WO2002074298A1 - Inhibiteurs de production d'il-6 - Google Patents

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WO2002074298A1
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amino
phenyl
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PCT/JP2002/002681
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Masao Naka
Kanji Takahashi
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4

Definitions

  • the present invention is a.
  • An IL-16 production inhibitor containing, as an active ingredient, a hydroxamic acid derivative compound represented by the following formula, its equivalent, a nontoxic salt or a prodrug thereof: ,
  • Cytokines are multifunctional factors that play important roles in host defense mechanisms and are deeply involved in various life phenomena. However, there are many examples of diseases that may be caused by overproduction or overreaction.
  • IL-6 is a cytoplasm that is produced by various cells such as T cells, B cells, macrophages, renal mesangial cells, and fibroblasts, and induces differentiation of B cells into antibody-producing cells and T cell activity.
  • Various physiological effects are known, such as induction of metabolism, platelet increase, and induction of acute phase protein production from hepatocytes.
  • Aberrant IL-16 production is observed in various inflammation, autoimmune, and neoplastic diseases And have been suggested to play a role in the pathogenesis of these diseases.
  • various pathological conditions were reproduced in experiments using model animals in which IL-16 was forcibly expressed, and the relationship between abnormal IL-16 production and disease was further shown (Biochem. J., 25). , 621 (1990), Immunol.
  • the present invention provides compounds that can be used as therapeutic agents for diseases by suppressing the production of these cytokines.
  • IL-16 production inhibitors include various inflammatory diseases, sepsis, multiple myeloma, plasma cell leukemia, osteoporosis, cachexia, psoriasis, nephritis, renal cell carcinoma, cystic sarcoma, rheumatoid arthritis, high Gamma glopurinemia, Castleman disease, atrial myxoma, diabetes, autoimmune disease, hepatitis, colitis, graft-versus-host disease, infectious disease, endometriosis, solid cancer (eg brain tumor, head and neck cancer, Thyroid cancer, esophageal cancer, stomach cancer, large intestine (colon, rectum) cancer, liver cancer, gallbladder and bile duct cancer, knee cancer, lung cancer, breast cancer,
  • JP-A-59-46244 discloses a compound represented by the general formula (X)
  • a x is R x X x mX (where R x represents a phenyl group, a pyrrolyl group, a phenyl group, an imidazolyl group and a thiazolyl group, and X x is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and Represents a nitro group, mX represents 0, 1 or 2, and mX X x can be the same or different.)
  • hydroxamic acid derivative represented by is useful as an antiprotozoal agent.
  • hydroxamic acid derivative represented by is useful as an anti-inflammatory or anti-allergic agent by inhibiting cyclooxygenase and lipoxygenase.
  • R 1Z is a hydrogen atom.
  • R 2Z and R 3Z independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl, phenyl, pyridyl, etc.
  • X z is absent, — O—, —NH—, —S—, etc.
  • R 4Z and R 5Z are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, C 1-6 cyanoalkyl, C 1-6 haloalkyl, hydroxyl group , C 1-6 alkoxy.
  • n 6 to 11
  • M hydrogen or a cation.
  • the disclosed compounds are useful as 5-lipoxygenase inhibitors. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having an inhibitory activity on IL-16 production.
  • the hydroxamic acid derivative compound represented by the general formula (I), an equivalent thereof, and a non-toxic salt thereof achieves its purpose.
  • the amide derivative represented by the general formula (I) of the present invention and its equivalents, and their non-toxic salts and prodrugs have not been known at all as IL-6 production inhibitors.
  • Many of the hydroxamic acid derivative compounds represented by the general formula (1-1) and the equivalents of the hydroxamic acid represented by the general formula (1-2), and their non-toxic salts and prodrugs, are It is a novel compound that has never been known before.
  • the present invention is a.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, a C2-9 acyl group, or a Cy cl group,
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 2-9 acyl group, or a Cy c 1 group,
  • R 5 represents a hydroxyl group, C L ⁇ 8 alkyl group, C L ⁇ 8 alkoxy group, one NR 6 R 7 group, or a Cy c 1 group,
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, or a Cy cl group
  • 1 10 represents ⁇ 1-8 alkyl group, or Cy c 1 group
  • (b) represents a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom,
  • R 11 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 2-9 acyl group, or a Cy cl group,
  • R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, or a C 2 ⁇ 9 Ashiru group or C yc 1 group,
  • n 0 or an integer of 1 to 5
  • one saturated carbon atom in the alkylene group, alkenylene group, or anoalkylene group may be replaced by an oxygen atom.
  • (c) represents a 5- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms, R 8 is
  • (i) represents a C 1-8 alkyl group substituted with a hydroxyl group
  • R 1 and R 8 may be taken together to represent a C 1-4 alkylene group
  • n 0 or an integer of 1 to 5
  • R 9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkyl group, a C 2-8 alkynyl group, or a C 1-8 alkoxy group (the C 1-8 alkyl group A C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkyninole group, or a C1-8 alkoxy group is substituted with a Cyc1 group, or a C1-8 alkoxy group You may. ),
  • R 22 is a hydrogen atom, a C 18 alkyl group, a C 28 alkenyl group, a C 18 alkynyl group, a C 18 alkyl group substituted with a C 18 alkoxy group, a C 18 alkyl / oxy group Represents a C 28 alkenyl group substituted by C 1, a C 28 alkynyl group substituted by a C 18 alkoxy group, or a C 28 alkoxyalkyl group substituted by a Cy 1 group. ),
  • R 23 represents a hydrogen atom, a C 18 alkyl group, a C 28 alkenyl group, a C 28 alkyl group, or a C 28 alkoxyalkyl group.
  • R 24 represents the same meaning as R 1, R 9 are as defined above.
  • R 25 and R 26 each independently represent a hydrogen atom, a Cl 8 alkyl group, a C 28 alkenyl group, a C 28 alkyl group, or a C 28 alkoxyalkyl group.
  • one or two saturated carbon atoms in the alkylene group, alkenylene group, or anoalkylene group may be one or two one CO NH— groups, one NHCO - group, -CO- group, one S- group, -SO- group, - S_ ⁇ 2 - group, one O- group, one S0 2 NH- group, one NHS0 2 - group, Hue - Len group, C 3 -8 cycloalkylene group or cyulene group, and these anoalkylene group, alkenylene group or alkynylene group may have the following substituents:
  • Q represents Q or Q 2
  • R 3 ° represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group
  • R 31 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, or a C 2-8 alkoxyalkyl group.
  • C (O) represents a C1-8 alkyl group.
  • R 33 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • R 34 is a hydrogen atom or Cl-8 Represents an alkyl group, wherein R 35 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, or an NR 36 R 37 group (wherein R 36 and R 37 are each independently a hydrogen atom, or a C 1-8 alkyl group Represents) represents) represents).
  • L is an unsubstituted tetramethylene group
  • E is a single bond
  • one CH CH— group
  • one CH ⁇ CH— group is sometimes, Q is not represent Q 1
  • An IL-16 production inhibitor comprising, as an active ingredient, a hydroxamic acid derivative compound represented by the formula: or an equivalent thereof, a non-toxic salt or a prodrug thereof,
  • anorecyl, acrequenole, anorecchienole, anorecoxy, anorecylene, arkenylene and alkynylene include straight-chain and branched-chain ones.
  • isomers E, Z, cis, trans form
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S form, ⁇ form, enantiomer, diastereomer
  • Optically active substance with optical activity D, L, d, 1, (+), (1) form
  • polar form high polar form, low polar form
  • the C1-4 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • the Cl-8 alkyl group refers to a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • a C 2-8 alkenyl group is a C 2 having 1 to 3 double bonds.
  • ⁇ 8 alkenyl groups specifically, ethenyl, produel, putenyl, butageninole, penteninole, pentageninole, hexeninole, hexasheninole, hexatetrieninole, hepteninole, heptagenenole, heptatrieninole, otatenyl, Octagenyl, otatatrienyl group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkynyl group means a C2-8 alkynyl group having 1 to 3 triple bonds, and specifically, ethinyl, propynyl, butynyl, butadininole, pentul, pentadiinole, Hexhnole, Hexazininole, Hexatoriel, Heptchel, Heptazinyl, Heptatorininole, Otachul, Octactyl, Otatatriynyl group and isomers thereof.
  • a halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • the C1-4 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group or an isomer thereof.
  • the C1-8 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene group and isomers thereof.
  • the C2-4 alkenylene group means a C2-4 alkenylene group having 1 to 2 double bonds, and specifically, eturene, propenylene, pthelene, butagenylene group and the like. Is an isomer of
  • the C2-8 alkenylene group means a C2-8 alkenylene group having 1 to 2 double bonds, and specifically, eturene, propenylene, ptenylene, butagenylene, pentenyl Len, pentagenylene, hexenylene, hexenylene, heptenylene, heptagenylene, octenylene, otajagelen group and isomers thereof.
  • a C2-4 alkynylene group means a C2-8 alkynylene group having 1 to 2 triple bonds, and specifically, ethinylene, propynylene, and Tinylene, butadiulene group and isomers thereof.
  • the C 2-8 alkynylene group means a C 2-8 alkynylene group having 1 to 2 triple bonds, and specifically, ethinylene, propynylene, butynylene, butadinylene, pentienylene, pentadiene Nylene, hexynylene, hexadynylene, heptidylene, heptadiene, octynylene, octadylene, and isomers thereof.
  • the C 2-9 acyl group means an ethanoyl, propanoyl, butanoinole, pentanoinole, hexanoinole, heptanolene, otanoinole, nonanoyl group and isomers thereof.
  • the C1-4 alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group or an isomer thereof.
  • the C 1-8 alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentinoleoxy, hexinoleoxy, heptyl / reoxy, octyloxy group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkoxyalkyl group refers to a C2 to C9 alkyl group in which a carbon atom other than the terminal is replaced by an oxygen atom, and an isomer thereof.
  • a C 1-4 alkoxycarbol group is methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarboyl groups are their isomers.
  • the C3-8 cycloalkyl group is a cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentynole, cyclohexynole, cycloheptyl, or cyclooctynole group.
  • the phenylene group means a group in which two bonds are generated from benzene, that is,
  • Chenylene group means a group in which two bonds are generated from thiophene, that is,
  • the C 3-8 cycloalkylene group is a group in which two bonds appear from cyclopropyl, cyclopentinole or cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclooctyl ⁇ ⁇ , that is, Means
  • the C 3-7 monocyclic carbocyclic ring means a C 3-7 monocyclic aromatic carbocyclic ring, a partially saturated carbocyclic ring and a fully saturated carbocyclic ring.
  • cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentagen, cyclohexadiene, cyclohexadiene, benzene ring and the like can be mentioned.
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom is 1 to 4 nitrogen atoms, 1 pc 5 to 7 membered monocyclic heteroaryl containing at least one oxygen atom and / or one sulfur atom.
  • a C 3 to 15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic carbocyclic ring is a C 3 to 15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic carbocyclic ring, a part of which is saturated. All carbon rings Means a saturated carbocycle.
  • a 5- to 18-membered monocyclic, bicyclic, tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms Is a 5- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms, and parts thereof. Or all are saturated.
  • the equivalents of hydroxamic acid include:
  • the compound of the present invention is converted into a non-toxic salt by a known method.
  • Non-toxic salts are preferably pharmaceutically acceptable and water-soluble.
  • non-toxic salt of the compound of the present invention examples include salts of alkali metals (such as potassium, sodium and lithium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts (tetramethylammonium salt, and the like).
  • Tetrabutyl ammonium salt, etc. organic amines (triethylamine, methylamine, dimethyl / reamine, cyclopenty / reamine, penzinoleamine, phenethyl / reamine, piperidine, monoethanolamine, diethananolamine, tris (hydroxymethyl / reamine) F) Methinoleamine, lysine, anoreginine, ⁇ -methinole D-gnoremin, etc.) salts, acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulphate, sulfate, phosphorus) Acid salt, nitrate, etc.), organic acid salt (acetate, trifluoroacetate, Acid, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate,
  • the non-toxic salt of the compound of the present invention includes solvates and Potassium (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and solvates of acid addition salts are also included.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcoholic solvents (such as ethanol).
  • prodrug form of the present invention means a form converted into in the general formula (I).
  • R 1 is preferably a C 1-8 alkyl group, a halogen atom, a C 1-8 alkoxy group, a cyano group, —NR 3 R 4 group, one OR 2 group, one SR 2 group, one COR 5 group, or a NR 3 R 4 group, a C 1 to 8 alkyl group substituted by a oR 2 group or Cy c 1 group, more preferably C 1 to 4 alkyl group, a halogen atom, Shiano groups, C It is a 1-4 alkoxy group or a substituted C 1-4 alkyl group.
  • A is preferably a single bond, a C3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1-2
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing a sulfur atom more preferably a single bond, a C5 to C7 monocyclic carbocyclic ring, or 1 to 2 nitrogen atoms, It is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms.
  • A is a single bond, benzene, cyclohexane, pyridine, monorephorin, naphthalene, benzoxazonole, benzothiazo 1 / re, benzoimidazonole, benzothiophene, and benzofuran ring.
  • E is preferably a single bond, a C1-4 alkylene group, a C2-4 alkenylene group, a C2-4 anolequinylene group (in the alkylene, alkenylene, alkynylene, one saturated carbon atom May be replaced by an oxygen atom.), - NHC (O) one group, one S0 2 NH- group, an oxygen atom, more preferably a single bond, C L ⁇ 3 alkylene group, C 2 to 3 Arukeeren group, saturated carbon atoms - one is an oxygen atom replaced it may be C 2 to 4 alkynylene group, -NHC (O) - group, one C (O) NH- group, _S0 2 NH- group, an oxygen atom.
  • B is preferably C 5 to 10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and 1 or 2 sulfur atoms. Is a 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring,
  • a C 5-10 monocyclic or bicyclic carbocycle or a 5-10 membered monocyclic or 1-2 ring containing 1 nitrogen, 1 oxygen and / or 1 sulfur atom or It is a bicyclic heterocycle.
  • B is particularly preferably benzene, cyclohexene, cyclohexene, naphthalene, pyridine, pyrimidine, thiophene, benzofuran, benzothiaphenene, or benzoxazole ring.
  • G particularly preferably a single bond, _CONR 2 ° - group, -SO- group, - S0 2 - group, one S0 2 NR 2 ° - group one CO—group, one (Cl-4 alkylene) one NR 23 —group, group, or
  • L is preferably a C1-8 alkylene group, a ⁇ 2-8 anoalkylene group, or a C2-8 anoalkylene group, more preferably a C2-6 alkylene group, a C2-6 A 6-alkeneylene group or a C2-6 alkynylene group.
  • one or two saturated carbon atoms are a —CO (NH) — group, a _NHC (O) group, a S group, a — S (O) — group, — S0 2 _ group, 1 O— group, 1 S0 2 NH— group, — NH S0 2 — group, phenylene group, C 3-8 cycloalkylene group, or cyulene group may be substituted.
  • the group, alkellen group and alkynylene group may be substituted by a Cyc1 group.
  • Q is Q 1 or Q 2, particularly preferably Q 1.
  • G 1 represents a C 1 group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
  • hydroxamic acid derivative compound, a non-toxic salt thereof or a prodrug thereof is represented by the following method or the method described in Examples. Can be manufactured.
  • R 31A is assumed to not represent the force hydrogen atom represents the same meaning as R 31, R 3 ° is. Of the same meanings as defined above), and and and R 1 A, B, the R 8, G Any of the compounds does not represent a group containing an amino, carboxyl, or thiol group, that is, a compound represented by the general formula (I-la)
  • R 1A , A A , B A , R 8A , G A , and R 31A each have the same meaning as R 1 A, B, R 8 , G, and R 31 , but all of them are an amino group or a carboxyl group. , Chio It does not represent a group containing an aryl group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound can be produced by subjecting a hydroxyamine derivative represented by the formula to an amidation reaction.
  • This amidation reaction is known, for example,
  • the method of using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride) in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, or the like) or without a solvent. , And Tyurk's mouth) at 120 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylayurin, dimethylaminopyridine, etc.).
  • a tertiary amine pyridine, triethylamine, dimethylayurin, dimethylaminopyridine, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • Organic solvents (dioxane, tetrahydrofuran, etc.)
  • the reaction can also be carried out by reacting with an acid halide at a temperature of 0 to 40 ° C. using an aqueous solution of an alkali such as sodium bicarbonate solution or sodium hydroxide solution.
  • a method using a mixed acid anhydride includes, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (chlorophoronem, methylene chloride, getinoleatenole, tetrahydrofuran, etc.) or without a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethyamine). Aniline, dimethylaminopyridine, etc.) and an acid halide (e.g., valivalino rechloride) or an acid derivative (e.g., ethyl ethyl chloroformate, isoptyl chloroformate) at 0-40 ° C.
  • the reaction is carried out by reacting the mixed acid anhydride with an amine in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) at 0 to 40 ° C.
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are converted into an organic solvent (chloropho / REM, methylene chloride, dimethinolephonoremamide, getylategre, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent.
  • an organic solvent chloropho / REM, methylene chloride, dimethinolephonoremamide, getylategre, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound represented by the general formula (I-1 lb) is produced by subjecting the compound represented by the general formula (I-1 la) to a deprotection reaction of a protecting group of hydroxamic acid. be able to.
  • the deprotection reaction of the protecting group of hydroxamic acid is known, for example,
  • the deprotection reaction under alkaline conditions is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), Use alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures thereof. At a temperature of 0 to 40 ° C.
  • the deprotection reaction under acidic conditions is carried out, for example, by using an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, ethanol, etc.), Alternatively, it is carried out in an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide, acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • Deprotection reactions using hydrogenolysis include, for example, solvents (such as ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and ethenoleether)), anoreconeole (such as methanol and ethanol), and benzene (benzene).
  • solvents such as ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and ethenoleether)
  • anoreconeole such as methanol and ethanol
  • benzene benzene
  • the deprotection reaction of the protecting group of hydroxamic acid is a general deprotection reaction which can be easily understood by those skilled in the art, for example, a deprotection reaction under alkaline conditions, a deprotection under acid conditions
  • the reaction means a deprotection reaction using hydrogenolysis, and the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these reactions.
  • protecting groups for hydroxamic acids include t-butyl, 1 C (CH 3 ) 2 —OCH 3 and benzyl groups. selectively if leaving group capable limited such les lambda.
  • Column ⁇ is described in TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999.
  • the compound can be produced by subjecting a hydroxyamine derivative represented by the following formula to an amidation reaction.
  • RA, B, R 8 , and G represents an amino group, a thiol group, or a group containing a carboxy group. That is, the general formula (I-lc)
  • R 1B, A B, B B, R 8B, respectively G B RA, B represents a R 8, G and the same meaning, represents at least one amino group, a thiol group or Karupoki Sill group And the other symbols have the same meanings as described above.
  • R 1A- 1 , A A — B A to R 8A to G A — 1 represent the same meaning as R 1A , A A , B A , R 8A , G A , respectively, but at least one is protected
  • the compound represented by the formula (1) is subjected to a deprotection reaction of the protecting group for the amino, thiol or carboxyl group. can do.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a t-butoxycanolebonyl group, a trifnoroleoloacetylinole group, and a 9-phnoleolenyl methoxycarboyl group.
  • Examples of the protecting group for the thiol group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, an acetamidomethyl group, a triphenylmethylinole group, and an acetyl group.
  • Examples of the protective group for the carbonyl group include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a benzyl group, and an aryl group.
  • the amino-, thiol- or carboxyl-protecting group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in J. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Svnthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999 are used.
  • the reactions (1) to (3) are the same as the above-mentioned deprotection reaction of the protecting group of hydroxamic acid. The same can be done.
  • the deprotection reaction using a metal complex can be performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.), in the presence of a trapping reagent (tributyltin hydride, dimedone, etc.) and Z or an organic acid (acetic acid, etc.).
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using a genus complex (such as a tetrakistriphenylphosphine palladium (0) complex).
  • the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • the compound represented by the formula (I) is subjected to a deprotection reaction of a protecting group for an amino group, a thiol group or a carboxy group, or )) Can be produced by subjecting the compound represented by the formula (1) to a deprotection reaction of a protecting group of hydroxamic acid.
  • the deprotection reaction of 1) can be carried out in the same manner as in the method shown in (1-b_l), and the deprotection reaction of 2) can be carried out in the same manner as in the method shown in (1-1c).
  • any of I 1 , A, B, R 8 and G represents a group containing an amino group, a thiol group or a carboxyl group.
  • the epoxidation reaction is known.
  • ether-based solvent eg, diethyl ether, tetrahydrofuran
  • halogen-based solvent eg, chlorophenol, dichloromethane
  • benzene etc.
  • a base N- In the presence of benzyltrimethylammonium hydroxide (Triton B; registered trademark), sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, etc. and alcoholic peroxides (3-chloroperoxybenzoic acid, t-butylperoxide, etc.
  • Triton B registered trademark
  • sodium hydrogencarbonate potassium carbonate
  • alcoholic peroxides 3-chloroperoxybenzoic acid, t-butylperoxide, etc.
  • the compound represented by the general formula (I_2a-1) is a compound represented by the formula: R 1A , A A , B A , R 8A , G A At least one of which is a compound having a protected amino group, thiol group or carboxyl group, ie, a compound represented by the general formula (I-2a-1-1)
  • the thiol derivative represented by can be produced by the following method.
  • R 32A is a hydrogen atom having the same meaning as R 32, and does not represent a hydrogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 32A SG (VII) (wherein, G represents an alkali metal such as potassium or sodium, and R 32A represents the same meaning as described above).
  • This reaction is carried out in an inert organic solvent (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, halogen-based solvent (chloroform, dichloromethane, etc.), etc.) 0 in the presence of remetals (acetylthiopotassium, acetylthionadium, etc.). It can be performed at C to 60 ° C.
  • This reaction is carried out in an inert organic solvent (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc.) at 0 ° in the presence of a base (sodium hydride, butyllithium, etc.). It can be performed at a temperature of C to 60 ° C. (2-C-2)
  • a base sodium hydride, butyllithium, etc.
  • the compound represented by the general formula (I-2c_l) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (I-2c_l) to a deprotection reaction of a protecting group for a phosphono group. Can be.
  • the deprotection of the phosphono group can be carried out in an inert organic solvent (acetonitrile, ether-based solvent (eg, methyl ether, tetrahydrofuran, etc.), halogen-based solvent (eg, chloroform, dichloromethane, etc.)), or trimethylsilane iodide ( Sodium iodide and trimethylsilane chloride or trimethylsilane bromide may be used to generate trimethylsilane iodide in the system) at a temperature of 0 ° C to 60 ° C. it can.
  • an inert organic solvent acetonitrile, ether-based solvent (eg, methyl ether, tetrahydrofuran, etc.), halogen-based solvent (eg, chloroform, dichloromethane, etc.)
  • trimethylsilane iodide Sodium iodide and trimethylsilane chloride or trimethylsilane bromide
  • It can be produced by subjecting a compound represented by the general formula (I-2c-2) to a deprotection reaction of a phosphono group-protecting group.
  • reaction of 1) can be carried out in the same manner as in the method shown in (1-b-1), and the reaction of 2) can be carried out in the same manner as the method shown in (2-c-3).
  • This amidation reaction can be carried out in the same manner as in the method shown in (la).
  • (2-d-2) A group in which at least one of I 1 , A, B, R 8 , and G contains an amino group, a thiol group, or a carboxyl group among the compounds represented by the general formula (I-1d)
  • a compound of the general formula (I-2d-2) (Wherein all the symbols have the same meanings as described above.)
  • At least one compound represents a group containing an amino group, a thiol group or a carboxyl group, that is, a compound represented by the general formula (g2d10) (Wherein all symbols have the same meanings as described above.)
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • X 1 0 4 or human lung epithelial derived cell lines A 5 4 9 cells 1 0 0 ⁇ 1 0.5% ⁇ Shi calf serum (hereinafter abbreviated as FBS.) Suspended in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) After cultivation in a 96-well microphone plate for 24 hours, the test compound was dissolved in dimethylsulfoxide (DMS O) at various concentrations of 20 ⁇ l and 12.5 ng / ml in serum-free DMEM. A concentration of tumor necrosis factor-a (TNF-hi (Genzyme, Cat. No. TNF-H)) 800-1 was added.
  • TNF-hi tumor necrosis factor-a
  • IL-16 produced was subjected to the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method (R & D Systems, catalog number D6050).
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • the inhibitory activity of the test compound was calculated, and the 50 % production inhibitory concentration (IC 50 ) was determined. For example, IC 5 of the compound of Example 2. Is 0.18 iM.
  • type II collagen (0.3% solution, collagen technology workshop; # K-41, lot.11214, hereinafter abbreviated as CII
  • Freund's incomplete adjuvant (adjuvant incomplete freund, DIDCO # 0639- 60, hereafter abbreviated as IFA)
  • IFA adjuvant incomplete freund
  • CII physiological saline: IFA at a ratio of 1: 1: 2
  • sonicated (20 seconds x 3 times at 1 minute intervals
  • Test compound The product was suspended in a 0.5% carboxymethylcellulose solution and administered by oral gavage using an oral probe to the stomach 13 times in the morning and evening from the administration day to the 28th day.
  • the degree of arthritis was scored according to the method of Osterman T. et al. (Inflamm. Res., 44, 258-263, 1995).
  • the paw volume of each individual was measured using a plethysmometer (U COM, TK-101CMP).
  • A549 Human Tsukiichi Cancer; American Type Culture Collection (A CC),
  • Colon26 Mouse rectal cancer; Center for Medical Cell Resources, Tohoku University,
  • A375 Human malignant melanoma; American Type Culture Collection (ATCC;),
  • PA C-1 human knee cancer; American Type Culture Collection (ATCC),
  • HepG2 human liver cancer; American Type Culture Collection (ATCC),
  • PC14 Human lung cancer; RIKEN.
  • the compound used in the present invention inhibits IL-16 production in animals including humans, particularly in humans, for example, by inhibiting various inflammatory diseases, sepsis, multiple myeloma, plasma cell leukemia, osteoporosis, and cachexia. , Psoriasis, nephritis, renal cell carcinoma, positron sarcoma, rheumatoid arthritis, hypergammaglobinemia, Castleman's disease, atrial myxoma, diabetes, autoimmune disease, S-scleritis, colitis, graft-versus-host It is useful for the prevention and / or treatment of diseases, infections, and endometriosis.
