ES2318742T3 - Forma cristalina de maleato de asenapina. - Google Patents
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Abstract
(Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol microcristalino ortorrómbico.
Description
Forma cristalina de maleato de asenapina.
La invención se refiere a una nueva forma
cristalina de asenapina, a métodos para la preparación de la misma
y a composiciones farmacéuticas que comprenden dicha forma
cristalina.
La asenapina es un compuesto para usar en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en
particular esquizofrenia. El nombre químico de la asenapina es
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,
7]oxepino[4,5-c]pirrol y la
preparación de la misma se describe en el documento USP Nº
4.145.434.
La asenapina se está desarrollando en forma de
su sal maleato 2. Esta sal se prepara añadiendo un equivalente
molar de una solución etanólica de ácido maleico a una solución
etanólica de asenapina 1, de acuerdo con el ejemplo 1. Para la
purificación adicional, el maleato de asenapina 2 obtenido de esta
manera puede recristalizarse en etanol.
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Esquema
1
Cristalización de maleato de
asenapina
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El perfil farmacológico de
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol,
su cinética y metabolismo, así como los primeros estudios de
seguridad y eficacia en voluntarios humanos y en paciente
esquizofrénicos fueron revisados por De Boer et al. (Drugs of
the Future 1993, 18(12), 1117-1123). Se ha
establecido que la asenapina es un antagonista muy potente de
dopamina y serotonina con actividad antipsicótica.
Funke et al (Arzneim.-Forsch./Drug Res.
40 (1999), 536-539) han descrito las propiedades
fisicoquímicas del maleato de asenapina. Este maleato de asenapina
cristalino conocido (forma H o forma monoclínica) tiene un punto de
fusión de 141-145ºC y está compuesto típicamente por
partículas cristalinas de un tamaño sobre 100 \mum como se observa
en las micrografías.
En el documento WO 95/23600 se describió una
composición farmacéutica que comprende maleato de asenapina para
administración sublingual o bucal. Para el desarrollo de una
formulación sublingual, se desea una sustancia farmacéutica con un
pequeño tamaño de partícula. Por lo tanto, para reducir el tamaño de
partícula de los cristales, se aplica una etapa de micronización.
Sin embargo, como se describe a continuación, es difícil obtener
una sustancia farmacéutica con una alta pureza polimórfica por
micronización de la forma monoclínica de asenapina.
El tamaño de partícula de la sustancia
farmacéutica influye en las propiedades biofarmacéuticas del
producto farmacéutico. Por ejemplo, el tamaño de partícula de la
sustancia farmacéutica afecta a la fabricación y disolución del
producto farmacéutico y por lo tanto a su biodisponibilidad. Como la
asenapina se disuelve en la saliva el tamaño de partícula es
importante. Cuando las partículas de sustancia farmacéutica son
pequeñas, solo supone cortos de periodos de tiempo conseguir altas
concentraciones. Desde esta perspectiva se prefieren partículas
pequeñas. Además, el tamaño de partícula menor tiende a mejorar la
homogeneidad de mezclas en polvo que pueden dar como resultado una
uniformidad mejorada de los contenidos del producto de fármaco. Para
el maleato de asenapina, el tamaño de partícula en términos de d95
es preferiblemente de aproximadamente 100 \mum o menor, más
preferiblemente aproximadamente 50 \mum o menor y más
preferiblemente aproximadamente 30 \mum o menor. Como se usa a
través de la descripción, el término d95 significa que el 95% de las
partículas (basado en volumen) son más pequeñas que o iguales al
tamaño indicado.
Pueden conseguirse partículas más pequeñas de la
sustancia farmacéutica por micronización. El resultado del proceso
de micronización, sin embargo, parecía ser muy impredecible cuando
los cristales de la forma monoclínica se sometían a dicho proceso.
