CN104603117A - 胺盐及其晶体 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了可为膀胱活动不足的治疗剂的化合物，所述化合物具有低的副作用风险并可口服给药。此外，本申请提供了晶体，其作为药剂的原料药在稳定性、长期储存、可操作性、药物制备的难易等方面都是有利的。由于2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇的盐是化学上非常稳定的晶体，因此其可长期储存并且作为药剂的原料药是非常有用的。

Description

胺盐及其晶体
技术领域
本发明涉及：2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物(在下文中，有时称作本发明化合物)：且涉及含有它们的药物组合物。
背景技术
针对其中由于不充分的排尿收缩导致膀胱无法排空(膀胱排空不全)的症状，最近提出了一个新的术语“膀胱活动不足(underactive bladder)”。
膀胱活动不足是由膀胱收缩功能障碍，即一种临床病症，其中膀胱排尿肌(bladder detrusor)的收缩力下降(排尿肌收缩力低下)，或由尿道舒张功能障碍(下尿路功能障碍)即尿道括约肌不充分舒张的临床病症和膀胱收缩功能障碍的组合所导致的，将膀胱活动不足根据诱因分为神经源性膀胱活动不足、肌源性膀胱活动不足、药物诱导的膀胱活动不足、年龄相关的膀胱活动不足和由其他因素诱导的膀胱活动不足(例如，由下尿路梗阻、感染和压迫等导致的膀胱活动不足)。
作为能够治疗膀胱活动不足的化合物，2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸是已知的，其具有收缩膀胱排尿肌以及舒张尿道括约肌的效果(参见专利文献1)。
但是，到目前为止，没有文献公开过2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸与哌啶-4-基甲醇的盐、其晶体及多晶型物。
引用列表
专利文献
[专利文献1]WO2010/143661
发明内容
本发明所要解决的问题
2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸具有强大的收缩膀胱排尿肌和舒张尿道括约肌的效果，并且其作为膀胱活动不足的治疗剂是非常有用的。但是，2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸是无定形油状物质，因此其难以处理，并且在制备用于生产口服制剂的原料药的过程中，其作为原料药是不稳定的。
由于慢性疾病(例如膀胱活动不足)需要长期施用药物，因此当考虑患者的安全性和便利性时，便需要具有低副作用风险且可口服给药的治疗剂，该治疗剂当然应具有强有力的疗效。
特别地，当制备用于长期给药的口服制剂时，该制剂的原料药应对热、湿度等是稳定的，且其应是安全的。当原料药可以稳定形式例如晶体形式等而获得时，其在稳定性、长期储存、可操作性、药物制备的难易等方面是非常有利的。因此，获得化学上稳定且安全的原料药的晶体是制备药物的关键问题。
解决问题的方法
本发明的发明人试图结晶2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸与25种安全碱形成的已被批准用作药剂的盐，包括与碱金属(钾、钠等)形成的盐、与碱土金属(钙、镁等)形成的盐以及与药学上可接受的有机胺(例如三乙胺、二乙醇胺、二环己胺、赖氨酸和精氨酸)形成的盐。但是，所述盐中没有一个可以被结晶。本发明的发明人在各种结晶条件下，进一步研究了大量的碱(约100种)，结果发现2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸与哌啶-4-基甲醇形成的盐可成为化学上稳定且安全的晶体。因此完成了本发明。
即，本发明涉及：
1.式(I)代表的化合物或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物，式(I)代表的化合物为：
(其中
代表α-构型，
代表β-构型，且
代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物)。
2.上文1所述的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述式(I)代表的化合物为2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸；
3.上文1所述的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述式(I)代表的化合物为2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸的非对映异构体混合物；
4.上文3所述的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸的非对映异构体为2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸；
5.2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐、其非对映异构体混合物、其晶体或其环糊精包合物；
6.2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐、其晶体或其环糊精包合物；
7.2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐和其非对映异构体2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐的混合物、其晶体或其环糊精包合物；
8.式(II)代表的化合物、其晶体或其环糊精包合物，式(II)代表的化合物的为：
(其中
代表α-构型，
代表β-构型，且
代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物)；
9.上文1-8中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.05、9.44、12.61、13.96和18.09处具有2θ峰；
10.上文9所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.05、9.44、12.61、13.96、18.09、18.91、19.42、20.53、21.77、22.60、23.38和24.59处具有2θ峰；
11.上文1-8中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有与图1所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的X-射线粉末衍射图谱；
12.上文9-11中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在差示扫描量热法测定中在约118℃出现吸热峰；
13.上文9-11中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有图2所示的差示扫描量热图；
14.上文1-8中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约8.91、9.71、11.97、13.23和15.88处具有2θ峰；
15.上文14所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约8.91、9.71、11.97、13.23、15.88、18.63、19.02、21.02、22.91和23.85处具有2θ峰；
16.上文1-8中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有与图3所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的X-射线粉末衍射图谱；
17.上文14-16中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在差示扫描量热法测定中在约113℃出现吸热峰；
18.上文14-16中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有图4所示的差示扫描量热图；
19.上文1-8中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.11、13.43、16.16、17.77和18.69处具有2θ峰；
