NO332625B1 - EP4 agonist forbindelser. - Google Patents

EP4 agonist forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO332625B1
NO332625B1 NO20040331A NO20040331A NO332625B1 NO 332625 B1 NO332625 B1 NO 332625B1 NO 20040331 A NO20040331 A NO 20040331A NO 20040331 A NO20040331 A NO 20040331A NO 332625 B1 NO332625 B1 NO 332625B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
hydroxy
azaprost
tetranor
thia
Prior art date
Application number
NO20040331A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040331L (no
Inventor
Akio Nishiura
Kaoru Kobayashi
Toru Maruyama
Takayuki Maruyama
Tohru Kambe
Hideyuki Yoshida
Nobutaka Abe
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of NO20040331L publication Critical patent/NO20040331L/no
Publication of NO332625B1 publication Critical patent/NO332625B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

SAMMENDRAG Legemidler for topisk administrering som inneholder en EP4 agonist som den aktive bestanddel for å forebygge og/eller behandle sykdommer forbundet med tap av benmasse. EP4 agonister som er typifisert ved forbindelsene med prostaglandin skjelettet har en effekt med å fremme osteogenese. Topisk administrering derav er således svært anvendbar for å forebygge og/eller behandle sykdommer i forbindelse med tap av benmasse (feks. bensykdommer som primær osteoporose, sekundær osteoporose, benmetastase ved cancer, hyperkalsemi, Bechets sykdom, bentap og bennekrose, postoperativ osteogenese, alternativ terapi for bentransplantasjon.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører EP4agonist forbindelser valgt fra gruppen som omfatter
(1) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-klorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre, (2) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-propylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre, (3) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre, (4) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(5-metylfuran-2-yl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre, (5) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-en-1-ol, (6) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-etylester, (7) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-butylester, (8) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-pentanoyloksyetylester, (9) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-heksanoyloksyetylester, (10) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-heptanoyloksyetylester, (11) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-oktanoyloksyetylester, (12) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-N-heptanoyl-N-metylkarbamoylmetylester, (13) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-(4-heksylpiperazin-1-yl)karbonylmetylester, (14) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-N-etyl-N-(2-dietylaminoetyl)karbamoylmetylester, (15) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-
azaprost-13-ensyre-2-(2-(dipropylamino)acetyloksy)etylester,
(16) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(2-(dietylamino)acetyloksy)etylester, (17) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-nonanoyloksymetylester, (18) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-dibutylkarbamoylmetylester, (19) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(2,2-dietylpentanoyloksy)etylester, (20) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(adamantan-1 -ylkarbonyloksy)etylester, (21) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(1-etyl-1-metylbutanoyloksy)etylester,
eller et ikke-giftig salt derav, eller et cyklodekstrin-klatrat derav.
Prostaglandin E2(forkortet PGE2) er blitt kjent som en metabolitt i arakidonat kaskaden. Det har vært kjent av PGE2utviser cyto-beskyttelsesaktivitet, uterin-kontraktiv aktivitet, en smerteinduserende effekt, en effekt som fremmer fordøyel-sesperistaltikk, en oppvåknende effekt, en suppressiv effekt på magesyresekresjon, hypotensiv aktivitet og diuretisk aktivitet, osv.
Et nyere studium har vist eksistens av forskjellige PGE subtype-reseptorer som har ulike fysiske roller fra hverandre. Til nå er fire reseptor-subtyper kjent og de betegnes EPi, EP2, EP3, og EP4(Negishi M., et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).
Man mener at EP4subtype-reseptor vedrører inhibering av fremstilling av TNF-a og akselerasjon av fremstilling av IL-10. Forbindelsene som kan binde på EP4subtype-reseptor forventes derfor å være anvendbare for forebygging og/eller behandling av immunologiske sykdommer (autoimmune sykdommer slik som amyotrofisk lateralsklerose (ALS), multippel sklerose, Sjøgrens syndrom, kronisk revmatisme og systemisk lupus erythematosus osv, og avstøting etter organtransplantasjon osv.), astma, nevronal celledød, artritt, lungesvikt, pulmonal fibrose, pulmonal emfysem, bronkitt, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, leverskader, akutt hepatitt, nefritt (akutt nefritt, kronisk nefritt), renal insuffisiens, hypertensjon, myokard ischemi, systemisk inflammatorisk respons-syndrom, sepsis, hemofagøst syndrom, makrofag aktiverings-syndrom, Stills sykdom, Kawasaki sykdom, forbrenning, systemisk granulomatose, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, hypercytokinemi ved dialyse, multippel organsvikt og sjokk, osv.
Det er også ment at EP4subtype-reseptor vedrører beskyttelse av mukosa. Forbindelsene som kan binde på EP4subtype-reseptor forventes derfor å være anvendbare for forebygging og/eller behandling av sår i mage- og tarmkanalen slik som gastrisk ulcus og duodenal ulcus osv og stomatitt. Det er også ment av EP4subtype-reseptor er forbundet med hårvekstfunksjon. Forbindelsene som kan binde på EP4subtype-reseptor er derfor forventet til å være anvendbare for forebygging og/eller behandling av hårtap og alopesi. Videre er det også ment at EP4subtype-reseptor vedrører maturasjon av cervix. Forbindelsene som kan binde på EP4subtype-reseptor er derfor forventet å være anvendbare for å fremme maturasjon av cervix.
Videre har forbindelsene som kan binde på EP4subtype reseptor også virkning når det gjelder å akselerere bendannelse, og de er således forventet til å være anvendbare for å forebygge og/eller behandle sykdommer forbundet med sykdommer i benmasse, som f.eks. 1) primær osteoporose (f.eks. primær osteoporose som følgeav aldring, post-menopausal primær osteoporose, primær osteoporose som følger ovariektomi, osv), 2) sekundær osteoporose (f.eks. glukokortikoid-indusert osteoporose, hypertyreoidisme-indusert osteoporose, immobliserings-indusert osteoporose, heparin-indusert osteoporose, immunsuppresiv-indusert osteoporose, osteoporose som skyldes nyresvikt, inflammatorisk osteoporose, osteoporose som følger Cushings syndrom, revmatoid osteoporose, osv.), 3) bensykdommer slik som benmetastaser i forbindelse med cancer, hyperkalsemi, Pagets sykdom, bentap (alveolært bentap, mandibulært bentap, idiopatisk bentap hos barn osv.), osteonekrose, osv.
Foruten behandling av de ovennevnte sykdommer er også et farmasøytisk preparat for å akselerere bendannelse etter benoperasjon (f.eks. bendannelse etter frakturer, bendannelse etter benpoding, bendannelse etter operasjon av kunstige ledd, bendannelse etter spinal fusjon og bendannelse etter annen operasjon for benregenerering osv.), eller fremmende behandling derav eller alternativ behandling for benpoding, også beskrevet.
Det er også ment at EP4subtype-reseptor vedrører induksjon av fysiologisk søvn og suppresjon av blodplateaggregering, og slike forbindelser er forventet til å være anvendbare for forebygging og/eller behandling av søvnforstyrrelser og trombose.
Forbindelsene som kan binde en EP4reseptor selektivt induserer ikke smerte som kan bevirkes med EP1, uterinrelaksasjon som kan bevirkes ved EP2og uterinkontraksjon som kan bevirkes ved EP3, idet de er ment til å være midler uten noen effekt på ovennevnte virkninger.
I US patent nr. 4 177 346 er det angitt forbindelsen med formel (A)
(hvor Q<A>er valgt fra gruppen som omfatter -COOR<3A>, tetrazol-5-yl og -CONHR<4A>; AA er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding; B<A>eren enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding;
R<2A>er valgt fra gruppen som omfatter ct-tienyl, fenyl, fenoksy, mono-substituert fenyl og mono-substituert fenoksy, og substituenten er valgt fra gruppen som omfatter klor, fluor, fenyl, metoksy, trifluormetyl og C1-3 alkyl;
R<3A>er valgt fra gruppen som omfatter hydrogen, C1-5 alkyl, fenyl og p-bifenyl; R<4A>er valgt fra gruppen som omfatter -COR<5A>og -S02R<5A>;
R<5A>er valgt fra gruppen som omfatter fenyl og C1-5 alkyl),
og en C5 epimer derav, saltet av alkalimetaller og jordalikalimetaller og ammoniumsaltet av forbindelsen som har karboksylat eller tetrazol-5-yl.
I beskrivelsen til JP-A-2001-181210, er det beskrevet at den selektive EP4reseptor-agonist med formel (A) er anvendbar for å behandle osteoporose.
I beskrivelsen til UK patent nr. 1 553 595, er det omtalt pyrrolidonderivatene med formel (B)
(hvor R<1B>er et rettkjedet eller forgrenet, umettet eller mettet alifatisk hydrokarbonradikal med opp til 10 karbonatomer, eller et cykloalifatisk hydrokarbonradikal med 3 til 7 karbonatomer, hvis radikaler kan være usubstituert eller substituert med en eller flere av de følgende:
e) en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer,
f) en fenyl-, tienyl- eller furylgruppe som kan bære en eller to substituenter valgt
fra eventuelt halogenert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, halogenatomer og
alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer,
R<2B>er et rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet, alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonradikal med opp til 6 karbonatomer, eller et aralifatisk hydrokarbonradikal med 7 eller 8 karbonatomer, og
nB er det hele tall 2, 3 eller 4, idet definisjon av symbolene er plukket ut),
og en tilsvarende syre, et salt, særlig det fysiologisk tålbare f.eks. metall- eller
aminsalt derav.
I beskrivelsen til UK patent nr. 1 569 982, og UK patent nr. 1 583 163, er forbindelsen nær opp til forbindelsen med formel (B) omtalt.
I beskrivelsen til US patent nr. 4 320 136, er forbindelsen med formel (C) omtalt:
(hvor Ac er CH=CH(cis eller trans), C=C eller CH2CH2;
R<c>er H, C1-C12 n-alkyl, forgrenet alkyl eller cykloalkyl osv.;
R<1C>er H, CH3 eller C2H5;
R<2C>er fenyl eller mono- eller di-substituert fenyl, idet substituenten er valgt fra gruppen som omfatter F, Cl, CH3, OCH3, N02eller CF3;
når R<2C>er fenyl eller substituert fenyl, er nC 0-2, idet definisjonene av symbolene er plukket ut).
I beskrivelsen til WO 00/03980, er det omtalt at forbindelsen med formel (1-1) er anvendbar som EP4reseptor-bindingsmiddel.
I beskrivelsen til WO01/37877, er det omtalt at EP4reseptor-agonist med formel (1-1) er anvendbar for å behandle sykdommer forbundet med sykdom i benmasse.
Det er omtalt at EP4reseptor-agonisten med formler (A) og (1-1) er anvendbar for å behandle sykdommer forbundet med ben, og der er en generell beskrivelse om topisk administrering. Det er derfor ikke bevist at topisk administrering av EP4reseptoragonisten er anvendbar for å behandle sykdommer assosiert med ben eksperimentelt.
Fire PGE2subtype-reseptorer som har forskjellige fysikalske roller eksisterer, hver subtype betegnes EPi, EP2, EP3, og EP4og har en forskjellig farmakologisk virkning. Forbindelsene som kan binde på EP4subtype-reseptor selektivt og som binder svakt til andre subtype-reseptorer kan således være legemiddelet med mindre bivirkning, fordi de ikke viser noen andre aktiviteter. Det er derfor et behov for å finne et slikt legemiddel.
På den annen side har man til nå funnet en rekke forbindelser som har EP4agonistisk aktivitet. Alle disse har imidlertid et prostanoid skjelett, og det er ment at de innvirker på sirkulasjonssystemet (f.eks. nedsette blodtrykk eller øke hjerterytmen), eller føre til bivirkninger som diaré når de administreres ved systemisk administrering slik somoral administrering eller intravenøs infusjon. De har derfor et signifikant problem ved at der er en begrensning for dosen som kan administreres på sikker måte.
Som en sykdom assosiert med EP4agonist, er det blitt utført en rekke studier av sykdommer assosiert med reduksjon av benmasse. Det er også ment at systemisk administrering fører til bivirkninger, slik at utvikling av legemiddel med mindre bivirkninger forventes. Et funn av et lenge-virkende farmasøytika som kan administreres topisk er også forventet.
De foreliggende oppfinnere har studert for å finne ut hvilke forbindelser som kan binde spesifikt på EP4subtype-reseptor, og som har en sterk agonistisk aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble til slutt funnet til å oppfylle dette formål,
og oppfinnelsen ble gjennomført.
De foreliggende oppfinnere har funnet forbindelsen som binder på både EP4og EP2subtype-reseptor. Forbindelsen som kan binde på både EP4og EP2subtype-reseptor har forventet additiv eller forsterkende effekt ved behandling av sykdom assosiert med begge subtype-reseptorer.
De foreliggende oppfinnere har også ment at man kan fremstille det terapeutiske middel (behandling av sykdommer som spesielt er assosiert med sykdom i benmasse) uten noen bivirkning ved systemisk administrering dersom EP4agonist kan administreres topisk. Man har også funnet ut at man kan fremstille det terapeutiske middel (behandling av sykdommer som spesielt er forbundet med fall i benmasse) uten bivirkning ved systemisk administrering og med mindre hyppig administrering dersom man kan finne EP4agonisten som kan være en formulering med vedvarende frigivelse og som kan administreres topisk.
De foreliggende oppfinnere har derfor utført ytterligere undersøkelser for å løse dette og man har funnet at dette formål kan oppnås ved å anvende en formulering med vedvarende frigivelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og oppfinnelsen er oppnådd på grunnlag av dette.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er helt nye forbindelser.
Foreligge oppfinnelsen vedrører en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen som omfatter
(1) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-klorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre, (2) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-propylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre, (3) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre, (4) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(5-metylfuran-2-yl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre, (5) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-en-1-ol, (6) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-etylester, (7) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-butylester, (8) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-pentanoyloksyetylester, (9) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-
azaprost-13-ensyre-2-heksanoyloksyetylester,
(10) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-heptanoyloksyetylester, (11) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-oktanoyloksyetylester, (12) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-N-heptanoyl-N-metylkarbamoylmetylester, (13) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-(4-heksylpiperazin-1-yl)karbonylmetylester, (14) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-N-etyl-N-(2-dietylaminoetyl)karbamoylmetylester, (15) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(2-(dipropylamino)acetyloksy)etylester, (16) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(2-(dietylamino)acetyloksy)etylester, (17) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-nonanoyloksymetylester, (18) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-dibutylkarbamoylmetylester, (19) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(2,2-dietylpentanoyloksy)etylester, (20) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(adamantan-1 -ylkarbonyloksy)etylester, (21) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(1-etyl-1-metylbutanoyloksy)etylester,
eller et ikke-giftig salt derav, eller et cyklodekstrin-klatrat derav.
I den foreliggende oppfinnelse, dersom annet ikke er spesifikt angitt, betyr symbolet at substituenten bundet dertil er bak planet (dvs. a-konfigurasjon), symbolet betyr at substituenten bundet dertil er foran planet (dvs. p-konfigurasjon), symbolet ^ betyr a-konfigurasjon, p-konfigurasjon eller en blanding av a-konfigurasjon og
p-konfigurasjon, og symbolet betyr at der er en blanding av a-konfigurasjon og p-konfigurasjon som klart vil fremgå for en fagkyndig på området.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan omdannes til det tilsvarende ikke-giftige salt ved hjelp av konvensjonelle metoder.
