CN113438949A - 用于治疗特发性肺纤维化的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗特发性肺纤维化的组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113438949A
CN113438949A CN202080014848.3A CN202080014848A CN113438949A CN 113438949 A CN113438949 A CN 113438949A CN 202080014848 A CN202080014848 A CN 202080014848A CN 113438949 A CN113438949 A CN 113438949A
Authority
CN
China
Prior art keywords
subject
per
pulmonary fibrosis
amount
idiopathic pulmonary
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080014848.3A
Other languages
English (en)
Inventor
M·威廉姆斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arjenon Pharmaceutical Co ltd
Algernon Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Arjenon Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arjenon Pharmaceutical Co ltd filed Critical Arjenon Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN113438949A publication Critical patent/CN113438949A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了药学活性化合物用于治疗慢性肺病，包括特发性肺纤维化的用途。所述化合物包括NMDA受体拮抗剂、谷氨酸2b受体拮抗剂和σ受体激动剂。特别是布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、和瑞比司特用于治疗特发性肺纤维化的用途。还公开了其使用方法。

Description

用于治疗特发性肺纤维化的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年2月14日提交的美国临时申请第62/805,755号以及2019年7月12日提交的第62/873,723号美国临时申请的优先权，在此通过引用并入其内容。
发明领域
本发明涉及化合物用于治疗肺的纤维化的用途，尤其是布罗曼坦(Bromantane)、艾芬地尔(Ifenprodil)、雷迪普洛迪尔(Radiprodil)、苯咪希尔(Bemithyl)、和/或瑞吡司特(Repirinast)用于治疗慢性肺病、包括特发性肺纤维化的用途。
背景
特发性肺纤维化(IPF)是间质性肺疾病的一种形式，其特征是肺部瘢痕形成(纤维化)。这会导致肺部手术(包括呼吸)进行性和不可逆转的衰退。症状通常包括逐渐出现呼吸急促和干咳，慢性咳嗽。其他症状包括胸痛和疲劳。IPF的原因尚不完全清楚。然而，增加IPF风险的因素包括吸烟、胃酸倒流和该病的家族史。
目前没有治愈IPF的方法，也没有可以去除肺部疤痕的手术或药物。IPF的常规治疗往往侧重于减缓肺瘢痕形成的进展。此类治疗包括肺康复、补充氧气和/或使用吡非尼酮或尼达尼布等药物。在严重的情况下，肺移植也是一种选择。
博来霉素(BLM)鼠模型可能是最被接受的肺纤维化模型。博莱霉素的气管内给药有效地模拟了肺纤维化的慢性方面，以及其他特征，包括增生的肺泡上皮细胞的存在。(Mouratis等，Modeling pulmonary fibrosis with bleomycin,Current Opinion inPulmonary Medicine:2011年9月，17卷(5):355–361)。在一个这样的模型中，BLM最初直接被引入肺泡上皮细胞，以发展中性粒细胞和淋巴细胞，大约7天后，BLM诱导的纤维化发展。在这个模型中，只需要一次滴注，疾病就在短时间内发展，并且具有很高的可重复性。BLM诱导的小鼠纤维化构成了IPF的动物模型，与人类特发性肺纤维化中描述的肺纤维化的组织病理学特征和分布高度相似。
本发明提供了通常研究并用作其他病理的潜在疗法的现有药物的新用途，用于治疗和/或减轻IPF。
发明内容
在一个方面，本发明提供布罗曼坦(Bromantane)用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法和用途。