20.上文19所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.11、13.43、16.16、17.77、18.69、19.24、19.86、21.19、22.72和24.20处具有2θ峰；
21.上文1-8中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有与图5所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的X-射线粉末衍射图谱；
22.上文19-21中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在差示扫描量热法测定中在约118℃出现吸热峰；
23.上文19-21中任一项所述的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有图6所示的差示扫描量热图；
24.药物组合物，其含有以下成分作为活性成分：式(I)代表的化合物或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物，式(I)代表的化合物为或其非对映异构体混合物：
(其中
代表α-构型，
代表β-构型，和
代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物)；
25.药物组合物，其含有上文9-23中任一项所述的晶体或其环糊精包合物；
26.上文24或25所述的药物组合物，其是用于收缩膀胱排尿肌和舒张尿道括约肌的药剂；
27.上文26所述的药物组合物，其为用于预防、治疗和/或改善膀胱收缩功能障碍和/或尿道舒张功能障碍的药剂；和
28.上文27所述的药物组合物，其中所述膀胱收缩功能障碍和/或所述尿道舒张功能障碍为膀胱活动不足。
发明的效果
由于本发明化合物是化学上非常稳定的晶体，因此所述化合物可长时间储存并且作为药物的原料药是非常有用的。
此外，因为本发明化合物具有收缩膀胱排尿肌和舒张尿道括约肌的效果，因此所述化合物改善膀胱收缩功能障碍和/或尿道舒张功能障碍且作为预防和/或治疗膀胱活动不足的药剂是有效的。此外，所述化合物作为改善膀胱活动不足的各种症状的药剂也是有效的。因此，当将为稳定晶体的本发明化合物用作原料药并制成用于长期给药的口服制剂时，所述制剂可作为用于膀胱活动不足的非常有效的治疗剂。
附图说明
图1显示了2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐(在下文中，有时缩写为化合物18)的晶型A的X-射线粉末衍射图谱。图中术语“强度”是指衍射强度。
图2显示了化合物18的晶型A的差示扫描量热图。
图3显示了化合物18的晶型B的X-射线粉末衍射图谱。图中术语“强度”是指衍射强度。
图4显示了化合物18的晶型B的差示扫描量热图。
图5显示了化合物18的晶型C的X-射线粉末衍射图谱。图中术语“强度”是指衍射强度。
图6显示了化合物18的晶型C的差示扫描量热图。
实施方案详述
1本发明涉及
(1)2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸(在下文中，有时缩写为化合物17)与哌啶-4-基甲醇形成的盐，
(2)化合物17的非对映异构体与哌啶-4-基甲醇形成的盐，
(3)化合物17的任意比例的非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐，
(4)上文(1)-(3)的晶体，
(5)上文(1)-(4)的环糊精包合物，和
(6)含有上文(1)-(5)的药物组合物。
化合物17是以下式表示的化合物
并描述于WO2010/143661的实施例17中。
除非本文中另外提及，对于本领域技术人员而言显而易见的是
符号
代表结合伸向纸里(即α-构型)；
符号
代表结合伸向纸外(即β-构型)；和
符号
代表α-构型、β-构型或它们的混合物。
通过以下方法制备化合物17的各种盐并检测其结晶。
即，将化合物17(10mg)溶于甲醇(200μL)中，并将各种碱加入到其中。然后，将所述混合物减压浓缩并使用各种溶剂进行研磨。对于检测，使用乙酸乙酯，甲基叔丁基醚、正己烷等作为溶剂。
尽管对100种以上的盐进行结晶检测，除了与哌啶-4-基甲醇形成的盐外，其他盐均未获得结晶固体。例如，已批准用作药剂的与碱金属(钾，钠等)形成的盐和与碱土金属(钙，镁等)形成的盐，以及化合物17与药学上可接受的有机胺(例如三乙胺、二乙醇胺、二环己胺、赖氨酸和精氨酸)形成的盐，以及化合物17与哌啶-4-基乙醇、4-甲基哌啶和4-羟基哌啶(它们与哌啶-4-基甲醇具有相似的结构)形成的盐均为无定形油状物质。
一些所述结果如下文所示。
此外，检测化合物17与哌啶-4-基甲醇形成的盐的多晶型物。所述多晶型物是通过X射线粉末衍射测定、差示扫描量热测定和热重测定确认的。所述X射线粉末衍射测定、差示扫描量热测定和热重测定可在例如下文实施例所述的条件下进行测量。
经本发明发明人的扩展性研究，证明化合物18即化合物17和哌啶-4-基甲醇的盐，存在不止一种多晶型物。虽然所有的这些晶体均是稳定且优选的，但是晶型C(本说明书中实施例18(3)中得到的晶型)在其中是优选的。
使用α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精或其混合物，通过日本专利公开号JP-B-S50-3362、JP-B-S52-31404和JP-B-S61-52146的说明书中所述的方法，可将本发明化合物转化成环糊精包合物。通过将所述化合物转化成环糊精包合物，所述化合物由于稳定性提高且在水中溶解性升高而方便用作药物。本发明化合物在环糊精中的包合可通过差示扫描量热分析或X射线粉末衍射分析来测定。
存在化合物17和化合物18的非对映异构体。因此，本发明还包括化合物17的非对映异构体与哌啶-4-基甲醇形成的盐、化合物17的任意比例的非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐、化合物18的非对映异构体以及化合物18的任意比例的非对映异构体混合物。
化合物17存在7种可能的非对映异构体。化合物17的非对映异构体实例为以下化合物，其可与化合物17以平衡状态存在：
2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸(所述化合物描述于WO2010/143661的实施例20中)。化合物17的非对映异构体混合物是指选自化合物17及其7种非对映异构体中的任意两种或更多种的混合物。在本发明的化合物17的非对映异构体混合物中，所有含化合物17的非对映异构体混合物都是优选的。但是，含有化合物17和2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸的非对映异构体混合物是更优选的，以及化合物17与2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸的混合物是特别优选的。
化合物17，2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸或其混合物，有时用下式(I)代表。
(在所述式中
代表α-构型，
代表β-构型，和
代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物。)
化合物18存在7种可能的非对映异构体。化合物18的非对映异构体实例为2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐，其可与化合物18以平衡状态存在。所述化合物18的非对映异构体混合物是指选自化合物18及其7种非对映异构体中的任意两种或更多种的混合物。在本发明的化合物18的非对映异构体混合物中，所有含有化合物18的非对映异构体混合物都是优选的。但是，含有化合物18与2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐的非对映异构体混合物是更优选的，以及化合物18和2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐的混合物是特别优选的。
化合物18，2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐或其混合物有时用下式(II)代表。
(在所述式中，
代表α-构型，
代表β-构型，和
代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物。)
此外，有时将式(II)表示的化合物描述为2-[(2-{1-(双向(R或S))-(5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫烷基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐(piperidin-4-ylmethanol2-[(2-{1-ambo-(5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methylocta-1,7-dien-1-yl]cyclopentyl}ethyl)sulfanyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate)。