  • the compound used in the present invention may be a solid cancer (for example, a brain cancer, a head and neck cancer, a thyroid cancer, an esophageal cancer, a stomach cancer, a large intestine (colon, rectum) cancer, a liver cancer, a gallbladder / bile duct cancer, a knee cancer, a lung cancer).
  • a solid cancer for example, a brain cancer, a head and neck cancer, a thyroid cancer, an esophageal cancer, a stomach cancer, a large intestine (colon, rectum) cancer, a liver cancer, a gallbladder / bile duct cancer, a knee cancer, a lung cancer.
  • the concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be administered in separate preparations. You may use it. When administering these separate preparations, And administration at different times. In addition, administration based on the time difference
  • the compound represented by the formula (I) may be administered first and the other drug administered later, or the other drug may be administered first and the compound represented by the general formula (I) administered later.
  • the respective administration methods may be the same or different.
  • Diseases in which a prophylactic and / or therapeutic effect is exerted by the above-mentioned concomitant drug are not particularly limited, and may be any disease which complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by formula (I).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, or a prodrug thereof, or a concomitant agent of the compound represented by the general formula (I) and another drug is used for the above purpose. It is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to lOOmg, once per oral 1 B to several times To be administered or parenterally (preferably intravenously) once or several times daily, in the range of O.lmg to 10 Omg per adult per dose It is continuously administered intravenously for 1 hour to 24 hours a day.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • a solid preparation for oral administration When administering the compound of the present invention or a concomitant drug of the compound of the present invention and another drug, a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration, an injection for parenteral administration, and an external preparation And suppositories.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substance (s) is intact or excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Mix with poly (vinyl pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (calcium fiber glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is formulated and used in the usual manner.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, Includes excipients, syrups and elixirs. In such solutions, one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof). Further, the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropynolecellulose, or hydroxypropizolemethinoresenolose phthalate
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • a stabilizer for stabilizing a liquid or gas.
  • a solubilizer for stabilizing a liquid or gas.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner.
  • Sprays may contain a buffering agent that provides isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, as well as commonly used diluents, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium taunate or citric acid. It may be contained.
  • stabilizers such as sodium bisulfite
  • diluents for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium taunate or citric acid.
  • the solvent in kakkoko indicated at the point of separation by chromatography and in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • TB in the chemical formula represents a t-butyldimethylsilyl group.
  • 6-aminohexanoic acid (1.05 g) was stirred in a 2 N aqueous sodium hydroxide solution (8 ml), and tetrahydrofuran (1.73 g) of 4-phenylenobenzobenzoylamide (1.73 g) was added. l) The solution was added and stirred at 0 ° C for 1 hour. To the reaction mixture was added 2 N hydrochloric acid (8.5 ml), and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the title compound (2.35 g) having the following physical data.
  • 1-hydroxybenzotriazole dihydrate (1.65 g) was added to a solution of the compound prepared in Reference Example 1 (2.24 g) in N, N-dimethylformamide (42 ml), and triethylamine was added. (2.91 g), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carposimid 'hydrochloride (2.07 g) and N- (1-methyl-1-methoxyethoxy) amine (1.14 g) are added in sequence, and the mixture is added for 4 hours. Stirred at room temperature.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, water,
  • the extract was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 2 To a solution of the compound produced in Example 1 (1.78 g) in methanol (4.5 ml) was added 2 N hydrochloric acid (4.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated to give the compound of the present invention (1.24 g) having the following physical data.
  • Example 2 Using the corresponding compound and operating in the same manner as in the method described in Example 2, a compound of the present invention having the following physical data was obtained. Incidentally, the corresponding compound can be obtained by the same operation as in the method shown in Example 1 using the corresponding carboxylic acid and hydroxyamine derivative.
  • Example 2 (1)
  • T LC R f 0.24 (Echinole acetate);

Description

I L一 6産生阻害剤
技術分野
本発明は、
1 ) 一般式 （ I )
明
書
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるヒドロキサ ム酸誘導体化合物、 その等価体、 それらの非毒性塩またはプロドラッグ体を 有効成分として含有する I L一 6産生阻害剤、
2 ) 新規なヒドロキサム酸誘導体化合物もしくはその等価体、 および
3 ) それらの製造方法に関する。
背景技術
サイトカインは生体防御機構の中で重要な役割を果す多機能性因子であり、 種々の生命現象に深く関わっている。 しかし疾患においても、 その過剰産生 'あるいはそれに対する過剰反応が原因と考えられる例が多く存在する。
I L—6は、 T細胞、 B細胞、 マクロファージ、 腎メサンギゥム細胞、 線 維芽細胞など種々の細胞より産生されるサイト力インであり、 B細胞の抗体 産生細胞への分化誘導、 T細胞の活性化、 血小板増加誘導、 肝細胞からの急 性期蛋白質の産生誘導など様々な生理作用が知られている。 し力 し、 種々の 炎症、 自己免疫、 および腫瘍性疾患において、 異常な I L一 6の産生が観察 され、 これらの疾患の病原において、 ある役割を果すことが示唆されている。 また I L一 6を強制的に発現させたモデル動物を用いた実験において種々の 病態が再現され、 I L一 6産生異常と疾患の関連性がさらに強く示されてい る （Biochem. J.， 2 5, 621 (1990)、 Immunol. Today, 11, 443 (1990)、 J. Autoimmun., 1 Suppl A, 123 (1992)、 Clin. Immunol. Immunopathol.,≤2, S60 (1992)参照） 。 従って、 I L一 6の産生を阻害することにより、 炎症性疾患を代表とする 種々の病態に対する改善効果が期待される。 本発明はこれらのサイトカイン を対象としてその産生を抑制することにより、 疾患治療薬となり得る化合物 を提供するものである。
本発明に係る化合物の臨床応用としては、 I L一 6の産生異常、 あるいは それに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患 を対象とすることができる。 I L一 6産生阻害剤としては、 例えば各種炎症 性疾患、 敗血症、 多発性骨髄腫、 形質細胞性白血病、 骨粗鬆症、悪液質、乾癬、 腎炎、 腎細胞癌、 力ポジ肉腫、 慢性関節リウマチ、 高ガンマグロプリン血症、 キャッスルマン病、 心房内粘液腫、 糖尿病、 自己免疫疾患、 肝炎、 大腸炎、 移植片対宿主病、 感染症、 子宮内膜症、 固形癌 （例えば、 脳腫瘍、 頭頸部癌、 甲状腺癌、 食道癌、 胃癌、 大腸 （結腸、 直腸） 癌、 肝癌、 胆嚢 ·胆管癌、 膝 臓癌、 肺癌、 乳癌、 子宮頸癌、 子宮体癌、 卵巣癌、 前立腺癌、 睾丸腫瘍、 膀 胱癌、 腎盂 ·尿管腫瘍、 副腎癌、 神経腫瘍、 神経膠腫、 骨腫瘍、 横紋筋肉腫、 骨肉腫、 軟部肉腫、 好酸性肉芽腫、 悪性黒色腫、 皮膚癌、 膠芽腫、 ウィルム ス腫瘍等） の予防および/または治療が挙げられる （J. Immunol., 141, 4185 (1990)、 J. Exp. Med., Ill, 1505 (1990)、 J. Clin. Invest., l, 739 (1991)、 J. Clin. Invest., , 1681 (1992)、 EMBO J.， II, 1189 (1994)、 Hematol. Oncol. Clin. North Am., 11, 159 (1997)、 Cytokines Cell Mol. Ther., 40 , 161 (1998)、 Folia Med. (Plovdiv), 41(1), 78 (1999)、 JPEN J. Parenter Enteral Nutr., 21(5), S20 (1999)、 J. Infect. Dis., I 0(1), 10 (1999)、 Am. J. Obstet. Gynecol., 12ή(3), 593 (1997)参照） 。 例えば、 特開昭 59-46244号明細書には、 一般式 （X)
Ax― Bx— (CH2)nx一 CONHOH (X)
[式中、 Axは RxXx mX (ここで、 Rxはフエニル基、 ピロリル基、 チェニル 基、 イミダゾリル基およびチアゾリル基を示し、 Xxはハロゲン原子、 低級 アルキル基、 低級アルコキシ基およびニトロ基を示し、 mXは 0、 1または 2を示し、 mX個の Xxは同一または異なることができる。 ） を示し、 Bxは — CHOH—、 一CH—、 一O—および一 CO—を示し、 ηΧは 2〜； L 0の 整数を示す。 ]
で示されるヒ ドロキサム酸誘導体が、 抗原虫剤として有用であることが開示 されている。
また、 米国特許 4,769,461号明細書には、 一般式 （Υ)
(丫）
Figure imgf000005_0001
[式中、 WYは単結合、 一 O—、 一S—、 一 NR2Y—、 -CH (OH) 一、 _NR2Y—CO—を表わし、 Χγは N、 CR2Yを表わし、 nY=0の場合、 Υγは〇、 S、 NR2Y、 C (R2Y) 2を表わし、 nY=lの場合、 Υγは Ν、 CR2Yを表わし、 Ζγは一 CH2〇一、 —CH2S—、 —CH2NR2Y―、 一 O 一、 一 S―、 — NR2Y—、 -CO-, 一 CONR2Y―、 一 CHR2YCHR2Y ―、 -C (R2Y) =C (R2Y) ―、 一 C≡C一を表わし、 R1Yは水素、 低級 アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲンを表わし、 R2Yは水素、 低級 アルキル基を表わし、 n Yは 0または 1を表わし、 111¥は1〜6を表ゎす。 ただし、 WYが単結合を表わす場合、 mYは 0〜5を表わす。 ] で示されるヒドロキサム酸誘導体がシクロォキシゲナーゼおよびリポキシゲ ナーゼを阻害することによって、 抗炎症剤または抗アレルギー剤として有用 であることが開示されている。
また、 W097/18188号明細書には、 一般式 （Z)
Figure imgf000006_0001
[式中、 mz、 nzは独立して 0または 1を表わし、 pzは 0〜6を表わすが mz、 nz、 pzが同時に 0となることはなく、 R1Zは水素原子、 C 1〜 6アル キル、 C 2〜6アルケニル、水酸基等を表わし、 R2Zと R3Zは独立して水素、 C 1〜 6アルキル、 フエニル、 ピリジル等を表わし、 Xzは存在しないか、 — O—、 一NH―、 一 S—等を表わし、 R4Z、 R5Zは独立して水素、 C l〜 6アルキル、 ハロゲン、 シァノ、 C 1〜6シァノアルキル、 C 1〜6ハロア ルキル、 水酸基、 C 1〜6アルコキシを表わす。 ] で示される化合物がマト リックスメタ口プロティナーゼおよび TNF—ひ分泌の阻害剤として有用で あることが開示されている。
また、 米国特許 4,731,382号明細書には、 一般式 （W)
Figure imgf000006_0002
[式中、 nは 6~1 1を表わし、 Mは水素またはカチオンを表わす。 ] で示 される化合物が 5—リポキシゲナーゼ阻害剤として有用であることが開示さ れている。 発明の開示
本発明者らは、 I L一 6産生阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研 究を行なった結果、 一般式 （I) で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物お ょぴその等価体並びにそれらの非毒性塩およびプロドラッグ体が目的を達成 することを見出した。
本発明の一般式 （I) で示されるアミド誘導体およびその等価体並びにそ れらの非毒性塩およぴプロドラッグ体は、 これまで I L _ 6産生阻害剤とし ては、 全く知られていない化合物である。 また、 一般式 （1— 1) で示され るヒドロキサム酸誘導体化合物および一般式 ( 1 -2) で示されるヒ ドロキ サム酸の等価体並びにそれらの非毒性塩およびプロドラッグ体の多くは、 こ れまで全く知られていない新規な化合物である。
本発明は、
1) 一般式 （I)
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1は
(a) C 1〜 8アルキル基、
(b) C2〜8アルケニル基、
( c ) C 2〜 8アルキニル基、
(d) ハロゲン原子、
( e ) ニトロ基、 ( f ) シァノ基、
( g ) トリフノレ才ロメチノレ基、
(h) トリフルォロメ トキシ基、
( i) —OR2基、
(j ) 一 SR2基、
(k) _NR3R4基、
(1) 一 COR 5基、
(m) ケト基、
(nリ C y c 1基、
(o) _〇R2基、 一 SR2基、 一 NR3R4基、 一 COR5基または Cy c 1基 によって置換された C 1〜8アルキル基、
(p) _S02R10基、
) — SOR10基、
(r ) — O— (C l〜8アルキレン） 一 OR11基、
(s) シァノ基、 _S02R10基、 一 SOR10基、 または一 O— （C l〜8ァ ルキレン） 一OR 11基によって置換された C 1〜8アルキノレ基、
(t) -0- (C l〜8アルキレン） 一NR12R13基、
(u) 一 S— （C l〜8ァノレキレン） _NR12R13基、
(V ) -0- (C l〜8アルキレン） 一 NR12R13基、 または一 S— (C 1 〜8アルキレン） 一 NR12R13基によって置換された C 1〜8アルキル基、 (w) —OR2基、 一 SR2基、 —NR3R4基、 一 COR5基、 Cy c 1基、 シ ァノ基、 一 S02R10基、 一SOR10基、 一 O— （C l〜8アルキレン） 一 O R11基、 一 O— (C 1〜8アルキレン) 一 NR12R13基、 または一S— (C 1〜8アルキレン） 一 NR12R13基によって置換された C 2〜8ァノレケニル 基、 または
(X ) —OR 2基、 一 SR2基、 _NR3R4基、 一 COR5基、 C y c 1基、 シ ァノ基、 一S02R10基、 一 SOR10基、 一 O— (C l〜8アルキレン） 一 O R11基、 _0— (C l〜8アルキレン） 一 NR12R13基、 または—S— (C 1〜8アルキレン） _NR12R13基によって置換された C 2〜 8アルキ-ル 基を表わし、
R 2は水素原子、 Cl〜8アルキル基、 C2〜9ァシル基、 または Cy c l基 を表わし、
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 2〜 9ァシル基、 または Cy c 1基を表わし、
R 5は水酸基、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 一 NR6R7基、 または Cy c 1基を表わし、
R6および R7は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 または Cy c l基を表わし、
1 10は〇 1〜8アルキル基、 または Cy c 1基を表わし、
Cy c l基は
(a) C 3〜7の単環式炭素環、 または
(b) 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子 を含む 5〜 7員の単環式へテロ環を表わし、
R 11は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 2〜9ァシル基、 または Cy c l 基を表わし、
R12および R13は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 2 〜 9ァシル基または C y c 1基を表わし、
mは 0または 1 ~ 5の整数を表わし、
Aは
(a) 単結合、
(b) C3〜15の単環、 二環または三環式炭素環、 または
(c) 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の 硫黄原子を含む 5〜18員の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 Eは
(a) 単結合、
(b) C 1〜8アルキレン基、
(c) C 2〜8ァノレケニレン基、
(d) C 2〜8アルキ-レン基、
(e) 一 O—、
(f ) — S〇2NH—基、
(g) — NHS02—基、
(h) — CONH—基、 または
( i ) —NHCO—基
( (b) 〜 (d) において、 該アルキレン基、 アルケニレン基、 またはァノレ キ-レン基中の 1個の飽和炭素原子は酸素原子に置き換わってもよい。 ） を 表わし、
Bは
(a) 単結合、
(b) C 5〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環、 または
(c) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の 硫黄原子を含む 5〜18員の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 R 8は
(a) C 1〜 8ァノレキノレ基、
(b) C 1〜8アルコキシ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) ェトロ基、
(e) シァノ基、
(f ) トリフルォロメチル基、 (g) トリフルォロメ トキシ基、
( ) 水酸基、 または
(i) 水酸基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Eが単結合を表わす場合、 R1と R8は一緒になつて、 C l〜4アルキレン基 を表わしてもよく、
nは 0または 1〜 5の整数を表わし、
Gは
(a) 単結合、
(b) — NR2°CO—基 （基中、 R2°は水素原子、 または C l〜4アルキル 基を表わす。 ） 、
(c) 一 CONR2°—基 （基中、 R 2°は前記と同じ意味を表わす。 ) 、
(d) _o—基、
(e) _S—基、
(f ) —SO—基、
(g) _so2—基、 .
(h) _S02NR2°—基 （基中、 R 2°は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 ( i ) 一 CO—基、
(j ) - (C 1〜4アルキレン) 一 NR23—基 （基中、 R23は水素原子、 C 1〜8ァノレキノレ基、 または C 1〜4ァノレコキシカノレポ二ル基を表わす。 ） 、 (k) 一 （C l〜4アルキレン） _OC (O) NH—基、
R220 9
(1)
(基中、 R 9は水素原子、 水酸基、 C 1〜 8アルキル基、 C 2〜 8ァルケエル 基、 C 2〜8アルキニル基、 または C 1〜8アルコキシ基を表わし （該 C 1 〜 8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜8アルキニノレ基、 または C 1〜8アルコキシ基は C y c 1基、 または C 1〜8アルコキシ基で置換され てもよい。 ) 、
R 22は水素原子、 C 1 8アルキル基、 C 2 8アルケ-ル基、 C 2 8ァ ルキニル基、 C 1 8アルコキシ基で置換された C 1 8アルキル基、 C 1 8ア^/コキシ基で置換された C 2 8アルケ-ル基、 C 1 8アルコキシ 基で置換された C 2 8アルキニル基、 または Cy c 1基で置換された C 2 8アルコキシアルキル基を表わす。 ） 、
23
.O
1ST
(m)
(基中、 R 23は水素原子、 C l 8アルキル基、 C 2 8アルケニル基、 C 2 8アルキ-ル基、 または C 2 8アルコキシアルキル基を表わす。 ） 、
Figure imgf000012_0001
(基中、 R24は R1と同じ意味を表わし、 R 9は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 R24
(o) 基
o O
(基中、
Figure imgf000012_0002
を表わし、 R 24は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 または
Figure imgf000012_0003
(基中、 R25および R26はそれぞれ独立して水素原子、 C l 8アルキル基、 C 2 8アルケニル基、 C2 8アルキ-ル基、 または C2 8アルコキシ アルキル基を表わす。 ) を表わし、
Lは
(a) C 1 8アルキレン基、 (b) C 2〜 8アルケニレン基、
(c) C 2〜 8ァノレキニレン基、
(d) - (C 2〜8アルケニレン） ― (C 2〜8アルキニレン) 一基、 また は
(e) 一 (C 2〜8アルキニレン) 一 （C 2〜8アルケニレン） 一基
( (a) 〜 （e) において、 該アルキレン基、 アルケニレン基、 またはァノレ キ-レン基中の 1個または 2個の飽和炭素原子は、 1個または 2個の一 CO NH—基、 一 NHCO—基、 —CO—基、 一 S—基、 —SO—基、 — S〇2— 基、 一O—基、 一 S02NH—基、 一 NHS02—基、 フエ-レン基、 C 3〜 8シクロアルキレン基、 またはチェユレン基に置き換わってもよく、 これら のァノレキレン基、 アルケニレン基、 またはアルキニレン基は以下の置換基を 有してもよい：
(a) C 1〜8アルコキシ基、
(b) 水酸基、
(c) C 1〜4アルコキシ基で置換された C 1〜4アルコキシ基、
(d) C y c 1基、
(e) C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシ基によって置換され
1 C y c 1基） を表わし、
Qは、 Q または Q2を表わし、
O
Q1は NOR31 基
R30
(基中、 R 3 °は水素原子、 または C 1〜8アルキル基を表わし、 R 31は水素 原子、 C 1〜8アルキル基、または C 2~ 8アルコキシアルキル基を表わす。） を表わし、
Q2は (a) 基、
Figure imgf000014_0001
(b) 一 SR32基 （基中、 R 32は水素原子、 C l〜8アルキル基、 または一
C (O) 一 C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、
Figure imgf000014_0002
(基中、 R 33は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ) 、 または (d) 一 C (O) NR34R35基 （基中、 R34は水素原子、 または Cl〜8アル キル基を表わし、 R 35は水素原子、 C l〜8アルキル基、 または NR36R37 基 （基中、 R 36および R 37はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C l〜8 アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ) を表わす。
ただし、
HO R
(1) Gが
(基中、 R 9は前記と同じ意味を表わす。 ) であり、 Lが無置換のテトラメチ レン基であり、 かつ Eが単結合、 一CH = CH—基、 または一 CH≡CH— 基であるとき、 Qは Q1を表わさず、 かつ
(2) A、 E、 および Bが同時に単結合を表わすことはない。 ]
で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、 その等価体、 それらの非毒性塩ま たはプロドラッグ体を有効成分として含有する I L一 6産生阻害剤、
2) 一般式 （I一 1)
Figure imgf000014_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される、 新規なヒ ドロキサム酸誘導体化合物、 それらの非毒†生塩、 またはそれらのプロドラッ グ体、
3 ) 一般式 （1— 2 )
Figure imgf000015_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される、 新規なヒ ドロキサム酸誘導体化合物の等価体およびその非毒性塩、 および
4 ) それらの製造方法に関する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。 例えば、 ァノレキル、 アクレケ-ノレ、 ァノレキエノレ、 ァノレコキシ、 ァノレキレン、 ァ ルケ二レンおよびアルキニレンには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれ る。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 （E、 Z、 シス、 トラン ス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 体、 ェナンチォ マー、 ジァステレオマー) 、 旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1、 ( + ) 、 （一） 体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性 体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて 本発明に含まれる。
本明細書中、 C l〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチ ル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体であ る。
本明細書中、 C 2 ~ 8アルケニル基とは、 二重結合を 1〜 3個有する C 2 〜8アルケニル基を意味し、 具体的にはェテニル、 プロぺエル、 プテニル、 ブタジェニノレ、 ペンテニノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキセニノレ、 へキサシェニノレ、 へキサトリエ二ノレ、 ヘプテニノレ、 ヘプタジェェノレ、 ヘプタトリエ二ノレ、 オタ テニル、 ォクタジェニル、 オタタトリエニル基およびそれらの異性体である。 本明細書中、 C 2〜8アルキニル基とは、 三重結合を 1〜 3個有する C 2 〜8アルキニル基を意味し、 具体的にはェチニル、 プロピニル、 プチニル、 ブタジィニノレ、 ペンチュル、 ペンタジィ二ノレ、 へキシュノレ、 へキサジィニノレ、 へキサトリイエル、 ヘプチェル、 ヘプタジィニル、 ヘプタトリイ二ノレ、 オタ チュル、 ォクタジィ -ル、 オタタトリイニル基およびそれらの異性体である。 本明細書中、 ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子を意味す る。
本明細書中、 C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1〜8アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜4アルケニレン基とは、 二重結合を 1〜 2個有する C 2〜4アルケニレン基を意味し、 具体的にはエテュレン、 プロぺニレン、 プ テエレン、 ブタジェニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜8アルケニレン基とは、 二重結合を 1〜2個有する C 2〜 8アルケニレン基を意味し、 具体的にはエテュレン、 プロぺニレン、 プ テニレン、 ブタジェニレン、 ペンテ二レン、 ペンタジェ二レン、 へキセニレ ン、 へキサジェニレン、 ヘプテニレン、 ヘプタジェ二レン、 才クテ二レン、 オタタジェユレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜4アルキニレン基とは、 三重結合を 1〜 2個有する C 2〜 8アルキ-レン基を意味し、 具体的にはェチニレン、 プロピニレン、 ブ チニレン、 ブタジィユレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜 8アルキニレン基とは、 三重結合を 1〜 2個有する C 2〜 8アルキ-レン基を意味し、 具体的にはェチニレン、 プロピニレン、 ブ チニレン、 ブタジィニレン、 ペンチエレン、 ペンタジィ二レン、 へキシニレ ン、 へキサジィニレン、 へプチ二レン、 ヘプタジイエレン、 才クチ二レン、 ォクタジィユレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜9ァシル基とは、 エタノィル、 プロパノィル、 ブタノ ィノレ、 ペンタノィノレ、 へキサノィノレ、 ヘプタノィノレ、 オタタノイノレ、 ノナノ ィル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1〜 4アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 プトキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1 ~ 8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシノレオキシ、 へプチ/レオキシ、 ォクチ ルォキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜 8アルコキシアルキル基とは、 C 2〜C 9アルキル基 のうち、 末端以外の炭素原子が酸素原子に置き換わった基およびそれらの異 性体である。 例えば、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシメチル、 プトキシメチル、 ペンチルォキシメチル、 へキシルォキシメチル、 ヘプチル ォキシメチノレ、 メ トキシェチ /レ、 エトキシェチノレ、 プロポキシェチノレ、 ブト キシェチル、 ペンチノレォキシェチノレ、 へキシノレォキシェチノレ、 メ トキシプロ ピル、 エトキシプロピノレ、 プロポキシプロピノレ、 ブトキシプロピル、 ペンチ ノレォキシプロピル、 メ トキシプチル、 エトキシブチル、 プロポキシブチル、 プトキシブチノレ、 メ トキシペンチノレ、 エトキシペンチノレ、 プロポキシペンチ ル、 メ トキシへキシル、 エトキシへキシル、 メ トキシヘプチル基およびそれ らの異性体が挙げられる。
本明細書中、 C 1 ~ 4アルコキシカルボ-ル基とは、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボエル基おょぴ それらの異性体である。
本明細書中、 C 3〜8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブ チノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチル、 シクロォクチノレ 基である。
本明細書中、 フエ-レン基とは、 ベンゼンから 2本結合手が出ているもの、 すなわち、 を意味する
Figure imgf000018_0001
本明細書中、 チェ二レン基とは、 チォフェンから 2本結合手が出ているも の、 すなわち、 を意味する。
Figure imgf000018_0002
本明細書中、 C 3 ~ 8シクロアルキレン基とは、 シクロプロピル、 シクロ プチノレまたはシクロペンチル、 シクロへキシル、 シク口ペンチル、 シクロォ クチ ^ ^から 2本結合手が出ているもの、 すなわち、
Figure imgf000018_0003
を意味する。
本明細書中、 C 3 ~ 7の単環式炭素環とは、 C 3〜 7の単環式芳香族炭素 環、 その一部が飽和した炭素環およびすべてが飽和した炭素環を意味する。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シク 口ペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 ベンゼン環等 が挙げられる。
本明細書中、 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の 硫黄原子を含む 5〜 7員の単環式へテロ環とは、 1〜 4個の窒素原子、 1個 の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環式へテロァ リーノレおょぴその一部またはすべてが飽和したものを意味する。 例えば、 ピ 口ール、 ィミダゾール、 ビラゾール、 トリアゾール、 テトラゾール、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 才キセピン、 才キサゼピン、 チォフェン、 チアイン (チォピラン) 、 チェピン、 ォキサゾーノレ、 ィソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾーノレ、 ォキサジァゾ一 Λ^、 ォキサァジン、 ォキサジァジン、 ォキサァゼピン、 ォキ サジァゼピン、 チアジアゾール、 チアァジン、 チアジアジン、 チアァゼピン、 チアジアゼピン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダ ジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピ リダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロ ピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフエ ン、 ジヒドロチアイン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テ トラヒ ドロチォピラン) 、 ジヒ ドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾ一 ノレ、 ジヒドロイソォキサゾーノレ、 テトラヒドロイソォキサゾーノレ、 ジヒ ドロ チアゾーノレ、 テトラヒ ドロチアゾーノレ、 ジヒ ドロイソチアゾーノレ、 テトラヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒドロォキサジァゾ一ル、 テトラヒドロォキサ アジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサァゼピン、 テト ラヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチ ァァジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアァゼピン、 テトラ ヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン環等が挙げられる。 本明細書中、 C 3〜1 5の単環、 二環、 三環式炭素環とは、 C 3〜1 5の 単環、 二環、 三環式芳香族炭素環、 その一部が飽和した炭素環おょぴすべて が飽和した炭素環を意味する。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シ ク口ペンタン、 シクロへキサン、 シクロへプタン、 シク口ペンテン、 シクロ へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シ ク口へブタジエン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレ ン、 フゾレオレン、 フエナントレイン、 アントラセン、 ァセナフチレン、 ビフ ェニレン、 / 一ヒドロペンタレン、 ハ。ーヒドロインデン、 ジヒドロナフタレ ン、 テトラヒ ドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン、 パーヒドロアズレン、 パーヒ ドロフノレオレン、 パーヒドロフエナントレイン、 パーヒドロアントラ セン、 パーヒ ドロアセナフチレン、 パーヒ ドロビフエ二レン環等が挙げられ る。
