ES2291361T3 - Agonistas selectivos del receptor ep4 en el tratamiento de la osteoporosis. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal, en la que: la línea discontinua es o no un enlace; X es -CH2-; Z es tienilo, tiazolilo o fenilo; Q es carboxilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo o tetrazolilo; R2 es -Ar o -Ar1-V-Ar2; V es un enlace, -O-, -OCH2- o -CH2O-; Ar es un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos de cinco o seis miembros condensados, independientemente parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo opcionalmente dicho anillo parcialmente saturado o totalmente saturadoo anillo bicíclico uno o dos grupos oxo sustituidos sobre carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos sobre azufre; y cada uno de Ar1 y Ar2 es independientemente un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, teniendo opcionalmente dicho anillo parcial o totalmente saturado uno o dos grupos oxo sustituidos sobre carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos sobre azufre.
Description
Agonistas selectivos del receptor EP4 en el
tratamiento de la osteoporosis.
Esta invención se refiere a agonistas de
prostaglandinas selectivos para el receptor EP4, a combinaciones, a
procedimientos, a estuches y a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos agonistas de prostaglandinas que son útiles para
prevenir la pérdida de hueso, para restaurar o aumentar la masa ósea
y para potenciar la curación de hueso, e incluso para el
tratamiento de afecciones que se presentan con una baja masa ósea
y/o defectos óseos en vertebrados, y particularmente en mamíferos,
incluyendo los seres humanos.
La osteoporosis es una enfermedad esquelética
sistémica caracterizada por una baja masa ósea y por el deterioro
del tejido óseo, con el consiguiente aumento de la fragilidad del
hueso y la susceptibilidad a las fracturas. En los Estados Unidos,
este trastorno afecta a más de 25 millones de personas y causa más
de 1,3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500.000 fracturas
de columna, 250.000 de cadera y 240 de muñeca al año. Las fracturas
de cadera son la consecuencia más grave de la osteoporosis, muriendo
un 5-20% de los pacientes dentro de un período de
un año, y quedando incapacitados más del 50% de los
supervivientes.
La población de edad avanzada tiene un mayor
riesgo de osteoporosis y, por lo tanto, se prevé que el problema
aumente significativamente con el envejecimiento de la población. Se
prevé que la incidencia de fracturas a nivel mundial aumente tres
veces durante los próximos 60 años, y un estudio ha estimado que en
el años 2050 habrá 4,5 millones de fracturas de cadera en todo el
mundo.
Las mujeres tienen mayor riesgo de osteoporosis
que los hombres. Las mujeres experimentan una rápida aceleración de
la pérdida de hueso durante los cinco años posteriores a la
menopausia. Otros factores que aumentan el riesgo incluyen el
hábito de fumar, el abuso del alcohol, un estilo de vida sedentario
y un bajo consumo de calcio.
Actualmente hay dos tipos principales de terapia
farmacéutica para el tratamiento de la osteoporosis. La primera es
el uso de compuestos contra la reabsorción para reducir la
reabsorción del tejido óseo.
Los estrógenos son un ejemplo de un agente
contra la reabsorción. Se sabe que los estrógenos reducen las
fracturas. Además, Black y col., en el documento EP 0605193A1,
afirman que los estrógenos, particularmente cuando se toman por vía
oral, reducen los niveles en plasma de LDL y elevan los de las
lipoproteínas de alta densidad (HDL) beneficiosas. Sin embargo, los
estrógenos no pueden restaurar el hueso a los niveles de los adultos
jóvenes en un esqueleto osteoporótico establecido. Además, la
terapia con estrógenos a largo plazo se ha implicado en una
diversidad de trastornos, incluyendo un aumento del riesgo de cáncer
de útero, cáncer de endometrio y posiblemente cáncer de mama, lo
cual hace que muchas mujeres eviten este tratamiento. Los efectos
indeseables significativos asociados con la terapia de estrógenos
confirman la necesidad de crear terapias alternativas para la
osteoporosis que tengan el efecto deseable sobre los niveles de LDL
en suero, pero que no produzcan efectos indeseables.
Un segundo tipo de terapia farmacéutica para el
tratamiento de la osteoporosis es el uso de agentes anabolizantes
para promover la formación de hueso y aumentar la masa ósea. Es de
esperar que esta clase de agentes restauren el hueso en el
esqueleto osteoporótico establecido.
Además de osteoporosis, aproximadamente
20-25 millones de mujeres y un número creciente de
hombres tienen fracturas vertebrales detectables como consecuencia
de la reducción de la masa ósea, notificándose 250.000 fracturas de
cadera adicionales anualmente sólo en América. Este último caso está
asociado con una tasa de mortalidad del 12% en los primeros dos
años y con una tasa del 30% de pacientes que requieren cuidados
sanitarios en clínicas después de la fractura. Aunque esto ya es
significativo, es de esperar que aumenten las consecuencias
económicas y médicas de la convalecencia debida a una curación lenta
o imperfecta de estas fracturas óseas a causa del envejecimiento de
la población general.
Se ha demostrado que los estrógenos (Bolander y
col., 38 Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992) mejoran
la calidad de la curación de las fracturas apendiculares. Por lo
tanto, la terapia de reemplazo de estrógenos debe ser eficaz como
procedimiento para el tratamiento de la reparación de fracturas. Sin
embargo, la aceptación por parte del paciente de la terapia con
estrógenos es relativamente baja debido a sus efectos secundarios,
incluyendo la reanudación de menstruaciones, mastodinia, un mayor
riesgo de cáncer de útero, un mayor riesgo percibido de cáncer de
mama y el uso concomitante de progestágenos. Además, es probable que
los hombres pongan objeciones al uso de estrógenos. Existe la
necesidad de una terapia que sea beneficiosa para los pacientes que
han sufrido fracturas óseas debilitantes y que tenga mayor
aceptación por parte del paciente.
Se ha demostrado que la prostaglandina E2 (PGE2)
puede restaurar la pérdida de hueso en un modelo de rata
ovariectomizada (OVX), un modelo para la osteoporosis
postmenopáusica. Ke, H.Z., y col., Bone, 23:249-255,
1998. Sin embargo, hay varios efectos secundarios graves asociados
con la PGE2. Jee, W.S.S y Ma, Y.F., Bone,
21:297-304, 1997.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
La Memoria Descriptiva de la Patente Británica 1
553 595 describe compuestos de fórmula
en la que los dobles enlaces son
cis o trans y las variables se definen como se indica en este
documento. Estos compuestos se describen como agentes con actividad
espasmogénica y espasmolítica, por ejemplo, efectos
broncodilatadores y antihipertensores. También se ha descrito que
los compuestos tienen utilidad en la inhibición de la secreción del
jugo gástrico y que también tienen efectos
abortivos.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.115.401
describe un compuesto de fórmula
en la que las variables se definen
como se indica en este documento. Estos compuestos se describen como
agentes con efectos espasmogénicos, cardiovasculares y
broncodilatadores.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.113.873
describe un compuesto de fórmula
en la que las variables se definen
como se indica en este documento. Estos compuestos se describen como
agentes con utilidad como broncodilatadores, como agentes
antihipertensores, como potenciadores de la contracción espontánea
del útero y para el tratamiento de trastornos gastrointestinales o
úlceras
gástricas.
La Memoria Descriptiva de la Patente Británica 1
583 163 describe compuestos de fórmula
en la que las variables se definen
como se indica en este documento. Estos compuestos se describen como
agentes con propiedades espasmogénicas, broncodilatadoras,
vasoconstrictoras, vasodilatadoras y abortivas, así como con
utilidad en la inhibición de la secreción de ácido
gástrico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La Patente de Estados Unidos Nº 4.177.346 cedida
comúnmente, describe compuestos de fórmula
en la que las variables se definen
como se indica en este documento. Estos compuestos se describen como
agentes con actividad vasodilatadora, antihipertensora,
broncodilatadora, contra la fertilidad y
antisecretora.
La Publicación de la Solicitud de Patente
internacional Nº WO00/21542 describe que los agonistas del receptor
de subtipo EP4 tienen utilidad como estimuladores de la formación de
hueso.
Aunque hay una diversidad de terapias para la
osteoporosis, sigue existiendo la necesidad de investigar este
campo de la técnica para encontrar terapias alternativas contra la
osteoporosis. Además, existe la necesidad de terapias para curar
fracturas óseas. También existe la necesidad de una terapia que
pueda promover la restauración ósea en áreas esqueléticas en las
que existen defectos, tales como los defectos causados o producidos
por, por ejemplo, tumores óseos. Además, existe la necesidad de una
terapia que pueda promover la restauración ósea en áreas
esqueléticas en las que se ha realizado una cirugía de injerto de
hueso.
Esta invención se refiere a compuestos de
Fórmula I
sales farmacéuticamente aceptables
de dichos compuestos y estereoisómeros y mezclas diastereoméricas de
dichos compuestos y sales, en la que la línea discontinua es o no
un enlace; X es -CH_{2}- o O; Z es -(CH_{2})_{3}-,
tienilo, tiazolilo o fenilo, con la condición de que cuando X es O,
entonces Z es fenilo; Q es carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo o
tetrazolilo; R^{2} es -Ar o
-Ar^{1}-V-Ar^{2}; V es un enlace
, -O-, -OCH_{2}- o
-CH_{2}O-;
Ar es un anillo de cinco a ocho miembros
parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado
que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo
bicíclico que consta de dos anillos de cinco o seis miembros
condensados, independientemente parcialmente saturados, totalmente
saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que
tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo
opcionalmente dicho anillo parcialmente saturado o totalmente
saturado o anillo bicíclico uno o dos grupos oxo sustituidos sobre
carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos sobre azufre; y cada uno
de Ar^{1} y Ar^{2} es independientemente un anillo de cinco a
ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre
y nitrógeno, teniendo opcionalmente dicho anillo parcial o
totalmente saturado uno o dos grupos oxo sustituidos sobre carbono
o uno o dos grupos oxo sustituidos sobre azufre;
estando dicho resto Ar opcionalmente sustituido
sobre carbono o nitrógeno, sobre un anillo si el resto es
monocíclico o sobre uno o los dos anillos si el resto es bicíclico,
con hasta tres sustituyentes por anillo, seleccionados
independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi(
C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{8}), alcanoil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoil
(C_{1}-C_{4})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino
mono-N-, di-N,N-,
di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquil
(C_{1}-C_{4}) sustituido, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-c_{4})-amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-carbamoílo,
ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{6})-tío, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo y
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminosulfinilo,
estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar opcionalmente sustituidos sobre carbono con hasta tres átomos de
flúor;
estando dichos restos Ar^{1} y Ar^{2}
independiente y opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno
con hasta tres sustituyentes seleccionados cada uno de ellos
independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-c_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7})-alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{8}), alcanoil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoil
(C_{1}-C_{4})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilo
mono-N-, di-N,N-,
di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquil
(C_{1}-C_{4}) sustituido, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-amino,
carbamoílo, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-carbamoílo, ciano,
tiol, alquil (C_{1}-C_{6})-tío,
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo y
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminosulfinilo,
estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente sustituidos sobre carbono con
hasta tres átomos de flúor.
Un grupo preferido de compuestos, denominado
Grupo A, son los compuestos de Fórmula Ia,
sales farmacéuticamente aceptables
de dichos compuestos y estereoisómeros y mezclas diastereoméricas de
dichos compuestos y sales, en la que: X es -CH_{2}-; Z
es
y R^{2} es Ar, estando dicho
resto Ar opcionalmente sustituido sobre carbono o nitrógeno, sobre
un anillo si el resto es monocíclico o sobre uno o los dos anillos
si el resto es bicíclico, con hasta tres sustituyentes por anillo,
seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halo,
carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{8}), alcanoil
(C_{1}-C_{6}) -alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoil
(C_{1}-C_{4})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino
mono-N-, di-N,N-,
di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquil
(C_{1}-C_{4}) sustituido, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-carbamoílo, ciano,
tiol, alquil (C_{1}-C_{6})-tío,
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo y
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminosulfinilo,
estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con hasta tres átomos
de
flúoro.
Un grupo preferido de compuestos dentro del
Grupo A, denominado Grupo B, son los compuestos, sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros
y mezclas diastereoméricas de dichos compuestos y sales, en los que
Ar es ciclohexilo, 1,3-benzodioxolilo, tienilo,
naftilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o
ciano, estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la
definición de Ar opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de
flúoro.
Un grupo preferido de compuestos dentro del
Grupo B, denominado Grupo C, son los compuestos, sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros
y mezclas diastereoméricas de dichos compuestos y sales, en los que
la línea discontinua no es un enlace; Q es carboxi o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo; y Z
es
Un grupo preferido de compuestos dentro del
Grupo C, denominado Grupo D, son los compuestos, sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros
y mezclas diastereoméricas de dichos compuestos y sales, en los que
Q es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o
ciano, estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la
definición de Ar opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de
flúor.
Un compuesto preferido dentro del Grupo D es el
compuesto, sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y
estereoisómeros y mezclas diastereoméricas de dicho compuesto y
sales, en el que Ar es m-trifluorometilfenilo.
Otro compuesto preferido dentro del Grupo D es
el compuesto, sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto
y estereoisómeros y mezclas diastereoméricas de dicho compuesto y
sales, en el que Ar es m-clorofenilo.
Otro compuesto preferido dentro del Grupo D es
el compuesto, sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto
y estereoisómeros y mezclas diastereoméricas de dicho compuesto y
sales, en el que Ar es m-trifluorometoxifenilo.
Un grupo especialmente preferido de compuestos
de esta invención incluye el ácido
5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido
5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
y el ácido
5-(3-(2S-(4-(3-cloro-fenil)-3R-hidroxi-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico.
Esta invención se refiere particularmente a un
compuesto de Fórmula I como se ha definido en el párrafo
inmediatamente anterior, a sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos y a estereoisómeros y mezclas diastereoméricas de
dichos compuestos y sales, en los que la línea discontinua no es un
enlace; Q es carboxi o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo; y Z
es
Esta invención se refiere particularmente a un
compuesto de Fórmula I como se ha definido en el párrafo
inmediatamente anterior, a sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos y a estereoisómeros y mezclas diastereoméricas de
dichos compuestos y sales, en los que Q es carboxi y Ar es fenilo
opcionalmente sustituido con un alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o
ciano, estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la
definición de Ar opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de
flúor.
Esta invención se refiere además a
procedimientos de tratamiento de una afección que presenta una baja
masa ósea en un mamífero, que comprenden administrar a dicho
mamífero un compuesto de Fórmula I selectivo para el receptor EP4,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un
estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho compuesto o
sal.
Esta invención se refiere particularmente a los
procedimientos en los que dicha afección es osteoporosis,
fragilidad, una fractura osteoporótica, un defecto de hueso, pérdida
de hueso idiopática infantil, pérdida de hueso alveolar, pérdida de
hueso mandibular, fractura de hueso, osteotomía, pérdida de hueso
asociada con periodontitis o encarnamiento protésico. En ciertos
procedimientos preferidos de esta invención, el agonista selectivo
para el receptor EP4 se administra sistémicamente. En otros
procedimientos preferidos de esta invención, el agonista de EP4 se
administra localmente.
Esta invención se refiere particularmente a
procedimientos en los que tal afección es una enfermedad ósea
metastable en la que una eliminación quirúrgica de hueso deja un
defecto óseo que requiere rellenado.
Los procedimientos de esta invención son
especialmente útiles cuando dicha afección es la fragilidad.
Los procedimientos de esta invención también son
especialmente útiles cuando dicha afección es osteoporosis.
Los procedimientos de esta invención también son
especialmente útiles cuando dicha afección es una fractura de hueso
o una fractura osteoporótica.
Esta invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula
I, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un
estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o
sal de esta invención, y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a
procedimientos de tratamiento de una afección que presenta una baja
masa ósea en un mamífero, que comprenden administrar a dicho
mamífero tal composición farmacéutica.
Preferiblemente se tratan mujeres
post-menopáusicas y hombres de más de 60 años.
También se prefieren individuos, independientemente de la edad, que
tengan una masa ósea significativamente reducida, es decir, con
niveles mayores o iguales a 1,5 desviaciones típicas por debajo de
los niveles normales observados en los individuos jóvenes.
En los procedimientos de esta invención, las
afecciones que presentan una baja masa ósea incluyen afecciones
tales como, por ejemplo, osteoporosis, pérdida ósea idiopática
infantil, pérdida de hueso alveolar, pérdida de hueso mandibular,
fractura de hueso, osteotomía, pérdida de hueso asociada con
periodontitis y encarnamiento protésico.
Dentro de los procedimientos de esta invención
también se incluyen procedimientos para el tratamiento de
"osteoporosis secundarias". La expresión "osteoporosis
secundaria" incluye la osteoporosis inducida por
glucocorticoides, la osteoporosis inducida por hipertiroidismo, la
osteoporosis inducida por inmovilización, la osteoporosis inducida
por heparina y la osteoporosis inducida por inmunosupresión en un
vertebrado, por ejemplo, un mamífero (incluyendo un ser humano).
Estos procedimientos se realizan administrando a dicho vertebrado,
por ejemplo, a un mamífero, una cantidad para tratar la
"osteoporosis secundaria" de un agonista de prostaglandinas de
Fórmula I selectivo para el receptor EP4, un profármaco del mismo o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de
prostaglandinas selectivo para el receptor EP4 o de dicho
profármaco, o un estereoisómero o mezcla diastereomérica de dicho
compuesto, profámarco o sal.
Otro aspecto de esta invención se refiere a
procedimientos para reforzar un injerto óseo, para inducir una
sinostosis vertebral, para potenciar la extensión de huesos largos,
o para potenciar la curación de huesos después de una
reconstrucción facial, una reconstrucción maxilar y/o una
reconstrucción mandibular en un vertebrado, por ejemplo, un
mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden administrar a
dicho vertebrado, por ejemplo, a un mamífero que se ha sometido a
una cirugía de injerto óseo, a la inducción de una sinostosis
vertebral, la potenciación de la extensión de huesos largos, a una
reconstrucción facial, a una reconstrucción maxilar o a una
reconstrucción mandibular, una cantidad para aumentar el hueso de un
agonista de prostaglandinas de Fórmula I selectivo para el receptor
EP4, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de
prostaglandinas selectivo para el receptor EP4, o un estereoisómero
o mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal. Los agonistas de
prostaglandinas selectivos para el receptor EP4 de esta invención
pueden aplicarse localmente en el sitio de la reconstrucción ósea o
pueden administrarse sistémicamente.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento para tratar la impotencia o la disfunción eréctil, que
comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento
una cantidad para tratar la impotencia o la disfunción eréctil de
un compuesto de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, o un estereoisómero o una mezcla diastereomérica
de dicho compuesto o sal.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento para tratar a un mamífero que presenta insuficiencia
renal, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz para regenerar la función renal de un compuesto de Fórmula
I, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un
estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o
sal.
Esta invención también se refiere a
procedimientos para promover el crecimiento óseo que comprenden
administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, o de un estereoisómero o una mezcla diastereomérica
de dicho compuesto o sal; y una cantidad terapéuticamente eficaz de
un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Una dosis preferida es de aproximadamente 0,001
a aproximadamente 100 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un
estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o
sal. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 10 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o de un
estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o
sal.
Otro aspecto de esta invención se refiere a
combinaciones de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o de un
estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o
sal, y otros compuestos descritos más adelante.
Otro aspecto de esta invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un
estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o
sal, y un agente contra la reabsorción, o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho agente, para uso en el tratamiento o prevención
de afecciones que presentan una baja masa ósea, incluyendo la
osteoporosis, en un vertebrado, por ejemplo, un mamífero (por
ejemplo, un ser humano, particularmente mujeres) o en otros usos
para aumentar la masa ósea.
Las combinaciones de esta invención comprenden
una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero
o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal; y una
cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un agente contra la reabsorción, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho agente, tal como un
agonista/antagonista de estrógenos o un bisfosfonato.
Otro aspecto de esta invención se refiere a
procedimientos para tratar vertebrados, por ejemplo, mamíferos, que
presentan una masa ósea reducida, que comprenden administrar a dicho
vertebrado, por ejemplo, a un mamífero, con una afección que
presenta una masa ósea reducida
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero
o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un agente contra la reabsorción, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho agente, tal como un
agonista/antagonista de estrógenos o un bisfosfonato.
Tales composiciones y procedimientos también
pueden usarse en otros usos para aumentar la masa ósea.
Un aspecto preferido de este procedimiento es
cuando la afección que presenta una reducción de la masa ósea es la
osteoporosis.
Otro aspecto preferido de este procedimiento es
cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se administran de
una forma sustancialmente simultánea.
Otro aspecto de esta invención es un estuche que
comprende:
a. una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un
estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o
sal, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una
primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad de un agente contra la
reabsorción, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente,
tal como un agonista/antagonista de estrógenos o un bisfosfonato, y
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda
forma de dosificación unitaria; y
c. un recipiente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un
estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o
sal, y otro agente anabólico de hueso (aunque el otro agente
anabólico de hueso puede ser un compuesto de Fórmula I diferente),
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente , para uso
en el tratamiento de afecciones que presentan una baja masa ósea,
incluyendo la osteoporosis, en un vertebrado, por ejemplo, en un
mamífero (por ejemplo, seres humanos, particularmente mujeres), o el
uso de tales composiciones para aumentar la masa ósea. Tales
composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un
primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, o un estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho
compuesto o sal; y una cantidad terapéuticamente eficaz de un
segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto otro agente
anabólico óseo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
agente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a
procedimientos para tratar vertebrados, por ejemplo, mamíferos, que
presentan una baja masa ósea, que comprenden administrar a dichos
vertebrado, por ejemplo, a un mamífero, que tiene una afección que
presenta una baja masa ósea
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero
o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto otro agente anabólico de hueso, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
Tales composiciones y procedimientos también
pueden usarse en otros usos para aumentar la masa ósea.
Un aspecto preferido de este procedimiento es
aquel en el que la afección que presenta una baja masa ósea es la
osteoporosis.
Otro aspecto de esta invención es un estuche que
comprende:
a. una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o de un
estereoisómero o una mezcla de diastereómeros de dicho compuesto o
sal, y una vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una
primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto otro agente anabólico de hueso, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho agente en una segunda forma de
dosificación unitaria; y
c. un recipiente.
Cuando se usan en cualquiera de los
procedimientos, estuches y composiciones anteriores, se prefieren o
se prefieren especialmente ciertos agentes anabólicos de hueso,
agonistas/antagonistas de estrógenos y bisfosfonatos.
Los agentes anabólicos de hueso preferidos
incluyen IGF-1, prostaglandinas,
agonistas/antagonistas de prostaglandinas, fluoruro sódico, hormona
paratiroidea (PTH), fragmentos activos de la hormona paratiroidea,
péptidos relacionados con la hormona paratiroidea y fragmentos
activos y análogos de péptidos relacionados con la hormona
paratiroidea, hormonas del crecimiento o secretagogos de hormonas
del crecimiento y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los agonistas/antagonistas de estrógenos
preferidos incluyen droloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno;
4-hidroxi-tamoxifeno; toremifeno;
centcroman; levormeloxifeno; idoxifeno;
6-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil)-naftalen-2-ol;
(4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona;
ácido
3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico;
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol;
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol
(lasofoxifeno);
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
cis-1-(6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agonistas/antagonistas de estrógenos
especialmente preferidos incluyen:
ácido
3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico;
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol;
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol
(lasofoxifeno);
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
cis-1-(6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Los bisfosfonatos preferidos incluyen ácido
tiludrónico, ácido alendrónico, ácido zoledrónico, ácido
ibandrónico, ácido risedrónico, ácido etidrónico, ácido clodrónico,
y ácido pamidrónico, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se reconocerá que pueden formarse sales
farmacéuticamente aceptables a partir de los compuestos usados como
segundos compuestos en las combinaciones de esta invención. Todas
tales sales farmacéuticamente aceptables así formadas están dentro
del alcance de esta invención. Las formas de sales particularmente
preferidas incluyen el clorhidrato de raloxifeno, el citrato de
tamoxifeno y el citrato de toremifeno.