在本文中，虽然对化合物17或化合物18的非对映异构体过量百分比没有特别地限定，但是所述百分比优选为60-100％d.e.，更优选为60-99.9％d.e.和特别优选80-99％d.e.。
此外，化合物17或化合物18的任意比例的非对映异构体混合物优选是如下混合物：其中化合物17或化合物18的百分比占混合物整体的80％以上至99.9％以下，且更优选的是如下混合物，其中化合物17或化合物18的百分比占混合物整体的90％以上至99％以下。
此外，其中化合物17:非对映异构体的比例约为9:1的混合物是优选的。而且，化合物18:非对映异构体的比例约为9:1的混合物是优选的。
化合物17的非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐可形成晶体。而且，化合物18可与其非对映异构体一起形成晶体。
[本发明化合物的制备方法]
本发明的化合物可通过如下制备：适当地改变并组合本领域已知的方法，例如，国际公开号WO 2010/143661，Synlett 2002，No.1，239-242或Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc，1999)的单行本中所述的方法、下面所示的方法或实施例中所示的方法。
[毒性]
本发明化合物产生很小的副作用，因此作为药物足够安全。
[药物应用]
由于本发明化合物作用于平滑肌，尤其是膀胱排尿肌和尿道括约肌，以促进膀胱排尿肌的收缩和尿道括约肌的舒张，因此其可改善膀胱收缩功能障碍和尿道舒张功能障碍，因此其作为预防和/或治疗膀胱活动不足的药物是有效的。此外，本发明的化合物作为改善与膀胱活动不足有关的多种症状的药物是有效的，所述症状为例如，尿流缓慢、尿流分叉、尿流阻断、排尿迟延、腹压排尿、残尿感、溢流性尿失禁、尿闭和/或排尿后滴沥。本发明化合物作为改善尿流分叉、尿流阻断、腹压排尿、残尿感、溢流性尿失禁、尿闭和/或排尿后滴沥的药物是特别有效的。
本发明化合物对于预防和/或治疗以下病症也是有效的：椎管狭窄症、颈椎病、周围神经系统疾病、免疫性疾病(肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性硬化症、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、慢性关节风湿病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、器官移植后的排异反应等)、过敏性疾病(例如支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、食物过敏等)、神经细胞死亡、痛经、早产、流产、脱发、神经性视网膜疾病(例如青光眼)、勃起障碍、关节炎、肺损伤、纤维化肺、肺气肿、支气管炎、慢性阻塞性呼吸疾病、肝损伤、急性肝炎、肝硬化、休克、肾炎(例如急性肾炎、慢性肾炎等)、肾功能不全、胰腺炎、全身炎症反应综合征、败血病、噬血细胞综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔病(Still’s disease)、川崎病(Kawasakidisease)、烧伤、全身性肉芽肿病、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、透析时的高细胞因子血症、多器官功能不全、骨病(骨折、再骨折、难治性骨折、骨愈合障碍、假关节、骨软化症、骨佩吉特病(Paget’s disease)、强直性脊柱炎、癌症骨转移、变形性关节病、以及其类似疾病中的骨·软骨的破坏等)。
本发明的化合物可以组合药剂形式与其它药物组合给药以达到以下目的：1)补充和/或加强该化合物的预防和/或治疗效果，2)改善该化合物的药物动力学和吸收，减少该化合物的剂量，和/或3)减轻该化合物的副作用。
对于本发明的化合物与其它药物的组合药剂，其与其它药物以共混物的形式组合给药，在该共混物中，将两种成分混合于同一制剂或分开的制剂中。将两种成分以单独制剂进行给药的情况包括同时给药和以一定时间间隔给药。在以一定时间间隔给药的情况下，可以先给予本发明的化合物，然后给予其它药物，也可以先给予其它药物，然后给予本发明的化合物，其中两种成分的给药模式可彼此相同或不同。
用于补充和/或加强本发明化合物效果的药物的实例包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如地斯的明和新斯的明等)和α1受体拮抗剂(例如坦洛新、哌唑嗪、阿夫唑嗪、萘哌地尔、乌拉地尔等)。
对本发明的化合物与其它药物的重量比没有特别的限制。
所述其它药物是任何的相同种类或者两种以上不同种类的药物的组合。
基于上述机理，补充和/或加强本发明化合物效果的所述其它药物不仅包括目前已发现的药物，也包括将在未来发现的药物。
在将本发明的化合物与其它药物的组合药剂用于上述目的的情况下，其通常以全身或局部给药形式给药，或以口服或非经口形式给药。
尽管剂量可依使用的药物的种类而变化，并且可取决于年龄、体重、症状、预期治疗效果、给药方法、治疗时间等，但是本发明的化合物通常可口服给药，剂量范围为成人每人每次1ng至100mg，每天一次或数次；或者可非经口给药，剂量范围为成人每人每次0.1ng至10mg，每天一次或数次，或者每天历经1至24小时连续静脉给药。
当然，如上所述，由于剂量可依上述多种条件而变化，因此在有些情况下小于上述剂量的剂量也是充足的，也存在需要给药的剂量范围大于上述剂量范围的情况。
在给予本发明的化合物或给予本发明的化合物与其它药物的组合药剂的情况下，其可用作口服给药的内服固体制剂或内服液体制剂，以及非经口给药的注射剂、外用制剂、栓剂和吸入剂等。
用于口服给药的内服固体制剂的实例包括片剂、丸剂、胶囊、散剂和颗粒剂等。胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
所述内服固体制剂可直接使用一种或多种活性成分来制备，或通过将一种或多种活性成分与例如以下的物质混合按照本领域已知的技术通过配制进行制备：赋形剂(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等)、崩解剂(羧甲基纤维素钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、稳定剂或助溶剂(谷氨酸、天冬氨酸等)。若需要，所述固体制剂可用包衣剂(例如白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)包覆，并且可包覆两层或更多层。也包括可吸收材料例如明胶的胶囊。
用于口服给药的内服液体制剂的实例包括药学上可接受的水剂，悬浮剂，乳剂，糖浆、酏剂等。在这些液体制剂中，将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化于本领域通用的稀释液(例如蒸馏水、乙醇、其混合溶液等)中。所述液体制剂可含有湿润剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂等。
用于非经口给药的外用制剂包括，例如软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、巴布剂(poultice)、贴剂、搽剂、气雾剂、吸入剂和喷雾剂。这些制剂包括一种或多种活性物质，且通过本领域已知或通用的方法来制备。
软膏剂通过本领域已知或通用的方法来制备。例如软膏剂可通过将一种或多种活性物质研磨或熔化至基质中来制备。软膏剂基质选自本领域已知或通用的基质。这些软膏剂基质的实例包括高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡类(蜂蜡、硬蜡、石蜡等)、表面活性剂(聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇等)、硅油(二甲基聚硅氧烷等)、烃类(亲水凡士林、白凡士林、纯羊毛脂、液体石蜡等)、二醇类(乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇(polyethylene glycol、Macrogols)等)、植物油(蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油等)、动物油(貂油、蛋黄油、角鲨烷、角鲨烯等)、水、吸收促进剂和止痒剂。这些软膏剂基质可单独使用或以两种或更多种的混合物使用。软膏剂还可进一步包含湿润剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、矫味剂等。