在另一个方面，本发明提供艾芬地尔(Ifenoprodil)用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法和用途。
在另一个方面，本发明提供雷迪普洛迪尔(Radiprodil)用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法和用途。
在另一个方面，本发明提供苯咪希尔(Bemithyl)用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法和用途。
在另一个方面，本发明提供瑞吡司特(Repirinast)用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法和用途。
在本发明的一个实施方式中，一种谷氨酸2b受体(Glut2B或GluN2B)拮抗剂，用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化。Glut2B拮抗剂可以是艾芬地尔，雷迪普洛迪尔，曲索罗地(Traxoprodil)，Rislenmdaz，依利罗地(Eliprodil)，Ro-25-6981，和BMT-108908，EVT-101，CP101-606，MK-0657，EVT-103，和AZD 6765(药物化学年度报告(2012)第47卷：94-103)。
附图简要说明
在附图的参考图中示出了示例性实施方式。这里公开的实施方式和附图旨在被认为是说明性的而不是限制性的。
图1是线形图，比较了使用测试化合物布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、地塞米松(Dexamethasone)、和瑞吡司特与正常(无BLM)对照组、BLM-载剂对照组和吡非尼酮阳性对照组相比的小鼠实验治疗组体重的平均百分比变化(以克计)。
图2是比较平均三色分数数据的柱状图，对于使用测试化合物布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、地塞米松、和瑞吡司特的小鼠实验治疗组，与正常(无BLM)对照组、BLM-载剂对照组和吡非尼酮阳性对照组相比。
图3是比较纤维化减少百分比的柱状图，对于使用测试化合物布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、地塞米松、和瑞吡司特的小鼠实验治疗组，与BLM-载剂对照组和吡非尼酮阳性对照组相比。
详细描述
发明人已发现某些被批准用于其他病理学的药理学化合物可用于抑制或减轻肺中的纤维化，并且似乎可用于预防和/或治疗间质性肺病。
发现在BLM诱导的纤维化中，肺部炎症水平被抑制或减轻。基于本文所述的实验结果，其显示出所述化合物可用于预防和/或治疗间质性肺病或特发性肺纤维化。
目前用于肺纤维化和特发性肺纤维化的疗法是施用药理学化合物吡非尼酮，其在本文所述的实验实施例中用作阳性对照。
吡非尼酮，5-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮，是本领域已知的用于抑制胶原形成、用于治疗特发性肺纤维化的口服活性合成抗纤维化剂。吡非尼酮的化学结构式为：
Figure BDA0003214220210000031
地塞米松，NaN3或C22H29FO5，是本领域已知的用于抑制炎症并用作特发性肺纤维化模型中的阳性对照的口服活性合成抗炎剂。地塞米松的化学结构式为：
Figure BDA0003214220210000032
下面的实施例和数据显示了通过给予治疗有效量的布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、和瑞吡司特来抑制或减轻肺纤维化的效果。本文所述的这些化合物是现有药物，通常已知用于治疗非肺部相关病症。
布罗曼坦的使用
布罗曼坦，N-(4-溴苯基)金刚烷-2-胺，在本领域中被称为金刚烷家族的精神兴奋剂和抗焦虑药。布罗曼坦的化学结构式为：
Figure BDA0003214220210000041
在一个方面，本发明提供将布罗曼坦或其药学上可接受的变体用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途和方法。其中，所述间质性肺病可以是特发性肺纤维化(IPF)。
在一个实施方式中，使用的布罗曼坦的量为每天每kg对象0.8至5mg。在一个优选的实施方式中，使用的布罗曼坦的量为每天每kg对象1.7至3.3mg。在一个进一步优选的实施方式中，使用的布罗曼坦的量为约每天每kg对象1.7mg。
布罗曼坦或其药学上可接受的变体可以口服、静脉内或以本领域已知的方式给予对象。布罗曼坦或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
艾芬地尔的用途
艾芬地尔，4-[2-(4-苄基哌啶-1-鎓1-基)-1-羟丙基]苯酚；2,3,4-三羟基-4-氧代丁酸盐，在本领域中已知为选择性NMDA受体(谷氨酸盐)拮抗剂。艾芬地尔最初(在1970年代初期)被开发为血管扩张剂。目前正在研究艾芬地尔治疗青少年PTSD。化学结构为：