La expresión "afección o afecciones que
presentan una baja masa ósea" se refiere a una afección en la que
el nivel de masa ósea está por debajo del normal especificado por
edad, definido en los patrones de la Organización Mundial de la
Salud "Evaluación de Riesgos de Fracturas y su Aplicación en la
Investigación de la Osteoporosis Postmenopáusica (1994). Informe de
un Grupo de Estudio de la Organización Mundial de la Salud. Serie
Técnica 843 de la Organización Mundial de la Salud". Dentro de
la expresión "afección o afecciones que presentan una baja masa
ósea" se incluyen la osteoporosis primaria y secundaria, como se
han descrito anteriormente. También se incluye la enfermedad
periodontal, la pérdida de hueso alveolar, la pérdida de hueso
después de una osteotomía y la pérdida de hueso idiopática
infantil. La expresión "afección o afecciones que presentan una
baja masa ósea" también incluye las complicaciones a largo plazo
de la osteoporosis, tales como la curvatura de la columna, la
pérdida de altura y la cirugía protésica.
La expresión "afección o afecciones que
presentan una baja masa ósea" también se refiere a un vertebrado,
por ejemplo, un mamífero, que se sabe que tiene una probabilidad
significativamente mayor que la media de desarrollar las
enfermedades descritas anteriormente, incluyendo la osteoporosis
(por ejemplo, mujeres post-menopáusicas y hombres
de más de 50 años). Otros usos para aumentar o promover la masa ósea
incluyen la restauración ósea, el aumento de la velocidad de
curación de fracturas óseas, la reposición total de un injerto de
hueso, el aumento de la proporción de injertos de hueso
satisfactorios, la curación de huesos después de una reconstrucción
facial, de una reconstrucción maxilar, de una reconstrucción
mandibular o de una reconstrucción de huesos largos, encarnamiento
protésico, sinostosis vertebral o extensión de huesos largos.
Los procedimientos de esta invención también
pueden usarse junto con dispositivos ortopédicos tales como cajas
de fusión espinal, material de fusión espinal, dispositivos de
fijación de hueso externos e internos, tornillos y pasadores.
Los especialistas en la técnica reconocerán que
el término masa ósea se refiere realmente a la masa ósea por unidad
de área, que algunas veces (aunque de una forma no totalmente
correcta) se denomina densidad mineral del hueso.
El término "tratamiento" o "tratar",
como se usa en este documento, incluye el tratamiento preventivo
(por ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se
entiende el soporte, vehículo, diluyente, excipiente y/o sal, que
debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y
no perjudicial para el receptor del mismo.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen
aniones tales como, pero sin limitación, cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato,
lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y
4-tolueno-sulfonato. La expresión
también se refiere a sales catiónicas no tóxicas tales como, pero
sin limitación, de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o
benzatina protonada (N,N'-dibenciletilendiamina),
colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina
(N-metil-glucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
El químico de experiencia habitual en la técnica
también reconocerá que ciertos compuestos de fórmula I de esta
invención pueden existir en forma tautomérica, es decir, que existe
un equilibrio entre dos isómeros que están en rápido equilibrio
entre sí. Un ejemplo común de tautomería es la tautomería
ceto-enólica, es decir,
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\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos que pueden existir
como tautómeros incluyen hidroxipiridinas, hidroxipirimidinas e
hidroxiquinolinas. Otros ejemplos se reconocerán por los
especialistas en la técnica. Todos tales tautómeros y sus mezclas
se incluyen en esta invención.
La presente invención también incluye compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los representados en la
Fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se han
reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número
másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado
habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y
cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Dentro del alcance de esta invención se
incluyen los compuestos de Fórmula I de la presente invención, y las
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y
estereoisómeros y mezclas diastereoméricas de dichos compuestos y
sales, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u
otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos de la presente
invención marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se
incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son
útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato.
Los isótopos tritiados, es decir, con ^{3}H, y de
carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente
preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la
sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio, es
decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas
a la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida
media in vivo o la necesidad de una dosis menor y, por lo
tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos
marcados con isótopos de Fórmula I de esta invención y sus
profármacos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los
procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y
Preparaciones indicados más adelante, mediante sustitución de un
reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con
isótopos adquirible fácilmente.
Los compuestos de Fórmula I de esta invención
tienen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, son
enantiómeros o diastereómeros. Las mezclas diastereoméricas pueden
separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus
diferencias fisicoquímicas por procedimientos conocidos per
se, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización
fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la
mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con
un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol),
separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo,
hidrolizando) los diastereómeros individuales en los
correspondientes enantiómeros puros. Los enantiómeros y
diastereómeros de esta invención también pueden prepararse
utilizando materiales de partida enriquecidos enantioméricamente
adecuados o por reacciones asimétricas o diastereoselectivas para
introducir átomos de carbono asimétricos con la estereoquímica
correcta. Todos tales isómeros, incluyendo los diastereómeros, los
enantiómeros y sus mezclas se consideran parte de esta invención.
Algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y forman una
sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Todas tales sales
están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por
procedimientos convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse
simplemente poniendo en contacto las entidades ácida y básica,
normalmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no
acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se
recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente
seguida de filtración, por evaporación del disolvente o, en caso de
soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado.
Los procedimientos de esta invención producen la
formación de hueso dando como resultado menores proporciones de
fracturas. Esta invención contribuye significativamente a la técnica
proporcionando procedimientos que aumentan la formación de hueso,
dando como resultado la prevención, retraso y/o regresión de la
osteoporosis y de trastornos óseos relacionados.
Otras características y ventajas serán evidentes
a partir de la descripción y las reivindicaciones que describen la
invención.
En general, los compuestos de Fórmula I de esta
invención (denominados en lo sucesivo colectivamente "compuestos
de esta invención") se obtienen por procedimientos que incluyen
procedimientos análogos a los conocidos en las técnicas químicas.
Estos procedimientos incluyen procedimientos que pueden requerir la
protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina
primaria, amina secundaria, alcohol secundario, alcohol primario o
carboxilo en precursores de Fórmula I). La necesidad de tal
protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad
remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. La
necesidad de tal protección se determina fácilmente por un
especialista en la técnica. El uso de tales procedimientos de
protección/desprotección también está dentro de la experiencia en
la técnica. El término "grupo protector", cuando se usa en este
documento, se refiere a un radical que puede unirse fácilmente a un
grupo funcional de un substrato y que puede retirarse fácilmente
sin afectar a otros grupos funcionales del substrato, y que previene
la eliminación, alteración o destrucción de otra forma del grupo
funcional protegido. Como descripción general de grupos protectores
y su uso, véase Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in
Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons Inc.: Nueva York,
1991. Los materiales de partida y los reactivos para los compuestos
descritos anteriormente también pueden adquirirse fácilmente o
pueden sintetizarse fácilmente por los especialistas en la técnica
usando procedimientos convencionales de síntesis orgánica a la luz
de esta descripción.
En general, los compuestos de Fórmula I se
preparan por protección del grupo hidroxilo de la
(R)-hidroximetil-2-pirrolidinona
o su mezcla racémica, seguida de alquilación del nitrógeno de la
amida con un haluro de alquilo que contiene un precursor de ácido o
isóstero convenientemente protegido (Esquema A). El término
"isóstero", cuando se usa en este documento, se refiere a un
grupo funcional que, cuando se usa en lugar de otro grupo funcional,
simula la reactividad del grupo funcional al que reemplaza. En
algunos casos, el haluro de alquilo debe modificarse adicionalmente
para instalar el precursor de ácido o isóstero convenientemente
protegido (Esquema B1). El grupo protector de hidroxilo se retira,
y el alcohol se oxida al aldehído que después se hace reaccionar con
el anión de un ceto-fosfonato adecuado (Esquema C).
La enona resultante de fórmula 8 del Esquema E después se somete a
reducción tanto del doble enlace y como de la cetona, dando los
alcoholes saturados deseados de fórmula 9 del Esquema E. Si se
desea, puede realizarse una reducción diastereoselectiva de la enona
para dar, por ejemplo, predominantemente el isómero 15-(R) o el
isómero 15-(S). El éster carboxílico o precursor de isóstero ácido
(por ejemplo, nitrilo) después se convierte en el grupo ácido
apropiado (ácido carboxílico, tetrazol, etc.).
Un procedimiento preferido para convertir un
nitrilo en el tetrazol deseado es el tratamiento del nitrilo con
óxido de dibutilestaño y trimetilsililazida, en tolueno a reflujo
(S.J. Wittenberger y B.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58,
4139-4141, 1993). Como revisión de preparaciones
alternativas de tetrazoles véase R.N. Butler, tetrazoles, en
Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T. Ed.; Pergamon
Press: Oxford, 1984, Vol. 5, páginas 791-838.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
Más específicamente, los compuestos de Fórmula I
se preparan por los siguientes procedimientos. En la primera
secuencia general, que comienza con el Esquema A, el grupo hidroxilo
de la
5-(R)-hidroximetil-2-pirrolidinona
(Aldrich Chemical, o preparada como se describe en Bruckner y col.,
Acta. Chim. Hung. Tomus, 21, 106 (1959)) se protege adecuadamente
(siendo PG un grupo protector adecuado) por reacción de un compuesto
de fórmula 1 en un disolvente inerte a la reacción. Como se usa en
este documento "disolvente inerte a la reacción" y
"disolvente inerte" se refiere a un disolvente o mezcla de
disolventes que no interaccionan con los materiales de partida,
reactivos, intermedios o productos de una forma que afecte
adversamente al rendimiento del producto deseado. En algunos casos
de este documento, se describe una lista de disolventes inertes a la
reacción preferidos. Sin embargo, en esa reacción puede usarse
cualquier disolvente que cumpla la definición anterior de disolvente
inerte a la reacción para una reacción particular. Todas las
reacciones se realizan en un disolvente inerte a la reacción a
menos que se indique específicamente otra cosa. Puede utilizarse
cualquier grupo protector de alcohol convencional, incluyendo
tetrahidropiranilo, trimetilsililo,
terc-butil-dimetilsililo o bencilo.
Un grupo protector preferido es
terc-butil-dimetilsililo (TBS), que
puede instalarse por procedimientos convencionales tales como los
descritos en Greene, T. W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in
Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley y Sons Inc.: Nueva York,
1991. Se prefiere tratar
5-(R)-hidroximetil-2-pirrolidinona
en cloruro de metileno a 0ºC con 0,1 eq. de
4-dimetilaminopiridina, 1,1 eq. de cloruro de
terc-butil-dimetilsililo y 2 eq. de imidazol
(véase, por ejemplo, Tetrahedron Asymmetry, 7, 2113, (1996)). El
nitrógeno de la amida se alquila con uno de una diversidad de
agentes alquilantes
(hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP,
donde hal es un grupo saliente tal como bromo o yodo, X y Z son
como se han descrito en el Resumen de esta memoria y QP es nitrilo,
éster de ácido carboxílico u otro precursor de ácido carboxílico o
de isóstero ácido) para introducir la cadena lateral deseada. El
nitrógeno de amida primero se desprotona con una base adecuada. Las
bases preferidas incluyen hexametildisilazida sódica (también
denominada en este documento NaHMDS o
NaN(SiMe_{3})_{2}) o hidruro sódico en un
disolvente inerte a la reacción tal como
N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF),
1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano. Un
disolvente preferido es DMF. El intervalo de temperaturas adecuado
para la formación del anión está comprendido entre -78ºC y
la temperatura de reflujo del disolvente. Una temperatura preferida
para esta reacción es aproximadamente 0ºC. Después de la formación
del anión, se añade el agente alquilante
(hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP)
y la solución se agita a una temperatura apropiada. El intervalo de
temperaturas apropiado para la alquilación está comprendido entre
-20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. El intervalo de
temperaturas preferido para esta reacción está comprendido entre 0ºC
y 100ºC. Los agentes alquilantes típicos son haluros y bencílicos
propargílicos primarios, y secundarios y sulfonatos o bencílicos
propargílicos primarios y secundarios. Los agentes alquilantes
preferidos son bromuros de alquilo o yoduros de alquilo.
Muchos de los agentes alquilantes útiles de
fórmula
hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP
están disponibles en el mercado. Por ejemplo, el
etil-7-bromoheptanoato y el
7-bromoheptanonitrilo pueden obtenerse en Aldrich
Chemical, P.O. Box 355, Milwaukee, Wisconsin 53201, EEUU. Existen
diversos procedimientos conocidos por los especialistas en la
técnica para la síntesis de estos y otros agentes alquilantes
deseados usados en el Esquema anterior (véase, por ejemplo, "The
Chemistry of the Carbon-Halogen Bond", Ed. S.
Patai, J. Wiley, Nueva York, 1973 y/o "The Chemistry of Halides,
Pseudo-Halides, and Azides", Eds. S. Patai y Z.
Rappaport, J. Wiley, Nueva York, 1983).
También pueden prepararse haluros de alquilo por
halogenación de un alcohol o un derivado de alcohol. Los cloruros
de alquilo típicamente se preparan a partir de los alcoholes con
reactivos tales como cloruro de hidrógeno, cloruro de tionilo,
pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono en un disolvente inerte a
la reacción. Para la preparación de bromuros de alquilo, el alcohol
comúnmente se trata con reactivos tales como bromuro de hidrógeno,
tribromuro de fósforo, trifenilfosfina/bromo o
carbonilimidazol/bromuro de alilo en un disolvente inerte a la
reacción. Para preparar yoduros de alquilo, el alcohol típicamente
se hace reaccionar con reactivos tales como
trifenilfosfina/yodo/imidazol o yoduro de hidrógeno en un disolvente
inerte a la reacción. Los cloruros de alquilo se convierten en los
bromuros de alquilo o yoduros de alquilo más reactivos por
tratamiento con una sal inorgánica tal como bromuro sódico, bromuro
de litio, yoduro sódico o yoduro potásico, en un disolvente inerte
a la reacción tal como acetona o metil etil cetona. Los alquil
sulfonatos también se usan como electrófilos o se convierten en
haluros de alquilo. Los sulfonatos se preparan a partir del alcohol
usando una base débil tal como trietilamina o piridina y un cloruro
de sulfonilo, en un disolvente inerte a la reacción tal como
cloruro de metileno o éter dietílico. La conversión en el haluro se
consigue por tratamiento del alquil sulfonato con un haluro
inorgánico (yoduro sódico, bromuro sódico, yoduro potásico, bromuro
potásico, cloruro de litio, bromuro de litio, etc.) o un haluro de
tetrabutilamino en un disolvente inerte a la reacción.
Los haluros de alquilo de fórmula
hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP
en la que X es CH_{2} y Z es fenilo, tienilo o tiazolilo también
se preparan como se muestra en el Esquema B1. Por ejemplo, se trata
alcohol propargílico con un compuesto de fórmula 14 del Esquema B1
que contiene el isóstero ácido protegido adecuadamente
(hal-Z-QP), siendo el grupo
"hal-Z" un bromuro, yoduro o triflato de arilo,
en presencia de yoduro de cobre (I); un catalizador de paladio tal
como cloruro de paladio, dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio o
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0);
y una amina tal como trietilamina, diisopropilamina o butilamina en
un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente un disolvente
aprótico tal como acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 100ºC. Como referencias adicionales, véanse
Tetrahedron, 40, 1433 (1984) y Org. Lett. 2, 12, 1729 (2000). Los
alquinos resultantes después se convierten en los correspondientes
alcanos mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de
paladio o platino en un disolvente inerte a la reacción tal como
metanol, etanol y/o acetato de etilo, a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. La parte alcohólica de
la molécula se reemplaza con un grupo saliente adecuado tal como
bromuro o yoduro. Para la preparación de bromuros de alquilo, el
alcohol comúnmente se trata con reactivos tales como bromuro de
hidrógeno, tribromuro de fósforo, trifenilfosfina/bromo o
carbonildiimidazol/bromuro de alilo. Se prefiere el uso de
carbonildiimidazol/bromuro de alilo. Para preparar yoduros de
alquilo, el alcohol típicamente se hace reaccionar con un reactivo
tal como trifenilfosfina/yodo/imidazol o yoduro de hidrógeno en un
disolvente inerte a la reacción. Los cloruros de alquilo se
convierten en los bromuros de alquilo o yoduros de alquilo más
reactivos por tratamiento con una sal inorgánica tal como bromuro
sódico, bromuro de litio, yoduro sódico o yoduro potásico, en un
disolvente inerte a la reacción tal como acetona o metil etil
cetona. Los alquil sulfonatos pueden usarse como electrófilos o
convertirse en haluros de alquilo. Los alquil sulfonatos se preparan
a partir del correspondiente alcohol usando una base débil tal como
trietilamina o piridina y un cloruro de sulfonilo en un disolvente
inerte a la reacción tal como cloruro de metileno o éter dietílico.
La conversión en el haluro se realiza por medio del tratamiento del
alquil sulfonato con un haluro inorgánico tal como, por ejemplo,
yoduro sódico, bromuro sódico, yoduro potásico, bromuro potásico,
cloruro de litio o bromuro de litio en un disolvente inerte a la
reacción. La conversión en el haluro también puede realizarse
tratando el alquil sulfonato con un haluro amónico orgánico tal
como haluro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte a la
reacción. Los cloruros de alquilo típicamente se preparan a partir
de los alcoholes con reactivos tales como cloruro de hidrógeno,
cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo
o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono.
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Esquema
B1
\vskip1.000000\baselineskip
En algunos casos, como se muestra en el Esquema
B2, se prefiere alquilar primero con bromuro o yoduro de propargilo,
y después modificar adicionalmente para introducir el precursor de
ácido o isóstero protegido. Por ejemplo, cuando el agente
alquilante es bromuro o yoduro de propargilo, los compuestos de
Fórmula 3 del Esquema B2 se tratan con compuestos de Fórmula 14 del
Esquema B2 que contienen el precursor de ácido o isóstero protegido
(hal-Z-QP), siendo el grupo
"hal-Z" un bromuro, yoduro o triflato de arilo,
en presencia de yoduro de cobre (I); un catalizador de paladio tal
como cloruro de paladio, dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio o
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0);
y una amina tal como trietilamina, diisopropilamina o butilamina en
un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente un disolvente
aprótico tal como acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 100ºC. Como referencias adicionales véanse
Tetrahedron, 40, 1433 (1984) y Org. Lett. 2, 12, 1729 (2000). Los
alquinos resultantes después se convierten en los correspondientes
alcanos por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio
o platino en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol,
etanol y/o acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 50ºC.
\newpage
Esquema
B2
\vskip1.000000\baselineskip
Los halo-arilésteres y
halo-arilnitrilos de Fórmula 14 del Esquema B2 se
preparan por procedimientos conocidos por los especialistas en la
técnica. Por ejemplo, el
2-bromo-4-(etoxicarbonil)tiazol
se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org.
Chem. 61, 14, 4623 (1996); y el
2-bromo-5-(etoxicarbonil)tiazol
se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en Helv. Chim.
Acta., 25, 1073, (1942). Otros halo-arilésteres y
halo-arilnitrilos de Fórmula 14 del Esquema B2 que
son útiles en los procedimientos de esta invención, tales como,
entre otros, etil-4-bromobenzoato y
4-bromobenzonitrilo están disponibles en el mercado.
El
etil-2-bromo-tiofeno-5-carboxilato
se prepara por esterificación del ácido
2-bromo-tiofeno-5-carboxílico
disponible en el mercado.
Después se retiran los grupos protectores de
alcohol de los compuestos de Fórmula 2 del Esquema A o de Fórmula 4
del Esquema B2. Como descripción general de los procedimientos de
desprotección de los alcoholes protegidos véase Greene, T. W.;
Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John
Wiley and Sons Inc.: Nueva York, 1991. La eliminación del grupo
terc-butil-dimetilsililo en los compuestos de
Fórmula 2 y de Fórmula 4 del Esquema B2 se realiza preferiblemente
por tratamiento del compuesto con fluoruro de tetrabutilamonio o
ácido trifluoroacético en un disolvente inerte a la reacción,
preferiblemente en un disolvente aprótico adecuado a una
temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente la
temperatura ambiente. Cuando se usa en este documento, el término
"temperatura ambiente" se refiere a la temperatura del entorno
inmediato inalterado de la mezcla de reacción. La temperatura
ambiente generalmente está comprendida entre 20ºC y 25ºC. Un
disolvente especialmente preferido es el cloruro de metileno. Un
intervalo de temperaturas preferido es el comprendido entre 0ºC y
la temperatura ambiente. Otro procedimiento preferido para retirar
el grupo TBS es por tratamiento del éter de sililo con una solución
acuosa de un ácido mineral en un disolvente prótico. En este caso,
se prefiere que el éter de sililo se trate con una solución acuosa
1 N de ácido clorhídrico en metanol a temperatura ambiente. Después
de la desprotección, los alcoholes se oxidan al aldehído por medio
del uso de una modificación de la oxidación de Pfitzner Moffatt
[K.E. Pfitzner y M.E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)]
que minimiza la racemización evitando el contacto con el agua. Por
ejemplo, la oxidación del alcohol al aldehído se consigue agitando
el alcohol en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente un
disolvente hidrocarburo tal como tolueno, xileno o,
preferiblemente, benceno, con dimetilsulfóxido, un ácido débil tal
como ácido acético o, preferiblemente trifluoroacetato de
piridinio, y una diimida tal como dietil carbodiimida o,
preferiblemente, dimetilaminopropiletilcarbodiimida o, si se desea,
clorhidrato de dimetilaminopropiletilcarbodiimida, a temperaturas
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente,
durante un período de aproximadamente una hora a aproximadamente
cuatro horas. En Tetrahedron Letters, 41, 1359, (2000) se describen
con detalle procedimientos alternativos para conseguir la oxidación
minimizando la racemización del centro asimétrico adyacente al
aldehído resultante, e incluyen la reacción de
Pfitzner-Moffatt habitual, oxidación con complejo de
trióxido de cromo-piridina [J. Org. Chem., 35, 4000
(1970)], la oxidación con reactivo de Dess-Martin
[J. Org. Chem. 48, 4155, (1983)] o la oxidación con blanqueador
TEMPO [Tetrahedron Letters 33, 5029, (1992)].
El aldehído resultante se somete preferiblemente
sin purificación a una reacción de Horner-Wittig con
la sal de sodio o de litio de un fosfonato de Fórmula 7 del Esquema
C (R es alquilo inferior, haloalquilo o arilo). Las sales de sodio
o de litio se forman previamente por tratamiento de los fosfonatos
con una base adecuada tal como hidruro sódico o
NaN(SiMe_{3})_{2} en un disolvente inerte a la
reacción adecuado, preferiblemente un disolvente etéreo aprótico, a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. Un
disolvente preferido es THF y una temperatura preferida es la
temperatura ambiente. Después se añade una solución del aldehído a
la sal del fosfonato en un disolvente inerte a la reacción,
preferiblemente un disolvente aprótico a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, dando enonas de Fórmula
8 del Esquema C. Un disolvente preferido es THF. Una temperatura
preferida es la temperatura ambiente.
\newpage
Esquema
C
Pueden encontrarse procedimientos para la
preparación de fosfonatos de Fórmula 7 del esquema C1 en la Patente
de Estados Unidos Nº 3.932.389; en la Patente de Estados Unidos Nº
4.177.346; en Tetrahedron Lett., 30, 36, 4787-4790,
(1989); y en Angew. Chem., 108, 3, 366-369, (1996).
En general, como se muestra en el Esquema C1, los fosfonatos de
Fórmula 7 se preparan a partir de la reacción de los ésteres de
ácido arilacético sustituidos apropiadamente o la metoximetil amida
del ácido arilacético con el reactivo de litio derivado de un
metilfosfonato de dialquilo. Estos procedimientos también son
aplicables a ésteres cicloalquilacéticos y metoximetilamidas tales
como ciclohexilacetato de etilo y ciclopentilacetato de etilo. Los
ésteres de ácido aril- y cicloalquil-acético se
preparan por esterificación del correspondiente ácido acético por
procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Las
metoximetilamidas se preparan por una reacción convencional de
formación de enlace amida entre el correspondiente ácido acético y
metoximetil amina. Preferiblemente, el acoplamiento de la amina con
el ácido carboxílico se realiza en un disolvente inerte a la
reacción tal como diclorometano o DMF, por un reactivo de
acoplamiento tal como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida)
(EDC) o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) en
presencia de un agente activador de ácido tal como hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (HOBT), para generar la
metoximetil amida. En el caso en el que la amina está presente en
forma de la sal clorhidrato, es preferible añadir un equivalente de
una base adecuada, tal como trietilamina, a la mezcla de reacción.
Como alternativa, el acoplamiento de la amina con el ácido
carboxílico se realiza con un reactivo de acoplamiento tal como
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
(BOP) en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol. Tales
reacciones de acoplamiento generalmente se realizan a temperaturas
de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. Como discusión de otras
condiciones usadas para acoplamientos de amida, véase HeubenWeyl,
Vol. XV, parte 11, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974,
Sttugart.