本明細書中、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1 ~ 2個の硫黄原子を含む 5〜1 8員の単環、 二環、 三環式へテロ環とは、 1 〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1〜 2個の硫黄原子 を含む 5〜1 8員の単環、 二環、 三環式へテロァリールおよびその一部また はすべてが飽和したものを意味する。 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 ピ ラゾール、 トリアゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサ ゼピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾール、 チアゾール、 ィソチアゾール、 ォキサジァゾール、 ォキ サァジン、 才キサジァジン、 ォキサァゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジア ゾ一/レ、 チアァジン、 チアジアジン、 チアァゼピン、 チアジアゼピン、 イン ドーノレ、 イソインドーノレ、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチ才フ ェン、 イソべンゾチォフェン、 インダゾーノレ、 キノリン、 イソキノリン、 フ タラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾ ォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイ ミダゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 了 クリジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォフェン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ビラゾリン、 ピラゾリジン、 トリアゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 ジヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 ピぺリジン、 ピペラジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 ジヒ ドロジ ァゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 ジヒドロフラ ン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ドロ チォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒドロチアイン (ジヒドロチォピ ラン) 、 テトラヒドロチアイン （テトラヒドロチォピラン） 、 ジヒドロォキ サゾール、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラ ヒ ドロイソォキサゾーノレ、 ジヒドロチアゾ一ノレ、 テトラヒドロチアゾーノレ、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロォキ サジァゾール、 テトラヒ ドロォキサァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ド ロチアジアゾール、 テトラヒドロチアァジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロチアァゼピン、 テトラヒ ドロチアジァゼピン、 モルホリン、 チ オモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パー ヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ノ、。ーヒドロイソべンゾフ ラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロ イソベンゾチォフェン、 ノ、°ーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダ ゾーノレ、 パーヒ ドロインダゾー Λ^、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリ ン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリ ン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジ ン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリ ジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒドロキノ キサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキ ナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒドロシン ノリン、 パーヒドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロ ベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾ一/レ、 ノ ーヒドロべンゾチアゾ 一ノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 ノヽ。ーヒ ドロべンゾイミダゾーノレ、 ベン ゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチァァゼピン、 ベンゾチ アジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 インドロォキソァゼピ ン、 インドロテ卜ラヒ ドロォキサゼピン、 ィンドロォキサジァゼピン、 イン ドロテトラヒドロォキサジァゼピン、 インドロチアァゼピン、 インドロテト ラヒ ドロチアァゼピン、 インドロチアジアゼピン、 インドロテトラヒ ドロチ アジアゼピン、 ィンドロアゼピン、 インドロテトラヒ ドロアゼピン、 インド 口ジァゼピン、 インドロテトラヒドロジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾ チアジアゾール、 ベンゾトリァゾール、 イミダゾチアゾーノレ、 ジヒドロカル バゾール、 テトラヒ ドロカノレバゾール、 ノ、。ーヒ ドロカルバゾール、 ジヒ ドロ アタリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒ ドロアクリジン、 ジヒ ドロジ ベンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロジべンゾフラン、 パーヒ ドロ ジベンゾチォフェン、 1 ， 3—ジォキサインダン、 1， 4ージォキソテトラ ヒ ドロナフタレン環等が挙げられる。
本発明化合物のうち、 ヒドロキサム酸の等価体としては、
O
31
.OR
、Ν '
30 (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基の代わり
1 ) 基、
Figure imgf000022_0001
2 ) _ S R 3 2基 （基中、 R 3 2は前記と同じ意味を表わす。 ）
Figure imgf000023_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 または
4 ) - C ( O) N R 3 4 R 3 5基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される基を有する化合物またはその非毒性塩を表わす。
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ...、、、、、 は紙面の向こう側 （すなわちひ一配置） に結合していることを表 わし、 は紙面の手前側 （すなわち 一配置） に結合していることを表わ し、 Z は α—、 —またはそれらの混合物であることを表わし、 Ζ は、 a一配置と β一配置の混合物であることを表わす。
本発明化合物は、 公知の方法で非毒性塩に変換される。
非毒性塩は薬学的に許容され、 水溶性のものが好ましい。
本発明化合物の非毒性塩としては、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナ トリウム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシゥ ム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラブチル アンモニゥム塩等） 、 有機ァミン (トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメ チ /レアミン、 シクロペンチ/レアミン、 ペンジノレアミン、 フエネチ /レアミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノーノレアミン、 トリス （ヒ ドロ キシメチ /レ） メチノレアミン、 リジン、 ァノレギニン、 Ν—メチノレー D—グノレ力 ミン等） の塩、 酸付加物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素 酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢 酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香 酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 グ ルコン酸塩等） 等） が挙げられる。
本発明化合物の非毒性塩には、 溶媒和物、 または上記本発明化合物のアル カリ （土類） 金属塩、 アンモ-ゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩の溶媒和 物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げら れる。
さらに、 本発明のプロドラッグ体とは、 一般式 （I) 中の に変換されたものを意味する。
Figure imgf000024_0001
本明細書中、 R1として好ましくは、 C l〜8アルキル基、 ハロゲン原子、 C l〜8アルコキシ基、 シァノ基、 —NR3R4基、 一 OR2基、 一 SR2基、 一 COR5基、 または一 NR3R4基、 一 OR2基もしくは Cy c 1基によって 置換された C 1〜8アルキル基であり、 さらに好ましくは C 1〜4アルキル 基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C l〜4アルコキシ基、 または置換された C 1〜4アルキル基である。
本明細書中、 Aとして好ましくは、 単結合、 C 3〜10の単環または二環 式炭素環、 または 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 5〜 10員の単環または二環式へテロ環であり、 さらに好ましくは、 単結合、 C 5~7の単環式炭素環、 または 1〜 2個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および /または 1〜 2個の硫黄原子を含む 5〜 10員の単環または二環式へテロ環である。
Aとして特に好ましくは、 単結合、 ベンゼン、 シク口へキサン、 ピリジン、 モノレホリン、 ナフタレン、 ベンゾ才キサゾーノレ、 ベンゾチアゾ一/レ、 ベンゾ ィミダゾーノレ、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン環である。
本明細書中、 Eとして好ましくは、 単結合、 C l〜4アルキレン基、 C 2 ~4アルケニレン基、 C 2〜 4ァノレキニレン基 (該アルキレン、 ァルケ-レ ン、アルキニレン中、一つの飽和炭素原子は酸素原子に置き換わってもよい。 )、 — NHC (O) 一基、 一 S02NH—基、 酸素原子であり、 さらに好ましくは、 単結合、 C l〜3アルキレン基、 C 2〜3アルケエレン基、 飽和炭素原子の —つが酸素原子に置き換わってもよい C 2〜4アルキニレン基、 —NHC (O) —基、 一 C (O) NH—基、 _S02NH—基、 酸素原子である。
本明細書中、 Bとして好ましくは、 C 5〜 10の単環または二環式炭素環、 または 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およびノまたは 1〜 2個の 硫黄原子を含む 5〜 15員の単環または二環式へテ口環であり、
さらに好ましくは、 C 5〜10の単環または二環式炭素環、 または 1〜2個 の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜10 員の単環または二環式へテロ環である。
Bとして特に好ましくは、 ベンゼン、 シク口へキサン、 シク口へキセン、 ナフタレン、 ピリジン、 ピリミジン、 チォフェン、 ベンゾフラン、 ベンゾチ 才フェン、 ベンゾォキサゾ一ル環である。
本明細書中、 Gとしては定義されたすべてが好ましいが、 特に好ましくは、 単結合、 _CONR2°—基、 —SO—基、 — S02—基、 一 S02NR2°—基、 一 CO—基、 一 （C l〜4アルキレン） 一 NR23—基、 基、 または
Figure imgf000025_0001
本明細書中、 Lとして好ましくは、 C l〜8アルキレン基、 〇2〜8ァノレ ケ-レン基、 または C 2〜8ァノレキエレン基であり、 より好ましくは C 2〜 6アルキレン基、 C 2〜6アルケエレン基、 または C 2〜6アルキニレン基 である。 Lのうち好ましいアルキレン基、 ァノレケエレン基、 アルキニレン基中、 1 または 2の飽和炭素原子は—CO (NH) —基、 _NHC (O) 一基、 一 S 一基、 — S (O) —基、 — S02_基、 一 O—基、 一 S02NH—基、 — NH S02—基、 フエ二レン基、 C 3〜8シクロアルキレン基、 またはチェユレン 基に置き換わってもよく、 これらのアルキレン基、 ァルケエレン基、 アルキ 二レン基は Cy c 1基によって置換されていてもよい。
本明細書中、 Qとして好ましくは Q1または Q2であり、特に好ましくは Q1 である。
具体的には、 実施例に記載した化合物のほかに、
一般式 （ I— A1)
Figure imgf000026_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
般式 （ I一 A2)
Figure imgf000026_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （ I一 A3)
L- Q (卜 A3) (すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （ I一 A4)
Figure imgf000027_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 —般式 （ I一 A5)
Figure imgf000027_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 般式 （ I— A6)
Figure imgf000027_0003
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （ I一 A7)
Figure imgf000027_0004
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （ I一 A8)
Figure imgf000028_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式 （ I— A9)
Figure imgf000028_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （ I— A10)
Figure imgf000028_0003
(式中、 G 1は C 1 基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ） 、
—般式 （ I一 All)
Figure imgf000028_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
—般式 （ I一 A12)
Figure imgf000029_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （ I一 A13)
Figure imgf000029_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （ I一 A14)
Figure imgf000029_0003
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （ I一 A15)
Figure imgf000029_0004
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物が好まし!/' また、 以下の表 1〜表 5に記載した化合物も好ましい
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
6Z
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV οε
Figure imgf000032_0001
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV
Figure imgf000033_0001
( -εν-ι)
Figure imgf000033_0002
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV Ζί
Figure imgf000034_0001
(9-εν-ι)
Figure imgf000034_0002
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV [本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載 した方法によつて製造することができる。
(1) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 一般式 （1— 1)
Figure imgf000035_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるヒドロキサ ム酸誘導体化合物、 それらの非毒性塩またはそれらのプロドラッグ体は、 以 下の方法または実施例に記载した方法によつて製造することができる。
(1-a) —般式 （1—1) で示される化合物のうち、 Q1が
Figure imgf000035_0002
(基中、 R 31Aは R31と同じ意味を表わす力 水素原子は表わさないものとし、 R 3°は前記と同じ意味を表わす。 ） であり、 かつ R1 A、 B、 R8、 Gのい ずれもァミノ基、 カルボキシル基、 チオール基を含有する基を表わさない化 合物、 すなわち一般式 （I一 la)
(| 1a)
Figure imgf000035_0003
(式中、 R1A、 AA、 BA、 R8A、 GA、 R31Aはそれぞれ R1 A、 B、 R8、 G、 R31と同じ意味を表わすが、 いずれもアミノ基、 カルボキシル基、 チォ 一ル基を含有する基を表わさないものとし、 その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （Π)
Figure imgf000036_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるカルボン酸 誘導体と一般式 （ΠΙ)
Figure imgf000036_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるヒドロキシ 了ミン誘導体をァミド化反応に付すことによって製造することができる。 このアミド化反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等) 中ま たは無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォユルク口ライ ド等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを三級アミン (ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァユリン、 ジメチルァミノピリジ ン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等) 中、 0〜4 0 °Cで反応させるこ とにより行なわれる。 また、 有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 酸 ハライドと 0〜40°Cの温度で反応させることにより行なうこともできる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホノレム、 塩化メチレン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン等) 中 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチ ァニ リン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下、 酸ハライ ド (ビバロイノレクロ ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプチル等） と、 0〜40°Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等) 中、 ァミン と 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロロホ/レム、 塩化メチレン、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジェチルエーテグレ、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三級ァミン （ピリジン、 トリ ェチノレアミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下ま たは非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 1—ェチル一 3— [3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジィミ ド （E DC) 、 1, 1 ' 一カルボ-ルジィミダゾーノレ (CD I ) 、 2—クロロー 1 一メチルピリジユウムヨウ素、 1—プロピルホスホン酸環状無水物 （1- propanephosphonic acid cyclic anhydnaeN P P A) 等 を用！/ヽ、 1ーヒ トロキン ベンズトリアゾール （HOB t) の存在下または非存在下、 0〜40°Cで反 応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
(1-b) 一般式 (1 - 1) で示される化合物のうち、 Q1が
Figure imgf000038_0001
(式中、 R 3 °は前記と同じ意味を表わす。 ） であり、 R A、 B、 R 8、 G のいずれもアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基を含有する基を表わさな い化合物、 すなわち一般式 （I— lb)
Figure imgf000038_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下の （1- b_l) または （l-b_2) に示される方法によって製造することがで きる。
(1-b-l) 一般式 （I一 lb) で示される化合物は、 一般式 （I一 la) で示され る化合物をヒ ドロキサム酸の保護基の脱保護反応に付すことによつて製造す ることができる。
このヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応は公知であり、 例えば
( 1 ) アルカリ条件下での脱保護反応、
( 2 ) 酸性条件下での脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解を用いる脱保護反応、 等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) アルカリ条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化 ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水 酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用い て、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 2 ) 酸性条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァ-ソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等) 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 Z酢酸等） 中、 0〜1 0 0 °Cの温度で行 なわれる。
( 3 ) 加水素分解を用いる脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチノレエーテル等) 、 ァノレコーノレ系 （メタノーノレ、 エタノーノレ等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トノレ ェン等) 、 ケトン系 (ァセトン、 メチルェチルケトン等) 、 二トリル系 （ァ セトエトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミ ド等） 、水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
本発明においてヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応とは、 当業者には容 易に理解できる一般的な脱保護反応、 例えばアル力リ条件下での脱保護反応、 酸条件下での脱保護反応、 加水素分解を用いる脱保護反応を意味し、 これら の反応を使い分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造する ことができる。
当業者には容易に理解できることであるが、 ヒドロキサム酸の保護基とし ては t一プチル基、 一 C ( C H 3) 2— O C H3およびべンジル基が挙げられる 力 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな レ Λ。 ί列 は、 T. W. Greene ら， Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
(l-b-2) 一般式 （I一 lb) で示される化合物は、 一般式 （Π) で示される化 合物と一般式 （IV)
HR30N-OH (IV)
(式中、 R3°は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるヒドロキシァミン誘 導体をアミド化反応に付すことによつて製造することができる。
このアミド化反応は、 （1一 a) 記載の方法と同様に行なわれる。
(1-c) 一般式 (1 - 1) で示される化合物のうち、 Q1が
Figure imgf000040_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） であり、 かつ R A、 B、 R8、 Gのうち少なくとも一つがアミノ基、 チオール基またはカルボキシ ル基を含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 lc)
Figure imgf000040_0002
(式中、 R1B、 AB、 BB、 R8B、 GBはそれぞれ R A、 B、 R8、 Gと同 じ意味を表わすが、 少なくとも一つがアミノ基、 チオール基またはカルポキ シル基を表わすものとし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示 される化合物は、 一般式 （I一 la) で示される化合物中、 R1A、 AA、 BA、 R8A、 GAのうち少なくとも一つが保護されたァミノ基、チオール基または力 ルポキシル基を含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I- la - 1)
Figure imgf000041_0001
(式中、 R1A一1、 AA— BA~ R8A~ GA— 1はそれぞれ R1A、 AA、 BA、 R8A、 GAと同じ意味を表わすが、 少なくとも一つが保護されたァミノ基、 チ オール基またはカルボキシル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） で示される化合物をァミノ基、 チオール基またはカルボキシル基 の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルポニル基、 ァリ ルォキシカルポニル基、 t—ブトキシカノレボニル基、 トリフノレオロアセチノレ 基、 9ーフノレオレニルメ トキシカルボエル基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、 例えば、 ベンジル基、 メ トキシベンジル基、 ァセトアミ ドメチル基、 トリフエ二ルメチノレ基、 ァセチル基等が挙げられる。 力ルポキシル基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 t—ブ チル基、 ベンジル基、 ァリル基等が挙げられる。
アミノ基、 チオール基またはカルボキシル基の保護基としては、 上記した 以外にも容易にかつ選択的に脱離できるものであれば特に限定されない。 例 Jま、、 T. W. Greene ら, Protective Groups in Organic Svnthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
アミノ基、 チオール基またはカルボキシル基の脱保護反応はよく知られて おり、 例えば、
(1) アルカリ条件下での脱保護反応、
(2) 酸性条件下での脱保護反応、
(3) 加水素分解を用いる脱保護反応、
(4) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
(1) 〜 （3) の反応は、 前記したヒ ドロキサム酸の保護基の脱保護反応と 同様に行なうことができる。
(4) に示す方法を具体的に説明すると、
金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ジ メチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン等） 中、 トラップ試薬 （水素化ト リブチルスズ、 ジメドン等） および Zまたは有機酸 （酢酸等） の存在下、 金 属錯体 （テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0) 錯体等） を用 いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
(1一 d) 一般式 (1 - 1) で示される化合物のうち、 Q1が
0
人 基
R30
(基中、 R 3(3は前記と同じ意味を表わす。 ） であり、 かつ R A、 B、 R8、 Gのうち少なくとも一つがアミノ基、 チオール基またはカルボキシル基を含 有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 Id)
Figure imgf000042_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、
1) 一般式 （I一 lb) で示される化合物中、 R A、 B、 R8、 Gのうち少 なくとも一つが保護されたァミノ基、 チオール基またはカルボキシル基を含 有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I-lb - 1)
Figure imgf000043_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミノ基、 チオール基またはカルボキシノレ基の保護基の脱保護反応に付すか、 2)一般式（I一 lc) で示される化合物をヒドロキサム酸の保護基の脱保護反 応に付すことによつて製造することができる。
1) の脱保護反応は、 （1- b_l) に示す方法と同様に、 また 2) の脱保護反 応は （1一 c) に示す方法と同様に行なうことができる。
(2) —般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 一般式 （I一 2)
Figure imgf000043_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるヒドロキサ ム酸誘導体の等価体は、 以下の方法または実施例に記載した方法によって製 造することができる。
(2— a) —般式 (1 -2) で示される化合物のうち、 Q2が
Figure imgf000043_0003
である化合物、 すなわち一般式 （I一 2a)
Figure imgf000043_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるエポキシド 誘導体は、 以下の方法によって製造することができる。
(2-a-l) 一般式 （I一 2a) で示される化合物のうち、 I 1、 A、 B、 R 8、 G のうちいずれもアミノ基、 チオール基、 カルボキシル基を含有する基を表わ さない化合物、 すなわち一般式 （I - 2a - 1)
Figure imgf000044_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （V)
Figure imgf000044_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をェ ポキシ化反応に付すことによって製造することができる。
エポキシ化反応は公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 （エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等) 、 ハロゲン系溶媒 （クロロホ ノレム、 ジクロロホルムメタン等) 、 ベンゼン等) 中、 塩基 （N—ベンジルト リメチルアンモニゥムヒドロキシド （トリ トン B ；登録商標） 、 炭酸水素ナ トリウム、 炭酸カリウム等） および過酸化アルコール （3—クロ口過安息香 酸、 t一ブチルペルォキシド等） の存在下、 一 2 0〜 5 0 °Cの温度で行なう ことができる。
(2 - a- 2) —般式 （I一 2a) で示される化合物のうち、 R A、 B、 R 8、 G のうち少なくとも一つがァミノ基、 チオール基またはカルボキシル基を含有 する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I -2 a - 2)
(l-2a-2)
Figure imgf000045_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I_2a - 1) で示される化合物中、 R1A、 AA、 BA、 R8A、 GAのうち少 なくとも一つが保護されたァミノ基、 チオール基またはカルボキシル基を含 有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I- 2a- 1-1)
Figure imgf000045_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミノ基、 チオール基または力ルポキシル基の保護基の脱保護反応に付すこと によって製造することができる。
この脱保護反応は、 （l_b - 1) に示す方法と同様に行なうことができる。 (2-b) —般式 (1 -2) で示される化合物のうち、 Q2が SR32 (基中、 R 32は前記と同じ意味を表わす。 ) である化合物、 すなわち一般式 （I一 2b)
Figure imgf000045_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるチオール誘 導体は、 以下の方法によって製造することができる。
(2-b-l) 一般式 （I一 2b) で示されるチオール誘導体のうち、 I 1、 A、 B、 R8、 Gのうちいずれもアミノ基、 チオール基、 カルボキシル基を含有する基 を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I - 2b_l)
Figure imgf000046_0001
(式中、 R32Aは R32と同じ意味を表わす力 水素原子は表わさないものとし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（VI)
(VI)
Figure imgf000046_0002
(式中、 Xはハロゲン原子やトシル基等の脱離基を表わし、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般式 （VII)
R32AS-G (VII) (式中、 Gはカリウム、 ナトリウム等のアルカリ金属を表わし、 R32Aは前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応させることによって製造す ることができる。
この反応は、 不活性有機溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ハロゲン系溶媒 （クロロホ ルム、 ジクロロメタン等） 等） 中、 チオール体のアル力リ金属体 (ァセチル チォカリウム、 ァセチルチオナトリゥム等） の存在下、 0。C〜60°Cで行な うことができる。
(2-b-2) 一般式 （I一 2b) で示されるチオール誘導体のうち、 1、 A、 B、 R8s Gのうち少なくとも一つがアミノ基、 チオール基または力ルポキシル基 を含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I_2b - 2)
Figure imgf000047_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I- 2b_l) で示される化合物中、 R A、 B、 R8、 Gのうち少なく とも一つが保護されたァミノ基、 チオール基またはカルボキシル基を含有す る基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I- 2b- 1-1)
Figure imgf000047_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミノ基、 チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すこと によって製造することができる。
この脱保護反応は、 （l-b-l) に示す方法と同様に行なうことができる。 (2-c) 一般式 (1 -2) で示される化合物のうち、 Q2が
0
—— R-OR33基
、OR33
(基中、 R 33は前記と同じ意味を表わす。 ) である化合物、 すなわち一般式 ( I -2c)
(|-2c)
Figure imgf000047_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるホスホン酸 誘導体は、 以下に示す方法によって製造することができる。
(2-c-l) 一般式 （I— 2c) で示されるホスホン酸誘導体のうち、 I 1、 A、 B、 R Gがいずれもァミノ基、 チオール基、 カルボキシル基を含有する基を表 わさず、 力つ R 3 3が水素原子を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I- 2c - 1)
Figure imgf000048_0001
(式中、 R 3 3 Aは R 3 3と同じ意味を表わすが、水素原子は表わさないものとし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )で示される化合物は、一般式（VI)
Figure imgf000048_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （VIII)
0
H -OR33A (VIII)
\。R33A
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応させることによって製造することができる。
この反応は、 塩基 （水素化ナトリウム、 プチルリチウム等） 存在下、 不活 性有機溶媒 （N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド等） 中で 0 °C〜6 0 °Cの温度で行なうことができ る。 (2-C-2) 一般式 （I一 2c) で示される化合物のうち、 R A、 B、 R 8、 G の少なくとも一つが保護されていないアミノ基、 チオール基またはカルボキ シル基を含有する基を表わし、 かつ R 3 3が水素原子を表わさない化合物、 す なわち一般式 （I-2C-2)
(I-2C-2)
Figure imgf000049_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I - 2c - 1) で示される化合物のうち、少なくとも一つの保護されたアミ ノ基、 チオール基または力ルポキシル基を含有する基を表わす化合物、 すな わち一般式 （I_2c- 1 - 1)
Figure imgf000049_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミノ基、 チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すこと によつて製造することができる。
この脱保護反応は、 （1 - b - 1) に示す方法と同様に行なうことができる。
(2-C-3) 一般式 （I _2c) で示される化合物のうち、 R A、 B、 R 8、 G がいずれもァミノ基、 チオール基、 カルボキシル基を含有する基を表わさず、 かつ R 3 3が水素原子を表わす化合物、 すなわち一般式 （I- 2c - 3)
Figure imgf000049_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式（I - 2c_l) で示される化合物をホスホノ基の保護基の脱保護反応に付す ことによって製造することができる。
ホスホノ基の保護基の脱保護反応は、 不活性有機溶媒 （ァセトニトリル、 エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 、 ハロゲン系 溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン等） 等） 中、 ヨウ化トリメチルシラン (ョゥ化ナトリゥムおよび塩化トリメチルシランまたは臭化トリメチルシラ ンを用いて系中でヨウ化トリメチルシランを発生させてもよい。 ) の存在下、 0 °C〜 6 0 °Cの温度で行なうことができる。
(2-C-4) 一般式 （I一 2c) で示される化合物のうち、 保護されていないホス ホノ基を有し、 かつ I 1、 A、 B、 R 8、 Gのうち少なくとも一つがアミノ基、 チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表わす化合物、 すなわち一 般式 （I-2C-4)
(|.2C.4)
Figure imgf000050_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 1 ) 一般式 （I - 2c_3) で示される化合物のうち R 1 A、 AA、 B A、 R 8 A、 GA のうち少なくとも一つが保護されたァミノ基、 チオール基またはカルポキシ ル基を含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I- 2c-3 - 1)
Figure imgf000050_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミノ基、 チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付す力、、 または