凝胶剂通过本领域已知或通用的方法制备。例如凝胶可通过将一种或多种活性物质熔化于基质中而制备。凝胶基质选自那些本领域已知或通用的基质。这些凝胶基质的实例包括低级醇(乙醇、异丙醇等)、胶凝剂(羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素等)、中和剂(三乙醇胺、二异丙醇胺等)、表面活性剂(聚乙二醇单硬脂酸酯等)、胶质、水、吸收促进剂和止痒剂。这些凝胶基质可单独使用或以两种或更多种的混合物使用。凝胶剂还可进一步包含防腐剂、抗氧化剂、矫味剂等。
乳膏剂通过本领域已知或通用的处方来制备。例如可通过将一种或多种活性物质熔化或乳化于基质中而制备。乳膏剂基质选自那些本领域已知或通用的基质。这些乳膏剂基质的实例包括高级脂肪酸酯、低级醇、烃类、多元醇(丙二醇、1,3-丁二醇等)、高级醇(2-己基癸醇、鲸蜡醇等)、乳化剂(聚氧乙烯烷基醚类、脂肪酸酯类等)、水、吸收促进剂和止痒剂。这些乳膏剂基质可单独使用或以两种或更多种的混合物使用。乳膏剂还进一步可包含防腐剂、抗氧化剂、矫味剂等。
巴布剂通过本领域已知或通用的方法来制备。例如巴布剂可通过将一种或多种活性物质熔化于基质中、搓揉、接着均匀地涂布于支持体上而制备。巴布剂基质选自那些本领域已知或通用的基质。这些巴布剂基质的实例包括增稠剂(聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉、明胶、甲基纤维素等)、湿润剂(例如尿素、甘油、丙二醇等)、填充剂(高岭土、氧化锌、滑石、钙、镁等)、水、助溶剂、增粘剂和止痒剂。这些巴布剂基质可单独使用，也可以两种或更多种的混合物使用。巴布剂还可进一步包含防腐剂、抗氧化剂、矫味剂等。
贴剂通过本领域已知或通用的处方来制备。例如贴剂可通过将一种或多种活性物质熔化于基质中并将熔融物均匀地涂抹于支持体上而制备。贴剂基质选自那些本领域已知或通用的基质。这些贴剂基质的实例包括高分子基质、油脂、高级脂肪酸、增粘剂和止痒剂。这些贴剂基质可单独使用，也可以两种或更多种的混合物使用。贴剂还可进一步包含防腐剂、抗氧化剂、矫味剂等。
搽剂通过本领域已知或常用的处方来制备。例如搽剂可通过将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化于一种或多种选自以下的物质中来制备：水、醇(乙醇、聚乙二醇等)、高级脂肪酸、甘油、皂类、乳化剂和悬浮剂等。搽剂还可包含防腐剂、抗氧化剂、矫味剂等。
除了本领域常用的稀释剂外，气雾剂、吸入剂和喷雾剂还可包含如亚硫酸氢钠的稳定剂和赋予等渗性的缓冲剂，如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸这样的等渗剂。
用于非经口给药的注射剂，可为例如：溶液剂、悬浮剂、乳剂和使用时溶解或悬浮于溶剂中而使用的固体注射剂。这些注射剂通过将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化于溶剂中而使用。合适的溶剂的实例包括注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、醇(例如乙醇)及其组合。注射剂也可包含稳定剂、助溶剂(例如谷氨酸、天冬氨酸、Polysolvate等)、悬浮剂、乳化剂、安抚剂、缓冲剂和防腐剂等。注射剂通过最终步骤的灭菌或消毒操作而制备。对于无菌固体制剂例如冻干固体制剂，也可在使用前通过灭菌或将其溶解于无菌的注射用蒸馏水或其它溶剂来使用。
用于非经口给药的吸入剂的实例包括气雾剂、吸入粉剂或吸入液体剂。使用前可将吸入液体剂溶解或悬浮于水中或其它合适的介质中。
吸入剂由本领域公知的方法制备。
例如吸入液体剂根据需要通过选择合适的防腐剂(苯扎氯铵、尼泊金酯类等)、着色剂、缓冲剂(磷酸钠、乙酸钠等)、等渗剂(氯化钠、浓缩甘油等)、增稠剂(羧乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)等)和促吸收剂来制备。
吸入粉剂根据需要通过选择合适的润滑剂(硬脂酸、其盐等)、粘合剂(淀粉、糊精等)、赋形剂(乳糖、纤维素等)、着色剂、防腐剂(苯扎氯铵、尼泊金酯类等)和促吸收剂来制备。
给药吸入液体剂时，通常使用喷雾器(雾化器(atomizer)，喷洒器(nebulizer))。给药吸入粉剂时，使用通常用于给予粉末状药物的吸入器。
其它用于非经口给药的组合物包括一种或多种活性物质，且为例如直肠给药的栓剂和阴道内给药的阴道栓剂。
[实施例]
下文将通过实施例对本发明进行详述，然而，本发明不限于这些实施例。
通过色谱分离发生分离的位置及示于TLC中的括号中的溶剂表示所用的洗脱剂或展开剂，且其比例为体积比。
除非另有指出，则NMR数据为300MHz的1H-NMR数据。
NMR数据部分的括号内表示测量所用的溶剂。
在本说明书中，除非另外指出，否则在以下条件进行晶体的X射线粉末测量、差示扫描量热法和热重法。
<X射线粉末的测量条件>
配备GADDS的D8Discover：BRUKER axs
X射线：Cu/40kV，40mA，距检测器的距离：24.920cm，测量期：180秒，检测器：Hi-STAR检测器(二维PSPC)
<差示扫描量热法(DSC)的测量条件>
温度范围：25-200℃
温度升高速率：10℃/分钟或5.0℃/分钟
气体流速：氮气：40mL/分钟或氩气：40mL/分钟
样品盘：40μL标准铝盘
本文所用的化合物名称是通过根据IUPAC规则命名化合物的计算机程序(ACD/Name Batch(注册商标))、或根据IUPAC命名法命名的名称。例如，
被命名为2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸。
[制备实施例]
实施例1：4,5,5-三氟-N-甲氧基-N-甲基-戊-4-烯酰胺(化合物1)
在冷水浴中，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.5g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.9g)和三乙胺(9.2mL)添加至4,5,5-三氟-戊-4-烯酸(CAS No.110003-22-0(5.0g))于二氯甲烷(64mL)中的溶液中并在室温搅拌过夜。将该反应溶液浓缩并用乙酸乙酯稀释。将该稀溶液用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩，得到具有以下物理性质的标题化合物(6.4g)：
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯:己烷＝1:2)；
NMR(CDCl3)：δ2.51-2.77(m，4H)，3.19(s，3H)，3.69(s，3H)。
实施例2：6,7,7-三氟-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯(化合物2)
在-78℃，将乙酸乙酯(4.8mL)缓慢滴加至六甲基二硅基氨基锂/四氢呋喃溶液(1M，48mL)中，然后搅拌30分钟。在相同温度，将化合物1(6.4g)于无水四氢呋喃(33mL)中的溶液缓慢滴加至所述反应溶液中，然后搅拌30分钟。向该反应溶液中加入2N盐酸(30mL)，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝20:1→15:1)纯化，得到标题化合物(4.94g)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.63(乙酸乙酯:己烷＝1:2)；
NMR(CDCl3)：δ1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，2.50-2.71(m，2H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，3.47(s，2H)，4.21(q，2H)。
实施例3：6,7,7-三氟-庚-6-烯-1,3-二醇(化合物3)
在冰冷却下，将化合物2(4.71g)于叔丁基甲基醚(52mL)中的溶液缓慢滴加至硼氢化锂(1.4g)中，然后在室温搅拌4小时。在冰冷却下，将该反应溶液倾倒至氯化铵的饱和水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤；用硫酸钠干燥；浓缩，得到标题化合物(3.87g)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.31(乙酸乙酯:己烷＝2:1)；
NMR(CDCl3)：δ1.66-1.83(m，4H)，2.17-2.66(m，2H)，3.71-4.06(m，3H)。