Esquema
C1
Los ácidos arilacéticos y ésteres requeridos de
Fórmula 6 del Esquema C1 están disponibles en el mercado o se
preparan por procedimientos bien conocidos por los especialistas en
la técnica. Como se muestra en el Esquema C2, muchos ácidos aril
acéticos sustituidos con arilo y heteroarilo se preparan por
acoplamientos de Suzuki de los ácidos arilborónicos o ésteres de
arilboronato apropiados con los haluros de arilo deseados (como
revisión de la reacción de acoplamiento de Suzuki véase A.R. Martin
e Y. Yang en Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221 o J. Am. Chem. Soc.,
2000, 122, 17, 4020). Por ejemplo, el
3-pinacolboronato éster de
etil-3-bromofenilacetato se prepara
usando el procedimiento descrito por Masuda y col. en J. Org. Chem.,
65, 164 (2000). Dicho 3-pinacolboronato éster de
etil-3-bromofenilacetato después se
acopla con el haluro de arilo deseado, dando el ácido
3-aril-fenilacético deseado (véase
Synlett., 6, 829 ((2000)). Los ésteres aril acéticos sustituidos con
hidroxi se alquilan con haluros de alquilo y haluros bencílicos por
procedimientos bien conocidos por los especialistas en la
técnica.
Esquema
C2
\vskip1.000000\baselineskip
Como revisión de la preparación de ésteres de
diarilo, véase Angew. Chem., Int. Ed., 38, 16, 2345, (1999). Los
ácidos aril acéticos sustituidos con un enlace alquiléter se
preparan usando condiciones de Mitsunobu (como revisión véase
Synthesis, 1, (1981)). Típicamente, el acoplamiento entre un
componente fenólico y un alcohol bencílico se realiza por adición
de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato
de diisopropilo en un disolvente inerte a la reacción tal como
cloruro de metileno o THF.
Como alternativa, los fosfonatos de Fórmula 7
del Esquema D se preparan como se muestra en el Esquema D. En
general, se añade lentamente trietilfosfito a epibromo- o
epicloro-hidrina (10) a una temperatura de
aproximadamente 135ºC. Mientras se añade el trietilfosfito, la
temperatura se reduce a aproximadamente 105ºC. La mezcla de
reacción se calienta a reflujo durante una noche y el producto, un
compuesto de fórmula 11, se aísla por destilación al vacío (véase
Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 165, 71 (1992) o la Patente
de Estados Unidos Nº 2.627.521). Las soluciones de Grignard
requeridas se preparan a partir de los haluros de arilo apropiados
de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas
en la técnica en un disolvente inerte a la reacción,
preferiblemente un disolvente etéreo tal como THF, y a una
temperatura de aproximadamente -30ºC. Se añade yoduro de cobre (I)
catalítico seguido de la adición del epóxido de Fórmula 11
[Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 105, 45 (1995)]. Los
haluros de arilo requeridos (por ejemplo,
3-bromo-bifenilo) están disponibles
en el mercado o se preparan por procedimientos bien conocidos por
los especialistas en la técnica.
Los alcoholes resultantes después se oxidan,
preferiblemente usando una oxidación de Swem [Synthesis, páginas
165-185, (1981)] o reactivo de
Dess-Martin [J. Org. Chem. 48, 4155, (1983)].
También pueden utilizarse procedimientos de oxidación alternativos
tales como reacción de Pfitzner-Moffatt, complejo de
trióxido de cromo-piridina [R. Ratcliffe y col., J.
Org. Chem., 35, 4000 (1970)], blanqueador TEMPO (Tet. Lett. 33,
5029, (1992)], oxidación de Jones, dióxido de manganeso,
clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio, para preparar
ceto-fosfonatos de Fórmula 7 del esquema D.
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Esquema
D
\newpage
Una enona de Fórmula 8 del esquema E (que
también puede prepararse como se muestra en el Esquema C) se reduce
a una mezcla de diastereómeros de alcohol de Fórmula 9 del Esquema E
por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la
técnica. En general, el doble enlace de la enona primero se reduce
por hidrogenación catalítica. Se prefiere que el doble enlace se
reduzca por hidrogenación sobre un catalizador de metal noble tal
como paladio sobre carbono u óxido de platino en un disolvente
inerte a la reacción tal como acetato de etilo, metanol o etanol, a
una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente que se
esté usando, bajo 1 a 4 atmósferas de hidrógeno. La cetona
resultante después se trata con un agente reductor, preferiblemente
borohidruro sódico, en un disolvente prótico, preferiblemente
etanol o metanol, dando alcoholes de Fórmula 9 del Esquema E. Pueden
emplearse con la misma facilidad otros reactivos de reducción
selectivos bien conocidos por los especialistas en la técnica, que
reduzcan la cetona pero no otros grupos, por ejemplo, borohidruro
de cinc o trietilborohidruro de litio. La selección de la
temperatura se basará en la actividad del agente reductor y
preferiblemente estará comprendida entre aproximadamente 0ºC y la
temperatura ambiente. Si se desea, la mezcla de alcoholes de Fórmula
9 puede separarse por cromatografía o HPLC preparativa, dando el
diastereómero 15-(R) deseado.
En una secuencia alternativa mostrada en el
Esquema E, una enona de Fórmula 8 del Esquema E se trata primero
con un agente reductor de hidruro en presencia de un catalizador
quiral. Cuando se usa en este documento, la expresión "agente
reductor hidruro" se refiere a compuestos que son capaces de
reducir un compuesto que tiene un estado de oxidación superior por
medio de la transferencia de hidrógeno al compuesto. Un agente
reductor hidruro preferido es el catecolborano. Un catalizador
quiral preferido para realizar tales reacciones
enantioselectivamente es el reactivo
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(Aldrich Chemical Co.) (véase el procedimiento descrito en Eur. J.
Org. Chem., 2655 (1999)). La reducción se realiza en un disolvente
inerte a la reacción, preferiblemente un disolvente aprótico tal
como cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente
-100ºC a la temperatura ambiente. Una temperatura preferida para
esta reacción es de aproximadamente -40ºC. En J. Am. Chem. Soc.,
117, 2675 (1995); J. Am. Chem. Soc., 101, 5843, (1979); Tet. Lett.,
31, 611, (1990); en la Patente de Estados Unidos No 6.037.505; y en
Angew Chem. Int. Ed., 37, 1986, (1998) se describen procedimientos
alternativos y catalizadores que se utilizan pata efectuar
reducción estereoselectiva de la enona carbonilo. Después se reduce
el doble enlace del alcohol alílico. Se prefiere reducir el doble
enlace por hidrogenación sobre un catalizador de metal noble tal
como paladio sobre carbono u óxido de platino, en un disolvente
inerte a la reacción tal como acetato de etilo, metanol o etanol, a
una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de
reflujo del disolvente que se esté usando bajo 1-4
atmósferas de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
E
En el Esquema F se muestra un procedimiento
alternativo para la preparación de compuestos de Fórmula 9 del
Esquema F. En general, la
tetrahidro-pirrolizina-3,5-diona
(el compuesto de fórmula 12 del Esquema F) se prepara como se
describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.663.464 o en J. Med.
Chem. 30; 3; 498-503; (1987). El compuesto de
Fórmula 12 del Esquema F después se disuelve en un disolvente inerte
a la reacción, preferiblemente un disolvente aprótico, a una
temperatura adecuada. Se prefiere disolver dicho compuesto en
cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC. La mezcla de reacción
después se trata con el reactivo de Grignard apropiado (como
referencias adicionales sobre la adición de reactivos de Grignard a
la Fórmula 12 del Esquema F, véanse Synth. Commun., 18, 1,
37-44, (1988); Helv. Chim. Acta, 70,
2003-2010, (1987)). La reacción puede calentarse a
temperatura ambiente para completar la reacción. La cetona
resultante después se trata con un agente reductor, preferiblemente
borohidruro sódico, en un disolvente prótico, preferiblemente etanol
o metanol. Pueden emplearse con igual facilidad otros reactivos de
reducción selectivos que reduzcan la cetona pero no otros grupos,
por ejemplo, borohidruro de cinc o trietilborohidruro de litio. La
selección de la temperatura se basará en la actividad del agente
reductor, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a la temperatura
ambiente. El grupo hidroxilo resultante después se protege
convenientemente. Pueden utilizarse grupos protectores de alcohol
convencionales tales como tetrahidropiranilo, trimetilsililo,
terc-butil-dimetilsililo o bencilo. Un grupo
protector preferido es el
terc-butil-dimetilsililo, que se instala por
procedimientos convencionales como los descritos en Greene, T. W.;
Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John
Wiley and Sons Inc.: Nueva York, 1991. Las condiciones preferidas
para esta reacción incluyen el tratamiento del alcohol en DMF a
temperatura ambiente con 0,1 eq. de
4-dimetilaminopiridina, 1,1 eq. de cloruro de
terc-butil-dimetilsililo y 2 eq. de
imidazol.
El compuesto resultante de Fórmula 13 del
Esquema F después se alquila sobre nitrógeno con una diversidad de
agentes alquilantes de fórmula
hal-CH_{2}CH_{2}-X-QP
para introducir la cadena lateral deseada. El nitrógeno de amida
primero se desprotona con una base adecuada en un disolvente inerte
a la reacción. Las bases preferidas para esta reacción incluyen
NaN(SiMe_{3})_{2} o hidruro sódico en un
disolvente tal como DMF, tetrahidrofurano, dimetoxietano o dioxano.
Un disolvente especialmente preferido es DMF. El intervalo de
temperaturas apropiado para la formación del anión está comprendido
entre -78ºC y aproximadamente la temperatura de reflujo del
disolvente. Se prefiere que la reacción se realice a temperatura
ambiente. Después de la formación del anión, se añade el agente
alquilante de fórmula
hal-CH_{2}CH_{2}-X-QP
y la solución se agita a una temperatura comprendida entre -20ºC y
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Una
temperatura preferida es la comprendida entre la temperatura
ambiente y 100ºC. Los agentes alquilantes típicos incluyen haluros
primarios y sulfonatos primarios. Preferiblemente se usa un bromuro
de alquilo o yoduro de alquilo. El grupo protector del alcohol
después se retira por procedimientos bien conocidos por los
especialistas en la técnica (véase Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons
Inc.: Nueva York, 1991) para producir compuestos de Fórmula 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
F
Los compuestos de fórmula 9 del Esquema F se
convierten en compuestos de Fórmula I por procedimientos bien
conocidos por los especialistas en la técnica. En los casos en los
que el grupo QP es un éster carboxílico, pueden utilizarse
condiciones de hidrólisis acuosa ácida o básica. Típicamente, los
ésteres alquílicos inferiores se hidrolizan por hidrólisis
catalizada por bases en un disolvente inerte a la reacción, usándose
una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente. Preferiblemente, el éster de
alquilo inferior se hidroliza con hidróxido sódico 1 N en metanol a
una temperatura adecuada, preferiblemente a temperatura ambiente.
Cuando QP es un éster bencílico o un éster de t-butilo, se
utilizan los procedimientos de desprotección convencionales, tales
como los descritos en Greene, T. W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups
in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons Inc.: Nueva York,
1991. Cuando QP es un nitrilo y no un ácido carboxílico protegido,
un procedimiento preferido para la preparación del tetrazol es el
tratamiento del nitrilo con óxido de dibutilestaño y
trimetilsililazida en tolueno a reflujo (S.J. Wittenberger y B.G.
Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993).
Como revisión de preparaciones alternativas de tetrazoles véase
R.N. Butler, Tetrazoles, en Comprehensive Heterocyclic Chemistry;
Potts, K.T. Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, p.
791-838.
Los agonistas selectivos del receptor EP4 de
Fórmula I de esta invención están todos adaptados al uso terapéutico
como agentes que estimulan la formación de hueso y aumentan la masa
ósea en vertebrados, por ejemplo, en mamíferos, y particularmente
en seres humanos. Como la formación de hueso está muy relacionada
con el desarrollo de osteoporosis y de trastornos relacionados con
los huesos, los agonistas usados en los procedimientos de esta
invención, en virtud de su acción sobre el hueso, previenen,
detienen y/o invierten la osteoporosis.
La utilidad de los agonistas selectivos de EP4
de Fórmula I de la presente invención como agentes médicos en el
tratamiento de afecciones que presentan una baja masa ósea (por
ejemplo, osteoporosis) en vertebrados, por ejemplo, en mamíferos
(especialmente en seres humanos y particularmente en mujeres) se
demuestra por la actividad de esos agonistas en ensayos
convencionales, incluyendo un ensayo de AMP cíclico, un ensayo in
vivo y un ensayo de curación de fracturas, todos los cuales se
describen a continuación. Tales ensayos también proporcionan un
medio por el que las actividades de los agonistas selectivos de EP4
de Fórmula I de esta invención pueden compararse entre sí y con las
actividades de otros compuestos y composiciones conocidas. Los
resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los
niveles de dosificación en un vertebrado, por ejemplo, en
mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de
tales enfermedades.
La actividad de agentes anabólicos de hueso en
la estimulación de la formación de hueso y en el aumento de la masa
ósea puede ensayarse en ratas macho o hembra intactas, o en machos o
hembras con deficiencia de hormonas sexuales (orquidectomizados en
el caso de los machos y ovariectomizadas en el caso de las
hembras).
En el estudio pueden usarse ratas macho o hembra
de diferentes edades (tales como de 3 meses). Las ratas están
intactas o castradas (ovariectomizadas u orquidectomizadas) y se les
inyecta por vía subcutánea o se les administra por medio de una
sonda esofágica un compuesto de Fórmula I de esta invención a
diferentes dosis (tales como 1, 3 ó 10 mg/kg/día) durante 30 días.
En las ratas castradas, el tratamiento se inicia al día siguiente de
la cirugía (para prevenir la pérdida de hueso) o en el momento en
el que ya se ha producido pérdida de hueso (para restaurar la masa
ósea). Durante el estudio, a todas las ratas se les deja acceso
libre al agua y a una dieta granulada comercial (Teklad Rodent Diet
Nº 8064, Harlan Teklad, Madison, WI) que contiene un 1,46% de
calcio, un 0,99% de fósforo y 4,96 VI/g de Vitamina D_{3}. Todas
las ratas reciben inyecciones subcutáneas de 10 mg/kg de calceína
en los días 12 y 2 antes del sacrificio. Las ratas se sacrifican. Se
determinan los siguientes parámetros de valoración:
Se extrae el fémur derecho de cada rata en la
autopsia y se explora usando absorciometría de rayos X de energía
doble (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipada con un
software "Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc.,
Waltham, MA). El tamaño del campo de exploración es de 5,08 x 1,902
cm, la resolución es de 0,0254 x 0,0127 cm y la velocidad de
exploración es de 7,25 mm/segundo. Las imágenes de exploración de
los fémures se analizan y se determinan el área de hueso, el
contenido de mineral del hueso (BMC) y la densidad mineral del
hueso (BMD) de los fémures enteros (WF), las metáfisis femorales
distales (DFM), de la diáfisis femoral (FS) y de los fémures
proximales (PF).
Se retiran las tibias derechas en la autopsia,
se limpian de tejido muscular y se cortan en tres partes. La tibia
proximal y la diáfisis de la tibia se fijan en etanol al 70%, se
deshidratan en concentraciones graduadas de etanol, se desengrasan
en acetona y después se impregnan en metacrilato de metilo (Eastman
Organic Chemicals, Rochester, NY).
Se cortan secciones frontales de metáfisis de
tibia proximal con espesores de 4 y 10 \mum usando un microtomo
Reichert-Jung Polycut S. Las secciones de 4 \mum
se tiñen con tinte Trichrome de Masson modificado, mientras que las
secciones de 10 \mum se dejan sin teñir. Se usa una sección de 4
\mum y una sección de 10 \mum de cada rata para la
histomorfometría de hueso esponjoso.
Se cortan secciones transversales de diáfisis de
tibia con espesores de 10 \mum usando un microtomo
Reichert-Jung Polycut S. Estas secciones se usan
para análisis histomorfométricos de hueso cortical.
Histomorfometría de hueso esponjoso: Se
usa un sistema de histomorfometría Bioquant OS/2 (R&M
Biometrics, Inc., Nashville, TN) para las mediciones
histomorfométricas estáticas y dinámicas del tejido esponjoso
secundario de las metáfisis de tibia proximal a una distancia entre
1,2 y 3,6 mm de la unión de la placa de
crecimiento-epífisis. Para restringir las medidas
al tejido esponjoso secundario deben omitirse los primeros 1,2 mm de
la región de la metáfisis de la tibia. Las secciones de 4 \mum se
usan para determinar los índices relacionados con el volumen de
hueso, la estructura del hueso y la reabsorción ósea, mientras que
las secciones de 10 \mum se usan para determinar los índices
relacionados con la formación de hueso y la renovación ósea.
I) Mediciones y cálculos relacionados con el
volumen y la estructura del hueso trabecular: (1) Área de
metáfisis total (TV, mm^{2}): área de metáfisis a una distancia
entre 1,2 y 3,6 mm de la unión placa de
crecimiento-epífisis. (2) Área de hueso trabecular
(BV, mm^{2}): área total de trabéculas dentro de TV. (3) Perímetro
del hueso trabecular (BS, mm): la longitud del perímetro total de
las trabéculas. (4) Volumen de hueso trabecular (BV/TV, %): BV/TV x
100. (5) Número de hueso trabecular (TBN, Nº/mm): 1,199/2xBS/TV. (6)
Espesor de hueso trabecular (TBT, \mum): (200/1,199) x (BV/BS).
(7) Separación de hueso trabecular (TBS, \mum): (2000 x 1,199) x
(TV - BV).
II) Mediciones y cálculos relacionados con la
reabsorción ósea: (1) Número de osteoclastos (OCN, Nº): número
total de osteoclastos dentro del área de la metáfisis total. (2)
Perímetro de osteoclastos (OCP, mm): longitud del perímetro
trabecular cubierto por osteoclastos. (3) Número de osteoclastos/mm
(OCN/mm, Nº/mm): OCN/BS. (4) Perímetro de osteoclastos en
porcentaje (%OCP, %): OCP/BS x 100.
III) Mediciones y cálculos relacionados con
la formación y renovación de hueso: (1) Perímetro marcado con un
solo marcador de calceína (SLS, mm): longitud total del perímetro
trabecular marcado con un marcador de calceína. (2) Perímetro
marcado con un doble marcador de calceína (DLS, mm): longitud total
del perímetro trabecular marcado con dos marcadores de calceína.
(3) Anchura entre las marcas (ILW, \mum): distancia media entre
dos marcas de calceína. (4) Perímetro de mineralización en
porcentaje (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100. (5) Velocidad de
aposición de minerales (MAR, \mum/día): ILW/intervalo de marcas.
(6) Velocidad de formación de hueso/ref. de superficie (BFR/BS,
\mum^{2}/d/\mum): (SLS/2 + DLS) x MAR / BS. (7) Velocidad de
renovación de hueso (BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR / BV x 100.
Histomorfometría de hueso cortical: Para
las mediciones histomorfométricas estáticas y dinámicas del hueso
cortical de la diáfisis de la tibia se usa un sistema de
histomorfometría Bioquant OS/2 (R&M Biometrics, Inc.,
Nashville, TN). Se miden el área de tejido total, el área de la
cavidad de la médula, el perímetro perióstico, el perímetro
endocortical, el perímetro marcado con un solo marcador, el
perímetro marcado con dos marcadores y la anchura entre las marcas
tanto en la superficie perióstica como en la superficie
endocortical, y se calculan el área de hueso cortical (área de
tejido total - área de la cavidad de médula), el porcentaje de área
de hueso cortical (área cortical/área de tejido total x 100), el
porcentaje de área de médula (área de cavidad de médula/área de
tejido total x 100), el perímetro marcado perióstico y endocortical
en porcentaje [(perímetro marcado con un solo marcador/2+perímetro
marcado con dos marcadores)/perímetro total x 100], velocidad de
aposición de mineral (anchura entre marcas/intervalos) y velocidad
de formación de hueso [velocidad de aposición de minerales x
[(perímetro marcado con un solo marcador/2+perímetro marcado
doblemente)/perímetro total].
Los parámetros estadísticos pueden calcularse
usando paquetes StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA).
Para comparar las diferencias entre grupos se usan el test de
análisis de varianza (ANOVA) seguidos del de PLSD de Ficher (Stat
View, Abacus Concepts Inc., 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA
94704-1014).
La secuencia codificante de longitud completa
del receptor EP_{1} se obtiene como se describe en Funk y col.,
Journal of Biologial Chemistry, 1993, 268,
26767-26772. La secuencia codificante de longitud
completa del receptor EP_{2} se obtiene como se describe en Regan
y col., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220.
La secuencia codificante de longitud completa del receptor EP_{3}
se obtiene como se describe en Regan y col., British Journal of
Pharmacology, 1994, 112, 377-385. La secuencia
codificante de longitud completa del receptor EP_{4} se obtiene
como se describe en Bastien, Journal of Biological Chemistry, 1994,
269, 11873-11877. Estos receptores de longitud
completa se usan para preparar células 293S que expresan los
receptores EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} o EP_{4}.
Las células 293S que expresan los receptores de
prostaglandina humanos EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} o EP_{4} se
generan de acuerdo con procedimientos conocidos por los
especialistas en la técnica. Típicamente, los cebadores de PCR
(reacción en cadena con polimerasa) que corresponden a los extremos
5' y 3' del receptor de longitud completa publicado se obtienen de
acuerdo con procedimientos bien conocidos descritos anteriormente y
se usan en una reacción de RT-PCR usando el ARN
total procedente de riñón humano (para EP_{1}), de pulmón humano
(para EP_{2}), de pulmón humano (para EP_{3}) o de linfocitos
humanos (para EP_{4}) como fuente. Los productos de PCR se clonan
por el procedimiento de extremo protuberante TA en pCR2.1
(Invitrogen, Carlsbad, CA) y la identidad del receptor clonado se
confirma por secuenciación de ADN.
Se transfectan células 293S (Mayo, Dept. of
Biochemistry, Northwestern Univ.) con el receptor clonado en pcDNA3
por electroporación. Después de la selección de las células
transfectadas con G418, se establecen las líneas de células
estables que expresan el receptor.
Después de un ensayo de unión de
^{3}H-PGE_{2} de células enteras usando
PGE_{2} no marcado como competidor, se eligen las líneas de
células clonales que expresan el número máximo de receptores.
Técnica de fractura: Se anestesian ratas
Sprague-Dawley de 3 meses de edad con Ketamina. Se
realiza una incisión de 1 cm en el aspecto anteromedial de la parte
proximal de la tibia o el fémur derecho. A continuación se describe
la técnica quirúrgica de la tibia. La incisión se realiza a través
del hueso, y se taladra un orificio de 1 mm a una distancia de 4 mm
del aspecto distal de la tuberosidad de la tibia 2 mm medial al
borde anterior. Se realiza un enclavamiento intramedular con un
tubo de acero inoxidable (carga máxima 36,3 N, rigidez máxima 61,8
N/mm, ensayado en las mismas condiciones que los huesos). No se
realiza ningún escariado del canal medular. Se produce una fractura
cerrada estandarizada 2 mm por encima de la unión tibiofibular por
flexión de tres puntos usando fórceps ajustables diseñados
especialmente con mordazas romas. Para minimizar las lesiones en
los tejidos blandos, debe tenerse cuidado de no desplazar la
fractura. La piel se cierra con suturas de monofilamentos de nilón.
La operación se realiza en condiciones estériles. Se toman
radiografías de todas las fracturas inmediatamente después del
enclavamiento y se excluyen las ratas con fracturas fuera del área
de diáfisis especificada o con clavos desplazados. Los demás
animales se dividen aleatoriamente en los siguientes grupos con
10-12 animales por cada subgrupo y por punto de
tiempo para ensayar la curación de las fracturas. El primer grupo
recibe diariamente, por medio de una sonda esofágica, vehículo
(agua: 100% etanol = 95:5) a 1 ml/rata, mientras que los otros
reciben, por medio de una sonda esofágica, de 0,01 a 100 mg/kg/día
del compuesto a ensayar (1 ml/rata) durante 10, 20, 40 y 80
días.