Figure BDA0003214220210000042
在本文实施例中测试的一些实施方式中，使用具有以下结构的艾芬地尔半酒石酸盐：
Figure BDA0003214220210000051
在一个方面，本发明提供将艾芬地尔或其药学上可接受的变体用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途和方法。其中，所述间质性肺病可以是特发性肺纤维化(IPF)。
在一个实施方式中，使用的艾芬地尔的量为每天每kg对象0.6至5mg。在一个优选的实施方式中，使用的艾芬地尔的量为每天每kg对象0.8至3mg。在一个进一步优选的实施方式中，使用的艾芬地尔的量为约每天每kg对象1mg。
艾芬地尔或其药学上可接受的变体可以口服、静脉内或以本领域已知的方式给予对象。艾芬地尔或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
雷迪普洛迪尔的用途
雷迪普洛迪尔，2-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-3H-1,3-苯并噁唑-6-基)乙酰胺，在本领域中已知为NMDA受体拮抗剂。它已用于研究婴儿痉挛(IS)和糖尿病周围神经性疼痛治疗的试验。雷迪普洛迪尔的化学结构式为：
Figure BDA0003214220210000052
在一个方面，本发明提供将雷迪普洛迪尔或其药学上可接受的变体用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途和方法。其中，所述间质性肺病可以是特发性肺纤维化(IPF)。
在一个实施方式中，使用的雷迪普洛迪尔的量为每天每kg对象1.6至3.3mg。在一个优选的实施方式中，使用的雷迪普洛迪尔的量为约每天每kg对象2.5mg。在一个进一步优选的实施方式中，使用的雷迪普洛迪尔的量为约每天每kg对象2.25mg。
雷迪普洛迪尔或其药学上可接受的变体可以口服、静脉内或以本领域已知的方式给予对象。雷迪普洛迪尔或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
苯咪希尔的用途
苯咪希尔，2-乙硫基-1H-苯并咪唑，在本领域中已知为合成的动作保护剂、抗氧化剂和抗诱变剂，并且经常用于提高身体机能。苯咪希尔的化学结构式为：
Figure BDA0003214220210000061
在一个方面，本发明提供将苯咪希尔或其药学上可接受的变体用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途和方法。其中，所述间质性肺病可以是特发性肺纤维化(IPF)。
在一个实施方式中，使用的苯咪希尔的量为每天每kg对象0.5至50mg。在一个优选的实施方式中，使用的苯咪希尔的量为每天每kg对象1至30mg。在一个进一步优选的实施方式中，使用的苯咪希尔的量为每天每kg对象4至25mg。在一个再进一步优选的实施方式中，使用的苯咪希尔的量为每天每kg对象8至17mg。在一个仍进一步优选的实施方式中，使用的苯咪希尔的量为约每天每kg对象17mg。
苯咪希尔或其药学上可接受的变体可以口服、静脉内或以本领域已知的方式给予对象。苯咪希尔或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
瑞吡司特的用途
瑞吡司特，7,8-二甲基-4,5-二氧代-5,6-二氢-4H-吡喃[3,2-c]喹啉-2-羧酸异戊酯，在本领域中已知为抗组胺剂。瑞吡司特的化学结构式为：
Figure BDA0003214220210000071
在一个方面，本发明提供将瑞吡司特或其药学上可接受的变体用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途和方法。其中，所述间质性肺病可以是特发性肺纤维化(IPF)。
在一个实施方式中，使用的瑞吡司特的量为每天每kg对象1至50mg。在一个优选的实施方式中，使用的瑞吡司特的量为每天每kg对象2.5至10mg。在一个进一步优选的实施方式中，使用的瑞吡司特的量为约每天每kg对象7.5mg。
瑞吡司特或其药学上可接受的变体可以口服、静脉内或以本领域已知的方式给予对象。瑞吡司特或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
在本发明的一个实施方式中，一种谷氨酸2b受体(Glut2B或GluN2B)拮抗剂，用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化。Glut2B拮抗剂可以是艾芬地尔，雷迪普洛迪尔，曲索罗地，Rislenmdaz，依利罗地，Ro-25-6981，和BMT-108908，EVT-101，CP101-606，MK-0657，EVT-103，和AZD 6765(药物化学年度报告(2012)第47卷：94-103)。
