CN103068382A - 用于皮肤修复的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗皮肤瑕疵的组合物和方法。所述组合物包含治疗有效量的化合物，所述化合物用于治疗皮肤瑕疵例如伤口、疤痕和皱纹。

Description

用于皮肤修复的化合物和方法
发明人：Guang L.Jiang、Wha Bin Im、Frederick C.Beddingfield、Larry A.Wheeler、Scott M.Whitcup和Robert M.Burk
相关申请
本申请要求提交于2010年7月30日的美国临时专利申请No.61/369,232和提交于2010年12月2日的美国临时专利申请No.61/419,115的优先权，这两项专利的公开内容全文据此以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明整体涉及用于伤口愈合的组合物和方法，尤其是涉及将EP4激动剂用于伤口愈合、疤痕减少和皮肤修复的治疗。
发明背景
前列腺素类EP4受体是介导前列腺素E2(PGE2)的作用的G蛋白偶联受体，其与其它前列腺素类受体相比特征在于具有最长的细胞内C末端环。尽管EP4受体也参与其它途径，但其主要偶联至Gs并介导cAMP浓度的升高。EP2和EP4受体之间的功能上存在一些冗余。例如，两种受体均通过cAMP诱导PGE2介导的RANKL。然而，EP2涉及排卵和受精中卵丘的扩张，而EP4调节动脉导管的闭合。EP4受体的表达受各种生理和病理生理过程的控制，因为这些受体参与排卵和受精，诱导骨形成，保护免受炎性肠疾病的伤害，促进朗氏细胞迁移和成熟以及在胶原诱导的关节炎模型中介导关节发炎，等等。
皮肤瑕疵例如皮肉伤、疤痕和皱纹可出现在身体的任何区域。在局部或全身创伤例如机械性损伤、手术、灼伤、辐射和中毒后，疤痕可出现在成体的所有部分，表示体内平衡过程不能在创伤部位恢复正常组织。皱纹的出现有多种原因并且是常见的衰老标志。疤痕和衰老标志通常被认为是不可取的。
因此，迫切需要一种安全且有效地治疗或预防此类皮肤瑕疵的药剂。
发明概述
本公开提供用于伤口愈合和疤痕减少的组合物和方法。本发明的组合物和方法包括至少一种本文示出的EP4激动剂。可通过本发明的组合物和方法治疗的伤口和/或疤痕可由例如手术、创伤、疾病、机械性损伤、灼伤、辐射、中毒等等的事件产生。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗皮肤瑕疵的方法。此类方法可例如通过给需要其的受试者施用治疗有效量的至少一种EP4激动剂以治疗皮肤瑕疵来进行。
在一个实施方案中，提供了用于愈合伤口的方法，该方法包括给需要其的受试者施用组合物，该组合物包含治疗有效量的具有下式结构的化合物：
其中每条虚线表示存在或不存在双键；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和C1-C6直链烷基；
R5为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基以及它们的盐或它们的胺；n为0-7；并且X为S或O。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗皮肉伤的方法，该方法包括施用组合物，该组合物包含治疗有效量的具有下式结构的化合物：
其中每条虚线表示存在或不存在双键；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和C1-C6直链烷基；
R5为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基以及它们的盐或它们的胺；n为0-7；并且X为S或O，
其中伤口比未施用所述组合物时更正常地愈合。
在又一个实施方案中，是减少皱纹的出现的方法，该方法包括给所述皱纹施用组合物，该组合物包含治疗有效量的具有下式结构的化合物：
Figure BDA00002845598400041
其中每条虚线表示存在或不存在双键；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和C1-C6直链烷基；
R5为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基以及它们的盐或它们的胺；n为0-7；并且X为S或O，
其中皱纹的出现减少。
发明详述