A los 10, 20, 40 y 80 días,
10-12 ratas de cada grupo se anestesian con Ketamina
y se sacrifican por desangramiento. Se retiran los dos huesos
tibiofibulares por disección y se limpian de todos los tejidos
blandos. Los huesos de 5-6 ratas de cada grupo se
almacenan en etanol al 70% para el análisis histológico, y los
huesos de otras 5-6 ratas de cada grupo se
almacenan en una solución de Ringer tamponada (+4ºC, pH 7,4) para
las radiografías y los ensayos biomecánicos que se realizan.
Análisis Histológico: Los procedimientos
para el análisis histológico de los huesos fracturados se han
publicado previamente por Mosekilde y Bak (The Effects of Growth
Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description.
Bone, 14:19-27, 1993). En resumen, el sitio de la
fractura se sierra a una distancia de 8 mm a cada lado de la línea
de fractura, se impregna descalcificado en metacrilato de metilo, y
se cortan secciones frontales con un espesor de 8 \mum en un
microtomo Reichert-Jung Polycut. Para la
visualización de la respuesta celular y tisular de curación de la
fractura con y sin tratamiento se usan secciones
medio-frontales teñidas con
Masson-Trichrome (que incluyen tanto tibia como
peroné). Para demostrar las características de la estructura del
callo y para diferenciar entre el hueso trabado y el hueso lamelar
en el sitio de la fractura se usan secciones teñidas con rojo
sirio. Se realizan las siguientes mediciones: (1) hueco de la
fractura - medido como la distancia más corta entre los extremos de
hueso cortical en la fractura, (2) longitud del callo y diámetro
del callo, (3) área del callo con respecto al volumen de hueso
total, (4) tejido óseo por área de tejido dentro del área del
callo, (5) tejido fibroso en el callo y (6) área del cartílago en el
callo.
Análisis Biomecánico: Los procedimientos
para los análisis biomecánicos se han publicado previamente por Bak
y Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.
Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989). En resumen, se
toman radiografías de todas las fracturas antes del ensayo
biomecánico. Las propiedades mecánicas de la curación de las
fracturas se analizan por un procedimiento de flexión destructivo de
tres o cuatro puntos. Se determinan la carga máxima, la rigidez, la
energía en la carga máxima, la desviación en la carga máxima y la
tensión máxima.
Técnica de Fractura: En el estudio se
usan perros sabuesos hembra o macho de aproximadamente 2 años de
edad anestesiados. Se producen fracturas radiales transversales por
medio de una carga continua lenta en flexión de tres puntos como se
describe por Lenehan y col. (Lenehan, T.M.; Balligand, M.;
Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in
Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985). Se pasa un
alambre a través del sitio de la fractura para asegurarse la rotura
anatómica completa del hueso. Posteriormente, se realiza la
liberación lenta local del compuesto a ensayar en el sitio de la
fractura por medio de gránulos de liberación lenta o por medio de
la administración del compuesto en una formulación adecuada tal como
una solución o suspensión de gel durante 10, 15 ó 20 semanas.
Análisis Histológico: Los procedimientos
para el análisis histológico del hueso fracturado se han publicado
previamente por Peter y col. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker,
D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of
alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J.
Orthop. Res. 14:74-70, 1996) y Mosekilde y Bak (The
Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A
Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). En
resumen, después del sacrificio, el sitio de la fractura se sierra a
3 cm de cada lado de la línea de fractura, se impregna no
descalcificado en metacrilato de metilo y se corta en un microtomo
Reichert-Jung Polycut en secciones frontales de 8
\mum de espesor. Para la visualización de la respuesta celular y
tisular de curación de la fractura con y sin tratamiento se usan
secciones medio-frontales teñidas con
Masson-Trichrome (que incluyen tanto la tibia como
el peroné). Para demostrar las características de la estructura del
callo y para diferenciar entre el hueso trabado y el hueso lamelar
en el sitio de la fractura se usan secciones teñidas de rojo sirio.
Se realizan las siguientes mediciones: (1) hueco de fractura -
medido como la menor distancia entre los extremos de hueso cortical
en la fractura, (2) longitud del callo y diámetro del callo, (3)
área del callo con respecto al volumen de hueso total, (4) tejido
óseo por área de tejido dentro del área del callo, (5) tejido
fibroso en el callo y (6) área del cartílago en el callo.
Análisis Biomecánico: Los procedimientos
para el análisis biomecánico se han publicado previamente por Bak y
Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif
Tissue Int 45:292-297, 1989) y Peter y col. (Peter,
C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.;
Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone
Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996).
En resumen, se toman radiografías de todas las fracturas antes del
ensayo biomecánico. Las propiedades mecánicas de las fracturas en
curación se analizan por medio de procedimientos de flexión
destructivos de tres o cuatro puntos. Se determinan la carga
máxima, la rigidez, la energía en la carga máxima, la desviación en
la carga máxima y la tensión máxima.
El papel de un agonista de prostaglandinas en la
regeneración renal se investiga por la capacidad de la
Prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) o de un agonista de
prostaglandinas de inducir la expresión de la Proteína Morfogenética
de Hueso 7 (BMP-7) en células 293S de tipo
silvestre y en células 293S transfectadas con EP_{2}.
Procedimientos: Se dejan crecer células
293S y EP2 293S en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM,
Gibco, BRL; Gaithersburg, MD). Un día antes del tratamiento con
PGE_{2} o un agonista de prostaglandina, las células se siembran
en placas a una densidad de 1,5 x 10^{6} células/10 cm.
Generalmente, de aproximadamente 16 a 24 horas después, la monocapa
de células se lava una vez con OptiMEM (Gibco, BRL; Gaithersburg,
MD) seguido de la adición de 10 ml de OptiMEM/placa en presencia y
ausencia de vehículo (DMSO), PGE_{2} (10^{-6}M) o un agonista
de prostaglandina (10^{-6}M). Las células se recogen y el ARN se
extrae a 8, 16 y 24 horas. Se realiza un análisis de transferencia
de Northern del ARN total (20 mg/banda) tratando las manchas de
transferencia con una sonda de BMP-7 marcada con
^{32}-P. Las manchas se normalizan con respecto a
la carga de ARN por medio de hibridación con una sonda de ARN
ribosómico 18s marcado con ^{32}P. La PGE_{2} y los agonistas
de prostaglandinas inducen la expresión de BMP-7 en
las células 293S EP_{2} de una forma dependiente del tiempo. Tal
inducción de la expresión generalmente no se observa en la línea de
células parentales. Dado el papel conocido de BMP-7
en la regeneración renal y la capacidad de un agonista de
prostaglandina de inducir la expresión de BMP-7 en
células renales 293S de una manera específica del receptor y
dependiente del tiempo, indican un papel para el agonista de
prostaglandina en la regeneración renal.
Los especialistas en la técnica reconocerán que
junto con los compuestos de esta invención pueden usarse agentes
contra la reabsorción (por ejemplo, progestágenos, polifosfonatos,
bisfosfonatos, agonistas/antagonistas de estrógenos, estrógenos,
combinaciones de estrógenos/progestágenos, Premarin®, estrona,
estriol o 17\alpha- o 17\beta-etinil
estradiol).
Están disponibles progestágenos ilustrativos en
fuentes comerciales e incluyen: algestona acetofenida, altrenogest,
acetato de amadinona, acetato de anagestona, acetato de
clormadinona, cingestol, acetato de clogestona, acetato de
clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel, dimetisterona,
dihidrogesterona, etinerona, diacetato de etinodiol, etonogestrel,
acetato de flurogestona, gestaclona, gestodeno, caproato de
gestonorona, gestrinona, haloprogesterona, caproato de
hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona,
acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato
de metinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel,
norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenpropionato de oxogestona,
progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona y tigestol.
Son progestágenos preferidos la
medroxiprogesterona, la noretindrona y el noretinodrel.
Los ejemplos de fosfonatos inhibidores de la
reabsorción ósea incluyen polifosfonatos del tipo descrito en la
Patente de Estados Unidos 3.683.080, cuya descripción se incorpora
en este documento por referencia. Son polifosfonatos preferidos los
difosfonatos geminales (también denominados
bis-fosfonatos). El tiludronato disódico es un
polifosfonato especialmente preferido. El ácido ibandrónico es un
polifosfonato especialmente preferido. El alendronato es un
polifosfonato especialmente preferido. El ácido zolendrónico es un
polifosfonato especialmente preferido. Otros polifosfonatos
preferidos son el ácido
6-amino-1-hidroxi-hexilideno-bisfosfónico
y el ácido
1-hidroxi-3(metilpentilamino)-propilideno-bisfosfónico.
Los polifosfonatos pueden administrarse en forma del ácido, o de
una sal soluble de metal alcalino o alcalinotérreo. De forma similar
se incluyen ésteres hidrolizables de los polifosfonatos. Los
ejemplos específicos incluyen el ácido
etano-1-hidroxi
1,1-difosfónico, el ácido metano difosfónico, el
ácido
pentano-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
el ácido metano dicloro difosfónico, el ácido metano hidroxi
difosfónico, el ácido
etano-1-amino-1,1-difosfónico,
el ácido
etano-2-amino-1,1-difosfónico,
el ácido
propano-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
el ácido
propano-N,N-dimetil-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
el ácido
propano-3,3-dimetil-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
el ácido fenil amino metano difosfónico, el ácido
N,N-dimetilamino metano difosfónico, el ácido
N(2-hidroxietil)amino metano
difosfónico, el ácido
butano-4-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
el ácido
pentano-5-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
el ácido
hexano-6-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico
y ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En particular, los compuestos de esta invención
pueden combinarse con un agonista/antagonista de estrógenos de
mamífero. Cualquier agonista/antagonista de estrógenos puede usarse
como segundo compuesto de esta invención. El término
agonista/antagonista de estrógenos se refiere a compuestos que se
unen al receptor de estrógenos, inhiben la renovación de hueso y/o
previenen la pérdida de hueso. En particular, los agonistas de
estrógenos se definen en este documento como compuestos químicos
capaces de unirse a los sitios receptores de estrógenos en tejidos
de mamífero, y de imitar las acciones de los estrógenos en uno o más
tejidos. Los antagonistas de estrógenos se definen en este
documento como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios
receptores de estrógenos en un tejido de mamífero, y bloquear las
acciones de los estrógenos en uno o más tejidos. Tales actividades
se determinan fácilmente por los especialistas en la técnica de
ensayos convencionales que incluyen ensayos de unión a receptores
de estrógenos, procedimientos histomorfométricos y densitométricos
de hueso convencionales, y Eriksen E.F. y col., Bone
Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas
1-74; Grier S.J. y col., The Use of
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In
Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62;
Wahner H.W. y Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual
Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.,
Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296). A
continuación se describe y se dan referencias de una diversidad de
estos compuestos.
Un agonista/antagonista de estrógenos preferido
es el droloxifeno: (fenol,
3-(1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-fenil-1-butenil)-(E)-)
y compuestos relacionados que se describen en la Patente de Estados
Unidos 5.047.431, cuya descripción se incorpora en este documento
por referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el ácido
3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico,
que se describe en Willson y col., Endocrinology, 1997, 138,
3901-3911.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el tamoxifeno: (etanamina,
2-(4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil,
(Z)-2,
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato
(1:1)) y compuestos relacionados que se describen en la patente de
Estados Unidos 4.536.516, cuya descripción se incorpora en este
documento por referencia.
Otro compuesto relacionado es el
4-hidroxi tamoxifeno que se describe en la patente
de Estados Unidos 4.623.660, cuya descripción se incorpora en este
documento por referencia.
Un agonista/antagonista de estrógenos preferido
es el raloxifeno: (metanona, clorhidrato de
(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il)(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)-fenilo))
que se describe en la patente de Estados Unidos 4.418.068 cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el toremifeno: (etanamina,
2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil-,
(Z)-,
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato
(1:1)) que se describe en la patente de Estados Unidos 4.996.225,
cuya descripción se incorpora en este documento por referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el centcromán:
1-(2-((4-metoxi-2,2-dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenoxi)-etil)pirrolidina,
que se describe en la patente de Estados Unidos 3.822.287, cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia. También
se prefiere el levormeloxifeno.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el idoxifeno:
(E)-1-(2-(4-(1-(4-yodo-fenil)-2-fenil-but-1-enil)-fenoxi)-etil)-pirrolidinona,
que se describe en la patente de Estados Unidos 4.839.155, cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol
que se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.488.058, cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el
6-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil)-naftalen-2-ol
que se describe en la patente de Estados Unidos 5.484.795, cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es la
(4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona
que se describe, junto con procedimientos de preparación, en la
publicación PCT no. WO 95/10513 transferida a Pfizer Inc.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido incluye compuestos como los descritos en la patente de
Estados Unidos cedida comúnmente 5.552.412, cuya descripción se
incorpora en el presente documento por referencia.
Son compuestos especialmente preferidos
descritos en este documento:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol
(lasofoxifeno);
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol
(lasofoxifeno);
cis-1-(6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
En la patente de Estados Unidos 4.133.814 (cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia) se
describen otros agonistas/antagonistas de estrógenos. La patente de
Estados Unidos 4.133.814 describe derivados de
2-fenil-3-aroil-benzotiofeno
y 1-óxido de
2-fenil-3-aroilbenzotiofeno.
Los especialistas en la técnica reconocerán que
junto con los compuestos de esta invención pueden usarse otros
agentes anabólicos de hueso, también denominados agentes para
aumentar la masa ósea. Un agente para aumentar la masa ósea es un
compuesto que aumenta la masa ósea a un nivel que está por encima
del umbral de la fractura ósea como se detalla en el Estudio de la
Organización Mundial de la Salud, "Evaluación de Riesgos de
Fracturas y su Aplicación en la Investigación de la Osteoporosis
Postmenopáusica (1994). Informe de un Grupo de Estudio de la
Organización Mundial de la Salud. Serie Técnica 843 de la
Organización Mundial de la Salud".
En ciertos aspectos de esta invención, como
segundo compuesto puede usarse cualquier prostaglandina o
agonista/antagonista de prostaglandinas. Esto incluye la
utilización de dos compuestos diferentes de Fórmula I de esta
invención. Los especialistas en la técnica reconocerán que también
pueden usarse IGF-1, fluoruro sódico, hormona
paratiroidea (PTH), fragmentos activos de la hormona paratiroidea,
hormona del crecimiento o secretagogos de hormona del crecimiento.
Los siguientes párrafos describen con más detalle segundos
compuestos ilustrativos de la invención.
En ciertos aspectos de esta invención, como
segundo compuesto puede usarse cualquier prostaglandina. El término
prostaglandina se refiere a compuestos que son análogos a las
prostaglandinas naturales PGD_{1}, PGD_{2}, PGE_{2},
PGE_{1} y PGF_{2}, que son útiles en el tratamiento de la
osteoporosis. Estos compuestos se unen a los receptores de
prostaglandinas. Tal unión se determina fácilmente por los
especialistas en la técnica de ensayos convencionales (por ejemplo,
An S. y col., Cloning and Expression of the EP_{2} Subtype of
Human Receptors for Prostaglandin E_{2}, Biochemical and
Biophysical Research Communications, 1993,
197(1):263-270).
Las prostaglandinas son compuestos alicíclicos
relacionados con el compuesto básico ácido prostanoico. Los átomos
de carbono de la prostaglandina básica se numeran secuencialmente
desde el átomo de carbono carboxílico pasando a través del anillo
de ciclopentilo hasta el átomo de carbono terminal en la cadena
lateral adyacente. Normalmente, las cadenas laterales adyacentes
están en la orientación trans. La presencia de un grupo oxo en
C-9 del resto ciclopentilo es indicativa de una
prostaglandina dentro de la clase E, mientras que la PGE_{2}
contiene un doble enlace trans insaturado en
C_{13}-C_{14} y un doble enlace cis en la
posición C_{5}-C_{6}.
Más adelante se describen y se dan referencias
de varias prostaglandinas. Sin embargo, los especialistas en la
técnica conocerán otras prostaglandinas. Se describen
prostaglandinas ilustrativas en las patentes de Estados Unidos
4.171.331 y 3.927.197, cuyas descripciones se incorporan en este
documento como referencia.
Norrdin y col., The Role of Prostaglandins in
Bone In Vivo , Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty
Acids 41, 139-150, 1990 es una revisión de
prostaglandinas anabólicas de hueso.
En ciertos aspectos de esta invención, como
segundo compuesto puede usarse cualquier agonista/antagonista de
prostaglandinas. El término agonista/antagonista de prostaglandinas
se refiere a compuestos que se unen a receptores de prostaglandinas
(por ejemplo, An S. y col., Cloning and Expression of the EP_{2}
Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E_{2}, Biochemical
and Biophysical Research Communications, 1993,
197(1):263-270) e imitan la acción de las
prostaglandinas in vivo (por ejemplo, estimulan la formación
de hueso y aumentan la masa ósea). Tales acciones se determinan
fácilmente por los especialistas en la técnica de ensayos
convencionales. Eriksen E.F. y col. Bone Histomorphometry,
Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier
S.J. y col., The Use of Dual-Energy
X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996,
31(1):50-62; Wahner H.W. y Fogelman I., The
Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray
Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres
1994, páginas 1-296. A continuación se describen y
se dan referencias de varios de estos compuestos. Sin embargo, los
especialistas en la técnica conocerán otros agonistas/antagonistas
de prostaglandinas. A continuación se describen
agonistas/antagonistas ilustrativos de prostaglandinas.
La patente de Estados Unidos 3.932.389
transferida legalmente, cuya descripción se incorpora en este
documento por referencia, describe
2-descarboxi-2-(tetrazol-5-il)-11-desoxi-15-sustituido-omega-pentanorprostaglandinas
útiles para la actividad de formación ósea.
La patente de Estados Unidos 4.018.892
transferida legalmente, cuya descripción se incorpora en este
documento por referencia, describe
16-aril-13,14-dihidro-PGE_{2}
p-bifenil ésteres útiles para la actividad de
formación ósea.
\newpage
La patente de Estados Unidos 4.219.483
transferida legalmente, cuya descripción se incorpora en este
documento por referencia, describe 4-pironas
2,3,6-sustituidas útiles para la actividad de
formación ósea.
La patente de Estados Unidos 4.132.847
transferida legalmente, cuya descripción se incorpora en este
documento por referencia, describe 4-pironas
2,3,6-sustituidas útiles para la actividad de
formación ósea.
La patente de Estados Unidos 4.000.309, cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia, describe
16-aril-13,14-dihidro-PGE_{2}
p-bifenil ésteres útiles para la actividad de
formación ósea.
La patente de Estados Unidos 3.982.016, cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia, describe
16-aril-13,14-dihidro-PGE_{2}
p-bifenil ésteres útiles para la actividad de
formación ósea.
La patente de Estados Unidos 4.621.100, cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia, describe
ciclopentanos sustituidos útiles para la actividad de formación
ósea.
La patente de Estados Unidos 5.216.183, cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia, describe
ciclopentanonas útiles para la actividad de formación ósea.
En ciertos aspectos de esta invención, como
segundo compuesto puede usarse fluoruro sódico. El término fluoruro
sódico se refiere a fluoruro sódico en todas sus formas (por
ejemplo, fluoruro sódico de liberación lenta o fluoruro sódico de
liberación sostenida). El fluoruro sódico de liberación sostenida se
describe en la patente de Estados Unidos 4.904.478, cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia. La
actividad del fluoruro sódico se determina fácilmente por los
especialistas en la técnica de los protocolos biológicos (por
ejemplo, véase Eriksen E.F. y col., Bone Histomorphometry,
Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier
S.J. y col., The Use of Dual-Energy
X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996,
31(1):50-62; Wahner H.W. y Fogelman I., The
Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray
Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres
1994, páginas 1-296).
La proteína morfogenética ósea puede usarse como
segundo compuesto de esta invención (por ejemplo, véase Ono y col.,
Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone
Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1, Bone, 1996,
19(6), 581-588).
En ciertos aspectos de esta invención, como
segundo compuesto puede usarse la hormona paratiroidea (PTH). El
término hormona paratiroidea se refiere a la hormona paratiroidea, a
fragmentos o metabolitos de la misma y a análogos estructurales de
la misma que pueden estimular la formación ósea y aumentar la masa
ósea. También se incluyen péptidos relacionados con la hormona
paratiroidea y fragmentos activos y análogos de los péptidos
relacionados con esta hormona (véase la publicación PCT no. WO
94/01460). Tal actividad funcional anabólica de hueso se determina
fácilmente por los especialistas en la técnica de ensayos
convencionales (por ejemplo, véase Eriksen E.F. y col., Bone
Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas
1-74; Grier S.J. y col., The Use of
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In
Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62;
Wahner H.W. y Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual
Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.,
Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296).
Más adelante se describen y se dan referencias de varios de estos
compuestos. Sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán
otras hormonas paratiroideas. En las siguientes referencias se
describen ejemplos de hormonas paratiroideas.
"Human Parathyroid Peptide Treatment of
Vertebral Osteoporosis" ("Tratamiento de la Osteoporosis
Vertebral con Péptidos Paratiroideos Humanos"), Osteoporosis
Int., 3, (Supp 1): 199-203.
"PTH 1-34 Treatment of
Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical,
Kinetic and Histological Responses" ("Tratamiento de la
Osteoporosis con Terapia de Reposición Hormonal por medio de PTH
1-34: Respuestas Bioquímicas, Cinéticas e
Histológicas"). Osteoporosis Int. 1:162-170.
En ciertos aspectos de esta invención, como
segundo compuesto puede usarse cualquier hormona del crecimiento o
secretagogo de hormona del crecimiento. El término secretagogo de
hormona del crecimiento se refiere a un compuesto que estimula la
liberación de la hormona del crecimiento o imita la acción de la
hormona del crecimiento (por ejemplo, aumenta la formación de hueso
aumentando la masa ósea). Tales acciones se determinan fácilmente
por los especialistas en la técnica de ensayos convencionales bien
conocidos por los especialistas en la técnica. En las siguientes
solicitudes de patente PCT publicadas se describe una diversidad de
estos compuestos: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO
94/13696; y WO 95/34311. Sin embargo, los especialistas en la
técnica conocerán otras hormonas del crecimiento o secretagogos de
hormonas del crecimiento.
En particular, un secretagogo preferido de
hormonas del crecimiento es la
N-[1(R)-[1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida:
MK-677.
Otros secretagogos preferidos de hormonas del
crecimiento incluyen
2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloxi-
metil-2-oxo-etil)-isobutiramida o su sal de ácido L-tartárico;
metil-2-oxo-etil)-isobutiramida o su sal de ácido L-tartárico;
2-amino-N-(1-(R)-benciloximetil-2-(3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil)isobutiramida;
2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)benciloximetil-2-
oxo-etil)isobutiramida; y
oxo-etil)isobutiramida; y
2-amino-N-(1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,
6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida.
6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida.
El término "inhibidor de la
HMG-CoA reductasa" pretende incluir compuestos
que inhiben la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Como segundo
compuesto de esta invención puede usarse cualquier inhibidor de la
HMG-CoA reductasa, incluyendo mevastatina,
lovastatina, pravastatina, velostatina, simvastatina, fluvastatina,
cerivastatina, mevastatina, dalvastatina, fluindostatina y
atorvastatina, un profármaco de las mismas o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho
profármaco.
Las estatinas potencian la producción de
osteoblastos, las células que producen el nuevo hueso. Se sabe que
la expresión del factor de crecimiento de hueso Proteína
Morfogenética de Hueso (BMP) potencia la diferenciación de los
osteoblastos. S.E. Harris, y col., Mol. Cell. Differ. 3, 137 (1995).
A su vez, se ha descubierto que las estatinas aumentan la
producción de BMP. G. Mundy y col., Stimulation of Bone Formation
in Vitro and in Rodents by Statins, Science, 286, 1946
(1999). Mundy y col., han descubierto que las estatinas aumentan la
formación de hueso nuevo y además aumentan el número de osteoblastos
en todas las fases de diferenciación.
Se prefiere que dicha estatina sea mevastatina,
lovastatina, pravastatina, velostatina, simvastatina, fluvastatina,
cerivastatina, mevastatina, dalvastatina, fluindostatina o
atorvastatina, un profármaco de las mismas o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.
Se prefiere especialmente que dicha estatina sea
atorvastatina, más preferiblemente atorvastatina cálcica.