实施例4：6,7,7-三氟-1-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)硫基]-庚-6-烯-3-醇(化合物4)
将化合物3(3.87g)溶于甲苯(50mL)和2N氢氧化钠水溶液(50mL)中，并在冰冷却下将溴化四丁基铵(700mg)和对甲基苯磺酰氯(4.10g)加入其中，然后搅拌30分钟。向该反应溶液中加入1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(4.60g)，然后在60℃下搅拌过夜。将该反应溶液倾倒至水中，并用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤；用硫酸钠干燥；浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝4:1→7:3)纯化，得到标题化合物(5.43g)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.37(乙酸乙酯:己烷＝2:1)；
NMR(CDCl3)：δ1.64-1.83(m，2H)，1.88-2.02(m，2H)，2.31-2.61(m，2H)，3.34-3.88(m，3H)，7.46-7.69(m，5H)。
实施例5：6,7,7-三氟-1-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)硫基]-庚-6-烯-3-酮(化合物5)
在冰冷却下，将溴化钾(830mg)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(199mg)和次氯酸钠水溶液(10％，6.1mL)添加至化合物4(2.18g)的乙腈溶液(32mL)中，然后搅拌2小时。在相同温度，将硫代硫酸钠的饱和水溶液添加至该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩，得到标题化合物(2.17g)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯:己烷＝1:2)；
NMR(CDCl3)：δ2.48-2.77(m，4H)，3.14(t，J＝6.4Hz，2H)，3.57(t，J＝6.4Hz，2H)，7.54(s，5H)。
实施例6：6,7,7-三氟-3-甲基-1-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)硫基]-庚-6-烯-3-醇(化合物6)
在-78℃，将甲基溴化镁/乙醚溶液(3.0M，4.2mL)加至化合物5(2.17g)的无水四氢呋喃溶液(22mL)中。将该混合溶液在相同温度搅拌30分钟并在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下，将碳酸氢钠的饱和水溶液加至该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝7:3)纯化，得到标题化合物(1.88g)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.39(乙酸乙酯:己烷＝1:2)；
NMR(CDCl3)：δ1.29(s，3H)，1.69-1.92(m，2H)，1.99-2.19(m，2H)，2.30-2.59(m，2H)，3.33-3.67(m，2H)，7.42-7.70(m，5H)。
实施例7：6,7,7-三氟-3-甲基-1-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基]-庚-6-烯-3-醇(化合物7)
在冰冷却下，将七钼酸六铵四水合物(318mg)和过氧化氢水溶液(30％，1.8mL)加至化合物6(1.84g)的甲醇溶液(26mL)中，然后在室温搅拌过夜。在冰冷却下，将硫代硫酸钠饱和水溶液加至该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩，得到标题化合物(2.0g)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯:己烷＝1:2)；
NMR(CDCl3)：δ1.30(s，3H)，1.69-1.86(m，2H)，2.06-2.24(m，2H)，2.30-2.57(m，2H)，3.80-4.00(m，2H)，7.51-7.78(m，5H)。
实施例8：1-苯基-5-({6,7,7-三氟-3-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-庚-6-烯-1-基}磺酰基)-1H-四唑(化合物8)
在冰冷却下，将咪唑(524mg)和氯代三甲基甲硅烷(0.79mL)加至化合物7(2.0g)于二甲基甲酰胺(11mL)中的溶液中，然后室温搅拌5小时。将该反应溶液倾倒至水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)纯化，得到标题化合物(2.16g)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.72(乙酸乙酯:己烷＝1:2)；
NMR(CDCl3)：δ0.15(s，9H)，1.35(s，3H)，1.66-1.86(m，2H)，1.96-2.19(m，2H)，2.25-2.46(m，2H)，3.74-3.88(m，2H)，7.56-7.67(m，3H)，7.68-7.74(m，2H)。
实施例9：2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(乙酰基氧基)-5-甲酰基环戊基]乙基}硫基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(化合物9)
在10℃，将三乙胺(3.7mL)和三氧化硫·吡啶络合物(1.7g)加至2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(乙酰基氧基)-5-(羟甲基)环戊基]乙基}硫基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(500mg)的二甲基亚砜(4.0mL)/乙酸乙酯(8.0mL)溶液中(参见国际公开号WO 2006/129788手册中所述的化合物7)，然后室温搅拌30分钟。向该反应溶液中加入1N盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩，得到标题化合物(497mg)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.27(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；
NMR(CDCl3)：δ1.32-1.49(m，3H)1.78-2.15(m，9H)2.35-2.51(m，1H)2.69-2.84(m，1H)3.10-3.31(m，2H)4.32-4.48(m，2H)5.29-5.37(m，1H)8.02(s，1H)9.67(d，J＝2.74Hz，1H)。
实施例10：2-{[2-((1R,2S,5R)-2-(乙酰基氧基)-5-{(1E)-7,8,8-三氟-4-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-辛-1,7-二烯-1-基}环戊基)乙基]硫基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(化合物10)
在-78℃，将六甲基二硅基氨基钾/甲苯溶液(0.5M，4.8mL)缓慢滴加至化合物8(1.13g)的1,2-二甲氧基乙烷(8.0mL)溶液中，然后在相同温度搅拌30分钟。在相同温度，向该反应溶液中缓慢滴加化合物9(461mg)的1,2-二甲氧基乙烷溶液(5.0mL)。在相同温度搅拌30分钟后，将该温度升至0℃。加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝8:1)纯化，得到标题化合物(703mg)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.71(乙酸乙酯:己烷＝1:2)；
NMR(CDCl3)：δ0.10(s，9H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.49-2.48(m，17H)，3.10-3.40(m，2H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，5.18-5.53(m，3H)，8.02(s，1H)。