本文公开了用于伤口愈合和疤痕减少的组合物和方法。在一个实施方案中，本文所述的组合物包含具有以下通式结构的化合物：
Figure BDA00002845598400042
其中每条虚线表示存在或不存在双键；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和C1-C6直链烷基；
R5为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基以及它们的盐或它们的胺；n为0-7；并且X为S或O。
在某些实施方案中，R4为H，R3为H，并且X为S。
在另一个实施方案中，R1和R2为CH3。
在另一个实施方案中，R5为Cl。
在又一个实施方案中，化合物为：
化合物1
在另一个实施方案中，本发明的组合物包括至少一种具有下式结构的EP4激动剂：
Figure BDA00002845598400052
其中：
Z1至Z6中的每个独立地为C、N、O或S；
A为-(CH2)6-或顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-，其中1个或2个碳可以被S或O取代；或
A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为亚芳基或杂亚芳基，m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可被S或O取代；
R1为H、烷基、环烷基、氧烷基、羟烷基、
烯基、氧烯基或羟烯基；
R2为烷基、羟基、卤素或氧代；
J为烷基、环烷基、氧烷基、羟烷基；
E为C1-12烷基、R3或-Y-R3，其中Y为CH2、S或O，并且R3为芳基或杂芳基；
n为0或1；
并且其中虚线表示存在或不存在化学键。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗皮肤瑕疵的方法，该方法包括施用组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物：
Figure BDA00002845598400061
Figure BDA00002845598400071
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗皮肤瑕疵的方法，该方法包括施用组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物：
Figure BDA00002845598400072
Figure BDA00002845598400081
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗皮肤瑕疵的方法，该方法包括施用组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物：
Figure BDA00002845598400082
制备本发明所公开的化合物和适用于本文所公开的方法的另外化合物的方法可见于，例如Donde等，10，10-Dialkyl Prostanoic AcidDerivatives as Agents for Lowering Intraocular Pressure，美国专利6,875,787；Donde等，10，10-Dialkyl Prostanoic Acid Derivatives asAgents for Lowering Intraocular Pressure，美国专利公布2004/0235958；Donde等，Treatment of Inflammatory Bowel Disease，美国专利公布2005/0164992，每个专利据此全文以引用的方式并入。
如本文所用，术语“皮肤瑕疵”包括身体皮肤任何区域上的皮肉伤、疤痕或皱纹。
“皮肉伤”可以是其中皮肤外表面的结构完整性受到损害的任何区域。皮肉伤可以是由于皮肤的切开、划破、擦伤、热灼伤、化学灼伤、辐射或刺伤而造成的。伤口可以是表面的或延伸至真皮的深层、皮下、深筋膜、肌肉、骨骼或其它内部器官。
“疤痕”是在损伤或疾病后取代正常皮肤(或其它组织)的纤维组织(纤维变性)区域。疤痕类型包括肥厚性瘢痕、凹陷疤痕和妊娠纹。肥厚性瘢痕在身体产生的胶原过剩时出现，它会导致疤痕出现在周围皮肤上。肥厚性瘢痕的实例是疙瘩。萎缩性疤痕或凹陷疤痕在皮肤中的基础支撑结构丧失时，具有下沉外观和效果。妊娠纹(膨胀纹)在皮肤快速拉伸(即，由于显著的重量增加或生长陡增)时，或皮肤在愈合过程期间承受张力时出现，通常在关节附近。如本文所用，术语“疤痕”涵盖由任何原因导致的皮肤中的任何类型的疤痕。