Los inhibidores de la HMG-CoA
reductasa pueden prepararse fácilmente por procedimientos conocidos
en las técnicas químicas. La mevastatina, lovastatina,
pravastatina, velostatina, simvastatina, fluvastatina,
cerivastatina, mevastatina, dalvastatina y fluindostatina pueden
obtenerse de acuerdo con el procedimiento indicado en la Patente de
Estados Unidos Nº 3.983.140, en la Patente de Estados Unidos Nº
4.231.938, en la Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227, en la
Patente de Estados Unidos Nº 4.448.784, en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.450.171, en la Patente de Estados Unidos Nº 4.739.073,
en la Patente de Estados Unidos Nº 5.177.080, en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.177.080, en la Solicitud de Patente Europea No
738.510 A2 y en la Solicitud de Patente Europea Nº 363.934 A1,
respectivamente, que se incorporan en este documento por
referencia.
La atorvastatina puede prepararse fácilmente
como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.681.893, que
se incorpora en este documento por referencia. La sal hemicálcica de
atorvastatina, que actualmente se vende como Lipitor®, puede
prepararse fácilmente como se describe en la Patente de Estados
Unidos Nº 5.273.995, que se incorpora en este documento como
referencia. Pueden prepararse fácilmente otras sales catiónicas
farmacéuticamente aceptables de atorvastatina por medio de la
reacción de la forma de ácido libre de atorvastatina con una base
apropiada, normalmente un equivalente, en un codisolvente.
La administración de los agonistas selectivos
del receptor EP4 de acuerdo con los procedimientos de esta invención
puede realizarse de cualquier forma que libere el agonista
selectivo del receptor EP4 sistémica y/o localmente (por ejemplo,
en el sitio de una fractura ósea, osteotomía o cirugía ortopédica).
Estos procedimientos incluyen vías orales, parenterales,
intraduodenales etc. Generalmente, los compuestos de esta invención
se administran por vía oral, pero puede utilizarse la
administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular,
transdérmica, subcutánea, rectal o intramedular), por ejemplo,
cuando la administración oral no es apropiada para el objetivo o
cuando el paciente no puede ingerir el fármaco.
Los procedimientos de esta invención se usan
para el tratamiento y promoción de la curación de fracturas óseas y
osteotomías por medio de la aplicación local (por ejemplo, en sitios
de fracturas óseas de osteotomías) de agonistas selectivos del
receptor EP4. Los agonistas selectivos del receptor EP4 de esta
invención se aplican a los sitios de las fracturas óseas u
osteotomías, por ejemplo, por inyección del compuesto en un
disolvente adecuado (por ejemplo, un disolvente aceitoso tal como
aceite de arachis) en la placa de cartílago en crecimiento o, en
casos de cirugía abierta, por medio de la aplicación local del
compuesto en un vehículo, excipiente o diluyente adecuado, tal como
cera de hueso, hueso desmineralizado en polvo, cementos poliméricos
de hueso, sellantes de hueso, etc. Como alternativa, la aplicación
local puede realizarse por medio de la aplicación de una solución o
dispersión del compuesto en un vehículo o diluyente adecuado sobre
la superficie, o incorporándolo en implantes sólidos o semisólidos
usados convencionalmente en la cirugía ortopédica, tales como malla
dacron, espuma de gel y hueso kiel, o prótesis.
En cualquier caso, la cantidad y los períodos de
administración de los compuestos, por supuesto, dependerán del
sujeto que se esté tratando, de la gravedad de la afección, de la
manera de administración y del criterio del médico correspondiente.
De esta manera, a causa de la variabilidad entre los pacientes, las
dosis indicadas en este documento son una pauta y el médico puede
valorar dosis del compuesto para conseguir el tratamiento (por
ejemplo, el aumento de la masa ósea) que el médico considere
apropiada para el paciente. Para considerar el grado de tratamiento
deseado, el médico debe sopesar una diversidad de factores tales
como el nivel inicial de masa ósea, la edad del paciente, la
presencia de una enfermedad preexistente, así como la presencia de
otras enfermedades (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares).
En general, se usa una cantidad de un compuesto
de Fórmula I de esta invención que sea suficiente para aumentar la
masa ósea a un nivel que esté por encima del umbral de fracturas
óseas (como se detalla en el Estudio de la Organización Mundial de
la Salud citado previamente en este documento).
Los compuestos usados en los procedimientos de
esta invención generalmente se administran en forma de una
composición farmacéutica que comprende al menos uno de los
compuestos de esta invención junto con un excipiente, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable. De esta manera, el agonista
selectivo del receptor EP4 puede administrarse individualmente en
cualquier forma de dosificación local, oral, intranasal, parenteral,
rectal o transdérmica convencional.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato
sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico, junto con diversos
disgregantes tales como almidón, y preferiblemente almidón de
patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, junto con
aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, pueden usarse agentes lubricantes
tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco para
formar comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas
de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los
materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o
azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para
la administración oral, las composiciones de esta invención pueden
combinarse con diversos agentes edulcorantes, aromatizantes,
colorantes, emulsionantes y/o de suspensión, así como con
diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y
diversas combinaciones de los mismos.
Con fines de administración parenteral, pueden
emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en
propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las
correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas
pueden tamponarse convenientemente, si es necesario, y el diluyente
líquido primero debe hacerse isotónico con suficiente solución
salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente
adecuadas para fines de inyección intravenosa, intramuscular,
subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos
estériles empleados se pueden obtener fácilmente por técnicas
convencionales bien conocidas para los especialistas en la
técnica.
Para la administración transdérmica (por
ejemplo, tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente
acuosas, estériles y diluidas (normalmente a una concentración de
aproximadamente un 0,1% a un 5%), por lo demás similares a las
soluciones parenterales anteriores.
Los procedimientos para preparar diversas
composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente
activo son conocidas o serán evidentes a la luz de esta descripción,
a los especialistas en la técnica. Como ejemplos de procedimientos
para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington: The
Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton,
Pa., 19ª Edición (1995).
Los espectros de RMN se registraron en un
espectrómetro Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto California) a
aproximadamente 23ºC a 400 MHz para núcleos de protones. Los
desplazamientos químicos se expresan en partes por millón. Las
formas de los picos se denominan como se indica a continuación: s,
singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; s
a, singlete ancho. Los espectros de masas de ionización química a
presión atmosférica (APCI) se obtuvieron en un Espectrómetro Fisons
Platform II (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts). Cuando se
describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se
observó la intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para los iones
que contienen ^{35}Cl/^{37}Cl) y 1:1 para los iones que
contienen ^{79}Br/^{81}Br) y se proporciona la intensidad sólo
de la masa inferior.
La cromatografía de presión media se realizó
usando un sistema de purificación Biotage (Biotage, Dyax
Corporation, Charlottesville, Virginia) bajo presión de nitrógeno.
La cromatografía ultrarrápida se realizó con Gel de Sílice Baker
(40 \mum) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o Gel de Sílice 60 (EM
Sciences, Gibbstown, N.J.) en columnas de vidrio con una presión
baja de nitrógeno. La Cromatografía Radial se realizó usando un
Cromatotron (modelo 7924T, Harrison Research, Palo Alto,
California). La Cromatografía Preparativa se realizó usando Analtech
Uniplates Silica Gel GF (20x20 cm) (Analtech, Inc. Newark, DE). La
dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano (THF) y el
diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) usados como disolventes de reacción
eran de calidad anhidra, suministrados por Aldrich Chemical Company
(Milwaukee, Wisconsin). El término "concentrado" se refiere a
la eliminación del disolvente a la presión de una trompa de agua en
un evaporador rotatorio. El término "EtOAc" significa acetato
de etilo. La abreviatura "h" se refiere a horas. El término
"TBAF" se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio. El término
"DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina. Los términos
"diclorometano" y "cloruro de metileno" son sinónimos y
se usan indistintamente a lo largo de esta descripción y en los
Ejemplos y Preparaciones.
Los espectros de RMN se registraron en un
espectrómetro Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto California) a
aproximadamente 23ºC a 400 MHz para núcleos de protones. Los
desplazamientos químicos se expresan en partes por millón. Las
formas de los picos se denominan como se indica a continuación: s,
singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; s
a, singlete ancho. Los espectros de masas de ionización química a
presión atmosférica (APCI) se obtuvieron en un Espectrómetro Fisons
Platform II (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts). Cuando se
describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se
observó la intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para los iones
que contienen ^{35}Cl/^{37}Cl) y 1:1 para los iones que
contienen ^{79}Br/^{81}Br) y se proporciona la intensidad sólo
de la masa inferior.
La cromatografía de presión media se realizó
usando un sistema de purificación Biotage (Biotage, Dyax
Corporation, Charlottesville, Virginia) bajo presión de nitrógeno.
La cromatografía ultrarrápida se realizó con Gel de Sílice Baker
(40 \mum) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o Gel de Sílice 60 (EM
Sciences, Gibbstown, N.J.) en columnas de vidrio con una presión
baja de nitrógeno. La Cromatografía Radial se realizó usando un
Cromatotron (modelo 7924T, Harrison Research, Palo Alto,
California). La Cromatografía Preparativa se realizó usando Analtech
Uniplates Silica Gel GF (20x20 cm) (Analtech, Inc. Newark, DE). La
dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano (THF) y el
diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) usados como disolventes de reacción
eran de calidad anhidra, suministrados por Aldrich Chemical Company
(Milwaukee, Wisconsin). El término "concentrado" se refiere a
la eliminación del disolvente a la presión de una trompa de agua en
un evaporador rotatorio. El término "EtOAc" significa acetato
de etilo. La abreviatura "h" se refiere a horas. El término
"TBAF" se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio. El término
"DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina. Los términos
"diclorometano" y "cloruro de metileno" son sinónimos y
se usan indistintamente a lo largo de esta descripción y en los
Ejemplos y Preparaciones.
Etapa
A
A una solución de
tetrahidro-pirrolizina-3,5-diona
(5 g, 36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (320 ml) a 0ºC se añadió gota a
gota cloruro de bencil magnesio (solución 1 M en THF, 39 ml, 39
mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 3 h y se inactivó con
cloruro amónico acuoso saturado. Después de calentar a temperatura
ambiente, la solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x).
Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de
disolventes (MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2}), produciendo 5,9021 g de
5-(3-oxo-4-fenil-butil)-pirrolidin-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,18 (m,
5H), 3,69 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,15
(m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,61 (m, 1H).
Etapa
B
A una solución de
5-(3-oxo-4-fenil-butil)-pirrolidin-2-ona
(5,902 g, 25,52 mmol) en EtOH (30 ml) a 0ºC se añadió NaBH_{4}
(485 mg, 12,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
2,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro amónico acuoso
saturado. Se añadieron agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se
lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x) y los extractos orgánicos reunidos
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo
se purificó por cromatografía de media presión con un grandiente de
disolventes (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2}), produciendo 4,3 g de
5-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-pirrolidin-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,16 (m, 5H),
6,02 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (m,
1H), 2,26 (m, 3H), 1,72-1,22 (m, 6H).
Etapa
C
A una solución de
5-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-pirrolidin-2-ona
(4,3 g, 18,43 mmol) en DMF (86 ml) se añadió cloruro de
terc-butildimetilsililo (3,06 g, 20,3 mmol) seguido
de imidazol (2,5 g, 37 mmol) y DMAP (225 mg). La mezcla de reacción
se agitó durante 24 horas y se inactivó con cloruro amónico acuoso
saturado. La solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x) y los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de media
presión eluyendo con un gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}),
produciendo 5,94 g de
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-fenil-butil]-pirrolidin-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,26-7,10 (m,
5H), 5,68 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,69 (m, 2H),
2,30-2,16 (m, 3H), 1,66-1,35 (m,
5H), 0,82 (s, 9H), -0,06 (d, 3H), -0,2 (d, 3H).
\newpage
Etapa
D
A una solución de
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-fenil-butil]-pirrolidin-2-ona
(3,20 g, 9,21 mmol) en DMF (30 ml) a 0ºC se añadió NaHMDS (1M en
THF,, 11,5 ml, 11,5 mmol). Después de 1 h, se añadió el éster
metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)-benzoico
(2,84 g, 11,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante
18 h. La DMF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc.
La solución orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de
media presión (EtOAc al 30% en hexanos), produciendo 3,39 g de
éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-fenil-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,92 (m,
2H), 7,25-7,09 (m, 7H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 1H),
3,61 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,78-2,57
(m, 4H), 2,38-2,18 (m, 2H), 0,83 (s, 9H); EM 524,1
(M+1).
Etapa
E
A una solución de éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-fenil-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(3,37 g, 6,43 mmol) en THF (40 ml) a 0ºC se añadió fluoruro de
tetra-butilamonio (1 M en THF, 9,6 ml, 9,6 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y
los volátiles se retiraron al vacío. Se añadió EtOAc y la solución
orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x), agua (1x) y
salmuera (1x). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de media
presión, eluyendo con EtOAc, produciendo 2,28 g de éster metílico
del ácido
4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzoico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,91 (d,
2H), 7,32-7,15 (m, 7H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 1H),
3,63 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,61 (m,
3H); EM 410,1 (M+1).
Etapa
F
A una solución de éster metílico del ácido
4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzoico
(2,28 g, 5,57 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió NaOH 2N (5 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y
se calentó a reflujo durante 3 h. Los volátiles se retiraron al
vacío y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. La
solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x) y los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con salmuera. La solución orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentro, produciendo el
compuesto del título (2,03 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,98 (d, 2H), 7,34-7,18 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 3,67
(m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,68 (m, 3H),
2,45-2,27 (m, 2H), 2,13-1,30 (m,
9H); EM 396,3 (M+1), 394,2 (M-1).
Etapa
A
Se agitaron limaduras de magnesio (1,13 g) al
vacío en un matraz de fondo redondo durante 60 h. Se añadió
Et_{2}O anhidro (5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC.
Se añadió gota a gota durante 3 h una solución de cloruro de
3-trifluorometilbencilo (1,0 ml, 7,5 mmol) en
Et_{2}O (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h más.
La solución se añadió lentamente mediante una jeringa y se filtró a
través de un filtro de jeringa Nylon Acrodisc^{TM} en una
solución de
tetrahidro-pirrolizina-3,5-diona
(650 mg, 4,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC. Después de 2
h, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y la solución
acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2x). Las soluciones orgánicas
se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc)
proporcionó
5-[3-oxo-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(1,376 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,38 (m, 4H), 3,78 (s,
2H), 3,61 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 1H),
2,86-1,59 (m, 3H).
Etapa
B
De forma análoga a la descrita en el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1A, Etapa B, se redujo
5-[3-oxo-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(1,37 g, 4,59 mmol) con NaBH_{4} (174 mg) a 0ºC durante 2 h. La
purificación por cromatografía de media presión (MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(1,19 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,42 (m, 4H), 6,26 (m,
1H), 3,82 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,27
(m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,75-1,42 (m, 5H); EM 302,2
(M+1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa C, se protegió
5-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(1,19 g, 3,95 mmol) con cloruro de
terc-butildimetilsililo (893 mg, 6,22 mmol). La
purificación por cromatografía de media presión eluyendo con EtOAc
proporcionó
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,47-7,32 (m,
4H), 5,73 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H),
2,35-2,20 (m, 3H), 1,70-1,40 (m,
5H), 0,81 (s, 9H), -0,05 (d,3H), -0,3 (d, 3H); EM 416,1 (M+1).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito en el Ejemplo 1A, etapa D, se alquiló
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(250 mg, 0,602 mmol) con NaHMDS (1M en THF, 0,71 ml, 0,72 mmol) y
éster metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)-benzoico
(170 mg, 0,663 mmol), produciendo éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(300 mg). EM 592,1 (M+1).
Etapa
E
Se preparó el éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
mediante una forma análoga a la del procedimiento descrito en el
Ejemplo 1A, Etapa E. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados)
\delta 7,91 (d, 2H), 7,49-7,35 (m, 4H), 7,22 (d,
2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 1H),
2,98-2,61 (m, 5H).
Etapa
F
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito en el Ejemplo 1A, Etapa F, se hidrolizó el éster metílico
del ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
a temperatura ambiente durante 24 h para generar ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H),
7,52-7,37 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,68
(m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,98-2,66 (m, 5H), 2,34 (m,
2H), 2,09 (m, 1H), 1,95-1,37 (m, 7H); EM 464,2
(M+1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa A, se hizo reaccionar
tetrahidro-pirrolizina-3,5-diona
(2 g, 14 mmol) con cloruro de 3-clorobencilmagnesio
(0,25 M en Et_{2}O, 62 ml, 15,5 mmol) durante 2 h. La purificación
por cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de
disolventes (2:1 hexanos:EtOAc a EtOAc a MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[4-(3-cloro-fenil)-3-oxo-butil]-pirrolidin-2-ona
(1,9142 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,27 (m, 2H), 7,19
(m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,27 (a, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,60 (m, 1H),
2,52 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,88-1,60
(m, 3H); EM 266,2 (M+1), 264,2 (M-1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa B, se redujo
5-[4-(3-cloro-fenil)-3-oxo-butil]-pirrolidin-2-ona
(1,9 g, 7,15 mmol) con NaBH_{4} (135 mg, 3,57 mmol). La
purificación por cromatografía de media presión eluyendo con un
gradiente de disolventes (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAC a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 8% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[4-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-butil]-pirrolidin-2-ona
(1,53 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 3H), 7,07 (m,
1H), 6,51 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,66
(m, 1H), 2,33-2,19 (m, 3H), 2,04 (d, 1H),
1,74-1,45 (m, 5H); EM 268,2 (M+1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa C, se hizo reaccionar
5-[4-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-butil]-pirrolidin-2-ona
(1,53 g, 5,71 mmol) con cloruro de
terc-butildimetilsililo (0,97 g, 6,4 mmol). La
purificación por cromatografía de media presión usando un gradiente
de disolvente (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAC a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-cloro-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(1,77 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,16 (m, 3H), 7,01 (m,
1H), 5,61 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,28
(m, 3H), 1,73-1,36 (m, 5H), 0,84 (s, 9H), -0,05 (s,
3H), -0,2 (d, 3H).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa D, se alquiló
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-cloro-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(246,5 mg, 0,645 mmol) con NaHMDS (1M en THF, 0,77 ml, 0,77 mmol) y
éster metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)-benzoico
(200 mg, 0,767 mmol). La purificación por cromatografía de media
presión (5:1 hexanos:EtOAC a 1:1 hexanos:EtOAC a EtOAc a MeOH al
1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
el éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-cloro-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(246,3 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H),
7,25-7,13 (m, 5H), 7,01 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82
(m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,94 (m, 1H),
2,73-2,57 (m, 4H), 2,47-2,27 (m,
2H), 2,12-11,23 (m, 8H), 0,84 (s, 9H), -0,05 (d,
3H), -0,2 (d, 3H); EM 558,5 (M+).
Etapa
E
Se preparó el éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
de una forma análoga a la del procedimiento descrito para el
Ejemplo 1A, Etapa E después de purificación por cromatografía de
media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H),
7,25-7,19 (m, 5H), 7,07 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78
(m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,76 (m, 1H),
2,68-2,58 (m, 3H), 2,45-2,27 (m,
2H), 2,07 (m, 1H), 1,95-1,34 (m, 8H).
Etapa
F
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa F, se hidrolizó el éster metílico
del ácido
4-(3-{2-[4-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
con NaOH 6 N a temperatura ambiente durante 24 h para generar el
ácido
4-(3-{2-[4-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H),
7,27-7,09 (m, 6H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,99
(m, 2H), 2,75 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,20-1,30 (m,
9H).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa A, se hizo reaccionar
tetrahidro-pirrolizina-3,5-diona
(2 g, 14 mmol) con cloruro de
3-fluorobencilmagnesio (0,25 M en Et_{2}O, 62 ml,
15,5 mmol) durante 2,5 h. La purificación por cromatografía de
media presión usando un gradiente de disolventes (1:1 hexanos:EtOAC
a 2:1 de EtOAc:hexanos a EtOAc a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó la
5-[4-(3-fluoro-fenil)-3-oxo-butil]-pirrolidin-2-ona
(2,1730 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,32-7,27 (m, 1H), 7,00-6,90 (m,
3H), 6,12 (s a, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,30
(m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,65
(m, 1H).
(m, 1H).
\newpage
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa B, se redujo
5-[4-(3-fluoro-fenil)-3-oxo-butil]-pirrolidin-2-ona
(2,17 g, 8,71 mmol) con NaBH_{4} (165 mg, 4,35 mmol). La
purificación por cromatografía de media presión usando un gradiente
de disolventes (1:1 de hexanos:EtOAc a EtOAC a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó la
5-[4-(3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-pirrolidin-2-ona
(2,23 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,27 (m, 1H), 6,94 (m,
3H), 6,38 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,67
(m, 1H), 2,33-2,21 (m, 3H), 1,92 (d, 1H),
1,75-1,40 (m, 5H); EM 252,2 (M+1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa C, se hizo reaccionar
5-[4-(3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-pirrolidin-2-ona
(2,23 g, 8,87 mmol) con cloruro de
terc-butildimetilsililo (1,47 g, 9,76 mmol). La
purificación por cromatografía de media presión usando un gradiente
de disolventes (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó la
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-fluoro-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(2,84 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,23 (m, 1H), 6,88 (m,
3H), 5,75 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,30
(m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,70-1,38 (m, 5H), 0,84 (s,
9H), 0 (s, 3H), -0,2 (s, 3H).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito en el Ejemplo 1A, Etapa D, se alquiló
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-fluoro-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(254,7 mg, 0,697 mmol) con NaHMDS (1M en THF, 0,84 ml, 0,84 mmol) y
éster metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)-benzoico
(200 mg, 0,778 mmol). La purificación por cromatografía de media
presión (5:1 hexanos:EtOAc a 1:1 hexanos:EtOAc a EtOAC a MeOH al 1%
en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el
éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-fluoro-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-benzoico
(275,3 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados)
\delta 7,94 (d, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,87 (m, 3H), 3,88 (s, 3H),
3,86 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 0,84
(s, 9H).
(s, 9H).
Etapa
E
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa E, se desprotegió éster metílico
del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-fluoro-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(275,3 mg, 0,508 mmol), produciendo el éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(217,2 mg). La purificación se realizó por cromatografía de presión
media eluyendo con un gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,94 (d, J = 7,88 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 6,93 (m, 3H), 3,88 (s, 3H),
3,78 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,78 (m,
1H), 2,64 (m, 4H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,07 (m, 1H),
1,95-1,30
(m, 7H).
(m, 7H).
Etapa
F
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa F, se hidrolizó el éster metílico
del ácido
4-(3-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
con NaOH 6 N a temperatura ambiente durante 24 h, generando el
ácido
4-(3-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,95
(m, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 1H),
2,86-2,66 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,08 (m, 1H),
2,00-1,30 (m, 9H).
\newpage
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1B, Etapa A, se hicieron reaccionar
tetrahidro-pirrolizina-3,5-diona
(650 mg, 4,68 mmol) y cloruro de 3-fenoxibencilo
(1,20 g, 5,49 mmol) durante 3,5 h, proporcionando la
5-[3-oxo-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(924 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 3H), 7,10 (m,
1H), 6,99 (m, 2H), 6,92-6,84 (m, 3H), 3,66 (s, 3H),
3,57 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,17 (m, 1H),
1,80-1,58 (m, 3H).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa B, se redujo
5-[3-oxo-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(923,6 mg, 2,86 mmol) con NaBH_{4} (54 mg, 1,4 mmol). La
purificación por cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAC
a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) produjo la
5-[3-hidroxi-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(668,3 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,31 (m, 2H), 7,23
(m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,84 (m, 2H),
3,80 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,77-2,03 (m, 2H), 2,40
(m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 5H); EM 326,3
(M+1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa C, se hizo reaccionar
5-[3-hidroxi-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(668,3 mg, 2,05 mmol) con cloruro de
terc-butildimetilsililo (341 mg, 2,26 mmol). La
purificación por cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2})
produjo la
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(673 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,32 (m, 2H), 7,22 (m,
1H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,85
(m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,32 (m,
2H), 2,23 (m, 1H), 1,73-1,34 (m, 5H), 0,84 (s, 9H),
-0,03 (d, 3H), -0,16 (d, 3H); EM 440,7 (M+1).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa D, se alquiló
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona(200
mg, 0,455 mmol) con NaHMDS (1M en THF, 0,55 ml, 0,55 mmol) y éster
metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)-benzoico
(128 mg, 0,501 mmol), produciendo el éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(173,1 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H), 7,32
(m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,98 (d,
2H), 6,88-6,81 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (m, 1H),
3,64 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,76-2,57
(m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,92-1,67 (m,
3H), 1,56 (m, 1H), 1,46-1,25 (m, 3H), 0,84 (s, 9H),
-0,04 (d, 3H), -0,15 (d, 3H).
Etapa
E
Se preparó el éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
de una forma análoga a la del procedimiento descrito para el
Ejemplo 1A, Etapa E, después de purificación por cromatografía de
media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H),
7,35-7,23 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 7,00 (d, 2H),
6,93-6,85 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (m, 1H),
3,70-3,53 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,62
(m, 3H), 2,46-2,26 (m, 2H), 2,06 (m. 1H),
1,96-1,28 (m, 7H).
Etapa
F
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A,, Etapa F, se hidrolizó el éster
metílico del ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
con NaOH 6 N a temperatura ambiente durante 24 h, generando el
ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H),
7,37-7,26 (m, 5H), 7,12 (m, 1H),
7,03-6,88 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,00
(m, 1H), 2,85-2,60 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 2,09 (m,
1H), 2,03-1,28 (m, 8H).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito en el Ejemplo 1A, Etapa A, se hizo reaccionar
tetrahidro-pirrolizina-3,5-diona
(5 g, 36 mmol) con bromuro de 3-bromobencilmagnesio
(0,25 M en Et_{2}O, 155 ml, 38,8 mmol) durante 2 h. La
purificación por cromatografía de media presión usando un gradiente
de disolventes (1:1 hexanos:EtOAC a EtOAc a MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) produjo la
5-(3-bromo-3-oxo-butil)-pirrolidin-2-ona
(7,84 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,41-7,11 (m, 4H), 6,24 (s a, 1H), 3,67 (s, 2H),
3,60 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H),
1,88-1,60 (m, 3H).
Etapa
B
De una forma análoga al procedimiento descrito
para el Ejemplo 1A, Etapa B, se redujo
5-(3-bromo-3-oxo-butil)-pirrolidin-2-ona
7,84 g, 25,3 mmol con NaBH_{4} (480 mg, 12,6 mmol). La
purificación por cromatografía de media presión usando un gradiente
de disolventes (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó la
5-(3-bromo-3-hidroxi-butil)-pirrolidin-2-ona
(6,76 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,36-7,09 (m, 4H), 6,27 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,63
(m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,32-2,18 (m,
3H), 1,88 (m, 1H), 1,73-1,42 (m, 5H); EM 312,2,
314,1 (M+).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa C, se hizo reaccionar
5-(3-bromo-3-hidroxi-butil)-pirrolidin-2-ona
(6,76 g, 21,6 mmol) con cloruro de
terc-butildimetilsililo (3,59 g, 23,8 mmol). La
purificación por cromatografía de media presión usando un gradiente
de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2}) produjo la
5-[3-bromo-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-pirrolidin-2-ona
(7,45 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 2H), 7,12
(m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,56 (m, 1H),
2,66 (m, 2H), 2,32-2,17 (m, 3H),
1,70-1,35 (m, 5H), 0,82 (s, 9H), -0,06 (d, 3H),
-0,24 (d, 3H); EM 426,2, 428,2 (M+).
Etapa
D
A una solución de
5-[3-bromo-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-pirrolidin-2-ona
(750 mg, 1,76 mmol) en DME (15 ml) se añadió ácido fenilborónico
(236 mg, 1,93 mmol). Se añadieron acetato de paladio (26,8 mg,
0,120 mmol) y tri-o-tolilfosfina
(39,5 mg, 0,130 mmol), seguido de una solución de Na_{2}CO_{3}
(373 mg, 3,52 mmol) en agua (1,8 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y
los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se diluyó con
salmuera y EtOAc. La solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x) y los
extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
se concentraron. La purificación por cromatografía de media presión
eluyendo con un gradiente de disolventes (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAC
a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) produjo la
5-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-pirrolidin-2-ona
(717,3 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,43
(m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 3,91 (m, 1H),
3,59 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,27 (m, 3H), 1,73-1,38
(m, 5H), 0,83 (s, 9H), -0,03 (d, 3H), -0,16 (d, 3H); EM 424,3
(M+1).
Etapa
E
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa D, se alquiló
5-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-pirrolidin-2-ona
(5,116 g, 12,08 mmol) con éster metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)-benzoico
(3,42 g, 13,3 mmol) durante 20 h. La purificación por cromatografía
de media presión usando un gradiente de disolventes (5:1
hexanos:EtOAc a 1:1 hexanos:EtOAC a EtOAC a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) produjo el éster
metílico del ácido
4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(5,38 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H), 7,56
(d, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,12 (m, 1H),
3,89 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,49 (m, 1H),
2,95-2,61 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,01 (m, 1H),
1,89-1,70 (m, 3H), 1,59-1,24 (m,
4H), 0,84 (s, 9H), -0,04 (d, 3H), -0,16 (d, 3H).
Etapa
F
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa E, se desprotegió el éster
metílico del ácido
4-(3-{2-[4-Bifenil-3-il-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(5,38 g, 8,97 mmol). La purificación por cromatografía de media
presión usando un gradiente de disolventes (hexanos a 2:1
hexanos:EtOAc a 1:1 hexanos:EtOAC a MeOH al 0,5% en CH_{2}Cl_{2}
a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) produjo el éster metílico del
ácido
4-{3-[2-(4-bifenil-3-il-3-hidroxi-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzoico
(3,70 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H), 7,57 (d,
2H), 7,40 (m, 6H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80
(m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,97 (m, 1H),
2,90-2,60 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 1H),
1,98-1,34 (m, 8H).
Etapa
G
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa F, se hidrolizó el éster
metílico del ácido
4-{3-[2-(4-bifenil-3-il-3-hidroxi-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzoico
(3,14 g, 6,47 mmol) con NaOH 6N (40 ml) en MeOH (160 ml) a
temperatura ambiente durante 24 horas, generando el ácido
4-{3-[2-(4-bifenil-3-il-3-hidroxi-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzoico
(2,73 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H), 7,57 (d,
2H), 7,40 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,68
(m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,70 (m, 3H),
2,36 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,69-1,35
(m, 4H); EM 470,1 (M-1), 472,2 (M+1).
Etapa
A
De forma análoga a la descrita para el Ejemplo
1A, Etapa A, se hizo reaccionar
tetrahidro-pirrolizina-3,5-diona
(1,41 g, 10,1 mmol) con cloruro de
4-fluorobencilmagnesio (0,25 M en Et_{2}O, 50 ml,
12,5 mmol) durante 5 h. La purificación por cromatografía de media
presión (MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) produjo la
5-[4-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butil]-pirrolidin-2-ona
(2,64 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 2H), 7,03 (m,
2H), 6,34 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,54 (t, 2H),
2,34-2,15 (m, 3H), 1,82-1,61 (m,
3H).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa B, se redujo
5-[4-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butil]-pirrolidin-2-ona
(2,64 g, 10,6 mmol) con NaBH_{4} (400 mg, 10,5 mmol) a
temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más NaBH_{4} (150 mg,
3,95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h. La
purificación por cromatografía de media presión usando un gradiente
de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}) produjo la
5-[4-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-pirrolidin-2-ona
(2,01 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,14 (m, 2H), 6,98 (m,
2H), 6,78 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,64
(m, 1H), 2,32-2,18 (m, 4H),
1,72-1,47 (m, 5H).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa C, se hizo reaccionar
5-[4-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-pirrolidin-2-ona
(1,95 g, 7,79 mmol) con cloruro de
terc-butildimetilsililo (1,47 g, 9,76 mmol). La
purificación por cromatografía de media presión (MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2}) produjo la
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,12 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 5,75
(m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,71 (m, 2H),
2,36-2,24 (m, 3H), 1,70-1,38 (m,
5H), 0,84 (s, 9H), -0,05 (d, 3H), -0,2 (d, 3H).
\newpage
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa D, se alquiló
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-pirrolidin-2-ona
(296 mg, 0,809 mmol) con éster metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)-benzoico
(276 mg, 1,07 mmol) durante 72 h. La purificación por cromatografía
de media presión (1:1 hexanos:EtOAC) produjo el éster metílico del
ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(250 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta
7,92 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 3,86 (s,
3H), 3,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 0,81 (s, 9H).
Etapa
E
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa E, se desprotegió éster metílico
del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(241,2 mg, 0,445 mmol), produciendo, después de cromatografía de
media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAC a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}), éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(61,1 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta
7,93 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 3,88 (s,
3H), 3,80-3,51 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,32 (m,
2H).
Etapa
F
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa F, se hidrolizó el éster metílico
del ácido
4-(3-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzoico
(61,1 mg, 0,143 mmol) con NaOH 6 N (1 ml) en MeOH (5 ml) a
temperatura ambiente durante 24 horas. La purificación por
cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de
disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título
(45 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 2H), 7,25 (m,
2H), 7,14 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,75-3,58 (m, 3H),
2,97 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,15-1,35
(m, 9H); EM 413,8 (M+).
(Ilustrativo)
Etapa
A
A una solución de éster etílico del ácido
7-(2R-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico
(1,63 g, 6,01 mmol) en benceno anhidro (50 ml) se añadió
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(3,46 g, 18,03 mmol) y DMSO (1,5 ml, 24,04 mmol). La solución se
enfrió a 0ºC y se añadió trifluoroacetato de piridio (1,28 g, 6,61
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a
temperatura ambiente durante 2 h. La solución se decantó del
residuo aceitoso. El residuo se lavó con benceno (3x) y los lavados
de benceno reunidos se concentraron al vacío, proporcionando el
éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico,
que se usó en la Etapa B sin purificación adicional.
Etapa
B
A una solución de éster dietílico del ácido
[3-(3-metoximetil-fenil)-2-oxo-propil]-fosfónico
(1,715 g, 5,46 mmol) en THF (43 ml) a 0ºC se añadió por porciones
NaH (60% en peso en aceite, 240 mg, 6,00 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota a una
solución de éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico
(preparado como en la Etapa A, 6,01 mmol supuestos) en THF (32 ml).
La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC y se añadió ácido acético hasta que se consiguió un pH
de 5. Se añadieron EtOAc y agua y la solución acuosa se lavó con
EtOAc (3x). Las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron con
agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía de media presión, eluyendo con
un gradiente de disolventes (2:1 hexanos:EtOAc a 1:1 hexanos:EtOAC
a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando el éster etílico del ácido
7-{2R-[4-(3-metoximetil-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-heptanoico
(1,4 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,29 (m, 1H), 7,22 (m,
1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,41
(s, 2H), 4,10 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,36 (s, 3H),
2,67 (m, 1H), 2,43-2,18 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,56
(m, 2H), 1,42-1,17 (m, 9H).
Etapa
C
A una solución de éster etílico del ácido
7-{2R-[4-(3-metoximetil-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-heptanoico
(1,40 g, 3,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se añadió
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(1 M en tolueno, 0,49 ml, 0,49 mmol) y la solución se enfrió a
-45ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se
añadió catecolborano (1M en THF, 9,8 ml, 9,8 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 24 h a -45ºC y se añadieron THF (100 ml)
y HCl (1N, 100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 24 h y a 40-45ºC durante 1,5 h. La
solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y agua y las capas se
separaron. La solución orgánica se enfrió a 0ºC y se lavó con NaOH
enfriado con hielo (0,5 N) seguido de salmuera. La solución
orgánica se enfrió a 0ºC y se lavó con NaOH enfriado con hielo (0,5
N) seguido de salmuera. La solución orgánica se lavó de nuevo con
NaOH enfriado con hielo (0,5 N) seguido de salmuera y se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de
disolventes (5:1 hexanos:EtOAC a 2:1 hexanos:EtOAc a 1:1
hexanos:EtOAc a EtOAc a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) produjo el
éster etílico del ácido
7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetil-fenil)-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-heptanoico
(1,2 g) en forma de una mezcla aproximadamente 12:1 de los
diastereoisómeros de alcohol 3S:3R mediante análisis HPLC. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta
7,26-7,07 (m, 4H), 5,67 (,m, 1H), 5,43 (m, 1H),
4,39 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,06 (c, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,41 (m,
1H), 3,35 (s, 3H); EM 432,3 (M+1), 430,3 (M-1).
Etapa
D
A una solución de éster etílico del ácido
7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetil-fenil)-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-heptanoico
(1,2 g, 2,78 mmol) en EtOH (100 ml) se añadió paladio al 10% sobre
carbono (120 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó en un agitador
Parr a 310,264 Kpa durante 24 h. El catalizador se retiró por
filtración a través de Celite® con la ayuda de EtOH. La
purificación por cromatografía de media presión eluyendo con un
gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) (2x) produjo el
éster del ácido
7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-heptanoico
(1,1 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 1H), 7,18 (m,
2H), 7,11 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,08 (c, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,58
(m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,66 (m, 1H),
2,41-2,23 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,78 (m, 1H),
1,64-1,37 (m, 9H), 1,28 (m, 4H), 1,22 (t, 3H).
Etapa
E
A una solución de éster etílico del ácido
7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-heptanoico
(1,1 g, 2,53 mmol) en EtOH (32 ml) se añadió NaOH (6N, 16 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 24 h y se añadió HCl hasta
obtener un pH de aproximadamente 2. Se añadieron salmuera y
CH_{2}Cl_{2} y las capas se separaron. La solución acuosa se
lavó con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} (2 veces). Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron, proporcionando el compuesto del título del Ejemplo 2A
(990 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 1H), 7,18 (m,
2H), 7,11 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,40
(s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,66 (m, 1H),
2,43-2,25 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,83 (m, 1H),
1,66-1,22 (m, 13H); EM 406,3 (M+1), 404,3
(M-1).
(Ilustrativo)
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, se hicieron reaccionar el
anión derivado del éster dimetílico del ácido
(3-naftalen-1-il-2-oxo-propil)-fosfónico
(646 mg, 2,21 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 81 mg, 2,02 mmol)
con éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico
(1,84 mmol supuestos) durante 163 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAC) produjo
el éster etílico del ácido
7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(340 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m, 3H), 7,65 (s,
1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,10
(m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,63 (m, 1H),
2,44-2,18 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,52 (m, 2H),
1,37-1,06 (m, 9H); EM 436,1 (M+1), 434,1
(M-1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó una mezcla de
éster etílico del ácido
7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(337 mg, 0,774 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (50 mg) en EtOH
(50 ml) a 344,737 kPa durante 3 h. La cromatografía de media
presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAC) produjo el éster etílico del
ácido
7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxo-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(290 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,66 (s,
1H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,52
(m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,98 (m, 2H),
1,61-1,16 (m, 13H); EM 438,1 (M+1), 436,1
(M-1).
Etapa
C
A una solución de éster etílico del ácido
7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxo-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(367 mg, 0,839 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió NaBH_{4} (32 mg,
0,839 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se añadió
agua (5 ml). Los volátiles se retiraron al vacío y la solución
acuosa restante se lavó con CHCl_{3} (4 x 10 ml). Las soluciones
orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La purificación por cromatografía de media presión
(1:1 hexanos:EtOAC a EtOAC) produjo el éster etílico del ácido
7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(332 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,65 (s,
1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,60
(m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,25 (t, 2H),
2,10 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,70 (d, 1H),
1,68-1,37 (m, 7H), 1,36-1,20 (m,
7H); EM 440,1 (M+1).
Etapa
D
Una solución de éster etílico del ácido
7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(327 mg, 0,744 mmol), NaOH (1M, 0,8 ml) y MeOH (15 ml) se calentó a
reflujo durante 4 h. Los volátiles se retiraron al vacío y se
añadió agua (15 ml). La solución acuosa se acidificó a pH 5 con HCl
1 N y la solución ácida se lavó con CHCl_{3} (4 x 10 ml). Las
soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron, proporcionando el ácido
7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(180 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,65 (s,
1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,58 (m, 2H),
3,02-2,80 (m, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,08 (m, 2H),
1,67-1,23 (m, 13H); EM 412,1 (M+1), 410,2
(M-1).
Etapa
E
A una solución de ácido
7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(35 mg, 0,0851 mmol) en MeOH (5 ml) a 0ºC se añadió NaOH (1M, 0,085
ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC y se
concentró al vacío, destilando azeotrópicamente con CHCl_{3} (3x5
ml), produciendo la sal sódica del compuesto del título del Ejemplo
2B (37 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,69-7,24 (m, 7H), 3,78 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80
(m, 6H), 2,16-1,70 (m, 4H),
1,43-1,18 (m, 12H).
(Ilustrativo)
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, se hicieron reaccionar el
anión generado a partir del éster dimetílico del ácido
(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-propil)-fosfónico
(12,65 g, 44,2 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 1,62 g, 40,5
mmol) con éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico
(36,8 mmol supuesto) durante 24 h. La purificación por
cromatografía de media presión (EtOAc al 10% en hexanos a EtOAc al
40% en hexanos) produjo el éster etílico del ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(4,18 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,76 (d, 1H), 6,63 (m,
3H), 6,20 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,13 (m, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,52
(m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 3H), 1,78 (m, 1H),
1,58 (m, 5H), 1,46-1,19 (m, 6H).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se hizo reaccionar éster
etílico del ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(4,18 g, 9,74 mmol) con NaBH_{4} (369 mg, 9,74 mmol) en EtOH (32
ml). La adición de NaBH_{4} se realizó a 0ºC y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
purificación por cromatografía de media presión (EtOAc) produjo el
éster etílico del ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(3,36 g).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster etílico
del ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(3,36 g, 7,79 mmol) con NaOH 2 N (11 ml) en MeOH. La purificación
por cromatografía de media presión (EtOAc al 50% en hexanos a EtOAc
a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) seguido de una segunda columna
eluyendo con un gradiente de disolventes (MeOH al 1% a
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) produjo el ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(2,26 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,66 (m, 3H), 5,91 (s,
2H), 5,69 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,45
(m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (m, 1H),
1,70-1,20 (m, 10H); EM 404,3 (M+1), 402,1
(M-1).
Etapa
D
La sal sódica se preparó por adición de
NaHCO_{3} (470 mg, 5,60 mmol) en agua a una solución de ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(2,26 g, 5,60 mmol) en EtOH. La mezcla de reacción se agitó durante
3 h y se concentró al vacío, proporcionando la sal sódica del
compuesto del título del Ejemplo 2C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 6,65 (m, 3H), 5,85 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,34 (m, 1H),
4,24 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,61 (m,
2H), 2,29 (m, 2H), 2,16 (m, 3H), 1,68-1,17 (m,
9H).
(Ilustrativo)
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, una mezcla de ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(120 mg, 2,96 mmol), MeOH (30 ml) y paladio al 10% sobre carbono
(14 mg) se hidrogenó a 344,737 kPa durante 18 h, proporcionando el
ácido
7-[2S-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
(71,3 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,68 (m, 3H), 5,92 (s,
2H), 3,74 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,54
(m, 1H), 2,31 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,99 (m, 1H),
1,66-1,19 (m, 13H); EM 406,3 (M+1), 404,3
(M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado del éster
dimetílico del ácido
(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-propil)-fosfónico
(356 mg, 1,28 mmol) y NaH (60% en aceite, 46 mg, 1,14 mmol) se hizo
reaccionar con el éster metílico del ácido
4-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-benzoico
(1,04 mmol supuesto) durante 24 h. La purificación por
cromatografía de media presión (hexano al 30% en EtOAc a EtOAC)
produjo el éster metílico del ácido
4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzoico
(202 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 2H), 7,18 (d,
2H), 6,73 (d, 1H), 6,60 (m, 3H), 6,15 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,08
(m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,79 (m, 1H),
2,59 (t, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,72 (m, 3H); EM 450,1 (M+1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se hizo reaccionar éster
metílico del ácido
4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzoico
(202 mg, 0,449 mmol) con NaBH_{4} (17 mg, 0,45 mmol) en MeOH (8
ml) a 0ºC durante 2 h. La purificación por cromatografía de media
presión (EtOAc a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) produjo el éster
metílico del ácido
4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il-propil}-benzoico
(156 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H), 7,23 (d,
2H), 6,67 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,28
(m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,55 (m, 1H),
2,88-2,59 (m, 5H), 2,50-1,61 (m,
7H); EM 452,1 (M+1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico
del ácido
4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il-propil}-benzoico
(156 mg, 0,345 mmol) con NaOH 2 N en MeOH (5 ml), proporcionando el
compuesto del título del Ejemplo 2E (120 mg). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,74 (d, 1H),
6,63 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,29 (m,
1H), 3,99 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,94-2,60 (m, 5H),
2,36 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,87-1,62 (m, 4H); EM
436,2 (M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó ácido
4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzoico
(116 mg, 0,265 mmol), proporcionando ácido
4-{3-[2S-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzoico
(101 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H), 7,26 (m,
2H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,68 (m, 1H), 5,46
(m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,91 (m, 4H),
2,84-2,60 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,14 (m, 1H),
1,87-1,62 (m, 4H); EM 438,2
(M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado de éster
dimetílico del ácido
(2-oxo-3-tiofen-2-il-propil)-fosfónico
(101 mg, 0,407 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 16 mg, 0,41
mmol) se hicieron reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(preparado a partir de éster metílico del ácido
5-[3-(2R-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
de una forma análoga a la del procedimiento descrito para el
Ejemplo 2A, Etapa A) (0,34 mmol supuesto) durante 17 h. La
purificación por cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a
EtOAc) produjo el éster metílico del ácido
5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-tiofen-2-il-but-1-enil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(74 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,21 (m,
1H), 6,96 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,23
(d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (m, 1H),
2,88-2,77 (m, 3H), 2,46-2,17 (m,
3H), 1,82 (m, 3H); EM 418,0 (M+1), 416,0 (M-1).
\newpage
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó el éster metílico
del ácido
5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-tiofen-2-il-but-1-enil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(71 mg, 0,17 mmol) en EtOH (20 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono (50 mg) a 344,737 kPa durante 2 h. Se añadió más
catalizador (50 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó a 344,737
kPa durante 1 h más, proporcionando el éster metílico del ácido
5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-tiofen-2-il-butil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(63 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,22 (m,
1H), 6,97 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,84
(s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (t, 2H),
2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,07-1,80 (m, 4H), 1,55
(m, 3H); EM 419,9 (M+1), 418,0 (M-1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se redujo éster metílico del
ácido
5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-tiofen-2-il-butil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(60 mg, 0,143 mmol)con NaBH_{4} (5 mg, 0,132 mmol) durante
2 h. La purificación por cromatografía de capa fina preparativa
(EtOAc) produjo el éster metílico del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-tiofen-2-il-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(10 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,18 (d,
1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80
(m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,83 (t, 2H),
2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,23 (m, 8H); EM
422,2 (M+1).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico
del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-tiofen-2-il-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(10 mg, 0,024 mmol) con NaOH (1M, 0,03 ml) en MeOH durante 29 h,
proporcionando el compuesto del título del Ejemplo 3A (10 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,96
(m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,01 (m, 2H),
2,91 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,11 (m, 1H),
2,00-1,18 (m, 8H).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado del éster
dimetílico del ácido
[3-(4-cloro-fenil)-2-oxo-propil]-fosfónico
(113 mg, 0,407 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 16 mg, 0,41
mmol) se hicieron reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(0,34 mmol supuesto) durante 17 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo
el éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-cloro-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(94 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,29 (m,
2H), 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,13
(m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,56 (m, 1H),
2,87-2,77 (m, 3H), 2,47-2,16 (m,
3H), 1,80 (m, 3H).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó éster metílico
del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-cloro-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(91 mg, 0,204 mmol) en EtOH (20 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono (50 mg) a 344,737 kPa durante 2 h, proporcionando el
éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-cloro-fenil)-3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(84 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,30 (d,
2H), 7,11 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,64
(m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,42 (m, 2H),
2,29 (m, 2H), 2,04-1,79 (m, 4H), 1,56 (m, 2H); EM
448,0 (M+1), 446,0 (M-1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se redujo éster metílico del
ácido
5-(3-{2S-[4-(4-cloro-fenil)-3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(81 mg, 0,181 mmol) con NaBH_{4} (7 mg, 0,181 mmol) durante 2 h.
La purificación por cromatografía de capa fina preparativa (EtOAc,
2x) produjo el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(54 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,28 (d,
2H), 7,12 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,60
(m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,62 (m, 1H),
2,34 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,97-1,30 (m, 8H); EM
450,0 (M+1).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa A, se hidrolizó éster metílico
del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(52 mg, 0,116 mmol) con NaOH (1M, 0,14 ml) en MeOH (5 ml) a reflujo
durante 29 h, proporcionando el ácido
5-(3-{2S-[4-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(16 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 1H), 7,28 (d,
2H), 7,12 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,01
(m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,36 (m, 2H),
2,10 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,69-1,24
(m, 4H); EM 434,0 (M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, se hicieron reaccionar el
anión derivado de éster dimetílico del ácido
[2-oxo-3-(2-trifluorometil-fenil)-propil]-fosfónico
(74 mg, 0,239 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 10 mg, 0,239
mmol) con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(0,239 mmol supuesto) durante 17 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo
el éster metílico del ácido
5-(3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluorometil-fenil)-but-1-enil]-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(32 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 1H), 7,60 (m,
1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,64
(dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 2H),
3,60 (m, 1H), 2,93-2,79 (m, 3H),
2,48-2,20 (m, 3H), 1,83 (m, 3H); EM 479,9 (M+1),
478,0 (M-1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó éster metílico
del ácido
5-(3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluorometil-fenil)-but-1-enil]-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(29 mg, 0,060 mmol) en EtOH (20 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono (40 mg) a 344,737 kPa durante 2 h, proporcionando el
éster metílico del ácido
5-(3-{2-oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluorometil-fenil)-butil]-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(29 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 1H), 7,59 (m,
1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,83
(s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,97 (m, 1H),
2,81 (t, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m,
2H), 1,56 (m, 3H); EM 482,0 (M+1), 480,0 (M-1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se redujo éster metílico del
ácido
5-(3-{2-oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluorometil-fenil)-butil]-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(26 mg, 0,054 mmol) con NaBH_{4} (2 mg, 0,054 mmol) durante 2 h.
La purificación por cromatografía de capa fina preparativa (EtOAc)
produjo el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(10 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 1H), 7,59 (m,
1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,81
(m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,78 (m, 1H),
2,34 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,01-1,35 (m, 8H); EM
484,0 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico
del ácido
5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(10 mg, 0,0207 mmol) con NaOH (1M, 0,07 ml) en MeOH (5 ml) a
reflujo durante 29 horas, produciendo el ácido
5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(13 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (m, 1H), 7,50 (m,
1H), 7,37 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,04
(m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,12 (m, 1H),
2,02-1,24 (m, 8H); EM 470,1 (M+1), 468,0
(M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado del éster
dimetílico del ácido
[3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-fosfónico
(106 mg, 0,407 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 16 mg, 0,407
mmol) se hicieron reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(0,407 mmol supuesto) durante 17 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo
éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(77 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,16 (m,
2H), 7,00 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,13
(m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,57 (m, 1H),
2,87-2,77 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,80
(m, 3H); EM 430,0 (M+1), 428,1 (M-1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó éster metílico
del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(74 mg, 0,172 mmol) en EtOH (20 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono (50 mg)a 344,737 kPa durante 2 h,
proporcionando el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(72 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,14 (m,
2H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,64
(m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,43 (m, 2H),
2,30 (m, 2H), 2,05-1,79 (m, 4H), 1,56 (m, 2H); EM
432,0 (M+1), 430,1 (M-1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se redujo éster metílico del
ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(69 mg, 0,160 mmol) con NaBH_{4} (6 mg, 0,160 mmol) durante 2 h.
La purificación por cromatografía de capa fina preparativa (EtOAc)
produjo el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(37 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,15 (m,
2H), 7,00 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,60
(m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,34 (m, 2H),
2,10 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,75 (m, 1H),
1,68-1,34 (m, 4H); EM 434,3 (M+1).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico
del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(35 mg, 0,0807 mmol) con NaOH (1M, 0,10 ml) en MeOH (5 ml) a
reflujo durante 29 h, proporcionando el ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(36 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 1H), 7,15 (m,
2H), 7,00 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,01
(m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,36 (m, 2H),
2,10 (m, 1H), 2,00-1,72 (m, 4H),
1,69-1,34 (m, 4H); EM 420,1 (M+1), 417,7
(M-1).
Etapa
A
A una solución de éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(20 mg, 0,047 mmol) y
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(1M en tolueno, 0,047 ml, 0,047 mmol) en tolueno anhidro (3,0 ml) a
-45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 0,14 ml, 0,14
mmol). La mezcla de reacción se agitó a -45ºC durante 17 h. Se
añadió metanol (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en CHCl_{3} y la solución orgánica se lavó con NaOH 1 M
(4 x 5 ml), HCl 1 M (1 x 5 ml) y agua (1 x 5 ml). La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía de capa fina preparativa (EtOAc)
produjo el éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-fenil)-3S-hidroxi-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
en una relación de aproximadamente 39:1 de los diastereómeros de
alcohol 3S:3R por HPLC. EM 432,1
(M+1).
(M+1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó éster metílico
del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-fenil)-3S-hidroxi-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(15 mg, 0,035 mmol) en etanol (10 ml) en presencia de paladio al
10% sobre carbono (5 mg) a 344,737 kPa durante 2 h, proporcionando
el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-Fluoro-fenil)-3R-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(11 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,14 (m,
2H), 7,00 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,60
(m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H),
2,34 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,98-1,42 (m, 8H); EM
434,1 (M+1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico
del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-fenil)-3R-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(11 mg, 0,0254 mmol) con NaOH (1M, 0,25 ml) en MeOH (4 ml) y se
calentó a reflujo durante 3 h, proporcionando el ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-fenil)-3R-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(9 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 1H), 7,14 (m,
2H), 6,99 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,02
(m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,37 (m, 2H),
2,09 (m, 1H), 2,00-1,42 (m, 8H); EM 420,1 (M+1),
418,0
(M-1).
(M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado del éster
dimetílico del ácido
(3-naftalen-2-il-2-oxo-propil)-fosfónico
(208 mg, 0,71 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 26 mg, 0,65 mmol)
se hicieron reaccionar con éster terc-butílico del
ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(0,589 mmol supuesto) durante 18 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAC) produjo
el éster terc-butílico del ácido
5-{3-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(181 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 3H), 7,65 (s,
1H), 7,47 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,22 (d, 1H), 4,08
(m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,63(m,
2H), 2,19 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,54 (s, 9H); EM 504,1 (M+1),
502,0 (M-1).
\newpage
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó éster
terc-butílico del ácido
5-{3-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(178 mg, 0,353 mmol) en EtOH (40 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono (75 mg) a 344,737 kPa durante 3 h. La purificación
por cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc)
produjo el éster terc-butílico del ácido
5-{3-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxo-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(144 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,66 (s,
1H), 7,48 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,59
(m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,47 (m, 2H),
2,26 (m, 2H), 2,04-1,74 (m, 4H), 1,53 (s, 9H), 1,50
(m, 2H); EM 506,1 (M+1), 503,8 (M-1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se redujo éster
terc-butílico del ácido
5-{3-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxo-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(142 mg, 0,281 mmol) con NaBH_{4} (11 mg, 0,281 mmol) durante 2
h. La purificación por cromatografía de media presión (1:1
hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo el éster
terc-butílico del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(125 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 3H), 7,65 (s,
1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 3,90
(m, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 2,34 (m, 2H),
2,10 (m, 1H), 2,04-1,75 (m, 2H),
1,70-1,36 (m, 6H), 1,52 (s, 9H); EM 508,0 (M+1).
Etapa
D
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(123 mg, 0,242 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se añadió
TFA (0,19 ml, 0,247 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 23 h y se concentró al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en capa fina preparativa
(EtOAc), proporcionando el compuesto del título del Ejemplo 3F (47
mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m, 3H), 7,63 (m, 2H),
7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,57 (m,
2H), 2,94 (m, 2H), 2,79 (m, 3H), 2,32 (m, 2H),
2,10-1,17 (m, 9H); EM 452,3 (M+1), 450,2
(M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado de éster
dimetílico del ácido
(3-bifenil-3-il-2-oxo-propil)-fosfónico
(3,217 g, 10,09 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 404 mg, 10,09
mmol) se hicieron reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(10,09 mmol supuesto) durante 17 h. La purificación por
cromatografía de media presión (gradiente de disolventes de 9:1
hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo el éster metílico del ácido
5-{3-[2R-(4-bifenil-3-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(4,0 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 3H), 7,49 (m,
1H), 7,42 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,62
(dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (s, 3H),
3,54 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,20 (m,
1H), 1,76 (m, 3H); EM 488,1 (M+1), 486,0 (M-1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, una mezcla de éster metílico
del ácido
5-{3-[2R-(4-bifenil-3-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(3,535 g, 7,25 mmol), paladio al 10% sobre carbono (750 mg) y EtOH
(250 ml) se hidrogenó a 344,737 kPa durante 2 h, proporcionando el
éster metílico del ácido
5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-oxo-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
que se usó sin purificación adicional en la Etapa C. EM 490,1
(M+1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se trató éster metílico del
ácido
5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-oxo-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(7,25 mmol) con NaBH_{4} (274 mg, 7,25 mmol) en EtOH a
temperatura ambiente durante 1 h. La purificación por cromatografía
de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo el éster
etílico del ácido
5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-hidroxi-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(1,68 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (m, 3H), 7,40 (m,
6H), 7,17 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,27 (c, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,62
(m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,86 (m, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,34 (m, 2H),
2,10 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 4H),
1,70-1,35 (m, 4H), 1,31 (t, 3H); EM 506,1 (M+1).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster etílico
del ácido
5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-hidroxi-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(1,882 g, 3,72 mmol) con NaOH (1M, 5,6 ml) en MeOH (100 ml) durante
3 horas a reflujo, proporcionando el compuesto del título del
Ejemplo 3G (1,741 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d,
1H), 7,56 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,17 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,85
(m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (m, 3H), 2,72 (m, 1H),
2,36 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 4H),
1,71-1,35 (m, 4H); EM 478,1 (M+1), 476,0
(M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado de éster
dimetílico del ácido
[3-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-propil]-fosfónico
(3,236 g, 12,4 mmol) y NaH (60% en aceite, 458 mg, 11,4 mmol) se
hicieron reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(10,4 mmol supuesto) durante 18 h. La purificación por
cromatografía de media presión eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos
a EtOAc al 80% en hexanos, seguido de una segunda columna eluyendo
con acetona al 20% en tolueno a acetona al 30% en tolueno, produjo
el éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-fluoro-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,95 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,27 (m,
1H), 6,92 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,18 (d, 1), 4,12
(m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,82 (m, 1H),
2,77 (t, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,78 (m, 3H).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó el éster metílico
del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-fluoro-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,95 g, 6,87 mmol) en MeOH (60 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono (500 mg) a 344,737 kPa durante 2 h. La purificación
por cromatografía de media presión (EtOAc al 50% en hexanos a EtOAc)
produjo éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(3-fluoro-fenil)-3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,60 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,28
(m, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 2H),
3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,43 (m,
2H), 2,27 (m, 2H), 2,04-1,76 (m, 4H), 1,50 (m, 2H);
EM 432,2 (M+1), 430,1 (M-1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se hizo reaccionar éster
metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(3-fluoro-fenil)-3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,60 g, 6,03 mmol) con NaBH_{4} (114 mg, 3,01 mmol) en MeOH (30
ml) a 0ºC durante 3 h. La purificación por cromatografía de media
presión (EtOAc a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) produjo el éster
metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,43 g). EM 434,0 (M+1).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico
del ácido
5-(3-{2S-[4-(3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,43 g) con NaOH 2 N en MeOH (30 ml) durante 18 h, proporcionando
el ácido
5-(3-{2S-[4-(3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,06 g).
Etapa
E
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2D, Etapa E, se hizo reaccionar ácido
5-(3-{2S-[4-(3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,058 g, 4,905 mmol) con NaHCO_{3} (412 mg, 4,906 mmol),
produciendo la sal sódica del compuesto del título del Ejemplo 3H.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,35 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,96
(m, 3H), 6,75 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,57 (m, 1H),
3,02 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 1H),
1,98-1,28 (m, 9H).
Etapa
A
De una forma análoga al procedimiento descrito
para el Ejemplo 2A, Etapa B, se hicieron reaccionar el anión
derivado de éster dietílico del ácido
[3-(4-etil-fenil)-2-oxo-propil]-fosfónico
(274 mg, 0,915 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 41 mg, 1,01
mmol) con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(1,01 mmol supuesto) durante 18 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo
el éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-etil-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(227 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 7,13
(d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H),
4,10 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,78 (m,
3H), 2,59 (c, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,19
(t, 3H); EM 440,2 (M+1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó éster metílico
del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-etil-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(227 mg, 0,517 mmol) en MeOH (30 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono a 344,737 kPa durante 1,5 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo
el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-etil-fenil)-3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(119 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 1H), 7,16
(d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 2H),
3,63 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,62 (c,
2H), 2,43 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,06-1,79 (m, 4H),
1,48 (m, 2H), 1,21 (t, 3H); EM 442,2
(M+1).
(M+1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se redujo éster metílico del
ácido
5-(3-{2S-[4-(4-Etil-fenil)-3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(109 mg, 0,247 mmol) con NaBH_{4} (5 mg, 0,132 mmol) en MeOH (7
ml) a 0ºC a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc)
proporcionó el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-etil-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(77 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,16 (d,
2H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,62
(m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,60 (m, 3H),
2,35 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,99-1,34 (m, 8H), 1,22
(t, 3H); EM 444,3 (M+1).
\newpage
Etapa
D
De una forma análoga al procedimiento descrito
para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-etil-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(76 mg) con NaOH 2 N en MeOH (7 ml) durante 18 h, proporcionando el
compuesto del título del Ejemplo 3I (58 mg). ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 7,57 (m, 1H), 7,08 (d, 4H), 6,88 (d, 1H),
3,72 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,81 (t,
2H), 2,56 (c, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,06 (m, 1H),
1,95-1,25 (m, 6H), 1,16 (t, 3H); EM 430,3 (M+1),
428,5 (M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado de éster
dietílico del ácido
[3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-oxo-propil]-fosfónico
(273 mg, 0,903 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 41 mg, 1,01
mmol) se hicieron reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(1,01 mmol supuesto) durante 18 h. La purificación por
cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc)
produjo éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(174 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 6,97
(d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H),
4,11 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,82 (m,
1H), 2,77 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,78
(m, 3H); EM 444,2 (M+1); 442,2 (M-1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó éster metílico
del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(174 mg, 0,392 mmol) en MeOH (30 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono (70 mg) a 344,737 kPa durante 1,5 h. La purificación
por cromatografía de media presión (EtOAc al 30% en hexanos a ETOAC)
produjo el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(114 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 6,97
(d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (m, 1H),
3,60 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,42 (m,
2H), 2,33-2,21 (m, 5H), 2,02-2,78
(m, 4H), 1,50 (m, 2H); EM 446,1 (M+1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se redujo éster metílico del
ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(114 mg, 0,256 mmol) con NaBH_{4} (5 mg, 0,132 mmol) en MeOH (10
ml) a 0ºC a temperatura ambiente durante 2,5 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo
el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(80 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 6,98 (d,
1H), 6,93 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,60
(m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,54 (m, 1H),
2,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,96-1,32
(m, 8H); EM 448,1 (M+1).
Etapa
D
De una forma análoga a la descrita para el
Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(80 mg, 0,179 mmol) con NaOH 2 N en MeOH (6 ml) durante 18 h,
proporcionando el compuesto del título del Ejemplo 3J (56 mg).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,58 (d, 1H),
7,08-6,98 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,55
(m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,31 (m, 2H),
2,21 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,98-1,27 (m, 7H); EM
432,4 (M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado de éster
dimetílico del ácido
(2-oxo-3-fenil-propil)-fosfónico
(543 mg, 2,24 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 94 mg, 2,35 mmol)
se hicieron reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(2,36 mmol supuesto) durante 18 h. La purificación por
cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al
70% en hexanos) produjo el éster metílico del ácido
5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(315 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H),
7,34-7,15 (m, 5H), 6,77 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H),
6,19 (d, 1H), 4,12 (m, 1H); 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,54 (m,
1H), 2,81 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,78 (m, 3H),; EM
411,8 (M+1); 409,7 (M-1).
Etapa
B
De una forma análoga a la descrita para el
Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrógeno éster metílico del ácido
5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(305 mg, 0,741 mmol) en MeOH (30 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono (100 mg) a 344,737 kPa durante 1,5 h. La purificación
por cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAC)
produjo el éster metílico del ácido
5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenil-butil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(235 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 1H),
7,35-7,18 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69
(s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,80 (t, 2H),
2,43 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 4H), 1,48
(m, 2H); EM 414,1 (M+1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se redujo éster metílico del
ácido
5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenil-butil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(235 mg, 0,569 mmol) con NaBH_{4} (11 mg, 0,284 mmol) en MeOH (7
ml) de 0ºC a la temperatura ambiente durante 2 h. La purificación
por cromatografía de media presión (EtOAc al 30% en hexanos a EtOAc)
produjo el éster metílico del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(177 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H),
7,32-7,16 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,60
(m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,32 (m, 2H),
2,09 (m, 1H), 1,97-1,32 (m, 8H); EM 416,0
(M+1).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico
del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(177 mg, 0,426 mmol) con NaOH 2 N en MeOH (7 ml) durante 18 h,
proporcionando el compuesto del título del Ejemplo 3K (132 mg).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,57 (m, 1H),
7,26-7,14 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,64
(m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,71 (m, 2H),
2,28 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,96-1,26 (m, 7H); EM
402,2 (M+1), 400,4
(M-1).
(M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2C, Etapa D, el anión derivado de éster
dimetílico del ácido
[3-(3-cloro-fenil)-2-oxo-propil]-fosfónico
(3,68 g, 13,3 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 533 mg, 14,5
mmol) se hicieron reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(12,1 mmol supuesto) durante 24 h. La purificación por
cromatografía de media presión (acetona al 15% en tolueno a acetona
al 20% en tolueno) produjo el éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-cloro-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,63 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 7,23
(m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H),
6,17 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,56 (m,
1H), 2,87-2,75 (m, 3H), 2,45-2,28
(m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,78 (m, 3H).
Etapa
B
A una solución de éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-cloro-fenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,63 g, 5,91 mmol) y
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(1 M en tolueno, 5,9 ml, 5,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (140 ml) a
-45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 17,7 ml, 17,7
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se añadió
MeOH. Después de agitar durante 18 h, los volátiles se retiraron al
vacío y se añadió CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó
con NaOH 1 N frío (3 veces), HCl 1 N, agua y salmuera. La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc
a EtOAc al 80% en hexanos) produjo el éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-cloro-fenil)-3S-hidroxi-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(870 mg) en una relación aproximada de 10:1 de diastereómeros de
alcohol 3S:3R por ^{1}H RMN. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,61 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (dd,
1H), 5,45 (dd, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51
(m, 1H), 2,84-2,76 (m, 5H),
2,44-2,28 (m, 2H), 2,18 (m, 1H),
1,86-1,56 (m, 4H).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó una mezcla de
éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-cloro-fenil)-3S-hidroxi-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(850 mg) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg) en MeOH (50 ml) en
un agitador Parr a 344,737 kPa durante 3 h. La hidrogenación se
repitió usando 100 mg de paladio al 10% sobre carbono durante 6 h.
La purificación por cromatografía de media presión (1:1
hexanos:EtOAc a EtOAC) produjo el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(3-cloro-fenil)-3R-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(504 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,23
(m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (m, 1H),
3,62 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,65 (m,
1H), 2,35 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,97-1,43 (m,
8H).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico
del ácido
5-(3-{2S-[4-(3-cloro-fenil)-3R-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(504 mg) con NaOH 2 N en MeOH (20 ml) a 50ºC durante 4 h,
proporcionando el compuesto del Ejemplo 3L (338,6 mg). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,08 (m, 1H),
6,84 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m,
4H), 2,64 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,66
(m, 1H), 1,57-1,19 (m, 3H). EM 436,1 (M+1), 434,2
(M-1).
Etapa
A
De una forma análoga al procedimiento descrito
para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado de éster dimetílico
del ácido
[2-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-fosfónico
(5,026 g, 17,0 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 750 mg, 18,8
mmol) se hicieron reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(18,8 mmol supuesto) durante 24 h. La purificación por
cromatografía de media presión (acetona al 15% en tolueno a acetona
al 20% en tolueno) produjo el éster metílico del ácido
5-(3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometil-fenil)-but-1-enil]-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(4,02 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,54
(d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H),
6,20 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (m,
1H), 2,89-2,79 (m, 3H), 2,48-2,31
(m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 3H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa C, se redujo éster metílico del
ácido
5-(3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometil-fenil)-but-1-enil]-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,63 g, 5,91 mmol) con catecolborano (1M en THF, 18,8 ml, 18,8
mmol) en presencia de
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(1 M en tolueno, 0,94 ml, 0,94 mmol) a -45ºC durante 18 h. La
reacción se inactivó por adición de HCl 1 N y la mezcla se agitó
durante 40 minutos. La solución orgánica se lavó consecutivamente
con NaOH 1 N enfriado con hielo (3 veces), HCl 1 N (1 vez), agua (1
vez) y salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de media
presión (acetona al 10% en tolueno a acetona al 20% en tolueno)
produjo el éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(3 g) como una relación aproximada de 4:1 de diastereómeros de
alcohol 3S:3R por ^{1}H RMN. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 5,70 (dd,
1H), 5,48 (dd, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50
(m, 1H), 2,86-2,77 (m, 5H),
2,42-2,26 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 2H),
1,72-1,54 (m, 2H).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó una mezcla de
éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(3 g) y paladio al 10% sobre carbono (400 mg) en MeOH (70 ml) en un
agitador Parr a 344,737 kPa durante 16 h. La purificación por
cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al
70% en hexanos) proporcionó el éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(2,26 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H),
7,52-7,38 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,63
(m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,34 (m, 3H),
2,10 (m, 1H), 1,98-1,45 (m, 8H).
Etapa
D
De una forma análoga a al del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster metílico
del ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico
(625 mg) con NaOH 2 N en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente
durante 24 h, proporcionando el compuesto del título del Ejemplo 3
M (599 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 1H),
7,51-7,38 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,63
(m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,37 (m, 2H),
2,11 (m, 1H), 2,00-1,45 (m, 8H); EM 470,2 (M+1),
468,2 (M-1).
(Ilustrativo)
Etapa
A
De una forma análoga a la procedimiento descrito
para el Ejemplo 2A, Etapa A, se oxidó
7-(2R-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanonitrilo
(150 mg, 0,67 mmol), generando
7-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanonitrilo
que se usó en la Etapa B sin purificación adicional.
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado de éster
dimetílico del ácido
(3-naftalen-2-il-2-oxo-propil)-fosfónico
(196 mg, 0,67 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 27 mg, 0,67 mmol)
se hicieron reaccionar con
7-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanonitrilo
(0,67 mmol supuesto) durante 19 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo
7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanonitrilo
(74 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 3H), 7,67 (m,
1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,10
(m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,37 (m, 2H),
2,22 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,10 (m,
2H); EM 389,1 (M+1), 387,0 (M-1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó
7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanonitrilo
(74 mg, 0,19 mmol) en EtOH (30 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono (50 mg) a 344,737 kPa durante 3 h. La purificación de
media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo
7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxo-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanonitrilo
(45 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,66
(s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,51 (m, 2H),
2,81 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,62 (m,
4H), 1,44 (m, 4H), 1,22 (m, 2H); EM 391,4 (M+1), 389,3
(M-1).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se redujo
7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxo-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanonitrilo
(42 mg, 0,108 mmol) con NaBH_{4} (4 mg, 0,11 mmol) en EtOH (20
ml) a temperatura ambiente durante 3 h, proporcionando
7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanonitrilo
(40 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,65 (m,
1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,59 (m, 2H),
3,03-2,78 (m, 3H), 2,35 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,81
(m, 1H), 1,68-1,40 (m, 11H), 1,28 (m, 2H); EM 393,1
(M+1).
Etapa
E
Una solución de
7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanonitrilo
(39 mg, 0,0994
mmol), azidotrimetilsilano (150 mg, 1,30 mmol) y óxido de dibutilestaño (25 mg, 0,10 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió y se acidificó a pH 2 con HCl 1 N (5 ml). Los volátiles se retiraron al vacío y la solución acuosa se lavó con EtOAc (4x10 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (9:1 EtOAc:MeOH), proporcionando 5S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil)-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona (11 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,03-2,83 (m, 5H), 2,44 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,87-1,20 (m, 14H); EM 436,1 (M+1), 435,2 (M-1).
mmol), azidotrimetilsilano (150 mg, 1,30 mmol) y óxido de dibutilestaño (25 mg, 0,10 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió y se acidificó a pH 2 con HCl 1 N (5 ml). Los volátiles se retiraron al vacío y la solución acuosa se lavó con EtOAc (4x10 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (9:1 EtOAc:MeOH), proporcionando 5S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil)-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona (11 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,03-2,83 (m, 5H), 2,44 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,87-1,20 (m, 14H); EM 436,1 (M+1), 435,2 (M-1).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa B, el anión derivado de éster
dimetílico del ácido
(2-oxo-3-fenil-propil)-fosfónico
(105 mg, 0,434 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 17 mg, 0,434
mmol) se hicieron reaccionar con éster etílico del ácido
2-[3-(2R-formil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiazol-4-carboxílico
(preparado a partir de éster etílico del ácido
2-[3-(2R-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiazol-4-carboxílico
de forma análoga a la del procedimiento descrito para el Ejemplo
2A, Etapa A, 0,359 mmol supuesto) durante 17 h. La purificación por
cromatografía de media presión (1:1 hexanos:EtOAc a EtOAc) produjo
el éster etílico del ácido
2-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiazol-4-carboxílico
(59 mg). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,03 (s, 1H),
7,33-7,17 (m, 5H), 6,61 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,40
(c, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,98 (m, 2H),
2,80 (m, 1H), 2,44-2,15 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,75
(m, 1H), 1,38 (t, 3H); EM 427,0 (M+1), 424,9
(M-1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa D, se hidrogenó éster etílico
del ácido
2-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenil-but-1-enil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiazol-4-carboxílico
(23 mg, 0,0539 mmol) en EtOH (15 ml) en presencia de paladio al 10%
sobre carbono (15 mg) a 344,737 kPa durante 3 h. La purificación
por cromatografía de capa fina preparativa (1:1 hexanos:EtOAc) (2
veces) produjo el éster etílico del ácido
2-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenil-butil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiazol-4-carboxílico
(19 mg). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,03 (s, 1H),
7,34-7,17 (m, 5H), 4,39 (c, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,65
(m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,43 (t, 2H), 2,26 (m, 2H),
1,98 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (t, 3H); EM 429,0 (M+1).
\newpage
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa C, se redujo éster etílico del
ácido
2-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenil-butil)-pirrolidin-1-il]-propil}-tiazol-4-carboxílico
(34 mg, 0,0793 mmol) con NaBH_{4} (3 mg, 0,079 mmol) en EtOH (10
ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación por
cromatografía de capa fina preparativa (EtOAc) produjo el éster
etílico del ácido
2-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiazol-4-carboxílico
(18 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 1H),
7,33-7,18 (m, 5H), 4,38 (c, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,65
(m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,32 (m, 2H),
2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,68-1,42
(m, 4H), 1,37 (t, 3H); EM 431,1 (M+1).
Etapa
D
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2A, Etapa E, se hidrolizó éster etílico
del ácido
2-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiazol-4-carboxílico
(18 mg, 0,042) con NaOH 1 N (0,06 ml) en MeOH (5 ml) a reflujo
durante 3 h, proporcionando el compuesto del título del Ejemplo 5A
(8 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H),
7,33-7,18 (m, 5H), 3,83 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,09
(m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,35 (m, 2H),
2,06 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,69-1,38 (m, 4H); EM
403,0 (M+1), 401,0 (M-1).
Etapa
E
La sal sódica del compuesto del título del
Ejemplo 5A se preparó de una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 2B, Etapa E. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,58 (s, 1H), 7,25-7,14 (m, 5H), 3,75 (m,
1H), 3,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,61 (m, 3H),
2,16-1,20 (m, 12H).
Etapa
A
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa D, el anión derivado de
5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-fenil-butil]-pirrolidin-2-ona
(262,8 mg, 0,756 mmol) y NaHMDS (0,83 ml, 0,83 mmol) se hicieron
reaccionar con
4-(3-bromo-propil)-benzonitrilo
(186 mg, 0,832 mmol) a 70ºC durante 24 h. La purificación por
cromatografía de media presión (5:1 hexanos:EtOAc a 1:1
hexanos:EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) produjo
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-fenil-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzonitrilo
(257,6 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 2H), 7,26
(m, 5H), 7,13 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,93 (m, 1H),
2,82-2,60 (m, 4H), 2,29 (m, 2H),
1,88-1,25 (m, 7H); EM 491,5 (M+1).
Etapa
B
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 1A, Etapa E, se desprotegió
4-(3-{2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-fenil-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il}-propil)-benzonitrilo
(257,6 mg, 0,525 mmol) con TBAF (1M en THF, 0,79 ml, 0,79 mmol)
durante 24 h. La purificación por cromatografía de media presión
(1:1 EtOAc:hexanos a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH
al 3% en CH_{2}Cl_{2}) produjo
4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzonitrilo
(157,8 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 2H), 7,26
(m, 7H), 3,80 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,98 (m,
1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,43-2,24 (m, 2H),
2,08 (m, 1H), 1,89-1,33 (m, 9H); EM 375,3
(M-1).
Etapa
C
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para el Ejemplo 4A, Etapa E, se hizo reaccionar
4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-benzonitrilo
(157,8 mg, 0,419 mmol) con azidotrimetilsilano (0,11 ml, 0,84 mmol)
y óxido de dibutilestaño (20 mg, 0,08 mmol) en tolueno (8,6 ml) a
reflujo durante 60 h. La purificación por cromatografía de media
presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH
al 4% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6% en CH_{2}Cl_{2}) produjo
la
5-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-propil}-pirrolidin-2-ona
(144,7 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2H), 7,27
(m, 7H), 3,84 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,84 (m, 1H),
2,67 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,14 (m, 1H),
1,97-1,40 (m, 9H); EM 420,3 (M+1), 418,3
(M-1).
Etapa
A
A una solución de
5R-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona
(Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 2113) (10,24 g, 44,6 mmol) en DMF
(650 ml) a 0ºC se añadió gota a gota NaHMDS (1M en THF, 49 ml, 49
mmol). La mezcla de reacción se agitó mecánicamente a temperatura
ambiente durante 2 h produciendo una suspensión espesa. La mezcla
de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente bromuro de
propargilo (80% en tolueno, 5,0 ml, 45 mmol) en DMF (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h a temperatura
ambiente durante 0,5 h. Se añadieron cloruro amónico acuoso saturado
(700 ml) y agua (300 ml). La solución se lavó con EtOAc (3 x 600
ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron con agua
(4x300 ml) seguida de salmuera (1x300 ml). La solución orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación
por cromatografía de media presión (EtOAC al 10% en hexanos a EtOAc
al 25% en hexanos) produjo
5R-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona
(9,85 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,58 (dd, 1H), 3,88
(m, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,61 (m, 1H),
2,50-2,28 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,86
(m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); EM 268,2 (M+1).
Etapa
B
Una mezcla de
5R-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona
(8,64 g, 32,3 mmol), éster metílico del ácido
5-bromo-tiofeno-2-carboxílico
(7,5 g, 33,9 mmol), CuI (308 mg, 1,62 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina))paladio (0) (1,9 g, 1,62 mmol),
trietilamina (5,0 ml, 36 mmol) y CH_{3}CN (300 ml) se calentó a
reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se
disolvió en EtOAc (500 ml) y la solución orgánica se lavó con agua
(3x1200 ml) seguida de salmuera (1x200 ml). La solución orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación
por cromatografía de media presión (EtOAc al 10% en hexanos a EtOAc
al 25% en hexanos) (2 veces) produjo el éster metílico del ácido
5-{3-[2R-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-prop-1-inil}-tiofeno-2-carboxílico
(11,42 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,09
(d, 1H), 4,81 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),
3,78 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 2,49-2,29 (m, 2H),
2,11 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,03 (s, 6H); EM 408,0
(M+1).
Etapa
C
Una mezcla de éster metílico del ácido
5-{3-[2R-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-prop-1-inil}-tiofeno-2-carboxílico
(11,4 g, 28 mmol) en EtOH (200 ml) se hidrogenó en un agitador Parr
a 344,737 kPa en presencia de paladio al 10% sobre carbono (1,2 g)
durante 3 h. El catalizador se retiró por filtración a través de
Celite® con la ayuda de EtOH y la solución orgánica se concentró al
vacío. La hidrogenación se repitió usando EtOH (200 ml) y paladio
al 10% sobre carbono (1,2 g) a 344,737 kPa durante 24 h. La
purificación por cromatografía de media presión (EtOAc al 25% en
hexanos a EtOAc al 50% en hexanos) produjo el éster metílico del
ácido
5-{3-[2R-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(10,2 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,64 (d, 1H), 6,83 (d,
1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (t, 2H),
2,51-2,24 (m, 2H), 2,12-1,78 (m,
4H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Etapa
D
A una solución de éster metílico del ácido
5-{3-[2R-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico
(1,5 g, 3,64 mmol) en MeOH (40 ml) se añadió HCl 1 N (18 ml) y la
mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. Los volátiles se
retiraron al vacío y la solución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}
(3x50 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
La purificación por cromatografía de media presión (MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) produjo el éster metílico del ácido
5-[3-(2R-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
(689 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 6,79 (d,
1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,62 (m, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,82
(t, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,09-1,83 (m,
4H); EM 298,2 (M+1).
De una forma análoga al procedimiento descrito
para la Preparación 1, Etapa A, el anión derivado de
5R-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona
(18,83 g, 82,1 mmol) y NaHMDS (1M en THF, 90 ml, 90 mmol) se
alquiló con 7-bromoheptanoato de etilo (16 ml, 82
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h y se trató
de una forma análoga a la descrita para la Preparación 1, Etapa A.
El residuo bruto se disolvió en MeOH (600 ml) y se añadió HCl 1 N
(300 ml). La solución se agitó durante 3 h y los volátiles se
retiraron al vacío. La solución acuosa se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y la solución orgánica se lavó con agua
(2 x 75 ml) seguida de salmuera (1 x 75 ml). La solución orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía de media presión (EtOAc) produjo el
éster etílico del ácido
7-(2R-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico
(21,2 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,12 (c, 2H), 3,80
(dd, 1H), 3,66 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,54-2,27 (m,
5H), 2,04 (m, 2H), 1,67-1,28 (m, 8H), 1,26 (t, 3H);
EM 272,3 (M+1).
De una forma análoga a la del procedimiento
descrito para la Preparación 1, Etapa A, el anión derivado de
5R-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona
(20 g, 87 mmol) y NaHMDS (1M en THF, 96 ml, 96 mmol) se alquiló con
7-bromoheptanonitrilo (13 ml, 87 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 60ºC durante 24 h y se trató de una forma
análoga a la descrita para la Preparación 1, Etapa A. El residuo
bruto se disolvió en MeOH (350 ml) y se añadió HCl 1 N (154 ml).
La solución se agitó durante 2 h y se retiraron los volátiles al
vacío. La solución se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml) y las
soluciones orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera (1 x
150 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se concentró. La purificación por cromatografía de media presión
(MeOH al 1% en EtOAc a MeOH al 4% en EtOAc) produjo
7-(2R-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanonitrilo
(10,3 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,76 (dd, 1H), 3,62
(m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,33-1,94 (m,
5H), 1,92 (m, 1H), 1,66-1,41 (m, 6H), 1,30 (m, 2H);
EM 225,3 (M+1).
Etapa
A
A una solución de 4-yodobenzoato
de metilo (20 g, 76 mmol), alcohol propargílico (5,55 g, 99,0 mmol)
y trietilamina (20 ml) en acetonitrilo (200 ml) se añadió
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,55 g,
2,21 mmol) seguido de CuI (454 mg, 2,38 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió
agua y la solución acuosa se lavó con EtOAc (3x). Las soluciones
orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La purificación por cromatografía de media presión
(9:1 hexanos:EtOAc a 4:1 hexanos:EtOAc) produjo el éster metílico
del ácido
4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-benzoico
(12,65 g).
Etapa
B
Una solución de éster metílico del ácido
4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-benzoico
(12,65 g) en EtOAc (75 ml) y MeOH (75 ml) se hidrogenó a 344,737
kPa en un agitador Parr en presencia de paladio al 10% sobre
carbono (2 g) durante 24 h. El catalizador se retiró por filtración
a través de Celite® y el filtrado se concentró. La reacción se
repitió adicionando paladio al 10% sobre carbono (2 g) y se
hidrogenó en un agitador Parr durante 24 h. Después de filtrar a
través de Celite®, la solución se concentró al vacío,
proporcionando el éster metílico del ácido
4-(3-hidroxi-propil)-benzoico
(11,98 g).
Etapa
C
Una solución de éster metílico del ácido
4-(3-hidroxi-propil)-benzoico
(11,98 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (9,0 g, 55,50
mmol) en CH_{3}CN (200 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 h. Se añadió bromuro de alilo (20 ml) y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaHCO_{3} acuoso
saturado. La solución acuosa se lavó con EtOAc (3x) y las
soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de
media presión (9:1 hexanos:EtOAc) produjo el compuesto del título
de la Preparación 4.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Etapa
A
Una solución fría de nitrito sódico (228 mg,
3,31 mmol) en agua (2,0 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de
éster etílico del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
(J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 266) (500 mg, 2,90 mmol), CuSO_{4}
pentahidrato (2,100 g, 8,41 mmol), NaBr (1,134 g, 11,02 mmol),
H_{2}SO_{4} (3,0 ml) y agua (3,0 ml) de -5ºC a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y a temperatura ambiente
durante 1 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 9 con NaOH 1 N
(105 ml) y la solución acuosa se lavó con CHCl_{3} (4x50 ml). Las
soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de
media presión (39:1 hexanos:EtOAc a 19:1 hexanos:EtOAc) produjo el
éster etílico del ácido
2-bromo-tiazol-4-carboxílico
(257 mg).
Etapa
B
Sustituyendo los materiales de partida
apropiados, el compuesto de la Etapa B se preparó usando un
procedimiento análogo al descrito para la Preparación 4, Etapa A,
usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y
CuI como catalizadores.
Etapa
C
Sustituyendo los materiales de partida
apropiados, se preparó el compuesto de la Etapa C usando un
procedimiento análogo al descrito para la Preparación 4, Etapa
B.
Etapa
D
A una solución de éster etílico del ácido
2-{3-[2R-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-propil}-tiazol-4-carboxílico
(306 mg, 0,717 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió lentamente
Bu_{4}NF (1M en THF, 1,1 ml, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió
NaHCO_{3} acuoso saturado y los volátiles se concentraron al
vacío. La solución acuosa se lavó con CHCl_{3} (4 x 10 ml). Las
soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título
de la Preparación 5 (225 mg).
Etapa
A
A una solución de bromuro de
4-fluoro-3-metilfenilmagnesio
(0,5 M en Et_{2}O, 15,5 ml, 7,75 mmol) en THF (10 ml) a -30ºC se
añadió CuI (196 mg, 1,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a -15ºC y se
añadió éster dietílico del ácido
oxiranilmetil-fosfónico (1 g, 5,2 mmol) en THF (10
ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Se añadió
cloruro amoniaco acuoso saturado y el producto se extrajo en EtOAc.
La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
La purificación por cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en
hexanos a EtOAc al 70% en hexanos) produjo el éster dietílico del
ácido
[3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-hidroxi-propil]-fosfónico
(1,37 g).
Etapa
B
A una solución de éster dietílico del ácido
[3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-hidroxi-propil]-fosfónico
(1,37 g, 4,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió reactivo
de Dess-Martin (Chemical Abstracts Nº
87413-04-0, 2,10 g, 4,96 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se
añadió más CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con
NaHCO_{3} (2 veces) y una vez con salmuera. La solución orgánica
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al
70% en hexanos) produjo el compuesto del título de la preparación 6
(1,1 g).
Sustituyendo los materiales de partida
apropiados, se preparó el compuesto del título de la Preparación 7,
siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la Preparación
6.
Sustituyendo los materiales de partida
apropiados, se preparó el compuesto del título de la Preparación 8,
siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la Preparación
6.
Sustituyendo los materiales de partida
apropiados, se preparó el compuesto del título de la Preparación 9,
siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la Preparación
6.
Etapa
A
A una solución de clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (1,577 g, 16,2 mmol) en
DMF (25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC se añadió trietilamina
(2,25 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadieron ácido
3-trifluorometilfenilacético (3,0 g, 14,7 mmol),
HOBT (3,177 g, 23,5 mmol) y EDC (3,10 g, 16,2 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se
concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y la solución
orgánica se lavó consecutivamente con NaOH 1 N (2 veces), agua y
salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía de media presión (EtOAc al 20%
en hexanos a EtOAc al 50% en hexanos) produjo
N-metoxi-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida.
Etapa
B
A una solución de metilfosfonato de dimetilo
(9,4 g, 75,8 mmol) en tolueno (80 ml) a -78ºC se añadió lentamente
n-BuLi (2,5 M en hexanos, 28 ml, 70 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se añadió lentamente una
solución de
N-metoxi-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida
(14,39 g) en tolueno (50 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 2,5 h y se añadió AcOH (40 ml). La mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se añadió agua. La capa orgánica
se lavó con agua seguida de salmuera. La solución orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía
de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2})
produjo el compuesto del título de la Preparación 10 (9,37 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,37
(m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,12 (d, 2H).
Sustituyendo los materiales de partida
apropiados, se preparó el compuesto del título de la Preparación
11, siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la
Preparación 10.
Sustituyendo los materiales de partida
apropiados, se preparó el compuesto del título de la Preparación
12, siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la
Preparación 10.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Sustituyendo los materiales de partida
apropiados, se preparó el compuesto del título de la Preparación
13, siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la
Preparación 10.
EM 327,1 (M+1), 325,1 (M-1).
A una solución de metilfosfonato de dimetilo
(17,93 g, 144 mmol) en THF (270 ml) a -78ºC se añadió lentamente
n-BuLi (2,5 M, 64,2 ml, 160,6 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h y se añadió lentamente éster metílico
del ácido
(3-cloro-fenil)-acético
(26,93 g, 146 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Se añadió ácido
acético (15 ml) y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y la solución orgánica se lavó
cuidadosamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 veces). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. la
purificación por cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en
hexanos a EtOAc) produjo el compuesto del título (9,28 g).
Preparaciones
15-24
Sustituyendo los materiales de partida
apropiados, se prepararon los siguientes fosfonatos (Preparaciones
15-24) de una forma análoga a la del procedimiento
descrito para la Preparación 14.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
Preparación
16
Preparación
17
Preparación
18
Preparación
19
Preparación
20
Preparación
21
Preparación
22
Preparación
23
Preparación
24
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Una mezcla de ácido fenilborónico (1,000 g, 8,20
mmol), 3-bromofenilacetato de metilo (1,691 g, 7,38
mmol), Na_{2}CO_{3} (1,738 g, 16,4 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,474 g,
0,41 mmol), tolueno (30 ml) y agua (5 ml) se calentó a reflujo
durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y
los volátiles se retiraron al vacío. La solución acuosa se lavó con
EtOAc (4x20 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron
con NaOH 1 N (15 ml) seguido de agua (15 ml). La solución orgánica
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía de media presión (79:1
hexanos:EtOAc a 39:1 hexanos:EtOAc) produjo el ester metílico del
ácido
bifenil-3-il-acético
(1,316 g).
Etapa
B
El compuesto del título de la Preparación 25 se
preparó a partir de ester metílico del ácido
bifenil-3-il-acético
de la Etapa A siguiendo un procedimiento análogo al descrito para
la Preparación 14.
El compuesto del título de la Preparación 26 se
preparó siguiendo el procedimiento descrito en la Patente de
Estados Unidos Nº 4.663.464.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula I
una sal farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto o un estereoisómero o una mezcla diastereomérica
de dicho compuesto o sal, en la
que:
la línea discontinua es o no un enlace;
X es -CH_{2}-;
Z es tienilo, tiazolilo o fenilo;
Q es carboxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo o
tetrazolilo;
R^{2} es -Ar o
-Ar^{1}-V-Ar^{2};
V es un enlace, -O-, -OCH_{2}- o
-CH_{2}O-;
Ar es un anillo de cinco a ocho miembros
parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado
que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo
bicíclico que consta de dos anillos de cinco o seis miembros
condensados, independientemente parcialmente saturados, totalmente
saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que
tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo
opcionalmente dicho anillo parcialmente saturado o totalmente
saturado o anillo bicíclico uno o dos grupos oxo sustituidos sobre
carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos sobre azufre; y
cada uno de Ar^{1} y Ar^{2} es
independientemente un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente
saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene
opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, teniendo
opcionalmente dicho anillo parcial o totalmente saturado uno o dos
grupos oxo sustituidos sobre carbono o uno o dos grupos oxo
sustituidos sobre azufre;
estando dicho resto Ar opcionalmente sustituido
sobre carbono o nitrógeno, sobre un anillo si el resto es
monocíclico o sobre uno o los dos anillos si el resto es bicíclico,
con hasta tres sustituyentes por anillo, seleccionados
independientemente entre hidroxi, halo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{8}), alcanoil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoil
(C_{1}-C_{4})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino
mono-N-, di-N,N-,
di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquil
(C_{1}-C_{4}) sustituido, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-c_{4})-amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-carbamoílo,
ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{6})-tío, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo y
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminosulfinilo,
estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar opcionalmente sustituidos sobre carbono con hasta tres átomos de
flúor; y
estando dichos restos Ar^{1} y Ar^{2}
independiente y opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno
con hasta tres sustituyentes seleccionados cada uno de ellos
independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-c_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7})-alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{8}), alcanoil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoil
(C_{1}-C_{4})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilo
mono-N-, di-N,N-,
di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquil
(C_{1}-C_{4}) sustituido, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-amino,
carbamoílo, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-carbamoílo, ciano,
tiol, alquil (C_{1}-C_{6})-tío,
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo y
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminosulfinilo,
estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente sustituidos sobre carbono con
hasta tres átomos de flúor.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula Ia
una sal farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto o un estereoisómero o una mezcla diastereomérica
de dicho compuesto o sal, en la
que:
X es -CH_{2}-; Z es
y R^{2} es Ar, estando dicho
resto Ar opcionalmente sustituido sobre carbono o nitrógeno, sobre
un anillo si el resto es monocíclico o sobre uno o los dos anillos
si el resto es bicíclico, con hasta tres sustituyentes por anillo,
seleccionados cada uno independientemente entre hidroxi, halo,
carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{8}), alcanoil
(C_{1}-C_{6}) -alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoil
(C_{1}-C_{4})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino
mono-N-, di-N,N-,
di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquil
(C_{1}-C_{4}) sustituido, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-carbamoílo, ciano,
tiol, alquil (C_{1}-C_{6})-tío,
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo y
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminosulfinilo,
estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente sustituidos sobre carbono con
hasta tres átomos de
flúor.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero
o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal, en el que Ar
es ciclohexilo, 1,3-benzodioxolilo, tienilo,
naftilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o
ciano, estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la
definición de Ar opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de
flúor.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero
o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal, en el que la
línea discontinua no es un enlace; Q es carboxi o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo; y Z
es
5. Un compuesto de la reivindicación 4, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero
o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal, en el que Q
es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o
ciano, estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la
definición de Ar opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de
flúor.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero
o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal, en el que Ar
es m-trifluorometilfenilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 5, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero
o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal, en el que Ar
es m-clorofenilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 5, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero
o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal, en el que Ar
es m-trifluorometoxifenilo.
9. Un compuesto seleccionado entre el ácido
5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido
5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
y el ácido
5-(3-(2S-(4-(3-cloro-fenil)-3R-hidroxi-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico.
10. Un compuesto de la reivindicación 3, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero
o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal, en el que la
línea discontinua no es un enlace; Q es carboxi o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo; y Z
es
11. Un compuesto de la reivindicación 10, una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un
estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto o
sal, en el que Q es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente sustituido
con un alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o
ciano, estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la
definición de Ar opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de
flúor.
12. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o una
mezcla diastereomérica de dicho compuesto o sal, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una afección que presenta
una baja masa ósea en un mamífero.
13. El uso de la reivindicación 12 en el que
dicha afección es osteoporosis, fragilidad, una fractura
osteoporótica, un defecto de hueso, pérdida de hueso idiopática
infantil, pérdida de hueso alveolar, pérdida de hueso mandibular,
fractura de hueso, osteotomía, pérdida de hueso asociada con
periodontitis o encarnamiento protésico.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero o una mezcla
diastereomérica de dicho compuesto o sal, y un soporte, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
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