在本发明的另一方面，已知艾芬地尔表现出NDMA受体拮抗作用(GluN1，更具体地是GluN2B亚基)和σ受体激动剂(更具体地，亚型1)活性。σ受体是驻留在细胞内质网中的细胞内分子伴侣。因此，具有相似活性的分子具有抗纤维化作用并治疗IPF。代表性σ受体激动剂包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、艾司西酞普兰(excitalpram)和多奈哌齐(donepezil)(J.PharmacologicalSciences(2015)127:6-9)。
组合用途
在其他方面，本发明提供将布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、曲索罗地、Rislenmdaz、依利罗地、Ro-25-6981、和BMT-108908、EVT-101、CP101-606、MK-0657、EVT-103、和AZD 6765的一种或多种以组合的方式用于对象的特发性肺纤维化治疗或预防用途和方法。在其他方面，本发明提供将布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、和地塞米松的一种或多种与地塞米松、吡非尼酮和尼达尼布的一种或多种组合用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途和方法。
瑞匹司特与以下一种或多种组合：抗炎药、免疫系统抑制剂、抗生素、止泻药、止痛药、铁补充剂、维生素B-12注射剂以及钙和维生素D补充剂。
本文使用的术语“治疗有效量”是指足以在受治疗的对象中赋予所需的预防或治疗效果的活性成分的量。在一些实施方式中，例如基于接受药理学化合物的对象的给予途径和频率、体重和物种来确定有效量。
在一些实施方式中，有效量的药理学化合物与药学上可接受的载剂一起配制并给予对象。本文使用的术语“药学上可接受的”是指本领域已知的载剂与药理学化合物相容，同时对接受治疗的对象也是安全的。在一些实施方式中，药学上可接受的载剂由本领域技术人员通过评估例如药理学化合物在所述载剂中的溶解度来确定。
参考以下实施例进一步描述本发明的实施方式，其旨在说明而非限制。
实施例－材料与方法
小鼠物种或品系是小鼠/C57BL/6，小鼠是8-10周龄的雄性。从查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)获得九组，每组10只小鼠。每组根据体重随机分组。博来霉素(BLM)从Euroasias获得。
将小鼠维持在温度为70-72°F、湿度为30-70％、光周期为12小时光照和12小时黑暗的受控环境中。他们获得了TEKLAD 2018-Global 18％饮食和Arrowhead饮用水和利眠宁(Librium)。
小鼠用异氟醚/O2混合物麻醉。然后以2.5U/kg体重在50μl无菌盐水中向小鼠气管内(Penn Century)单次推注给予博来霉素(BLM)。
博莱霉素给药后7天，且成纤维细胞普遍增殖，9组IT博莱霉素攻击小鼠中的6组每天口服(p.o.)一次布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、地塞米松、或瑞吡司特，每天每公斤体重指定量(mg/kg)，连续14天。量列于下表1中。所用的载剂是0.5％的羧甲基纤维素(CMC)。吡非尼酮也在0.5％CMC中制备，每天一次口服给药至九个IT博来霉素攻击的小鼠组之一，连续14天。载剂和无BLM对照组连续14天口服0.5％CMC。
表1
组 每天一次口服剂量mg/kg
1 正常(无BLM) N/A
2 吡非尼酮(+) 300(根据BMC Pulm Med。2017年3月18日；17(1):63)
3 载剂(-) N/A
4 布罗曼坦 20
5 艾芬地尔 30
6 雷迪普洛迪尔 30
7 苯咪希尔 200
8 地塞米松 0.25
9 瑞吡司特 90
在研究的第21天，即最后一次给药后4小时，处死小鼠并收集血浆并冷冻用于细胞因子分析(测试IL-6、IL-12、TGFβ、IL-13蛋白或纤维化标志物)。收集并冷冻支气管肺泡灌洗液(BALF)用于可选的细胞因子分析和细胞计数，等待初始数据。然后切除肺，称重并固定在福尔马林中。Gomori三色染色是一种组织学染色，用于确定胶原蛋白含量。
为动物研究选择的剂量是通过将已知的最大人类每日剂量除以成人的平均体重(～60kg)以获得人类mg/kg剂量来确定的。然后将该数字乘以12以根据常规剂量表转换为小鼠剂量。参见Nair和Jacob,J Basic Clin Pharm 2016年3月-2016年5月，7(2):27-31。
例如：
雷迪普洛迪尔的每日剂量＝45mg，每天3次(TID)用于糖尿病神经病变＝135mg/天
最大每日人类剂量＝135/60＝2.25mg/kg
小鼠剂量＝2.25x 12＝27mg/kg/天(增加到30以匹配艾芬地尔)
对每只小鼠进行以下测量和评估。
体重：使用实验室天平在21天内测量体重。
三色分数：三色分数测量由疾病引起的肺部瘢痕形成程度。三色分数越大，疤痕越严重。
福尔马林固定的肺样本被提交给附属的组织病理学实验室进行组织病理学分析，进行Gomori三色染色，一种组织学染色，用于确定胶原蛋白含量。