Ikke-giftige salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer alle farmasøytisk aksepterbare salter og vannoppløselige salter er foretrukne.
Ikke-giftige salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks.:
salter av alkalimetaller (f.eks. kalium, natrium, litium osv.), salter av jordalkalimetaller (f.eks. kalsium, magnesium, osv.) ammoniumsalter (f.eks. tetrametyl-ammoniumsalt, tetrabutylammoniumsalt, osv.) salter av organiske aminer (f.eks. trietylamin, metylamin, dimetylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenetylamin, piperidin, monoetanolamin, dietanolamin, tris(hydroksymetyl)metylamin, lysin, arginin, N-metyl-D-glukamin, osv.) og syreaddisjonssalter (salter av uorganiske syrer (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, nitrat, osv.), salter av organiske syrer (f.eks. acetat, trifluoracetat, laktat, tartrat, oksalat, fumarat, maleat, benzoat, citrat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, isetionat, glukuronat, glukonat osv.), osv.).
Ikke-giftige salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer solvater derav eller solvater av saltene av alkalimetaller, saltene av jordalkalimetaller, ammoniumsalter, salter av organiske aminer og syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Ikke-giftige og vannoppløselige solvater er foretrukne. Solvater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks.: hydrater, solvater av alkoholene (etanol osv.), osv.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan omdannes til de tilsvarende cyklodekstrin-klatrater ved hjelp av metoden som er beskrevet i JP-B-50-3362, 52-31404 eller 61-52146 ved å anvende a-, p- eller y-cyklodekstrin eller en blanding derav. Om-dannelse til de tilsvarende cyklodestrin-klatrater tjener til å øke stabiliteten og solubiliteten i vann for forbindelsene og dette er derfor anvendbart i forbindelse med farmasøytisk bruk.
Det er tilstrekkelig å anvende forbindelsen ifølge oppfinnelsen som EP4agonisten dersom den har EP4agonistisk aktivitet. Både en selektiv EP4agonist og en ikke-selektiv EP4agonist kan anvendes.
EP4agonistene som er kjente til nå er f.eks. prostaglandin Ei (PGEi), prostaglandin E2(PGE2), 13,14-dihydroprostaglandin Ei, forbindelsen beskrevet i WO00/54808, for-bindelsen beskrevet i WO01/37877, forbindelsen beskrevet i JP-A-2001 -181210, forbindelsene med formler (1-1), (I-2) og (I-3) beskrevet i WO00/03980.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er omfattet av tabeller 1 til 20 i det
etterfølgende.
Industriell anvendbarhet
Anvendelse i farmasøytiske preparater:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen virker på PGE reseptor EP4subtype spesifikt og sterkt og anses således som anvendbare for å forebygge og/eller behandle immunsykdommer (f.eks. autoimmune sykdommer slik som amyotrof lateralsklerose (ALS), multippel sklerose, Sjøgrens syndrom, kronisk revmatisme og systemisk lupus erythematosus, avstøting etter organimplantasjon) og sykdommer som astma, nevrocytt død, artritt, lungelidelse, fibroid lunge, pulmonal emfysem, bronkitt, kronisk obstruktiv respirasjonssykdom, hepatopati, akutt hepatitt, nefritt (akutt nefritt, kronisk nefritt), og renal insuffisiens, hypertensjon, myokardisk iskemi, systemisk inflammatorisk respons-syndrom, septikemi, hemofagocytose syndrom, makrofag aktiverings-syndrom, Stills sykdom, Kawasakis sykdom, brannsår, systemisk granulom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, hypercytokinemi under dialyse, multippel organ dysfunksjons-syndrom og sjokk. EP4reseptor deltar også i beskyttelse av slimhinner og betrakter således til å være anvendbar for å forebygge og/eller behandle sår i fordøyelseskanalen slik som gastrisk ulcus og duodenal ulcus og stomatitt. EP4reseptor deltar videre i trichogenvirkning og hårvekstvirking og betraktes som anvendbar for å forebygge og/eller behandle alopesi. Dessuten deltar EP4reseptor i modning av cervikalkanalen og betraktes således til å være anvendbar som et cervikalkanal-modningsmiddel.
Videre har forbindelsen bundet til EP4reseptor en osteogenese-akselererende virkning og anses således til ikke bare å være anvendbar for å forebygge og/eller behandle bensykdommer hvori mengden av ben har avtatt, f.eks. 1) primær osteoporose som skyldes f.eks. aldring, menopause, ovariektomi, 2) sekundær osteoporose (f.eks. glukokortikoid-indusert osteoporose, hypertyreoidisme osteoporose, fiksert indusert osteoporose, heparin-indusert osteoporose immunsuppresjons-indusert osteoporose, osteoporose som skyldes renal insuffisiens, inflammatorisk osteoporose, osteoporose som skyldes Cushings syndrom, revmatisk osteoporose), 3) bensykdommer slik som overføring av cancer til ben, hyperkalsemi, Bechets sykdom, ben-deficiens (f.eks. alvolær ben-deficiens, mandibel deficiens, infantil idiopatisk ben-deficiens) og osteonekrose, men også til å være anvendbar som et middel for å akselerere osteogenese/behandling etter benkirurgi (f.eks. fraktur, ben-poding, artifisiell artrogenese, spinal fusjon, annen benreparasjon) eller substitutt for ben-transfer.
Dessuten virker EP4til å indusere fysiologisk søvn og inhibere plateaggregering og forbindelsen bundet til EP4reseptor betraktes til å være anvendbar for å forebygge somnipati og trombose.
Forbindelsen som er selektivt bundet til EP4har hverken smerte-givende effekt som trolig skyldes EP1eller uterin-kontraherende effekt som sannsynligvis skyldes EP3og betraktes således til å være et farmasøytisk preparat uten slike effekter.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er dem som er bundet til EP4reseptor så vel som EP2reseptor. Forbindelsen bundet til EP2reseptor betraktes som anvendbar for å forebygge og/eller behandle immunsykdommer (f.eks. autoimmunsykdommer som amyotrofisk lateralsklerose (ALS), multippel sklerose, Sjøgrens syndrom, kronisk revmatisme og systemisk lupus erythematosus, avstøtning etter organimplantasjon) og sykdommer som astma, nevrocytt død, prematur fødsel, spontan abort, pars nervosa retinae problem som et glaukom, erektil insuffisiens, artritt, lungelidelse, fibroid lunge, pulmonalt emfysem, bronkitt, kronisk obstruktiv respiratorisk sykdom, hepatopati, akutt hepatitt, sjokk, nefritt, renal insuffisiens, sirkulasjonssystemlidelse (f.eks. hypertensjon, myokard iskemi, kronisk arteriell obstruksjon, vibrasjonsskade,), systemisk inflammatorisk respons-syndrom, septikemi, hemofagocytose-syndrom, makrofag aktiverings-syndrom, Stills sykdom, Kawasakis sykdom, brannsår, systemisk granulom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, hypercytokinemi under dialyse, multippel organ dysfunksjons-syndrom og bensykdom (f.eks. fraktur, refrakturering, benunions-insuffisiens, psevdartrose, osteomalasi, ben Behcets sykdom, spondylisme, overføring av cancer til ben, osteoartritt, destruksjon av ben/brusk som skyldes disse analoge sykdommer). Forbindelsen bundet til EP2reseptor betraktes også som anvendbar som et middel for å akselerere osteogenese/behandling etter benkirurgi (f.eks. fraktur, ben-poding, artifisiell artrogenese, spinalfusjon, kirurgi for multippel myelom, lungecancer, brystcancer osv., annen benreparasjon) eller substitutt for ben-transfer. Denne forbindelse betraktes videre til å være anvendbar som et middel for å akselerere regenereringen av peridontium ved peridontiumsykdom.
Forbindelsen bundet til EP4reseptor og EP2reseptor kan forventes til å utvise en additiv eller synergistisk effekt på sykdommer relatert til begge reseptorene. Forbindelsen ifølge oppfinnelsene eller ikke-giftige salter derav kan administreres i kombinasjon med andre farmasøytiske preparater for å gjennomføre de etterfølgende formål: 1) For å kompensere for og/eller øke den preventive og/eller behandlende effekt av forbindelsen som skal kombineres, 2) For å forbedre kinetikkene/absorpsjon til forbindelsen som skal kombineres og redusere dosen av forbindelsen, og/eller 3) For å eliminere bivirkningene av forbindelsen som skal kombineres.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og andre farmasøytiske preparater kan administreres i form av en formulering som har disse komponenter innlemmet i ett preparat eller kan administreres i separate preparater. I det tilfellet hvor disse farmasøytiske preparater administreres i separate preparater, kan de administreres samtidig eller på forskjellige tidspunkter. I det sistnevnte tilfellet, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres før de andre farmasøytiske preparater. De andre farmasøytiske preparater kan alternativt administreres før forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Metoden for administrering av disse farmasøytiske preparater kan være like eller forskjellige.
Sykdommene hvorpå den forebyggende og/eller behandlende effekt av de ovennevnte kombinerte preparater virker, er ikke spesifikt begrenset men kan være dem for hvilke den forebyggende og/eller behandlende effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kompensert for og/eller økt.
Eksempler på de andre farmasøytiske preparater for å kompensere for og/eller øke den forebyggende og/eller behandlende effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på bensykdommer inkluderer fosfodiesterase-4-inhibitor, bisfosfonat-preparat, vitamin D preparat, kalsium-adjuvans, østrogen preparat, kalsitoninpreparat, isoflavon-basert preparat, anabolisk steroid-preparat, vitamin K preparat, kathepsin K inhibitor, prostaglandiner, statin, paratyreoideahormon og vekstfaktorer.
Eksempler på de andre farmasøytiske preparater for å kompensere for og/eller øke den forebyggende og/eller behandlende effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på kronisk obstruktiv lungesykdom og/eller astma inkluderer fosfodiesterase-4 inhibitor, steroid-preparat, P2adrenoreseptor-stimulerende middel, leukotrien reseptorantagonist, thromboksansyntese-enzym inhibitor, tromboksan A2reseptorantagonist, mediatorfrigivelses-inhibitor, antihistaminer, xantinderivater, anticholinergisk preparat, cytokin inhibitor, prostaglandiner, metaprotease inhibitor, slimdrivende middel og antibiotika.
Eksempler på de andre farmasøytiske preparater for å kompensere for og/eller øke den forebyggende og/eller behandlende effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på artritt eller kronisk artikulær revmatisme inkluderer metaprotease inhibitor immunsuppresjonsmiddel, "nonsteroid-based antiphlogistic" (NSAID), steroid preparat og fosfodiesterase-4 inhibitor.
Eksempler på de andre farmasøytiske preparater for å kompensere for og/eller øke den forebyggende og/eller behandlende effekt av forbindelsene på erektil insuffisiens inkluderer fosfodiesterase-5 inhibitor.
Eksempler på de andre farmasøytiske preparater for å kompensere for og/eller øke den forebyggende og/eller behandlende effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på sjokk inkluderer elastase inhibitor.
Eksempler på de andre farmasøytiske preparater for å kompensere for og/eller øke den forebyggende og/eller behandlende effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på kolitt inkluderer steroid preparat, fosfodiesterase-4 inhibitor, NSAID, tromboksan A2reseptorantagonist, leukotrien-reseptor antagonist, angiotensin II antagonist,
angiotensinomdannende-enzym inhibitor og diuretika.
Eksempler på de andre farmasøytiske preparater for å kompensere for og/eller øke den forebyggende og/eller behandlende effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på hypertensjon inkluderer kalsiumantagonist, angiotensin II antagonist, angiotensinomdannende-enzym inhibitor, fosfodiesterase-4 inhibitor, og diuretika.
Eksempler på fosfodiesterase-4 inhibitoren inkluderer rolipram, cilomilast
(handelsnavn: Ariflo), Bay 19-8004, NIK-616, cilomilast (BY-217), cipamfyllin (BGL-61063), atizolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4386, og IC-485.
Eksempler på fosfodiesterase-5 inhibitor inkluderer sildenafil.
Eksempler på bisfosfonatpreparatet inkluderer natriumalendronat, dinatriumklodronat, dinatriumpamidronat, dinatriumetydronat, ivandronat, dinatriumincadronat, minodronat, olpadronat, natriumrisedronat, tildronat og zoledronat.
Eksempler på kalsitoninpreparat inkluderer kalsitonin, og elcatonin.
Eksempler på prostaglandin (heretter forkortet "PG") inkluderer PG reseptoragonist, og PG reseptorantagonist.
Eksempler på PG reseptor inkluderer PGE reseptorer (EP^ EP2, EP3, EP4), PGD reseptorer (DP), PGF reseptorer (FP), og PGI reseptorer (IP).
Eksempler på steroidpreparatet for ekstern applikasjon inkluderer klobetasolpropionat, diflorasonacetat, fluocinonid, monometasonfurankarboksylat, betamesondipropionat, betamesonbutyropropionat, betamesonvalerat, difluprednat, budesonid, diflukortolon valerat, a mcinonid, halcinonid, deksametason, deksametason<p>ro<p>ionat. deksametasonvalerat. deksametasonacetat. hvdrokortisonacetat.hvdrokortisonbutvrat.hvdrokortisonacetopropionat.deprodonpropionat, p rednisolonvaleroacetat, fluocinolonacetonid, beklometasondipropionat, triamcinonidacetonid, flumetason-pivalat, p rednisolon, beclometasonpropionat og fludroksykortid.
Eksempler på steroidpreparatet for intern anvendelse eller injeksjon inkluderer kortisonacetat, hydrokortison, hydrokortisonnatriumfosfat, hydrokortisonnatrium-succinat, fludrokortisonacetat, p rednisolon, p rednisolonacetat, p rednisolonnatriumsuccinat, p rednisolonbutylacetat, p rednisolonnatriumfosfat, halopredonacetat, metvlp rednisolon, metvlp rednisolonacetat, metvlp rednisolonnatriumsuccinat, triamicinolon, triamicinolonacetat, triamicinonolonacetonid, deksametason, deksametasonacetat, deksametasonnatriumfosfat, deksametasonpalmitat, parametasonacetat og betametason.
Eksempler på steroid preparatet som et inhalasjonsmiddel inkluderer beklo-metasonpropionat, fluticasonpropionat, budesonid, flunisolid, triamicinolon, ST-126P, ciklesonid, deksametasonpalomitionat, monometasonfurankarboksylat, prasteronsulfonat, deflazacort, metvlprednisolon- sreptanat og metvlprednisolon-natriumsuccinat.
Eksempler på |32 adrenoreseptor-stimulerende middel inkluderer fenoterol hydrobromid, salbutamol sulfat, terbutalinsulfat, formoterolfumarat, salmeterolxinafoat, isoprotenolsulfat, orciprenalinsulfat, klorprenalinsulfat, epinefrin, trimetokinolhydroklorid, heksoprenalinmesylsulfat, procaterolhydroklorid, tulobuterolhydroklorid, tulobuterol, pirbuterolhydroklorid, klenbuterolhydroklorid, mabuterolhydroklorid, ritodrinhydroklorid, bambuterol, dopeksaminhydroklorid, meradrintartrat, AR-C68397, levosalbutamol, R,R- formoterol, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, og S-1319.
Eksempler på levkotrienreseptorantagonisten inkluderer pranlukasthydrat, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CD-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, og ONO-4057.