实施例11：2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-羟基-5-[(1E)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸(化合物11)
在冰冷却下，向化合物10(703mg)的乙醇溶液(6.0mL)中加入2N的氢氧化钠水溶液(2.4mL)，然后在室温搅拌过夜。在相同温度，向该反应溶液中加入1N盐酸，然后搅拌30分钟。向该反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩，得到标题化合物(538mg)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.21(乙酸乙酯:甲醇＝5:1)；
NMR(CDCl3)：δ1.19(s，3H)，1.32-1.50(m，2H)，1.61-1.92(m，4H)，1.94-2.56(m，8H)，2.81-2.99(m，1H)，3.49-3.67(m，1H)，4.56(m，1H)，5.27-5.62(m，2H)，8.08(s，1H)。
实施例12：2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-(乙酰基氧基)-5-[(1E)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸(化合物12)
在冰冷却下，将无水乙酸(0.33mL)加至化合物11(538mg)的吡啶溶液(6.0mL)中，然后在室温搅拌过夜。将该反应溶液倾倒至1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩，得到标题化合物(589mg)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.27(乙酸乙酯:甲醇＝5:1)；
NMR(CDCl3)：δ1.16-1.21(m，3H)，1.34-2.54(m，17H)，3.10-3.53(m，2H)，5.33-5.61(m，3H)，8.11(s，1H)。
实施例13:
乙酸(10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-甲基-8-氧代-10-(3,4,4-三氟-丁-3-烯-1-基)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-八氢-2H,8H-7,4-(次氮基)环戊二烯并[j][1,5,7]氧杂二硫杂环十五炔-16-基酯((10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-methyl-8-oxo-10-(3,4,4-trifluoro-3-buten-1-yl)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-octahydro-2H,8H-7,4-(azeno)cyclopenta[j][1,5,7]oxadithiacyclopentadecin-16-yl acetate)(低极性形式：化合物13A)
乙酸(10R,12E,13aR,16S,16aR)-10-甲基-8-氧代-10-(3,4,4-三氟-丁-3-烯-1-基)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-八氢-2H,8H-7,4-(次氮基)环戊二烯并[j][1,5,7]氧杂二硫杂环十五炔-16-基酯(高极性形式：化合物13B)
在室温，向化合物12(589mg)的甲苯溶液(58mL)中加入4,4-二甲氨基吡啶(567mg)。将该反应溶液加热至100℃，并将2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.37mL)加入其中。搅拌15分钟后，将其冷却至室温。将该反应溶液倾倒至碳酸氢钠的饱和水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝15:1)纯化，得到标题化合物(化合物13A：200mg，化合物13B：120mg)，其具有以下物理性质：
化合物13A：
TLC：Rf 0.49(乙酸乙酯:己烷＝1:4)；
NMR(CDCl3)：δ1.32-2.22(m，14H)，2.27-2.50(m，3H)，2.55-2.75(m，2H)，2.78-3.00(m，2H)，3.22-3.40(m，1H)，5.26-5.35(m，1H)，5.37-5.50(m，1H)，5.55-5.71(m，1H)，7.98(s，1H)。
化合物13B：
TLC：Rf 0.46(乙酸乙酯:己烷＝1:4)；
NMR(CDCl3)：δ1.32-2.61(m，19H)，2.80-3.01(m，2H)，3.18-3.32(m，1H)，5.26-5.36(m，1H)，5.44-5.69(m，2H)，7.96(s，1H)。
实施例14：2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-羟基-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸(化合物14)
将化合物13A(200mg)溶解于甲醇(1.0mL)和四氢呋喃(2.0mL)的混合溶剂中，并加入2N氢氧化钠水溶液(0.62mL)，然后在室温搅拌过夜。将该反应溶液倾倒至1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。将该有机层用水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩，得到标题化合物(190mg)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.21(乙酸乙酯:甲醇＝5:1)；
NMR(CDCl3)：δ1.19(s，3H)，1.33-1.52(m，2H)，1.59-2.14(m，7H)，2.20(d，J＝6.6Hz，2H)，2.25-2.51(m，3H)，2.81-3.01(m，1H)，3.50-3.67(m，1H)，4.51-4.59(m，1H)，5.31-5.54(m，2H)，8.07(s，1H)。
实施例15：2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-羟基-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(化合物15)
将碳酸钾(340mg)和碘甲烷(0.09mL)加至化合物14(190mg)的二甲基甲酰胺溶液(2.1mL)中，然后在室温搅拌过夜。将该反应溶液倾倒至水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩，得到标题化合物(196mg)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.36(乙酸乙酯:己烷＝1:1)；
NMR(CDCl3)：δ1.18(s，3H)，1.29-1.49(m，2H)，1.53-1.88(m，4H)，1.91-2.11(m，3H)，2.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.27-2.52(m，3H)，2.82-2.97(m，1H)，3.50-3.68(m，1H)，3.92(s，3H)，4.42-4.53(m，1H)，5.30-5.51(m，2H)，7.98(s，1H)。
实施例16：2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(化合物16)
在冰冷却下，将二异丙基乙胺(0.43mL)和三氧化硫·吡啶络合物(196mg)加至化合物15(196mg)的二甲基亚砜(1.4mL)/乙酸乙酯(2.8mL)溶液中，然后搅拌15分钟。将水加至该反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝3:2)纯化，得到标题化合物(152mg)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯:己烷＝1:1)；
NMR(CDCl3)：δ1.16(s，3H)，1.46-2.63(m，14H)，3.37-3.49(m，2H)，3.91(s，3H)，5.45-5.57(m，1H)，5.61-5.76(m，1H)，8.01(s，1H)。
实施例17：2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸(化合物17)