如本文所用，术语“皱纹”是可由正常面部表情、胶原和/或弹性丧失引起的皮肤中的折叠、隆起、皱褶、垄沟、纹孔、凹坑或下沉区域，所述胶原和/或弹性丧失由衰老、阳光损伤、烟熏、水和作用差以及各种其它因素而导致。皱纹可涵盖从深皱褶至细线的范围。本文设想了出现在身体任何部分的皱纹，尤其是受试者头部或颈部上的皱纹。可根据本公开治疗的皱纹包括但不限于眉沟、鱼尾纹、鼻唇褶、眼下或眉毛之间的一条或多条线以及它们的组合。
如本文所用，“治疗”意指暂时地或永久地缓解(或消除)皮肤瑕疵的一个或多个症状。当施用组合物以治疗伤口时，与未施用的伤口相比，组合物促进了正常愈合。也就是说，治疗伤口的尺寸(长度、深度、高度和/或宽度)、特征、颜色和/或纹理与正常的非创伤组织的相似的更高。就这一点而言，使用本发明所公开的组合物治疗伤口可防止、最小化或改善伤口愈合产生的疤痕形成的外观。此外，当施用本发明所公开的组合物以治疗皱纹时，如果皱纹的外观或隆起在视觉或临床上减小，则皱纹得到了治疗。也就是说，与治疗前的皱纹相比，长度和/或深度减小。作为另外一种选择，治疗可包括皱纹的防止。就这一点而言，本发明所公开的组合物可施用至通常产生了皱纹的皮肤区域，例如前额、唇、眼睑、鼻唇褶、眼下或眉毛之间的皮肤，以防止皱纹的发展。
可施用本发明所公开的组合物，以防止与伤口无关的疤痕的形成，例如妊娠纹或粉刺、水痘、麻疹或其它疾病状态产生的疤痕。在某些实施方案中，本发明所公开的组合物施用至皮肤扩张的区域，以防止此类疤痕的形成。在这些实施方案中，组合物可施用至面部、腹腔、胸部、手臂、腿部、臀部、背部的任何区域，或其中皮肤易受疤痕发展影响的任何其它区域。
组合物可在皮肤瑕疵发展之前、同时和/或之后施用。例如，本发明所公开的组合物可在切开前、外科手术期间和/或手术后的任何时间施用，然后在手术后随着愈合过程的发生而另外施用。在另一个实例中，组合物可在怀孕期间施用，以防止妊娠纹。作为另外一种选择，组合物可在瑕疵发展之后施用。
组合物每周可施用介于1和7天之间，达实现所需结果必须的时间段，该时间段可以是数天至数月。组合物每天可施用一次或多次(2、3、4或更多次)，取决于所需的效果。在某些实施方案中，组合物可以每1、2、3、4、5、6或7天施用。在另一个实施方案中，组合物可以每1、2、3或4周施用一次或多次。施用可以在每月或每两月的基础上进行。此外，组合物可以施用1、2、3、6、9或12个月或更长。在某些实施方案中，组合物可以在持续的基础上施用，以保持所需的结果。
本发明所公开的化合物可以组合物的部分施用。如本文所用，“制剂”和“组合物”可互换使用，是指出于给定目的而一起出现的要素组合。此类术语是本领域普通技术人员熟知的。
如本文所用，“载体”、“惰性载体”和“可接受的载体”可互换使用，是指可与本发明所公开的化合物组合，以提供所需的组合物的载体。本领域普通技术人员将认识到多种熟知的用于制备具体药物和/或美容组合物的载体。有利地，载体适用于施用至角质表面或身体的其它区域。在施用时，可接受的载体基本上不含与皮肤和其它角质表面的有害反应。例如，载体可采取脂肪或非脂肪霜剂、乳状悬浮液或油包乳状液或水包油类型、洗剂、凝胶或胶状物、胶态或非胶态水或油溶液、糊剂、气雾剂、可溶解片剂或棒状物的形式。根据一个实施方案，组合物包括皮肤相容的媒介物或载体。可用于制备组合物的媒介物可包括，例如水溶液，如生理盐水、油溶液或膏剂。媒介物还可包含皮肤相容的防腐剂，例如苯扎氯铵、表面活性剂如聚山梨醇酯80、脂质体或聚合物如甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和透明质酸；这些防腐剂可用于增加粘度。
可包含在本发明组合物中的另外药剂的实例为抗痒剂、抗蜂窝炎剂、抗疤痕剂和抗炎剂、麻醉剂、抗刺激剂、血管收缩剂、血管扩张剂以及防止出血/止血和提高/移除色素沉淀的药剂、保湿剂、脱皮剂、张力剂、抗痤疮剂。抗痒剂可包括甲基磺酰基甲烷、碳酸氢钠、菱锌矿、尿囊素、高岭土、胡椒薄荷、茶树油以及它们的组合。抗蜂窝炎剂可包括毛喉素、黄嘌呤化合物例如但不限于咖啡因、茶碱、可可碱和氨茶碱以及它们的组合。麻醉剂可包括利多卡因、苯佐卡因、氨苯丁酯、狄布卡因、奥布卡因、普莫卡因、丙美卡因、丙氧间卡因、丁卡因以及它们的组合。抗疤痕剂可包括IFN-γ、氟尿嘧啶、乳酸-羟基乙酸共聚物、甲基化聚乙二醇、聚乳酸、聚乙二醇以及它们的组合。