Eksempler på tromboxan syntese-enzyminhibitoren inkluderer ozagrelhydroklorid og imitrodastnatrium.
Eksempler på tromboxan A2reseptorantagonisten inkluderer seratrodast, ramatroban, domitrobankalsiumdihydrate og KT-2-962.
Eksempler på mediatorfrigivelses-inhibitoren inkluderer tranilast, natriumkromoglikat, anleksanoks, repirinast, ibudilast, tazanolast og pemilolast-natrium.
Eksempler på antihistaminene inkluderer ketotifenfumarat, mekvitazin. azelastinhydroklorid, oksatomid, terfenadin, emedastinfumarat, epinastinhvdroklorid, a stemizol, ebastin, cetirizinhydroklorid, bepotastin, feksofenadin, lolatadin, deslolatadin, olopatadinhydroklorid, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasonfuroat, mizolastin, BP-294, andolast, auranofin, og acribastin.
Eksempler på xantinderivatene inkluderer aminofyllin, toeofylin, doksofyllin, cipamfillin og diprofillin.
Eksempler på det anticholinerge preparat inkluderer ipratropiumbromid, oksitropiumbromid, flutropiumbromid, temiverin, tiotropiumbromid og revatropat (UK-112166).
Eksempler på cytokinin-hibitoren inkluderer suplatasttosilat (handelsnavn: IPD).
Eksempler på det slimdrivende middel inkluderer fenikulert ammoniakk-alkohol, natriumhydrogenkarbonat, bromheksinhydroklorid, karbocistein, ambroksolhydroklorid, ambroksolhydroklorid med forlenget frigivelse, metylcysteinhydroklorid, acetylcystein, L-etylcysteinhydroklorid og tyloksapol.
Eksempler på vekstfaktorene inkluderer fibroblast-vekstfaktor (FGF), vaskulært endotel-vekstfaktor (VEGF), hepatocytt-vekstfaktor (HGF) og insulinlignende vekstfaktor.
Eksempler på det ikke-steroidbaserte antiflogistikum inkluderer sasapyrin, natriumsalicylat, aspirin, aspirindialuminatformulering, diflunisal, indometacin, suprofen, ufenamat, dimetylisopropylazulen, bufexsamac, felbinac, diklofenac, tolmetin- natrium, Clinoril, fenbufen, napmeton, proglumetacin, indometacin farnesil, acemetacin, proglumetacin-maleat, amfenac- natrium, mofezolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofenpikonol, naproksen, flurbiprofen. flurbiprofen-aksetvl, ketoprofen, fenoprofen-kalsium, tiaprofenen, oksaprozin, pranoprofen, loksoprofen- natrium. aluminoprofen, zaltoprofen, mefenamsyre, aluminummefenamat, tolfenamsyre, floctafenin, k etofenylbutazon, oksyfenbutazon, piroksikam, tenoksikam, anpiroksikam, napageln-krem, e<p>irizol, tiaramid- hvdroklorid, tinoridin-hydroklorid, emorfazon, sulpvrin, Migrenin, Saridon, Sedes G, Amipylo N, Sorbon, pyrinsvstem-antipyretika, acetaminofen, fenacetin, dimetotiazin- mesylat, simetridformulering og antipyrinsystem- antipyretika.
Eksempler på diuretika inkluderer mannitol, furosemid, acetazolamid, diklofenamid, matazolamid, triklormetiazid, mefrusid, spinolakton og aminofyllin.
Vektandelen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de andre farmasøytiske preparater er ikke spesifikt begrenset.
To eller flere av de andre farmasøytiske preparater kan skjønnsmessig administreres i kombinasjon.
For å anvende forbindelsene ifølge oppfinnelsene i kombinasjon
med de andre farmasøytiske preparater, administreres disse forbindelsene normalt til hele eller en lokal del av menneskekroppen, oralt eller parenteralt.
Dosen av disse forbindelser avhenger av alder, vekt og symptom hos pasienten, den helbredende verdi, administreringsmetode, behandlingstid osv. I praksis administreres imidlertid disse forbindelser oralt en gang eller flere ganger per døgn hver i en mengde fra 1 ng til 100 mg per voksen person, parenteralt en gang eller flere ganger per døgn hver gang i en mengde fra 0,1 til 100 mg per voksen person eller administreres kontinuerlig inn i en vene fra 1 time til 24 timer per døgn.
Uten at det skulle være nødvendig å påpeke kan dosen av disse forbindelser være mindre enn ovennevnte verdi eller kan overskride det ovennevnte område fordi dosen varierer under de forskjellige betingelser som nevnt over.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i kombinasjon med de andre farmasøytiske preparater, anvendes de i form av et fast eller flytende middel for oral administrering, injeksjon, middel for ekstern tilførsel, stikkpille, øyedråper eller inhalasjonsmiddel for parenteral administrering eller lignende.
Eksempler på det faste middel for oral administrering inkluderer tablett, pille, kapsel, pulver og pellet. Eksempler på kapselen inkluderer hard kapsel og myk kapsel.
I et slikt fast middel for intern applikasjon anvendes ett eller flere aktive materialer i form av det preparat produsert ved en ordinær metode enten alene eller i blanding med en vehikkel (f.eks. laktose, mannitol, glukose, mikrokrystallinsk cellulose, stiv-middel), bindemiddel (f.eks. hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, magnesiummetasilikoaluminat), desintegrerende middel (f.eks kalsiumfibrino-glykolat), glidemiddel (f.eks magnesiumstearat), stabilisator, oppløsnings-hjelpestoff (f.eks glutamsyre, asparaginsyre) eller lignende. Det faste middel kan være belagt med et beleggningsmiddel (f.eks hvitt sukker, gelatin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat) eller to eller flere lag. Alternativt kan det faste middel være innkapslet ved hjelp av et absorberbart material som gelatin.
Eksempler på det flytende middel for oral administrering inkluderer farmasøytisk aksepterbar vandig oppløsning, suspensjon, emulsjon, sirup og eliksir. I et slikt flytende middel, vil ett eller flere aktive midler være oppløst, suspendert eller emulgert i et vanlig anvendt fortynningsmiddel (f.eks renset vann, etanol, blanding derav). Videre kan et slikt flytende middel omfatte et funktemiddel, et suspensjonsmiddel, et emulgeringsmiddel, et søtningsstoff, et aromastoff, et preserveringsmiddel, en buffer osv.
Middelet for parenteral administrering kan være i form av f.eks salve, gel, krem, våt-kompress, pasta, liniment, nebula, inhalasjonsmiddel, spray, øyedråper, nesepreparat eller lignende. Disse midler inneholder hver ett eller flere aktive materialer og fremstilles ved hjelp av kjente metoder eller vanlig anvendt formulering.
Salven fremstilles ved en hvilken som helst kjent eller vanlig anvendt formulering. Ett eller flere aktive materialer tritureres eller oppløses for eksempel i base for å fremstille en slik salve. Salvebasen er valgt fra kjente eller vanlig anvendte materialer. Mere detaljert, kan høyere alifatisk syre eller høyere alifatisk syreester
(f.eks adipinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, oleinsyre, adipinsyreester, myristinsyreester, palmitinsyreester, stearinsyreester, oleinsyreester), voks (f.eks. bivoks, hvalvoks, ceresin), overflateaktivt middel (f.eks. olyoksyetylen-alkyleterfosforsyreester), høyere alkohol (f.eks. cetanol, stearylalkohol, setostearylalkohol), silisiumolje (f.eks. dimetylpolysiloksan), hydrokarbon (f.eks. hydrofil petrolatum, hvit petrolatum, renset lanolin, flytende paraffin), glykol (f.eks. etylenglykol, dietylenglykol, propylenglykol, polyetylenglykol, makrogol), vegetabilsk olje (f.eks.risinusolje, olivenolje, sesamolje, terpentinolje), vann, absorpsjonsakselerator og kløe-preventivt middel kan anvendes alene eller i blanding av to eller flere derav. Basen kan videre omfatte et fuktemiddel, et preserveringsmiddel, en stabilisator, en antioksydasjonsmiddel, en parfyme osv.
Gelen fremstilles ved en hvilken som helst kjent eller vanlig anvendt formulering. Ett eller flere aktive materialer oppløses f.eks. i en base for å fremstille en slik gel. Gelbasen er valgt fra kjente eller vanlig anvendte materialer. Lavere alkohol (f.eks. etanol, isopropylalkohol), geleringsmiddel (f.eks. karboksymetylcellulose, hydroksy-etylcellulose, hydroksypropylcellulose, etylcellulose), nøytraliseringsmiddel (f.eks. trietanolamin, diisopropanolamin), overflateaktivt middel (f.eks. polyetylen-glykolmonostearat), gummi, vann, absorpsjonsakselerator og kløe-forebyggende middel anvendes f.eks. alene eller i blanding av to eller flere derav. Gelbasen kan videre omfatte et fuktemiddel, et antioksydasjonsmiddel, en parfyme osv.
Kremen fremstilles ved en hvilken som helst kjent eller vanlig anvendt formulering. Ett eller flere aktive materialer oppløses f.eks. i en base for å fremstille en slik krem. Krembasen er valgt fra kjente eller vanlig anvendte materialer. Rester av høyere alifatisk syre, lavere alkohol, hydrokarbon, polyvalent alkohol (f.eks. propylenglykol, 1,3-butylenglykol), høyre alkohol (f.eks. 2-heksyldekanol, cetanol), emulgeringsmiddel (f.eks. polyoksyetylenalkyleter, ester av alifatisk syre), vann, absorpsjonsakselerator, og kløe-forebyggende middel anvendes f.eks alene eller i blanding av to eller flere derav. Krembasen kan videre omfatte et fuktemiddel, et antioksydasjonsmiddel, en parfyme osv.
Våtkompressen fremstilles i en hvilken som helst kjent eller vanlig anvendt formulering. Ett eller flere aktive materialer oppløses f.eks. i en base for å fremstille en knadd blanding som deretter spres over en bærer for å fremstille en slik våt kompress. Våt kompressbasen er valgt fra kjente eller vanlig anvendte materialer. Fortykningsmiddel (f.eks. polyakrylsyre, polyvinylpyrrolidon, gummi arabikum, stivelse, gelatin, metylcellulose), fuktemiddel (f.eks. urea, glyserin, propylenglykol), fyllstoff (f.eks. kaolin, sinkoksyd, talkum, kalsium, magnesium), vann, oppløsningshjelpestoff, klebemiddel og kløe-forbyggende middel kan f.eks. anvendes alene eller i blanding av to eller flere derav. Våtkompressbasen kan videre omfatte et fuktemiddel, et anti-oksydasjonsmiddel, en parfyme osv.
Pastamiddelet fremstilles ved av en hvilken som helst kjent eller vanlig anvendt formulering. Ett eller flere aktive materialer oppløses f.eks. i en base for å fremstille en knadd blanding som deretter spres over en bærer for å fremstille et slikt pastamiddel. Pastamiddelbasen er valgt fra kjente eller vanlig anvendte materialer. Polymerbase, fett og olje, høyere alifatisk syre, klebemiddel og kløe-preventivt middel kan f.eks. anvendes alene eller i blanding av to eller flere derav. Pastamiddelbasen kan videre omfatte et fuktemiddel, et antioksydasjonsmiddel, en parfyme osv.
Linimentet fremstilles vel hjelp av en hvilken som helst kjent eller vanlig anvendt formulering. Ett eller flere aktive materialer oppløses, suspenderes eller emulgeres f.eks. i vann, alkohol, (f.eks. etanol, polyetylenglykol), høyere alifatisk syre, glyserin, såpe, emulgeringsmiddel, suspensjonsmiddel osv., av det ene eller i kombinasjon av to eller flere derav, for å fremstille et slikt liniment. Linimentet kan videre omfatte et fuktemiddel, et antioksydasjonsmiddel, en parfyme osv.
Nebula, inhalasjonsmiddel og spray kan hver omfatte en stabilisator som natrium-hydrogensulfitt og en buffer som er i stand til å tilveiebringe isotonisitet slik som isotonisk middel (f.eks. natriumklorid, natriumcitrat, sitronsyre). For fremstilling av preparatet i form av spray, vises det til US patenter 2 868 691 og 3 095 355. Disse midler kan være i form av aerosol.
Injeksjonen for parenteral administrering kan være i form av oppløsning, suspensjon, emulsjon eller fast injeksjon for oppløsning eller suspensjon i et anvendt løsnings-middel. Injeksjonen fremstilles ved å oppløse, suspendere eller emulgere ett eller flere aktive materialer i et løsningsmiddel. Som et slikt løsningsmiddel kan det anvendes destillert vann for injeksjon, fysiologisk saltvann, vegetabilsk olje, alkohol slik som propylenglykol, polyetylenglykol og etanol, osv., alene eller i kombinasjon. Injeksjonen kan videre omfatte en stabilisator, et oppløsningshjelpestoff (f.eks. glutaminsyre, asparaginsyre, Polysolvate 80 (handelsnavn)), et suspensjonsmiddel, et emulgeringsmiddel, et lindrende middel, en buffer, et preserveringsmiddel osv. Injeksjonen steriliseres i sluttrinnet eller fremstilles ved en aseptisk prosess. Alternativt kan et aseptisk fast middel slik som frysetørket produkt som er fremstilt på forhånd gjøres aseptisk eller oppløses i aseptisk destillert vann for injeksjon eller annet løsningsmiddel før bruk.
Øyedråpene for parenteral administrering kan være i form av væske, suspensjon, emulsjon eller salve eller kan oppløses i et løsningsmiddel som er i bruk.
Disse øyedråper fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst kjent metode. Ett eller flere aktive materialer oppløses, suspenderes eller emulgeres f.eks. i et løsningsmid-del. Som et slikt løsningsmiddel for øyedråper kan det anvendes sterilisert renset vann, fysiologisks saltvann og andre vandige og ikke-vandige løsningsmidler (f.eks. vegetabilsk olje), alene eller i kombinasjon. Øyedråpene kan omfatte et isotonisk middel (f.eks. natriumklorid, konsentrert glyserin), et buffermiddel (f.eks. natriumfosfat, natriumacetat), et overflateaktivt middel (f.eks. Polysolvate 80 (handelsnavn), polyoksylstearat 40, polyoksyetylen-herdet recinusolje), en stabilisator (natriumcitrat, natriumedetat), et preserveringsmiddel (f.eks. benzalkoniumklorid, Paraben), osv. som er riktig valgt etter behov. Øyedråpene steriliseres i sluttrinnet eller fremstilles ved en aseptisk prosess. Alternativt kan et aseptisk fast middel slik som frysetørket produkt som tidligere er blitt fremstilt gjøres aseptisk eller oppløses i aseptisk destillert vann for injeksjon eller annet løsningsmiddel før bruk.
Inhalasjonsmiddelet for parenteral administrering kan være i form av aerosol, pulver for inhalasjon eller væske for inhalasjon. Væsken for inhalasjon kan være oppløst
eller suspendert i vann eller annet passende medium for bruk.
Disse inhalasjonsmidler fremstilles ved hjelp av en kjent metode.
Væsken for inhalasjon fremstilles f.eks. fra materialer som er rett valgt fra preserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, Paraben), fargestoffer, buffermidler (f.eks. natriumfosfat, natriumacetat), isotoniske midler (f.eks. natriumklorid, konsentrert glyserin), fortykningsmidler (f.eks. karboksyvinylpolymer), absorpsjonsakseleratorer osv. om nødvendig.
