, 및 18.09°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 9.05, 9.44, 12.61, 13.96, 18.09, 18.91, 19.42, 20.53, 21.77, 22.60, 23.38, 및 24.59°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크의 온셋이 약 118℃의 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  13. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.91, 9.71, 11.97, 13.23, 및 15.88°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.91, 9.71, 11.97, 13.23, 15.88, 18.63, 19.02, 21.02, 22.91, 및 23.85°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 도 3에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크의 온셋이 약 113℃의 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  18. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 도 4에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 9.11, 13.43, 16.16, 17.77, 및 18.69°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 9.11, 13.43, 16.16, 17.77, 18.69, 19.24, 19.86, 21.19, 22.72 및 24.20°에 2θ 피크를 갖는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 도 5에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크의 온셋이 약 118℃의 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  23. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 도 6에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정형인 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물.
  24. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 다이아스테레오머 혼합물과, 4-피페리딘메탄올과의 염, 그 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
    Figure pct00044

    (상기 식에서,
    Figure pct00045

    는 α-배치를 나타내고,
    Figure pct00046

    는 β-배치를 나타내며,
    Figure pct00047

    는 α-배치, β-배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물이다.)
  25. 제9항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 결정, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 함유하는 의약 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 방광 배뇨근 수축 및 요도 괄약근 이완제인 의약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 방광 수축 장애 및/또는 요도 이완 장애의 예방, 치료 및/또는 증상 개선제인 의약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 방광 수축 장애 및/또는 요도 이완 장애가, 저활동 방광인 의약 조성물.
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