抗炎剂可包括地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、布德松、雌激素、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪和衍生物以及它们的组合。另外，可包含活性剂例如肾上腺素、胸腺嘧啶核苷、胞嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、安替比林、氨基己酸、氨甲环酸、桉叶油素、尿囊素、甘油和亚硒酸钠。制剂还可包含降解抑制剂。降解抑制剂包括但不限于糖胺聚糖(如肝素、硫酸肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、O-硫酸化HA、亚麻苦苷和扁桃苷)、抗氧化剂(如抗坏血酸、褪黑激素、维生素C、维生素E)、蛋白质(如血清透明质酸酶抑制剂)和脂肪酸(如饱和C10至C22脂肪酸)。在某些实施方案中，另外的活性剂是抗氧化剂。在某些实施方案中，抗氧化剂包括维生素C和/或维生素E例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
本发明所公开的组合物非常适于局部、皮下、真皮内、真皮下、皮下和透真皮施用。局部施用涉及将施用至皮肤瑕疵部位的皮肤表面的组合物用于局部作用的实施。因此，此类局部组合物包括其中组合物通过与待治疗的皮肤表面，例如面部、颈部、手臂、腿部和/或躯干直接接触而外部施用的那些药物或美容形式。用于此目的的常规药物或美容形式包括膏剂、擦剂、霜剂、洗发剂、洗剂、糊剂、胶状物、喷剂、气雾剂等等，并且还可以直接或以贴剂或浸渍敷料施用，取决于待治疗的瑕疵或皮肤区域。术语“膏剂”包括具有含油、水溶性和乳状液类型成分，如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇以及这些的混合物的制剂(包括霜剂)。
所述组合物也适用于中胚层疗法应用。中胚层疗法是涉及表皮内、真皮内和/或皮下注射组合物的非外科手术美容护理技术。组合物以多个小液滴的形式施用至表皮、真皮-表皮接合处和/或真皮。
根据本公开，药物或美容组合物可任选地包括一种或多种药剂，例如，但不限于乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂、张力调节剂、防腐剂、缓冲抗氧化剂和类黄酮。用于本公开药物组合物的张力调节剂包括但不限于盐例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、甘露糖醇或甘油以及其它可药用的张力调节剂。用于本文所述的药物组合物的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯代丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。用于调节pH的各种缓冲剂和方法可用于制备药物组合物，包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。相似地，用于药物组合物的抗氧化剂是本领域熟知的，包括例如焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。类黄酮是存在于植物中的、熟知的具有多种有益的生物化学和抗氧化剂效果的化合物。类黄酮的子类包括：黄酮、黄酮醇、黄烷酮和二氢黄酮醇。类黄酮的实例包括：木犀草素、芹菜素、橘皮素、栎精、山柰酚、杨梅素、漆黄素、异鼠李亭、藿香黄酮醇、甲基鼠李素、橙皮素、柚皮素、圣草酚、高圣草素、黄杉素、二氢槲皮素、二氢山萘酚、鞣酸、鞣质、缩合鞣质和可水解鞣质。应当理解，本领域已知的这些和其它物质可包含在本文所公开的药物或美容组合物中。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的引起有需要的受试者的生物、医学或美容响应的药物或美容组合物的量。在一些实施方案中，有要其的受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定，但将取决于所用的化合物、施用的频率和所需的结果而变化，并且通常在组合物的约0.0000001重量％至约50重量％，优选地总组合物的约0.001重量％至约50重量％，更优选地组合物的约0.001重量％至约30重量％的范围内。在某些实施方案中，化合物为组合物的约0.004重量％。