Pulveret for inhalasjon fremstilles fra materialer som er riktig valgt fra glidemidler (f.eks. stearinsyre og salt derav), bindemidler (f.eks. stivelse, dekstrin), vehikler (f.eks. laktose, cellulose), fargestoffer, preserveringsmidler (f.eks. benzalkoniumklorid, Paraben), absorpsjonsakselerator osv. etter behov.
For å administrere væsken for inhalasjon anvendes normalt en sparyinnretning (f.eks. atomisør, nebulisator). For å administrere pulveret for inhalasjon anvendes normalt en pulverinhalator.
Andre eksempler på preparatet for oral administrering inkluderer stikkpiller for rektal administrering og pessar for vaginal administrering fremstilt ved hjelp av en ordinær formulering som omfatter ett eller flere aktive materialer.
Lokal tilførsel:
Under henvisning til den lokale administrering kan EP4agonisten administreres lokalt til stedet for sykdom (særlig bensykdommer hvori mengden ben har avtatt). Formen på EP4agonist er ikke begrenset til dens administreringsmetode.
EP4agonist kan være i form av injeksjon, fast middel slik som et lagret middel, pellet og pulver-salve for administrering til et intramuskulært, subkutant eller artikulært sted.
Preparat med forlenget frigivelse er ikke begrenset til denne form så lenge EP4ago nisten kan administreres kontinuerlig til sykdomsstedet (særlig bensykdommer hvori mengden av ben har avtatt). Preparatet med forlenget frigivelse kan være i form av f.eks. injeksjon med forlenget frigivelse (f.eks. mikrokapselpreparat, mikrokulepreparat, nanokulepreparat), lagret preparat (f.eks. film-lignende preparat) eller lignende.
Det mikroinnkapslede preparat, mikrokulepreparatet og nanokulepreparatet er hver et fint oppdel farmasøytisk preparat med en in vivo nedbrytbar polymer omfattende som aktive komponenter forbindelsene ifølge oppfinnelsen eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytiske preparater.
Eksempler på den in vivo nedbrytbare polymer inkluderer polymerer av alifatisk syre-esterog kopolymerer derav, polyakrylsyreestere, polyhydroksysmørsyrer, polyalkylenoksalter, polyortoesterer, polykarbonater og polyaminosyrer. Disse forbindelser kan anvendes alene eller i blanding av to eller flere derav. Eksempler på polymerer av alifatisk syre-ester og kopolymerer derav inkluderer polymelkesyre, polyglykolsyre, polysitronsyre, polymalinsyre og melkesyre-glykolsyre-kopolymer. Disse forbindelser kan anvendes alene eller i blanding av to eller flere derav. Foruten disse forbindelser kan poly-a-cyanoakrylsyreestere, poly-p-hydroksysmørsyrer, polytrimetylenoksater, polyortoestere, polyortokarbonater, polyetylenkarbonater, poly-y-benzyl-L-glutaminsyrer og poly-L-alaniner anvendes alene eller i blanding av to eller flere derav. Blant disse forbindelser er de foretrukne polymelkesyrer, polyglykolsyrer og melkesyre-glykolsyre-kopolymerer, mere foretrukket melkesyre-glykolsyre-kopolymerer.
Den gjennomsnittlige molekylvekt for disse in vivo nedbrytbare polymerer er foretrukket fra 2 000 til 800 000, mere foretrukket fra omtrent 5 000 til 200 000. Polymelkesyren har foretrukket en vektgjennomsnittlig molekylvekt fra omtrent 5 000 til 100 000, mere foretrukket fra omtrent 6 000 til 50 000. Polymelkesyren kan syntetiseres i henhold til en hvilken som helst kjent fremstillingsmetode per se. I melkesyre-glykolsyre-kopolymeren, er sammensetningsforholdet mellom melkesyre og glykolsyre foretrukket fra 100/0 til 50/50 (vekt/vekt), særlig fra omtrent 90/10 til 50/50. Den vektgjennomsnittlige molekylvekt for melkesyre-glykolsyre-kopolymeren er foretrukket fra omtrent 5 000 til 100 000, mere foretrukket fra omtrent 10 000 til 80 000. Melkesyre-glykolsyrekopolymeren kan syntetiseres i henhold til en hvilken som helst kjent fremstillingsmetode per se.
Betegnelsen "vektgjennomsnittlig molkylvekt" som angitt heri er ment til å indikere molekylvekten i polystyrenekvivalens bestemt ved gelpermeasjonskromatografi
(GPC).
Den ovennevnte in vivo nedbrytbare polymer kan forandres avhengig av intensiteten av farmakologisk aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de ønskede medisiner som skal frigis i den grad de ovennevnte formål gjennomføres. Den in vivo nedbrytbare polymer kan f.eks. anvendes i en mengde fra omtrent 0,2 til 10 000 ganger, foretrukket fra omtrent 1 til 1 000 ganger, mere foretrukket fra omtrent 1 til 100 ganger (uttrykt i vekt) mengden av det fysiologisk aktive materiale.
Eksempler på fremgangsmåten for fremstilling av preparater i form av mikrokuler, nanokuler og mikroinkapslede preparater inkulderer undervanns-tørkemetode (f.eks. olje/vannmetode, vann/oljemetode, vann/olje/vannmetode), faseseparasjonsmetode, forstøvningstørkemetode, granuleringsmetode ved ultrakritisk fluid og metoder analoger dertil.
Undervanns-tørkemetoden (olje/vannmetode) og forstøvningstørkemetoden vil be-skrives ytterligere i det etterfølgende.
(1) I undervanns-tørkemetoden (olje/vannmetode) fremstilles først en oppløsning av en in vivo nedbrytbar polymer i et organisk løsningsmiddel. Det organiske løs-ningsmiddel for anvendelse i fremstillingen av mikrokulepreparater, mikroinnkapslede preparater og nanokulepreparater har foretrukket et kokepunkt på 120°C eller lavere. Eksempler på det organiske løsningsmiddel som kan anvendes heri inkluderer halogenerte hydrokarboner (f.eks. diklormetan, kloroform), alifatiske estere (f.eks. etylacetat), etere, aromatiske hydrokarboner og ketoner (f.eks. aceton). Disse forbindelser kan anvendes i blanding av to eller flere i et riktig forhold. Som foretrukne blant disse organiske løsningsmidler er diklormetan og acetonitril, særlig diklormetan. Konsentrasjonen av den in vivo nedbrytbare polymer i den organiske oppløsning avhenger av molekylvekten til den in vivo nedbrytbare polymer, typen av det organiske løsningsmiddel osv. men er normalt forhåndsbestemt til å være fra omtrent 0,01 til 80% (volum/vekt), foretrukket fra omtrent 0,1 til 70% (volum/vekt), mere foretrukket fra omtrent 1 til 60% (volum/vekt).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilsettes deretter og oppløses i oppløsningen av den in vivo nedbrytbare polymer i et således oppnådd organisk løsningsmiddel, eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytiske preparater. Mengden av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som skal eventuelt tilsettes i kombinasjon med de andre farmasøytiske preparater avhenger av typen av de farmasøytiske preparater som skal tilsettes, virkningen av de farmasøytiske preparater ved osteogenese, virkningsvarigheten osv. men er normalt fra omtrent 0,001% til 90% (vekt/vekt), foretrukket fra omtrent 0,01 % til 80% (vekt/vekt), mere foretrukket fra omtrent 0,3 til 30% (vekt/vekt) som beregnet med hensyn til konsentrasjon i oppløsningen av in vivo nedbrytbar polymer i et organisk løsningsmiddel.
Deretter tilsettes den således fremstilte organiske oppløsning til en vandig fase som deretter prosesseres ved hjelp av en rører, emulgator eller lignende for å danne en olje/vannemulsjon. Volumet av den vandige fase under denne prosedyre er forhåndsbestemt til å være fra omtrent 1 til 10 000 ganger, foretrukket fra omtrent 2 til 5 000 ganger, særlig fra omtrent 5 til 2 000 ganger den for oljefasen. En emulgator kan tilsettes til den vandige fase som er en ekstern fase. Som en slik emulgator kan der normalt anvendes et hvilket som helst materiale i stand til å danne en stabil olje/vannemulsjon. Eksempler på emulgatoren som kan anvendes heri inkluderer anioniske overflateaktive midler, ikke-ioniske overflateaktive midler, polyoksyetylen-ricinus-oljederivater, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, karboksymetylcellulose, lecitin og gelatin. Disse forbindelser kan anvendes i rette kombinasjon. Konsentrasjonen av emulgatoren i den eksterne vandige fase er foretrukket fra omtrent 0,001% til 20% (vekt/vekt), mere foretrukket fra omtrent 0,01% til 10% (vekt/vekt), særlig fra omtrent 0,05% til 5% (vekt/vekt).
Avdampingen av løsningsmiddelet som er en oljefase kan gjennomføres ved en hvilken som helst vanlig anvendt metode. Mere detaljert kan avdampingen av løsningsmiddelet gjennomføres ved ordinært trykk eller ved gradvis fallende trykk med omrøring ved hjelp av en agitator, magnetisk rører eller lignende eller kan gjen-nomføres mens trykket innstilles ved anvendelse av en roterende evaporator. Mikrokulepreparatet som således oppnås, fraksjoneres deretter ved sentrifugeseparasjon eller filtrering. Mikrokulepreparatet vaskes med en oppløsning av overflateaktivt middel, alkohol eller lignende flere ganger for å fjerne den frie forbindelse ifølge oppfinnelsen, eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytiske preparater, og emulgatoren fra overflaten derav, igjen dispergert i destillert vann eller et dispersjonsmiddel inneholdende en vehikkel (f.eks. mannitol, sorbitol, laktose), og frysetørkes deretter. Den ovennevnte olje/vannmetode kan mikrokulepreparater fremstilles ved hjelp av en metode som involverer dispergering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i et løsningsmiddel av en in vivo nedbrytbar polymer i et organisk løsningsmiddel, eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytiske preparater, dvs. faststoff/olje/vannmetode. (2) For å fremstille mikrokulepreparatet ved hjelp av forstøvningstørkemetoden, blir et organisk løsningsmiddel eller emulsjon med den in vivo nedbrytbare polymer og forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytiske preparter, oppløst deri sprayet inn i tørkekammeret til en forstøvningstørker gjennom en dyse slik at organisk løsningsmiddel eller vann i de forstøvede dråper evaporeres i en ekstremt kort tidsperiode for å fremstille et mikrokulepreparat. Eksempler på dysen som kan anvendes heri inkluderer to væske-dyse, trykk-dyse og roterende skive. Den er anvendbar for å sprøyte et organisk løsningsmiddel eller en vandig oppløsning av en aggregeringsinhibitor (f.eks. mannitol, laktose, gelatin) samtidig med spraying av olje/vannemulsjon som nødvendig for det formål og inhibere aggregering av mikrokuler. Det således oppnådde mikrokulepreparat bringes deretter under redusert trykk, eventuelt under oppvarming for å fjerne vann og løsningsmiddel derfra.
Eksempler på film-lignende preparat inkluderer film-lignende materiale oppnådd ved å oppløse den ovennevnte in vivo nedbrytbare polymer og forbindelse ifølge oppfinnelsen eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytiske preparater, i et et organisk løsningsmiddel, og deretter underkaster oppløsningen for avdamping til tørrhet og deretter oppnås gellert materiale ved å oppløse den ovennevnte in vivo nedbrytbare polymer og forbindelse ifølge oppfinnelsen, eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytiske preparater, i et rett løsningsmiddel, og deretter tilsettes et granuleringsmiddel (f.eks. cellulose, polykarbonat) til oppløsningen.
Mikrokule, mikrokapsel og nanokule ifølge oppfinnelsen kan anvendes slik de er. Alternativt kan et kuleformet, stavformet, nålformet, pelletisert, film-lignende eller kremlignende farmasøytisk preparat prosesseres som et utgangsmateriale for å tilveiebringe preparater i forskjellige former.
Videre kan dette preparat anvendes som et parenteralt middel for lokal administrering (f.eks. injeksjon, fast middel slik som innleiringsmiddel, pellet og pulver, flytende middel som suspensjon, salve osv. for administrering til intramuskulært, subkutant, organisk eller artikulært sted). For å danne en injeksjon fra mikrokulepreparatet, suspenderes f.eks. mikrokulepreparatet med et dispergeringsmiddel, et preserveringsmiddel, et isotonisk middel, en buffer, et pH reguleringsmiddel osv. for å danne en vandig suspensjon som et praktisk preparat for injeksjon. Alternativt kan mikrokulepreparatet dispergeres med en vegetabilsk olje eventuelt i blanding med et fosfolipid som lecitin eller med et alifatisk syre-triglycerid med middels kjede (f.eks. Mygliol-812) for å danne en oljesuspensjon som en injeksjon som praktisk kan anvendes.
Partikkeldiameteren til mikrokulepreparatet kan være arbitrær i den grad den til-fredsstiller den ønskede dispergerbarhet og passering gjennom sprøyte dersom preparatet anvendes som en suspensjon for injeksjon. Som et eksempel er den gjennomsnittlige partikkeldiameter av mikrokulepreparatet fra omtrent 0,1 til 300 jam, foretrukket fra omtrent 1 til 150 ujn, mere foretrukket fra omtrent 2 til 100 \ im. Det farmasøytiske preparat er foretrukket i form av suspensjon som nevnt over. Det farmasøytiske preparat er også foretrukket i partikkelform. Dette fordi det farmasøytiske preparat gir mindre overdreven smerte til pasienter når administrert gjennom en sprøyte for anvendelse i ordinær hypoderm eller intramuskulær injeksjon. Det er særlig foretrukket at det farmasøytiske preparat er i form av injeksjon. Eksempler på metoden for å gjøre mikrokulepreparatet aseptisk inkluderer en metode som er aseptisk gjennom alle trinn, metode som involverer sterilisering ved hjelp av gammastråler og en metode som involverer tilsetning av preserveringsmiddel.
Det farmasøytiske preparat kan anvendes for behandling av bensykdommer hvor mengden ben er nedsatt fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt i
kombinasjon med andre farmasøytiske preparater, gradvis kan frigis i normalt 1 uke til 3 måneder, skjønt avhengig av typen og tilsatt mengde av den in vivo nedbrytbare polymer. Blant disse bensykdomsbehandlinger, krever behandling av fraktur ofte at den rammede del festes og dekkes med en gipsbandasje og administreringen av farmasøytiske preparater gjennomføres heller en gang i stedet for hyppig. Følgelig er de således administrerte farmasøytiske preparater nødvendige for å akselerere behandling kontinuerlig. Det farmasøytiske preparat er således særlig anvendbart i denne behandling.
Dosen av det farmasøytiske preparat avhenger av type, innhold og form av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytiske preparater, varigheten av frigivelse av farmasøytiske preparater, dyret som skal få dette administrert osv., men kan være den effektive mengde av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytiske preparater. Når administrert til fraktur som et mikrokulepreparat, er f.eks. en engangsdose for voksne (vekt: 50 kg) fra omtrent 0,001 mg til 500 mg, foretrukket fra omtrent 0,01 mg til 50 mg som beregnet med hensyn til effektiv komponent. Det farmasøytiske preparat kan administreres en gang i fra 1 uke til 3 måneder i den ovennevnte mengde.
De etterfølgende eksempler 3(b), 3(e), 3(l), 3(kk), 4(h), 12(b), 12(c), 16, 16(d-k),
17, 26, 27 og 30(a-d) illustrerer de 21 forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse som angitt i krav 1.
