KR20220019017A - ｛6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3s,4s)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일｝메탄올의 고체 형태인 shp2 저해제 - Google Patents

｛6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3s,4s)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일｝메탄올의 고체 형태인 shp2 저해제 Download PDF

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샤오링 리
스티븐 지. 발머
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레볼루션 메디슨즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3,S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 고체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 상기 형태의 제조 방법, 및 이의 약제학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

｛6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일｝메탄올의 고체 형태인 SHP2 저해제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 6월 7일자로 출원된 미국 가출원 제62/858,837호에 대한 유익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올로도 불리는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5 메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 고체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 상기 형태의 제조 방법, 및 이의 약제학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.
Src 상동성 영역 2-함유 단백질 티로신 포스파타제(SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 비롯한 여러 세포 기능에 기여하는, PTPNl1 유전자에 의해 암호화된 비수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화 단백질 키나제, JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호 전달에 관여한다.
SHP2는 2개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매성 도메인(PTP) 및 C-말단 꼬리를 가지고 있다. 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포이하 국재화(subcellular localization) 및 기능 조절을 제어한다. 이 단백질은 N-SH2 및 PTP 도메인으로부터의 잔기가 관여된 결합망에 의해 안정화된 비활성의 자가 저해된 입체구조로 존재한다. 예를 들어, 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위를 노출시켜 SHP2의 효소적 활성화를 가져온다.
PTPNl1 유전자의 돌연변이 및 그에 따른 SHP2의 돌연변이는 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 결장암과 같은 몇몇 인간 질환에서 확인되었다. 따라서, SHP2는 다양한 질환의 치료를 위한 신규 치료법 개발에 있어 매우 매력적인 표적에 해당한다. 본 발명의 화합물은 SHP2의 활성을 저해하는 소분자에 대한 필요성을 충족시킨다.
본 발명은 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 고체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 상기 형태의 제조 방법, 및 이의 약제학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 1 형태 D를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명은 화합물 1 형태 B를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명은 화합물 1 형태 C를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명은 화합물 1 형태 A를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염), 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 SHP2 조절과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질환을 치료하는 데 효과적일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 SHP2 조절과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 SHP2를 저해하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이것이 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 SHP2 조절과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 SHP2의 저해가 필요한 환자에게 유효량의 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, SHP2의 저해 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 SHP2 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다. 본 발명의 일 양상은 SHP2 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 SHP2 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양상은 SHP2 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 의약으로서 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양상은 의약으로서 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 의약은 SHP2 조절과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명은 또한 SHP2를 저해하는 데 유용한 화합물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1a는 화합물 1 형태 A의 X-선 회절 패턴이다. 도 1b는 피크가 관찰된 화합물 1 형태 A의 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 단일 결정 구조로부터의 화합물 1 형태 B에 대한 원자 타원체 다이어그램이다.
도 3a는 최대 약 25000 계수의 강도를 갖는 화합물 1 형태 B의 X-선 회절 패턴이다. 도 3b는 최대 약 30000 계수의 강도를 갖는 화합물 1 형태 B의 X-선 회절 패턴이다. 도 3c는 관찰된 피크를 갖는 최대 약 26000 계수의 강도를 갖는 화합물 1 형태 B의 X-선 회절 패턴이다. 도 3d는 관찰된 피크를 갖는 최대 약 35000 계수의 강도를 갖는 화합물 1 형태 B의 X-선 회절 패턴이다.
도 4는 화합물 1 형태 B의 적외선 스펙트럼이다.
도 5a는 약 3600 내지 2500 ㎝-1의 스펙트럼 영역을 갖는 화합물 1 형태 B의 적외선 스펙트럼이다. 도 5b는 약 1800 내지 675 ㎝-1의 스펙트럼 영역을 갖는 화합물 1 형태 B의 적외선 스펙트럼이다.
도 6은 화합물 1 형태 B의 시차 주사 열량측정 서모그램이다.
도 7은 단일 결정 구조로부터의 화합물 1 형태 C에 대한 원자 타원체 다이어그램이다.
도 8a는 화합물 1 형태 C의 X-선 회절 패턴이다. 도 8b는 관찰된 피크를 갖는 화합물 1 형태 C의 X-선 회절 패턴이다.
도 9는 단일 결정 구조로부터의 화합물 1 형태 D에 대한 원자 타원체 다이어그램이다.
도 10a는 화합물 1 형태 D의 X-선 회절 패턴이다. 도 10b는 관찰된 피크를 갖는 화합물 1 형태 D의 X-선 회절 패턴이다.
도 11은 화합물 1 형태 D의 적외선 스펙트럼이다.
도 12a는 약 3600 내지 2500 ㎝-1의 스펙트럼 영역을 갖는 화합물 1 형태 D의 적외선 스펙트럼이다. 도 12b는 약 1800 내지 675 ㎝-1의 스펙트럼 영역을 갖는 화합물 1 형태 D의 적외선 스펙트럼이다.
도 13은 화합물 1 형태 D의 시차 주사 열량측정 서모그램이다.
본 발명은 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올로도 불리는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 고체 형태(화합물 1)를 제공한다. 본 발명은 또한 화합물 1의 결정질 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 결정질 고체 형태의 제조 방법 및 이들의 이용 방법을 제공한다.
본 발명의 상세한 내용은 이하에 수반하는 설명에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이하 설명한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에 기재된 각각의 실시형태는 단독으로 또는 임의의 1개 이상의 다른 실시형태와 조합하여 취해질 수 있다.
용어
단수의 형태는 조항의 하나 이상의 문법적 객체를 지칭하기 위해 본 발명에서 사용된다. 예로서, "구성요소"는 1개의 구성요소 또는 1개 초과의 구성요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 표시되지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미하고자 본 발명에서 사용된다.
"유효량"은 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 대상체에서 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하며, 약제를 대상체의 신체의 한 기관, 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관, 또는 일부로 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체와 관련하여 용어 "치료하는"은 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 호전시킴을 지칭한다. 치료는 장애를 치유하는 것, 호전시키는 것 또는 적어도 부분적으로는 개선하는 것을 포함한다.
대상체와 관련하여 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 질환 또는 장애가 대상체를 괴롭게 하는 것을 막는 것을 지칭한다. 예방은 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, 예방은 대상체가 질환으로 고통받기 전에 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 이러한 투여는 대상체가 질환으로부터 고통받는 것을 막아줄 것이다.
용어 "장애"는, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 용어 질환, 질환 또는 병을 의미하며, 이들 용어와 상호 호환적으로 사용된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 1종 이상의 개시된 화합물 또는 1종 이상의 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 1종 이상의 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에 직접적으로 투여하는 것, 또는 대상체의 신체 내에서 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유류, 예컨대, 인간, 마우스, 랫트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
"XRPD 패턴"은 x-축 상에 회절각(즉, °2θ)이 있고 y-축 상에 강도가 있는 x-y 그래프이다. 이 패턴에서 피크는 결정질 고체 형태를 특성규명하는 데 사용될 수 있다. 임의의 데이터 측정에서와 같이, XRPD 데이터의 변동성이 있다. 피크 강도는 샘플 제조에 특히 민감할 수 있기 때문에(예를 들어, 입자 크기, 수분 함량, 용매 함량, 및 선호되는 배향 효과가 민감도에 영향을 미침), 데이터는 종종 피크 강도를 포함하기보다는 피크의 회절각에 의해서만 표시되며, 따라서 상이한 조건 하에 제조된 동일한 물질의 샘플은 약간 다른 패턴을 수득할 수 있고; 이 변동성은 보통 회절각에서의 변동성보다 크다. 회절각 변동성은 또한 샘플 제조에 민감할 수 있다. 변동성의 다른 공급원은 미가공 X-선 데이터의 기기 파라미터 및 가공으로부터 유래된다: 상이한 X-선 기기는 상이한 파라미터를 이용하여 작동하며, 이들은 동일한 고체 형태로부터의 약간 다른 XRPD 패턴을 야기할 수 있으며, 유사하게 다른 소프트웨어 패키지는 X-선 데이터를 상이하게 처리하고, 이는 또한 변동성을 야기한다. 변동성의 이들 및 다른 공급원은 약제 분야에서 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 변동성 공급원으로 인해, XRPD 패턴에서 회절각에 대해 약 ± 0.2 °2θ의 변동성을 부여하는 것이 통상적이다.
고체 형태
형태 A, B, C 및 D는 화합물 1의 무수 다형체이다. 열 기법은 형태의 상대 안정성이 온도에 따라 변하는 데이터를 제공한다. 형태 A와 C는 둘 다 서로 그리고 형태 D에 대해 거울상체적으로 관련되고; 형태 A는 대략 80℃ 초과에서 열역학적으로 안정하고, 형태 C는 대략 80 내지 43℃에서 안정하며, 형태 D는 대략 43℃ 미만에서 물리적으로 안정하다. 형태 A, C와 D 사이의 전환은 대응하는 적절한 온도에 도달할 때 즉각적(그리고 가역적)이다. 형태 B는 형태 A와 단일지향성으로(monotropically) 관련되는 것으로 나타난다. 결과적으로, 형태 C 및 D(거울상체) 및 형태 B(단일지향성)에 대한 형태 A의 관계 때문에, 형태 B는 모든 온도에서 전이 가능한 형태로서 간주된다. 표 1 및 표 2는 형태와 온도 사이의 관계를 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
형태 A
본 발명은 화합물 1 형태 A를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화합물 1 형태 A는 대략 80℃ 초과에서 열역학적으로 안정하고, 거의 213℃(시차 주사 열량측정법에 의해 측정되는 개시 온도)에서 용융을 나타내는 고온, 무수 형태이다. 색인 작성에서 도출한 주위 온도에서의 형태 A의 일시적 단위 격자 파라미터 및 계산 용적은: a = 14.310 Å, b = 15.892 Å, c = 9.586 Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V = 2180.0　Å3이다. 공간군(space group)은 P21212인 것으로 결정되었다.
일반적으로, 화합물 1 형태 A는 80℃ 초과의 온도에 노출될 때 형태 C 또는 C 중 하나(또는 이들의 혼합물)로부터의 자발적 다형체 전환을 통해 생성된다. 화합물 1 형태 A는 형태 B 용융 초과(대략 188℃)이지만 형태 A 용융 미만(대략 213℃)의 온도에 노출될 때 형태 B(또는 형태 B와 형태 C 및/또는 D와의 혼합물)로부터 생성되며, 자발적으로 결정화되는 것이 가능하다. 특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 A는 개시 용융 온도가 약 213℃이다.
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 A는 이하의 표 3에 나타낸 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 표 4는 화합물 1 형태 A의 XRPD 패턴에 대한 대표적인 피크를 나타낸다.
Figure pct00003
Figure pct00004
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 A는 X-선 분말 회절에서 약 16.50 내지 약 16.90도 및 약 18.30 내지 약 18.70도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 A는 X-선 분말 회절에서 약 10.50 내지 약 10.90도, 약 10.90 내지 약 11.30도, 약 12.10 내지 약 12.50도, 약 16.50 내지 약 16.90도, 약 18.30 내지 약 18.70도, 약 18.80 내지 약 19.20도, 약 19.30 내지 약 19.70도, 약 20.60 내지 약 21.00도, 및 약 25.40 내지 약 25.80도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 A는 약 16.66 및 약 18.50 °2θ에서의 피크를 포함하는 이의 X-선 분말 회절을 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 회절도는 약 10.76, 약 11.11, 약 12.35, 약 19.08, 약 19.52, 약 20.85 및 약 25.63 °2θ에서 다음의 피크로부터 선택된 하나 이상의 추가 피크를 추가로 포함한다. 화합물 1 형태 A는 또한 도 1a 또는 도 1b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 이의 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
형태 B
본 발명은 화합물 1 형태 B를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
형태 B는 거의 188℃(시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 개시 온도)에서 용융될 가능성이 있는 무수, 전이성 형태이다. 단일 결정 구조에서 도출한 주위 온도에서의 형태 B의 단위 격자 파라미터 및 계산 용적은: a = 9.65334(16) Å, b = 10.28825(18) Å, c = 11.62614(19) Å, α = 76.0621(15)°, β = 89.6714(13)°, γ = 76.4043(15)°, V = 1087.68(3)　Å3이다. 공간군은 P1인 것으로 결정되었다. 비대칭 격자는 2개의 화합물 1 분자를 포함한다. 절대 입체배치를 결론적으로 결정하고, 화합물 1은 C120(C220) 및 C118(C218)에서 각각 S 및 S 입체배치로 결합하는 것으로 발견되었다. 도 2는 단일 결정 구조로부터의 화합물 1 형태 B에 대한 원자 변위(displacement) 타원체 다이어그램이다.
화합물 1 형태 B의 시차 주사 열량측정 서모그램은 거의 188 내지 211℃에서 개시되는 2개의 흡열반응을 나타낸다. 거의 188℃의 흡열반응은 형태 B의 용융일 가능성이 있으며, 화합물 1 형태 A로의 재결정화 및 화합물 1 형태 A의 용융이 바로 이어진다.
화합물 1 형태 B의 적외선 스펙트럼은 각각 도 4, 도 5a 및 도 5b에 나타낸다. 특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 B는 이하의 표 5에 나타낸 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
Figure pct00005
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 B는 이하의 표 6에 나타낸 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 표 7은 화합물 1 형태 B의 XRPD 패턴에 대한 대표적인 피크를 나타낸다.
Figure pct00006
Figure pct00007
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 B는 X-선 분말 회절에서 약 19.80 내지 약 20.20도 및 약 17.70 내지 약 18.10도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 B는 X-선 분말 회절에서 약 7.6 내지 약 8.0도, 약 8.9 내지 약 9.3도, 약 9.2 내지 약 9.6도, 약 11.2 내지 약 11.6도, 약 12.6 내지 약 13.0도, 약 13.2 내지 약 13.6도, 약 15.5 내지 약 15.9도, 약 17.7 내지 약 18.1도, 약 18.7 내지 약 19.1도, 약 19.8 내지 약 20.2도, 약 20.7 내지 약 21.1도, 약 22.9 내지 약 23.3도, 및 약 24.8 내지 약 25.2도에서 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 B는 약 20.0 및 약 17.9 °2θ에서의 피크를 포함하는 이의 X-선 분말 회절을 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 회절도는 약 7.8, 약 9.1, 약 9.4, 약 11.4, 약 12.8, 약 13.4, 약 15.7, 약 18.9, 약 20.9, 약 23.1, 및 약 25.0 °2θ에서 다음의 피크로부터 선택된 하나 이상의 추가 피크를 추가로 포함한다. 화합물 1 형태 B는 또한 도 3a, 도 3b, 도 3c 또는 도 3d에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 B는 약 188℃ 또는 약 211℃에서의 흡열반응을 포함하는 이의 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC) 곡선을 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 B의 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선은 약 188℃ 및/또는 약 211℃에서의 흡열반응을 포함한다. 화합물 1 형태 B는 또한 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같이 이의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
형태 C
본 발명은 화합물 1 형태 C를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
형태 C는 대략 43 내지 80℃에서 열역학적으로 안정한 무수 형태이다. 단일 결정 구조에서 도출한 주위 온도에서의 형태 A의 단위 격자 파라미터 및 계산 용적은: a = 47.6458(8) Å, b = 14.4005(2) Å, c = 9.5460(2) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V = 6549.8(2) Å3이다. 공간군은 P21212인 것으로 결정되었다. 나타낸 비대칭 단위는 3개의 화합물 1 분자를 포함한다. 구조로부터, 절대 입체배치를 결론적으로 결정하고, 화합물 1은 C120(C220, C320) 및 C118(C218, C318)에서 각각 S 및 S 입체배치로 결합하는 것으로 발견되었다. 도 7은 단일 결정 구조로부터의 화합물 1 형태 C에 대한 원자 변위 타원체 다이어그램이다.
일반적으로, 화합물 1 형태 C는 대략 43℃ 내지 80℃의 온도에 노출될 때 화합물 1 형태 D 또는 A(또는 이의 혼합물)로부터 자발적인 다형체 전환을 통해 생성된다.
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 C는 이하의 표 8에 나타낸 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 표 9는 화합물 1 형태 C의 XRPD 패턴에 대한 대표적인 피크를 나타낸다.
Figure pct00008
Figure pct00009
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 C는 X-선 분말 회절에서 약 18.30 내지 약 18.70도 및 약 16.40 내지 약 16.80도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 C는 X-선 분말 회절에서 약 10.60 내지 약 11.00도, 약 10.90 내지 약 11.30도, 약 12.10 내지 약 12.50도, 약 16.40 내지 약 16.80도, 약 18.30 내지 약 18.70도, 약 18.80 내지 약 19.20도, 약 19.40 내지 약 19.80도, 약 20.60 내지 약 21.00도, 및 약 25.40 내지 약 25.70도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 C는 약 18.56 및 약 16.62 °2θ에서 피크를 포함하는 이의 X-선 분말 회절을 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 회절도는 약 10.78, 약 11.11, 약 12.29, 약 19.06, 약 19.57, 약 20.83 및 약 25.61 °2θ에서 다음의 피크로부터 선택된 하나 이상의 추가 피크를 추가로 포함한다. 화합물 1 형태 C는 또한 도 8a 또는 도 8b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
형태 D
본 발명은 화합물 1 형태 D를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화합물 1 형태 D는 대략 43℃ 미만에서 열역학적으로 안정한 무수 형태이다. 단일 결정 구조에서 도출한 주위 온도에서의 화합물 형태 D의 단위 격자 파라미터 및 계산 용적은: a　=　14.0679(4) Å, b　=　16.0057(4) Å, c　=　19.1837(6) Å, α　=　90°, β = 90°, γ　=　90°, V　=　4319.5(2) Å3이다. 공간군은 P21212인 것으로 결정되었다. 나타낸 비대칭 단위는 3개의 화합물 1 분자를 포함한다. 구조로부터, 절대 입체배치를 결론적으로 결정하고, 화합물 1은 C120(C220, C320) 및 C118(C218, C318)에서 각각 S 및 S 입체배치로 결합하는 것으로 발견되었다. 도 9는 단일 결정 구조로부터의 화합물 1 형태 D에 대한 원자 변위 타원체 다이어그램이다.
화합물 1 형태 D의 시차 주사 열량측정 서모그램은 대략 51, 90 및 213℃(개시 온도)에서 다수의 흡열반응을 나타낸다. 이들 사건은 각각 화합물 1 형태 C로의 상 전이, 화합물 1 형태 A로의 다른 상 전이, 및 용융 화합물 1 형태 A와 상관관계가 있다.
화합물 1 형태 D의 적외선 스펙트럼은 각각 도 11, 도 12a 및 도 12b에 나타낸다. 특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 D는 이하의 표 10에 나타낸 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
Figure pct00010
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 D는 이하의 표 11에 나타낸 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 표 12는 화합물 1 형태 D의 XRPD 패턴에 대한 대표적인 피크를 나타낸다.
Figure pct00011
Figure pct00012
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 D는 X-선 분말 회절에서 약 18.30 내지 약 18.70도 및 약 16.50 내지 약 16.80도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 D는 X-선 분말 회절에서 약 10.50 내지 약 10.90도, 약 10.80 내지 약 11.20도, 약 10.90 내지 약 11.30도, 약 12.40 내지 약 12.80도, 약 16.50 내지 약 16.80도, 약 18.30 내지 약 18.70도, 약 19.00 내지 약 19.40도, 약 19.30 내지 약 19.70도, 약 20.70 내지 약 21.10도, 약 22.30 내지 약 22.70도, 및 약 25.40 내지 약 25.80도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 D는 약 18.48 및 약 16.77 °2θ에서의 피크를 포함하는 이의 X-선 분말 회절을 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 회절도는 약 10.73, 약 11.03, 약 11.15, 약 12.58, 약 19.17, 약 19.54, 약 20.88, 약 22.47 및 약 25.59 °2θ에서 다음의 피크로부터 선택된 하나 이상의 추가 피크를 추가로 포함한다. 화합물 1 형태 D는 또한 도 10a 또는 도 10b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 화합물 1 형태 D는 약 51℃, 90℃ 또는 211℃에서의 흡열반응을 포함하는 이의 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 1 형태 D는 또한 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같이 이의 완전한 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 및 조성물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 이하에 제시되는 반응식들로 도시된다.
본 명세서에 기재된 화학식의 화합물은 다음의 합성 반응식 및 실시예에 의해 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성의 기술 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이하에 기재되는 반응식에서, 일반적인 원칙 또는 화학에 따라 필요한 경우, 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 이용된다는 점은 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Third edition, Wiley, New York 1999]). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 공정뿐만 아니라, 반응 조건 및 이의 실행의 순서도 본 발명의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
화합물의 제조
본 명세서에 기재된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 제조되거나, 알려진 유기, 무기, 및/또는 효소 공정을 이용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 변형예와 함께, 아래에 기술된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 이하에 기재되는 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
결정화 전 화합물 1의 제조 방법은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 WO 2018/013597에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 메탄올 중 화합물 1의 슬러리는 대략 9일 동안 대략 58℃에서 교반한다. 물 흡입기 진공 여과에 의해 슬러리로부터 화합물 1 형태 A를 회수한다.
특정 실시형태에서, 디클로로메탄 또는 메탄올 중 화합물 1의 용액을 주위 온도에서 생성하고, 0.2 ㎛ 나일론 필터로 여과시킨다. 여과액을 주위 조건 하에 증발되게 두어서 화합물 1 형태 B를 제공한다.
특정 실시형태에서, 메탄올 중 화합물 1의 용액을 대략 50℃에서 생성하고, 활성탄으로 처리하고 나서, 여과시킨다. 여과액을 주위 온도까지 서서히 냉각시켜 화합물 1 형태 B의 결정을 제공한다.
특정 실시형태에서, 메탄올 중 화합물 1의 슬러리를 환류로 가열하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 여과시킨다. 여과액을 다시 비등시키고, 활성탄으로 처리하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 다시 여과시킨다. 여과액을 회전 증발로 건조시키고, 디에틸에테르에서 잠시 분쇄하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 여과시키고, 질소 하에 건조시킨다. 상기 고체를 사용하여 메탄올 중 슬러리를 생성하고, 대략 58℃에서 대략 6일 동안 교반하여 화합물 1 형태 C의 결정을 제공한다.
특정 실시형태에서, 메탄올 중 화합물 1의 슬러리를 환류로 가열하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 여과시킨다. 여과액을 활성탄으로 처리하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 다시 여과시킨다. 여과에 의한 활성탄 처리를 3회 반복한다. 여과액의 용적을 질소 퍼지 하에 본래 용적의 1/4 미만까지 감소시켜, 고체를 제공한다. 물 흡입기 진공 여과에 의해 고체를 채취하고, 메탄올로 세척한다. 메탄올 중 고체의 슬러리를 주위 온도에서 대략 14일 동안 교반하였다. 화합물 1 형태 D는 물 흡입기 진공 여과에 의해 슬러리로부터 회수된다.
특정 실시형태에서, 메탄올 중 화합물 1의 슬러리를 환류로 가열하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 여과시킨다. 여과액을 다시 비등시키고, 활성탄으로 처리하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 다시 여과시킨다. 여과액을 회전 증발로 건조시키고, 디에틸에테르에서 잠시 분쇄하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 여과시키고, 질소 하에 건조시킨다. 얻어진 고체로부터의 입자를 기하학적 플레이트 형상에서 결정이 형성될 때까지 광유에서 가열한다. 결정을 대략 1개월 동안 주위 온도에서 광유에 넣고, 화합물 1 형태 D로 전환시킨 후에 단리시킨다.
개시된 화합물 및 조성물의 이용 방법
본 발명의 방법 및 용도
본 발명의 다른 양상은 필요로 하는 대상체의 SHP2 조절과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 SHP2 조절과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게, 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염) 또는 본 발명의 1종 이상의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 질환은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 결장암일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유모세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체를 포함하여 다양한 수용체 티로신 키나제를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한 암 발병의 전제 조건인 세포 형질전환을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 넉다운은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위가 있는 폐암 세포주의 세포 성장뿐만 아니라, EGFR 증폭 유방암 및 식도암도 상당히 저해하였다. SHP2는 또한, 위 암종, 역형성 대세포 림프종 및 아교모세포종의 종양 유전자의 하류에서 활성화된다.
또한, SHP2는 예정 세포사 단백질 1(PD-1) 및 세포독성 T 림프구 관련된 단백질 4(CTLA-4)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 면역 관문 분자로부터 유래되는 신호를 전달하는 역할을 한다. 이와 관련하여, SHP2 기능의 조절은 면역 활성화, 특히 항암 면역 반응을 일으킬 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 SHP2를 저해하는 방법과 관련된다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염), 또는 본 발명의 1종 이상의 약제학적 조성물을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 수반한다.
본 발명은 SHP2의 활성을 조절(예컨대, 저해)할 수 있는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 대상체의 장애의 치료 또는 예방 및/또는 장애 발병의 예방을 위한 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, SHP2는 1000 nM 미만의 본 발명의 화합물로 치료한 후에 저해된다. 일부 실시형태에서, SHP2는 약 10 nM 내지 약 100 nM의 본 발명의 화합물로 치료한 후에 저해된다. 일부 실시형태에서, SHP2는 약 10 nM 내지 약 100 nM의 본 발명의 화합물로 치료한 후에 저해된다. 일부 실시형태에서, SHP2는 10 nM 미만의 본 발명의 화합물로 치료한 후에 저해된다.
본 발명의 다른 양상은 SHP2 조절와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염), 또는 본 발명의 1종 이상의 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 질환은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 결장암이다. SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유모세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체를 포함하여 다양한 수용체 티로신 키나제를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한 암 발병의 전제 조건인 세포 형질전환을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 넉다운(knock-down)은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위가 있는 폐암 세포주의 세포 성장뿐만 아니라, EGFR 증폭 유방암 및 식도암도 상당히 저해하였다. SHP2는 또한, 위 암종, 역형성 대세포 림프종 및 아교모세포종의 종양 유전자의 하류에서 활성화된다.
다른 양상에서, 본 발명은 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 질환은 SHP2 조절과 관련이 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 의약은 SHP2 조절과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용된다.
일 양상에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화합물 1 형태 A, 화합물 1 형태 B, 화합물 1 형태 C, 또는 화합물 1 형태 D, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는 1종 이상의 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 의약은 SHP2 조절과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 방식
본 발명의 다른 양상은 본 발명의 1종 이상의 결정질 형태 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체로부터 선택된 적어도 2가지의 결정질 형태를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화, 충전, 캡슐화, 압축, 용매-주조 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 발명의 약제학적 조성물은 중량 또는 용적 기준으로, 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 화합물을 함유할 수 있다.
개시된 화합물 및 약제학적 조성물의 투여는 임의의 치료제 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국소 투여, 예컨대, 구강, 비강, 비경구, 정맥 내, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투약 형태, 즉시 방출 또는 변형 방출 형태, 예를 들어, 주사제, 정제, 좌제, 환제, 엘릭시르, 팅크제, 에멀션, 시럽제, 산제, 액제, 현탁액 등일 수 있고, 때때로 단위 투약량이고, 통상적인 약제학적 관행과 일치할 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한, 정맥내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강내, 피하 또는 근육내 형태, 및 제약 분야의 당업자에게 잘 알려진 모든 이용 형태로 투여될 수 있다.
예시적인 약제학적 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일, 또는 이의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제용으로 또한; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 포화제(effervescent mixture); e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 트윈(Tween) 80, 라브라솔(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스큐톨, 캅물 MCM, 캅물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시어, 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 작용제, 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는 정제이다.
액체, 특히 주사 가능한 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 개시된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해되거나 혼합되어, 주사 가능한 등장 용액 또는 현탁액을 형성한다. 개시된 화합물의 가용화를 위해 단백질, 예컨대, 알부민, 카일로미크론(chylomicron) 입자 또는 혈청 단백질이 사용될 수 있다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 담체로 사용하여, 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로 제형화될 수도 있다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단일라멜라 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수도 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지질 성분의 필름은 약물의 수용액으로 수화되어, 예를 들어 미국 특허 제5,262,564호에 기재된 바와 같이 약물을 캡슐화하는 지질 층을 형성하며, 이의 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 단일 클론 항체를 개시된 화합물이 커플링되는 개별 담체로서 사용하여 전달될 수도 있다. 개시된 화합물은 또한, 표적화 가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시 프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파나미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 개시된 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합형 또는 양친매성 블록 공중합체에 결합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어, 폴리카복실산 중합체, 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 비경구 투여에 의해 전달될 수 있다. 비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사 및 주입에 이용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 투여 요법
개시된 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 질환의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정 개시된 화합물을 포함한 여러 가지의 인자에 따라 선택된다. 당업자인 의사 또는 수의사는 질환의 진행을 예방하거나 대응하거나 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
개시된 화합물의 효과적인 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 질환을 치료하기 위해 필요에 따라 개시된 화합물의 약 0.5 ㎎ 내지 약 5000 ㎎의 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물을 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 또는 5000 ㎎, 또는 이 용량 목록 중 한 가지 양으로부터 또 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 분할선을 새길 수 있는 정제 형태이다.
원하는 경우, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 유효 1일 용량은, 선택적으로 단위 투여 형태로, 하루 동안 적당한 간격으로 나누어 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 분할용량(sub-doses)으로 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 혼합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 1일 1회 투여될 것이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 함께 사용되거나, 공동 투여되거나, 다른 유형의 치료제와 함께 병용될 수 있다. 공동 투여 또는 조합 사용은 이전에 투여된 치료 화합물 또는 조성물이 체내에서 여전히 효과적인 동안, 두 번째 화합물 또는 조성물이 투여되는, 2종 이상의 상이한 치료 화합물 또는 조성물의 임의의 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 상이한 치료 화합물 또는 조성물은 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로, 동시에, 순차적으로, 또는 개별 치료 성분들의 개별적 투약에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상이한 치료 화합물 또는 조성물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물 또는 조성물의 병용 효과로부터 유익을 얻을 수 있다.
키트
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물로 채워진 1개 이상의 용기를 포함하는 약제학적 패키지 또는 키트를 또한 제공한다. 의약품 또는 생물학적 제제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태의 안내문이 이러한 용기(들)와 선택적으로 관련될 수 있으며, 이 안내문은 (a) 인간 투여용 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관의 승인, (b) 사용시 주의사항, 또는 둘 다를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함하며, 그 중 적어도 1개는 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함하고, 적어도 2개의 용기 각각은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 키트는 대상 화합물 및 조성물의 전달을 용이하게 하기 위해 추가의 물질을 포함한다. 예를 들어, 키트는 카테터, 튜빙, 주입백, 주사기 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 및 조성물은 동결건조된 형태로 포장되고, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함한다: 동결건조된 화합물 또는 조성물을 포함하는 용기 및 적합한 양의 물, 완충액, 또는 동결건조된 물질을 재구성하기에 적합한 기타 액체를 포함하는 용기.
전술한 사항은 본 명세서에 기재된 임의의 화합물, 조성물, 방법 및 사용에 적용된다. 본 발명은 특히 이러한 화합물, 조성물, 방법, 및 용도(단독 또는 병용)의 특징과 본 부문에 기재된 다양한 키트에 대해 기술된 특징의 임의의 조합을 고려한다.
예시적인 실시형태
본 발명의 일부 실시형태는 다음과 같은 실시형태 I이다:
실시형태 I-1. 화합물 1 형태 D를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 I-2. 실시형태 I-1에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값: 약 18.48 및 약 16.77을 포함하는, 결정질 형태.
실시형태 I-3. 실시형태 I-2에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 10.73, 11.03, 11.15, 12.58, 19.17, 19.54, 20.88, 22.47 및 25.59에서의 하나 이상의 2θ 값을 더 포함하는, 결정질 형태.
실시형태 I-4. 실시형태 I-1에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 10a에 나타낸 것에 따르는, 결정질 형태.
실시형태 I-5. 실시형태 I-1 내지 I-4 중 어느 하나에 있어서, 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선은 약 51℃, 약 90℃ 또는 약 211℃에서의 흡열반응을 포함하는, 결정질 형태.
실시형태 I-6. 실시형태 I-1 내지 I-4 중 어느 하나에 있어서, DSC 곡선은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은, 결정질 형태.
실시형태 I-7. 실시형태 I-1 내지 I-6 중 어느 하나에 있어서, 단위 격자 치수가: a　=　14.0679(4) Å, b　=　16.0057(4) Å, c　=　19.1837(6) Å, α　=　90°, β = 90°, γ　=　90°; 4319.5(2) Å3의 격자 용적(V); 및 P21212 공간군의 공간군인, 결정질 형태.
실시형태 I-8. 화합물 1 형태 B를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 I-9. 실시형태 I-8에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값: 약 20.0 및 약 17.9를 포함하는, 결정질 형태.
실시형태 I-10. 실시형태 I-9에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 7.8, 9.1, 9.4, 11.4, 12.8, 13.4, 15.7, 18.9, 20.9, 23.1 및 25.0에서의 하나 이상의 2θ 값을 더 포함하는, 결정질 형태.
실시형태 I-11. 실시형태 I-8에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 3a에 나타낸 것에 따르는, 결정질 형태.
실시형태 I-12. 실시형태 I-8 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선은 약 188℃ 및/또는 약 211℃에서의 흡열반응을 포함하는, 결정질 형태.
실시형태 I-13. 실시형태 I-8 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, DSC 곡선은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은, 결정질 형태.
실시형태 I-14. 실시형태 I-8 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, 단위 격자 치수가: a　=　9.65334(16) Å, b　=　10.28825(18) Å, c　=　11.62614(19) Å, α　=　76.0621(15)°, β = 89.6714(13)°, γ　=　76.4043(15)°; 1087.68(3) Å3의 격자 용적(V); 및 P1 공간군의 공간군인, 결정질 형태.
실시형태 I-15. 화합물 1 형태 C를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 I-16. 실시형태 I-15에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값: 약 18.56 및 약 16.62를 포함하는, 결정질 형태.
실시형태 I-17. 실시형태 I-16에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 10.78, 11.11, 12.29, 19.06, 19.57, 20.83 및 25.61에서의 하나 이상의 2θ 값을 더 포함하는, 결정질 형태.
실시형태 I-18. 실시형태 I-15에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 8a에 나타낸 것에 따르는, 결정질 형태.
실시형태 I-19. 실시형태 I-15 내지 I-18 중 어느 하나에 있어서, 단위 격자 치수가: a　=　47.6458(8) Å, b　=　14.4005(2) Å, c　=　9.5460(2) Å, α　=　90°, β = 90°, γ　=　90°; 6549.8(2) Å3의 격자용적(V); 및 P21212의 공간군인, 결정질 형태.
실시형태 I-20. 화합물 1 형태 A를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 I-21. 실시형태 I-20에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값: 약 16.66 및 약 18.50를 포함하는, 결정질 형태.
실시형태 I-22. 실시형태 I-21에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 10.76, 11.11, 12.35, 19.08, 19.52, 20.85 및 25.63에서의 하나 이상의 2θ 값을 더 포함하는, 결정질 형태.
실시형태 I-23. 실시형태 I-20에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 1a에 나타낸 것에 따르는, 결정질 형태.
실시형태 I-24. 실시형태 I-20에 있어서, 개시 용융 온도가 약 213℃인, 결정질 형태.
실시형태 I-25. 실시형태 I-1 내지 I-24 중 어느 하나의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-26. 실시형태 I-25에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-27. 실시형태 I-25에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-28. 실시형태 I-25에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-29. 실시형태 I-25에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-30. 실시형태 I-25에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및
화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
으로부터 선택된 적어도 2가지의 결정질 형태,
및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-31. 실시형태 I-25에 있어서, 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-32. 실시형태 I-25에 있어서, 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-33. 실시형태 I-25에 있어서, 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 I-34. SHP2 조절과 관련된 질환의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 실시형태 I-1 내지 I-24 중 어느 하나의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 I-35. 실시형태 I-34에 있어서, 상기 질환은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 결장암으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 I-36. 의약으로서 사용하기 위한, 실시형태 I-1 내지 I-24 중 어느 하나의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 I-37. SHP2 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 실시형태 I-1 내지 I-24 중 어느 하나의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 I-38. SHP2 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 실시형태 I-1 내지 I-24 중 어느 하나의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
실시형태 I-39. SHP2 조절과 관련된 질환의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 실시형태 I-25 내지 I-33 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 I-40. 실시형태 I-39에 있어서, 상기 질환은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 결장암으로부터 선택되는 방법.
실시형태 I-41. 의약으로서 사용하기 위한 실시형태 I-25 내지 I-33 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
실시형태 I-42. SHP2 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 실시형태 I-25 내지 I-33 중 어느 하나의 약제학적 조성물.
실시형태 I-43. SHP2 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 실시형태 I-25 내지 I-33 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
실시예
다음의 실시예 및 합성예에 의해 본 발명이 추가로 예시되지만, 실시예 및 합성예가 본 발명을 범주 또는 사상에서 본 명세서에 기재된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 실시형태를 예시하기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않으면서, 당업자에게 제시할 수 있는 다양한 다른 실시형태, 변형예, 및 균등물이 있을 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다.
시차주사 열량측정법
TA Instruments Q2000을 이용하여 수행한 시차 주사 열량측정법: NIST-추적 가능한 인듐 금속을 이용하여 온도 교정을 수행하였다. 샘플을 알루미늄 Tzero 크림핑된(crimped) 팬에 넣고, 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플 팬으로서 구성한 칭량한 알루미늄 팬을 격자의 기준면에 위치시켰다. 샘플을 10℃/분의 램프 속도(ramp rate)로 -30 내지 250℃에서 분석하였다.
Mettler-Toledo DSC3+을 이용하여 수행한 시차 주사 열량측정법: 아다만탄, 페닐 살리실레이트, 인듐, 주석 및 아연을 이용하여 온도 교정을 수행하였다. 샘플을 밀봉 밀폐된 또는 개방된 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플 팬으로서 구성한 칭량한 알루미늄 팬을 격자의 기준면에 위치시켰다. 샘플을 10℃/분의 램프 속도로 -30 내지 250℃에서 분석하였다. 서모그램을 기준 온도(x-축)에 따라 플롯팅하지만, 결과를 샘플 온도에 따라 보고한다.
적외선 분광법
Ever-Glo 중/원 IR 공급원, 브로민화칼륨(KBr) 빔 분리기, 및 중수소화된 트리글리신 설페이트(DTGS) 검출기를 구비한 Nexus 670® 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광광도계(Thermo Nicolet) 상에서 적외선 스펙트럼을 획득하였다. NIST SRM 1921b(폴리스티렌)을 이용하여 파장 확인을 수행하였다. 데이터 획득을 위해 게르마늄(Ge) 결정을 갖는 약화된 총 반사율(attenuated total reflectance: ATR) 부속물(Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech)을 사용하였다. 각 스펙트럼은 4 ㎝-1의 분광 해상도에서 수집한 256개의 함께 더해진 스캔을 나타낸다. 깨끗한 Ge 결정을 이용하여 배경 데이터 세트를 획득하였다. 서로에 대해 이들 두 데이터 세트의 비를 취함으로써 Log 1/R(R = 반사율) 스펙트럼을 얻었다.
IR 피크 위치 변동성은 선별 피크의 관찰된 선명도 및 2 ㎝-1 데이터 지점 간격(4 ㎝-1 분해능)을 이용하는 데이터 획득에 기반하여 ± 4 ㎝-1 이내로 제공한다. Thermo Electron Corporation의 OMNIC 소프트웨어, 버전 7.2를 이용하여 피크 선별을 수행하였다. 관찰된 피크는 주어진 형태에 대한 모든 IR 피크를 포함하며, 매우 약한 강도 피크와 부족하게 정해진 최대값을 갖는 광범위 피크는 제외한다.
단일 결정 데이터 수집
표준 불확도는 결정학적 괄호 표기법으로 기재하며, 예를 들어, 0.123(4)는 0.123 ± 0.004와 동등하다. MERCURY, 및 단결정 구조로부터의 원자 좌표, 공간군 및 단위 격자 파라미터를 이용하여 Cu 방사선에 대해 계산한 XRPD 패턴을 생성하였다. MERCURY를 이용하여 원자 변위 타원체 다이어그램을 준비하였다. 원자를 50% 확률 이방성 열 타원체에 의해 나타낸다.
X선 분말 회절법
Optix 긴 미세-초점 공급원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 이용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 타원형 등급의 다중층 거울을 사용하여 표본을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선의 초점을 맞추었다. 분석 전에, 규소 표본(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰 위치가 NIST-증명 위치와 일치된다는 것을 확인하였다. 샘플 표본을 3 ㎛-두께 필름 사이에 샌드위치하고, 전파 기하학으로 분석하였다. 빔-중단, 짧은 산란방지 연장, 산란방지 나이프 에지를 사용하여 공기에 의해 생성된 배경을 최소화하였다. 입사 광선과 회절 광선에 대해 Soller 슬릿을 사용하여 축 발산(axial divergence)으로부터의 퍼짐을 최소화하였다. 표본으로부터 240 ㎜에 위치된 스캔 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 거울 앞에 발산 슬릿(DS)을 포함하는 이 보고의 데이터 부문에서 영상 위에 나타난다.
본 명세서에 제시한 데이터는 피크 목록이 있는 표와 함께 X-선 회절 패턴을 포함한다. 정확한 피크 위치를 표에 열거한다. 대부분의 상황 하에서, 최대 약 30°(2θ) 범위 이내의 피크를 선택하였다. 반올림 알고리즘을 사용하여 각 피크를 가장 가까운 0.01°(2θ)로 반올림하였다. 도면과 표 둘 다에서 수평축을 따라서 피크의 위치, °(2θ)를 사유 소프트웨어(proprietary software)를 이용하여 자동으로 결정하고, 소수점 다음의 두 번째 유효숫자까지 반올림하였다. 피크 위치 변동성을 X-선 분말 회절에서의 변동성의 USP 논의에서 약술된 권장 사항에 기반하여 ±0.2°(2θ)로 취한다. 본 명세서에 보고된 임의의 특정 측정과 관련된 정확도 및 정밀성을 결정하지 않았다. 또한, 상이한 기기 상의 독립적으로 준비된 샘플에 대한 제3자 측정은 ±0.2°(2θ)보다 큰 변동성을 야기할 수 있다. d-스페이싱을 계산하기 위해, 사용한 파장은 1.541874 Å이고, 이는 Cu Kα 1 및 Cu Kα 2 파장의 가중치 부여된 평균이다. d-스페이싱 추정치와 관련된 변동성을 각 d-스페이싱에서 USP 권장사항으로부터 계산하였고, 각각의 데이터 표에 제공하였다.
USP 가이드라인에 따르면, 가변적 수화물 및 용매화물은 0.2°(2θ) 초과의 피크 변화를 나타낼 수 있고, 따라서 0.2°(2θ)의 피크 분산은 이들 물질에 적용 가능하지 않다.
XRPD 패턴이 단지 하나이고 샘플이 분말 평균의 양호한 근삿값을 제공하는지의 여부를 평가하기 위한 다른 수단이 없는 샘플에 대해, 피크 표는 "현저한 피크"로서만 확인되는 데이터를 포함한다. 이들 피크는 전체 관찰된 피크 목록의 서브세트이다. 현저한 피크는 강한 강도를 갖는, 바람직하게는 비중첩, 낮은-각도 피크를 확인함으로써 관찰되는 피크로부터 선택된다.
다중 회절 패턴을 이용 가능하다면, 입자 통계(particle statistics: PS) 및/또는 바람직한 배향(preferred orientation: PO)의 평가가 가능하다. 단일 회절계 상에서 분석되는 다중 샘플로부터의 XRPD 패턴 중의 재현성은 입자 통계가 적절하다는 것을 나타낸다. 상이한 회절계 기하학(즉, 반사 대 전달)으로부터의 XRPD 패턴 중의 상대 강도의 일관성은 양호한 배향 통계를 나타낸다. 대안적으로, 관찰된 XRPD 패턴은, 가능하다면, 단일 결정 구조에 기반하여 계산된 XRPD 패턴과 비교될 수 있다. 면적 검출기를 이용하는 2차원 산란 패턴을 사용하여 PS/PO를 평가할 수 있다. PS와 PO 효과를 둘 다 무시 가능한 것으로 결정한다면, XRPD 패턴은 샘플에 대한 분말 평균 강도를 나타내며, 현저한 피크를 "대표적인 피크"로서 확인할 수 있다. 일반적으로, 대표적인 피크를 결정하기 위해 더 많은 데이터를 수집할 수록, 해당 피크의 분류에 더 확신을 가질 수 있다.
"특징적 피크"는 이들이 존재하는 정도로 대표적인 피크의 서브세트이며, 하나의 결정질 다형체를 다른 결정질 다형체와 구별하는 데 사용한다(다형체는 동일한 화학적 조성을 갖는 결정질 형태임). 대표적인 피크가 있는 경우에 이것이 화합물의 하나의 결정질 다형체가 해당 화합물의 모든 다른 공지된 결정질 다형태에 대해 ±0.2°(2θ) 이내로 존재하는지를 평가함으로써 특징적 피크를 결정한다. 화합물의 모든 결정질 다형체가 반드시 적어도 하나의 특징적 피크를 갖지는 않는다.
실시예 1-형태 A
화합물 1 형태 A는 80℃ 초과의 온도에 노출될 때 형태 C 또는 C 중 하나(또는 이들의 혼합물)로부터의 자발적 다형체 전환을 통해 생성되었다. 화합물 1 형태 A는 형태 B 용융 초과(대략 188℃)이지만 형태 A 용융 미만(대략 213℃)의 온도에 노출될 때 형태 B(또는 형태 B와 형태 C 및/또는 D와의 혼합물)로부터 생성되며, 자발적으로 결정화되는 것이 가능하였다.
메탄올 중 화합물 1의 슬러리를 대략 9일 동안 대략 58℃에서 교반하였다. 화합물 1 형태 A는 물 흡입기 진공 여과에 의해 슬러리로부터 회수하였다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물 1 형태 A는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 하였다. 화합물 1 형태 A의 X-선 분말 회절도를 도 1a 및 도 1b에 나타내고, XRPD 패턴의 피크 및 이들의 상대 강도를 표 3에 나타낸다.
실시예 2-형태 B
제조 A: 디클로로메탄 또는 메탄올 중 화합물 1의 용액을 주위 온도에서 생성하고, 0.2 ㎛ 나일론 필터로 여과시켰다. 여과액을 주위 조건 하에 증발되게 두어서 화합물 1 형태 B를 제공하였다.
제조 B: 메탄올 중 화합물 1의 용액을 대략 50℃에서 생성하고, 활성탄으로 처리하고 나서, 여과시켰다. 여과액을 주위 온도까지 서서히 냉각시켜 화합물 1 형태 B의 결정을 제공하였다.
0.0437(4.37%)의 적합 잔차(fit residual)인 R로 표시되는 바와 같이, 얻은 구조의 품질은 높다. 2% 내지 6% 범위의 R-인자는 가장 신뢰 가능하게 결정된 구조인 것으로 인용한다.
데이터 수집
근삿값 치수가 0.13×0.08×0.03 ㎣인 무색의 플레이트를 무작위 배향으로 중합체 루프 상에 장착하였다. 구리 애노드 마이크로포커스 밀봉 X-선 관(Cu Ka l　=　1.54184 Å) 및 Dectris Pilatus3 R 200K 혼성 픽셀 어레이 검출기를 구비한 Rigaku SuperNova 회절계 상에서 예비 시험 및 데이터 수집을 수행하였다.
8262 반사의 설정 각도를 3.9000° < θ < 75.6370° 범위에서 이용하여 최소제곱법 정밀화(least-squares refinement)로부터 데이터 수집을 위한 용기 상수(cell constant) 및 배향 매트릭스를 얻었다. 프로그램 CRYSALISPRO에 의해 공간군은 P1인 것으로 결정하였다(국제 표 번호 1).
실온에서 155.036°의 최대 회절각(2θ)에 대한 데이터를 수집하였다.
이하의 표 13은 화합물 1 형태 B에 대한 결정 데이터 및 데이터 수집 파라미터를 나타낸다.
Figure pct00013
데이터 정리
CRYSALISPRO를 이용하여 프레임을 통합하였다. 총 19826 반사를 수집하고, 이 중 7360은 독특하였다. 로렌츠(Lorentz) 및 편극 보정을 데이터에 적용하였다. 선형 흡수 계수는 Cu Ka 방사선에 대해 2.698 ㎜-1이다. CRYSALISPRO를 이용하는 경험 흡수 보정을 적용하였다. 투과계수는 0.906 내지 1.000의 범위였다. 동등한 반사의 강도를 평균내었다. 평균에 대한 일치 인자(agreement factor)는 강도에 기반하여 3.55%였다.
구조 해결 및 정밀화
Olex2를 이용하는 전하 플립핑(flipping)에 의해 구조를 해결하였다. 남아있는 원자를 계속되는 상이한 퓨리에 합성에 위치시켰다. SHELXL-2014를 이용하여 구조를 정밀화(refined)하였다. 히드록실 및 아미노피리딘 수소 원자를 독립적으로 정밀화하였다. 모든 다른 수소 원자를 정밀화에 포함시켰지만, 이들이 결합된 원자 상에 있는 것은 제한되었다. 함수를 최소화함으로써 전체-매트릭스 최소 제곱법으로 구조를 정밀화하였다:
Figure pct00014
여기서, 중량(w)은 1/[s2(F o 2) + (0.0659P)2 +(0.2167P)]로서 정하며, 여기서 P = (F o 2 +2F c 2)/3이다.
"결정학에 대한 국제 표"로부터 산란 인자를 취하였다. 정밀화에서 사용한 7360 반사 중에서, 적합 잔차(R)를 계산하는 데 불확실성의 2배보다 더 큰 강도를 갖는 반사[I > 2σ(I)]인 6171만을 사용하였다. 정밀화의 최종 주기는 569개의 가변적 파라미터, 3개의 제한을 포함하였고, 각각 비가중치 부여 및 가중치 부여된 일치 인자로 수렴시켰다:
Figure pct00015
단위중량(적합도) 관찰의 표준편차는 1.07였다. 최종 차이 푸리에의 가장 높은 피크는 0.433 e/Å3의 전자 밀도를 가졌다. 최소 음의 피크는 -0.255 e/Å3의 값을 가졌다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물 1 형태 B는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 하였다. 화합물 1 형태 B의 X-선 분말 회절도를 도 3a, 도 3b, 도 3c 및 도 3d에 나타내고, XRPD 패턴의 피크 및 이들의 상대 강도를 표 6에 나타낸다.
실시예 3-형태 C
일반적으로, 화합물 1 형태 C는 대략 43℃ 내지 80℃의 온도에 노출될 때 화합물 1 형태 D 또는 A(또는 이의 혼합물)로부터 자발적인 다형체 전환을 통해 생성된다.
메탄올 중 화합물 1의 슬러리를 환류로 가열하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 여과시켰다. 여과액을 다시 비등시키고, 활성탄으로 처리하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 다시 여과시켰다. 여과액을 회전 증발로 건조시키고, 디에틸에테르에서 잠시 분쇄하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 여과시키고, 질소 하에 건조시켰다. 상기 고체를 사용하여 메탄올 중 슬러리를 생성하고, 대략 58℃에서 대략 6일 동안 교반하여 화합물 1 형태 C의 결정을 제공하였다.
0.0523(5.23%)의 적합 잔차인 R로 표시되는 바와 같이 얻은 구조의 품질은 높다. 2% 내지 6% 범위의 R-인자는 가장 신뢰 가능하게 결정된 구조인 것으로 인용한다.
데이터 수집
근삿값 치수가 0.11×0.08×0.02 ㎣인 무색의 플레이트를 무작위 배향으로 중합체 루프 상에 장착하였다. 구리 애노드 마이크로포커스 밀봉 X-선 관(Cu Ka l　=　1.54184 Å) 및 Dectris Pilatus3 R 200K 혼성 픽셀 어레이 검출기를 구비한 Rigaku SuperNova 회절계 상에서 예비 시험 및 데이터 수집을 수행하였다.
9466 반사의 설정 각도를 3.6150° < θ < 76.7550° 범위에서 이용하여 최소제곱법 정밀화로부터 데이터 수집을 위한 용기 상수 및 배향 매트릭스를 얻었다. 프로그램 CRYSALISPRO에 의해 공간군은 P21212인 것으로 결정하였다(국제 표 번호 18).
실온에서 155.666°의 최대 회절각(2θ)에 대한 데이터를 수집하였다.
이하의 표 14는 화합물 1 형태 C에 대한 결정 데이터 및 데이터 수집 파라미터를 나타낸다.
Figure pct00016
데이터 정리
CRYSALISPRO를 이용하여 프레임을 통합하였다. 총 35304 반사를 수집하고, 이 중 13544은 독특하였다. 로렌츠(Lorentz) 및 편극 보정을 데이터에 적용하였다. 선형 흡수 계수는 Cu Ka 방사선에 대해 2.688 ㎜-1이다. CRYSALISPRO를 이용하는 경험 흡수 보정을 적용하였다. 투과계수는 0.848 내지 1.000의 범위였다. 동등한 반사의 강도를 평균내었다. 평균에 대한 일치 인자(agreement factor)는 강도에 기반하여 4.25%였다.
구조 해결 및 정밀화
Shelxt를 이용하는 직접 방법에 의해 구조를 해결하였다. 남아있는 원자를 계속되는 상이한 퓨리에 합성에 위치시켰다. SHELXL-2014를 이용하여 구조를 정밀화한다. 아미노피리딘 -NH2 모이어티에 대해 남아있는 수소 원자를 독립적으로 정밀화하였다. 모든 다른 수소 원자를 정밀화에 포함시켰지만, 이들이 결합된 원자 상에 있는 것은 제한되었다. 함수를 최소화함으로써 전체-매트릭스 최소 제곱법에서 구조를 정밀화하였다:
Figure pct00017
여기서, 중량(w)은 1/[σ2(F o 2) + (0.0681P)2 +(0.8040P)]로서 정하며, 여기서 P = (F o 2 +2F c 2)/3이다.
"결정학에 대한 국제 표"로부터 산란 인자를 취하였다. 정밀화에서 사용한 13544 반사 중에서, 적합 잔차(R)를 계산하는 데 불확실성의 2배보다 더 큰 강도를 갖는 반사[I > 2σ(I) ]인 9187만을 사용하였다. 정밀화의 최종 주기는 860개의 가변적 파라미터, 0개의 제한을 포함하였고, 각각 비가중치 부여 및 가중치 부여된 일치 인자로 수렴하였다:
Figure pct00018
단위중량(적합도) 관찰의 표준편차는 1.01였다. 최종 차이 푸리에의 가장 높은 피크는 0.364 e/Å3의 전자 밀도를 가졌다. 최소 음의 피크는 -0.207 e/Å3의 값을 가졌다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물 1 형태 C는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 하였다. 화합물 1 형태 C의 X-선 분말 회절도를 도 8a 및 도 8b에 나타내고, XRPD 패턴의 피크 및 이들의 상대 강도를 표 8에 나타낸다.
실시예 4-형태 D
제조 A: 메탄올 중 화합물 1의 슬러리를 환류로 가열하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 여과시켰다. 여과액을 활성탄으로 처리하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 다시 여과시켰다. 여과에 의한 활성탄 처리를 3회 반복하였다. 여과액의 용적을 질소 퍼지 하에 본래 용적의 1/4 미만까지 감소시켜, 고체를 제공하였다. 물 흡입기 진공 여과에 의해 고체를 채취하고, 메탄올로 세척하였다. 메탄올 중 고체의 슬러리를 주위 온도에서 대략 14일 동안 교반하였다. 화합물 1 형태 D는 물 흡입기 진공 여과에 의해 슬러리로부터 회수하였다.
제조 B: 메탄올 중 화합물 1의 슬러리를 환류로 가열하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 여과시켰다. 여과액을 다시 비등시키고, 활성탄으로 처리하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 다시 여과시켰다. 여과액을 회전 증발로 건조시키고, 디에틸에테르에서 잠시 분쇄하고, 물 흡입기 진공 여과에 의해 여과시키고, 질소 하에 건조시켰다. 얻어진 고체로부터의 입자를 기하학적 플레이트 형상에서 결정이 형성될 때까지 광유에서 가열하였다. 결정을 대략 1개월 동안 주위 온도에서 광유에 넣고, 화합물 1 형태 D로 전환시킨 후에 단리시켰다.
0.0411(4.11%)의 적합 잔차인 R로 표시되는 바와 같이 얻은 구조의 품질은 높다. 2% 내지 6% 범위의 R-인자는 가장 신뢰 가능하게 결정된 구조인 것으로 인용한다.
데이터 수집
근삿값 치수가 0.19×0.08×0.02 ㎣인 무색의 플레이트를 무작위 배향으로 중합체 루프 상에 장착하였다. 구리 애노드 마이크로포커스 밀봉 X-선 관(Cu Ka l　=　1.54184 Å) 및 Dectris Pilatus3 R 200K 혼성 픽셀 어레이 검출기를 구비한 Rigaku SuperNova 회절계 상에서 예비 시험 및 데이터 수집을 수행하였다.
7387 반사의 설정 각도를 3.6090° < θ < 75.8260° 범위에서 이용하여 최소제곱법 정밀화로부터 데이터 수집을 위한 용기 상수 및 배향 매트릭스를 얻었다. 프로그램 CRYSALISPRO에 의해 공간군은 P212121인 것으로 결정하였다(국제 표 번호 19).
실온에서 155.176°의 최대 회절각(2θ)에 대한 데이터를 수집하였다.
데이터 정리
CRYSALISPRO를 이용하여 프레임을 통합하였다. 총 22901 반사를 수집하고, 이 중 8903은 독특하였다. 로렌츠(Lorentz) 및 편극 보정을 데이터에 적용하였다. 선형 흡수 계수는 Cu Ka 방사선에 대해 2.717 ㎜-1이다. CRYSALISPRO를 이용하는 경험 흡수 보정을 적용하였다. 투과계수는 0.888 내지 1.000의 범위였다. 동등한 반사의 강도를 평균내었다. 평균에 대한 일치 인자는 강도에 기반하여 3.54%였다.
구조 해결 및 정밀화
Shelxt를 이용하는 직접 방법에 의해 구조를 해결하였다. 남아있는 원자를 계속되는 상이한 퓨리에 합성에 위치시켰다. SHELXL-2014를 이용하여 구조를 정밀화한다. 탄소 상에 있는 수소 원자 및 하나의 히드록실은 모든 다른 수소 원자를 정밀화에 포함시켰지만, 이들이 결합된 원자 상에 있는 것은 제한되었다. 모든 다른 비-탄소 수소 원자를 독립적으로 정밀화하였다. 함수를 최소화함으로써 전체-매트릭스 최소 제곱법에서 구조를 정밀화하였다:
Figure pct00019
여기서, 중량(w)은 1/[s2(F o 2) + (0.0510P)2 +(0.2939P)]로서 정하며, 여기서 P = (F o 2 +2F c 2)/3이다.
"결정학에 대한 국제 표"로부터 산란 인자를 취하였다. 정밀화에서 사용한 8903 반사 중에서, 적합 잔차(R)를 계산하는 데 불확실성의 2배보다 더 큰 강도를 갖는 반사[I > 2σ(I) ]인 6898만을 사용하였다. 정밀화의 최종 주기는 582개의 가변적 파라미터, 0개의 제한을 포함하였고, 각각 비가중치 부여 및 가중치 부여된 일치 인자로 수렴하였다:
Figure pct00020
단위중량(적합도) 관찰의 표준편차는 1.02였다. 최종 차이 푸리에의 가장 높은 피크는 0.224 e/Å3의 전자 밀도를 가졌다. 최소 음의 피크는 -0.207 e/Å3의 값을 가졌다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물 1 형태 D는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 하였다. 화합물 1 형태 D의 X-선 분말 회절도를 도 10a 및 도 10b에 나타내고, XRPD 패턴의 피크 및 이들의 상대 강도를 표 11에 나타낸다.
균등론
본 발명이 위에 기재된 특정 실시형태와 함께 기재하였지만, 이의 다수의 대안, 변형 및 다른 변화는 당업자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (43)

  1. 화합물 1 형태 D를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값: 약 18.48 및 약 16.77을 포함하는, 결정질 형태.
  3. 제2항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 10.73, 11.03, 11.15, 12.58, 19.17, 19.54, 20.88, 22.47 및 25.59에서의 하나 이상의 2θ 값을 더 포함하는, 결정질 형태.
  4. 제1항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 10a에 나타낸 것에 따르는, 결정질 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC) 곡선은 약 51℃, 약 90℃ 또는 약 211℃에서의 흡열반응을 포함하는, 결정질 형태.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DSC 곡선은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은, 결정질 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 격자 치수가: a　=　14.0679(4) Å, b　=　16.0057(4) Å, c　=　19.1837(6) Å, α　=　90°, β = 90°, γ　=　90°; 4319.5(2) Å3의 격자 용적(V); 및 P21212 공간군(space group)의 공간군인, 결정질 형태.
  8. 화합물 1 형태 B를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값: 약 20.0 및 약 17.9를 포함하는, 결정질 형태.
  10. 제9항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 7.8, 9.1, 9.4, 11.4, 12.8, 13.4, 15.7, 18.9, 20.9, 23.1 및 25.0에서의 하나 이상의 2θ 값을 더 포함하는, 결정질 형태.
  11. 제8항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 3a에 나타낸 것에 따르는, 결정질 형태.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선은 약 188℃ 및/또는 약 211℃에서의 흡열반응을 포함하는, 결정질 형태.
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DSC 곡선은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은, 결정질 형태.
  14. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 격자 치수가: a =　9.65334(16) Å, b　=　10.28825(18) Å, c　=　11.62614(19) Å, α　=　76.0621(15)°, β = 89.6714(13)°, γ　=　76.4043(15)°; 1087.68(3) Å3의 격자 용적(V); 및 P1 공간군의 공간군인, 결정질 형태.
  15. 화합물 1 형태 C를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값: 약 18.56 및 약 16.62를 포함하는, 결정질 형태.
  17. 제16항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 10.78, 11.11, 12.29, 19.06, 19.57, 20.83 및 25.61에서의 하나 이상의 2θ 값을 더 포함하는, 결정질 형태.
  18. 제15항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 8a에 나타낸 것에 따르는, 결정질 형태.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 격자 치수가: a　=　47.6458(8) Å, b　=　14.4005(2) Å, c　=　9.5460(2) Å, α　=　90°, β = 90°, γ　=　90°; 6549.8(2) Å3의 격자용적(V); 및 P21212의 공간군인, 결정질 형태.
  20. 화합물 1 형태 A를 특징으로 하는 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제20항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값: 약 16.66 및 약 18.50을 포함하는, 결정질 형태.
  22. 제21항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 약 10.76, 11.11, 12.35, 19.08, 19.52, 20.85 및 25.63에서의 하나 이상의 2θ 값을 더 포함하는, 결정질 형태.
  23. 제20항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 1a에 나타낸 것에 따르는, 결정질 형태.
  24. 제20항에 있어서, 개시 용융 온도가 약 213℃인, 결정질 형태.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 제25항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  30. 제25항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은,
    화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
    화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
    으로부터 선택된 적어도 2가지의 결정질 형태
    및 약제학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  31. 제25항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 A 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  32. 제25항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 B 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  33. 제25항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 D 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물 1 형태 C 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  34. SHP2 조절과 관련된 질환의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 질환은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 결장암으로부터 선택되는, 방법.
  36. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. SHP2 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. SHP2 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 결정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  39. SHP2 조절과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 질환은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 결장암으로부터 선택되는, 방법.
  41. 의약으로서 사용하기 위한, 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
  42. SHP2 조절과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
  43. SHP2 조절과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
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