本文所述的化合物可至少以实现所需治疗效果必须的最小剂量施用。一般来讲，这种剂量在约1mg/天至约1000mg/天的范围内；更优选地在约10mg/天至约500mg/天的范围内。在另一个示例性实施方案中，所述一种或多种化合物可以约0.0001mg/kg/天至约100mg/kg/天或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围存在于组合物或制剂中。然而，在任何给定情况下待施用化合物的实际量将由内科医生考虑有关情况，例如患者的年龄和重量、患者的一般身体状况、皮肤瑕疵的严重性以及施用途径而确定。在某些情况下，根据个别情况来评估给药。
另外，组合物可设计为在给定时间段内延缓释放化合物，或在治疗过程中的给定时间仔细控制所释放的化合物量。
本发明所公开的组合物的pH可为约3至约8.0，或约6.5至约7.5。在某些实施方案中，制剂的pH为约7.0至约7.4或约7.1至约7.3。
本发明的某些实施方案在本文中有所描述，包括发明人已知的实施本发明最佳模式。当然，这些所描述的实施方案的变化形式在本领域普通技术人员阅读上述说明时将显而易见。发明人预计技术人员根据情况采用此类变化形式，并且发明人期望本发明的实施与本文中具体描述有所不同。因此，本发明包括适用法律允许的所附权利要求列举的主题的所有修改形式和等同形式。此外，本发明涵盖上述要素在其所有可能的变化形式中的任何组合，除非本文中另外指明，或换句话讲与语境明显矛盾。
可使用由其组成或基本上由其组成的语言，在权利要求中进一步限制本文所公开的具体实施方案。当在权利要求中使用时，无论根据修正案申请或补充，过渡术语“由......组成”不包括权利要求中未指明的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制于指定材料或步骤以及实质上不影响基本和新特性的那些材料或步骤。本文内在地或明确地描述并实施了要求保护的本发明的实施方案。
本说明书通篇中所提及的任何专利印刷出版物单独以全文引用的方式并入本文。
应当理解，本文所公开的本发明实施方案是说明本发明的原理。可采用的其它修改形式在本发明的范围之内。因此，举例而言(但非限制性)，可根据本文的教导使用本发明的替代组态。因此，本发明不限于精确所示和所述的内容。
实施例1
化合物1对伤口愈合的效果
切开的皮肤伤口模型和评估。用异氟烷麻醉180-200克的Sprague-Dawley大鼠。在除毛后，在无菌条件下作2-cm长的切口，达到大鼠背部皮肤上的深筋膜。立即用4-0缝合线封闭伤口。进行14天实验性研究。用媒介物或0.004％化合物1对这些动物进行局部处理，每天两次。媒介物包含30％乙醇、12％丙二醇、5％双丙二醇、5％苄醇、3％甘油和45％生理盐水。每天对伤口拍照；在手术后第2、3、7和14天进行活组织检查以供组织病理学和分子生物学分析。
还进行类似的皮肤伤口研究，以比较化合物1与TGF-β3的效果。在该研究中，在刚闭合伤口前，真皮内注射0.004％化合物1、100ng/200μl TGF-β3或媒介物。然后，第1和2天再注射TGF-β3两次，在研究期间每天局部施用化合物1和媒介物两次。媒介物为总注射体积为200μl的含0.1％BSA和4mM HCl的PBS。在第3、7、14、35和70天对皮肤伤口成像。
在第3、14和70天对伤口组织进行活组织检查以用于组织病理学研究。制作石蜡包埋伤口切片来观察皮肤伤口。与马松(Masson)三色和/或天狼星(Picosirus)红比较进行常规H&E染色，以使胶原纤维可视化。为了监测皮肤伤口中的肌纤维母细胞，将切片进行免疫组织化学染色，以识别α-平滑肌肌动蛋白。为了评估伤口外观，在每项研究结束时，将所有疤痕照片混合在一起。以0至10的标度对疤痕严重性进行评分，其中0为不可见，1为最小，并且10为最差。将每个疤痕分成4个区域，以缝合线部位分开；每四分之一独立评分；将4个部分评分的平均值记录为每个伤口的总分。
在第3天，用化合物1处理的80％皮肤伤口样品显示出闭合表皮被角质细胞填充，而仅有33％的媒介物处理伤口具有闭合表皮(图1和2)。与化合物1处理的伤口相比，表皮缺陷的总体尺寸为媒介物处理的伤口的两倍(图1和2)。这表明化合物1处理对表皮层愈合具有有益效果。
在皮肤切开后第7天，化合物1处理的皮肤的表皮层不仅具有接近于附近正常表皮的厚度，而且具有类似于正常弹性皮肤结构的表皮皱纹。相比之下，媒介物处理的皮肤具有表皮增生，其厚度为化合物1处理的表皮厚度的3倍(图3)。
中性粒细胞募集到损伤部位，作为第一先天性免疫反应。它们裂解和释放趋化因子吸引了其它炎症细胞，并且放大炎性过程。在第2和3天的切片组织上监测到中性粒细胞浸润。在伤口部位，化合物1显著减少了多形核细胞浸润(图4)。