2 ) —般式（I- 2c- 2) で示される化合物をホスホノ基の保護基の脱保護反応に 付すことによって製造することができる。
1 ) の反応は、 （1- b- 1) に示す方法と同様に、 また 2 ) の反応は （2- c-3) に示す方法と同様に行なうことができる。
( 2— d ) —般式 （I一 2 ) で示される化合物のうち、 Q 2が
Figure imgf000051_0001
(基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である化合物、 すなわ ち一般式 （ I一 2d)
Figure imgf000051_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるアミド誘導 体は、 以下の方法によって製造することができる。
(2-d-l) 一般式 （I一 2d) で示される化合物のうち、 I 1、 A、 B、 R 8、 G のいずれもアミノ基、 チォー 基、 カルボキシル基を含有する基を表わさな い化合物、 すなわち一般式 （I-2d - 1)
(l-2d-1)
Figure imgf000051_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （Π) で示されるカルボン酸誘導体と一般式 （IX)
HNR34R35 (IX)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるァミン誘導 体をアミ ド化反応に付すことによって製造することができる。
このアミド化反応は、 （l— a ) に示す方法と同様に行なうことができる。
(2- d - 2) —般式 （I一 2d) で示される化合物のうち、 I 1、 A、 B、 R 8、 G のうち少なくとも一つがアミノ基、 チオール基またはカルボキシル基を含有 する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I - 2d - 2)
Figure imgf000052_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I- 2d-l) で示される化合物のうち、 R 1 A、 AA、 B GAのうち少な くとも一つがアミノ基、 チオール基またはカルボキシル基を含有する基を表 わす化合物、 すなわち一般式 (ト 2d十] )
Figure imgf000052_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミノ基、 チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すこと によって製造することができる。
この脱保護反応は、 （1 - b - 1) に示す方法と同様に行なうことができる。 一般式 （Π) 、 一般式 （ΙΠ) 、 一般式 （IV) 、 一般式 （V) 、 一般式 （VI) 、 一般式 （vii)および一般式 （vm)で示される化合物は公知であるか、 また は公知の方法によって製造することができる。 公知の方法としては、 例えば、 実施例に示す方法が挙げられる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィ一または洗净、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、 それ自体が公知である 、 または公知の方法によつて製造することができる。
醜活性:]
本発明化合物が I L _ 6産生阻害活性を有することは、 以下の実験によつ て証明された。
( 1 ) A 5 4 9細胞からの I L一 6産生に対する阻害活性測定
[実験方法]
1.5 X 1 04個のヒト肺上皮由来細胞株 A 5 4 9細胞を 1 0 0 μ 1の 0.5%ゥ シ胎児血清 （以下、 F B Sと略記する。 ） 添加ダルベッコ改変イーグル培地 (DMEM) に懸濁し、 9 6ウェルマイク口プレート中で一昼夜の培養後、 ジメチルスルホキシド （DMS O) に溶解した種々の濃度の被検化合物 2 0 μ 1およぴ無血清 DMEMに溶解した 12.5n g/m 1の濃度の腫瘍懐死因子 -a (TNF—ひ （Genzyme社、 カタログ番号 TNF—H) ) 8 0〃 1を添 加した。 2 4時間の培養後、 1 0 0 1の培養上清を回収し、 産生した I L 一 6量を酵素結合ィムノソルベントアツセィ （E L I SA) 法 （R&D Systems 社、カタ口グ番号 D6050)にて測定し、被検化合物の阻害活性を算出し、 5 0 % 産生阻害濃度 ( I C50) を求めた。 例えば、 実施例 2化合物の I C5。は 0.18 iMであった。
(2) ヒト滑膜細胞からの I L一 6産生に対する阻害活 ¾Ξ測定
[実験方法]
3.0Χ 1 03個のリゥマチ患者の滑膜細胞を 2 0 0 μ 1の 1 0 °/0ゥシ胎児血 清添加 DMEMに懸濁し、 9 6ウェルマイク口プレート中で一昼夜の培養後、 さらに無血清 DMEMで約 5時間培養した。 その後、 ジメチルスルホキシド (DM S O) に溶解した種々の濃度の被検化合物 2 0 μ 1および 2.5%ゥシ胎 児血清添カ卩 DMEMに溶解した 5 n g/m 1の濃度のィンターロイキン一 1 β ( I L- 1 β (Genzyme社、 カタログ番号 80-3688-01) ) 8 0 μ 1を添カロ した。 24時間の培養後、 1 0 0 μ 1の培養上清を回収し、 産生した I L一 6量を E L I SA法 （R&D Systems社、 カタログ番号 D6050) にて測定し、被 検化合物の阻害活性を算出し、 5 0%産生阻害濃度 （I C5 Q) を求めた。
(3) ラットコラーゲン関節炎モデルに対する効果
[実験方法]
8週齢の雌性 D Aラット （S L C) を使用した。 実験期間中、 室温 24士 2°C、 湿度 5 5 ± 5 %、 照明 1日 1 2時間サイクルに人工的に調整された動 物室で飼育した。 動物には、 固形飼料 （CE— 2 ； 日本クレア） および水道 水を自由摂取させ、 1週間の予備飼育後、 実験に供した。 コラーゲン関節炎 モデルは以下の方法により作製した。 すなわち、 ゥシ II型コラーゲン (0.3% 溶液， コラーゲン技術研修会； #K— 4 1， lot.11214, 以下、 CII と略す。 ) とフロインドの不完全アジュノ ント （adjuvant incomplete freund、 DIDCO #0639-60， 以下、 I FAと略す。 ) を用いて、 CII：生理食塩水： I FAを 1 ： 1 ： 2の比で混和した後、 超音波処理 （1分間隔で 2 0秒 X 3回） にてエマ ルジョンを調製した。 このェマルジョン （0.75m g of Cn/mL) をラット背 部皮内に 0.1m Lずつ 4ケ所に投与した。さらに、追感作として 1週間後に 0.15 mLの同ェマルジョンを尾根部皮内に投与して関節炎を誘発した。 被験化合 物は 0.5%カルポキシメチルセルロース溶液に懸濁し、 投与日から 2 8日目ま での間、 朝および夕の 1 3 2回、 経口ゾンデを用いて胃内に強制経口投与し た。 関節炎の評価は、 Osterman T. et al. (Inflamm. Res., 44, 258-263, 1995) の方 法に準じ、関節炎の程度をスコア化した。また、プレシスモメーター (U COM, TK-101CMP) を用いて各個体の足容積を測定した。
( 4 ) 各種癌細胞の増殖に対する抑制作用 （イン *ビトロ）
[美験方法]
各種癌細胞を 9 6穴プレートに 5,000cells/wellの細胞密度で播種し、 約 2 0 時間後、 本発明化合物を添加した。 添カ卩 2 4時間後にデォキシプロモゥリジ ン （BrDU) を約 3時間取り込ませ、 その取り込み量を ELISAキット （カタ口 グ番号 1-647-229, ベーリンガーマンハイム社製） を用いて測定した。 本発明 化合物の BrDUの取り込み阻害率を算出し、濃度阻害曲線より 5 0 %阻害濃度 ( I C 5 0) を求めた。
なお、 本実験で用いた各種癌細胞は以下の施設より入手した。
A549： ヒト月市癌； American Type Culture Collection (A CC)、
Colon26：マウス直腸癌；東北大学医用細胞資源センター、
A375 ： ヒト悪性黒色腫； American Type Culture Collection (ATCC；)、
PA C-1 ： ヒト膝臓癌； American Type Culture Collection (ATCC)、
ΚΑΤΟΠΙ： ヒ ト胃癌； American Type Culture Collection (ATCC)、
HepG2： ヒト肝臓癌； American Type Culture Collection (ATCC),
LU99： ヒ ト肺癌；財団法人ヒューマンサイエンス振興財団ヒューマンサイエ ンス研究資?原バンク、
LU65： ヒト肺癌；財団法人ヒューマンサイエンス振興財団ヒューマンサイエ ンス研究資源バンク、
PC14： ヒ ト肺癌；理化学研究所。
[毒性] 本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物、 それらの非毒性塩および それらのプロドラッグ体の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用す るために十分安全であると判断できる。 産業上の利用可能十生
[医薬品への適用]
本発明で用いる化合物は、 ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 I L一 6産生を阻害することで、 例えば各種炎症性疾患、 敗血症、 多発性骨髄腫、 形質細胞性白血病、 骨粗鬆症、悪液質、乾癬、 腎炎、 腎細胞癌、 力ポジ肉腫、 慢性関節リウマチ、 高ガンマグロプリン血症、 キャッスルマン病、 心房内粘 液腫、 糖尿病、 自己免疫疾患、 S干炎、 大腸炎、 移植片対宿主病、 感染症、 子 宫内膜症の予防および Zまたは治療に有用である。
また、 本発明で用いる化合物は、 固形癌 （例えば、 脳腫瘍、 頭頸部癌、 甲 状腺癌、 食道癌、 胃癌、 大腸 （結腸、 直腸） 癌、 肝癌、 胆嚢 ·胆管癌、 膝臓 癌、 肺癌、 乳癌、 子宮頸癌、 子宮体癌、 卵巣癌、 前立腺癌、 睾丸腫瘍、 膀胱 癌、 腎孟 ·尿管腫瘍、 副腎癌、 神経腫瘍、 神経膠腫、 骨腫瘍、 横紋筋肉腫、 骨肉腫、 軟部肉腫、 好酸性肉芽腫、 悪性黒色腫、 皮膚癌、 膠芽腫、 ウィルム ス腫瘍等） の予防および/または治療にも有用である。
—般式 （I ) で示される化合物またはそれらの非毒†生塩は、
1 ) その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、
2 ) その合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、 および /または
3 ) その合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。
一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両 成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与 する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投 与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式
( I ) で示される化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される化合物を後に投与してもか まわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および または治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補 完および/または増強する疾患であればよい。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれら のプロドラッグ体、 または一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤との併 用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または 非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1 B 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 O. lm gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、 静脈内投与） される力 \ または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物、 または本発明化合物と他の薬剤との併用剤を投与する際に は、 経口投与のための内服用固形剤、 內服用液剤、 およぴ非経口投与のため の注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。 このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マン-トール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピゾレメチノレセノレ ロースフタレート等） で被覆してもよいし、 また 2以上の層で被覆してもよ い。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。 経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 ？し剤、 シロップ剤、 ェリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコーノレ、 ェタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 タエ ン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所および T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。
化学式中の T B Sは t一プチルジメチルシリル基を表わす。 参考例 1
6一 [ ( 4ーフヱニルべンゾィル) ァミノ] へキサン酸
Figure imgf000059_0001
0 °Cで、 6—ァミノへキサン酸（1.05 g )を 2 N水酸化ナトリウム水溶液（ 8 m l ) 中で撹拌下、 4一フエ二ノレべンゾイルク口ライ ド (1.73 g) のテトラヒ ドロフラン （8m l ) 溶液を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸 （8.5m 1 ) を加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒で抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 し、 以下の物性値を有する標題化合物 （2.35 g) を得た。
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDCl3+DMSO-d6)： δ 7.90-7.82 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 4H), 7.50-7.34 (m, 3H), 6.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75- 1.60 (m, 4H), 1.54-1.40 (m, 2H)。 実施例 1
N— （ 1—メチルー 1—メ トキシエトキシ） 一 6 [ (4—フエ二ノレべンゾ ィル） ァミノ] へキサンアミ ド
Figure imgf000060_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 1で製造した化合物 (2.24 g ) の N， N—ジメチ ルホルムァミ ド （4 2m l ) 溶液に 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール■水 和物 (1.65 g) を加え、 トリェチルァミン (2.91 g) 、 1—ェチルー 3― [ 3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド '塩酸塩 (2.07 g )、 N— (1 —メチルー 1—メトキシエトキシ） ァミン （1.14 g) を順次加え、 4時間室温 で撹拌した。
反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル： n—へキサン： トリェチルァミン == 8 0 ： 2 0 ： 1 ) で精 製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.79 g ) を得た。
T L C： R f 0.36 (酢酸ェチル： トリェチルァミン = 2 0 ： 1 ) ；
NM R (DMSO- )： δ 10.25 (s, 1H)， 8.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J - 8.1 Hz,
2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-
7.35 (m, 1H), 3.26 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (s， 3H), 2.03 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 1.62-
1.46 (m, 4H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)0 寒施例 2
N -ヒ ドロキシー 6 - [ ( 4 _フエ.エルベンゾィル） ァミノ] へキサンァミ ド、
Figure imgf000061_0001
実施例 1で製造した化合物 （1.78 g ) のメタノール （4.5m 1 ) 溶液に 2 N 塩酸 （4.5m l ) を加え、 混合物を室温で撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 以 下の物性値を有する本発明化合物 （1.24 g ) を得た。
T L C： R f 0.18 (クロロホルム ： メタノール： トリエチルァミン = 1 0 ： NM R (DMSO- )： δ 10.33 (s, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 3.26 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.96 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-1.46 (m, 4H), 1.36-1.23 (m,2H)0 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (145)
相当する化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。 なお、 相当する化合物は、 相当す るカルボン酸およびヒドロキシァミン誘導体を用いて実施例 1で示される方 法と同様に操作して得ることができる。 実施例 2 (1)
—へ N—ヒ ドロキシ一 3 [ (4 _フエニルベンゾィノレ） ァミノ]
F
Figure imgf000062_0001
TLC ： R f 0.10 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- )： δ 10.41 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.58 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.5 HZ, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 3.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。 実施例 2 (2)
N—ヒ ドロキシー4一 [ (4—フエ二ノレべ:ンゾィル） ァミノ] ブタンァミ ド Ϊ9
Figure imgf000063_0001
Si7'I-09'I '(HZ: 'ΖΗ 6'9 = Γ ¾ 661 '(ΕΚ ¾し = I ¾) 63'£ '(Ηΐ 9£'ん _ 'ん '(HZ ¾てし = £ Ί) 6 '(IK 'ZHてし = Γ 'Ρ) Z L ΧΉΖ 'ΖΗ Γ8 = Γ 'Ρ) Sんん '(IK ¾ Γ8 =f SI 'Ρ) £6 L ΧΐίΙ ¾H ί'ξ = Γ ¾ IS'8 ¾Hl 's) 998 '(HI ς£Όΐ 9 ： (9p-OSP d) H N
ί (τ : τ
： 0 T = Ι-Λί^ fl ： 一 /' ： a £10 J H ： O T X
Figure imgf000063_0002
、 οι
、ム,、 ,^
Figure imgf000063_0003
]
(ε) z
°(ικ ¾てし = r )
LL l (HZ 'ZHてし = Γ 'ϊ) ) '(ΕΚ ¾Ηてし = ί ¾) 83' ί '(HI ¾ 9£ L-WL ¾ί てし = Γ ' OS '乙 '(Η3 てし = ί 'Ρ) IL'L '(Η2 ¾ 8 = ί 'Ρ) 9んん '(ΕΚ ¾Η ^8 = Γ 'Ρ)
1/6·ん '(Ηΐ 'ΖΗてし = Γ SS'8 '(HI 'sq) 8 '(HI 'sq) Ot^ Ol 9 '■ ( OSWO) PMN
- (I ： 6 =Λ(~ ί ^ ' - マ 4/^ ^) 010 J Η ： つ Τ [ェ
Figure imgf000063_0004
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV N—ヒ ドロキシー 7— [ (4一フエ ァミノ] へ:
ド、
Figure imgf000064_0001
T LC ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール： トリェチルァミン = 1 0 ： 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6): δ 10.33 (s, IH), 8.66 (bs, IH), 8.48 (t, J=5.7 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, IH), 3.26 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.95 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 1.60-1.43 (tn, 4H), 1.38-1.20 (m,4H)。 実施例 2 (5)
N—ヒ ドロキシ一 3 - { [4一 (4一クロ口フエ二ノレ） ベンゾィル] アミノ } ミ ド、
Figure imgf000064_0002
T LC ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノ一ノレ： トリェチノレアミン= 1 0 ： 1 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 10.45 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.60 (t, J = 6.0 Hz, IH), 7.93 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.48 (q， J = 6.0 Hz, 2 H), 2.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
実施例 2 (6)
N—ヒ ドロキシ一 5 - { [4 - (4一クロ口フエ二ノレ) ベンゾィル] アミノ } ミ ド、
Figure imgf000065_0001
TLC ： R f 0.16 (ク口口ホルム ： メタノーノレ： トリエチノレアミン = 10 ：
NMR (DMSO- )： δ 10.35 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H)， 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.9 Hz , 2H), 1.60-1.42 (m, 4H)。 実施例 2 (7)
N—ヒ ドロキシ一 6— { [4 (4一クロ口フエ二ノレ) ベンゾィノレ] 了 へキサンアミ ド
Figure imgf000065_0002
TLC ： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール： トリェチノレアミン = 10 1 : 1) ; NMR (DMSO-d6)： δ 10.33 (s， IH), 8.65 (s, 1H)， 8,50 (t, J = 6.0 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.36-1.20 (m, 2H)。
実施例 2 (8)
N—ヒ ドロキシー 7_ { [4- (4—クロ口フエ二ノレ) ベンゾィノレ] 了 ヘプタンァミ ド
Figure imgf000066_0001
T LC ： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール： トリェチルァミン = 1 0 ： 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.33 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.49 (t, J = 6.0 Hz, IH), 7.93 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 4H)。 実施例 2 (9)
N—ヒ ドロキシ一 3 [ (4ーシクロへキシルベンゾィル） ァミノ] プロパ ンアミ ド
Figure imgf000066_0002
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T LC : R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール： トリェチルァミン= 10 ： 1 : 1) ；
NMR (DMSO- ) ： δ 10.33 (bs, 1H), 8.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 6.0 Hz, 2H, 2.60-2.40 (m, 1H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.64 (m, 5H), 1.57-1.15 (m, 11H)。
実施例 2 (12)
N—ヒ ドロキシー 7 [ (4ーシクロへキシルベンゾィル） ァミノ] ヘプタ ンアミ ド
Figure imgf000068_0002
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール： トリェチルァミン = 10 ：
NMR (DMSO- ) ： δ 10.32 (s, 1H), 8.32 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.55-1.15 (m, 13 H)。 実施例 2 (13)
N—ヒ ドロキシー 3— （ベンンゾイノレアミノ) プロパンアミ ド
Figure imgf000069_0001
TLC : R f 0.13 (クロロホルム ： メタノーノレ： トリエチノレアミン = 10 ：
NMR (DMSO-d6)： δ 10.48 (bs, 1H), 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 3H), 3.46 (q, J - 6.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。 実施例 2 (14)
N—ヒ ドロキシー 4一 （ベンゾィルァ ノ） ブタンアミ ド
Figure imgf000069_0002
T L C ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノ一ノレ： トリェチルァミン= 10 ： 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.42 (bs, 1H), 8.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 3.31 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84-1.69 (m,
実施例 2 (1 5)
N—ヒ ドロキシー 5— (ベンゾィノレァミノ） ペンタンアミ ド
Figure imgf000069_0003
TLC : R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール： トリェチルァミン = 10 ： 1 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 10.35 (s, IH), 8.46 (t, J = 5.7 Hz, IH), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.56-7.40 (m, 3H), 3.24 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.60-1.42 (m, 4H 実施例 2 (16)
N—ヒ ドロキシ一 6一 (ベンゾィルァミノ） へキサンアミ ド
Figure imgf000070_0001
TLC ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール： トリェチノレアミン = 10 ： 1 : 1) ；
NMR (DMSO-も）： 8 10.33 (s, IH), 8.43 (t, J = 6.0 Hz, IH), 7.87-7.78 (m， 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.36-1.20 (m, 2H)。 実施例 2 (17)
N—ヒ ドロ
Figure imgf000070_0002
TLC : R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール： ト Vェチノレアミン = 10 ： 1 : 1) ;
NMR (DMSO-ds)： δ 10.33 (s, IH), 8.42 (t， J = 6.0 Hz, IH), 7.88-7.80 (m, 2H)， 7.56-7.40 (m, 3H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.58-1.42 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 4H)。 実施例 2 (18)
N—ヒ ドロキシー 6 { 「4一 (4一シァノフエニル) ベンゾィル] 了 へキサンアミド
Figure imgf000071_0001
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 90 : 10 : 1) ； NMR (DMSO-d6): 5 10.32 (s, IH), 8.70-8.40 (m, 2H), 8.02-7.90 (m, 6H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H, overlap with H20 in DMSO), 1.94 (t, J = 7.2 Hz， 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 2H)。 実施例 2 (19)
N—ヒ ドロキシ一 6 { [4 - (4—プロピルフエニル) ベンゾィル] アミ ノ} へキサンアミド
Figure imgf000071_0002
T LC ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 90 : 10 : 1) ； NMR (DMSO- )： δ 10.32 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.46 (t, J = 5.4 Hz, IH), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m， 2H, overlap with H20 in DMSO), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例 2 (20)
N—ヒドロキシー 6— [ (4一フエノキシベンゾゾィノレ） ァミノ] へキサンァ ミ ド
Figure imgf000072_0001
TLC ： R f 0.14 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO- )： 6 10.31 (s, 1H), 8.64 (s, IH), 8.36 (t-like, IH), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, IH), 7.08-7.05 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 6.6 Hz, 2H)， 1.93 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 2H)。 実施例 2 (21)
N—ヒ ドロキシー 6— { [4 (4ーメ トキシフエノキシ) ベンゾィル] ァ ミノ } へキサンアミ ド
Figure imgf000072_0002
TLC ： R f 0.15 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO- )： δ 10.31 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.32 (t-like, IH), 7.81 (d, J = 9.0 XL
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NMR (DMSO-d6) ： δ 10.30 (s, 1Η)， 8.63 (s, IH), 8.49 (t， J = 5.1 Hz, 1H)， 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H)， 3.32(s, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H)， 1.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54-1.44 (m, 4H), 1.30-1.21 (m, 2H)0 実施例 2 ( 2 4 )
N—ヒ ドロキシー 6 [メチノレ ( 4一フエ二ノレべンゾィル) ァミノ] へキサ ンアミ ド
Figure imgf000074_0001
T L C ： R f 0.13 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d5) ： δ 10.31 (brs, IH), 8.65 (s， 1H)， 7.72-7.68 (m, 4H), 7.50-7.36 (m, 5H), 3.42 (br, IH), 3.20 (br, IH), 2.92 (brs, 3H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.55-1.25 (m, 5H), 1.05 (br, 1H)。
実施例 2 ( 2 5 )
N—ヒ ドロキシー 6— { [ 5 - ( 4ーメ トキシフエ二ノレ) チォフェン一 2 ィルカルボニル] アミノ} へキサンアミ ド
Figure imgf000074_0002
T L C ： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO- ) ： δ 10.31 (s， IH), 8.64 (brs, IH), 8.41 (t, J = 5.4 Hz, IH), 7.67
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T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV TLC : R f 0.14 (クロロホルム ： メタノール = 9 : 1) ；
NMR (DMSO- )： δ 10.52 (s, IH), 8.80 (brs, IH), 8.52 (t, J = 5.7 Hz, IH), 7.92 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50-7.36 (m， 3H), 6.65 (dt, J = 15.9 Hz, 6.6 Hz, IH), 5.75 (d, J = 15.9 Hz, IH) , 3.30-3.23 (m， 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H)。
実施例 2 (3 5)
(6 R) —N—ヒ ドロキシ一 7—エトキシメ トキシー 6一 [ (4—フエニル ベンゾィル） ァミノ] ヘプタンアミ ド
Figure imgf000080_0001
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (DMSO- )： δ 10.40-10.20 (br, IH), 9.20-8.25 (br, IH), 8.21 (d, J =8.4 Hz, IH), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.85-7.60 (m, 4H), 7.60-7.30 (m， 3H), 4.61 (s, 2H), 4.20-4.00 (m, IH), 3.70-3.10 (m, 4H, overlap with H20 in DMSO), 1.93 (t, J = 6.8 HZ, 2H), 1.70-1.40 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 (3 6)
N—ヒ ドロキシー 3 _ ( { 2 - [ (4一フエエルベンゾィル） ァミノ] ァセ チル } ァミノ） プロパンアミ ド 6ん ^^ / 一 Z— τ
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¾i) θε·ん -09'ん '∞) 09'乙- 08'乙 '(Η3 ¾Η 98 = Γ 'Ρ) £6·ん '(Ηΐ ¾ 9 S = ί ¾ 6ΐ'8 '(ΗΙ ¾ϊ = £ £5'8 '(Ηΐ £Jq) 0Ζ/8-068 '(Ηΐ ' ^Όΐ 9 ： (9P_OSP I) Η ^ίΝ
： (ΓΟ： τ ： 9 = ^Μ： ί 6 '■マ ^ a η εεο j ： 〇 Ί丄
Figure imgf000081_0001
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' (ΐ'Ο : τ : 9 =邈¾ ： ー ί ^ ' -マ 4 ^ τχ τ ^ 9Ζ0 J Έ ■ D Ί.∑
Figure imgf000081_0002
I89i0/J0df/X3d 86ひ ·0/Ζ0 OAV
Figure imgf000082_0001
T LC : R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 11.20-11.00 (br, IH), 9.23 (t, J = 5.8 Hz, IH), 9.18-8.98 (br, IH), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.56- 7.32 (m, 4H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, IH), 4.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。 実施例 2 (3 9)
N—ヒ ドロキシー 6— [ (4ーヒ ドロキシメチルベンゾィル) ァミノ] へキ サンアミ ド
Figure imgf000082_0002
TLC ： R f 0.17 (酢酸ェチル： メタノール: = 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.32 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.37 (t, J=5.7 Hz, IH), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 6.0 Hz, IH), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.93 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 2H)。 実施例 2 (4 0)
N—ヒ ドロキシ一 3 - [ (4 _フエェノレべンジノレカノレポ-ノレ） ァミノ] プロ パンアミ ド
Figure imgf000083_0001
TLC : R f 0.23 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (DMSO-d6): 6 10.38 (s, 1H), 8.20-8.00 (m, 1H), 7.65-7.20 (m， 9H), 3.39 (s, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。 実施例 2 (41)
N—ヒ ドロキシ一 6 [ (4—フエ二ルシク口へキシルカルボニル) ァミノ] へキサンアミ ド
Figure imgf000083_0002
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ；
NMR (DMSO-ds)： 8 10.50-10.05 (br, 1H), 8.90-8.40 (br, 1H), 7.80-7.50 (m, 1H), 7.38-7.00 (m, 5H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.60-1.00 (m, 18H, overlap ithDMSO). 実施例 2 (42)
N—ヒ ドロキシ一 6 { [4 - (4ーメ トキシフエニル) ベンゾィル] ァ ノ} へキサンアミ ド 一 8一 ^ ίί< /
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°(ΗΖ '∞) 0Γΐ-8ε'ΐ 'to
'∞) 8ε'ΐ-09'Ι '(Η3 ¾ίてし = Γ Ί) 16Ί '(Η3 '∞) Οΐ -θε'ε '(Ηε cs) 8//ε ¾Κ ¾ 8'8 = Γ 'Ρ) 00·ん '(HZ ¾ 88 = ί 'Ρ) WL ΧΉΖ ¾Η 8 = ί 'Ρ)ん 9·ん '(ΕΚ ' = Γ 'Ρ) 98'ん '(HI ' Li = Γ ¾ ' 8 '(HI 'J ) ^'8-08'8 '(HI £S) Z 01 9 ·· (9P-OSIA[Cl) HIAIN
- (Γ0 : τ : 9二邈 i ·· / ·· n ^ 6Y ί H ： つ Ί丄
Figure imgf000084_0004
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV H 、
N八
CH
TLC : R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 6 : 1 : 0.1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 10.30 (brs, IH), 8.75-8.40 (m, 2H), 8.20-8.05 (m, IH), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, IH), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, IH), 3.30-2.90 (m, 8H), 1.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60-1.10 (m, 6H)。
実施例 2 (45)
N—ヒ ドロキシ一 6_ { [4一 （4ークロロフ. .ニル） 一 3—ヒ ドロキシメ チルベンゾィル] ァミノ） へキサンアミ ド
Figure imgf000085_0001
TLC ： R f 0.14 (クロ口ホルム ： メタノ一ル：酢酸 = 90 : 10 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 10.31 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.49 (t, J = 5.4 Hz, IH), 8.05 (d， J= 1.5 Hz, IH), 7.77 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d， J 7.8 Hz, IH), 5.26 (t, J = 4.8 Hz, IH), 4.39 (d， J = 4.8 Hz, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 1.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58-1.43 (m, 4H), 1.32-1.22 (m, 2H)。
実施例 2 (46)
N—ヒ ドロキシ一 6— [ (5—フエニルピリ ミジン一 2—ィルカルボニル） ァミノ] へキサンアミ ド
Figure imgf000086_0001
T LC ： R f 0.38 (クロロホノレム ：メタノール：酢酸 = 6 ： 1 ： 0.1) ； NMR (DMSO- + CD3OD)： δ 9.25 (s, 2H), 8.00-7.80 (m, 2H), 7.65-7.35 (m, 3H), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60-1.38 (m, 4H), 1.38-1.10 (m, 2H)0 実施例 2 (4 7)
N—ヒ ドロキシ一 6 [ (4ーシク口へキシ /レフェニル) カノレバモイノレ] へ キサンアミ ド
Figure imgf000086_0002
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (DMSO-も)： 8 10.32 (s, IH), 9.74 (s, IH), 8.64 (s, IH), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.60-2.30 (m, IH, overlap withDMSO), 2.25 (t, J - 7.3 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85-1.10 (m, 16H)。 実施例 2 (4 8)
N—ヒ ドロキシ一 6— [ (3—フエ-ノレフエ二ノレ） カルパモイノレ] へキサン アミ ド S8
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： (ΙΌ： T ： 6 =Μ '■ 4/— ί W'マ^ τΐτχ^ 13 f H ： Ο Ί 1
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£(Ηΐ7 '∞) 0ΥΙ-0ί Xm ¾Η £'L = ί Ί) S6 I C(HZ ¾ £'乙 = ί ¾ ΙΖ'Ζ '(Η8 ΖΙ'し -Z9'L '(HI 's) Z6'L '(HI 's) S9'8 '(HI 's) '(Ηΐ 's) ££'01 9 ： (9P-OS O)
： (ΓΟ : τ ： 6 = Ι4Ι： Λ(— / ： マ x ^) Ι£Ό J ： ΟΊΧ
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T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV 98
、 、
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'(He Η ZL = ί 'lumb) '(ΐΚ ¾ίてし = ί '1— ) 39" ΐ '(ΪΚ ¾ίてし = Γ 961 'ΗΖ ¾てし = ί εθ·£ '(ΗΖ 'ΖΗ 58 = f 'Ρ) 9S'i ΧΉΖ 'ΖΗ S'8 = Γ 'Ρ) 8んん '(ΗΖ ¾ 5'8 = £ 'Ρ) Ζ8'ί C(HZ 'ΖΗ 58 = £ 'Ρ) 0·8 '(HI 'S) 9S 8 '(Ηΐ 。1 9： (9p-OSRd) ΗΙΛΙΝ
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： (ΙΌ： T ： 6 =邈¾： Λ(— ί ^ ' -マ ^ τχτχ^) £Z0 J Η ： つ Ί丄
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Figure imgf000088_0003
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV
Figure imgf000089_0001
T L C : R f 0.25 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDCI3 + DMSO-dfi)： δ 10.36 (s， IH), 8.58 (brs, IH), 8.03 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H , 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H)。 実施例 2 ( 5 3 )
N—ヒ ドロキシー 7 - [ 4 - ( 4ークロロフエ二ノレ) ベンゾィル] ヘプタン アミ ド
Figure imgf000089_0002
T L C ： R f 0.38 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.32 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37-1.26 (m, 4H)。
実施例 2 ( 5 4 )
N—ヒ ドロキシ一 5— (ナフタレン一 2—ィノレカノレポ-ノレ） ペンタンアミ ド
Figure imgf000090_0001
TLC : R f 0.48 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.35 (s, IH), 8.66 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, IH), 8.02- 7.95 (m, 3H), 7.68-7.58 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.00 (t, J - 6.6 Hz, 2H), 1.70-1.57 (m,4H)。
実施例 2 (5 5)
(7 E) —N—ヒドロキシー 6一ォキソ一 8—フエ二ルォク トー 7 _ェンァ ミド、
Figure imgf000090_0002
T LC ： R f 0.25 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13 + DMSO- ）： δ 10.38 (s， IH), 8.67 (s， IH), 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J = 16.0 Hz, IH), 7.42 (m, 3H), 6.82 (d, J = 16.0 Hz, IH), 2.66 (m, 2H)， 2.02 (m, 2H), 1.60(m, 4H)0 実施例 2 (5 6)
(7 E, 9 E) 一 N—ヒ ドロキシ一 6—ォキソ一 1 0—フエ二ルデコ一 7 9一ジェンアミ ド
Figure imgf000090_0003
68
¾Hてし = ί ¾ 86Ί '( Ζ ¾てし = f ¾ £0'£ %ΉΖ WL-IS'L '(HI ¾ S0'8"80'8 OZ '(Ηΐ ) 858-Ϊ98 '(HI ' S98 '(HI ' 568 '(HI 's) ol g ： (9p-0SHd) Η1ΛΙΝ
- ( ^ェ凝 ¾) Ζί'Ο ί ： つ Ί丄
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^—^Λί ^Λ - ε - ^ ^ = [q] /、 ） - 9 ¾ - Μ si
(8 g) ζ w ,
¾i)†7S-l-t79 I '(HZ; 'ZHてし = f Ί) 861 '(IK ¾てし = ί ¾ん 0'£ CRZ iVL-^'L \ΈΖ 66'Δ-170'8 '(HI 'S) 9£'8 '(HI £s)ん 9·8 '(HI 's) 8£ 0l 9 : (9P"OSIA[Cl) HIAtN 01
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w、 ,、 (^—^ΛΠ^ ^ -z -κ^ [q] 、 ベ ）
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'· ( ^^ ) ' 0 ί ¾ · ' つ 1丄
T89Z0/J0<ir/X3d 86ひ威 0 OAV
Figure imgf000092_0001
実施例 2 ( 5 9 )
N—ヒドロ K
Figure imgf000092_0002
T L C ： R f 0.28 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.34 (s, IH), 8.67 (s， IH), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49- 7.43 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, IH), 7.13-7.10 (m, 2H)， 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.97 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.61-1.52 (m, 4H)。 実施例 2 ( 6 0 )
N—ヒ ドロキシー 4 _ [ 4 - ( 4一クロ口フエ二ノレ） ベンゾィノレメチノレチォ] ブタンアミ ド
Figure imgf000092_0003
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.37 (s, IH), 8.68 (s, IH), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.56- 2.42 (m, 2H), 2.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H)。 実施例 2 (61)
N—ヒ ドロキシー 3 [4 - (4一クロ口フエニル） ベンゾィルメ トキシ] ベンズアミ ド
Figure imgf000093_0001
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR (DMSO- )： 8 11.30-11.00 (br, IH), 9.16-8.90 (br, IH), 8.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40- 7.28 (m, 3H), 7.20-7.07 (m, IH), 5.66 (s, 2H)。 実施例 2 (62)
N—ヒ ドロキシー 3— [4 (4一クロ口フエ二ノレ) ベンゾィルメチルチオ]
Figure imgf000093_0002
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- )： δ 10.42 (s, IH), 8.79 (s, IH), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.69 (t, J - 7.2 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。 Z6
(99) z mrn
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Γ 'ρ) ιςτ '(ΗΖ ¾ 88 = χ 'ρ) ILL '(ΗΚ ¾ 88 = r 'ρ) 08·乙 C(HZ c vs = r 'ρ) 88·ん
'(HZ 'ZH 8 = f 'Ρ) 0Γ8 '(HI '·«!) 0VS~0i 6 '(HI 's)ん ο'Π 9 : (9P_OSWO) Ή ^ίΝ
： ( ΐ ： 6 = /— " ： ^) o J H ： OT JL
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Λ ^ X
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-
(ε 9) ζ \ m
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV N—ヒ ドロキシー 5 [4— (4ークロロフエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシメチ ノレフエノキシ] ぺ ミ ド、
Figure imgf000095_0001
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-ds): δ 10.37 (s, IH), 8.69 (s, IH), 7.78-7.57 (m, 3H), 7.56-7.41 (m， 3H), 7.01 (d， J = 8.6 Hz, IH), 5.20-5.00 (m， 1H， 4.54 (s, 2H), 4.08-3.92 (m， 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.82-1.56 (m, 4H)。 実施例 2 (6 6)
N—ヒ ドロキシー 5— [4 (4—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシフエ ノキシ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000095_0002
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO- )： δ 10.20-8.50 (br, 3H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 7.08-6.92 (m, 3H), 4.02- 3.90 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.80-1.56 (m, 4H)0 実施例 2 (6 7)
N—ヒ ドロキシ一 5— [4 - (4一シァノフエニル） フエノキシ] ペンタン アミ ド
Figure imgf000096_0001
T L C ： R f 0.35 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDCI3 + DMSO-d6)： δ 10.20 (s, IH), 8.40 (brs, IH), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 6.6 Hz and 2.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 6.6 Hz and 2.0 Hz, 2 ), 4.02 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 (m, 4H)。
実施例 2 (6 8)
N—ヒ ドロキシ一 6— [4 - (4—シァノフ. •ニル) フエノキシ] へキサン アミ ド
Figure imgf000096_0002
T LC ： R f 0.30 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO- )： δ 10.35 (s, IH), 8.60 (brs, IH), 7.88 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.43 (m, 2H)。 実施例 2 (6 9)
N—ヒ ドロキシー 5— [4 - (4ークロロフエ二ノレ) フエノキシ] ペンタン 56
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•
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T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV
Figure imgf000100_0001
TLC : R f 0.56 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）: δ 10.36 (s, IH), 8.67 (s, IH), 7.70-7.55 (m, 4H), 7.52-7.29 (m,
5H), 3.75 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H)。 実施例 2 (7 6)
N—ヒ ドロキシ一 4— { [4 - (4—クロ口フエ二ノレ) フエニノレスノレホニノレ] アミノ} ブタンアミ ド
Figure imgf000100_0002
TLC ： R f 0.12 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.32 (s, IH), 8.67 (s, IH), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d， J = 8.4 Hz, 2H , 7.78 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz, IH), 7.57 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 (quint, J = 7.2 Hz, 2H)。 実施例 2 (7 7)
N—ヒ ドロキシ一 6 - { [4 - (4ーク口口フエ二ノレ) フエ-ノレスノレホニノレ] アミノ} へキサンアミ ド
Figure imgf000101_0001
T LC : R f 0.24 (酢酸ェチノレ） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.30 (s, IH), 8.64 (s, IH), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 5.7 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.89 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.46-1.33 (m, 4H), 1.25-1.16 (m, 2H)。 実施例 2 (7 8)
N—ヒ ドロキシー 5 _ [4— (4一クロ口フエ二ノレ） フエニノレスノレフィニノレ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000101_0002
T L C ： R f 0.31 (酢酸ェチノレ：メタノール二 9 : 1) ；
NMR (DMSO-も)： δ 10.34 (s， IH), 8.62 (br, IH), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, IH), 2.85-2.77 (m, IH), 1.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.70-1.42 (m, 4H)。 実施例 2 (7 9)
N—ヒ ドロキシ一 7 [4— (4一クロ口フエ二ノレ) フエエノレスルフィ二ノレ] ヘプタンァミド
Figure imgf000102_0001
T L C : R f 0.34 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.31 (s, IH), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.02-2.93 (m， IH), 2.83-2.74 (m, IH), 1.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m， 1 H), 1.50-1.20 (m, 7H)。 実施例 2 (80)
N—ヒ ドロキシ一 5— [4 - (4—クロ口フエ二ノレ） フエニノレスルホニノレ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000102_0002
TLC ： R f 0.18 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-も）： δ 10.31 (s, IH), 8.68 (s， IH), 7.96 (s， 4H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.60-1.52 (m， 4H)。 実施例 2 (81)
N—ヒ ドロキシー Ί一 [4一 (4一クロ口フエ二ノレ) フエニルスルホニル] ヘプタンァミ ド ΐΟΙ
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実施例 2 (92)
N—ヒ ドロキシ一 4— [4 (4一クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ] — 4ーメ ト キシメ トキシブタンアミ ド
Figure imgf000109_0001
TLC : R f 0.24 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 8.80 (brs, IH), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.45-7.30 (m, 4H), 4.63 (dd, J= 8.1 Hz and 5.4 Hz, IH), 4.59 (d， J = 6.6 Hz, IH), 4.53 (d, J = 6.6 Hz, IH), 3.38 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.07 (m, 2H)。
実施例 2 (93)
N—ヒ ドロキシー 5 [4 - (4一クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ」 一 5—メ ト キシメ トキシぺ ド、
Figure imgf000109_0002
TLC： R f 0.30 (酢酸ェチノレ） ； 801
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T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV 601
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T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV
Figure imgf000112_0001
TLC : R f 0.34 (酢酸ェチノレ：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO- )： δ 10.26 (brs, IH), 8.63 (brs, 1H)， 7.71-7.62 (m， 4H)， 7.51-7.42 (m, 4H), 4.35 (br, IH), 4.18-4.08 (m, 0.5H), 3.87-3.78 (m, 1.5H), 3.55-3.33 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.64-1.23 (m, 10H)。 実施例 2 (98)
N—ヒ ドロキシ一 6—ヒ ドロキシー 6— (4—メチノレフエ二ノレ) へキサンァ ミ ド、
Figure imgf000112_0002
TLC ： R f 0.47 (酢酸ェチノレ：メタノ一ル= 39 : 1) ；
NMR (DMSO-も)： δ 10.27 (brs, IH), 8.62 (brs, IH), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.99 (d， J = 4.5 Hz, IH), 4.40-4.39 (m, IH), 2.25 (s， 3H), 1.88 (t， J =7.2 Hz, 2H), 1.61-1.39 (m, 4H), 1.37-1.05 (m, 2H)。 実施例 2 (99)
N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシー 6一フエ二
Figure imgf000113_0001
TLC : R f 0.25 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.28 (s, IH), 8.62 (s, IH), 7.29-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, IH), 5.08 (d， J = 1.8 Hz, IH), 4.49-4.44 (m, IH), 1.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59-1.34 (m, 4H), 1.33-1.14 (m,2H)。 実施例 2 (100)
N—ヒ ドロキシー 6— [4 - (4—クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ] 一 2， 2— ジメチノレー 6—ヒ ドロキシへキサンアミ ド
Figure imgf000113_0002
TLC : R f 0.30 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 7.60-7.45 (m， 4H)， 7.45-7.30 (m， 4H), 4.85-4.70 (m, IH), 1.90-1.20 (m, 6H)51.20 (s, 6H)。 実施例 2 (101)
(2 E) 一 N—ヒ ドロキシー 5— {3— [ (フエ-ノレスルホ -ル） ァミノ] フエ二ノレ } ペントー 2—ェン _ 4一インアミ ド
Figure imgf000114_0001
TLC : R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 10.82 (brs, 1H), 10.49 (brs, IH), 9.19 (brs, IH), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, IH, 7.14-7.13 (m, 3H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.31 (d, J =15.9 Hz, 1H。 実施例 2 (102)
N—ヒ ドロキシー 4— [4一 （4一クロ口フエ二ノレ） フエ二ノレ] 一 4ーヒ ド ロキシブタンアミ ド
Figure imgf000114_0002
TLC ： R f 0.15 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13 + DMSO- ）： 8 10.30 (s, 1H), 8.50 (brs, IH), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.45-7.35 (m， 4H), 4.74 (dd， J =8.1 Hz and 4.2 Hz, IH), 2.30 (m， 2H), 2.00 (m, 2H)。 実施例 2 (103)
N—ヒ ドロキシー 2 - { 3—ヒ ドロキシー 3— [4— (4—クロロフエ二/レ) フエニル Ί プロピルチオ } ァセタミ ド επ
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£ 'ρ) εε'δ '(ΗΚ ¾ s's = ί 'ρ) ονι '(ΗΚ ' s'8 = r 'ρ) ος '(Η ¾Η 8 = r 'ρ) Ζ9τ(HZ 'ΖΗ S"8 = Γ 'Ρ) 89 '(ΗΙ 16'8 '(HI 'sjq) 8SOI ？ ： (9p-OSPMd) H1AIN
： ( ^エ邈掘） οεΌ J Η： ΟΤΧ
Figure imgf000115_0001
cl τχ [
( - 一 ） - ] S - ^τχ^ -ε } - - ^- ^ 一 Ν
( ο τ) z m^
°(ίΚ '冚） 08Ί-06Ί 'ZH S'ん = ί ¾ ΧίΚ 00·£ '(Ηΐ ¾ f Δ9 '(Ηΐ
'∞) ο ς-ος ς ¾ o's = r 'ρ) c o's = r 'p) evi o s = r £p)
し '(BK ¾ 08 = Γ 'P) 89'Z, '(HI 'sjq) 068 '(HI Όΐ 9 ： (9p-OSlA[Cl) H MN
： (4 ·^ェ翘 ) Ό f H ·' O T X
Figure imgf000115_0002
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV S -
Figure imgf000116_0001
一 ] ― ε } - Ζ -Κ
(ζ ο τ) ζ um
°( 9 m) 61 1-ξ£ llZ 'ω) '(Η3 '∞) 17S'I-99'I '(ΙΚ ¾ϊてし = Γ ¾ 261 '(HI '∞) '(HI SI
'ΖΗ r = r 'ρ) -ς '(ΗΖ ¾Η 8 = J: 'Ρ) 6Γん ΉΖ ¾Ϊ VS = r 'ρ) 6VL ΧΉΖ ¾ 8 = r
'Ρ) 09'ん '(HZ ¾ VS = £ 'Ρ) 89·ん '(HI 's) '(HI 's) l£ 0l 9 ： (9p-OSHd) HlAfN
- ( ^ェ邈 ¾) ん ε·ο J ： 〇 Ί丄
Figure imgf000116_0002
A / {. ^-τχ 01 -8一^ ^a、 -N
(9 o τ) z\mn
°(H '∞)0ΓΙ_8ε·Ι
'(HZ 3t7'l-IS"I '(HZ ） gs-l-S9 tK ¾ £·ん = f ¾ Ι6Ί '(HI £g '(HI ¾H S = ί 'Ρ) %ΉΖ c S'8 = f 'Ρ) 6£·ん '(ΚΚ ¾ S"8 = Γ 'Ρ) 6VL ΧϋΖ ¾ S'8 = ί 'Ρ) 09 L ΧΉΖ δ'8 = f 'Ρ) 89·ん '(Ht 's) Z9 S '(HI 's) 0£Όΐ 9 (9P"OSIMa) ΗΙ ΙΝ
'· ( ェ 掘） οεο J Η： ΟΊΧ
Figure imgf000116_0003
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV —ヒ ドロキシプロピルチオ } 一 2—メチルプロパンアミ ド
Figure imgf000117_0001
T L C : R f 0.40 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.54 (brs, IH), 8.70 (br.s, IH), 7.68 (d, J=8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.30 (brs, IH), 4.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 6H)0 実施例 2 ( 1 08)
N—ヒ ドロキシ一 5— [4一 (4一クロ口フエ二ノレ） フエ二ノレ] 一 5—ヒ ド ロキシペンタンアミ ド
Figure imgf000117_0002
T LC： R f 0.40 (酢酸ェチル： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13 + DMSO- ）： δ 10.35 (s, IH), 8.64 (s, IH), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 4H), 5.11 (d, J = 4.2 Hz, IH), 4.60 (m, IH), 2.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.50 (m, 4H)。 実施例 2 ( 1 0 9)
N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシー 6— （4ーョードフエ-ノレ） へ 911
^ ム,、 ー L - — 8 -9一 ^^ πΐ、 ^ -Ν- (3 I)
(τ τ τ) z\mm
°(Hc '« ζν ι-βί ΐ \ΉΖ ¾ ε^ι-ες ι L( Z 'ω) ss i-oん ·ΐ '(nz SI
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Γ 'Ρ) ΖΖ'ξ C< .£ ΐ 乙ー6
'(Ηΐ cs) L %R£ '∞) Ζ8τ~ί8τ '(HI ' I9'8 '(HI ' LZOI 9 ： (9P-OSKCL) HHN
Figure imgf000118_0002
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(ο τ τ) z m
°(Η9 £«i)60'l-9S I
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： Ι 0 J H： Oil
Figure imgf000118_0003
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV ん II
q - 9 - {Λί y- Ζ— ^ [q] /ゝ,、 ^) - 9 - ^-τΐ^ ^-Ν
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°(ΉΖ
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' 9 '(HI ¾ S SI = f 'Ρ) '9 '(HI 'ΖΗ S'OI pUB zH S SI = f 'pp) 889 '(HI '∞) \Z L '(IK '∞) ZZ'L '(HI '∞) £VL '(HI 'sjq) S9"8 '(HI
Figure imgf000119_0002
2£ΌΙ § ： (9P"OSPVa) H N
: ( τ : 6 τ
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οε'ο j ： つ Ί丄
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、 ベエ^ー 6 ' I ー匚^ 4ごェ乙ー 0 ΐ— 、^ a、 3— 9— 、 (Ή 6 'Ή L)
(ζ τ τ) ζ
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： ( ェ S) iro j Ή ： つ τ [丄
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T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV 811
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、 U,、
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(9 τ T) zmm
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： 81Ό ： つ T [ェ
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( τ τ) ζ \mm
'∞) ΙΖΊ-ξξ Ι fK '∞)乙 9 ん' I '(ΉΖ c Z L = £ ) ΐ6 ΐ '(HI 6ん -S8 '(HI 'ZH S = f 'Ρ) 89'S '(HI 's) n'L XUZ '∞) ん- ·ん '(Ηΐ 'ω) ZLL-iLL '(HI ¾) 98·ん -68·ん '(HI 's) Z9'% '(HI 6 01 § :(9P_OS難) H1AIN
： ( / ^ 邈 8ΐΌ J : Ί丄
Figure imgf000120_0003
l89Z0/J0df/X3d 86ひん 0/ZO OAV T LC : R f 0.27 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.31 (brs, IH), 8.56 (brs, IH), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.14-7.09 (m， 1H)， 6.99-6.96 (m, 2H)， 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (d， J = 4.2 Hz, IH), 4.51-4.45 (m, IH), 1.92 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 1.65-1.44 (m， 4H), 1.40- 1.15 (m, 2H)。 実施例 2 ( 1 1 6)
N—ヒ ドロキシー 6— [4— (4一クロ口フエ二ノレ) フエ工ノレ] 6—ヒ ド 口キシへキソー 2—インアミ ド
Figure imgf000121_0001
T LC ： R f 0.20 (酢酸ェチノレ） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.99 (s, IH), 9.11 (s, IH), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.40 (d, J = 4.8 Hz, IH), 4.75-4.60 (m, IH), 2.60-2.20 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H)。 実施例 2 ( 1 1 7)
N—ヒ ドロキシ一 6—ヒ ドロキシー 6— { 4 [2 - (ピリジン一 4ーィノレ) ェチル] フエ二ル} へキサンアミ ド
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
、 ^ 4-^^ ^ ^ - Z
Λ — 9 — [4/-工^: ( -^/： α n ^- ) 一，] - -N
(6 τ τ) z\m
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： ^ε ο J Η ··つ Ί 1 01
Figure imgf000122_0002
、 U,、
Figure imgf000122_0003
-N
(8 I τ) z w
°(H9 '« 60 1-09 1 ΧΉΖ 'ΖΗてし = f ¾ 88 1 '(HP ' 983 '(HI S p-WP '(HI ¾H Z = £ V) I0-S '(IK ¾ 17'8 = f 'P) ZVL ΧΉΖ c VS = £ 'P) 8VL '(HZ ¾ L'S = r 'Ρ) τてし \ΉΖ ¾ = ί 'Ρ) ΐ ' 8 '(HI £s) £9'8 '(HI ' 8Z 01 § ： p-OS d) ΉΙ^ΙΝ
： (I ·· 6 = — ^ Υ^ ■ ^ェ邈 1) ΖΖΌ J ·· つ Ί丄
l89Z0/i0df/X3d 86ひ魔 0 ΟΛ\ T LC : R f 0.32 (齚酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6): δ 10.33 (brs, IH), 8.65 (brs, IH), 7.68-7.57 (m, 4H), 7.50-7.30 (m, 4 ), 5.14-5.11 (m, IH), 4.54-4.48 (m, IH), 2.07-2.00 (m, IH), 1.62-1.42 (m, 3H), 1.34-1.15 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 (1 20)
N—ヒ ドロキシー 6 [4— (4—クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ] 一 6—ヒ ド 口キシー 2— (ピリ -4一ィルメチル) へキサンアミ ド
Figure imgf000123_0001
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.34 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.13 (d, J = 5.3 Hz, 2H , 5.14 (m， IH), 4.49 (m, IH), 2.74 (dd, J = 13.8, 9.5 Hz, IH), 2.58 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, IH), 2.32-2.22 (m, IH), 1.62-1.46 (m, 3H), 1.40-1.18 (m, 3H)。 実施例 2 ( 1 2 1)
N—ヒ ドロキシー 4 - { 1一 [4— (4一クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ] - 2 —ヒ ドロキシェトキシ} ブタンアミ ド
Figure imgf000124_0001
TL C : R f 0.37 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 10.32 (br, IH), 8.66 (br, IH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (m, IH), 4.31 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, IH), 3.54 (dd, J = 11.5， 6.9 Hz, IH), 3.41 (dd, J= 11.5, 4.5 Hz, 1H),3.31-3.27 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.77-1.68 (m， 2H)。
実施例 2 (1 2 2)
N—ヒ ドロキシー 8— （1， 3—ジォキサン一 2—ィ /レ） 一 6—ヒドロキシ - 6 - (4一フエ-ノレフエエノレ） オクタンアミ ド
Figure imgf000124_0002
T LC ： R f 0.26 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (雇 SO- ）： S 10.24 (s, IH), 8.61 (s, IH), 7.66-7.65 (m, 2H)， 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.30 (m, 5H), 4.65 (s, IH), 4.34 (t, J - 5.4 Hz, IH), 3.92-3.87 (m, 2H)， 3.63-3.55 (m, 2H), 1.86-1.23 (m, 12H), 1.11- 0.82 (m, 2H)。 ill
°(tK 'ΖΗてし = r Ί) ιζτ (a '∞) 09 - os '(αι ^9 -,8 '(HI '∞) ονς
-09'S '(HZ £ZH V = £ £P) ん '(tK ¾ 8'8 = f cp) 6VL ΧΉΖ ¾H 8 = f 'Ρ) 19 L £(J1Z c 8'8 = ί 'Ρ) 89'ん '(HI S9'8-06'8 '(Ηΐ ^°ί) ΟΓΟΪ-SSOI §： (9P_OS顧) H N SI ： (I ： 6 / ：、ァ n ^) βΖΟ J Ή ： Ο Ί X
Figure imgf000125_0001
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°(Ηΐ £ZH6 £==£CP) S
'(HI ¾ 6'ε = f 'P) £0'9 £(Hl £∞) 0£·ん ん '(Η9 ） 0 L- VL Xm ¾i) LS' L-て 9· L '(IK ¾ I'8 = f £P) 89·乙 '(HI 'sjq) 868 '(Ήΐ 'sjq) £111 9 ： (9P-OSP[a) Ή1ΑΕΝ
- ( ^ェ魏 41) Ό J Η： つ Τ [丄
Figure imgf000125_0002
、 ^ χ y ΙΛ^
^ ( / エ^ - τ -^^αΛ q ] 一 一 、^ 3— N
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T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV °(H2¾i)
09 Ι-08Ί '(HZ '∞) OI Z-0£'Z '(HI ¾ V9=t ¾ LS '(HI ¾H 8 SI = ί £p) Z '(HI ¾ 99 '8 SI= ί 'IP) 99'9 UZ ¾Ϊ 08 = f 'Ρ) OVL '(ΕΚ ¾ 88 = f 'Ρ) 6VL XHZ ¾H 08 = Γ 'Ρ) WL \m £ZH 8'8 = f 'P) 89'乙 '(HI 's Jq) 6^ 01 § ： p-OSlAKl) ^WN. SI
- (T ： 6 = ■マ 伞 aa^) ½Ό J H ： つ Ί丄
Figure imgf000126_0001
^ エー Ζ - ^^^-^αΛ 3— 9一
(9 Z T) S闘第 01
°(EK'zH8'S=i 'Ρ) 80 '(HI 66 '(HI ¾8 = £ £p) IL 9 '(Ηΐ '∞) 0'ん -SI'乙 '(HE ZZL- £'L ΧΉΖ ¾ ·8 = ί 'Ρ) OS'ん '(HZ ¾ 8 = ί 'Ρ) ん '(ΗΖ ¾ί Υ = Γ 'Ρ) 99'ん '(ΗΖ ¾ 8 - ί 'Ρ) 69Χ £(ΗΙ ' 106 '(HI ' 8Ι Ι 9 ·· ( OS MOO ΉΙΑΕΝ
： (Τ ： 6 ^ ： 'ΤΛ^ Z O J H ： つ Ί丄
Figure imgf000126_0002
-
Ζ一 {Λί—^ ( 乙 d 一 ） 一，] - Z } - S
(s z \) zmm
l89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV 0ん Ί-Ι8 Ι C(HZ 'ZH Z'L = £ ¾ 981 '(HI 09'Z~0 Z ΉΖ ¾ S'S = £ 'ϊ) 6V£ '(HI ¾H S'S = ί ci) 6S '(H2 ¾ 8 = ί 'Ρ) 9てし '(ΐΚ ¾ V = Γ 'Ρ) 8 ¾ 8 = f 'Ρ) 9S乙 'CtK ¾ 8 = ί 'Ρ) 99'ん '(HI 's) I9'8 '(HI 9 01 9 ： (9P-OSHd) ΉΙ^Ν
： (1 : 6
Figure imgf000127_0001
82 J : Ο Ί丄 SI
ΗΟ、
Figure imgf000127_0002
Λ ^ム,、 /W τχ
、 — L— [-I -
Figure imgf000127_0003
(8 s τ) z固牽
01
°(Hc 'ΖΗ ε·9 = ί 'Ρ)ん 8 '(HZ 's) £0 £ '(HI ¾ £·9 = Γ '1) SL' '(HI 0£ S -OS'S '(BK ¾ 8 = f ' ) WL '(HE ¾i ¥ = i 'P) OS乙 UZ ¾ V8 = £ 'P) Z9'L %HZ ¾H V = £ 'Ρ) 89'ん '(Ηΐ 08'8"0Γ6 '(HI 03'01-08'Οΐ 9 '■ (9P"OSHa) Ή ^Ν
： (ΐ ·· 6 ί ^ -'マ /^ ^) οεο J ： 0 Ί丄
Figure imgf000127_0004
、 ^ { ^ ^エ 、^口、
ζ [4 - ^ [Λί—^^ τ α ^- ) 一，] ~Ζ ) - Z -^Jpn^ ¾ -N
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV 9ZI
'(HI '« 60·9_£Γ9 (HZ ¾ 08 = X 'ρ) IVL '(HZ ¾ ' 8 = X 'Ρ) 6YL '(HZ ¾ 0·8 = ί 'Ρ) 19 L '(HZ: 'ZH V8 -ί 'P) 89·ん '(HI ） ΌΙ-Ζ9ΌΙ 9 ： Cp-OSJAfd) ¾[MN
- (T ·' 6 = /一 " ' V /i^ a ΰ LZO } ' ΟΊΣ
Figure imgf000128_0001
( /ご-乙 d d 一 ） - - 9 - ^τ ^ ¾-Ν- (Ά Ζ)
(ο ε τ) zmm
°(fK ¾ 8 S = Γ'Ρ)θΐ '(HI ） 66 '(Ηΐ 01 '∞) '(HZ: 'ΖΗ 8 '8 = £ 'Ρ) 66'9 '(ΒΚ ¾ 8 = ί 'Ρ) OS'ん C< Z 98 = Γ 'Ρ) ん '(Η9 '∞) 09.ん -08'ん '(HI ） 09'8-03'6 '(HI 0ん' ΟΙ-θε'ΐΐ 9 '· p-OSIAtd) HHN
ί (I ： 6 = 一 ί W'マ ^) LZO J Ή： OIX
Figure imgf000128_0002
、 ^Z ^ - {^-^ ^-^a^ — Z— [ -
Figure imgf000128_0003
(6 z X) z umn
'∞) εθ'ΐ-ん ΐ·ΐ '(Η£ ' ） 9 ΐ-55Ί '(HI
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV LZl
Figure imgf000129_0001
、 ^ . ^一 L-ί ί ^ SI
Figure imgf000129_0002
°(HZ εΐ ΐ-επ '(Hz svi Xuz c S'L = £ ci) 881 EK ¾H S'L = ί ¾ 61 Z '(HI £S) 69 £ '(HI 's) ονς '(HZ ¾ 0'6 = 01 ί 'Ρ) 189 XUZ 'ZH 06 = £ 'P) PfL '(H ¾H .8 = f 'P) LVL 'CfK ¾ 8 = f 'Ρ) 'ん (HZ ¾ i/ 8 = Γ 'Ρ) 9'L '(HI £sjq) £9'8 '(HI 9Γ0Ι 9 : OOSJAtd) HHN
- ( ェ魏 4i) ZZ'O J ¾[： 0 Ί X
Figure imgf000129_0003
^ ^ -^ ( /: 、^ 4 ^- ) 一 9 - ^
¾ - 9 - [ -^ ： a ^_ ^) 一 ^] 9一/^^ ΰ、 τ -Ν
(I ε τ) ζ \m
°(HS '∞) LS'I-08'l '(IK £0て- 0ΓΖ '(HI '¾2"9 = 1 ¾ LS
T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV TLC : R f 0.23 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.27 (s， IH), 8.63 (s, IH), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.05 (s, IH), 4.18 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.46-1.22 (m， 4H)。
実施例 2 (133)
(6 R) 一 N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシー 6 - [4- (3—フエノキシ プロポー 1—ィニル) フエニル] へキサンアミ ド
Figure imgf000130_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 90 : 10 : 1) ； NMR DMSO-も)： δ 10.27 (brs, IH), 8.61 (brs, IH), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 HZ, 2H), 5.18 (d, J = 4.8 Hz, IH), 5.00 (s, IH), 4.51-4.42 (m， IH), 1.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-1.08 (m, 6H；)。 実施例 2 (134)
(6 R) — N—ヒ ドロキシ一 6一 [4一 フエニル] 6—ヒ ドロキシへキサンアミ ド
Figure imgf000130_0002
6ZI
·
^、^d、 3^— 9 ' g― {Λί—·^ ^~^ - ) 9一 、^ d -1 -N
(9 ε τ) z \m
°(H9 SI
¾ 801-951 C( Z ' て L = f 'ϊ) 881 C(HZ '∞)
Figure imgf000131_0001
'(Ηΐ '∞)
Figure imgf000131_0002
r 'ρ) π'ζ 'OEK vs = ί 'ρ) ξζτ
\ΉΖ ¾ Υ = £ 'Ρ) 0 ん '(HI 'sjq) Z9 S '(HI ^q) LZ QI 9 : (9P"OS ia) HHN
- (T ： 6
Figure imgf000131_0003
9V0 J H ： ΟΊ
Figure imgf000131_0004
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TL C : R f 0.18 (クロ口ホノレム ： メタノール：酢酸 = 9 0 : 1 0 : 1) ； NMR (DMSO- ）： 8 10.25 (s, IH), 8.61 (s， IH), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.30 (m， 5H)， 5.17 (d, J - 4.2 Hz, IH), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, IH), 4.39-4.36 (m， IH), 3.57-3.44 (m， IH), 1.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72-1.59 (m, IH), 1.49-1.02 (m, 3H；)。 実施例 2 (137)
(6 R) 一 N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシー 6 [4一 （フエ二ルカルバ モイノレ） フエ二ノレ] へキサンアミ ド
Figure imgf000132_0002
TL C ： R f 0.12 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6): δ 10.30 (s, IH), 10.17 (s, IH), 8.64 (s, IH), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.81-7.73 (m， 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2Ή), 7.39-7.28 (m， 2H), 7.14-7.02 (m, IH), 5.26 (d, J = 4.4 Hz, IH), 4.63-4.52 (m, IH), 1.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68-1.12 (m, 6H)0 実施例 2 (138)
N—ヒ ドロキシ一 6— [4一 （4一クロ口フエ-ノレ） フエ-ノレ] 一 6—ヒ ド 口キシィミノへキサンアミド
Figure imgf000133_0001
T LC ： R f 0.40 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 6 : 1 : 0. 1 ) ； NMR (DMSO- ): 8 11.20 (s, IH), 10.28 (s, IH), 8.60 (s, IH), 7.80-7.60 (m, 6H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.80-2.60 (m， 2H), 1.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.70-1.25 (m, 4H)0 実施例 2 (1 39)
N—ヒ ドロキシ _ 6 - [4一 (4一クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ] ヘプタンァ ミ ド
Figure imgf000133_0002
T L C ： R f 0.27 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (DMSO- ）： δ 10.27 (brs, IH), 8.62 (brs, IH), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2B), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 2.73-2.65 (m, IH), 1.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.53 (m， 2H), 1.45 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18-1.08 (m,2H)。 実施例 2 (140) N—ヒ ドロキシー 6一 [4— (4—クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ] へキサンァ ミ ド、
Figure imgf000134_0001
TLC ： R f 0.38 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO- ）： δ 10.30 (brs, 1H)， 8.64 (brs, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.63-1.47 (m， 4H)， 1.32-1.23 (m, 2H)。
実施例 2 (141)
N—ヒドロキシー 3一 [ (4一フエエルベンジルォキシカルボニル) ァミノ] プロパンアミド
Figure imgf000134_0002
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 10.38 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.70-7.50 (m， 4H), 7.50-7.18 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。 実施例 2 (142)
N—ヒドロキシー 2一 [ (4—フエエルベンジルォキシカルボニル） ァミノ] ァセタミ ド
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Η Ο
T LC : R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； NMR (DMSO- ）： 8 10.48 (s, IH), 8.76 (s, IH), 7.70-7.50 (m, 4H)， 7.50-7.22 (m, 6H), 5.03 (s, 2H), 3.49 (t， J = 6.2 Hz, 2H)。 実施例 2 (143)
(7 E) 一 N—ヒドロキシー 6—メ トキシー 8 _フエ-ノレオタ トー 7—ェン アミ ド
Figure imgf000135_0001
T LC ： R f 0.30 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO- )： δ 10.32 (s, IH), 8.65 (s, IH), 7.50-7.20 (m, 5H), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, IH), 6.10 (dd, J = 15.8 Hz and 7.6 Hz, IH), 3.69 (m, IH), 3.20 (s, 3H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.20 (m, 6H)。 実施例 2 (144)
N—ヒ ドロキシー 6— { [4一 （ベンゾ [b] フラン一 2—ィル）
ル] ァミノ） へキサンアミ ド
Figure imgf000136_0001
T L C : R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (DMSO- )： δ 10.33 (1 s), 8.80-8.50 (1H， br.s), 8.54 (IH, t, 5.6Hz), 8.01
(2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8H), 7.71-7.62 (2H, m), 7.56 (IH, s), 7.39-7.23
(2H, m), 3.30-3.21 (2H, m), 1.95 (2H, t, J=7.2Hz), 1.59-1.46 (4H, m), 1.36-1.20 (2H, m)。 実施例 2 (145)
N—ヒ ドロキシ一 4 [4 (ベンゾ [b] フラン一 2—ィズレ) ベンジルォ キシ] ブタンアミ ド
Figure imgf000136_0002
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO- ）： 5 10.37 (IH, s), 8.68 (IH, s), 7.90 (2H, d, J=8.1Hz), 7.70-7.58 (2H, m), 7.46 (2H, d， J=8.1Hz)， 7.42 (IH, s)， 7.36-7.22 (2H, m), 4.51 (2H, s)， 3.46 (2H, t, J=6.3Hz), 2.06 (2H, t, J=7.4Hz), 1.87-1.73 (2H, m)。 実施例 3〜実施例 3 (2)
参考例 1で製造した化合物に相当するカルボン酸を用いて、 実施例 施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
実施例 3
N—ヒ ドロキシー 4一 { tープトキシカノレポ二ノレ [ 4一 ( 4一クロ口フエ二 ル） フエニルメチル] アミノ} ブタンアミ ド
Figure imgf000137_0001
T L C： R f 0.36 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 10.22 (br, IH), 8.80-8.20 (br, IH), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.27 (br, 2H), 2.18 (br, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
実施例 3 ( 1 )
N—ヒ ドロキシー 5— { t—ブトキシカノレボニノレ [ 4一 ( 4—クロ口フエ. ル） フエニルメチル] アミノ} ペンタンアミ ド
Figure imgf000137_0002
T L C： R f 0.36 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 9.55 (br, IH), 9.00-8.30 (br, IH), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.39 9ZI
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T89Z0/Z0df/X3d 86ひ mO OAV で加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 析出した白色固体をろ取し、 へキ サン一酢酸ェチルで洗浄し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （520m g) を得た。
TLC： R f 0.19 (塩化メチレン：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H)， 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (quint, J = 7.2 Hz, 2H)。 実施例 4 (1) 〜実施例 4 (2)
実施例 3で製造した化合物の代わりに実施例 3 (1) 〜実施例 3 (2) で 製造した化合物を用いて、 実施例 4で示される方法と同様に操作して、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 4 (1)
N—ヒ ドロキシー 5一 { [4 - ( 4一クロ口フエニル) フエエルメチノレ] 了 - > I ぺソ々ツァ ド■塩酸塩
Figure imgf000139_0001
TLC： R f 0.23 (塩化メチレン：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： 5 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H)。 実施例 4 (2)
N—ヒ ドロキシー 6一 { [4 - (4一クロ口フエ二ノレ) フエニルメチル] ァ ミノ } へキサンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000140_0001
T L C： R f 0.24 (塩化メチレン： メタノ一ル= 4 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 2Ή), 3.06 (t， J - 7.8 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)。 参考例 2
5― [4一 (4ーメチノレフエ-ノレ) ベンゾィノレ] ペンタン酸 .メチノレエステ ノレ
Figure imgf000140_0002
三塩化アルミユウム （1 4 g) の塩化メチレン （400m l )懸濁液に 0°C で 4— (4—メチルフエニル） ベンゼン (10.0 g) を加え、 次にメチルアジポ イルク口ライド （S.2m l ) の塩化メチレン （40m l ) 溶液を滴下した。 混 合物を 0°Cで 5時間撹拌後、 室温に昇温した。 反応混合物を注意深く氷水に あけ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を 1 N塩酸および水で順次洗浄し、 無水硫酸マ： 乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物
(17.4 g) を得た。
TLC ： R f 0.63 (n キサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。 参考例 3
6—ヒ ドロキシー 6— [4 - (4ーメチノレフエ二ノレ) フエ-ノレ]へキサン酸 メチノレエステノレ
Figure imgf000141_0001
参考例 2で製造した化合物 （15.4 g) の塩化メチレン （125ml) —メタ ノール (1 25m l) 溶液に 0 °Cで水素化ホゥ素ナトリウム (1.47 g) を加え、 同温度で混合物を 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化ァンモ -ゥムを加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （n キサン：酢酸ェチノレ =85 ： 15 75 ： 25) で精製 し、 以下の物性値を有する標題化合物 （14.2 g) を得た。
TLC： R f 0.35 (n キサン：酢酸ェチノレ = 2 ： 1) 。 参考例 4
6— ( t一プチルジメチルシリルォキシ) 一 6— [4一 （4一メチルフエ- ル) フエ二ノレ] へキサン酸 ·メチルエステノレ
Figure imgf000142_0001
参考例 3で製造した化合物 （3.59 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2 2ml ) 溶液にィミダゾール (2.11 g ) および tーブチルジメチルシリルク口 ライド （2.60 g) を順次加え、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物に飽和塩化ァ ンモニゥムを加え、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン：齚酸ェチル =95 ： 5) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （4.92 g) を得た。
TLC ： R f 0.62 (n—へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H, 2.38 (s, 3H), 2.28 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.81-1.21 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.12 (s, 3H)。 参考例 5
6 ~ ( t - 6 - [4一 （4ーメチノレフエ二 ノレ） フエ二ノレ] へキサノーノレ
Figure imgf000142_0002
水素化リチウムアルミェゥム （437mg) のテトラヒドロフラン （50 m 1 ) 溶液に 0 °Cで参考例 4で製造した化合物 （4.90 g) のテトラヒドロフラ ン （5 0m l ) 溶液を滴下し、 混合物を室温で 3時間撹拌した。 再ぴ 0でに 冷却し、 反応混合物に硫酸ナトリウム水溶液を加えた。 混合物をろ過し、 以 下の物性値を有する標題化合物 （4.88 g) を得た。 なお、 本粗生成物はこれ以 上の精製をせず、 次の反応にそのまま用いた。
T L C： R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.61 (t, J
= 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.86-1.21 (m, 8H), 0.89 (s, 3H), 0.04 (s, 3H , -0.11 (s，
3H)。 参考例 6
6 - ( t—プ： 'ォキシ） - 6 - [4 - (4ーメチ /レフ. ル) フエエル] -キシノレ 4ーメチノレベンゼンスノレホン酸
Figure imgf000143_0001
参考例 5で製造した化合物（3.08 g )の塩化メチレン（ 3 9 m 1 )溶液に 0 °C でピリジン (5.31m 1 ) およびトルエンスルホニルクロライド (1.77 g) を順 次加え、 室温に昇温し、 終夜撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に飽和塩 化アンモ-ゥムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢 酸ェチル = 9 5 ： 5) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （2.71 g) を得た。
T LC： R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.33-7.21 (m, 6H), 4.64-4.60 (m, IH), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.71-1.21 (m, 8H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), -0.13 (s, 3H)。 参考例 7
6— t一プチルジメチルシリルォキシ一 6— [4 - (4一メチルフエエル） フエニル] .キシノレホスホン酸 ·ジェチノレエステノレ
Figure imgf000144_0001
水素化ナトリウム (3 04m g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド (6 0 m l ) 懸濁液にジェチルホスホン酸 （1.05 g) を加え、 室温で 3 0分間撹拌し た。 混合物に参考例 6で製造した化合物 (2.10 g) の N, N—ジメチルホルム アミド （6 0m l ) 溶液を加え、 8 5 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に飽 和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水およ び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 シリ カゲノレカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で 精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.22 g) を得た。
T LC： R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.51(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.67-4.63 (m, IH), 4.18-3.98 (m, 4H), 2.38 (s, 3Ή), 1.78-1.23 (m, 10H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.12 (s, 3H)。 実施例 5
6—ヒ ドロキシー 6 - [4 - (4ーメチノレフエ二ノレ) フエ二ノレ] へキシノレホ スホン酸■ジェチノレエステノレ
Figure imgf000145_0001
参考例 7で製造した化合物 （1.27g) のテトラヒドロフラン （24ml) 溶 液に 1Mテトラプチルアンモユウムフルオラィ ド (4.9m 1 ) を加え、 室温で 撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 1〜酢酸ェチノレ 〜酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発 明化合物 （1.00 g) を得た。
TLC ： R f 0.12 (n—へキサン：酢酸ェチ /レ- 1 : 4) 。 実施例 6
6—ヒ ドロキシ一 6 [4— (4ーメチ /レフェニノレ) フエ二ノレ] へキシルホ スホン酸
Figure imgf000146_0001
実施例 5で製造した化合物 （50mg) のァセトニトリル （5ml ) 溶液 にヨウ化ナトリゥム (9 3mg) およびトリメチルシリノレクロライド ( 1 5 6 μ 1) を順次加え、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物に塩化アンモ-ゥム を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にテトラヒドロフラン （2m l) および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (2m l ) を加え、 混合物を 2時間還流した。 反応混合物を放冷後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣にジィソプロピルエーテルを加え、 ろ過し、 以下の物性 値を有する本発明化合物 （29mg) を得た。
TLC： R f 0.12 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 65 : 25 : 4) ； NMR (DMSO- ）： δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.54-4.49 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.65-1.18 (m, 10H)o 参考例 8
5— [4 - (4一クロ口フエ二ノレ） フエ二ノレ] _5—ヒ ドロキシペンタン酸' ェチノレエステノレ
Figure imgf000147_0001
4 - (4—メチノレフエ二ノレ) ベンゼンの代わりに 4一クロロジフエエグレ、 メチルアジポイルク口ライドの代わりにェチルグルタリルクロライドを用い て、 参考例 2→参考例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を 有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.22 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.53 (d, J - 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d， J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d， J = 8.5 Hz, 2H)， 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 参考例 9
5— [4 - (4一クロ口フエ二ノレ) フエ-ノレ] 一 5—メ トキシメ トキシペン タン酸 ·ェチノレエステノレ
Figure imgf000147_0002
参考例 8で製造した化合物 （6.0 g ) の塩化メチレン （100ml) 溶液に、 ジイソプロピルェチルァミン (21m l ) を加え、 混合物を 0°Cに冷却し、 メ トキシメチルク口ライド （6.8m 1 ) を滴下し、 混合物を室温で終夜撹拌し た。 反応混合物を塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 以 下の物性値を有する標題化合物 （8.5 g ) を得た。 得られた粗生成物はこれ以 上の精製はせず、 次の反応に用いた。
T L C： R f 0.44 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.60 (m， 4H)， 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 参考例 1 0
5— [ 4— ( 4ークロロフ 二ノレ） フエエル] — 5—メ トキシメ トキシペン チノレ 4ーメチノレべ ート
Figure imgf000148_0001
参考例 4で製造した化合物の代わりに参考例 9で製造した化合物を用いて、 参考例 5→参考例 6で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
T L C： R f 0.35 ( n —へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 4.55 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H)， 2.43 (s, 3H), 1.88-1.32 (m, 6H)。 実施例 7
5 _ァセチルチオ一 1— [4 (4—クロ口フエ二ノレ） フェ二ノレ] メ トキシメ トキシペンタン
Figure imgf000149_0001
参考例 10で製造した化合物 (5 1 Omg) の N， N—ジメチルホルムァ ミ ド (10m l ) 溶液にァセチルチオカリウム (14 Omg) を加え、 混合 物を室温で 2日間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチ ル =3 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （39 Omg) を得た。
TLC ： R ί 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.97-1.35 (m, 4H)。 実施例 8
5—ァセチルチオ一 [4 - (4—クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ] ペンタノ 一ノレ
Figure imgf000150_0001
実施例 7で製造した化合物 （390mg) のジォキサン （10ml ) 溶液 に 1 N塩酸 (3ml) を加え、 混合物を 90でで 30分間撹拌した。 反応混 合物を氷冷し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 以 下の物性値を有する本発明化合物 (22 Omg) を得た。
TLC： R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： S 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
2.31 (s, 3H), 1.91-1.35 (m, 6H)。 実施例 9
1 - [4- (4—クロ口フエュル） フエ二ノレ] 一 5—
ノレ
Figure imgf000150_0002
実施例 8で製造した化合物 （ 200 m g ) の無水メタノール （10m l) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （1ml ) を加えた。 混合物をアルゴン 雰囲気下、 室温で 30分間撹拌後、 反応混合物を冷希塩酸に注いだ。 混合物 を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ^/レカラムクロマトグラフィー （11一へキサン：酢 酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1 50 mg) を得た。
TLC： R f 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H , 4.73 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.37 (m， 6H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H)。 実施例 10
N—アミノー 6— [4一 (4一クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ] 一 6—ヒ ドロキ シへキサンアミ ド
Figure imgf000151_0001
6—ヒドロキシ _6— [4 - (4一クロ口フエ二ノレ） フエエグレ] へキサン 酸 （30 Omg) のエタノール （10m l) 溶液に、 ヒ ドラジン （5m l) を加え、 室温で終夜撹拌した。 析出物をろ取し、 エタノールで洗浄し、 以下 の物性値を有する本発明化合物 （190mg) を得た。
TLC： R f 0.38 (塩化メチレン：酢酸ェチル = 6 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 8.98 (brs, IB), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 1.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.40-1.19 (m, 2H)。 実施例 1 1
6一 [4 - (4一クロ口フエ二ノレ) フエェノレ] 6—ヒ ドロキシ'
ミ ド、
Figure imgf000152_0001
6—ヒ ドロキシー6— [4— (4—クロ口フエ二ノレ） フエ二ノレ] へキサン 酸 （600mg) のエタノール （20m l) 溶液に、 アンモニア水 （5ml) を加え、 混合物を室温で終夜、 70°Cで 5時間撹拌した。 さらに、 アンモェ ァガスを吹き込み、 飽和させた後、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物を酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 以下の物性値 を有する本発明化合物 （16 Omg) を得た。
T L C ： R f 0.20 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (br, IH), 6.65 (br, IH), 5.15 (d, J = 4.5 Hz, IH), 4.54 (m， IH), 2.01 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.66-1.56 (m， 2H)51.54-1.44 (m， 2H), 1.40-1.20 (m, 2H)。 参考例 1 1
6—ヒ ドロキシー 6— [4一 （4ーメチ /レフェェノレ） フエ二ノレ] へキサン酸
Figure imgf000153_0001
参考例 3で製造した化合物 （1.25 g ) のメタノール （300ml)溶液に、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （6.0m 1 ) を加え、 70でで 2時間撹拌した。 不溶物をろ過により除去後、 ろ液を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.11 g) を得た。 TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：醉酸 = 90 : 10 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 11.93 (s， 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12 (brs, 1H), 4.55-4.49 (m， 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64-1.20 (m, 6H)。 実施例 12
N—メ トキシ一 N—メチノレー 6— [4 - (4ーメチノレフエ二ノレ) フエ二ノレ] 一 6—ヒ ドロキシへキサンアミ ド
Figure imgf000153_0002
N— （1ーメチ^/一 1ーメ トキシエトキシ） ァミンの代わりに N—メチ /レ 一 N—メトキシァミンならぴに参考例 1で製造した化合物の代わりに参考例 1 1で製造した化合物を用いて、 実施例 1で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノ—ル = 95 : 5) ；
NMR (CDC13)： δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.65 (s, 3H, 3.16 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.91-1.31 (m, 6H)。 参考例 12
N—メ トキシ _N—メチルー 6— ( t -' 6 - [4- (4ーメチノレフエ二ノレ） フエ二ノレ] へキサンアミ ド
Figure imgf000154_0001
参考例 3で製造した化合物の代わりに実施例 12で製造した化合物を用い て参考例 4で示される方法と同様に操作して、 以下の物性 を有する標題化 合物を得た。
TLC ： R f 0.49 (n—へキサン：酢酸ェチル = 95 : 5) ；
NMR (CDC13)： δ 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.70-4.66 (m， 1H), 3.65 (s, 3H), 3.16 (s, 3H),
2.42-2.32 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.83-1.25 (m, 6H), 1.89 (s, 9H), 0.33 (s, 3H), -0.11 (s,
3H)。 参考例 13
8一 ( t—プチルジメチルシリルォキシ) - 8 - [4- (4一メチルフエ, ノレ） フエニル] — 3—ォキソオタトー 1—ェン
Figure imgf000155_0001
参考例 12で製造した化合物 （5.46 g) のテトラヒドロフラン （60ml) 溶液にビエルプロモマグネシウム （16.5m l) を加え、混合物を一 15°Cで 1 時間、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 95 ： 5) で精製し、 以下の物性 値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 95 ： 5) ；
NMR (CDC13)： δ 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.33 (dd, J = 17.7, 10.2 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 17.7, 1.5 Hz, IH), 5.80 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 (s， 3H)， 1.79-1.25 (m, 6H)， 0.89 (s， 9H), 0.30 (s， 3H)， 0.12 (s, 3H)。
フエ.
Figure imgf000155_0002
参考例 1 3で製造した化合物 （1.32 g) のテトラヒドロフラン （3 0m l ) 溶液に 0 °Cで N—べンジルトリメチルァンモニゥムヒ ドロキシド (トリ トン B ；登録商標） (0.15m 1 ) および t—プチルペルォキシド （3.1m 1 ) を加 え、 混合物を 0°Cで 3 0分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム および水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 シリカゲ^/カラムクロマトグラフィ 一 （n—へキサン：酢酸ェチル = 9 5 ： 5〜 9 0 ： 1 0) で精製し以下の物 性値を有する標題化合物 （1.45 g) を得た。
T LC： R f 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.40 (d， J = 4.5 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.0, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.80- 1.23 (m, 6H), 0.88 (s， 9H), 0.02 (s, 3H), -0.12 (s, 3H)。 実施例 1 3
6—ヒ ドロキシ一 6— [4— (4—メチノレフエ二ノレ） フエ-ノレ] — 1— (ォ キシラン一 2—ィノレ) へキサン一 1—オン
Figure imgf000156_0001
参考例 7で製造した化合物の代わりに参考例 1 4で製造した化合物を用い て実施例 5で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明 化合物を得た。
T LC： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.87-2.84 (m， 1H), 2.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.63-1.12 (m, 6H)。 参考例 1 5
5― [4一 (4ークロロフ. .二ノレ) ベンゾィノレ」 ペンタン酸
Figure imgf000157_0001
5一 [4 - (4一クロ口フエ二ノレ) ベンゾィノレ] ペンタン酸 ·ェチノレエス テル （1.25 g) のメタノール （3 0 0m l ) 溶液に、 5 N水酸化ナトリウム水 溶液 （6.0m l ) を加え、 7 0°Cで 2時間撹拌した。 不溶物をろ過により除去 後、 ろ液を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 水 および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.11 g) を得た。
T L C ： R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (CDC13)： δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90-1.70 (m，4H)。 実施例 1 4
N— （1ーメチルー ーメ トキシェトキシ) 一 5— [4 - (4—クロロフ. 二ノレ) ベンゾィル] ：ンタンアミ ド
Figure imgf000158_0001
参考例 1で製造した化合物の代わりに参考例 1 5で製造した化合物を用い て、 実施例 1で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
TLC： R ί 0.18 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (brs, 3H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.50- 2.19 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.44 (s, 6H)。 実施例 1 5
N— （1ーメ トキシ一 -メチノレエトキシ） 一 N—メチノレ一 5— [4 (4 —クロ口フエエノレ） ンゾィル] ペンタンアミ ド
Figure imgf000158_0002
実施例 14で製造した化合物 (30 Omg) の N, N—ジメチルホルムァ ミド （20m l ) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム （ 35 m g ) を加え、 室 温で 30分撹拌した。 混合物を 0°Cに冷却後、 ヨウ化メチル （54 z 1 ) を 加え、 室温で一時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェ チル = 2 ： l→n—へキサン：酢酸ェチル： トリェチルアミン= 1 ： 1 ： 0.02) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1 2 4 m g ) を得た。
T L C ： R f 0.52 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz,
2H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.43 (s, 6H)。 実施例 1 6
N— （ 1ーメ トキシ一 1一メチルエトキシ） 一N—メチルー 6— [ 4一 ( 4 一クロ口フエ二ノレ） フエ二ノレ] 一 6—ヒ ドロキシへキサンァミ ド
Figure imgf000159_0001
参考例 2で製造した化合物の代わりに実施例 1 5で製造した化合物を用い て、 参考例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
T L C： R f 0.32 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 ) ；
NM R (CDC13)： δ 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7.39 (d， J = 8.5 Hz, 2Ή), 4.74 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 3.34 (s， 3H),
3.28 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86-1.62 (m， 4H), 1.54-1.34 (m, 2H), 1.41 (s,
6H)。 実施例 1 7
N—ヒ ドロキシー N—メチノレー 6— [ 4— ( 4一クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ"！ 一 6—ヒ ドロキシへキサンアミ ド
Figure imgf000160_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 6で製造した化合物を用い て、 実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
T L C： R f 0.34 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO- ）： δ 9.71 (brs, IH), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 5.0 Hz, IH), 4.54 (q, J = 5.0 Hz, IH), 3.06 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.55- 1.45 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H)0 参考例 1 6
6 - [ 4— ( 4ークロロフ. ノレ） フエ二ノレ] 一 6—ヒドロキシへキサン酸
Figure imgf000160_0002
参考例 2で製造した化合物の代わりに参考例 1 5で製造した化合物を用い て参考例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化 合物を得た。
T L C ： R f 0.52 (クロ口ホルム：テトラヒ ドロフラン：酢酸 = 1 0 : 4 : NMR (DMSO-d6)： δ 7.68 (d, J=8 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8 Hz, 2ΒΓ),
7.49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J - 8 Hz, 2H), 5.16 (bs, 1H), 4.65-4.40 (m, 1H), 2.18
(t, J = 7 Hz, 2H)， 1.80-1.05 (m， 6H)0 実施例 18
N—メ トキシ一 N—メチノレー 6— [4一 (4—クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ] 一 6—ヒドロキシへキサンアミド
Figure imgf000161_0001
参考例 16で製造した化合物 （318mg) の N， N—ジメチルホルムァ ミド (20m l) 溶液に、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール (229mg) を加え、 0°Cに冷却し、 N—メ トキシー N—メチルァミン '塩酸塩 (146 mg) 、 トリェチルァミン （553 1) および 1一ェチル一3— [3— (ジ メチルァミノ） プロピル] カルボジィミ ド ·塩酸塩 (287mg) を順次加 え、 混合物を室温で終夜撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 以下の物性 値を有する本発明化合物 （207mg) を得た。
TLC ： R f 0.48 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 4.74 (dd， J = 7.5， 5.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.92-1.36 (m, 6H)。 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 0 m gの活性 成分を含有する錠剤 1 0 0錠を得た。
■ N—ヒドロキシー 6— [ ( 4一フエニルベンゾィル） ァミノ] へキサンァ ミ ド …… 5.0 g
'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2 g
• ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） …… 0.1 g '微結晶セルロース …… 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5 m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 0 m gの活 性成分を含有するァンプル 1 0 0本を得た。
• N—ヒ ドロキシー 6— [ ( 4 _フエエルベンゾィノレ） ァミノ] へキサンァ ミ ド 2.0 g
• マンニトーノレ 20 g
■蒸留水 500m 1

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （I )
Figure imgf000163_0001
[式中、 R1は
(a) C 1〜 8アルキル基、
(b) C 2〜8アルケニル基、
(c) C 2〜8アルキ-ル基、
(d) ハロゲン原子、
(e) 二ト口基、
( f ) シァノ基、
(g) トリフルォロメチル基、
(h) トリフルォロメ トキシ基、
( i ) —OR2基、
( j ) 一 SR2基、
(k) 一 NR3R4基、
( 1 ) 一 C OR 5基、
(m) ケト基、
{n) C y c 1基、
(o) — OR2基、 一 S R2基、 一 NR3R4基、 一 COR5基または C y c 1基 によって置換された C 1〜8アルキル基、
(p) 一 S02R10基、
(q) 一 S OR10基、 (r ) — O— (C l〜8アルキレン） 一OR11基、
(s) シァノ基、 一 S02R10基、 一SOR10基、 または一 O— （〇 1〜8ァ ルキレン） 一 OR 11基によって置換された C 1~8アルキル基、
( t) -0- (C l〜8ァノレキレン） 一 NR12R13基、
(u) 一 S— （C l〜8アルキレン） 一 NR12R13基、
( V ) -0- (C 1〜8アルキレン) — NR12R13基、 または一 S— (C 1 〜 8アルキレン） ーNR12R13基にょって置換されたC 1〜8アルキル基、
(w) 一 OR2基、 一 SR2基、 一NR3R4基、 — C〇R5基、 Cy c 1基、 シ ァノ基、 _S02R10基、 一 SOR10基、 一 O— (C l〜8アルキレン） 一0 R11基、 一O— （C l〜8アルキレン） 一NR12R13基、 または一 S— (C 1〜8アルキレン） 一 NR12R13基によって置換された C 2〜8アルケニノレ 基、 または
(X ) — OR2基、 — SR2基、 — NR3R4基、 一 COR5基、 Cy c 1基、 シ ァノ基、 一 S02R10基、 一 SOR10基、 一 O— (C 1〜8ァノレキレン) —0 R11基、 _0— （C l〜8アルキレン） 一 NR12R13基、 または一 S— (C 1〜8アルキレン） 一 NR12R13基によって置換された C 2〜8ァノレキ-ル 基を表わし、
R 2は水素原子、 C l~8アルキル基、 C2〜9ァシル基、 または Cy c l基 を表わし、
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 C2〜 9ァシル基、 または Cy c 1基を表わし、
R 5は水酸基、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 _NR6R7基、 または C y c 1基を表わし、
R6および R7は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 または C y c 1基を表わし、
尺10は01〜8ァルキル基、 または Cy c 1基を表わし、 C y c 1基は
(a) C 3〜7の単環式炭素環、 または
(b) 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜 7員の単環式へテ口環を表わし、
R 11は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 2〜9ァシル基、 または Cy c l 基を表わし、
R12および R13は、 それぞれ独立して水素原子、 C l~8アルキル基、 C 2 〜9ァシル基または Cy c 1基を表わし、
mは 0または 1〜 5の整数を表わし、
Aは
(a) 単結合、
(b) C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環、 または
(c) 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の 硫黄原子を含む 5〜18員の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 Eは
(a) 単結合、
(b) C 1〜8アルキレン基、
(c) C 2〜 8ァノレケニレン基、
(d) C 2〜8アルキニレン基、
(e) — O—、
( f ) 一 S〇2NH—基、
(g) —NHS02—基、
(h) 一 CONH—基、 または
( i ) 一 NHCO—基
( (b) 〜 （d) において、 該アルキレン基、 ァルケエレン基、 またはアル キニレン基中の 1個の飽和炭素原子は酸素原子に置き換わってもよい。 ） を 表わし、
Bは
(a) 単結合、
(b) C 5〜15の単環、 二環または三環式炭素環、 または
(c) 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および/または 1〜2個の 硫黄原子を含む 5〜18員の単環、 二環または三環式へテロ環を表わし、 R8は
(a) C 1—8 T レキノレ基、
(b) C 1〜8アルコキシ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) ニトロ基、
(e) シァノ基、
(f ) トリフルォロメチル基、
(g) トリフルォロメトキシ基、
(h) 水酸基、 または
( i ) 水酸基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
Eが単結合を表わす場合、 R1と R8は一緒になって、 C l〜4アルキレン基 を表わしてもよく、
nは 0または 1〜 5の整数を表わし、
Gは
(a) 単結合、
(b) 一 NR2°CO—基 （基中、 R2。は水素原子、 または C l〜4アルキル 基を表わす。 ） 、
(c) — CONR20—基 （基中、 R 2 °は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 (d) _0—基、
(e) — S—基、 (f ) —SO -基、
(g) —so2 -基、
(h) 一 S02NR2°—基 （基中、 R 2 Qは前記と同じ意味を表わす。 ) 、
( i) 一 CO -基、
( j ) 一 （C l〜4ァノレキレン） _NR23—基 （基中、 R23は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 または C 1 ~4アルコキシ力ルポ二ル基を表わす。 ） 、 (k) 一 （C l〜4アルキレン） 一 OC (O) NH—基、
R220
(1)
(基中、 R 9は水素原子、 水酸基、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル 基、 C 2〜8アルキニル基、 または C 1〜8アルコキシ基を表わし （該 C 1 〜 8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜8アルキニル基、 または C 1〜8アルコキシ基は Cy c 1基、 または C 1〜8アルコキシ基で置換され てもよレヽ。 ) 、
R 22は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニノレ基、 〇2〜8ァ ルキニル基、 C 1〜8アルコキシ基で置換された C 1〜8アルキル基、 C 1 〜 8アルコキシ基で置換された C 2〜 8アルケ-ル基、 C 1〜8アルコキシ 基で置換された C 2〜8アルキニル基、 または Cy c 1基で置換された C 2 〜 8アルコキシアルキル基を表わす。 ） 、
23
R
Figure imgf000167_0001
(基中、 R 23は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜8アルキニル基、 または C 2〜8アルコキシアルキル基を表わす。 ） 、
(n)
Figure imgf000167_0002
(基中、 R 24は R1と同じ意味を表わし、 R 9は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 24
R
(o)
o o
ΓΛ
o、 O 0、 Q
(基中、 は、 、 または を表わし、 は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 または
Figure imgf000168_0001
(基中、 R25および R26はそれぞれ独立して水素原子、 C 1 8 Γノレキノレ 、 C2〜8アルケニル基、 C 2〜8アルキ-ル基、 または C 2 8アルコキシ アルキル基を表わす。 ） を表わし、
Lは
(a) C 1〜8アルキレン基、
(b) C 2〜8アルケニレン基、
(c) C2〜8アルキニレン基、
(d) - (C 2〜8アルケニレン） (C 2~8アルキニレン) 一基、 また は
(e ) - (C2〜8アルキニレン） (C 2〜8ァノレケニレン) 一基
( (a) 〜 （e) において、 該アルキレン基、 ァルケエレン基、 またはアル キニレン基中の 1個または 2個の飽和炭素原子は、 1個または 2個の一 CO NH—基、 一 NHCO—基、 一 CO—基、 — S—基、 一 SO—基、 一 S〇2_ 基、 一 O—基、 一 S〇2NH—基、 一 NHS〇2—基、 フエ二レン基、 C 3〜 8シクロアルキレン基、 またはチェ二レン基に置き換わってもよく、 これら のアルキレン基、 ァルケ-レン基、 またはアルキ-レン基は以下の置換基を 有してもよい：
(a) C 1〜8ァノレコキシ基、 (b) 水酸基、
(c) C 1〜4アルコキシ基で置換された C：!〜 4アルコキシ基、
(d) C y c 1基、
(e) C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシ基によって置換され た C y c 1基） を表わし、
Qは、 01、 または Q2を表わし、
0
Q1は ΛΝΌΙ¾31 基
(基中、 R 3 Qは水素原子、 または C 1〜8アルキル基を表わし、 R 31は水素 原子、 C 1〜8ァノレキル基、または C 2〜 8アルコキシアルキル基を表わす。） を表わし、
Q2は
(a) 基、
Figure imgf000169_0001
(b) — SR32基 （基中、 R 32は水素原子、 C l〜8アルキル基、 または- C (O) 一 C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、
Figure imgf000169_0002
(基中、 R33は水素原子、 または C 1〜4アルキノレ基を表わす。 ) 、 または (d) -C (O) NR34R35基 （基中、 R34は水素原子、 または Cl〜8アル キル基を表わし、 R 35は水素原子、 C l〜8アルキル基、 または NR36R37 基 （基中、 R36および R37はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C l〜8 アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） を表わす。
ただし、
(1) Gが
Figure imgf000169_0003
(基中、 R 9は前記と同じ意味を表わす。 ) であり、 Lが無置換のテトラメチ レン基であり、 かつ Eが単結合、 一 C H - C H—基、 または一 C H≡C H— 基であるとき、 Qは Q 1を表わさず、 かつ
( 2 ) A、 E、 および Bが同時に単結合を表わすことはない。 ]
で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、 その等価体、 それらの非毒性塩ま たはプロドラッグ体を有効成分として含有する I L _ 6産生阻害剤。
2 . 請求の範囲 1記載の一般式 （ I ) で示されるヒドロキサム酸誘導体化 合物、 その等価体、 それらの非毒性塩またはプロドラッグ体を有効成分とし て含有する、 各種炎症性疾患、 敗血症、 多発性骨髄腫、 形質細胞性白血病、 骨粗鬆症、悪液質、乾癬、 腎炎、 腎細胞癌、 力ポジ肉腫、 慢性関節リウマチ、 高ガンマグロブリン血症、 キャッスルマン病、 心房内粘液腫、 糖尿病、 自己 免疫疾患、 肝炎、 大腸炎、 移植片対宿主病、 感染症、 子宮内膜症、 固形癌 （脳 腫瘍、 頭頸部癌、 甲状腺癌、 食道癌、 胃癌、 大腸 （結腸、 直腸） 癌、 肝癌、 胆嚢 ·胆管癌、 瞎臓癌、 肺癌、 乳癌、 子宮頸癌、 子宮体癌、 卵巣癌、 前立腺 癌、 睾丸腫瘍、 膀胱癌、 腎盂 ·尿管腫瘍、 副腎癌、 神経腫瘍、 神経膠腫、 骨 mm, 横紋筋肉腫、 骨肉腫、 軟部肉腫、 好酸性肉芽腫、 悪性黒色腫、 皮膚癌、 膠芽腫、 ウィルムス腫瘍等） の予防および zまたは治療剤。
3 . 一般式 （ I一 1 )
(1-1)
Figure imgf000170_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ） で示されるヒ ドロキサム酸誘導体化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらのプロドラッ グ体を有効成分として含有する請求の範囲 1記載の I L一 6産生阻害剤。
4. 一般式 （I一 2)
Figure imgf000171_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ） で示されるヒ ドロキサム酸誘導体化合物の等価体およびその非毒性塩を有効成分として含 有する請求の範囲 1記載の I L一 6産生阻害剤。
5. 一般式 （ I一 1 )
Figure imgf000171_0002
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示され るヒドロキサム酸誘導体化合物、 その非毒性塩、 またはそのプロドラッグ体。
6. Gが （b) — NR20CO—基または （c) —CONR20—基である口 S 求の範囲 5記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、 その非毒性塩、 またはその プロドラッグ体。
R220
7. Gが （1) 基 である請求の範囲 5記載のヒドロキサム酸誘 導体化合物、 その非毒性塩、 またはそのプロドラッグ体。 8. Gが （i) 一 CO—基である請求の範囲 5記載のヒドロキサム酸誘導 体化合物、 その非毒性塩、 またはそのプロドラッグ体。
9. Gが （a) 単結合、 （d) —O—基、 （e) — S—基、 （f ) —SO
—基、 （g) — S02—基、 （h) — S〇2NR2。—基、 （j ) 一 （C l〜4 ァノレキレン） 一NR23—基、 （k) 一 （C l〜4アルキレン） 一OC (O) NH—基、
23
N
(m) 基、
基、
Figure imgf000172_0001
24
R
(o) 基、 または
Figure imgf000172_0002
である請求の範囲 5記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、 その非毒性塩、 ま たはそのプロドラッグ体。
0. 一般式 （I一 2)
Figure imgf000172_0003
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示され るヒドロキサム酸誘導体化合物の等価体またはその非毒性塩。 O
1 1. Q2が ^k^0 基 である請求の範囲 10記載のヒドロキサム酸誘 導体化合物の等価体またはその非毒性塩。
12. Q2が一SR32基である請求の範囲 10記載のヒドロキサム酸誘導体 > 化合物の等価体またはその非毒性塩。 一 ,33
13. Q2が Ji/OR 基 である、 請求の範囲 10記載のヒドロキサム ノ
Figure imgf000173_0001
酸誘導体化合物の等価体またはその非毒性塩。
14. Q2が _C (O) NR34R35基である請求の範囲 10記載のヒドロキ サム酸誘導体化合物の等価体またはその非毒' I·生塩。
15. 化合物が
1) N— （1ーメチノレー 1ーメ トキシェトキシ） 一6— [ (4—フエエノレベン ゾィル） ァミノ] へキサンアミ ド、
2) N—ヒ ドロキシー 6— [ (4一フエ二ノレべンゾィル） ァミノ] へキサンァ ミ ド、、
3) N—ヒ ドロキシ一 3— [ (4一フエ二ノレべンゾィル) ァミノ] プロパンァ ミ ド、、
4) N—ヒ ドロキシ _ 4一 [ (4一フエ二ノレべンゾィル） ァミノ] ブタンアミ ド、、
5) N—ヒ ドロキシ一 5— [ (4—フエ二ノレべンゾィノレ） ァミノ] ペンタンァ ミ ド、、
6) N—ヒ ドロキシー 7— [ (4—フエ二ノレべンゾィル） ァミノ] ヘプタンァ ミ ド、 7) N—ヒ ドロキシー 3— { [4— (4一クロ口フエ-ル） ベンゾィノレ] アミ ノ} プロパンアミ ド、
8) N—ヒ ドロキシ一 5— { [4- (4一クロ口フエ二ノレ） ベンゾィノレ] アミ ノ} ペンタンアミ ド、
9) N—ヒ ドロキシ一 6— { [4 - (4一クロ口フエ二ノレ) ベンゾィノレ] アミ ノ} へキサンアミ ド、
10) N—ヒ ドロキシー 7— { [4— (4一クロ口フエ二ノレ） ベンゾィノレ] 了 ミノ } ヘプタンァミ ド、
11) N—ヒ ドロキシ一 3— [ (4—シク口へキシルベンゾィル) ァミノ] プロ パンアミ ド、
12) N—ヒ ドロキシ一 5— [ (4ーシクロへキシルベンゾィル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
13) N—ヒ ドロキシ一6— [ (4—シク口へキシルベンゾィル) ァミノ] へ キサンアミ ド、
14) N—ヒ ドロキシ一 7— [ (4ーシクロへキシノレべンゾィル） ァミノ] へ プタンァミ ド、
15) N—ヒ ドロキシー 3— （ベンゾィルァミノ） プロパンアミ ド、
16) N—ヒ ドロキシ一 4 _ (ベンゾィノレァミノ） ブタンアミ ド、
17) N—ヒ ドロキシ一5— (ベンゾイノレアミノ） ペンタンアミ ド、
18) N—ヒ ドロキシー 6— （ベンゾィノレァミノ） へキサンアミ ド、
19) N—ヒ ドロキシ一 7— （ベンゾィルァミノ） ヘプタンアミ ド、
20) N—ヒ ドロキシ一 6― { [4 - (4一シァノフエ二ノレ) ベンゾィノレ] 了 ミノ } へキサンアミ ド、
21) N—ヒ ドロキシ一6— { [4一 （4一プロピノレフェニノレ） ベンゾィル] アミノ} へキサンアミ ド、
22) N—ヒ ドロキシー 6— [ (4一フエノキシベンゾィノレ） ァミノ] へキサ ンァミ ド、
23) N—ヒ ドロキシ一 6— { [4 - (4ーメ トキシフエノキシ） ベンゾィノレ] アミノ} へキサンアミ ド、
24) N—ヒ ドロキシ一 6— { [4— (3—フエノキシプロボ一 1—ィニル） ベンゾィル] アミノ} へキサンアミ ド、
25) N—ヒ ドロキシー 6— { [4一 （3—メ トキシプロポー 1 fエル） ベ ンゾィル] アミノ} へキサンアミ ド、
26) N—ヒ ドロキシ一 6— [メチノレ (4 _フエ二ノレべンゾィル) ァミノ] へ キサンアミ ド、
27) N—ヒ ドロキシ一 6— { [5 - (4—メ トキシフエ二ノレ) チォフェン一 2ーィルカルボニル] ァミノ） へキサンァミ ド、
28) N—ヒ ドロキシ一 6— { [4- (3—メ トキシフエノキシ) ベンゾィル] ァミノ） へキサンアミ ド、
29) (6 S) — N—ヒ ドロキシー 7—エトキシメ トキシー 6— [ (4一フエ 二ノレべンゾィノレ） ァミノ] ヘプタンァミ ド、
30) (6 S) 一 N—ヒ ドロキシー 7—ヒ ドロキシ一 6 - [ (4 _フエエルべ ンゾィル） ァミノ] ヘプタンアミ ド、
31) (6 S, 2 E) _N—ヒ ドロキシ一 7—ェトキシメ トキシ一 2—メチル - 6 - [ (4一フエェノレべンゾィノレ） ァミノ] ヘプト一 2—ェンアミ ド、 32) (6 S) —N—ヒ ドロキシー 7—エトキシメ トキシ一 2—メチルー 6— [ (4一フエニルベンゾィル） ァミノ] ヘプタンアミ ド、
33) N—ヒ ドロキシ一 5— [メチノレ （4一フエ-ノレベンゾィノレ） ァミノ] ぺ ンタンァミ ド、
34) N—ヒ ドロキシ一 4— [ (4一フエニルベンゾィル） アミノメチノレ] ベ ンズァミ ド、
35) N—ヒ ドロキシー 3— [ (1 R, 3 R) — 3— [ (4一フエ二ノレべンゾ ィル） ァミノ] シクロへキシル] プロパンアミ ド、
36) (2 E) 一 N—ヒ ドロキシ一 6— [ ( 4一フエニルベンゾィル) ァミノ] へキソ _ 2—ェンアミ ド、
37) (6 R) — N—ヒ ドロキシー Ί—エトキシメ トキシー 6— [ (4—フエ ニルベンゾィル） ァミノ] ヘプタンアミ ド、
38) N—ヒ ドロキシー 3— ( {2- [ (4—フエニルベンゾィル） ァミノ] ァセチル} ァミノ） プロパンアミ ド、
39) N—ヒ ドロキシー 2— ( { 3 - [ ( 4 _フエニルべンゾィル) ァミノ] プロパノィル} ァミノ） ァセタミ ド、
40) N—ヒ ドロキシー 5 _ [ (4 _フエ二ノレべンゾィノレ） アミノメチル] チ ォフェン一 2—力ノレボキサミ ド、
41) N—ヒ ドロキシー6— [ (4ーヒ ドロキシメチノレべンゾィル） ァミノ] へキサンアミ ド、
42) N—ヒ ドロキシ一 6 - [ (4一フエニノレシク口へキシノレ力ルポ二ノレ) ァ ミノ] へキサンアミ ド、
43) N—ヒ ドロキシ一 6— { [4- (4ーメ トキシフエニル) ベンゾィル] アミノ} へキサンアミ ド、
44) N—ヒ ドロキシ一 6一 [ (4一フエニノレー 3ーシク口へキセニノレカノレポ' -ル） ァミノ] へキサンアミ ド、
45) N—ヒ ドロキシ一 6— [ (6—ジメチルァミノピリジン一 3 _ィル） ァ ミノ] へキサンアミ ド、
46) N—ヒ ドロキシ _ 6— { [4一 （4一クロ口フエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキ シメチルベンゾィル] アミノ} へキサンアミ ド、
47) N—ヒ ドロキシ一 6— [ (5—フエ二ノレピリミジン一 2—ィノレカノレポ二 ル） ァミノ] へキサンアミ ド、
48) N—ヒ ドロキシー6— [ (4—シクロへキシルフェニル） 力ルバモイル] へキサンアミド、
49) N—ヒ ドロキシー 6— [ (3—フエ二ノレフエ二ノレ） カノレバモイル] へキ サンアミド、
50) N—ヒ ドロキシー 6— [ (2—ヒドロキシー 5—フエ二ノレフエニル） 力 ルバモイル] へキサンアミ ド、 または
51) N—ヒ ドロキシー 6一 { [4- (ベンゾ [b] フラン一 2—ィル) ベン ゾィル] アミノ} へキサンアミドである請求の範囲 6記載のヒドロキサム酸 誘導体化合物、 その非毒性塩、 またはそのプロドラッグ体。 16. 化合物が
1) N—ヒ ドロキシ _ 6—メ トキシー 6 _ (4一フエノキシフエ-ル) へキサ ンアミ ド、
2) N—ヒ ドロキシー 6—メ トキシー 6— [4一 （モノレホリン一 4 fル) フ 工ニノレ] へキサンアミ ド、
3) N—ヒ ドロキシー 6—メ トキシメ トキシ一 6— [4一 (4一クロ口フエ二 ル） フエ二ノレ] 一 2—メチルへキサンァミ ド、
4) (3 E) —N—ヒドロキシー 6—メ トキシメ トキシー 6— [4一 （4—ク ロロフエ-ノレ） フエ二ノレ] へキソ一3—ェンアミ ド、
5) N—ヒ ドロキシ一 6—ベンジルォキシメ トキシー 6— [4— (4一クロ口 フエ二ノレ） フエ二ノレ] へキサンアミ ド、
6) (6 R) —N—ヒドロキシー 6— [4一 (4—ェチノレフエエル) フエニル] 一 6—メ トキシへキサンアミ ド、
7) N—ヒドロキシー 6— [4— （4一クロ口フエ-ノレ） フエエル] ー6—メ トキシメ トキシへキサンアミド、
8) N—ヒ ドロキシ一 6_ [4— （4一クロ口フエェノレ） フエニル] 一 6—メ トキシへキサンアミド、 9) N—ヒ ドロキシ一 4一 [4一 （4—クロ口フエ二ノレ） フエニル] —4ーメ トキシメ トキシブタンアミ ド、
10) N—ヒ ドロキシー 5— [4- (4一クロ口フエニル） フエ-ル] 一 5— メ トキシメ トキシペンタンアミ ド、
11) N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシー 6— （4—メチノレフエ-ル）へキサン アミ ド、
12) N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシー 6—フエ二ノレへキサンアミ ド、
13) N—ヒ ドロキシー 6— [4一 （4一クロ口フエ二ノレ） フエニル] - 2 , 2—ジメチルー 6—ヒ ドロキシへキサンアミ ド、
14) N—ヒ ドロキシー 4— [4- (4一クロ口フエエノレ） フエ二ノレ] —4— ヒ ドロキシブタンアミ ド、
15) N—ヒ ドロキシー 2— {3—ヒ ドロキシー 3— [4 - (4一クロ口フエ ニル) フエニル] プロピルチォ } ァセタミ ド、
16) N—ヒ ドロキシー 2— {3—ヒ ドロキシー 3— [4 - (4一クロ口フエ ニル） フエニル] プロピルチオ } プロパンアミ ド、
17) N—ヒ ドロキシ一 7—ヒ ドロキシー 7— [4一 （4—クロ口フエェノレ） フエニル] ヘプタンアミ ド、
18) N—ヒ ドロキシ一8— [4— （4一クロ口フエェノレ） フエニル] 一 8— ヒ ドロキシ] オクタンアミ ド、
19) N—ヒ ドロキシー 2— { 3 - [4— (4—クロ口フエエル） フエ-ノレ] _3—ヒ ドロキシプロピルチオ } 一 2—メチルプロパンアミ ド、
20) N—ヒ ドロキシ一 5— [4一 (4一クロ口フエ二ノレ) フエ二ノレ] 一 5— ヒ ドロキシペンタンアミ ド、
21) N—ヒ ドロキシ一 6—ヒ ドロキシー 6— （4一ョードフエニル） へキサ ンァミ ド、
22) N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシー 6— （ナフタレン一 2—ィノレ） へキ サンアミ ド、
23) (7 E) 一 N—ヒ ドロキシ一 6—ヒ ドロキシー 8—フエニルォタ ト一 7 ーェンアミ ド、
24) (7 E, 9 E) —N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシー 10 _フエニルデ コ一 7, 9—ジェンアミ ド、
25) N—ヒ ドロキシ一 6— (ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） — 6—ヒ ドロキシへキサンァミ ド、
26) N—ヒ ドロキシー 6— (ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル) — 6—ヒ ドロキシへキサンアミ ド、
27) N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシー 6— （4一フエノキシフエ二ノレ） へ キサンアミ ド、
28) N—ヒ ドロキシ一6— [4— （4—クロ口フエニル） フエニル] 一 6— ヒ ドロキシへキソ一 2—インアミ ド、
29) N—ヒ ドロキシ一 6—ヒ ドロキシー 6— {4一 [2 - (ピリジン一 4一 ィル） ェチル] フエ二ノレ } へキサンアミ ド、
30) N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシ一 6一 (4—フエネチノレフェュノレ） へ キサンアミ ド、
31) N—ヒ ドロキシー 6— [4一 (4—クロ口フエ-ノレ) フェニル] —6— ヒ ドロキシ一 2—メチノレへキサンアミ ド、
32) N—ヒ ドロキシ一 6— [4一 (4一クロ口フエ二ノレ) フェニル] 一 6— ヒ ドロキシー 2一 (ピリジン— 4一ィルメチル) へキサンアミ ド、
33) N—ヒ ドロキシー 8— （1, 3—ジォキサン一 2—ィノレ） 一 6—ヒ ドロ キシ一 6— （4一フエニノレフェェノレ） オクタンアミ ド、
34) N—ヒ ドロキシ一 4一 [1—ヒ ドロキシー 1— (4一フエエルフェ二ノレ） メチル] ベンズアミ ド、
35) N—ヒ ドロキシ一 3— {2- [4一 （4一クロ口フエニル） フエ-/レ] 一 2—ヒ ドロキシェチルチオ } プロパンアミ ド、
36) N—ヒ ドロキシー 3 - { 2一 [4 - (4一クロ口フエ二ノレ) フエニル] 一 2—ヒ ドロキシェトキシ} ベンズアミ ド、
37) (2 E) 一 N—ヒ ドロキシー 6— [4 - ( 4一クロ口フエニル) フエ二 ノレ] 一 6—ヒ ドロキシへキソ一 2—ェンアミ ド、
38) N—ヒ ドロキシ一 2— { 2― [4一 (4一クロ口フエ二ノレ) フエニル] — 2—ヒ ドロキシェチルチオ } ァセタミ ド、
39) N—ヒ ドロキシ一 4— { 2 - [4一 （4—クロ口フエ二ノレ） フエ二ノレ] _2—ヒ ドロキシェトキシ} ベンズアミ ド、
40) ( 2 E) —N—ヒ ドロキシー 6— [4— （4—クロ口フエニル） フエ二 ノレ] _6—ヒ ドロキシ _ 2—メチノレへキソー 2—ェンアミ ド、
41) N—ヒ ドロキシ一 6— [4— (4—クロ口フエ二ノレ） フエニル] —6— ヒ ドロキシ一 9—メ トキシノノー 7—インアミ ド、
42) (6 R) —N—ヒ ドロキシ一 6—ヒ ドロキシ一 6— [4一 （3—フエノ キシプロポー 1ーィニノレ） フエ二ノレ] へキサンアミ ド、
43) (6 R) 一 N—ヒ ドロキシー 6一 [4 - (ベンゾィルァミノ) フエ二ノレ] 一 6—ヒ ドロキシへキサンアミ ド、
44) N—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシー 6— [4一 （4ーヒ ドロキシブト一 1一イエノレ） フエ二ノレ] へキサンアミ ド、
45) (6 R) —N—ヒ ドロキシ一 6—ヒ ドロキシ一 6— [4一 （フエ二ノレ力 ルバモイノレ） フエニル] へキサンアミ ド、
46) (7 E) —N—ヒ ドロキシ _ 6—メ トキシ一 8—フエ二ルォク トー 7— ェンアミ ド、
47) N- ( 1—メ トキシー 1—メチルエトキシ） 一 N—メチル一6— [4一 (4一クロ口フエ二ノレ) フエ-ノレ] —6—ヒ ドロキシへキサンアミ ド、
48) N—ヒ ドロキシ一 N—メチルー 6— [4— (4一クロ口フエニル） フエ -ル] — 6—ヒドロキシへキサンアミド、 または
49) N—メ トキシー N—メチルー 6— [4— （4—クロ口フエニル） フエ二 ル] 一 6—ヒ ドロキシへキサンアミ ドである請求の範囲 7記載のヒドロキサ ム酸誘導体化合物、 その非毒性塩、 またはそのプロドラッグ体。
17. 化合物が
1) N—ヒ ドロキシー 6 - [4 - (4一クロ口フエ二ノレ) ベンゾィノレ] へキサ ンァミ ド、
2) N—ヒドロキシー 4_ [4- (4—クロ口フエ-ノレ） ベンゾィノレ] ブタン アミ ド、
3) N—ヒドロキシ一 7— [4— ( 4—クロ口フエ二ノレ) ベンゾィノレ] ヘプタ ンァミ ド、
4) N—ヒドロキシ一 5— (ナフタレン一 2—ィルカノレボニル) ペンタンアミ ド、、
5) (7 E) 一 N—ヒ ドロキシ _ 6—ォキソ一 8—フエニノレオクト一 7—ェン アミド、
6) (7 E, 9 E) —N—ヒドロキシ一 6—ォキソ一 10—フエ-ルデコ一 7， 9—ジェンアミド、
7) N—ヒドロキシー 5— (ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィルカルポ二ノレ） ペンタンァミ ド、
8) N—ヒドロキシ一 5— （ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィルカルポニル） ペンタンアミド、
9) N—ヒドロキシ一5— (4—フエノキシベンゾィノレ） ペンタンアミド、
10) N—ヒ ドロキシ一 4一 [4— (4一クロ口フエ二ノレ) ベンゾィルメチル チォ] プタンァミド、
11) N—ヒドロキシ一 3— [4— (4—クロ口フエエノレ）ベンゾィルメ トキシ] ベンズアミ ド、
12) N—ヒ ドロキシー 3— [4 - (4—クロ口フエ二ノレ) ベンゾィルメチル チォ] プロパンアミ ド、
13) N—ヒ ドロキシ一 4_ [4- (4—クロ口フエ-ノレ） ベンゾィルメ トキ シ] ベンズアミ ド、
14) N- (1—メチノレー 1—メ トキシエトキシ） 一 5_ [4 - (4—クロ口 フエニル) ベンゾィノレ] ペンタンアミ ド、 または
15) N- ( 1—メ トキシー 1 _メチルエトキシ） 一N—メチル一 5_ [4 - (4—クロ口フエニル） ベンゾィル] ペンタンアミ ドである請求の範囲 8記 載のヒドロキサム酸誘導体化合物、 その非毒性塩、 またはそのプロドラッグ 体。
18. 化合物が
1) N—ヒ ドロキシー 3— [ (4—フエニルベンジルカルポ-ル） ァミノ] プ 口パンアミド、
2) N—ヒ ドロキシ一4— [ (4 _フエ-ノレベンジノレ） カノレバモイノレ] ブタン アミド、
3) N—ヒ ドロキシ一 4— [4— (4—クロ口フエ- Λ^) ベンジルォキシ] プ タンアミ ド、
4) Ν—ヒ ドロキシ一 5一 [4— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 2—ヒ ドロキシメ チノレフエノキシ] ペンタンアミ ド、
5) Ν—ヒ ドロキシー 5— [4一 (4—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシフ エノキシ] ペンタンアミ ド、
6) Ν—ヒ ドロキシー 5一 [4一 (4一シァノフエ二ノレ) フエノキシ] ペンタ ンァミド、
7) Ν—ヒ ドロキシー 6— [4一 （4—シァノフエ二 フエノキシ"！ へキサ ンァミ ド、
8) N—ヒ ドロキシ一 5— [4一 （4一クロ口フエ二ノレ） フエノキシ] ペンタ ンァミ ド、
9) N—ヒ ドロキシ一 7— [4 - (4一シァノフエ二ノレ) フエノキシ] ヘプタ ンァミ ド、
10) N—ヒ ドロキシー 6— [4— （4一クロ口フエ-ノレ） フエノキシ] へキ サンアミ ド、
11) N—ヒ ドロキシ一 7— [4一 (4—クロ口フエニル) フエノキシ] ヘプタ ンァミ ド、
12) N—ヒ ドロキシー 5— [4一 （4一クロ口フエ-ノレ） フエ二ルチオ] ぺ ンタンアミ ド、
13) N—ヒ ドロキシ一 7 - [4— (4一クロ口フエ-ノレ) フエ二ルチオ] へ プタンァミ ド、
14) N—ヒ ドロキシー 4一 [4一 （4一クロ口フエ二/レ） ベンジルチオ] ブ タンアミ ド、
15) N—ヒ ドロキシー 4一 { [4— (4—クロ口フエ二ノレ) フエニノレスルホ ニル] アミノ } ブタンアミ ド、
16) N—ヒ ドロキシー 6一 { [4一 (4—クロ口フエ二ノレ) フエニノレスノレホ エル] アミノ} へキサンアミ ド、
17) N—ヒ ドロキシー 5一 [4一 （4一クロ口フエ二ノレ） フエニノレス/レフィ ニル] ペンタンアミ ド、
18) N—ヒ ドロキシー 7— [4一 (4一クロ口フエ二ノレ) フエニルスルフィ ニル] ヘプタンァミ ド、
19) N—ヒ ドロキシー 5— [4一 （4一クロ口フエ二ノレ） フエニルスノレホニ ル] ペンタンアミ ド、
20) N—ヒ ドロキシー 7— 「4— (4一クロ口フエ二ノレ) フエニルスノレホニ ル] ヘプタンアミ ド、
21) N—ヒ ドロキシ一4— { 1 - [4一 （4—クロ口フエ二ノレ） フエ-ノレ] _2— （メ トキシメ トキシ） エトキシ } ブタンアミ ド、
22) N—ヒ ドロキシー 6 - (4ーメ トキシフエェノレ) - 6 - (4一フエ-ノレ フエニル） へキサンアミ ド、
23) N—ヒ ドロキシー 5 _ { 2 - [4一 （4一クロ口フエ二ノレ） フエ二ノレ] 一 1, 3—ジォキソラン _ 2—ィル } ペンタンアミ ド、
24) N—ヒ ドロキシ一4— { 2 - [4一 （4—クロ口フエ二ノレ） フエ二ノレ] 一 1, 3—ジォキソラン一 2—^ fルメ トキシ} ベンズアミ ド、
25) N—ヒ ドロキシー 5— { 2― [4 - (4—クロ口フエニル） フエニル] 一 4—メ トキシメチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル } ペンタンアミ ド、 26) N—ヒ ドロキシー 5— { 2 - [4一 （4一クロ口フエ二ノレ） フエ二ノレ] -4- (4ーヒ ドロキシプチノレ) 一 1， 3—ジォキソラン _ 2—イノレ} ペン タンアミ ド、
27) (2 E) —N—ヒ ドロキシ一5— { 3 - [ (フエニルスルホニル） アミ ノ] フエ二ル} ペントー 2—ェンー4一^ fンアミ ド、
28) N—ヒ ドロキシー 4一 { 1 - [4— (4—クロ口フエ二ノレ） フエ二ノレ] —2—ヒ ドロキシェトキシ} ブタンアミ ド、
29) N—ヒ ドロキシー 6— [4一 （4—クロ口フエ二ノレ） フエェノレ] - 7 - ヒ ドロキシヘプタンアミ ド、
30) N—ヒ ドロキシー 6— [4— (4一クロ口フエ二ノレ） フエ-ノレ] _6— ヒ ドロキシー 6— (4—メ トキシフエニル） へキサンアミ ド、
31) N—ヒ ドロキシー 6— (4 _フエ-ノレフエ二ノレ） 一 5， 6—ジヒ ドロキ シへキサンアミ ド、
32) N—ヒ ドロキシー 6— [4一 （4—クロ口フエ二ノレ） フエエル] —6— ヒ ドロキシィミノへキサンアミ ド、 33) N—ヒ ドロキシー 6— [4— （4—クロ口フエエル） フエエル] ヘプタ ンァミ ド、
34) N—ヒ ドロキシー 6— [4 - (4—クロロフエ-ノレ) フエ二ノレ] へキサ ンァミ ド、
35) N—ヒ ドロキシ一 3 - [ (4—フエエルベンジルォキシカルポニル） ァ ミノ] プロパンアミ ド、
36) N—ヒ ドロキシー 2 - [ (4一フエ-ノレペンジノレオキシカルボ-ル） ァ ミノ] ァセタミ ド、
37) N—ヒ ドロキシー 4一 [4一 （ベンゾ [b] フラン一 2—ィル) ベンジ ルォキシ] ブタンアミ ド、
38) N—ヒ ドロキシー 4— { t一ブトキシカルポニル [4一 (4—クロロフ ェニル） フェエルメチル] ァミノ） ブタンアミ ド、
39) N—ヒ ドロキシ _5— { t—ブトキシカルボニル [4一 (4ークロロフ ェニル） フエニノレメチノレ] ァミノ） ペンタンアミ ド、
40) N—ヒ ドロキシー 6— { tープトキシカルボニル [4一 (4ークロロフ ェニル) フエエノレメチノレ] ァミノ） へキサンアミ ド、
41) N—ヒ ドロキシー 4一 { [4— (4—クロ口フエ二ノレ) フエエノレメチル] アミノ } ブタンアミ ド、
42) N—ヒ ドロキシ一 5— { [4— (4一クロ口フエ-ノレ） フエエノレメチル] アミノ} ペンタンアミ ド、 または
43) N—ヒ ドロキシー 6 - { [4 - (4—クロ口フエェノレ) フエ-ノレメチル] アミノ} へキサンアミ ドである請求の範囲 9記載のヒ ドロキサム酸誘導体化 合物、 その非毒'性塩、 またはそのプロドラッグ体。 19. 化合物が
1) 6—ヒ ドロキシ一 6— [4 - (4ーメチノレフエ二ノレ） フエ二/レ] へキシノレ ホスホン酸■ジェチルエステル、
2) 6—ヒドロキシー 6— [4 - (4—メチルフエニル） フエニル] へキシル ホスホン酸、
3) 5—ァセチルチオ一 1一 [4 - (4一クロ口フエュル) フエニル] - 1 - メ トキシメ トキシペンタン、
4) 5 _ァセチノレチォー 1一 [4- (4一クロ口フエ-ノレ） フエ二ノレ] ペンタ ノール、
5) 1 - [4 - (4—クロ口フエ二ノレ) フエニル] 一 5—メノレカプトペンタノ ール、
6) N—アミノー 6— [4 - (4—クロ口フエェノレ) フエ二ノレ] — 6—ヒドロ キシへキサンアミド、
7) 6 - [4 - (4—クロ口フエェノレ） フエ二ノレ] 一 6—ヒ ドロキシへキサン アミ ド、
8) N—メ トキシ一 N—メチノレ一 6— [4- (4ーメチノレフエ二ノレ） フエ-ル] 一 6—ヒドロキシへキサンアミ ド、 または
9) 6 _ヒ ドロキシー 6— [4一 (4—メチノレフエ二ノレ) フエェノレ] — 1一 （ォ キシラン _ 2—ィノレ） へキサン一 1一オンである請求の範囲 10記載のヒド 口キサム酸誘導体化合物の等価体またはその非毒†生塩。
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