Los análisis de los cristales después de la micronización ponían de
manifiesto la presencia de un segundo polimorfo (la forma
ortorrómbica L) además de la forma monoclínica conocida en el
material de partida. Tanto la forma monoclínica como la forma
ortorrómbica o una mezcla de polimorfos se obtenía después de la
micronización partiendo de la forma monoclínica. Incluso cuando el
material de partida se tomaba del mismo lote que la forma
monoclínica del maleato de asenapina, la micronización daba como
resultado un producto que no era reproducible (véanse los ejemplos
9 y 10). Además, la sustancia farmacéutica con una alta pureza de
polimorfo no podía obtenerse por micronización de la forma
monoclínica del maleato de asenapina.
Generalmente es deseable preparar agentes
terapéuticos de una composición uniforme y definida. Si una mezcla
de formas polimórficas se usa como medicamento, hay grandes
inconvenientes asociados con la misma comparado con una forma
polimórfica pura. La diferencia en la estructura cristalina puede
conducir a diferencias en los parámetros fisicoquímicos tales como
estabilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y similares.
Por lo tanto, una mezcla de formas polimórficas de un compuesto
frecuentemente tiene diferentes parámetros fisicoquímicos que las
formas puras que comprenden la mezcla. Esto es lo más importante ya
que en la práctica es difícil de preparar cada lote de una mezcla
de polimorfos de un compuesto idéntico con respecto a su
composición. Como consecuencia de estas diferencias, a menudo es
indeseable incorporar una mezcla de polimorfos de un compuesto en
medicamentos que típicamente demandan que solo se use uno de los
polimorfos.
La presente invención proporciona una forma
ortorrómbica de maleato de asenapina que usando una técnica de
microcristalización especial, puede prepararse en una forma
altamente pura. Además, la forma ortorrómbica no triturada tiene un
tamaño de partícula comparativamente menor (basado en d95) que la
forma monoclínica no triturada del maleato de asenapina. Además, se
ha descubierto que la micronización de la forma ortorrómbica del
maleato de asenapina da como resultado reproduciblemente maleato de
asenapina microcristalino de forma ortorrómbica.
Por lo tanto, un aspecto de la invención
proporciona una forma cristalina ortorrómbica de maleato de
asenapina, que contiene el 10% o menos de otra forma cristalina, el
5% o menos de otra forma cristalina o una cantidad no detectable de
otra forma cristalina, respectivamente.
Otro aspecto de la invención proporciona una
forma cristalina ortorrómbica de maleato de asenapina que es
microcristalina. Aquí el término "microcristalino" significa
que la forma comprende partículas que tienen una distribución de
tamaño caracterizada por un d95 de 30 \mum o menor.
Otro aspecto más de la invención proporciona un
proceso para la preparación de la forma cristalina ortorrómbica de
maleato de asenapina. El proceso comprende la cristalización de
maleato de asenapina refrigerando en una mezcla de etanol/agua que
contiene maleato de asenapina disuelto. La mezcla preferiblemente es
etanol/agua v/v 9:1. Opcionalmente, cuando los cristales de la
forma ortorrómbica están disponibles, una solución de maleato de
asenapina en la mezcla etanol/agua puede sembrarse con dichos
cristales. El material cristalizado puede disgregarse
adicionalmente o tamizarse para retirar los racimos de
microcristales.
El maleato de asenapina cristalino preparado de
acuerdo con la invención es una forma polimórfica particular que
tiene un punto de fusión en el intervalo de
138-142ºC.
El cristal de la forma ortorrómbica de la
presente invención puede caracterizarse y, de esta manera,
distinguirse de la forma monoclínica por diversas técnicas
analíticas conocidas en la técnica tales como Espectroscopía
Infrarroja, Espectroscopía Raman, Espectroscopía de Resonancia
Magnética Nuclear en Estado Sólido, Calorimetría de Exploración
Diferencial, patrones de difracción de rayos-X en
polvo (XPRD) y muchas otras. Dichas técnicas pueden aplicarse
individualmente o en combinación.