在冰冷却下，将化合物16(152mg)溶于1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)/水(1.0mL)中，并将氢氧化锂(16.0mg)加入其中，然后室温搅拌2小时。将该反应溶液倾倒至5％的硫酸氢钾水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1→甲醇:乙酸乙酯＝1:10)纯化，得到标题化合物(127mg，无定形，粘性油状物)，其具有以下物理性质：
TLC：Rf 0.20(乙酸乙酯:甲醇＝5:1)；
NMR(CDCl3)：δ1.21(s，3H)，1.55-1.80(m，3H)，1.88-2.60(m，11H)，3.37(t，J＝7.50Hz，2H)，5.54(dd，J＝14.82，7.68Hz，1H)，5.62-5.76(m，1H)，8.11(s，1H)。
实施例18：2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐(化合物18)
称取化合物17(7.0g)并装在300mL的茄型烧瓶中。在加入乙酸乙酯(245mL)并溶解化合物17后，加入哌啶-4-基甲醇(1.744g)并将该溶液搅拌过夜。将析出的白色晶体通过过滤收集，减压干燥得到具有以下物理性质的标题化合物(8.7g，粗制晶体)。
TLC：Rf 0.18(氯仿:甲醇:水＝60:10:1)；
NMR(CD3OD)：δ1.13(s，3H)，1.37-1.52(m，2H)，1.62-2.21(m，13H)，2.30-2.60(m，4H)，2.97(dt，J＝12.9，3.0Hz，2H)，3.35-3.48(m，6H)，5.51(dd，J＝15.3，8.1Hz，1H)，5.64(dt，J＝15.3，6.9Hz，1H)，7.85(s，1H)。
就这一点而言，从上述NMR数据发现，这个化合物是非对映异构体混合物。此外，使用HPLC检测该化合物且所述化合物以约9:1的比例(化合物18:非对映异构体)含有化合物18的非对映异构体。
实施例18(1)：2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐的晶型A
称取化合物18(60mg)并装在玻璃瓶中。在向其中加入叔丁基甲基醚(300μL)和异丙醇(300μL)并在40℃加热溶解化合物18后，将该溶液搅拌60分钟。再向其中加入叔丁基甲基醚(900μL)并在室温加热条件下，将该溶液搅拌6小时。将所得浆料在55℃继续搅拌过夜。通过过滤将该浆液收集，然后在室温减压干燥，得到标题化合物(30mg，晶体)。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱如表2和下图1中所示，且所述差示扫描量热图如图2所示。化合物18的晶型A在118℃出现吸热峰。
[表2]
衍射角 相对j强度
2θ(°) ％
9.05 78.4
9.44 85.9
12.61 36
13.96 33.6
15.57 24.6
16.82 34.4
17.45 29.5
18.09 66.1
18.91 90.5
19.42 48.2
20.53 100
21.77 62.9
22.60 33
23.38 37.3
24.59 51.2
实施例18(2)：2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐的晶型B
称取化合物18(5.0g)并装在200mL的茄型烧瓶中。在向其中加入乙酸乙酯(50mL)和异丙醇(12.5mL)并在60℃加热溶解化合物18后，将该溶液搅拌30分钟。将该溶液冷却至0℃并搅拌过夜。将得到的浆料通过过滤收集，然后在室温减压干燥，得到标题化合物(4.6g，晶体)。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱如下表3和图3所示，且所述差示扫描量热图如图4所示。化合物18的晶型B在113℃出现吸热峰。
[表3]
衍射角 相对j强度
2θ(°) ％
8.91 57
9.71 37.9
11.97 22.4
13.23 21.8
14.30 19.6
14.78 20.8
15.88 35.2
16.37 25.7
16.87 31.2
18.26 54.5
18.63 100
19.02 94.7
19.47 52.6
21.02 76
21.72 37.6
22.91 37.1
23.85 58.6
实施例18(3)：2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐的晶型C
称取化合物18(50mg)并装在玻璃容器中。向其中加入四氢呋喃(50mL)，并在40℃加热溶解化合物18。在将所述溶液在5℃静置24小时后，过滤收集析出的白色晶体并在室温减压干燥，由此得到晶型C的籽晶(20mg)。
称取化合物18(5.0g)并装在200mL茄型烧瓶中。在向其中加入四氢呋喃(50mL)并在45℃加热溶解化合物后，将所述溶液搅拌30分钟。在将所述溶液冷却至0℃后，将上述籽晶加入其中并将溶液搅拌过夜。向所得浆液中滴加正庚烷(25mL)并将所述溶液在0℃再搅拌五小时。在温度升至室温后，过滤收集浆液并在室温减压干燥，得到标题化合物(4.9g，晶体)。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱如下表4和图5所示，并且差示扫描量热图如图6所示。化合物18的晶型C在118℃出现吸热峰。
[表4]
衍射角 相对j强度
2θ(°) ％
8.12 19.2
9.11 55.6
9.72 22.4
12.06 18.7
13.43 25.9
14.38 23.2
14.97 20.8
16.16 44.8
16.85 26.3
17.77 90
18.69 94.3
19.24 65.8
19.86 53.5
20.81 72.1
21.19 100
22.12 40
22.72 53.5
24.20 79.1
实施例19：2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐的β-环糊精包合物(混合摩尔比1:8)
称取化合物18(112.5mg)和β-环糊精(1.8g)并将其溶于纯净水(108g)中。将这个溶液(18.3g)称重，并分装到小瓶中，每个小瓶600μL量。将小瓶置于冷冻干燥器中(Triomaster型号A04：由Kyowa Vacuum Engineering Co.,Ltd制造)中以冷冻干燥该溶液，得到标题化合物。
源自化合物18的峰
NMR(D2O)：δ7.83(s，1H)，5.62-5.40(m，2H)，3.40-3.15(m，6H)，2.83(dt，J＝3.0，13.2Hz，2H)，2.51(m，1H)，2.40-1.45(m，16H)，1.35-1.08(m，2H)，1.03(s，3H)。
源自β-环糊精的峰
NMR(D2O)：δ4.93(d，J＝3.9Hz，1H)，3.86-3.67(m，4H)，3.54-3.40(m，2H)。
实施例20：化学稳定性测试
针对化合物17及化合物18的晶型A、B和C，根据下述方法和条件进行化学稳定性测试。
<方法>
在试管中，称取约1.5-3mg的测试化合物并在下列条件下储存。
储存后，利用HPLC计算在各条件下储存的样品相对于在-20℃储存的样品中的主要成分的面积百分比的剩余百分比(％)。此外，外观用肉眼观测并与在-20℃储存的样品进行比较。
<储存条件和采样时间>
80℃：一周、两周和一个月
60℃：两周和一个月
40℃：两周、一个月、两个月、四个月和六个月
25℃-60％RH：两个月、四个月和六个月
5℃：两个月、四个月和六个月
40℃-75％RH(开放的)：两周、一个月、两个月、四个月和六个月
25℃-40％RH(开放的)：两周、一个月和两个月
25℃-60％RH(开放的)：两周、一个月和两个月
25℃-75％RH(开放的)：两周、一个月和两个月
2500Lux：10D，20D
与上述样品进行比较的样品在-20℃储存。
<HPLC分析>
·样品制备
将待评估的样品溶于乙腈/KH2PO4水溶液(20mmol/L，pH3.0，含H3PO4)(1/1)的混合溶液中，并制备1.0mg/mL的溶液(盐的浓度)。
·分析条件
检测器：紫外吸收比色计(检测波长：215nm)
柱：CHIRALCEL OD-3R(150×4.6mm，S-5μm)
柱温：25℃
流动相：溶液A：20mmol/L KH2PO4水溶液(pH3.0，含H3PO4)，溶液B：CH3CN
梯度条件：A/B＝70/30(0分钟)→40/60(75-120分钟)→70/30(120-135分钟)
流速：0.5mL/分钟
面积测量范围：35分钟
载样量：10μL
<结果>
结果如下所示。
[表5]
在各条件下的储存过程中，无定型的化合物17的剩余百分比降低，化合物17是不稳定的。另一方面，为结晶固体的化合物18的剩余百分比占全部晶型的90％以上，这些化合物是化学上非常稳定的。
[生物学实施例]
(1)膀胱排尿肌收缩活性的测定
<离体样本的制作>