Løsningsmidlene i parenteser i delen for kromatografiske separasjoner viser utviklings- eller elueringsløsemidlene og forholdet av anvendte løsningsmidler er indikert i volum.
Uten spesiell forklaring ble NMR data bestemt i CDCI3oppløsning. Løsnings-midlene i parenteser i NMR datadelen viser løsningsmidler anvendt for bestemmelse.
TBS er t-butyldimetylsilyl, THP er tetrahydropyran-2-yl, Boe er t-butoksykarbonyl, Me er metyl, Et er etyl, Ac er acetyl, Bu er butyl, Ms er mesyl og TMS er trimetylsilyl.
Referanseeksempel 1
(5R)-5-t-butyldimetylsilyloksymetylpyrrolidin-2-on
Under en argonatmosfære ble en oppløsning av (5R)-5-hydroksymetylpyrollidin-2-on (10 g) og imidazol (8,8 g) i tørr dimetylformamid (50 ml) tilsatt en oppløsning av t-butyldimetylsilylklorid (15,6 g) i tørr dimetylformamid (50 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 5 timer. Til blandingen ble et blandet løsningsmiddel av etylacetat og heksan tilsatt. Den fortynnede oppløsning ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (21,41 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.52 (etylacetat).
Referanseeksempel 2
9-okso-13-t-butyldimetylsilyloksy-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-8-azaprostansyre-etylester
Under en argonatmosfære ble en suspensjon av natriumhydrid (3,42 g, 63,1% i olje) i tørr tetrahydrofuran (90 ml) tilsatt en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 1 (20,8 g) i tørr tetrahydrofuran (90 ml) ved romtemperatur. Deretter ble dimetylformamid (180 ml) tilsatt til blandingen og blandingen ble omrørt i 45 minutter ved 50°C. Til blandingen ble en oppløsning av 7-bromheptansyreetyl-ester (22,4 g) i dimetylformamid (20 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 timer. Etter avkjøling ble et blandet løsningsmiddel av etylacetat og heksan tilsatt. Det organiske lag ble vasket påfølgende med 0,5N saltsyre, vann og saltvann, tørket over et vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (34,9 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.51 (etylacetat: heksan =2:1).
Referanseeksempel 3
9-okso-13-hydroksy-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-8-azaprostansyreetylester
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 2 (34,9 g) i etanol (43 ml), tilsettes p-toluensulfonsyre (2,96 g) og blandingen ble omrørt over natten ved 50°C. Den ble avkjølt til romtemperatur, til blandingen ble det tilsatt trietylamin (2,4 ml), den ble konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (fra etylacetat: heksan = 1 :1 til kun etylacetat) til å gi tittelforbindelsen (13,15 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC: Rf 0.18 (etylacetat).
NMR : 6 4.12 (q, J = 7Hz, 2H), 3.85-3.6 (m, 4H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.55-2.4 (m, 1H), 2.4-2.25 (m, 3H), 2.2-2.05 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.85-1.7 (br, 1H), 1.7-1.2 (m, 8H), 1.27 (t, J = 7Hz, 3H).
Referanseeksempel 4
9-okso-12-formyl-13,14,15,16,17,18,19,20-oktanor-8-azaprostansyreetylester
Under en argonatmosfære ble en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 3 (1,25 g) i etylacetat (10 ml) og tørr dimetylsulfoksyd (7 ml) tilsatt diisopropyletylamin (5,1 ml). Deretter ble svoveltrioksydpyridin-kompleks
(2,32 g) tilsatt til blandingen på isbad og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0~15°C. En liten mengde vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og reeaksjonen ble terminert. Kloroform (10 ml) ble tilsatt til blandingen. Det organiske lag ble vasket med 0,5N saltsyre, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (1,25 g) med de etterfølgende fysiske data, som ble anvendt i den neste reaksjon uten rensing.
TLC : Rf 0.45 (kloroform : metanol = 9:1).
Referanseeksempel 5
(13E)-9,15-diokso-16-(3-metoksymetylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-8-azaprost-13-ensyreetylester
Under en argonatmosfære ble en oppløsning av 3-(3-metoksymetylfenyl)-2-okso-propylfosfonsyredimetylester (1,81 g) i tørr tetrahydrofuran (35 ml) tilsatt natriumhydrid (222 mg, 63,1 % i olje), og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Til suspensjonen ble en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 4 (1,25 g) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer. Deretter ble etylacetat tilsatt til blandingen. Den fortynnede oppløsning ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = fra 2 :1 til 3 : 1, deretter kun etylacetat) til å gi tittelforbindelsen (1,23 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.72 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 5 7.35-7.10 (m, 4H), 6.65 (dd, J = 16, 8Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.2-4.1 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.65 (m, 1H), 2.5-2.2 (m, 5H), 1.85-1.7 (m, 1H), 1.7-1.5 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 9H).
Eksempel 1
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-metoksymetylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-8-
azaprost-13-ensyreetylester
Under en argonatmosfære ble en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 5 (1,23 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt 1,OM (R)-2-metyl-CBS-oksazaborolidin/toluenoppløsning (0,57 ml) ved romtemperatur. Deretter ble borantetrahydrofuran-kompleks (2,32 ml) dryppet inn i blandingen og blandingen ble omrørt i 45 minutter. Til blandingen ble 1N saltsyre og etylacetat tilsatt. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (fra etylacetat kun til etylacetat: heksan = 19:1) til å gi tittelforbindelsen (1,05 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.60 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 7.38-7.10 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 3H), 4.17-3.98 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 4H), 2.92-2.68 (m, 3H), 2.44-2.05 (m, 6H), 1.81-1.20 (m, 12H).
Eksempel 2
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-metoksymetylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-8-azaprost-13-ensyre
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 1 (1,05 g) i metanol (5 ml) ble tilsatt ved hjelp av 2N vandig natriumhydroksyd (4 ml), og blandingen ble omrørt over natten. Til blandingen ble dietyleter (10 ml) og vann (20 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt. 1N saltsyre ble tilsatt til det vandige lag for surgjøring, deretter ekstrahert ved etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (fra bare kloroform til kloroform : metanol = 100 : 1, deretter 50 : 1, deretter 25 : 1) til å gi tittelforbindelsen (837 mg) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.41 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 7.36-7.11 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 3H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 4H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.49-2.14 (m, 6H), 1.79-1.20 (m, 9H).
Referanseeksempel 6
2-((5R)-5-t-butyldimetylsilyloksymetyl-2-oksopyrrolidin-1-yl)eddiksyremetylester
Under en argonatmosfære ble en oppløsning av kalium t-butoksyd (11,58 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt oppløsningen av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 1 (21,41 g) i tetrahydrofuran (200 ml) på vannbad. Etter at blandingen var omrørt i 1 time, ble en oppløsning av bromeddiksyremetylester (9,75 ml) i tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt dertil. Deretter ble heksan tilsatt til blandingen. Den fortynnede oppløsning ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = fra 1 : 2 til 1 :1, deretter 3 : 1) til å gi tittelforbindelsen (22,13 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.48 (etylacetat: heksan = 1:1).
Referanseeksempel 7
2-((5R)-5-t-butyldimetylsilyloksymetyl-2-oksopyrrolidin-1-yl)etanol
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 6 (22,0 g) i tetrahydrofuran (100 ml), ble natriumborhydrid (8,28 g) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Metanol (20 ml) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Metanol (30 ml) ble igjen tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter at vann var tilsatt til blandingen ble etylacetat tilsatt dertil. Det organiske lag ble vasket på-følgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (19,75 g) med de etterfølgende fysiske data. TLC : Rf 0.43 (etylacetat).
Referanseeksempel 8
(5R)-2-(5-t-butyldimetylsilyloksymetyl-2-oksopyrrolidinyl)etyltioacetat
Under en argonatmosfære ble det til en blanding av forbindelsen fremstilt i referanse eksempel 7 (22,0 g), trietylamin (13,0 ml) og tørr tetrahydrofuran (150 ml) dryppet mesylklorid (6,7 ml) ved -5°C, og blandingen ble omrørt i 45 minutter. Etter at reaksjonen var terminert ble metanol (0,81 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble om-rørt i 15 minutter. Til blandingen ble en blanding av kaliumkarbonat (20,0 g), kalium-tioacetat og tørr dimetylformamid (150 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°C, deretter i 2 døgn ved romtemperatur. Det blandede løsningsmiddel av etyl acetat og heksan ble tilsatt til blandingen. Den fortynnede oppløsning ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (26,8 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.83 (etylacetat).
Referanseeksempel 9
9-okso-13-(t-butyldimetylsilyloksy)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5-tia-8-azaprostansyremetylester
Under en argonatmosfære, ble en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 8 (26,8 g) og 4-jodbutansyremetylester (19,9 g) i tørr metanol (150 ml) tilsatt kaliumkarbonat (14,0 g), og blandingen ble omrørt i 2 timer. Deretter ble et blandet løsningsmiddel av dietyleter og etylacetat tilsatt til blandingen. Den for-fortynnede oppløsning ble vasket påfølgende med 0,5N saltsyre, vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (31,28 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.67 (etylacetat: heksan = 1:1).
Referanseeksempel 10
9-okso-13-hydroksy-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5-tia-8-azaprostansyremetyl-ester
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 9 (31,28 g) i metanol (70 ml), ble p-toluensulfonsyremonohydrat (2,41 g) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 50°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, blandingen ble tilsatt til trietylamin (1,95 ml), konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromato grafi på silikagel (fra etylacetat: heksan = 1 :1 til etylacetat: metanol = 100 :1) til å gi tittelforbindelsen (16,67 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.14 (etylacetat).
Referanseeksempel 11
9-okso-12-formyl-13,14,15,16,17,18,19,20-oktanor-5-tia-8-azaprostansyremetyl-ester
Under en argonatmosfære, ble en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 10 (1,04 g) og diisopropyletylamin (3,8 ml) i et blandet løsningsmiddel av etylacetat (6 ml) og dimetylsulfoksyd (6 ml) tilsatt svoveltrioksydpyridin-kompleks (1,72 g) på isbad, og blandingen ble omrørt i 40 minutter. 0,5N saltsyre ble tilsatt til Reaksjonsblandingen, og deretter ble blandingen ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (1,0 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.50 (kloroform : metanol = 9:1).
Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 5, eksempler 1 og 2 ved å anvende forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 11 eller tilsvarende aldehydderivater i stedet for forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 4, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske data oppnådd.
Eksempel 3( b)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-klorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre
TLC : Rf 0.45 (metanol: kloroform = 1:5);
NMR : 6 7.30-7.20 (m, 3H), 7.20-7.05 (m, 1H), 5.75 (dd, J =15.4, 5.4 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80-2.10 (m, 9H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H).
Eksempel 3( e)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-propylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre
TLC : Rf 0.50 (metanol: etylacetat = 1:5);
NMR : 5 7.30-7.20 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 5.78 (dd, J =15.4, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.20-2.10 (m, 14H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Eksempel 30)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre
TLC : Rf 0.38 (kloroform : metanol: vann = 9:1:0.1);
NMR : 6 7.20-7.16 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
Eksempel 3( kk)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(5-metylfuran-2-yl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre
TLC : Rf 0.34 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 5 5.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.75-2.18 (m, 12H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.72 (m, 1H).
Eksempel 4
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-metoksymetylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-8-azaprost-13-en-1-ol
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 1 (220 mg) i tetrahydrofuran (2 ml), ble litiumborhydrid (23 mg) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur og deretter i 3 timer ved 50°C. Etter avkjøling ble blandingen tilsatt til etanol og vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk og ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (fra etylacetat: heksan = fra 50 : 1 til 10 : 1) til å gi tittelforbindelsen (171 mg) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.16 (etylacetat: metanol = 85:15);
NMR : 5 7.38-7.11 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.50-4.37 (m, 3H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53-3.37 (m, 4H), 2.92-2.70 (m, 3H), 2.46-2.12 (m, 3H), 1.94 (bs, 1H), 1.78-1.20 (m, 12H).
Ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 4 ved å anvende tilsvarende karboksylsyreesterderivater i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 1, ble forbindelsen 4(h) ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske data oppnådd.
Eksempel 4( h)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-en-1-ol
TLC : Rf 0.35 (kloroform : metanol: vann = 9:1:0.1);
NMR : 5 7.20-7.13 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 15.4, 5.5Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.4Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 3H), 2.95
(m, 1H), 2.82 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.66-2.48 (m, 4H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 5H).
Eksempel 12
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-klorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyreisopropyloksykarbonylmetylester
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 3(b) (31,5 mg) i dimetylformamid (0,7 ml), ble 2-bromeddiksyreisopropylester (16,5 mg) og kaliumkarbonat (16 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 60°C. Etter avkjøling ble det til reaksjonsblandingen tilsatt vann og etylacetat. Det organiske lag ble vasket på-følgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform : metanol = 50 : 1) til å gi tittelforbindelsen (35 mg) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.45 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 7.32-7.20 (m, 3H), 7.14-7.06 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71-2.50 (m, 6H), 2.41 -2.19 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Ved den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 12 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 3(b) eller tilsvarende karboksylsyrederivater og tilsvarende halogenidderivater i stedet for 2-bromeddiksyreisopropylester, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske data oppnådd.
Eksempel 12( b)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyreetylester
TLC : Rf 0.44 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 7.21-7.14 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.70-2.18 (m, 9H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.79-1.60 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Eksempel 12( c)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyrebutylester
TLC : Rf 0.47 (etylacetat: metanol = 20:1);
NMR : 6 7.2-7.1 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.07 (t, J = 7Hz, 2H), 3.7-3.55 (m, 1H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.82 (d, J = 7Hz, 2H), 2.7-2.45 (m, 4H), 2.4-2.3 (m, 4H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.0 (d, J = 4Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.8-1.65 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7Hz, 3H).
Eksempel 16
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-pentanoyloksyetylester
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 3(1) (100 mg), 2-pentanoyloksyetanol (370 mg) og trietylamin (0,071 ml) i etylacetat (1,3 ml) ble omrørt i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 1 -metansulfonyloksybenzotriazol (65 mg), og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket påfølgende med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (fra etylacetat: heksan = 3 : 1 til kun etylacetat) til å gi tittelforbindelsen (110 mg) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.33 (etylacetat);
NMR : 6 7.23-7.15 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68-2.20 (m, 11H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.78-1.57 (m, 3H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ved den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 3(l) eller tilsvarende karboksylsyrederivater og tilsvarende alkoholderivater i stedet for 2-pentanoyloksyetanol, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske data oppnådd.
Eksempel 16( d)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-heksanoyloksyetylester
TLC : Rf 0.27 (etylacetat);
NMR : 6 7.21-7.12 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70-2.14 (m, 11H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Eksempel 16( e)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-heptanoyloksyetylester
TLC : Rf 0.29 (etylacetat);
NMR : 6 7.21-7.13 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68-2.16 (m, 11H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Eksempel 16( f)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-oktanoyloksyetylester
TLC : Rf 0.26 (etylacetat: metanol = 20:1);
NMR : 6 7.22-7.12 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.45 (t,
J
= 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.18 (m, 5H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Eksempel 16( g)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-N-heptanoyl-N-metylkarbamoylmetylester
TLC : Rf 0.69 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 7.21-7.14 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.75 (ddd, J = 15.0, 5.4, 1.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15., 8.7 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 5H), 2.71-2.15 (m, 9H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.78-1.42 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.95-0.82 (m, 3H).