每个肺被分成十个部分。对所有十个切片进行染色和评估。获得委员会认证的兽医病理学家评估了肺纤维化的存在和严重程度评分-胶原蛋白(与纤维化相关)的表达由染色面积与肺切片总面积的比率确定。
死亡率：还在21天内观察了每组的死亡率。
结果
体重
体重的变化见图1、表3和表4以及附录A。从第1天到第5天观察到体重下降，然后开始恢复。在用艾芬地尔(30mg/kg)]雷迪普洛迪尔(30mg/kg)、苯咪希尔(200mg/kg)和地塞米松(0.25mg/kg)治疗的组中观察到差异。与BLM载剂组相比，他们在第5天开始表现出改善。与BLM载剂组相比，布罗曼坦(20mg/kg)从第5天开始也显示出改善，但第15天除外。在治疗组瑞匹司特和BLM载剂组之间没有观察到显著差异。出乎意料的是，在整个试验过程中，吡非尼酮组(300mg/kg)的体重明显恶化。
三色分数：
三色分数数据显示在图2、表5和附录B中。测量了三色分数。尽管地塞米松(0.25mg/kg)和瑞匹司特(90mg/kg)的反应更好，其次是艾芬地尔(30mg/kg)和雷迪普洛迪尔(30mg/kg)治疗组，但治疗组和BLM载剂组之间没有观察到显著差异。
表5：三色平均分
三色分数 纤维化减少％
正常(无BLM) 1.00 N/A
吡非尼酮(+) 4.09 13.9
载剂(-) 4.59 0
布罗曼坦 4.00 16.4
艾芬地尔 3.37 34.0
雷迪普洛迪尔 3.45 31.8
苯咪希尔 4.14 12.5
地塞米松 2.45 59.6
瑞吡司特 3.16 39.8
计算吡非尼酮纤维化减少的一个例子如下：
减少％＝100-(三色分数吡非尼酮-三色分数正常)除以(三色分数载剂-三色分数正常)
存活百分比
死亡率是IPF患者的一个重要终点。百分比存活数据显示在图6和表6中。用地塞米松(0.25mg/kg)和瑞匹司特(90mg/kg)、其次是艾芬地尔(30mg/kg)和雷迪普洛迪尔(30mg/kg)治疗的治疗组的存活百分比更高。
表6：存活数据
死亡数 死亡百分比
正常(无BLM) 0/10 0
吡非尼酮(+) 2/10 20％
载剂(-) 2/10 20％
布罗曼坦 3/10 30％
艾芬地尔 0/10 0
雷迪普洛迪尔 2/10 20％
苯咪希尔 1/10 10％
地塞米松 2/10 20％
瑞吡司特 1/10 10％
总体
纤维化减少百分比分析如图3和附录C所示。与BLM载剂组相比，用地塞米松(0.25mg/kg)和瑞匹司特(90mg/kg)、其次是艾芬地尔(30mg/kg)和雷迪普洛迪尔(30mg/kg)治疗的治疗组肺纤维化的减少百分比更高。
结论
总之，与BLM载剂相比，口服0.25mg/kg地塞米松、90mg/kg瑞匹司特、30mg/kg艾芬地尔和30mg/kg雷迪普洛迪尔显示肺纤维化以及体重减轻、三色分数和死亡率的改善。地塞米松和瑞匹司特治疗组的改善通常最为明显。
与BLM载剂相比，以300mg/kg口服给药吡非尼酮显示体重减轻和三色指数的改善最小。
贯穿以下描述，阐述了具体细节以便为本领域技术人员提供更透彻的理解。然而，可能没有详细示出或描述众所周知的元素以避免不必要地模糊本公开。因此，描述和附图被认为是说明性的，而不是限制性的。
虽然上面已经讨论了多个示例性方面和实施方式，但是本领域技术人员将认识到其某些修改、排列、添加和子组合。因此，意在将以下所附权利要求和下文引入的权利要求解释为包括与说明书整体的最广泛解释一致的所有此类修改、排列、添加和子组合。
Figure BDA0003214220210000131
Figure BDA0003214220210000141

Claims (54)

1.布罗曼坦用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中布罗曼坦的量为每kg对象0.5至5mg。
3.如权利要求2所述的用途，其中布罗曼坦的量为每kg对象1至2mg。
4.如权利要求3所述的用途，其中布罗曼坦的量为约每kg对象1.7mg。
5.艾芬地尔用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中艾芬地尔的量为每kg对象0.1至5mg。
7.如权利要求6所述的用途，其中艾芬地尔的量为每kg对象0.5至3mg。
8.如权利要求7所述的用途，其中艾芬地尔的量为约每kg对象1mg。
9.雷迪普洛迪尔用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中雷迪普洛迪尔的量为每kg对象1至5mg。
11.如权利要求10所述的用途，其中雷迪普洛迪尔的量为每kg对象2至3mg。
12.如权利要求11所述的用途，其中雷迪普洛迪尔的量为约每kg对象2.5mg。
13.苯咪希尔用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中苯咪希尔的量为每kg对象1至50mg。
15.如权利要求14所述的用途，其中苯咪希尔的量为每kg对象2至25mg。
16.如权利要求15所述的用途，其中苯咪希尔的量为每kg对象5至20mg。