通过对手术后第2天至第14天的切片进行α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)免疫组织化学染色来识别肌纤维母细胞。染色和评估均由对处理设盲的人员进行。强α-SMA信号定位于大细胞的细胞质，并且此类α-SMA-阳性细胞主要沿着伤口部位真皮层的肉芽组织分布。在第3天样品上观察到大量肌纤维母细胞，这表明它们在成体疤痕伤口愈合期间增殖。与媒介物对照(38±6.15/3个切片)相比，化合物1处理减少了肌纤维母细胞的数量(25.8±7.45/3个切片)。
在手术后第7和14天分析皮肤伤口组织的活组织检查样品。从伤口的两侧取约1mm宽的组织样品。通过马松三色法对第14天的切片进行胶原纤维染色。疤痕部位包含细小、较短、淡染的胶原纤维，其定位稍微与表皮平行，但通常为非结构化形式。在正常真皮中，胶原纤维为致密、较长、深染的，并且以篮式编织模式清晰地组织，其表现出对正常皮肤弹性和张力的重要性。测量疤痕表面、中部和底部的异常纤维带的宽度。化合物1处理显著减少了疤痕中部和底部的宽度，但仅显示出在表面区域减少疤痕宽度的趋势(图5和6A和B)。总体而言，与媒介物处理的动物相比，化合物1处理的动物具有更小和更软的皮肤疤痕，并且显著具有更细长的外观(图5和6A和B)。
由于TGF-β3是主要的伤口治疗方法，据报道可减少动物和人的皮肤疤痕，因此将化合物1的效果与TGF-β3进行比较。在此处，关注点是伤口愈合和疤痕形成的三个时间期：第3天发炎、第14天总体伤口愈合以及第70天疤痕重塑。炎症标志中性粒细胞浸润可在手术后第3天轻松地检测。对三张H&E染色组织切片对中性粒细胞计数；它们分别为媒介物、TGF-β3或化合物1处理组的60.6±30、53.8±17或31.4±8。化合物1抑制中性粒细胞浸润的趋势是显而易见的，即使由于样品小(n＝5)，无统计意义上的显著性，与我们前面的观察一致。
在第14天，对创伤皮肤组织同时进行天狼星红和马松三色胶原染色。对于偏振光下天狼星红染色的组织，I型胶原原纤维显示为黄色，并且III型胶原为绿色。媒介物处理的伤口显示出一些绿色，小原纤维为空白，但不是黄色的大原纤维束。TGF-β3处理在伤口的底部还具有一些绿色纤维，但化合物1处理显示出大量染成黄色的胶原束，几乎穿过整个伤口部位，很少有染成绿色的III型胶原(图7A和B)。在TGF-β3处理和化合物1处理组中，与媒介物处理组相比，正常原纤维之间的间隙宽度也显著缩窄(p＜0.05，图7A和B)。这表明，化合物1处理不仅减少了异常的结构化空隙，而且还减少了伤口部位未成熟的III型胶原。
相同伤口的不同切片也进行马松三色胶原染色。正常皮肤附近的胶原被染成以篮式编织网状图案取向的深蓝色致密束。伤口部位处的清晰区域被染成与表皮平行的细小薄胶原纤维。正常和异常区域的分界线非常清晰。与媒介物处理组相比，TGF-β3和化合物1处理组的异常结构化真皮区域的宽度显著减少(p＜0.01-0.05，图7A和B)。
皮肤伤口在后期经历了重塑。在手术后第70天，与手术后第14天所观察的相比，伤口部位显示出不同的胶原染色特征。在天狼星红染色切片上，媒介物处理组中的伤口空隙现在被平行取向的致密、红色、细小的纤维填充。此类异常区域在TGF-β3和化合物1处理组中基本上不存在。相反，与媒介物处理的皮肤相比，观察到更多呈篮式编织网状图案的黄色、致密胶原纤维束。
马松三色染色还揭示了疤痕重塑中的时间变化。在第70天，疤痕区域比第14天更致密地填充细小的薄胶原纤维。正常和异常区域之间的分界线变得比第14天更清晰。与媒介物处理组相比，TGF-β3和化合物1处理组中其余疤痕区域的尺寸显著变小。与TGF-β3相比，化合物1的效果更显著(p＜0.01-0.05，图8)。
在手术后第70天还将监测伤口部位的宏观表面外观。在媒介物处理中，伤口部位被白色、发光、坚固、稍凸出的疤痕替代。TGF-β3处理仍然显示出伤口的痕迹，但与媒介物处理相比大大改善。用化合物1处理，如果没有组织上的两个指示标记，甚至检测不到伤口部位。
实施例2
化合物1对胶原产量的效果