Eksempel 16( h)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-(4-heksylpiperazin-1 -yl)karbonylmetylester
TLC : Rf 0.71 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 5 7.22-7.12 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72-2.5 (m, 6H), 2.5-2.2 (m, 9H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1,80-1.58 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.41-1.22 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.2Hz, 3H).
Eksempel 16( i)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-N-etyl-N-(2-dietylaminoetyl)karbamoylmetylester
TLC : Rf 0.29 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 7.25-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.60-5.45 (m, 1H), 4.79 og 4.71 (s, 2H), 4.38 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 4H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75-2.40 (m, 10H), 2.40-2.15 (m, 4H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1,80-1.60 (m, 1H), 1.22 og 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Eksempel 16( i)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(2-(dipropylamino)acetyloksy)etylester
TLC : Rf 0.47 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.19 (m, 13H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.78-1.40 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
Eksempel 16( k)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-
azaprost-13-ensyre-2-(2-(dietylamino)acetyloksy)etylester
TLC : Rf 0.46 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 7.20-7.14 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.20 (m, 5H),4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70-2.17 (m, 13H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
Eksempel 17
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-nonanoyloksymetylester
Ved den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 12 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 3(l) i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 3(b) og nonanoyloksymetylklorid i stedet for 2-bromeddiksyreisopropylester, ble forbindelsen med de etterfølgende fysiske data oppnådd.
TLC : Rf 0.31 (heksan : etylacetat = 1:4);
NMR : 5 7.21-7.12 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.81-5.69 (m, 3H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.00-2.78 (m, 3H), 2.69-2.17 (m, 11H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.40-1.19 (m, 10H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Referanseeksempel 30
(4R)-4-t-butoksykarbonylamino-4-formylbutansyreetylester
Under en argonatmosfære ble det til en oppløsning av (4R)-5-hydroksy-4-t-butoksy-karbonylaminopentansyreetylester (15,0 g), trietylamin (32,0 ml) og dimetylsulfoksyd (39 ml) i etylacetat (120 ml) tilsatt en oppløsning av svoveltrioksydpyridin-kompleks (18,3 g) i blandet løsningsmiddel av etylacetat (30 ml) og dimetylsulfoksyd (75 ml) ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 1 time . Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (5 ml) ved 0°C og ble tilsatt 1N saltsyre (240 ml). Separerte vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinert organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (14,7 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.63 (etylacetat: heksan = 1:1);
NMR : 6 9.60 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Referanseeksempel 31
(4R,5E)-4-t-butoksykarbonylamino-7-okso-8-(4-fluorfenyl)okt-5-ensyreetylester
Under en argonatmosfære ble det til en oppløsning av natriumhydrid (2,40 g, 62,6 % i olje), i tetrahydrofuran (620 ml), tilsatt en oppløsning av 3-(4-fluorfenyl)-2-okso-propylfosfonsyredimetylester (17,7 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 1 time . Reaksjonsblandingen ble tilsatt oppløsningen av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 30 (14,7 g) i tetrahydrofuran (80 ml) ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt t-butylmetyleter (800 ml) og vann (800 ml). Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk til å gi den urene tittelforbindelse (25,3 g). 1 g av den urene forbindelse ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1 : 3) til å gi
tittelforbindelsen (636 mg) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.74 (etylacetat: heksan = 1:1);
NMR : 5 7.20-7.10 (m, 2H), 7.08-6.96(m, 2H), 6.76 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.4-4.25 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Referanseeksempel 32
(4R,5E,7S)-4-t-butoksykarbonylamino-7-hydroksy-8-(4-fluorfenyl)okt-5-ensyreetyl-ester
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 31 (5,56 g) og en oppløsning av (R)-2-metyl-CBS-oksazaborolidin (4,3 ml, 1,0M toluenoppløsning) i tørr tetrahydrofuran (30 ml), ble borantetrahydrofuran-kompleks (8,6 ml, 1,0M) tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Til blandingen ble metanol tilsatt, og den ble fortynnet med etylacetat. Den fortynnede oppløsning ble vasket påfølgende med 1N saltsyre, vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen med de etterfølgende fysiske data. TLC : Rf 0.80 (etylacetat);
NMR : 6 7.20-7.09 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 4.56-4.43 (br, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 3H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Referanseeksempel 33
(4R,5E,7S)-4-amino-7-hydroksy-8-(4-fluorfenyl)okt-5-ensyrehydroklorid
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 32 i etanol (12 ml), ble 4N hydrogenklorid-dioksanoppløsning (14 ml) tilsatt ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde urene forbindelse ble oppløst i etylacetat (25 ml) med varme, deretter avkjølt til romtemperatur over natten. Presipitatet ble filtrert, vasket med kald etylacetat og tørket til å gi tittelforbindelsen (2,37 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.05 (etylacetat);
NMR(CD3OD): 6 7.28-7.19 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 2H), 5.92 (dd, J = 15.6, 4.8 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.81 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Eksempel 26
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-etylester
Under en argonatmosfære, til en oppløsning av 4-(formylmetyltio)butansyreetylester (1,82 g) i tørr tetrahydrofuran (15 ml), tilsatt en forbindelse fremstilt i referanseeksempel 33 (2,27 g) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1,5 time. Deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (2,91 g) tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Den fortynnede oppløsning ble vasket påfølgende med vann 1N saltsyre og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: metanol = 30 : 1) til å gi tittelforbindelsen (1,80 g) med de etterfølgende fysiske data.
TLC : Rf 0.33 (etylacetat).
TLC : Rf 0.44 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 7.21-7.14 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.70-2.18 (m, 9H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.79-1.60 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Eksempel 27
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre
Ved den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 26 i stedet for forbindelsen fremstilt i eksempel 1, ble forbindelsen ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske data oppnådd.
TLC : Rf 0.38 (kloroform : metanol: vann = 9:1:0.1);
NMR : 5 7.20-7.16 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
Eksempel 29( e)
Ved den samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempel 5, eksempler 1 og 2 og ved å anvende forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 11 eller tilsvarende karboksylsyreesterderivater i stedet for forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 4 og tilsvarende fosfonsyreesterderivater i stedet for 3-(3-metoksymetylfenyl)-2-oksopropylfosfonsyredimetylester, ble forbindelse 29(e) med de etterfølgende fysiske data oppnådd.
Eksempel 29( e)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-metylfenyl)-5-(4-karboksytiazol-2-yl)-1,2,3,4,17,18,19,20-oktanor-5-tia-8-azaprost-13-en
TLC : Rf 0.27 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 8.08 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 3H), 5.80 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50-2.95 (m, 5H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.50-2.19 (m, 6H), 1.77 (m, 1H).
Ved den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 16 ved å anvende forbindelsen fremstilt i eksempel 3(l) eller eksempel 29(e) og tilsvarende alkoholderivater i stedet for 2-pentanoyloksyetanol, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen med de etterfølgende fysiske data oppnådd.
Eksempel 30( a)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-dibutylkarbamoylmetylester
TLC : Rf 0.73 (kloroform : metanol = 9:1);
NMR : 6 7.17 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.81 (d, J = 6 .6 Hz, 2H), 2.70-2.47 (m, 7H), 2.40-2.18 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.88-1.42 (m, 5H), 1.41-1.22 (m, 4H), 1.00-0.83 (m, 6H).
Eksempel 30( b)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(2,2-dietylpentanoyloksy)etylester
TLC : Rf 0.29 (etylacetat);
NMR : 5 7.22-7.13 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.79-3.56 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2. 86-2.79 (m, 2H), 2.70-2.48 (m, 4H), 2.48-2.31 (m, 4H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 6H), 1.22-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
Eksempel 30( c)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(adamantan-1 -ylkarbonyloksy)etylester
TLC : Rf 0.64 (diklormetan : metanol = 9:1);
NMR : 5 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 14.7, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.70-3.55 (m , 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.35 (m, 8H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 9H), 1.80-1.60 (m, 6H).
Eksempel 30( d)
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-f luorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(1-etyl-1-metylbutanoyloksy)etylester
TLC : Rf 0.34 (etylacetat);
NMR : 5 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.6, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70-2.15 (m, 8H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
Formuleringseksempel 1 : (faller ikke innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse)
De etterfølgende forbindelser ble blandet i en konvensjonell metode og utstanset for å oppnå 100 tabletter som hver inneholdt 0,5 mg aktiv bestanddel.
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-metoksymetylfenyl)- 250 mg 17,18,19,20-tetranor-8-azaprost-13-ensyre • a-cyklodekstrin (aktiv bestanddel 50 mg)
Formuleringseksempel 2 : (faller ikke innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse)
De etterfølgende komponenter ble blandet ved en konvensjonell metode og opp-løsningen ble sterilisert på vanlig måte, anbrakt som 1 ml porsjoner i ampuller og frysetørket på vanlig måte for å oppnå 100 ampuller som hver inneholdt 0,2 mg aktiv bestanddel.
(15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-metoksymetylfenyl)- 100 mg 17,18,19,20-tetranor-8-azaprost-13-ensyre*a-cyklodekstrin (aktiv bestanddel 20 mg)
Formuleringseksempel 3 :
Polylaktat-glykolat-kopolymer (forkortet PLGA) (polylaktat: glykolat = 1:1(mol%), med vektgjennomsnittlig molekylvekt på 80 000, 90 mg, Mitsui Chemical Co., Ltd.) og en oppløsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (10 mg) i metylenklorid (3 ml) ble fremstilt. Til 0,1% polyvinylalkohol (Nacalai Tesque) oppløsning (300 ml) omrørt med 6000 opm ved å anvende TK robomix (Tokusyukika^MARK II 2.5 type), ble oppløsningen fremstilt over tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 minutter ved romtemperatur for å danne olje/vann emulsjon. Denne olje/vann emulsjon ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, og metylenklorid avdampet. Etter at oljelaget var solidifi-sert ble resten sentrifugert i 10 minutter ved 1000 opm ved å anvende en sentrifuge-maskin (Hitachi, 05PR-22). Etter fjerning av supernatanten ble resten dispergert med destillert vann for injeksjon (35 ml), den ble sentrifugert i 10 minutter ved 1000 opm ved å anvende igjen en sentrifuge (to ganger), og prøven ble renset for å fjerne fritt legemiddel osv. Til slutt, etter fjerning av supernatat og tørking av et presipitat under redusert trykk ble en mikrokule fremstilt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble anvendt for dette mikrokule-farmasøytika er vist i det etterfølgende.
Formuleringseksempel 3(1): eksempel 18 (faller ikke innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse)
Formuleringseksempel 3(2): eksempel 16(f)
Formuleringseksempel 3(3): eksempel 16(e)
Test av formulering 1:
Mikrokulene fremstilt i formuleringseksempler 3(1) og 3(2) ble tilsatt acetonitril-oppløsning inneholdende en riktig intern standardforbindelse og behandlet med ultralyd for oppløsning. Innhold av forbindelsen i oppløsningen ble bestemt ved å anvende HPLC, og deretter ble grad av innlemmelse av forbindelsen i mikrokule beregnet ved ligningen som er vist under.
Grad av innlemmelse av forbindelsen
= målt innhold/teoretisk innhold multiplisert med 100
Innlemmelsesgradene for formuleringseksempler 3(1), 3(2) og 3(3) er hver 93%, 100% og 96%.
Test av formulering 2:
Mikrokulene fremstilt i formuleringseksempler 3(1) ble suspendert i saltvann (fremstilt 10 mg/kg som innhold av forbindelsen). Suspensjonen ble administrert inn i regio cervicalis posterior til SD-stamme hannrotte ved subkutan injeksjon. Blod-prøver samles ved regulære tidsintervaller etter administrering og anestesi med eter. Plasma separert fra blodet ble fast-fase ekstrahert og konsentrasjonen ble bestemt ved å anvende væskekromatografi-massespektrometer (LC/MS/MS).
Det ble bekreftet av blodkonsentrasjonen av forbindelsen var opprettholdt på dag 21.
Farmakologisk aktivitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen:
De farmakoligiske aktiviteter til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble f.eks. be-
kreftet i forsøk som gjennomført i et laboratorium ved å anvende cellene som uttrykker prostanoid-reseptor-subtyper. (i) Forsøk for reseptorbinding ved å anvende celler som uttrykker prostanoid-reseptor-subtyper.
I henhold til metoden etter Sugimoto et al. ( J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)), ble CHO celler som uttrykte prostanoid-reseptor-subtyper (henholdsvis murin EPi, EP2, EP3a, og EP4,) fremstilt og anvendt som membran-autentiske prøver.
En reaksjonsoppløsning (200fal) inneholdende den fremstilte membranfraksjon (0,5 mg/ml) og<3>H-PGE2ble inkubert ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble terminert med iskald buffer (3 ml), og reaksjonsblandingen ble filtrert under sug gjennom et glassfilter (GF/B) hvorpå det bundne<3>H-PGE2var tilbakeholdt, og bundet radioaktivitet ble målt ved hjelp av en væskescintillasjonsteller.
Kd verdien ble oppnådd fra Acatchard plots [ Ann. N. Y. Acad. Sei., 5_1, 660 (1949)]. Ikke-spesifikk binding ble oppnådd som bindingen i nærvær av en uttrykt mengde (2,5 faM) umerket PGE2. Målinger av bindings-inhiberingen for<3>H-PGE2med for-bindelsen ifølge oppfinnelsen ble gjennomført ved å tilsette 3H-PGE2 (2,5 nM) og en serie av konsentrasjoner av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. I denne reaksjon ble den etterfølgende buffer anvendt i alle tilfeller.
Buffer: 10 mM kaliumfosfat (pH 6,9), 1 mM EDTA, 10 mM MgCI2, og 0,1 M NaCI.
Dissosiasjonskonstant Ki (jaM) for forbindelsen ble beregnet ut fra den etter-følgende ligning.
Bindingsaktiviteten for forbindelsen ifølge oppfinnelsen til EP4reseptoren er vist i tabell 121.
(ii) Aktivitet av EP4reseptor agonist
Forsøk for å måle aktiviteten av en EP4reseptor agonist med cellene som uttrykker prostanoidreseptor-subtyper
I henhold til metoden etter Nishigaki et al. ( FEBSIett., 364, 339-341 (1995)), ble CHO celler som uttrykt mus EP4reseptor-subtyper fremstilt, inokulert på en 24-brønn mikroplate med 10<5>celler/brønn, og inkubert i 2 døgn for anvendelse i forsøket. Hver brønn ble vasket med 500fal MEM (minste esssensielle medium), tilsatt 450fal av et analysemedium (MEM inneholdende 1 mmol/l av IBMX og 1% BSA), og inkubert ved 37°C i 10 minutter. Deretter ble 50fal av en oppløsning inneholdende PGE2alene eller PGE2og en testforbindelse tilsatt for å starte reaksjonen, som ble gjennomført ved 37°C i 10 minutter og terminert med tilsetning av 500 fal iskald trikloreddiksyre (10% vekt/volum). Reaksjonsblandingen ble behandlet en gang med frysing (-80°C) og tining, og cellene ble fjernet med en skraper og sentrifugert ved 13 000 opm i 3 minutter for å gi en supernatant, hvor AMP konsentrasjon ble bestemt med et cAMP analysekit. Dvs., en bufferoppløsning tilveiebrakt for [<125>l]cAMP analysekitet (Amersham) ble tilsatt til 125^l av den ovennevnte supernatant opp til 500 som ble blandet med 1 ml 0,5 mol/l tri-n-oktylamin/ kloroformoppløsning for å eliminere trikloreddiksyre inneholdt i kloroformlaget. Det vandige lag som en prøve ble målt for å bestemme cAMP mengden inneholdt i prøven i henhold til metoden som beskrevet i en instruksjon tilveiebrakt i [<125>l]cAMP analysekitet.
Den agonistiske effekt (EC50verdien) for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt for å beregne 50% produktivitet av cAMP når den maksimale effekt av PGE2alene ble betraktet som 100%.
Som et resultat ble det funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen hadde en signifikat og potent aktivitet som EP4reseptoragonist.
(iii) Inhiberende effekt av TNF-a produksjon
I SD hannrotter, ble det injisert LPS (10^g/2 ml/kg) gjennom halevenen og etter 90
minutter ble blod samlet i en heparinisert tilstand fra bukhulens vena cava for å fremstille plasma. Mengden TNF-a i plasmaet ble bestemt ved hjelp av et ELISA kit (Rat TNF-a Immunoassay kit; Biosource). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppløst i en ekvimolar mengde 0,02 mol/l natriumhydroksydoppløsning, fortynnet med destillert vann og gitt oralt 30 minutter før administrering av LPS. Den konsentrasjon hvor produksjonen av TNF-a ble inhibert med 50% ble betraktet som den effektive konsentrasjon (IC50) når plasma TNF-a konsentrasjonen i en kontrollgruppe (LPS-behandlet men uten tilført forbindelse) var 100%. Som et resultat viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen en signifikant effekt med hensyn til inhibering av TNF-a produksjon.
(iv) Inhiberende effekt av kronisk artikulær revmatisme
(1) Artritt indusert ved hjelp av kolagen i rotter
Forsøket ble gjennomført i henhold til metoden av Osterman et al. ( Inflamm. Res., 44, 258-263). Et induserende middel (en emulsjon fremstilt ved å tilsette et likt
volum fysiologisk saltvann og 2 ekvivalente volum av Freunds inkomplette adjuvans til 0,3% oppløsning av type II kollagen av bovin opprinnelse) som hver var 0,1 ml ble tilført intrakutant i 4 steder på ryggen til en DA/SIc hunnrotte. Etter en 1 uke ble det samme induserende middel videre tilført intrakutant til haleroten for å indusere artritt. Etter 27 døgn ble lemmene bedømt etter deres grad av rødhet og ødem og 30 ble ansett som høyeste poeng. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppløst i en ekvimolar mengde 0,02 mol/l natriumhydroksydoppløsning, fortynnet med destillert vann og gitt oralt 3 ganger per døgn dagen etter den første administrering av induksjonsmiddel.
Resultat:
Effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for kollagen-indusert artritt i rotter er vist i tabell 122.
Som et resultat ble en signifikant forbedring av tilstanden med artritt og inhibering av økning av lem-volum (ødem) oppnådd ved administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med hva som ble oppnådd for en kontrollgruppe (destillert vann ble gitt oralt 3 ganger per døgn).
(2) Artritt indusert ved cocktail-antistoffer i mus
En cocktail av antistoffer overfor type II kollagen ble innført intravenøst til
DBA/1 JNCrj hannmus i en dose på 2 mg/0,5 ml/mus. Etter 3 døgn ble lipopolysakkarid tilført intraperitonealt i en dose på 25^g/0,1 ml/mus for å indusere artritt. Etter 10 døgn ble lemmene henholdsvis bedømt hva angår grad av rødhet og ødem og er bestemt til 4 som var høyeste bedømmelse. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppløst i en ekvimolar mengde av 0,02 mol/l natriumhydroksydoppløsning, fortynnet med destillert vann og gitt oralt 3 ganger per døgn fra 30 minutter før administreringen av lipopolysakkarid.
Som et resultat ble signifikant forbedring av artrittilstanden og inhibering av økt lem-volum (ødem) oppnådd ved administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med hva som ble oppnådd for en kontrollgruppe (destillert vann ble gitt oralt 3 ganger per døgn).
(v) Effekt på aktiveringen av osteogenese 1
SD hunnrotter (11 uker gamle, gjennomsnittlig vekt 271 g) ble anvendt med 5 rotter i hver gruppe. Rottene ble skåret opp i lateral abdomen under anestesi med pentobarbital for å fjerne ovariene og deretter suturert. I en simuleringsgruppe ble innsnitt og sutur gjennomfør men det ble ikke utført fjerning av ovarier.
Fra 6. dag etter det kirurgiske inngrep, ble forbindelsen ifølge oppfinnelsen (oppløst i en ekvimolar mengde av 0,02 mol/l natriumhydroksydoppløsning, og fortynnet med destillert vann) gitt oralt 3 ganger per døgn i 2 måneder. Til kontrollgruppen og simuleringsgruppen ble det gitt fysiologisk saltvann. Etter terminering av forsøket, ble dyrene i hver gruppe avlivet og underkastet autopsi. Bendensiteten i cancerregionen i venstre lårben ble målt ved hjelp av et apparat for å måle bendensiteten til perifert ben (XCT-960A, Norland/Stratech).
Som et resultat økte forbindelsene ifølge oppfinnelsen bendensiteten signifikant sammenlignet med en kontrollgruppe (uten administrering).
(vi) Effekt på aktivering av osteogenese 2
Ved å anvende beagle/CSK hunder med en alder på omtrent 6 måneder kan effekten på aktivering av osteogenese undersøkes.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppløst i fysiologisk saltvann og administrert oralt over 4 uker. Til en kontrollgruppe ble det gitt et likt volum av fysiologisk saltvann. Etter endt administrering ble hundene avlivet, underkastet autopsi og ben-arealet og bendensiteten ble målt.
(1) Måling av benareal
Det fjernede lårben ble fiksert med 10% bufret formalinoppløsning og skåret i runde skiver perpendikulært på benaksen med en bredde på 10 mm i senterposisjonen 25 mm fra trochlear fossa, overflaten nær epifysen ble fotografert med et kamera ved en bestemt avstand, og bildet ble sendt inn i en computer for å måle benoverflaten ved hjelp av bildeanalyse.
(2) Måling av bendensitet
Røntgenbilder ble tatt av prøven med bredde 1 cm anvendt i (1) i profil og bildet ble sendt inn i en computer for å måle strålingsdosen per enhetsareal i arealet av en bestemt bredde for å oppnå bendensiteten (Micro Focus X-Ray Enlargement Camera System^FX-1000 (FUJIFILM)).
(vii) Effekt av akselererende helbredelse av benfraktur 1
Dette kan oppnås i henhold til metoden av Markel et al. ( J. Bone og Joint Surgery, 73A. 914-923, 1991). Ved å anvende beagle/CSK hunder med alder på omtrent 6 måneder, fraktureres den femorale tibia under anestesi og røtgenbilder ble tatt periodisk i 3 måneder for å bestemme fremgangen for helbredelse. Således kan effekten av akselererende helbredelse av benfraktur lett bedømmes. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres oralt hver dag. Til en kontrollgruppe blir det gitt destillert vann. Når effekten av en akselerasjon av helbredelse erkjennes, fjernes tibia og bendensitet og styrke kan måles for ytterligere kvantitativ bestemmelse.
(viii) Inhiberende effekt av gastrisk ulcus
Til SD rotter ble det administrert oralt 20 mg/kg indometacin for å indusere gastrisk ulcus. Etter 6 timer ble magesekken fjernet for å måle det ulcerøse området i mukosa. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble administrert oralt 30 minutter før administrering av indometacin. Som et resultat reduserte forbindelsene ifølge oppfinnelsen signifikant det ulcerøse område sammenlignet med kontrollgruppen (ingen administrering).
(ix) Effekt av akselererende helbredelse av benfraktur
I henhold til metodene etter R. Sakai ( Bone, 25, 191-196 (1999)), H. Kawaguchi ( Endocrinology, 135, 774-781 (1994)) og T. Hoshino ( J. Biomed Mater Res., 51_, 229-306 (2000)), ble en benfrakturmodell fremstilt med IGS hannrotter som var 8 uker gamle. Håret på rottens venstre bakben ble fjernet under anestesi med pentobarbital Na og Viccillin S 500 (500 mg potens) (Meiji Seika) ble injisert intramuskulært i en dose på 10 mg potens/100 fal destillert vann/legeme. Deretter ble huden på fibula (fra baksiden av kneleddet til akillessenen) snittet for operativ fjerning av muskelvev og eksponering av fibula. Fibula ble kuttet av i omtrent den sentrale posisjon for å danne en frakturdel, som deretter ble restaurert til sin tidligere tilstand, og den kuttede del ble lukket med sutur med desinfisering med jod-tinktur/desinfiserende etanol. Etter dannelse av frakturdelen og før lukking av operasjonssåret, ble en oppløsning av fysiologisk saltvann inneholdende 0,2% Tween 80 mikrokule (inneholdende 0,3 mg/kg som et aktivt legemiddel, omtrent 60fal) fremstilt i formuleringseksempel 3(1) tilsatt kun en gang. I tillegg ble forbindelse (1) [(11 a, 15a, 13E)-9-okso-11,15-dihydroksy-16-(3-metoksymetylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-ensyremetylester; faller ikke innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse] som en kontroll for sammenligning, infusert kontinuerlig i 2 timer to ganger per døgn gjennom et kateter festet til halsarterien. Dette ble utført inntil forsøkets siste dag. På forsøkets 21. dag ble rottene underkastet eutanasi med CO2, og bindevevet i bakbena, inkluderende muskulatur, ble eliminert for å fjerne begge leggben. De oppnådde leggben ble underkastet røntgen for å fastslå utvikling av helbredelsen av fraktur basert på tilstedeværelsen av en frakturlinje og kallus-dannelse, og densitet og styrke til benet rundt frakturdelen ble målt.
(1) Måling av bendensiteten i kallusregionen ved å anvende et mikro-fokus røntgen-forstørrelse-kamerasystem
Bendensiteten i kallusregionen i frakturdelen til det oppnådde leggben ble målt under henvisning til rapporten i C. Matsumoto ( Calcif Tissue Int, 55, 324-329 (1994)), Kaoru Yamazaki ( Nihon Rinsyo, 56,1464-1468 (1998)), og Keiichi Nakagawa ( Sentan Iryo, 4( 6), (1996)). Røntgenbilder ble tatt med 4 forstørrelser ved å anvende et mikro-fokus røntgenforstørrelses-kamerasystem (FUJIFILM)/bildeplate (BAS-IP MS 2025; FUJIFILM) ved en strålingsbetingelse på 40 kV rørspenning, 100foA rør-strøm og stråletid på 5 sekunder. Under fotografering ble et fantom for kvantitativ analyse av bensalt for mus (Kyoto Kagaku Co.) satt sammen for å danne en analytisk kurve for måling av bendensitet. Bildet ble avlest ved hjelp av en Bio-imaging Analyzer BAS-1800 (FUJIFILM)/ Image Reader (FUJIFILM) og prosessert med en Image Gauge, ver.3.1.12 (FUJIFILM). Basert på frakturlinjen (overflate) som en kallusregion, ble regionen av interesse (heretter noen ganger omtalt som ROI) innstilt i posisjonen 3 mm i henholdsvis den fjerne retning (ankel) og i den proksimale retning (kne) for å beregnet bendensiteten av hver ROI fra den analytiske kurve oppnådd fra fantomet for kvantitativ analyse av bensalt. Bendensiteten i kallusregionen i fraktursiden ble beregnet fra den etterfølgende ligning og er representert ved gjennomsnitt istandard feil (mg/cm<2>).
Bendensitet i kallusregion =
{([bendensitet i proksimal kallusregion] * A)
+ ([bendensitet i fjern kallusregion] * B)}/(A+B)
A representerer ROI arealet i den proksimale kallusregion,
B representerer ROI arealet i den fjerne kallusregion.
(2) Måling av benstyrken ved en bøyetest i tre punkter
I henhold til rapporten etter T. Hoshino (J Biomed Mater Res., 51_, 229-306 (2000)), ble en bøyetest i tre punkter utført. Ved å anvende en Instron Universal Material Testing Machine Type 5544 (Instron Japan)/Merlin (Instron Japan; versjon 22043), ble frakturstyrke og energiabsorpsjon målt ved en betingelse på 2,5 mm/sek i bøyingshastighet og 10 mm prøveholderbredde. Data for benstyrken ble beregnet som relativ styrke av ikke-frakturert side versus frakturert side for de respektive individer og er representert ved gjennomsnitt ± standardfeil (% av intakt).
Resultat:
Effekten av akselererende helbredelse av benfraktur når den frakturerte del kun ble behandlet en gang med mikrokule (inneholdende 0,3 mg/kg som et aktivt legemiddel) fremstilt i formuleringseksempel 3(1) eller en referanse (fysiologisk saltvann inneholdende 0,2% Tween 80) er vist i tabell 123.
Effekten av akselererende helbredelse av benfraktur når den frakturerte del kun var behandlet en gang med mikrokule (inneholdende 1 mg/kg som et aktivt legemiddel) fremstilt i formuleringseksempel 3(3) eller en referanse (fysiologisk saltvann inneholdende 0,2% Tween 80) er vist i tabell 124.
Effekten av akselererende helbredelse av benfrakturen når forbindelse (1) (50 ng/kg/ min) og en referanse (fysiologisk saltvann) ble administrert intravenøst i 2 timer to ganger per døgn i 21 døgn er vist i tabell 125.
Som det klart fremgår fra tabeller 123 og 124 sammenlignet med tabell 125, var effekten av akselererende helbredelse av benfraktur når kun behandlet en gang med mikrokuler som er fremstilt i formuleringseksempler 3(1) og 3(3) mye høyere enn den for forbindelse (1) som ble administrert intravenøst i 21 døgn.
(x) Inhiberende effekt på ulcerøs kolitt
7% vandig natriumdekstransulfatoppløsning (heretter forkortet SDS) ble gitt fritt til C57BL/6 hannmus. Fra begynnelsen av drikkingen ble kroppsvekt og klinisk be-dømmelse registrert hver andre dag. Den kliniske bedømmelse ble beregnet som summen av diaré score (normal: 0, løs: 2, diaré: 4) og hematochezi (normal: 0, blødning: 2, omfattende blødning: 4). 10 dager etter inntak av den vandige SDS oppløsning ble blodet samlet fra hulvenen under eteranestesi i nærvær av heparin, og hematokrittverdien ble målt ved hjelp av et memocyttometer. Under en periode fra dag 0 til dag 10 etter inntak av den vandige SDS oppløsning, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen administrert oralt to ganger per døgn i en dose på 10, 30,100 eller 300^g/10 ml/kg. Som et resultat viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen en signifikant inhiberende effekt på ulcerøs kolitt.