用戊巴比妥麻醉大鼠，接着进行剖腹术以摘取膀胱和尿道。沿纵向切开膀胱体以制备尺寸为约10×3mm的条形样本。此外，也沿纵向切开尿道制成尺寸为约10×3mm的样本。将所制备的样本悬浮于通入了95％O2和5％CO2的混合气体的Krebs缓冲液(37℃，5mL)中。使用配备有等长传感器和放大器的Magnus系统测定样本的张力值，并通过数据收集系统将所测得的值记录在计算机上。
<测定化合物对膀胱的效果>
以约0.5g的负荷将该样本悬浮。经过1小时以上的时间后，加入氯化钾(100mmol/L)，并观察到最大收缩反应。用Krebs缓冲液洗涤后，以约0.5g的负荷将该样本悬浮以使其稳定化。然后加入氯化钾溶液(7.5mmol/L)，诱使样本收缩。在诱使收缩反应稳定后，以累积方式加入待测化合物，观察药物处理前和后的反应。算出设定加入氯化钾溶液(mg)引起的收缩为100％时的各浓度的待测化合物引起的张力变化(％)。
<结果>
结果如下所示。
[表6]
所述化合物18使膀胱排尿肌收缩。因此，本发明化合物对膀胱活动不足是有效的。
[制剂实施例]
制剂实施例1
通过常用方法混合化合物18的晶型C(5.0g)、羧甲基纤维素钙(20g)、硬脂酸镁(10g)和微晶纤维素(920g)，接着压制成10,000片，其中每片含有0.5mg活性成分。
制剂实施例2
通过常用方法混合化合物18的晶型A(2.0g)、甘露醇(500g)和蒸馏水(10L)，接着通过常用方法灭菌，将1mL溶液灌入安瓿中并通过常用方法冻干。共得到10,000瓶，其中每瓶含有0.2mg活性成分。
[工业实用性]
由于本发明化合物是化学上非常稳定的晶体，因此所述化合物可长时间储存，并且是非常有效的药物原料药。
此外，由于本发明的化合物具有收缩膀胱排尿肌和舒张尿道括约肌的作用，因此，本发明的化合物可改善膀胱收缩障碍和/或尿道舒张障碍，并且是有效预防和/或治疗膀胱活动不足的药物。此外，本发明的化合物还为有效改善膀胱活动不足的多种症状的药物。因此，作为稳定晶体的本发明的化合物用作原料药且制备出用于长期给药的口服制剂时，该制剂作为膀胱活动不足的治疗剂是非常有效的。

Claims (28)

1.式(I)代表的化合物或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物，所述式(I)代表的化合物为：
其中
代表α-构型，
代表β-构型，和
代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物。
2.根据权利要求1的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述式(I)代表的化合物为2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸。
3.根据权利要求1的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述式(I)代表的化合物为2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸的非对映异构体混合物。
4.根据权利要求3的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸的非对映异构体为2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸。
5.2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐、其非对映异构体混合物、其晶体或其环糊精包合物。
6.2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐、其晶体或其环糊精包合物。
7.2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐及其非对映异构体2-[(2-{(1S,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸哌啶-4-基甲醇盐的混合物、其晶体、或其环糊精包合物。
8.式(II)代表的化合物、其晶体或其环糊精包合物，式(II)代表的化合物为：
其中
代表α-构型，
代表β-构型，和
代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物。
9.根据权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.05、9.44、12.61、13.96和18.09处具有2θ峰。
10.权利要求9的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.05、9.44、12.61、13.96、18.09、18.91、19.42、20.53、21.77、22.60、23.38和24.59处具有2θ峰。
11.权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有与图1所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的X-射线粉末衍射图谱。
12.权利要求9-11中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在差示扫描量热法测定中在约118℃出现吸热峰。
13.权利要求9-11中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有图2所示的差示扫描量热图。
14.权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约8.91、9.71、11.97、13.23和15.88处具有2θ峰。
15.权利要求14的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约8.91、9.71、11.97、13.23、15.88、18.63、19.02、21.02、22.91和23.85处具有2θ峰。
16.权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有与图3所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的X-射线粉末衍射图谱。
17.权利要求14-16中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在差示扫描量热法测定中在约113℃出现吸热峰。
18.权利要求14-16中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有图4所示的差示扫描量热图。
19.权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.11、13.43、16.16、17.77和18.69处具有2θ峰。
20.权利要求19的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射图谱中至少在约9.11、13.43、16.16、17.77、18.69、19.24、19.86、21.19、22.72和24.20处具有2θ峰。
21.权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有与图5所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的X-射线粉末衍射图谱。
22.权利要求19-21中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型在差示扫描量热法测定中在约118℃出现吸热峰。
23.权利要求19-21中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有以下晶型，该晶型具有图6所示的差示扫描量热图。
24.药物组合物，其含有以下成分作为活性成分：式(I)代表的化合物或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物，式(I)代表的化合物为：
其中
代表α-构型，
代表β-构型，和
代表α-构型、β-构型或它们的任意比例的混合物。
25.药物组合物，其含有权利要求9-23中任一项的晶体或其环糊精包合物。
26.权利要求24或25所述的药物组合物，其是用于收缩膀胱排尿肌和舒张尿道括约肌的药剂。
27.权利要求26的药物组合物，其为用于预防、治疗和/或改善膀胱收缩功能障碍和/或尿道舒张功能障碍的药剂。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述膀胱收缩功能障碍和/或所述尿道舒张功能障碍为膀胱活动不足。
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