化合物1对胶原产量的效果在培养的人胎儿和成人皮肤成纤维细胞中评估。胎儿皮肤成纤维细胞从14周妊娠胎儿的正常皮肤产生(购自ATCC(CRL-7129))。成人皮肤成纤维细胞来源于61岁白人女性的正常皮肤(购自ATCC(CRL-7346))。将两种细胞在补充有10％胎牛血清和1％链霉素和青霉素的DMEM培养基中，在37℃和5％CO2的培养箱中培养。将细胞以1×106个细胞/皿接种于10cm培养皿中。当细胞变为80％汇合时，分别将媒介物或化合物1以0或10nM最终浓度添加至培养基中。首先将化合物1溶解于DMSO中，DMSO终浓度为0.1％。分别在处理后第10、30、60、120分钟和24小时收集细胞裂解物。在4至10％SDS-PAGE上，对蛋白质进行定量和解析。然后通过电泳将蛋白质转移到膜上。膜用小鼠抗-Akt或pAkt以及与AP偶联的抗小鼠-IgG的二抗(购自Signal transduction)封闭。
胎儿皮肤成纤维细胞从14周妊娠胎儿的正常皮肤产生(购自ATCC(CRL-7129))。成人皮肤成纤维细胞来源于61岁白人女性的正常皮肤(购自ATCC(CRL-7346))。将两种细胞在补充有10％胎牛血清和1％链霉素和青霉素的DMEM培养基中，在37℃和5％CO2的培养箱中培养。将细胞以1×106个细胞/皿接种于10-cm培养皿中。当细胞达到80％汇合时，经48小时向培养基中添加含有或不含Akt抑制剂(5μM)的化合物1或媒介物。对于剂量响应研究，以0、3或10nM的浓度处理细胞48小时。收集细胞裂解物并且如上所述解析蛋白质。一抗为小鼠抗I型胶原(Millipore)。这是仅与天然、非变性胶原I反应的单克隆IgG1抗体，不与III、V和VI型胶原或结缔组织蛋白交叉反应。
在用化合物1处理的胎儿和成人皮肤成纤维细胞中，1型胶原的产量上调(参见表1)。
表1
媒介物 化合物1
胎儿皮肤成纤维细胞 100％ 200％
成人皮肤成纤维细胞 100％ 128％

Claims (26)

1.一种治疗皮肤瑕疵的方法，所述方法包括施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的具有下式结构的化合物：
Figure FDA00002845598300011
其中每条虚线表示存在或不存在双键；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和C1-C6直链烷基；
R5为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基以及它们的盐或它们的胺；n为0-7；并且X为S或O，
其中所述施用治疗所述皮肤瑕疵。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R4为H，R3为H，并且X为S。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2为CH3。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R5为Cl。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为：
Figure FDA00002845598300021
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述皮肤瑕疵为皮肉伤、疤痕或皱纹。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物皮下、真皮下或透真皮、真皮内或局部施用。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述施用减少了选自肥厚性瘢痕、凹陷疤痕、妊娠纹以及它们的组合的疤痕类型的形成。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述皮肤瑕疵为皱纹。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物施用至选自面部、颈部、手臂、躯干、背部、腿部以及它们的组合的区域。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物在选自外科手术切开前、外科手术期间、手术后以及它们的组合的时间施用。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用使疤痕形成减至最少。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用防止了疤痕形成。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用防止了皱纹形成。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用减少了现有皱纹的出现。
16.根据权利要求9所述的方法，其中所述皱纹选自眉沟、鱼尾纹、鼻唇褶、眼下线、所述眉毛之间的皱褶以及它们的组合。
17.根据权利要求6所述的方法，其中所述皮肉伤的引起选自切开、划破、热灼伤、化学灼伤、擦伤、刺伤以及它们的组合。
18.一种提供用于治疗皮肉伤的方法，所述方法包括施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的具有下式结构的化合物：
Figure FDA00002845598300031
其中每条虚线表示存在或不存在双键；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和C1-C6直链烷基；
R5为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基以及它们的盐或它们的胺；n为0-7；并且X为S或O，
其中所述伤口比未施用所述组合物时更正常地愈合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物为化合物1：
Figure FDA00002845598300032
20.一种减少皱纹的出现的方法，所述方法包括给所述皱纹施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的具有下式结构的化合物：
其中每条虚线表示存在或不存在双键；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和C1-C6直链烷基；
R5为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烯基；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基以及它们的盐或它们的胺；n为0-7；并且X为S或O，
其中所述皱纹的出现减少。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物为：
Figure FDA00002845598300042
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物局部施用。
23.一种治疗皮肤瑕疵的方法，所述方法包括给需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种具有下式结构的EP4激动剂：
Figure FDA00002845598300051
其中：
Z1至Z6中的每个独立地为C、N、O或S；
A为-(CH2)6-或顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-，其中1个或2个碳可以被S或O取代；或
A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为亚芳基或杂亚芳基，m和o的总和为1至4，并且其中一个CH2可被S或O取代；
R1为H、烷基、环烷基、氧烷基、羟烷基、烯基、氧烯基或羟烯基；
R2为烷基、羟基、卤素或氧代；
J为烷基、环烷基、氧烷基、羟烷基；
E为C1-12烷基、R3或-Y-R3，其中Y为CH2、S或O，并且R3为芳基或杂芳基；
n为0或1；
并且其中虚线表示存在或不存在化学键。
24.一种治疗皮肤瑕疵的方法，所述方法包括给需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种具有下式结构的EP4激动剂：
Figure FDA00002845598300061
25.一种治疗皮肤瑕疵的方法，所述方法包括给需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种具有下式结构的EP4激动剂：
Figure FDA00002845598300071
Figure FDA00002845598300081
26.一种治疗皮肤瑕疵的方法，所述方法包括给需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种具有下式结构的EP4激动剂：
Figure FDA00002845598300082
Figure FDA00002845598300091
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