Claims (4)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er en forbindelse valgt fra gruppen som omfatter
(1) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-klorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre,
(2) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(3-propylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre,
(3) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre,
(4) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(5-metylfuran-2-yl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre,
(5) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-en-1-ol,
(6) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-etylester,
(7) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-butylester,
(8) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-pentanoyloksyetylester,
(9) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-heksanoyloksyetylester,
(10) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-heptanoyloksyetylester,
(11) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-oktanoyloksyetylester,
(12) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-N-heptanoyl-N-metylkarbamoylmetylester,
(13) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-(4-heksylpiperazin-1-yl)karbonylmetylester,
(14) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-N-etyl-N-(2-dietylaminoetyl)karbamoylmetylester,
(15) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(2-(dipropylamino)acetyloksy)etylester,
(16) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(2-(dietylamino)acetyloksy)etylester,
(17) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-nonanoyloksymetylester,
(18) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-dibutylkarbamoylmetylester,
(19) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(2,2-dietylpentanoyloksy)etylester,
(20) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(adamantan-1 -ylkarbonyloksy)etylester,
(21) (15a, 13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre-2-(1-etyl-1-metylbutanoyloksy)etylester, eller et ikke-giftig salt derav, eller et cyklodekstrin-klatrat derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, som er (15a,13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre, et ikke-giftig salt derav, eller et cyklodekstrin-klatrat derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 2, som er (15a,13E)-9-okso-15-hydroksy-16-(4-fluorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-ensyre.
4. Forbindelse som angitt i krav 1 i kombinasjon med ett eller flere andre farma-søytiske praparater for å kompensere for og/eller øke den forebyggende og/eller behandlende effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på bensykdommer som inkluderer fosfodiesterase-4-inhibitor, bisfosfonat-preparat, vitamin D preparat, kalsium-adjuvans, østrogenpreparat, kalsitoninpreparat, isoflavon-basert preparat, anabolisk steroid-preparat, vitamin K preparat, kathepsin K inhibitor, prostaglandiner, statin, paratyreoideahormon og vekstfaktorer; på kronisk obstruktiv lungesykdom og/eller astma som inkluderer fosfodiesterase-4 inhibitor, steroid-preparat, 02adrenoreseptor-stimulerende middel, leukotrien reseptorantagonist, thromboksansyntese-enzym inhibitor, tromboksan A2reseptorantagonist, mediatorfrigivelses-inhibitor, antihistaminer, xantinderivater, anticholinergisk preparat, cytokin inhibitor, prostaglandiner, metaprotease inhibitor, slimdrivende middel og antibiotika; på artritt eller kronisk artikulær revmatisme som inkluderer metaprotease inhibitor immunsuppresjons-middel, ikke-steroid baserte anti-flogistika (NSAID), steroidpreparat og fosfodiesterase-4 inhibitor; på erektil insuffisiens som inkluderer fosfodiesterase-5 inhibitor; på sjokk som inkluderer elastase inhibitor; på kolitt som inkluderer steroid preparat, fosfodiesterase-4 inhibitor, NSAID, tromboksan A2reseptor antagonist, leukotrien-reseptor antagonist, angiotensin II antagonist, angiotensinomdannende-enzym inhibitor og diuretika; på hypertensjon som inkluderer kalsiumantagonist, angiotensin II antagonist, angiotensinomdannende-enzym inhibitor, fosfodiesterase-4 inhibitor og diuretika.
NO20040331A 2001-07-23 2004-01-23 EP4 agonist forbindelser. NO332625B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001222148 2001-07-23
JP2001239895 2001-08-07
JP2002056449 2002-03-01
PCT/JP2002/007385 WO2003009872A1 (en) 2001-07-23 2002-07-22 Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040331L NO20040331L (no) 2004-03-23
NO332625B1 true NO332625B1 (no) 2012-11-19

Family

ID=27347210

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040331A NO332625B1 (no) 2001-07-23 2004-01-23 EP4 agonist forbindelser.
NO20111765A NO20111765L (no) 2001-07-23 2011-12-22 Legemidler for sykdommer med benmassetap som har EP4 agonist som den aktive bestanddel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20111765A NO20111765L (no) 2001-07-23 2011-12-22 Legemidler for sykdommer med benmassetap som har EP4 agonist som den aktive bestanddel

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7608637B2 (no)
EP (2) EP2255829A3 (no)
JP (3) JP4273407B2 (no)
KR (3) KR100826866B1 (no)
CN (1) CN101921220B (no)
AT (1) ATE500218T1 (no)
AU (1) AU2002318759C1 (no)
BR (1) BR0211364A (no)
CA (1) CA2454584C (no)
DE (1) DE60239343D1 (no)
DK (1) DK1417975T3 (no)
HU (1) HU230421B1 (no)
IL (1) IL159996A0 (no)
MX (1) MXPA04000757A (no)
NO (2) NO332625B1 (no)
NZ (1) NZ530885A (no)
PL (1) PL367740A1 (no)
PT (1) PT1417975E (no)
RU (1) RU2303451C2 (no)
TW (1) TWI313608B (no)
WO (1) WO2003009872A1 (no)
ZA (1) ZA200400493B (no)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
KR100826866B1 (ko) * 2001-07-23 2008-05-06 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｅｐ４ 아고니스트를 유효 성분으로 하는 골량 저하질환의 치료제
US20040204590A1 (en) * 2001-12-03 2004-10-14 Ogidigben Miller J. Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof
AU2003211574A1 (en) 2002-03-05 2003-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US6573294B1 (en) * 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
JP2005534653A (ja) * 2002-06-06 2005-11-17 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 眼及び骨疾患の治療に於いてｅｐ４受容体作動薬として使用するための１，５−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体
JP4754820B2 (ja) * 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
US7109223B2 (en) * 2002-08-28 2006-09-19 Merck & Co. Inc. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as EP4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
AU2003275838A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Beunard, Jean-Luc Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists
JP2006505572A (ja) * 2002-10-25 2006-02-16 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｅｐ４受容体アゴニストとしての２−ピロリドン
EP1586564B1 (en) * 2003-01-21 2012-11-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivatives and medicinal uses thereof
US6734201B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents
US6734206B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
WO2005053707A1 (ja) 2003-12-05 2005-06-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 馬尾神経組織血流増加剤
WO2005072743A1 (ja) * 2004-01-30 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 気管支拡張剤
WO2006016689A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤
WO2006016695A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｅｐ４アゴニストを含有してなる高カリウム血症の予防および／または治療剤
WO2006043655A1 (ja) * 2004-10-22 2006-04-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 吸入用医薬組成物
CA2585367A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
US7547685B2 (en) 2004-11-08 2009-06-16 Allergan, Inc. Therapeutic substituted pyrrolidone compounds
ATE455760T1 (de) 2004-12-06 2010-02-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-2-on-derivate zur verwendung als dp1- rezeptoragonisten
JPWO2006118173A1 (ja) 2005-04-28 2008-12-18 小野薬品工業株式会社 経皮吸収製剤
NZ563863A (en) * 2005-06-03 2011-02-25 Ono Pharmaceutical Co Agent for regeneration and/or protection of nerves
US7893107B2 (en) * 2005-11-30 2011-02-22 Allergan, Inc. Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components
US7491844B2 (en) * 2006-05-04 2009-02-17 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
US7476755B2 (en) * 2006-05-04 2009-01-13 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
KR20090075864A (ko) * 2006-10-26 2009-07-09 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 첨부제
WO2008058766A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
EP2147672A4 (en) 2007-05-08 2011-11-02 Nat University Corp Hamamatsu University School Of Medicine CYTOTOXIC T CELL ACTIVATOR WITH AN EP4 AGONIST
EP2149552A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149554A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149551A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
WO2010104167A1 (ja) * 2009-03-13 2010-09-16 国立大学法人東京大学 多官能性化合物及びそれを用いて得られるヘテロ原子ポリマーならびにそれらの製造方法
EP2441760B1 (en) 2009-06-10 2013-11-20 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having detrusor muscle-contracting activity and urethral sphincter muscle-relaxing activity
EP2488168A1 (en) 2009-10-14 2012-08-22 Gemmus Pharma Inc. Combination therapy treatment for viral infections
KR200457847Y1 (ko) * 2010-02-12 2012-01-06 김인주 케이블 정리밴드
CN103068382A (zh) * 2010-07-30 2013-04-24 阿勒根公司 用于皮肤修复的化合物和方法
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US20120142684A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
BR112013021035A2 (pt) 2011-02-17 2016-10-11 Allergan Inc composições e métodos de reposição de tecido macio aperfeiçoados
WO2013105997A2 (en) 2011-02-23 2013-07-18 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
KR20140056250A (ko) * 2011-08-02 2014-05-09 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 좌심실 확장 기능 개선제
WO2013123270A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814510A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123274A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123275A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP3176162B1 (en) 2012-07-19 2020-05-27 Cayman Chemical Company, Inc. Difluorolactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated disease and conditions
RU2503458C1 (ru) * 2012-08-27 2014-01-10 Сергей Васильевич Чуйкин Способ местного лечения и профилактики основных стоматологических заболеваний у детей с хронической почечной недостаточностью с применением жевательного фитосубстрата
RU2658823C2 (ru) 2012-08-31 2018-06-25 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Аминовая соль и ее кристаллы
US9914725B2 (en) * 2013-03-15 2018-03-13 Cayman Chemical Company, Inc. Methods of synthesizing a difluorolactam analog
SG11201507470WA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Cayman Chemical Co Inc Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditions
US9676712B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions
CN105392505A (zh) * 2013-07-19 2016-03-09 开曼化学股份有限公司 用于促进骨生长的方法、系统和组合物
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
ES2929799T3 (es) 2017-12-25 2022-12-01 Asahi Kasei Pharma Corp Compuestos que contienen resto de 2-oxo-1,3,4-tiadiazinan-3-ilo con actividad agonista del receptor EP4
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (no) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
JPS503362B1 (no) 1970-06-10 1975-02-04
JPS5231404B1 (no) 1971-04-28 1977-08-15
US3975399A (en) 1974-08-06 1976-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones
US4113873A (en) 1975-04-26 1978-09-12 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. 8-azaprostanoic acid derivatives
NL7604330A (nl) 1975-04-28 1976-11-01 Syntex Inc Werkwijze voor de bereiding van 8-azaprostaan- zuurderivaten.
DE2528664A1 (de) 1975-06-27 1977-01-13 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2556326A1 (de) 1975-12-13 1977-06-23 Hoechst Ag Neue pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
IL49325A (en) 1976-03-31 1979-11-30 Labaz 8-aza-11-deoxy-pge1 derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2619638A1 (de) * 1976-05-04 1977-11-17 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
CA1077948A (en) * 1976-08-06 1980-05-20 Albin J. Nelson 1,-5 disubstituted-2-pyrrolidones and processes for their production
US4177346A (en) 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
US4320136A (en) 1980-08-11 1982-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
JPS57156460A (en) 1981-03-20 1982-09-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation
SE9702681D0 (sv) 1997-07-10 1997-07-10 Pharmacia & Upjohn Ab Method and composition for treatment of impotence
EP1045694A1 (en) 1997-09-09 2000-10-25 The Procter & Gamble Company Method of increasing bone volume using non-naturally-occurring fp selective agonists
GB2330307A (en) 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
JP3703004B2 (ja) * 1998-07-15 2005-10-05 小野薬品工業株式会社 ５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体
TWI249520B (en) * 1998-07-15 2006-02-21 Ono Pharmaceutical Co 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient
WO2000021532A1 (en) 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
US6414006B1 (en) 1998-10-15 2002-07-02 Merck Frosst Canada & Co. Methods for inhibiting bone resorption
AU6427599A (en) * 1998-10-15 2000-05-01 Merck & Co., Inc. Methods for stimulating bone formation
US6211226B1 (en) 1998-12-17 2001-04-03 Alcon Laboratories, Inc. 11-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2000054808A1 (fr) 1999-03-16 2000-09-21 Toray Industries, Inc. Agoniste du recepteur ep4 de la prostaglandine et traitement correspondant
TWI247606B (en) 1999-11-24 2006-01-21 Ono Pharmaceutical Co Treating agent for osteopenic diseases
EE200200355A (et) 1999-12-22 2003-10-15 Pfizer Products Inc. EP4 retseptori selektiivsed agonistid osteoporoosi raviks
ATE327751T1 (de) * 2000-01-31 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von aktivatoren des prostaglandinrezeptores 4 zur behandlung von akuter oder chronischer niereninsuffizienz
US20010056060A1 (en) 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
WO2001062724A1 (fr) 2000-02-28 2001-08-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de prostaglandine e
WO2002024647A1 (fr) 2000-09-21 2002-03-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine
DE60130675T2 (de) 2000-11-27 2008-01-24 Pfizer Products Inc., Groton Selektive agonisten des ep4 rezeptors für die behandlung von osteoporose
EP1408961B1 (en) * 2001-07-16 2007-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists
KR100826866B1 (ko) * 2001-07-23 2008-05-06 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｅｐ４ 아고니스트를 유효 성분으로 하는 골량 저하질환의 치료제

Also Published As

Publication number Publication date
EP1417975B1 (en) 2011-03-02
JP5387699B2 (ja) 2014-01-15
EP2255829A2 (en) 2010-12-01
JP4273407B2 (ja) 2009-06-03
NZ530885A (en) 2007-09-28
RU2004105154A (ru) 2005-06-27
RU2303451C2 (ru) 2007-07-27
TWI313608B (en) 2009-08-21
NO20040331L (no) 2004-03-23
NO20111765L (no) 2004-03-23
IL159996A0 (en) 2004-06-20
KR20070087078A (ko) 2007-08-27
JPWO2003009872A1 (ja) 2004-11-11
CN101921220A (zh) 2010-12-22
EP2255829A3 (en) 2012-03-28
US20100010222A1 (en) 2010-01-14
HUP0600140A2 (en) 2007-08-28
WO2003009872A1 (en) 2003-02-06
US8207223B2 (en) 2012-06-26
PL367740A1 (en) 2005-03-07
MXPA04000757A (es) 2004-07-08
DK1417975T3 (da) 2011-04-18
US20120202773A1 (en) 2012-08-09
AU2002318759B2 (en) 2007-09-13
KR20070043059A (ko) 2007-04-24
ATE500218T1 (de) 2011-03-15
PT1417975E (pt) 2011-05-30
US7608637B2 (en) 2009-10-27
HUP0600140A3 (en) 2012-09-28
JP2009137977A (ja) 2009-06-25
JP2012111767A (ja) 2012-06-14
CA2454584C (en) 2009-09-22
DE60239343D1 (de) 2011-04-14
BR0211364A (pt) 2004-07-13
CA2454584A1 (en) 2003-02-06
CN101921220B (zh) 2013-05-22
EP1417975A4 (en) 2007-08-29
US20050020686A1 (en) 2005-01-27
HU230421B1 (hu) 2016-05-30
AU2002318759C1 (en) 2009-03-05
KR100826866B1 (ko) 2008-05-06
KR20040015822A (ko) 2004-02-19
ZA200400493B (en) 2005-03-30
JP4973650B2 (ja) 2012-07-11
EP1417975A1 (en) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332625B1 (no) EP4 agonist forbindelser.
EP1586564B1 (en) 8-azaprostaglandin derivatives and medicinal uses thereof
JPWO2003074483A1 (ja) ８−アザプロスタグランジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US7576129B2 (en) Carboxylic acid compounds
JP4419368B2 (ja) プロスタグランジン誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
US20040235955A1 (en) Remedies for pruritus
ES2360604T3 (es) Remedios para enfermedades con pérdida de masa osea que tienen como ingrediente activo agonistas de ep4.
JP2007186424A (ja) 気管支拡張剤
JP2006528154A (ja) プロスタグランジン受容体のモジュレータとしてのヒドラジド誘導体
JP2005104836A (ja) プロスタグランジン誘導体
JP2007186423A (ja) 気管支拡張剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees