MX2007012445A - Forma cristalina de maleato de asenapina. - Google Patents
Forma cristalina de maleato de asenapina.Info
- Publication number
- MX2007012445A MX2007012445A MX2007012445A MX2007012445A MX2007012445A MX 2007012445 A MX2007012445 A MX 2007012445A MX 2007012445 A MX2007012445 A MX 2007012445A MX 2007012445 A MX2007012445 A MX 2007012445A MX 2007012445 A MX2007012445 A MX 2007012445A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- orthorhombic
- dibenz
- chloro
- trans
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
La invencion se refiere a una forma cristalina ortorrombica del compuesto (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b- tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol, a metodos para la preparacion de esta forma cristalina y a composiciones farmaceuticas que comprenden una forma cristalina ortorrombica.
Description
FORMA CRISTALINA DE MALEATO DE ASENAPINA
Descripción de la Invención La invención se refiere a una nueva forma cristalina de asenapina, a métodos para la preparación de la misma y a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina.
La asenapina es un compuesto para el uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en particular la esquizofrenia. El nombre químico de asenapina es trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-cjpirrol y la preparación de la misma se describe en la Patente Norteamericana No. 4,145,434. La asenapina se desarrolla como su sal de maleato 2. Esta sal es preparada agregando un equivalente molar de una solución etanólica de ácido maléica a una solución etanólica de asenapina 1, de acuerdo al ejemplo 1. Para la purificación adicional, el maleato de asenapina 2 obtenido así, se puede recristalizar a partir de etanol.
1 asenapina 2 maleato de asenapina C?7H16CINO Pm = 401.84 Pm = 285.77 C17H16CINO'C,H4?,
Esquema de Reacción 1: Cristalización de Maleato de Asenapina El perfil farmacológico de trans-5-cloro-2-metil2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol, su cinética y metabolismo, así como los primeros estudios de seguridad y eficacia en voluntarios humanos y en pacientes esquizofrénicos se revisan por De Boer y col. (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123). Se ha establecido que la asenapina es un antagonista muy potente de dopamina y serotonina con actividad antipsicótica. Funke y col. (Arzneim. -Forsch. /Drug Res. 40. (1999), 536-539) han descrito las propiedades físico-químicas del maleato de asenapina. Este maleato de asenapina cristalino conocido (forma H o forma monoclínica) tiene un punto de fusión de 141-145°C y está compuesto comúnmente de partículas cristalinas de un tamaño mayor de 100 µm según lo observado en los micrográfos. Una composición farmacéutica que comprende el maleato de asenapina para la administración sublingual o bucal fue descrita en WO 95/23600. Para el desarrollo de una formulación sublingual, se desea la sustancia de fármaco con un tamaño pequeño de partícula. Por lo tanto, para reducir el tamaño de partícula de los cristales, se aplica una etapa de micronización. Sin embargo, según lo descrito posteriormente, es difícil de obtener la sustancia de fármaco con alta pureza polimorfa
mediante la micronización de la forma monoclínica de asenapina.
El tamaño de partícula de la sustancia de fármaco estimula las propiedades biofarmacéuticas del producto de fármaco. Por ejemplo, el tamaño de partícula de la sustancia de fármaco afecta la fabricación y disolución del producto de fármaco y por lo tanto su biodisponibilidad. Puesto que la asenapina se disuelve en la saliva, es importante el tamaño de partícula. Cuando las partículas de la sustancia de fármaco son pequeñas, se toma solamente durante períodos de tiempo cortos para lograr concentraciones altas. Desde esta perspectiva se prefieren las partículas pequeñas. Además, un tamaño más pequeño de partícula tiende a mejorar la homogeneidad de las mezclas de polvo, que puede dar lugar a una uniformidad mejorada de los contenidos del producto de fármaco. Para el maleato de asenapina, el tamaño de partícula, en términos de d95, es preferiblemente de aproximadamente 100 µm o menos, más preferiblemente aproximadamente 50 µm o menos, y muy preferiblemente aproximadamente 30 µm o menos. Según lo utilizado a través de la descripción, el término d95 significa que 95% de las partículas (en base al volumen) son más pequeñas que o igual al tamaño indicado. Las partículas más pequeñas de la sustancia de fármaco se pueden lograr por micronización. El resultado del proceso de micronización, sin embargo, parece ser muy impredecible cuando los cristales de la forma monoclínica se someten a tal proceso.
Los análisis de los cristales después de la micronización revelaron la presencia de un segundo organismo polimorfo (forma ortorrómbica L) además de la forma monoclínica conocida en el material de inicio. La forma monoclínica, o la forma ortorrómbica o una mezcla de organismos polimorfos fueron obtenidas después de iniciar la micronización con la forma monoclínica. Incluso cuando el material de inicio fue tomado del mismo lote de la forma monoclínica de maleato de asenapina, la micronización dio lugar al producto que no fue reproductivo (ver los ejemplos 9 y 10). Además, la sustancia de fármaco con alta pureza polimorfa no se pudo obtener por micronización de la forma monoclínica de maleato de asenapina. Es deseable generalmente preparar los agentes terapéuticos de la composición uniforme y definida. Si una mezcla de formas polimórficas se utiliza como un medicamento, grandes desventajas se asocian a la misma con respecto a una forma polimórfica pura. La diferencia en la estructura cristalina puede conducir a diferencias de los parámetros fisicoquímicos tal como estabilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad, y similares. Por lo tanto, una mezcla de formas polimórficas de un compuesto frecuentemente tiene diferentes parámetros fisicoquímicos que las formas puras que comprende la mezcla. Esto es más importante puesto que en la práctica es difícil hacer cada lote de una mezcla de organismos polimorfos de un compuesto idéntico con respecto a su composición. Como
consecuencia de estas diferencias, frecuentemente es indeseable incorporar una mezcla de organismos polimorfos de un compuesto en los medicamentos que exigen comúnmente que solamente se utilice uno de los organismos polimorfos. La presente invención proporciona una forma ortorrómbica de maleato de asenapina, que a través del uso de una técnica de cristalización especial, se puede preparar en una forma altamente pura. Además, la forma ortorrómbica no pulverizada tiene un tamaño de partícula comparativamente más pequeño (basado en d95) que la forma monoclínica no pulverizada de maleato de asenapina. Por otra parte, se ha encontrado que la micronización de la forma ortorrómbica de maleato de asenapina reproduciblemente da lugar al maleato de asenapina microcristalino de la forma ortorrómbica. Así un aspecto de la invención proporciona una forma cristalina ortorrómbica de maleato de asenapina, que contiene 10% o menos de otra forma cristalina, 5% o menos de otra forma cristalina, o ninguna cantidad detectable de otra forma cristalina, respectivamente. Otro aspecto de la invención proporciona una forma cristalina ortorrómbica de maleato de asenapina que es microcristalina. Aquí el término "microcristalino" significa que la forma comprende las partículas que tienen una distribución de tamaño caracterizada por un d95 del 30 µm o menos. Aún otro aspecto de la invención proporciona un proceso
para la preparación de la forma cristalina ortorrómbica de maleato de asenapina. El proceso comprende la cristalización de maleato de asenapina mediante del enfriamiento de una mezcla de etanol/agua que contiene maleato de asenapina disuelto. La mezcla preferiblemente es 9:1 v/v etanol/agua. Opcionalmente, cuando los cristales de la forma ortorrómbica están disponibles, una solución de maleato de asenapina en la mezcla de etanol/agua se puede sembrar con tales cristales. El material cristalizado se puede desagregar o analizar adicionalmente para eliminar las aglomeraciones de microcristales. El maleato del asenapina cristalino preparado de acuerdo a la invención es una forma polimórfica particular, que tiene un punto de fusión en el intervalo 138-142°C. El cristal de la forma ortorrómbica de la presente invención se puede caracterizar, y así distinguirse de la forma monoclínica, mediante varias técnicas analíticas conocidas en la técnica tal como espectroscopia ¡nfrarroja, espectroscopia Raman, espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido, calorimetría de exploración diferencial, patrones de difracción en polvo de rayo X (XPRD, por sus siglas en ingles) y muchos otros. Tales técnicas se pueden aplicar individualmente o en combinación. La figura 1 representa los patrones de XRPD para la forma monoclínica (patrón superior) y para la forma ortorrómbica (patrón inferior) de maleato de asenapina. Cada uno de los patrones es
caracterizado por los picos de intensidad a ciertos valores específicos del ángulo de difracción theta 2 (?). La forma monoclínica tiene picos característicos a theta 2 = 9.6°, 20.4°, 22.0°, 23.4°, 25.2°, 26.1°, 26.7°, 26.8°, 29.1° y 30.0°, con los picos más característicos a 9.6°, 20.4°, 22.0°, 23.4°, 25.2° y 26.8°. Los picos más característicos están a 9.6° y 26.8°. La forma ortorrómbica es caracterizada por los picos a theta 2 = 10.5°, 15.7°, 18.3°, 19.0°, 20.3°, 20.8°, 22.2°, 23.2°, 25.6° y 27.5°, con los picos más característicos a 10.5°, 15.7°, 18.3°, 19.0°, 22.2°, 23.2° y 27.5°. Los picos más característicos están a 10.5° y 15.7°. Un valor 2-theta según lo indicado, comúnmente significa que el valor específico es de ± 0.2.
La forma ortorrómbica también se puede caracterizar por sus datos cristalográficos. Los datos cristalográficos de la forma ortorrómbica y monoclínica obtenidos por la difracción de rayos X en un solo cristal se han comparado entre sí. Se estableció que la estructura cristalina que pertenece a la forma monoclínica, consiste del grupo separador P2?/n y 4 moléculas en la célula unitaria, mientras que la estructura cristalina que pertenece a la forma ortorrómbica consiste del grupo separador PC82! y 8 moléculas en la célula unitaria. Los datos se muestran en las tablas 1a y 1b. Una longitud de eje en la tabla 1a significa comúnmente que el valor específico es de ± 0.2. Un ángulo
celular en la tabla 1a significa comúnmente que el valor es de ± 0.2°. Una posición atómica (x, y, z) en la tabla 1b significa comúnmente que los valores son de ± 0.002.
Tabla 1a: Datos cristalográficos relacionados a las células unitarias de la forma monoclínica y de la forma ortorrómbica del maleato de asenapina.
Los datos cristalográficos de las tablas 1A y 1B se pueden utilizar para calcular los patrones de difracción en polvo de rayos X (patrones de XRPD) de la forma monoclínica y de ia forma ortorrómbica de maleato de asenapina. Estos patrones de XRPD calculados de la forma monoclínica y de la forma ortorrómbica de maleato de asenapina se pueden utilizar para compararse con los
patrones experimentales. Además, los datos de la tabla 1a se pueden utilizar para un ajuste Pawley para comparar los patrones de XRPD experimentales a los datos cristalográficos de la forma monoclínica y ortorrómbica de maleato de asenapina. Aún más, los datos de la tabla 1b se pueden utilizar para un Rietveld Refinement para comparar los patrones de XRPD experimentales a los datos cristalográficos de la forma monoclínica y ortorrómbica de maleato de asenapina.
El cristal de la forma ortorrómbica de la presente invención también se puede caracterizar, y así distinguirse de la forma monoclínica, por sus espectros Raman.
La figura 2 representa los espectros Raman para la forma monocíclica (espectro superior) y la forma ortorrómbica (espectro inferior) de maleato de asenapina.
Tabla 1B: Datos cristalográficos referentes a las posiciones atómicas fracciónales de la forma monoclínica y de forma
ortorrómbica de maleato de asenapina Cada uno de los espectros es caracterizado por los picos de intensidad en ciertos valores específicos de número de onda (cm"1). La forma monoclínica tiene picos característicos a 3070 cnr1, 3020 cm"1, 2900 cm"1, 2871 cm"1, 2829 cm"1, 1253 cm"1,
1238 cm"1, 849 cm"1, 743 cm"1 y 711 cm"1, con los picos más característicos a 3070 cm"1, 3020 cm"1, 2871 cm"1, 849 cm"1 y 711 cm"1. Los picos más característicos son 2871 cm"1 y 849 cm"1. La forma ortorrómbica es caracterizada por los picos a 3072 cm"1, 3051 crrf1, 3029 cm \ 3011 cm"1, 2909 cm"1, 2888 cm"1, 1245 cm"1, 824 cm"1, 747 cm"1, 717 cm"1 y 194 cm"1, con los picos más característicos a 3051 cm"1, 3029 cm"1, 3011 cm"1, 2888 cm"1, 824 cm"1 y 717 cm"1. Los picos muy característicos son 2888 cm"1 y 824 cm"1. Un valor de número de onda según lo indicado anteriormente por lo general significa que el valor específico es de ± 2 cm"1. La característica ventajosa encontrada recientemente proporciona como un aspecto adicional de la invención, el uso de maleato de asenapina en forma ortorrómbica para la preparación de suspensiones cristalinas finas. Un aspecto adicional de la invención proporciona las preparaciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina ortorrómbica de maleato de asenapina en asociación con uno o más aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Además de la forma cristalina ortorrómbica, puede estar presente el maleato de asenapina amorfo. Tales preparaciones farmacéuticas toman generalmente la forma de una unidad de dosificación tal como una tableta, cápsula o supositorio, pero se incluyen otras preparaciones farmacéuticas sólidas o secas. Una preparación farmacéutica preferida está en forma de una tableta. Una tableta puede contener ciertos excipientes además del principio activo maleato de asenapina en forma ortorrómbica cristalina tal como diluyentes, aglutinantes, deslizantes y lubricantes, que sirven para impartir características de proceso y compresión satisfactorias a la tableta, así como agentes desintegrantes y agentes saborizantes, que dan características físicas deseables adicionales a la tableta final. Los métodos para hacer tales unidades de dosificación son bien conocidos, por ejemplo de acuerdo a las técnicas estándares tal como los descritos en la referencia estándar, Gennaro y col., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18va. Ed., Mack Publishing Company, 1990, especialmente la parte 8: Preparations Pharmaceuticals and Their Manufacture). Una unidad de la dosificación de maleato de asenapina, conveniente para el tratamiento de trastornos mentales tal como psicosis, trastornos bipolares y esquizofrenia, pueden contener aproximadamente 0.005 a 500 mg de ingrediente activo. Una unidad de dosificación preferida puede contener 1-50 mg de maleato de asenapina en forma ortorrómbica cristalina.
Breve Descripción de Figuras La figura 1 muestra los patrones de XRPD de la forma monoclínica (superior) y de la forma ortorrómbica (inferior) de (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol medido en reflexión. La figura 2 muestra los espectros Raman de la forma monoclínica (superior) y de la forma ortorrómbica (inferior) de (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol. La invención es ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplos Métodos Generales Los espectros de difracción en polvo de rayos X (XRPD) se obtuvieron en un difractómetro XPert pro Panalytical Reflection en una configuración Bragg-Brantano, radiación Cu-Ka, ajustes 45 kV y 40 mA junto con un detector X'celerator. Las aperturas usadas: apertura anti-dispersión 1°, apertura de divergencia 1/2°, apertura Soller 0.02 rad. Condiciones de medición: intervalo de exploración 5-40° theta 2, tamaño de paso 0.0167° theta 2. Las muestras se midieron en un disco de muestra giratorio de Si con una velocidad de 15 rpm. Los espectros de XRPD de la forma monoclínica pura cristalina y de la forma ortorrómbica pura se representan en la figura 1. Únicas mediciones de la estructura cristalina. Los
cristales medidos se fijaron con perfluoro-aceite inerte a la punta de un tubo capilar de vidrio Lindemann y se transfirieron a la corriente de nitrógeno fría en un Nonius KappaCCD en el ánodo giratorio. Las estructuras se resolvieron mediante los métodos directos (SHELX86) y los refinamientos en F2 se realizaron por las técnicas Matriz completa de mínimos cuadrados (SHELXL-97-2); no se aplicó ningún criterio de observancia durante el refinamiento. Los factores de dispersión del átomo neutral y las correcciones dispersión anómala se tomaron de las International Tables for Crystallography. Los cálculos e ilustraciones geométricas se realizaron con PLATÓN. Todos los cálculos se realizaron en una Transtec 3,0 GHz Xeon PC bajo Debían Linux. Los espectros FT-Raman se registraron usando un espectrómetro Bruker RFS 100/S FT-Raman equipado con un láser 1064 nm Adías DPY 421 Nd:YAG con una energía máxima de 1550 mW y un detector GE de nitrógeno líquido enfriado. Para cada muestra, 128 exploraciones se recolectaron usando un haz enfocado (ubicación de láser 100 µm), energía de láser de 150 mW y una resolución de 2 cm"1. Método de LDS. Un líquido de dispersión se ha hecho consistiendo de lecitina (0.7 mg/ml) (usada como tensioactivo) en iso-octano saturado con maleato de asenapina. La solución se agitó durante la noche. Posteriormente, la solución se filtra sobre un filtro de 0.22 µm. Las muestras se prepararon analizando aproximadamente 30 mg de maleato de asenapina en un tubo
centrífugo y agregando 2 ml de líquido de dispersión. El tratamiento ultrasónico de las muestras se realizó durante 2 minutos en un baño ultrasónico (Transsonic 310). Posteriormente, la distribución de tamaño de partícula de la muestra se analizó usando la difracción de láser (Malvern
Mastersizer S, Reino Unido). Se ha calculado la distribución de tamaño de partícula usando el algoritmo Fraunhofer. Método de DSC. La calorimetría de exploración diferencial (DSC, por sus siglas en ingles) se ha utilizado para la determinación del punto de fusión (temperatura de inicio en °C) del maleato de asenapina. El equipo de DSC contuvo una célula de medición basada en el principio de flujo de calor con un sensor de cerámica y un suministro de horno que se pueden utilizar en el intervalo de temperatura de 0 a 300°C. El índice de calentamiento estuvo por lo menos en el intervalo de 1-20 °C/min.
El gas de purgación fue nitrógeno (N2) con un flujo controlado de 50 ml/min. La sustancia de fármaco de maleato de asenapina (2-5 mg) fue pesada exactamente en una charola de aluminio de muestra. El índice de calentamiento aplicado fue de 5 °C/min y el programa de la temperatura fue lineal a partir de 0-250 °C. Ejemplo 1: Síntesis del Maleato de Asenapina a partir de Asenapina y Ácido Maleico El compuesto de base libre (1), trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol (30 kilogramos), se disolvió en 60 I de etanol y se evaporó al vacío a
65°C. Se agregó etanol (90 I) al residuo y se agregó 1.8 kg de carbón a la solución a 60°C. La agitación continuó durante 30 minutos a 60°C y la solución se filtró libre de polvo en un filtro auxiliar. El filtro auxiliar se lavó con 30 I de etanol a 60°C. A 60°C, se agregó una solución de 13.5 kg de ácido maleico en 90 I de etanol a los filtrados combinados y la agitación continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió a -10°C (± 2°C), agitó durante 2 horas y los cristales se filtraron. Los cristales se lavaron con 5 I de etanol (-10°C) y se recolectaron. Los cristales húmedos se utilizan directamente en la recristalización que se describe en ejemplos 2-8. Ejemplo 2: Cristalización del Lote C1 (Polimorfo Monoclínico)
El maleato de asenapina (10 kg) preparado de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, se disolvió en 24 I de etanol a temperatura de ebullición. Después del enfriamiento a 20°C la solución se agitó durante 1 hora y se enfrió a -10°C (± 2°C). La agitación continuó durante 2 horas, los cristales se recolectaron y lavaron dos veces con 3.5 I de etanol frío (-10°C). El perfil de impureza del producto se determinó por el análisis de GLC. Los cristales se secaron al vacío a 60°C. Producción: 10 kg = 100% (m/m) de (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol (1:1) (maleato de asenapina 2). DSC: 140.6°C
XRPD: se conforma en referencia al polimorfo monoclínico Pureza polimórfica: -90% de forma monoclínica y 10% de forma ortorrómbica Tamaño de partícula por LDS: d95< el 199 µm Ejemplo 3: Cristalización del Polimorfo Ortorrómbico El maleato de asenapina (260 g) según lo preparado de acuerdo al ejemplo 1 se disolvió en una mezcla de etanol (480 ml) y agua (50 ml) calentando a 57°C. Entonces la solución se dejo enfriar lentamente y comenzó la cristalización. Después de agitarse durante 72 horas la mezcla de reacción se enfrió a -10°C y se agitó durante otras horas. Entonces los cristales se recolectaron por filtración. Esto proporcionó la forma ortorrómbica del maleato de asenapina (224 g, 86%). XRPD: >95% de forma ortorrómbica Ejemplo 4: Cristalización del Lote C2 (Polimorfo Monoclínico)
Se preparó otro lote de acuerdo al ejemplo 2. Producción: 10 kg = 100% (m/m) de maleato de asenapina. DSC: 141.0°C XRPD: se cumple con referencia al polimorfo monoclínico Pureza polimórfica: 95%> forma monoclínica Tamaño de partícula por LDS: d95< 221 µm Ejemplo 5: Cristalización del Lote C3 (Polimorfo Ortorrómbico) El maleato de Asenapina (-30 kg) preparado de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, fue disuelto en 57 I de
etanol y 6.5 I de agua desmineralizada a 55°C. La solución se filtró libre de polvo y el filtrado se enfrió lentamente a 20 ± 5°C. El filtrado se sembró con 30 g de Org 5222 (forma ortorrómbica polimórfica) y se enfrió durante 48 ± 6 horas a 20 ± 5°C. Los cristales se recolectaron y secaron al vacío a 60°C. Producción: 20.06 kg = 69% (m/m) de maleato de asenapina.
DSC: 139.1°C XRPD: se cumple con referencia al polimorfo ortorrómbico >de 95% puro Ejemplo 6: La cristalización del Lote C4 (Polimorfo
Ortorrómbico) El procedimiento fue según lo descrito bajo el ejemplo 5 con 28.9 kg de base libre de asenapina. Producción: 20.88 kg = 72% (m/m) de maleato de asenapina (1_, forma ortorrómbica). DSC: 139.2°C XRPD: se cumple con referencia al polimorfo ortorrómbico >de 95% puro Ejemplo 7: Cristalización del Lote C5 (Polimorfo Ortorrómbico) El procedimiento fue según lo descrito bajo el ejemplo 4 con 26.9 kg de base libe de asenapina. Producción: 22.85 kg = 85% (m/m) de maleato de asenapina (1, forma ortorrómbica). DSC: 139.9°C
XRPD: se cumple con referencia al polimorfo ortorrómbico >de 95% puro LDS: tamaño de partícula promedio ~30 µm Imagen microscópica: partícula de hasta 100 µm Ejemplo 8: Cristalización dei Lote CQ (Polimorfo
Ortorrómbico) El procedimiento fue según lo descrito bajo el ejemplo 5 con 28.9 kg de base libre de asenapina. Producción: 24.2 kg = 84% (m/m) de maleato de asenapina. DSC: 139.2°C XRPD: se cumple con referencia al polimorfo ortorrómbico >de 95% puro Ejemplos 9-15: Micronización de los Lotes C1-C6 para Dar M1-M6 Los productos puros de los lotes C1 a C6 según lo descrito en los ejemplos 2, y 4-8 se micronizan en un Jet Mili de acero inoxidable Chrispro MC200, usando nitrógeno como el gas portador y una presión de micronización de 7 bar. Los resultados se muestran en la tabla 2. Se demuestra que la micronización de cristales de maleato de asenapina del polimorfo ortorrómbico ocurre constantemente con la retención de la forma polimórfica. Esto es evidenciado por los resultados de la micronización de los lotes C3-C5, que proporcionaron los lotes micronizados M4, M5, M6, y M7 (ejemplos 12-15). Los lotes micronizados M4-M7 todo se
caracterizaron como el polimorfo ortorrómbico con una partícula pequeña es decir: d95<30 µm, como se muestra en la tabla 2. Además, la pureza polimórfica del producto es muy alta (>95% forma ortorrómbica) puesto que la sustancia del polimorfo monoclínico no se puede detectar por XRPD. Ejemplo 16: Composición Farmacéutica Principio El maleato de asenapina de la forma ortorrómbica se mezcló en una matriz de gelatina/manitol y se dosificó por el peso en bolsas pre-formadas. La matriz se congeló dentro de las bolsas por el paso a través de un túnel de congelamiento. Las tabletas congeladas entonces se secaron sublimando el hielo en un liofilizador. Procedimiento de Fabricación Se dispersaron 2000 g de gelatinas y 1500 g de manitol en
45.01 kg de agua purificada, mientras se agitó y calentó en un mezclador al vacío. Después de la disolución la matriz se filtró, se agregó 1406 g de la forma ortorrómbica (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahi ro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol y se mezcló. Se distribuyó la mezcla usando las bombas de dosificando en las bolsas de ampolla pre-formadas (250 mg en cada bolsa). Las bolsas rellenas se congelaron pasando a través de un túnel de congelamiento con nitrógeno líquido. Las tabletas congeladas se secaron en un liofilizador usando un ciclo de secado pre-programado. Cada bolsa contuvo
una dosificación unitaria farmacéutica que comprende 7.03 mg de
(Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro- 1 H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol, 10.0 mg de gelatina y 7.5 mg de manitol. Ejemplo 17: Recristalización para Obtener la Forma
Ortorrómbica La forma monoclínica de maleato de asenapina crudo (20 kg) se disolvió en acetona (87.6 kg) y calentó a 55°C. La solución pasó a través de un filtro para eliminar los materiales sin disolver. Se agregó heptano (25.5 kg) y la temperatura se regresó a 55°C. Los cristales sembrados de la forma ortorrómbica de maleato de asenapina (aproximadamente 100 g) se agregaron y agitaron durante 1 hora. Después se agregó heptano (62.8 kg) a una velocidad constante de más de 2 horas. Después de agitarse la mezcla a 57°C durante 2 horas, la temperatura fue llevada a 10°C durante 6 horas. El maleato de asenapina se aisló por filtración y lavó con una mezcla 1:1 de acetona y heptano (30 kg) enfriada a 10°C. El material después se secó. La producción fue de 90-96%. El análisis de XPRD mostró que se obtuvo >95% de la forma ortorrómbica.
Tabla 2 Micronización de maleato de asenapina
Claims (13)
1. (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tet rahidro-1H-dibenz[2, 3:6, 7]-oxe pino [4, 5-c] pir rol ortorrómbica.
2. El compuesto (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol caracterizado porque el compuesto está en una forma cristalina ortorrómbica que contiene 10% o menos de otra forma cristalina, 5% o menos de otra forma cristalina, o ninguna cantidad detectable de otra forma cristalina.
3. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, que es caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X obtenido con una radiación de Cuka con picos en valores de theta 2 (2T) de 10.5° y 15.7°.
4. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, que es caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X obtenido con una radiación de Cu Cuka con picos en valores de theta 2 (2T) 10.5°, 15.7°, 18.3°, 19.0°, 22.2°, 23.2° y 27.5°.
5. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, que es caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X obtenido con una radiación de Cu Cuka con picos en valores de theta 2 (2T) 10.5°, 15.7°, 18.3°, 19.0°, 20.3°, 20.8°, 22.2°, 23.2°, 25.6° y 27.5°.
6. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, que es caracterizado por un patrón espectroscópico Raman con picos en los valores de 2888 cm"1 y 824 cm"1.
7. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, que es caracterizado por un patrón espectroscópico Raman con picos en los valores 3051 cm"1, 3029 cm"1, 3011 cm"1, 2888 cm"1, 824 cm"1 y 717 cm"1.
8. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, que es caracterizado por un patrón espectroscópico Raman con picos en los valores de 3072 cm"1, 3051 cm"1, 3029 cm"1, 3011 cm"1, 2909 cm" , 2888 cm'1, 1245 cm"1, 824 cm \ 747 cm"1, 717 cm"1 y 194 cm"1.
9. Un método para la preparación del compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol se cristaliza a partir de una mezcla de etanol/agua.
10. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque la mezcla de etanol/agua está en una proporción de volumen de 9:1.
11. Uso de (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol de acuerdo a las reivindicaciones 1-8 en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de esquizofrenia o trastorno bipolar.
12. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol en forma cristalina ortorrómbica.
13. Un método para tratar los trastornos mentales en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (Z)-2-butendioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol en forma cristalina ortorrómbica.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05102742 | 2005-04-07 | ||
EP05102969 | 2005-04-14 | ||
PCT/EP2006/061408 WO2006106135A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-04-06 | Crystal form of asenapine maleate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2007012445A true MX2007012445A (es) | 2007-11-07 |
Family
ID=36617328
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2007012445A MX2007012445A (es) | 2005-04-07 | 2006-04-06 | Forma cristalina de maleato de asenapina. |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1710245B1 (es) |
JP (1) | JP5058151B2 (es) |
KR (1) | KR101422843B1 (es) |
AR (1) | AR056306A1 (es) |
AT (2) | ATE370954T1 (es) |
AU (1) | AU2006231617B2 (es) |
BR (1) | BRPI0609741A8 (es) |
CA (1) | CA2603509C (es) |
CY (2) | CY1106902T1 (es) |
DE (2) | DE602006004463D1 (es) |
DK (2) | DK1917267T3 (es) |
DO (1) | DOP2006000082A (es) |
ES (2) | ES2318742T3 (es) |
GT (1) | GT200600135A (es) |
HN (1) | HN2006014095A (es) |
HR (1) | HRP20070429T3 (es) |
IL (1) | IL186355A (es) |
MX (1) | MX2007012445A (es) |
MY (1) | MY137969A (es) |
NO (1) | NO340520B1 (es) |
NZ (1) | NZ562124A (es) |
PE (1) | PE20061311A1 (es) |
PL (2) | PL1917267T3 (es) |
PT (2) | PT1917267E (es) |
RS (1) | RS50532B (es) |
RU (1) | RU2405786C2 (es) |
SI (2) | SI1710245T1 (es) |
SV (1) | SV2006002473A (es) |
TW (1) | TWI364423B (es) |
UY (1) | UY29459A1 (es) |
WO (1) | WO2006106135A1 (es) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CL2007002891A1 (es) * | 2006-10-06 | 2008-04-18 | Organon Nv | Trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1h-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol 50% amorfo en base al peso total del compuesto; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre e |
AR077225A1 (es) * | 2009-06-24 | 2011-08-10 | Organon Nv | Formulaciones inyectables que contienen asenapina y metodo de tratamiento que las utiliza |
WO2011159903A2 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Asenapine maleate |
WO2012066565A2 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Cadila Healthcare Limited | Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof |
EP2468750A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-27 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation |
WO2012123325A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Medichem S.A. | NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID |
ITMI20110734A1 (it) * | 2011-05-02 | 2012-11-03 | Olon Spa | Sali cristallini di asenapina |
EP2524919A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids |
EP2524920A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel Crystalline Asenapine Hydrochloride Salt Forms |
EP2524921A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel Crystalline Salts of Asenapine |
EP2709616B1 (en) * | 2011-05-18 | 2018-01-24 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Synthesis of a stable micronised monoclinic form of asenapine maleate |
US9533994B2 (en) | 2011-05-18 | 2017-01-03 | Laboratorios Lesvi S.L. | Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution |
WO2013041604A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Sandoz Ag | Crystal form of asenapine maleate |
EP2572703A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-27 | Hexal AG | Compressed oral dosage form for asenapine maleate |
CN104507472B (zh) * | 2012-07-26 | 2016-10-05 | 久光制药株式会社 | 贴附剂 |
ITMI20121810A1 (it) | 2012-10-24 | 2014-04-25 | Chemo Iberica Sa | Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione |
WO2014090386A1 (en) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Orally disintegrating tablet containing asenapine |
WO2014127786A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Zentiva, K.S. | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine |
EP3350194A4 (en) | 2015-09-02 | 2019-04-24 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | AMINO-LIKES DERIVATIVES AND USES THEREOF FOR THE TREATMENT OF GENETIC DISEASES |
AU2017384392B2 (en) | 2016-12-20 | 2023-05-25 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene |
JP7236389B2 (ja) | 2016-12-20 | 2023-03-09 | エルテーエス ローマン テラピー-ジステーメ アーゲー | アセナピンを含有する経皮治療システム |
EP3644973B1 (en) | 2017-06-26 | 2021-03-24 | LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer |
BR112020026099A2 (pt) | 2018-06-20 | 2021-03-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
HU225051B1 (en) * | 1994-03-02 | 2006-05-29 | Organon Ireland Ltd | Sublingual or buccal pharmaceutical compositions containing trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole |
WO1999032108A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
TWI327915B (en) * | 2003-06-12 | 2010-08-01 | Organon Nv | Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight |
-
2006
- 2006-04-06 ES ES06725622T patent/ES2318742T3/es active Active
- 2006-04-06 PT PT06725622T patent/PT1917267E/pt unknown
- 2006-04-06 EP EP06112332A patent/EP1710245B1/en active Active
- 2006-04-06 ES ES06112332T patent/ES2293626T3/es active Active
- 2006-04-06 SI SI200630006T patent/SI1710245T1/sl unknown
- 2006-04-06 WO PCT/EP2006/061408 patent/WO2006106135A1/en active Application Filing
- 2006-04-06 MY MYPI20061554A patent/MY137969A/en unknown
- 2006-04-06 GT GT200600135A patent/GT200600135A/es unknown
- 2006-04-06 DE DE602006004463T patent/DE602006004463D1/de active Active
- 2006-04-06 TW TW095112187A patent/TWI364423B/zh active
- 2006-04-06 EP EP06725622A patent/EP1917267B1/en active Active
- 2006-04-06 NZ NZ562124A patent/NZ562124A/en unknown
- 2006-04-06 AT AT06112332T patent/ATE370954T1/de active
- 2006-04-06 AR ARP060101358A patent/AR056306A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-06 RS RSP-2007/0436A patent/RS50532B/sr unknown
- 2006-04-06 DK DK06725622T patent/DK1917267T3/da active
- 2006-04-06 DO DO2006P000082A patent/DOP2006000082A/es unknown
- 2006-04-06 JP JP2008504776A patent/JP5058151B2/ja active Active
- 2006-04-06 RU RU2007141198/04A patent/RU2405786C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-04-06 CA CA2603509A patent/CA2603509C/en active Active
- 2006-04-06 PL PL06725622T patent/PL1917267T3/pl unknown
- 2006-04-06 PE PE2006000377A patent/PE20061311A1/es active IP Right Grant
- 2006-04-06 PT PT06112332T patent/PT1710245E/pt unknown
- 2006-04-06 BR BRPI0609741A patent/BRPI0609741A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-06 AT AT06725622T patent/ATE418556T1/de active
- 2006-04-06 DK DK06112332T patent/DK1710245T3/da active
- 2006-04-06 KR KR1020077025428A patent/KR101422843B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-06 PL PL06112332T patent/PL1710245T3/pl unknown
- 2006-04-06 UY UY29459A patent/UY29459A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-06 HN HN2006014095A patent/HN2006014095A/es unknown
- 2006-04-06 SI SI200630190T patent/SI1917267T1/sl unknown
- 2006-04-06 DE DE602006000080T patent/DE602006000080T2/de active Active
- 2006-04-06 SV SV2006002473A patent/SV2006002473A/es unknown
- 2006-04-06 AU AU2006231617A patent/AU2006231617B2/en active Active
- 2006-04-06 MX MX2007012445A patent/MX2007012445A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-09-19 HR HR20070429T patent/HRP20070429T3/xx unknown
- 2007-10-02 CY CY20071101258T patent/CY1106902T1/el unknown
- 2007-10-07 IL IL186355A patent/IL186355A/en active IP Right Grant
- 2007-10-10 NO NO20075142A patent/NO340520B1/no unknown
-
2009
- 2009-01-30 CY CY20091100111T patent/CY1108742T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2603509C (en) | Crystal form of asenapine maleate | |
US7741358B2 (en) | Crystal form of asenapine maleate | |
CN1861604B (zh) | 阿色纳品马来酸盐的晶型 | |
WO2012123325A1 (en) | NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID | |
IL267464B1 (en) | Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s-4-(difluoromethyl)-2-oxoxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide and methods of production | |
EP2729470B1 (en) | Crystalline (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine | |
US6583283B1 (en) | Polymorphic forms of cipamfylline | |
US7435738B2 (en) | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate) | |
AU2004265104A1 (en) | Stable polymorph of bifeprunox mesilate | |
CN114773211B (zh) | 一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用 | |
KR101474033B1 (ko) | N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-n-메틸-아세트아미드의 비정질체 | |
EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride | |
CN116041323A (zh) | Sigma-1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用 | |
KR20060073939A (ko) | 비페프루녹스메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3h)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질형태 | |
EP2477960A1 (en) | Crystalline modifications of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration | ||
GD | Licence granted | ||
GB | Transfer or rights | ||
GB | Transfer or rights |