La Figura 1 representa patrones de XRPD para la
forma monoclínica (patrón superior) y la forma ortorrómbica (patrón
inferior) de maleato de asenapina. Cada uno de los patrones se
caracteriza por picos de intensidad a ciertos valores específicos
del ángulo de difracción 2 theta (\theta). La forma monoclínica
tiene picos característicos en 2-theta = 9,6º,
20,4º, 22,0º, 23,4º, 25,2º, 26,1º, 26,7º, 26,8, 29,1º y 30,0º,
siendo los picos más característicos a 9,6º, 20,4º, 22,0º, 23,4º,
25,2º y 26,8º. Los picos más característicos son a 9,6º y 26,8º.
La forma ortorrómbica se caracteriza por picos
en 2-theta = 10,5º, 15,7º, 18,3º, 19,0º, 20,3º,
20,8º, 22,2º, 23,2º, 25,6º y 27,5º, siendo los picos más
característicos a 10,5º, 15,7º, 18,3º, 19,0º, 22,2º, 23,2º y 27,5º.
Los picos más característicos son a 10,5º y 15,7º.
Un valor de 2-theta como se
indica típicamente se refiere a ese valor específico \pm 0,2.
La forma ortorrómbica puede caracterizarse
también por sus datos cristalográficos. Los datos cristalográficos
de la forma ortorrómbica y monoclínica obtenidas por difracción con
rayos-X de un solo cristal se han comparado entre
sí. Se estableció que la estructura cristalina que pertenecía a la
forma monoclínica consiste en el grupo espacial P2_{1}/n y 4
moléculas en la celda unitaria, mientras que la estructura
cristalina que pertenecía a la forma ortorrómbica consiste en el
grupo espacial Pca2_{1} y 8 moléculas en la celda unitaria. Los
datos se muestran en las Tablas 1a y 1b. La longitud del eje en la
Tabla 1 típicamente se refiere a ese valor específico \pm 0,2
\ring{A}. Un ángulo de celda en la Tabla 1 típicamente se refiere
a ese valor \pm 0,2º. Una posición atómica (x, y, z) en la Tabla
1b típicamente se refiere a esos valores \pm 0,002.
Los datos cristalográficos de las Tablas 1A y 1B
pueden usarse para calcular patrones de difracción de rayos X en
polvo (patrones XRPD) de la forma monoclínica y de la forma
ortorrómbica del maleato de asenapina. Estos patrones de XRPD
calculados de la forma monoclínica y la forma ortorrómbica del
maleato de asenapina pueden usarse para compararlos con patrones
experimentales. Además, los datos de la Tabla 1A pueden usarse para
un ajuste de Pawley para comparar los patrones de XRPD
experimentales con los datos cristalográficos de la forma
monoclónica y ortorrómbica del maleato de asenapina. Aun más, los
datos de la Tabla 1b pueden usarse para un Refinado de Rietveld
para comparar los patrones de XRPD experimentales con los datos
cristalográficos de la forma monoclínica y ortorrómbica del maleato
de asenapina.
El cristal de la forma ortorrómbica de la
presente invención puede caracterizarse también y de esta manera
distinguirse de la forma monoclínica por sus espectros Raman.
La Figura 2 representa los espectros Raman para
la forma monoclínica (espectro superior) y la forma ortorrómbica
(espectro inferior) del maleato de asenapina.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Cada uno de los espectros se caracteriza por
intensidades de pico a ciertos valores específicos de número de
onda (cm^{-1}). La forma monoclínica tiene picos característicos a
3070 cm^{-1}, 3020 cm^{-1}, 2900 cm^{-1}, 2871 cm^{-1},
2829 cm^{-1}, 1253 cm^{-1}, 1238 cm^{-1}, 849 cm^{-1}, 743
cm^{-1} y 711 cm^{-1}, siendo los picos más característicos a
3070 cm^{-1}, 3020 cm^{-1}, 2871 cm^{-1}, 849 cm^{-1} y
711cm^{-1}. Los picos más característicos son a 2871 cm^{-1} y
849 cm^{-1}.
La forma ortorrómbica se caracteriza por picos a
3072 cm^{-1}, 3051 cm^{-1}, 3029 cm^{-1}, 3011 cm^{-1},
2909 cm^{-1},
2888 cm^{-1}, 1245 cm^{-1}, 824 cm^{-1}, 747 cm^{-1}, 717 cm^{-1} y 194 cm^{-1}, siendo los picos más característicos a 3051 cm^{-1}, 3029 cm^{-1}, 3011 cm^{-1}, 2888 cm^{-1}, 824 cm^{-1} y 717 cm^{-1}. Los picos más característicos son a 2888 cm-1 y 824 cm^{-1}.
2888 cm^{-1}, 1245 cm^{-1}, 824 cm^{-1}, 747 cm^{-1}, 717 cm^{-1} y 194 cm^{-1}, siendo los picos más característicos a 3051 cm^{-1}, 3029 cm^{-1}, 3011 cm^{-1}, 2888 cm^{-1}, 824 cm^{-1} y 717 cm^{-1}. Los picos más característicos son a 2888 cm-1 y 824 cm^{-1}.
Un valor del número de onda como se indica
anteriormente típicamente se refiere a ese valor específico \pm 2
cm^{-1}.
La propiedad ventajosa encontrada recientemente
proporciona como otro aspecto de la invención el uso de maleato de
asenapina en la forma ortorrómbica para la preparación de
suspensiones de cristal fino.
Un aspecto más de la invención proporciona
preparaciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina
ortorrómbica del maleato de asenapina en asociación con uno o más
aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además de la
forma cristalina ortorrómbica, puede estar presente el maleato de
asenapina amorfo.
Dichas preparaciones farmacéuticas generalmente
toman la forma de una unidad de dosificación tal como un comprimido,
una cápsula o un supositorio aunque se incluyen otras preparaciones
farmacéuticas sólidas o secas. Una preparación farmacéutica
preferida está en forma de comprimido. Un comprimido puede contener
ciertos excipientes además del maleato de asenapina como principio
activo en la forma ortorrómbica cristalina, tales como diluyentes,
cargas, emolientes y lubricantes que sirven para conferir unas
características de procesado y compresión satisfactorias al
comprimido, así como agentes disgregantes y aromatizantes que dan
características físicas deseables adicionales al comprimido
terminado.
Los métodos para preparar dichas unidades de
dosificación se conocen bien, por ejemplo de acuerdo con técnicas
convencionales tales como las descritas en la referencia estándar
Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18ª
ed., Mack Publishing Company, 1990, especially Part 8:
Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Una dosificación unitaria de maleato de
asenapina, adecuadamente para el tratamiento de trastornos mentales
tales como psicosis, trastornos bipolares y esquizofrenia puede
contener de aproximadamente 0,005 a 500 mg del ingrediente activo.
Una dosificación unitaria preferida puede contener
1-50 mg de maleato de asenapina en la forma
ortorrómbica cristalina.
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La Figura 1 muestra patrones de XRPD de la forma
monoclínica (superior) y de la forma ortorrómbica (inferior) de
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol
medido en reflexión.
La Figura 2 muestra espectros Raman de la forma
monoclínica (superior) y de la forma ortorrómbica (inferior) de
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,
7]-oxepino[4,5-c]pirrol.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos no limitantes.
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Los espectros de difracción de
rayos-X en polvo (XRPD) se obtuvieron en un
difractrómetro de reflexión XPert pro Panalytical Reflection en un
equipo Bragg-Brantano, radiación
Cu-K\alpha, ajustes 45 kV y 40 mA junto con un
detector X-celerator. Las ranuras usadas: ranura
antidispersión 1º, ranura de divergencia 1/2º, ranuras Soller 0,02
rad. Condiciones de medida: intervalo de exploración
5-40º 2-theta, tamaño del paso
0,0167º 2-theta. Las muestras se midieron en un
plato de muestra rotatorio de Si con una velocidad de 15 rpm. Los
espectros de XRPD de la forma monoclínica pura cristalina y la
forma ortorrómbica pura se representan en la Figura 1.
Mediciones de la estructura
monocristalina. Los cristales medidos se fijaron con aceite de
perfluoro inerte a la punta de un capilar de vidrio Lindemann y se
transfirieron a la corriente de nitrógeno fría en un Nonius
KappaCCD en un ánodo rotatorio. Las estructuras se resolvieron por
métodos directos (SHELX86) y los refinados sobre F^{2} se
realizaron por técnicas de mínimos cuadrados de matriz completa
(SHELXL-97-2); no se aplicaron
criterios de observancia durante el refinado. Los factores de
dispersión de átomos neutros y correcciones de dispersión anómala
se tomaron de las Tablas Internacionales para Cristalografía. Los
cálculos geométricos y las ilustraciones se realizaron con PLATON.
Todos los cálculos se realizaron en un PC Transtec de 3,0 GHz Xeon
con Debian Linux.
Los espectros de FT-Raman
se registraron usando un espectrómetro Bruker RFS 100/S
FT-Raman equipado con un láser Adlas DPY 421 Nd:
YAG de 1064 nm con una potencia máxima de 1550 mW y un detector de
Ge enfriado con nitrógeno líquido. Para cada muestra, se recogieron
128 exploraciones usando un rayo concentrado (sitio láser, 100
\mum), una potencia láser de 150 mW y una resolución de 2
cm^{-1}.
\newpage
Método LDS. Un líquido de dispersión se
ha preparado que consiste en (0,7 mg/ml) de lecitina (usado como
tensioactivo) en isooctano saturado con maleato de asenapina. La
solución se agita durante una noche. Posteriormente, la solución se
filtra sobre un filtro de 0,22 \mum. Las muestras se prepararon
pesando aproximadamente 30 mg maleato de asenapina en un tubo
centrífugo y añadiendo 2 ml de líquido de dispersión. El tratamiento
ultrasónico de las muestras se realizó durante 2 minutos en un baño
ultrasónico (Transsonic 310). Posteriormente, la distribución del
tamaño de partícula de la muestra se analizó usando difracción con
láser (Malvern Mastersizer S, UK). La distribución del tamaño de
partícula se ha calculado usando un algoritmo de Fraunhofer.
Método DSC. La Calorimetría de
Exploración Diferencial (DSC) se ha usado para la determinación del
punto de fusión (temperatura de inicio en ºC) del maleato de
asenapina. El equipo de DSC contenía una celda de medida basada en
el principio de flujo de calor con un detector cerámico y un
suministro al horno que puede usarse en un intervalo de temperatura
de 0 a 300ºC. La velocidad de calentamiento estaba al menos en el
intervalo de 1-20ºC por minuto. El gas de purga era
nitrógeno (N_{2}) con un flujo controlado de 50 ml/min. La
sustancia farmacéutica maleato de asenapina (2-5
mg) se pesó con precisión en un recipiente de muestra de aluminio.
La velocidad de calentamiento aplicada era de 5ºC/min y el programa
de temperatura era lineal de 0-250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto base libre (1),
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]
pirrol (30 kg), se disolvió en 60 l de etanol y se evaporó al vacío
a 65ºC. Se añadió etanol (90 l) al residuo y 1,8 kg de carbón se
añadieron a la solución a 60ºC. Se continuó agitando durante 30
minutos a 60ºC y la solución se filtró sin polvo en el adyuvante de
filtrado. El adyuvante de filtrado se lavó con 30 l de etanol a
60ºC. A 60ºC, una solución de 13,5 kg de ácido maleico en 90 l de
etanol se añadió a los filtrados combinados y la agitación se
continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC
y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió después
a -10ºC (\pm 2ºC), se agitó durante 2 horas y los cristales se
filtraron. Los cristales se lavaron con 5 l de etanol (-10ºC) y se
recogieron. Los cristales húmedos se usan directamente en la
recristalización que se describe en los ejemplos
2-8.
\vskip1.000000\baselineskip
El maleato de asenapina (10 kg) preparado de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se disolvió
en 24 l de etanol a la temperatura de ebullición. Después de enfriar
a 20ºC la solución se agitó durante 1 hora y se enfrió a -10ºC
(\pm 2ºC). La agitación se continuó durante 2 horas, los cristales
se recogieron y se lavaron dos veces con 3,5 l de etanol frío
(-10ºC). El perfil de impurezas del producto se determinó por
análisis GLC. Los cristales se secaron al vacío a 60ºC.
Rendimiento: 10 kg = 100% (m/m) de
(Z)-2-butenodioato
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]
pirrol (1:1) (maleato de asenapina 2).
DSC: 140,6ºC
XRPD: se adscribe a la referencia de polimorfo
monoclínico
Pureza polimórfica: \sim90% de forma
monoclínica y 10% de forma ortorrómbica
Tamaño de partícula por LDS: d95< 199
\mu
\vskip1.000000\baselineskip
El maleato de asenapina (260 g) preparado de
acuerdo con el ejemplo 1 se disolvió en una mezcla de etanol (480
ml) y agua (50 ml) calentando a 57ºC. Después se permitió que la
solución se enfriara lentamente y empezó la cristalización. Después
de agitar durante 72 horas la mezcla de reacción se enfrió a -10ºC y
se agitó durante otras 72 horas. Después los cristales se
recogieron por filtración. Esto proporcionó la forma ortorrómbica
de maleato de asenapina (224 g, 86%).
XRPD: >95% forma ortorrómbica
Se preparó otro lote de acuerdo con el ejemplo
2.
Rendimiento: 10 kg = 100% de maleato de
asenapina (m/m).
DSC: 141,0ºC
XRPD: se adscribe a la referencia de polimorfo
monoclínico
Pureza polimórfica: >95% forma
monoclínica
Tamaño de partícula por LDS: d95< 221
\mum
\vskip1.000000\baselineskip
El maleato de asenapina (\sim30 kg) preparado
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, se
disolvió en 57 l de etanol y 6,5 l de agua desmineralizada a 55ºC.
La solución se filtró sin polvo y el filtrado se recogió lentamente
a 20 \pm 5ºC. El filtrado se sembró con 30 g de Org 5222 (forma
ortorrómbica polimórfica) y se enfrió durante 48 \pm 6 horas a 20
\pm 5ºC. Los cristales se recogieron y se secaron al vacío a 60ºC.
Rendimiento: 20,06 kg = 69% (m/m) de maleato de asenapina.
DSC: 139,1ºC
XRPD: se adscribe a la referencia del polimorfo
ortorrómbico >95% puro
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento fue como el descrito en el
ejemplo 5 con 28,9 kg de base libre de asenapina.
Rendimiento: 20,88 kg = 72% (m/m) de maleato de
asenapina (1, forma ortorrómbica).
DSC: 139,2ºC
XRPD: se adscribe a la referencia de polimorfo
ortorrómbico >95% puro
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento fue como el descrito en el
ejemplo 4 con 26,9 kg de base libre de asenapina.
Rendimiento: 22,85 kg = 85% (m/m) de maleato de
asenapina (1, forma ortorrómbica).
DSC: 139,9ºC
XRPD: se adscribe a la referencia de polimorfo
ortorrómbico >95% puro
LDS: tamaño de partícula medio \sim30
\mum
Fotografía microscópica: tamaño de partícula
hasta 100 \mum
\newpage
El procedimiento era como el descrito en el
ejemplo 5 con 28,9 kg de base libre de asenapina.
Rendimiento: 24,2 kg = 84% (m/m) de maleato de
asenapina.
DSC: 139,2ºC
XRPD: se adscribe a la referencia de polimorfo
ortorrómbico >95% puro
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9-15
Los productos puros de los lotes C1 a C6 como se
describe en los ejemplos 2 y 4-8 se micronizaron en
un molino de chorro de acero inoxidable Chrispro MC200 usando
nitrógeno como gas de soporte y una presión de micronización de 7
bar.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Se demostró que la micronización de cristales de
maleato de asenapina del polimorfo ortorrómbico tenía lugar
consistentemente con retención de la forma polimórfica. Esto se
evidencia por los resultados de la micronización de los lotes
C3-C5 que proporcionaba los lotes micronizados M4,
M5, M6 y M7 (ejemplos 12-15). Los lotes micronizados
M4-M7 se caracterizaban todos ellos como el
polimorfo ortorrómbico con un pequeño tamaño de partícula es decir:
d95<30 \mum como se muestra en la Tabla 2. Además, la pureza
polimórfica del producto es muy alta (>95% de forma
ortorrómbica) como sustancia del polimorfo monoclínico no podría
detectarse por XRPD.
\vskip1.000000\baselineskip
El maleato de asenapina de la forma ortorrómbica
se mezcló en una matriz de gelatina/manitol y se dosificó pesándolo
en cavidades preformadas. La matriz se congeló dentro de las
cavidades pasando a través de un túnel de congelación. Los
comprimidos congelados se secaron después sublimando el hielo en un
congelador.
2000 g de gelatina y 1500 g de manitol se
dispersaron en 45,01 kg de agua purificada mientras se agitaba y
calentaba en una mezcladora al vacío. Después de la disolución la
matriz se filtró, 1406 g de
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]
pirrol, forma ortorrómbica se añadió y se mezcló. La mezcla se
dosificó usando bombas de dosificación hacia las cavidades
preformadas del blíster (250 mg en cada cavidad). Las cavidades
rellenas se congelaron haciéndola pasar a través de un túnel de
congelación de nitrógeno. Los comprimidos congelaron se secaron en
un secador congelador usando un ciclo de secado preprogramado. Cada
cavidad contenía una dosificación unitaria farmacéutica que
comprendía 7,03 mg de
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]
pirrol, 10,0 mg de gelatina y 7,5 mg de manitol.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma monoclínica de maleato de asenapina
bruto (20 kg) se disolvió en acetona (87,6 kg) y se calentó a 55ºC.
La solución se hizo pasar a través de un filtro para retirar los
materiales no disueltos. Se añadió heptano (25,5 kg) y la
temperatura volvió a 55ºC. Los cristales de siembra de la forma
ortorrómbica de maleato de asenapina (aproximadamente 100 g) se
añadieron y se agitaron durante 1 hora. Posteriormente se añadió
heptano (62,8 kg) a una velocidad constante durante 2 horas.
Después de agitar la mezcla a 57ºC durante 2 horas, la temperatura
se llevó a 10ºC durante 6 horas. El maleato de asenapina se aisló
por filtración y se lavó con una mezcla 1:1 de acetona y heptano
(30 kg) enfriada a 10ºC. El material se secó posteriormente. El
rendimiento fue del 90-96%. El análisis por XPRD
mostró que se obtuvo >95% de la forma ortorrómbica.
Claims (5)
1.
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
microcristalino ortorrómbico.
2. El
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
microcristalino ortorrómbico de la reivindicación 1
caracterizado por que está compuesto por partículas que
tienen una distribución del tamaño de partícula con un d95 de 100
\mum o menor.
3. La forma cristalina de la reivindicación 2 en
la que la distribución del tamaño de partícula tiene un d95
de
50 \mum o menor.
50 \mum o menor.
4. La forma cristalina de la reivindicación 3 en
la que la distribución del tamaño de partícula tiene un d95
de
30 \mum o menor.
30 \mum o menor.
5. Un método para preparar partículas
microcristalinas puras polimórficas de
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]
pirrol, comprendiendo el método preparar las partículas por
micronización de (Z)-2-butenodioato
de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]
pirrol en la forma de cristal ortorrómbico.
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