17.如权利要求16所述的用途，其中苯咪希尔的量为约每kg对象8mg。
18.如权利要求17所述的用途，其中苯咪希尔的量为约每kg对象17mg。
19.瑞吡司特用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中瑞吡司特的量为每kg对象1至10mg。
21.如权利要求20所述的用途，其中瑞吡司特的量为每kg对象2至8mg。
22.如权利要求21所述的用途，其中瑞吡司特的量为约每kg对象7.5mg。
23.如权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述间质性肺病是特发性肺纤维化。
24.治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括：
给予对象治疗有效量的布罗曼坦。
25.如权利要求24所述的方法，其中给予对象每kg对象0.5至5mg的布罗曼坦。
26.如权利要求25所述的方法，其中给予对象每kg对象1.7至3.3mg的布罗曼坦。
27.如权利要求26所述的方法，其中给予对象约每kg对象1.7mg的布罗曼坦。
28.治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括：
给予对象治疗有效量的艾芬地尔。
29.如权利要求28所述的方法，其中给予对象每kg对象0.1至5mg的艾芬地尔。
30.如权利要求29所述的方法，其中给予对象每kg对象0.5至3mg的艾芬地尔。
31.如权利要求30所述的方法，其中给予对象约每kg对象1mg的艾芬地尔。
32.治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括：
给予对象治疗有效量的雷迪普洛迪尔。
33.如权利要求32所述的方法，其中给予对象每kg对象1至5mg的雷迪普洛迪尔。
34.如权利要求32所述的方法，其中给予对象每kg对象2至3mg的雷迪普洛迪尔。
35.如权利要求32所述的方法，其中给予对象约每kg对象2.5mg的雷迪普洛迪尔。
36.治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括：
给予对象治疗有效量的苯咪希尔。
37.如权利要求37所述的方法，其中给予对象每kg对象1至50mg的苯咪希尔。
38.如权利要求37所述的方法，其中给予对象每kg对象2至25mg的苯咪希尔。
39.如权利要求38所述的方法，其中给予对象约每kg对象8mg的苯咪希尔。
40.如权利要求39所述的方法，其中给予对象每kg对象5至20mg的苯咪希尔。
41.如权利要求40所述的方法，其中给予对象约每kg对象17mg的苯咪希尔。
42.治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括：
给予对象治疗有效量的瑞吡司特。
43.如权利要求42所述的方法，其中给予对象每kg对象1至10mg的瑞吡司特。
44.如权利要求43所述的方法，其中给予对象每kg对象2至8mg的瑞吡司特。
45.如权利要求44所述的方法，其中给予对象约每kg对象7.5mg的瑞吡司特。
46.如权利要求24-45中任一项所述的方法，其中所述间质性肺病是特发性肺纤维化。
47.治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括给予治疗有效量的谷氨酸盐2b受体拮抗剂。
48.如权利要求47所述的方法，其中谷氨酸盐2b受体拮抗剂选自艾芬地尔、依利罗地、雷迪普洛迪尔、曲索罗地、Rislenmdaz、Ro-25,6981、或BMT-108908、EVT-101、CP101-606、MK-0657、EVT-103、和AZD 6765。
49.治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括给予治疗有效量的σ受体激动剂。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述σ受体激动剂选自氟伏沙明、氟西汀、艾司西酞普兰和多奈哌齐。
51.谷氨酸盐2b受体拮抗剂用于治疗或预防对象的发性肺纤维化的用途。
52.如权利要求51所述的用途，其中谷氨酸盐2b受体拮抗剂选自艾芬地尔、依利罗地、雷迪普洛迪尔、曲索罗地、Rislenmdaz、Ro-25,6981、或BMT-108908、EVT-101、CP101-606、MK-0657、EVT-103、和AZD 6765。
53.σ受体激动剂用于治疗或预防特发性肺纤维化的用途
54.如权利要求53所述的用途，其中所述σ受体激动剂选自氟伏沙明、氟西汀、艾司西酞普兰和多奈哌齐。
CN202080014848.3A 2019-02-14 2020-02-14 用于治疗特发性肺纤维化的组合物和方法 Pending CN113438949A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962805755P 2019-02-14 2019-02-14
US62/805,755 2019-02-14
US201962873723P 2019-07-12 2019-07-12
US62/873,723 2019-07-12
PCT/CA2020/050199 WO2020163966A1 (en) 2019-02-14 2020-02-14 Compositions and methods for treating idiopathic pulmonary fibrosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113438949A true CN113438949A (zh) 2021-09-24

Family

ID=72043786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080014848.3A Pending CN113438949A (zh) 2019-02-14 2020-02-14 用于治疗特发性肺纤维化的组合物和方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220117951A1 (zh)
EP (1) EP3923938A4 (zh)
JP (1) JP7433331B2 (zh)
CN (1) CN113438949A (zh)
CA (2) CA3154792A1 (zh)
WO (1) WO2020163966A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080114043A1 (en) * 2004-10-22 2008-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Medicinal Composition for Inhalation
WO2010035047A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Pharmapatents Global Ltd. Binary compositions comprising an no-donor and an a-smase inhibitor for the treatment of respiratory diseases
WO2014069401A1 (ja) * 2012-10-29 2014-05-08 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
CA2938928A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Mta Tamogatott Kutatocsoportok Irodaja Use of sigma-1 receptor agonist compounds
WO2015171770A1 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 Northwestern University Combinations of nmdar modulating compounds
WO2018136554A1 (en) * 2017-01-17 2018-07-26 Menlo Therapeutics Inc. Use of neurokinin-1 antagonists as antitussives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110251677B (zh) * 2019-07-29 2021-04-13 牡丹江医学院 用于治疗肺纤维化的药物组合物及其应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080114043A1 (en) * 2004-10-22 2008-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Medicinal Composition for Inhalation
WO2010035047A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Pharmapatents Global Ltd. Binary compositions comprising an no-donor and an a-smase inhibitor for the treatment of respiratory diseases
WO2014069401A1 (ja) * 2012-10-29 2014-05-08 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
CA2938928A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Mta Tamogatott Kutatocsoportok Irodaja Use of sigma-1 receptor agonist compounds
WO2015171770A1 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 Northwestern University Combinations of nmdar modulating compounds
WO2018136554A1 (en) * 2017-01-17 2018-07-26 Menlo Therapeutics Inc. Use of neurokinin-1 antagonists as antitussives

Also Published As

Publication number Publication date
JP7433331B2 (ja) 2024-02-19
EP3923938A4 (en) 2022-04-20
US20220117951A1 (en) 2022-04-21
CA3101853C (en) 2022-06-14
CA3101853A1 (en) 2020-08-20
JP2022520110A (ja) 2022-03-28
WO2020163966A1 (en) 2020-08-20
CA3154792A1 (en) 2020-08-20
EP3923938A1 (en) 2021-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112741835A (zh) 用于运动机能亢进性运动障碍的治疗的vmat2抑制剂
US11534442B2 (en) Treatment of adipocytes
EP3930715B1 (en) Saracatinib for use in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
US8906357B2 (en) Treatment of multiple sclerosis with masitinib
US20200215068A1 (en) Treatment of type i and type ii diabetes
CN113438949A (zh) 用于治疗特发性肺纤维化的组合物和方法
SK8572003A3 (en) Histamine receptor antagonists
EP2227235B1 (en) Mequitazine for treating or preventing obstructive bronchopneumopaty involving histamine h4 receptors
WO2007010946A1 (ja) 滑膜細胞増殖抑制剤
EP3359195B1 (en) Treatment of severe systemic mastocytosis with masitinib
US20220378769A1 (en) Use of Glutamate 2B Receptor Antagonists and Sigma Receptor Agonists as Antitussives
JP2015509509A (ja) 慢性閉塞性疾患を治療するための医薬品組成物の製造のための、ルパタジンの使用
KR102390194B1 (ko) 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 Kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물
CN102210864B (zh) 一种用于治疗非感染性眼部炎症、抑制角膜新生血管形成和角膜移植后抗排异反应的配方
JP2016050180A (ja) 涙液分泌促進組成物
KR20230080336A (ko) 오바토클락스 대사성 질환 및 섬유화 질환 치료 용도
KR20230080335A (ko) 에트라비린의 대사성 질환 및 섬유화 질환 치료 용도
Class et al. Patent application title: TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH MASITINIB Inventors: Alain Moussy (Paris, FR) Alain Moussy (Paris, FR) Jean-Pierre Kinet (Lexington, MA, US) Jean-Pierre Kinet (Lexington, MA, US) Assignees: AB SCIENCE
CN117860897A (zh) Hck抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用
CN111343973A (zh) 用于治疗一些肉瘤的il-8抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination