ES2527768T5 - Sales cristalinas de sitagliptina - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓN
Sales cristalinas de sitagliptina
5 La presente invención se refiere a una sal cristalina del inhibidor de la peptidasa de dipeptidilo IV sitagliptina con ácido málico.
10 La enzima peptidasa de dipeptidilo IV (DPP-IV) es responsable de la degradación de incretinas tales como el péptido glucagonoide I (GLP-I) y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP), también conocido como péptido insulinotrópico dependiente de glucosa.
La inhibición de la enzima DPP-IV es una nueva metodología en la terapia de la diabetes de tipo 2, también 15 conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM).
La nueva metodología terapéutica ha sido descrita previamente en la bibliografía científica: C. F. Deacon y J. J. Holst, "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historical perspective", Biochem. Biophys. Res. Commun., 294 (2000), 1 -4; K. Augustyns, et al., "Dipeptidyl
20 peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes, "Expert. Opin. Ther. Patents, 13 (2003), 499 -510; D. J. Drucker, "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Investig. Drugs, 12 (2003), 87 -100, y M. A. Nauck et al., "Incretins and Their Analogues as New Antidiabetic Drugs, "Drug News Perspect., 16 (2003), 413 -422.
25 El documento EP 0 896 538 describe el uso de un inhibidor de la DPP-IV para disminuir el nivel de glucosa en sangre en mamíferos.
El documento WO 2003/004498 enseña la β-amino-tetrahidroimidazo-(1,2a)-piracina y la β-aminotetrahidroimidazolo-(4,3a)-piracina como inhibidores de la peptidasa de dipeptidilo para la terapia y la prevención de 30 la diabetes. Una de estas piracinas es la sitagliptina (7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazo-lo[4,3-a]piracina) con la siguiente fórmula estructural:
35 En el documento WO 03/004498A se incluye de forma general una lista de las sales farmacéuticas aceptables. Las sales cristalinas de la presente invención no están divulgadas en el mismo.
El documento WO 2005/072530 divulga sales cristalinas específicas de sitagliptina y ácido clorhídrico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido D y L-tartárico y ácido (1S)-(+)-y (1R)-(-)-10-canforsulfónico. 40
D. Kim et al. mencionan en J. Med. Chem. 48 (2005) 141 -151 que se usó el fumarato de sitagliptina, con una estequiometría de 2:1, en estudios in vivo.
El documento WO 2005/003135 divulga dihidrogenofosfato de sitagliptina y su cristalino monohidratado. En el
45 documento WO 2005/020920 y el documento WO 2005/030127 se divulgan cuatro polimorfos cristalinos de dihidrogenofosfato de sitagliptina anhidrato. El dihidrogenofosfato de sitagliptina amorfo se reivindica en el documento WO 2006/ 033848.
Una vez formuladas en formas de dosificación sólidas, las sales de sitagliptina de la técnica anterior tienen una 50 estabilidad limitada, por lo que puede observarse un cierto grado de descomposición. Adicionalmente, muchas sales muestran una indeseada higroscopicidad.
En la industria farmacéutica hay una necesidad de sales estables de sitagliptina, que muestren una buena estabilidad y que puedan ser formuladas incluso después de unos tiempos de almacenamiento prolongados. En las 55 formas de dosificación sólidas las sales deben ser estables, preferiblemente deben mostrar una estabilidad mayor que las sales de la técnica anterior, y una menor higroscopicidad.
Es por lo tanto un objetivo de la presente invención proporcionar sitagliptina en una forma que tenga una buena estabilidad química y/o física, una baja higroscopicidad, una buena solubilidad, una buena biodisponibilidad y/o que tenga una buena procesabilidad, tanto durante su preparación como en la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen la sitagliptina.
5 Ahora se ha averiguado que uno o más de los problemas anteriores pueden ser resueltos proporcionando la sitagliptina en forma de una sal cristalina con ácido málico. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una sal cristalina de sitagliptina con ácido málico que tiene en el patrón de XRPD (determinado mediante el uso de radiación K del Cu) unos picos característicos en los ángulos 2 theta de 15,9 ± 0,2°, 18,0 ± 2°y de 23,2 ± 0,2°.
En el presente documento se describen otras sales cristalinas de sitagliptina con ácidos monobásicos, dibásicos o tribásicos.
La sal cristalina de la presente invención puede estar exenta de disolventes o puede contener moléculas de
15 disolvente en su estructura cristalina. Por lo tanto, la presente invención también cubre cualquier forma de hidrato o de anhidrato o de solvato de la sal cristalina de sitagliptina.
El ácido de las sales cristalinas descritas en el presente documento puede elegirse, por ejemplo, de entre HCl, H2SO4, H3PO4, ácidos sulfónicos, tales como el ácido metansulfónico, así como ácidos mono, di y tricarboxílicos. En una forma de realización, el ácido no es el H3PO4.
Si el ácido es un ácido carboxílico, puede tener la fórmula estructural general R1-COOH en la que R1 es hidrógeno, carboxilo, alquilo C1-4 o alquenilo C2-4, en los que el alquilo C1-4 y el alquenilo C2-4 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 -2 carboxilo, 1 -3 hidroxilo, 1 -3 amino, 1 -3 fenilo y/o 1 -3 alquilo C1-5.
25 Cualquiera de los anteriores grupos alquilo y alquenilo puede ser lineal o ramificado, o si contiene al menos tres átomos de carbono, puede formar un anillo. Los grupos alquilo pueden ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, nbutilo, terc-butilo y pentilo.
Los ácidos preferidos con la anterior fórmula estructural general R1-COOH son aquellos en los que R1 es alquilo C2 o alquenilo C2 cada uno de los cuales está sustituido con 1 carboxilo y opcionalmente con 1 hidroxilo o amino. Preferiblemente no se emplea el ácido tartárico.
Algunos ejemplos de los anteriormente descritos ácidos carboxílicos son el ácido fumárico, el ácido malónico, el
35 ácido málico, el ácido succínico, el ácido láctico, el ácido glicólico, el ácido maleico, el ácido cítrico, el ácido aspártico y el ácido mandélico.
Algunos ejemplos de ácidos dicarboxílicos son el ácido succínico, el ácido malónico y el fumárico, el ácido D y Ltartárico ácido, el ácido D y L-málico y el ácido L-aspártico. Un ejemplo de un ácido tribásico es el ácido cítrico. Algunos ejemplos de ácidos monocarboxílicos son el ácido glicólico y el ácido láctico.
Otra forma de realización más de la presente invención concierne a malato de sitagliptina en el que la sitagliptina y el ácido están sustancialmente en una estequiometría de 1:1 entre el ácido y la base, en la que el ácido málico solo está monodesprotronado.
45 En el presente documento se describe una nueva forma de clorhidrato de sitagliptina. El nuevo polimorfo del clorhidrato de sitagliptina es caracterizado mediante DSC y XRD. La DSC muestra la aparición de un punto de fusión de transición a 195,8 ºC ± 2 ºC, y un pico del punto de fusión a 202,3 ºC ± 2 ºC medido mediante DSC. Además, la sal de clorhidrato de sitagliptina descrita en el presente documento muestra un pH de 5,8 ± 0,1 en una solución acuosa al 2 %. Además, la nueva forma de la sal de clorhidrato de sitagliptina no es higroscópica ni siquiera tras un almacenamiento prolongado a una humedad relativa del 93 %. Además, la sal de clorhidrato de sitagliptina descrita en el presente documento muestra una estabilidad excelente cuando se almacena a 60 ºC durante 4 semanas.
Adicionalmente se describe el hemisulfato de sitagliptina. La proporción entre la sitagliptina y el ácido sulfúrico es de
55 2:1. La forma II del hemisulfato de sitagliptina es caracterizada mediante DSC y XRD. La DSC muestra la aparición de una transición de fusión a 169,3 ºC ± 2 ºC, y un pico del punto de fusión a 175,9 ºC ± 2 ºC medido mediante DSC. Además, la sal de hemisulfato de sitagliptina descrita en el presente documento muestra una estabilidad excelente cuando se almacena a 60 ºC durante 4 semanas. La sal de sulfato muestra una solubilidad en agua muy alta en comparación con otras sales conocidas de sitagliptina.
Algunos polimorfos o cristalinos específicos del malato de sitagliptina de la presente invención se describen en los ejemplos. También se describen sales cristalinas adicionales de sitagliptina en los ejemplos. Estos polimorfos están caracterizados por sus datos de DSC y/o por sus datos de XRPD. En una forma de realización, estos polimorfos están caracterizados por tres picos característicos en el patrón de XRPD a los ángulos 2 theta proporcionados en las
65 reivindicaciones para cada uno de los polimorfos. En una forma de realización adicional, estos polimorfos están caracterizados por los ángulos 2 theta de los cinco picos del patrón de XRPD con las mayores intensidades. Más preferiblemente, los polimorfos están caracterizados por los patrones de XRPD según se muestran en las figuras.
Otra forma de realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende una o más sales de la presente invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
5 Otra forma de realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende una combinación de una o más sales de la presente invención y uno o más ingredientes farmacéuticos activos para su uso simultáneo, individual o secuencial en la terapia. Algunos ejemplos de ingredientes farmacéuticos activos son antidiabéticos, por ejemplo, metformina, pioglitazona o rosiglitazona.
10 Otra forma de realización más de la presente invención es malato de sitagliptina para su uso en el tratamiento o en la prevención de la diabetes mellitus no dependiente de insulina, de la obesidad, de la resistencia a la insulina, del síndrome X y de la diabetes de tipo 2.
15 Otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de una sal de sitagliptina de la presente invención que comprende las etapas de
i) formación de una solución o de una dispersión que comprende sitagliptina y un disolvente, opcionalmente calentando la solución, 20 ii) adición de un ácido,
iii) inducción de la cristalización de la sal de sitagliptina, opcionalmente mediante la adición de cristales de siembra o de un antisolvente, o mediante el enfriamiento de la solución, 25 iv) recuperación de los cristales, y opcionalmente
v) secado de los cristales.
30 Las sales de sitagliptina de la presente invención, y sus formas de solvatos, de hidratos y polimorfas, muestran unas propiedades mejoradas en comparación con la base libre. Las sales de sitagliptina de la presente invención son más estables y tienen una calidad mejorada en comparación con la base libre, lo que es ventajoso para el almacenamiento del material de partida así como para la distribución del producto final.
35 Adicionalmente, las sales de la presente invención muestran una mayor solubilidad en solución acuosa, en particular en condiciones fisiológicas, en comparación con la base libre o con la sal de fosfato. Estas propiedades son ventajosas porque la disolución es más rápida y se necesita una cantidad de agua menor para la completa solvatación. Esto puede dar lugar a una mayor biodisponibilidad en comparación con la base libre, especialmente en el caso de las formas de dosificación sólidas.
40 En comparación con las sales de sitagliptina de la técnica anterior, las nuevas sales de sitagliptina muestran una menor higroscopicidad. Esto da lugar a una estabilidad mejorada debido a una reducción en la descomposición provocada por la hidrólisis. En el sector farmacéutico existe una necesidad constante de sales de sitagliptina con una estabilidad mejorada, que puedan ser adicionalmente procesadas hacia una formulación farmacéutica. En las
45 formulaciones farmacéuticas sólidas, estas sales deben ser al menos tan estables como las sales de la técnica anterior y mostrar una baja higroscopicidad.
Adicionalmente, las sales de sitagliptina de la presente invención muestran una menor tendencia a la descomposición por hidrólisis. Normalmente, una solución acuosa de 0,020 kg de sitagliptina en 1 litro de agua 50 muestra un pH de 4 -7, preferiblemente de 4,5 -6,0.
Las sales de sitagliptina de la presente invención tienen una solubilidad mejorada y son preferentemente adecuadas para su compresión directa. Debido a su superior cristalinidad, las sales de la presente invención son especialmente adecuadas para la preparación de comprimidos con una buena solubilidad.
55 Las sales de sitagliptina de la presente invención pueden tener una pureza quiral muy elevada, en las que la pureza quiral es normalmente de entre 99 % y el 100 %.
Las sales de sitagliptina de la presente invención pueden ser preparadas a partir de la base libre mediante 60 procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Generalmente, las sales pueden ser preparadas mediante la reacción de la base libre con el respectivo ácido en agua o en disolventes orgánicos adecuados, o en una mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos adecuados.
65 Adicionalmente, las sales de sitagliptina de la presente invención pueden ser preparadas mediante la reacción de una sal de sitagliptina de un primer ácido con un segundo ácido, con la condición de que el segundo ácido sea más fuerte y libere el primer ácido, más débil.
5 Algunos ejemplos de disolventes no acuosos son éteres, preferiblemente éter dietílico, ésteres, preferiblemente acetato de etilo, alcoholes, preferiblemente etanol e isopropanol, y acetonitrilo. Los disolventes orgánicos preferidos son aquellos que son al menos parcialmente miscibles con el agua. Algunos ejemplos de dichos disolventes son alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, y butanol, cetonas, preferiblemente acetona o metil etil cetona, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfóxido (DMSO).
En el caso de mezclas de agua y disolventes orgánicos, la proporción de los disolventes orgánicos es de entre el 10 % y el 90 %, preferiblemente de entre el 20 % y el 70 %, lo más preferiblemente de entre el 30 % y el 50 %. En el caso de los alcoholes superiores, que son disolventes menos polares y solo parcialmente miscibles con el agua, el porcentaje del disolvente orgánico puede ser menor.
15 En una forma de realización preferida, la cristalización es inducida mediante la adición de al menos un cristal de siembra. Con objeto de conseguir una cristalización cuantitativa puede enfriarse la solución.
Otra forma de realización más de la invención comprende el uso de un antisolvente. Mediante la adición de un antisolvente se reduce la solubilidad de una sal en un cierto disolvente. Algunos ejemplos de antisolventes son alquilnitrilos C3-7, en particular acetonitrilo, ésteres, ésteres de alquilo C1-5 de ácido alquilcarbónico C2-7, en particular etil éster del ácido acético o isopropil éster del ácido acético, di-(alquilo C1-C5-)-éter, por ejemplo metil tercbutil éter (MTBE) y tetrahidrofurano (THF), alcanos C5-C8, en particular pentano, hexano o heptano. El MTBE es especialmente preferido.
25 Las sales también pueden tener la ventaja de ser más eficaces, menos tóxicas, de acción más duradera, tener un espectro de actividad más amplio, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, absorberse más fácilmente, o tener otras propiedades farmacológicas útiles, con respecto a las sales de sitagliptina conocidas en la técnica anterior. Dichas ventajas también pueden aparecer particularmente durante la terapia de combinación con un principio activo adicional, por ejemplo un segundo agente antidiabético tal como metformina, pioglitazona o rosiglitazona, o con un agente antihipertensor tal como valsartan, o junto con una estatina.
Las sales de la presente invención pueden estar exentas de disolvente, preferiblemente exentas de agua.
35 En otra forma de realización más, las sales de sitagliptina de la presente invención están en forma de hidratos de solvatos, por ejemplo hemi, mono, di, tri, tetra, penta o hexasolvatos o hidratos, respectivamente. Los disolventes usados para el proceso de cristalización, en particular los alcoholes, preferiblemente metanol o etanol, cetonas, ésteres, preferiblemente acetato de etilo, pueden estar incluidos en la estructura cristalina. Preferiblemente el disolvente es farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona por tanto una composición farmacéutica que incluye una sal de sitagliptina de la presente invención, en una mezcla con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación sólidas para su administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo está
45 normalmente mezclado con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, agentes de relleno o diluyentes, aglutinantes, humectantes, agentes disgregantes y lubricantes. Ventajosamente, los compuestos de la invención pueden ser activos por vía oral, tener un inicio de actividad rápido y una baja toxicidad. Un compuesto de la invención está preferiblemente en forma de un comprimido, preferiblemente uno obtenible mediante compresión directa.
La Figura 1 muestra el patrón de XRPD de la forma I de la sitagliptina HCl. La Figura 2 muestra el patrón de XRPD de la forma II de la sitagliptina HCl. La Figura 3 muestra el patrón de XRPD de la forma I del fumarato de sitagliptina. La Figura 4 muestra el patrón de XRPD de la forma II del fumarato de sitagliptina.
55 La Figura 5 muestra el patrón de XRPD del malato de sitagliptina. La Figura 6 muestra el patrón de XRPD de la forma I del sulfato de sitagliptina La Figura 7 muestra el patrón de XRPD de la forma II del sulfato de sitagliptina. La Figura 8 muestra el patrón de XRPD del fosfato de sitagliptina. La Figura 9 muestra el patrón de XRPD de la forma I del succinato de sitagliptina. La Figura 10 muestra el patrón de XRPD de la forma II del succinato de sitagliptina. La Figura 11 muestra el patrón de XRPD de la forma III del succinato de sitagliptina. La Figura 12 muestra el patrón de XRPD del lactato de sitagliptina. La Figura 13 muestra el patrón de XRPD del glicolato de sitagliptina. La Figura 14 muestra el patrón de XRPD de la forma I del maleato de sitagliptina.
65 La Figura 15 muestra el patrón de XRPD de la forma II del maleato de sitagliptina. La Figura 16 muestra el patrón de XRPD del citrato de sitagliptina.
La Figura 17 muestra el patrón de XRPD de la forma I del mesilato de sitagliptina. La Figura 18 muestra el patrón de XRPD de la forma II del mesilato de sitagliptina.
La invención se describirá adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. 5
Ejemplos
10 Las muestras fueron caracterizadas mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD) y calorimetría diferencial de barrido (DSC).
Para la caracterización mediante XRD, si era necesario, las muestras se molieron en un mortero de ágata y se prepararon adecuadamente (superficie plana en z0) en un soporte de muestras hecho de PMMA. Entonces se 15 analizaron las muestras en un difractrómetro de rayos X en polvo Bruker-AXS D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemania). El soporte de muestras se hizo rotar en el plano z0 a 20 rpm durante la medición. Las condiciones de medición eran como sigue: Radiación: Kα del Cu, fuente de 40 kV / 40 mA, ranura de divergencia de 0,6 mm, detector: Vântec-1 anti-dispersión, ranura de 5,59 mm, ranura del detector 10,28 mm, ángulo de partida 2 º, ángulo de finalización 55º, Etapa 0,016º 20. Los datos en bruto fueron evaluados mediante el uso del programa EVA
20 (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemania).
En las tablas de los siguientes ejemplos se proporcionan los ángulos 2 theta con dos o más decimales. Sin embargo, la precisión real de la medición es menor, y por lo tanto, todos los ángulos 2 theta deberían ser redondeados matemáticamente a un decimal. Por ejemplo, un ángulo 2 theta de 6,562º debe ser redondeado a 6,6º. Además, en
25 todos los casos debe asumirse un error de ± 0,2º. Esto mismo es cierto para el valor de d, que se proporciona en Angstrom y que debería ser redondeado a un decimal y con un error de ± 0,2 Angstrom.
Se usó un instrumento Mettler Toledo 822e DSC para registrar las curvas de DSC. Se puso una cantidad de muestra de 1,5 y 2 de mg en la celda del calorímetro y se calentó a entre 30 ºC y 300 ºC a una velocidad de 10 ºC/min y un 30 flujo de nitrógeno de 50 ml/min. Los resultados de los experimentos de DSC se resumen en las tablas 25 -27.
Ejemplo 1: forma I de clorhidrato de sitagliptina
En un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 250 ml se disolvió sitagliptina en forma de base libre (8,0 g, 19,65
35 mmol) en 80 ml de isopropanol. La reacción se agitó en un agitador magnético para dar una solución clara. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 2,4 ml (30 %) gota a gota durante un periodo de 10 minutos y se dejó en agitación a la temperatura ambiente. En los siguientes 15 minutos se observó un precipitado espeso de color blanco. Se añadieron 40 ml adicionales de isopropanol para facilitar la agitación durante 20 minutos adicionales y se filtró y se secó a 60 ºC durante 3 h a un vacío de 5 mbar para obtener 8,0 g (92,4 % de rendimiento) de polvo blanco de
40 clorhidrato de sitagliptina. El contenido de disolvente residual era del 2,02 % de isopropanol, determinado mediante GC de espacio de cabeza. DSC = 109,3 ± 2 ºC y 171,0 ±2 ºC
Recristalización
45 Para la recristalización, se disolvió una porción del clorhidrato de sitagliptina (7,5 g, polvo blanco) en 50 ml de etanol calentando en un baño de agua a 60 ºC durante un periodo de 15 -20 minutos. La solución clara se mantuvo a la temperatura ambiente durante una noche para que cristalizara. Se observó un grueso agregado de precipitado blanco en el matraz y se filtró con un embudo de Büchner y se secó a 60 ºC durante 4 h a un vacío de 5 mbar en un
50 rotavapor para obtener 6,27 g de clorhidrato de sitagliptina.
DSC: 95,9 ± 2 ºC; 173,3 ºC ± 2 ºC, pureza mediante HPLC = 99,99 %, Rotación óptica específica = -24,44º
55 Las aguas madres de la reacción anterior se mantuvieron durante una noche para producir más sal cristalina. Se filtraron y se secaron de forma similar y produjeron otros 0,574 g.
Tabla 1: datos de XRPD de la forma I del clorhidrato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 6,562
- 13,45816 89,0
- 7,542
- 11,71200 94,4
- 7,820
- 11,29617 65,0
- 7,968
- 11,08642 46,9
- 9,521
- 9,28189 11,0
- 10,339
- 8,54899 15,7
- 12,305
- 7,18724 24,3
- 12,639
- 6,99787 12,3
- 12,758
- 6,93313 12,7
- 13,218
- 6,69309 28,3
- 13,698
- 6,45950 61,1
- 15,953
- 5,55095 30,8
- 16,393
- 5,40312 36,6
- 16,624
- 5,32850 38,4
- 17,779
- 4,98491 19,7
- 18,041
- 4,91293 51,9
- 18,653
- 4,75327 71,0
- 19,288
- 4,59803 96,6
- 19,524
- 4,54299 50,8
- 19,857
- 4,46766 62,2
- 20,063
- 4,42211 30,7
- 20,250
- 4,38177 30,2
- 20,457
- 4,33782 18,8
- 20,749
- 4,27748 24,0
- 22,616
- 3,92852 37,0
- 23,414
- 3,79627 21,1
- 23,817
- 3,73300 28,8
- 24,162
- 3,68042 19,5
- 24,419
- 3,64226 24,7
- 24,787
- 3,58903 69,9
- 25,403
- 3,50339 100,0
- 25,579
- 3,47975 82,2
- 25,911
- 3,43582 20,4
- 26,615
- 3,34653 22,2
- 27,052
- 3,29353 65,6
- 27,675
- 3,22071 9,7
- 28,409
- 3,13917 27,3
- 28,977
- 3,07889 28,6
- 29,498
- 3,02567 34,5
- 29,833
- 2,99245 13,1
- 30,616
- 2,91771 22,0
- 31,102
- 2,87318 9,6
- 31,469
- 2,84055 17,2
- 31,635
- 2,82603 15,9
- 32,207
- 2,77712 13,0
- 32,537
- 2:74971 15,2
- 32,903
- 2,71993 14,3
- 33,356
- 2,68406 5,7
- 34,156
- 2,62300 8,7
- 34,849
- 2,57236 8,9
- 36,462
- 2,46220 6,5
- 37,631
- 2,38838 8,9
Ejemplo 2: forma II de clorhidrato de sitagliptina
Se disolvió clorhidrato de sitagliptina (2,0 g, la forma I del ejemplo 1) en 125 ml de acetato de etilo en un matraz de
5 dos cuellos y se calentó en un baño de aceite que estaba precalentado a 125 ºC durante aproximadamente 30 minutos. La solución se volvió clara y el matraz se retiró del baño de aceite y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Un precipitado de color blanco cristalizó después de 10 minutos. Se añadieron 10 ml de acetato de etilo para ayudar a la filtración y el compuesto se retiró y se secó a 70 ºC durante 6 h. Rendimiento = 1,66 g, DSC = 202,3 ºC ± 2 ºC
10 En el caso de que el producto obtenido sea una mezcla de las dos formas de clorhidrato de sitagliptina, debe ser recristalizado en acetato de etilo.
Tabla 2: datos de XRPD de la forma II del clorhidrato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad en %
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 6,258
- 14,11189 12,1
- 8,923
- 9,90222 12,7
- 12,542
- 7,05174 15,9
- 13,553
- 6,52816 100,0
- 14,607
- 6,05932 7,5
- 15,378
- 5,75731 9,4
- 16,739
- 5,29222 8,1
- 16,942
- 5,22913 17,9
- 17,740
- 4,99577 54,9
- 17,770
- 4,98742 53,5
- 18,252
- 4,85658 23,1
- 18,789
- 4,71902 42,8
- 19,870
- 4,46472 7,7
- 20,777
- 4,27177 10,3
- 21,376
- 4,15352 8,7
- 21,995
- 4,03784 15,8
- 22,483
- 3,95144 18,2
- 22,655
- 3,92172 13,0
- 23,579
- 3,77015 29,0
- 24,409
- 3,64383 12,7
- 24,776
- 3,59058 46,4
- 24,893
- 3,57396 67,2
- 25,189
- 3,53274 41,0
- 25,472
- 3,49402 18,8
- 25,945
- 3,43141 16,7
- 26,031
- 3,42035 17,6
- 26,941
- 3,30681 39,8
- 27,685
- 3,21955 12,5
- 27,810
- 3,20539 13,0
- 28,540
- 3,12510 11,5
- 29,024
- 3,07398 14,8
- 30,276
- 2,94967 9,3
- 30,729
- 2,90724 5,9
- 31,202
- 2,86424 10,1
- 31,597
- 2,82936 21,5
- 32,087
- 2,78720 11,6
- 34,015
- 2,63353 6,0
- 35,284
- 2,54164 5,5
- 37,607
- 2,38985 5,1
- 38,331
- 2,34637 5,0
- 38,826
- 2,31756 6,9
- 39,859
- 2,25985 5,2
Ejemplo 3: procedimiento para la preparación de la forma I de fumarato de sitagliptina
Se disolvió sitagliptina en forma de base libre (8,0 g, 19,65 mmol) en 80 ml de acetato de etilo en un matraz de dos 5 cuellos. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante aproximadamente 7 minutos en un baño de agua para obtener una solución clara y se agitó mediante el uso de una pala de teflón / un agitador mecánico a 200 rpm.
En otro matraz se disolvió ácido fumárico (2,286 g, 19,65 mmol) en una mezcla de 80,0 ml de acetato de etilo y 60,0 ml de isopropanol, y se calentó sobre el baño de agua a 50 ºC durante 5 min para obtener una solución clara. La 10 solución de ácido fumárico se transfirió a un embudo de goteo y se añadió gota a gota a la solución de sitagliptina en forma de base libre durante un periodo de 6 min con una velocidad de agitación de 305 rpm. La temperatura de la reacción se aumentó en 1,2 ºC (desde 25,5 hasta 26,7 ºC). La solución clara se volvió turbia durante la adición, y durante los siguientes cinco minutos se separó un precipitado grueso. Esto se agitó durante un periodo de 30 minutos y se filtró y se secó a 70 ºC / 3 h / vacío de 5 mbar para obtener 9,42 g (91 %) de fumarato de sitagliptina.
15 DSC = 177,0 ºC ± 2 ºC, pureza total = 99,98 %. Rotación óptica específica = -20,77
Tabla 3: datos de XRPD de la forma I de fumarato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 2,777
- 31,78772 0,4
- 3,255
- 27,12498 5,1
- 6,954
- 12,70151 2,5
- 7,962
- 11,09588 4,2
- 10,558
- 8,37241 11,3
- 11,459
- 7,71569 10,7
- 12,093
- 7,31258 3,1
- 13,270
- 6,66677 32,3
- 13,884
- 6,37337 28,6
- 15,645
- 5,65970 12,8
- 16,014
- 5,52987 18,5
- 16,917
- 5,23670 44,1
- 17,318
- 5,11643 100,0
- 17,860
- 4,96242 23,6
- 18,307
- 4,84223 16,7
- 19,907
- 4,45641 0,4
- 21,043
- 4,21831 23,5
- 22,467
- 3,95415 20,6
- 23,144
- 3,83994 11,6
- 24,253
- 3,66687 65,6
- 25,033
- 3,55432 24,9
- 26,502
- 3,36051 42,9
- 27,635
- 3,22527 16,8
- 28,194
- 3,16258 14,3
- 29,337
- 3,04192 14,4
- 30,904
- 2,89121 9,6
- 31,932
- 2,80038 8,6
- 32,329
- 2,76691 10,7
- 32,777
- 2,73009 6,6
- 34,209
- 2,61905 7,2
- 35,009
- 2,56099 4,0
- 35,524
- 2,52508 3,3
- 36,840
- 2,43783 8,1
- 37,247
- 2,41211 8,5
- 37,766
- 2,38014 5,3
Ejemplo 4: procedimiento para la preparación de la forma II de fumarato de sitagliptina
Se disolvió fumarato de sitagliptina (1,6 g, forma I derivada de acuerdo con el ejemplo 3) en 35,0 ml de etanol y se agitó sobre un agitador magnético. A los 10 min la solución clara obtenida se volvió turbia y comenzó a cristalizar. La mezcla se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente; se añadieron 20 ml de etanol y se filtró. La torta del filtro se secó a 70 ºC durante 4 horas. Rendimiento = 1,547 g. DSC = 188,36 ± 2 ºC.
Tabla 4: datos de XRPD de la forma II de fumarato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 6,217
- 14,20434 38,1
- 7,109
- 12,42491 36,4
- 12,541
- 7,05265 34,7
- 12,953
- 6,82892 23,7
- 14,355
- 6,16502 47,5
- 14,840
- 5,96468 40,7
- 15,878
- 5,57692 81,4
- 16,914
- 5,23779 40,7
- 17,812
- 4,97558 30,5
- 18,005
- 4,92268 27,1
- 19,103
- 4,64230 100,0
- 20,007
- 4,43442 46,6
- 20,189
- 4,39482 43,2
- 21,402
- 4,14838 42,4
- 21,679
- 4,09614 51,7
- 21,877
- 4,05940 55,9
- 24,000
- 3,70492 57,6
- 25,264
- 3,52236 91,5
- 26,037
- 3,41949 62,7
- 26,472
- 3,36426 43,2
- 27,398
- 3,25271 26,3
- 28,276
- 3,15362 17,8
- 28,699
- 3,10815 22,0
- 29,077
- 3,06857 26,3
- 29,560
- 3,01952 29,7
- 29,848
- 2,99100 32,2
- 31,732
- 2,81764 28,8
- 33,154
- 2,69996 16,9
Ejemplo 5: malato de sitagliptina
En un matraz de dos cuellos se disolvió sitagliptina en forma de base libre (7,0 g, 17,199 mmol) en 70 ml de acetato
5 de etilo y se calentó a 60 ºC en un baño de agua para obtener una solución clara mientras se agitaba con un agitador magnético. En otro matraz se mezclaron ácido L-málico (2,306 g, 17,199 mmol) y 14,0 ml de etanol y se calentaron en el baño de agua a 60 ºC durante 2 min para obtener una solución clara. La solución clara de ácido málico se transfirió a un embudo de goteo y se añadió gota a gota a la solución de sitagliptina en forma de base libre durante un periodo de 5 min. La solución clara se pipeteó con una muestra de malato de sitagliptina cristalino
10 derivada de un experimento anterior, y se almacenó para la cristalización. Después de dos días, la sal cristalizada se raspó, se filtró y se secó 70 ºC / 3 h / vacío de 5 mbar para obtener 8,7 g de malato de sitagliptina. La DSC muestra los picos a 136,6 ± 2 ºC (pico secundario) y a 153,5 ± 2 ºC (pico principal).
Purificación
15 Se disolvieron 8,50 g de malato de sitagliptina (polvo blanco sólido) en 150 ml de acetato de etilo en un matraz de fondo redondo de dos cuellos. Este matraz se puso en agitación sobre un agitador mecánico y se puso en un baño de aceite que estaba precalentado a 80 ºC y se agitó durante una hora con una velocidad de rotación de 313 rpm. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró en un embudo de
20 Büchnerysesecóaunvacíode5mbara60ºC/3h/,a70ºC/1hya80ºC/1h,paraobtener8,25gdemalato de sitagliptina. DSC = 154,4 ± 2 ºC lo que indica una forma pura del malato de sitagliptina. HPLC: % del área debida al ácido málico = 2,44 %; % del área debida a la sitagliptina = 97,55 % Pureza total = 99,99 %
Tabla 5: datos de XRPD del malato de sitagliptina, molido
- Ángulo
- Valor de d Intensidad
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 8,38
- 10,54 9,7
- 10,07
- 8,78 5,2
- 12,44
- 7,11 22,4
- 12,96
- 6,83 10,8
- 14,13
- 6,26 16,7
- 15,08
- 5,87 17,8
- 15,86
- 5,58 100,0
- 16,84
- 5,26 43,8
- 17,01
- 5,21 41,7
- 17,95
- 4,94 61,4
- 18,30
- 4,84 19,1
- 19,38
- 4,58 37,1
- 20,27
- 4,38 22,5
- 20,54
- 4,32 26,2
- 20,96
- 4,24 22,2
- 21,21
- 4,19 8,7
- 22,50
- 3,95 27,6
- 23,23
- 3,83 61,0
- 24,06
- 3,70 13,9
- 24,25
- 3,67 8,3
- 24,93
- 3,57 25,8
- 25,29
- 3,52 49,5
- 26,08
- 3,41 35,1
- 26,36
- 3,38 14,4
- 27,19
- 3,28 11,7
- 28,52
- 3,13 21,5
- 28,91
- 3,09 25,1
- 30,17
- 2,96 11,8
- 30,41
- 2,94 8,6
- 31,55
- 2,83 6,0
- 33,36
- 2,68 5,5
- 33,84
- 2,65 11,2
En un matraz de dos cuellos se disolvió sitagliptina en forma de base libre (8,0 g, 19,65 mmol) en 50 ml de etanol. La masa de reacción se calentó a 50 ºC en un baño de agua durante 5 min para obtener una solución clara y se puso sobre un agitador magnético. En otro matraz se mezcló ácido sulfúrico (98 %, 0,9639 g, 9,828 mmol) y 30,0 ml de 10 etanol para elaborar una solución clara. La solución clara de H2SO4 se transfirió a un embudo de goteo y se añadió
gota a gota sobre a una solución de sitagliptina en forma de base libre durante un periodo de 6 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y comenzó a aparecer un precipitado de color blanco que después espesó. La mezcla se dejó en agitación durante otros 30 minutos, se filtró y se secó a 60 ºC / 1 h / 5 mbar, a 70 ºC / 2 h / 5 mbar y a 80 ºC / 3 h a un vacío de 5 mbar, para obtener 8,50 g de sulfato de sitagliptina (94,8 % de rendimiento).
5 HPLC = 100 %; DSC = 148,2 ºC ± 2 ºC (pico principal) y 197,4 ºC ± 2 ºC (secundario). El análisis del disolvente residual mostró la presencia de un 3,26 % de etanol, lo que indica que esta forma I de sulfato de sitagliptina es un solvato de etanol.
10 Tabla 6: datos de XRPD de la forma I de sulfato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad en %
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 4,51
- 19,58 9,1
- 5,26
- 16,80 20,9
- 5,92
- 14,92 9,7
- 7,77
- 11,37 5,6
- 11,79
- 7,50 10,5
- 12,45
- 7,10 15,7
- 13,11
- 6,75 14,8
- 13,50
- 6,55 14,0
- 14,68
- 6,03 12,8
- 15,78
- 5,61 48,8
- 16,73
- 5,30 53,5
- 17,35
- 5,11 35,1
- 18,02
- 4,92 7,0
- 18,84
- 4,71 51,7
- 19,35
- 4,58 25,1
- 20,20
- 4,39 32,9
- 21,22
- 4,18 73,8
- 21,66
- 4,10 100,0
- 22,96
- 3,87 27,4
- 24,33
- 3,66 13,4
- 25,11
- 3,54 18,8
- 25,76
- 3,46 14,8
- 26,34
- 3,38 11,0
- 27,05
- 3,29 26,3
- 27,63
- 3,23 9,2
- 29,56
- 3,02 5,0
- 30,26
- 2,95 10,1
- 30,98
- 2,88 11,6
- 31,56
- 2,83 5,1
- 34,89
- 2,57 6,3
Ejemplo 7: forma II de sulfato de sitagliptina
Se disolvió sulfato de sitagliptina (0,530 g, derivado del ejemplo 6) en 0,5 ml de agua y la solución se mantuvo en un congelador durante 2 h y después se mantuvo a la temperatura ambiente durante 2 días para su cristalización. El 5 compuesto se secó 60 ºC durante 2 h y a 40 ºC durante una noche.
Rendimiento = 0,470 g, DSC = 101,1 ºC ± 2 ºC; 175,9 ºC ± 2 ºC (principal), 195,9 ºC ± 2 ºC (secundario). El análisis del disolvente residual mediante una HPLC mostró que este producto no era un solvato.
10 Tabla 7: datos de XRPD de la forma II de sulfato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad en %
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 5,650
- 15,62911 97,9
- 7,315
- 12,07553 54,1
- 9,602
- 9,20380 43,3
- 12,455
- 7,10130 42,1
- 13,455
- 6,57567 59,5
- 14,154
- 6,25214 75,5
- 14,929
- 5,92941 55,2
- 15,070
- 5,87406 54,4
- 15,545
- 5,69583 60,7
- 15,923
- 5,56148 62,2
- 16,505
- 5,36661 60,0
- 17,383
- 5,09744 81,5
- 18,360
- 4,82831 82,9
- 19,167
- 4,62676 82,5
- 19,593
- 4,52724 92,6
- 20,251
- 4,38162 81,5
- 21,047
- 4,21761 86,4
- 22,189
- 4,00308 71,1
- 22,867
- 3,88592 100,0
- 24,319
- 3,65712 80,6
- 24,735
- 3,59654 92,8
- 28,309
- 3,15004 53,8
- 29,679
- 3,00764 57,9
- 30,398
- 2,93815 52,5
- 39,913
- 2,25694 31,0
Ejemplo 8: fosfato de sitagliptina
En un matraz de dos cuellos se disolvió sitagliptina en forma de base libre (8,0 g, 19,65 mmol) en 20 ml de etanol y 15 se calentó a 50 ºC en un baño de agua durante 5 min para obtener una solución clara. La solución clara se agitó a la temperatura ambiente mediante el uso de un agitador magnético.
En otro matraz se mezcló ácido fosfórico (88 %, 1,920 g; 19,591 mmol) con 5,0 ml de etanol para elaborar una solución clara. La solución clara de H3PO4 se transfirió a un embudo de goteo y se añadió gota a gota a una solución 20 de sitagliptina en forma de base libre durante un periodo de 10 min. Durante la adición del H3PO4 se observó un precipitado espeso, y por lo tanto se añadieron 30 ml adicionales de etanol a la masa de reacción para asegurar una
agitación adecuada. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó en 3,0 ºC (desde 26,0 hasta 29,0 ºC) durante la adición de la solución de H3PO4. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se filtró. Los cristales obtenidos se secaron a 60 ºC durante 1 h y a 70 ºC durante 3 h a un vacío de 5 mbar, para obtener 7,58 g de fosfato de sitagliptina (94,8 %). DSC: 213,7 ºC ± 2 ºC, HPLC: 99,67 %
Tabla 8: datos de XRPD del fosfato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad en %
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 3,643
- 24,23111 3,6
- 3,966
- 22,25976 5,2
- 4,656
- 18,96408 100,0
- 11,844
- 7,46619 4,8
- 12,339
- 7,16758 29,2
- 12,676
- 6,97766 7,5
- 13,534
- 6,53703 16,3
- 13,934
- 6,35049 32,2
- 15,137
- 5,84832 17,8
- 17,811
- 4,97589 7,0
- 18,313
- 4,84073 43,3
- 18,624
- 4,76060 13,7
- 19,468
- 4,55604 7,1
- 20,053
- 4,42442 15,6
- 20,534
- 4,32185 14,5
- 21,572
- 4,11612 6,1
- 22,042
- 4,02938 8,4
- 22,665
- 3,92014 4,1
- 23,724
- 3,74738 31,7
- 24,347
- 3,65294 26,4
- 25,506
- 3,48946 22,8
- 26,789
- 3,32522 27,7
- 27,122
- 3,28509 12,9
- 27,568
- 3,23300 5,9
- 28,113
- 3,17150 4,0
- 28,654
- 3,11293 3,4
- 30,163
- 2,96046 9,1
- 30,646
- 2,91490 4,2
- 32,729
- 2,73405 4,9
- 33,026
- 2,71009 7,5
- 33,293
- 2,68896 5,6
Ejemplo 9: forma I y forma II de succinato de sitagliptina
En un matraz de dos cuellos se disolvió sitagliptina en forma de base libre (10,0 g, 24,570 mmol) en 30 ml de acetato de etilo y se calentó a 70 ºC en un baño de agua para obtener una solución clara y se agitó mediante el uso de un
5 agitador magnético. En otro matraz se disolvió ácido succínico (2,9 g, 24,557 mmol) en 16 ml de etanol y se calentó sobre el baño de agua a 50 ºC durante 5 min para obtener una solución clara. Esta solución se transfirió a un embudo de goteo y se añadió gota a gota durante un periodo de 5 min a la solución de sitagliptina en forma de base libre. A la solución clara se añadieron 22,0 ml de n-hexano y la mezcla se almacenó para su cristalización.
10 La primera cosecha fue de 1,95 g; con un pico de la DSC a 126,1 ºC ± 2 ºC que es característico de la forma I del succinato de sitagliptina.
La segunda cosecha produjo 2,46 g. La DSC mostró picos a 122,9 ± 2 ºC (principal) y a 135,1 ± 2 ºC, lo que indica que la forma I está contaminada con restos de la forma II. 15 La tercera cosecha produjo 4,90 g con unos picos de DSC a 124,2 ± 2 ºC y a 136,3 ± 2 ºC en una proporción de
75:25 entre la forma I y la forma II, respectivamente.
La cuarta cosecha fue de 0,2 g con un pico de la DSC a 137,0 ºC ± 2 ºC (forma II de succinato de sitagliptina). 20
Tabla 9 datos de XRPD de la forma I del succinato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 10,5
- 8,44 7,7
- 11,5
- 7,67 9,4
- 13,1
- 6,76 19,2
- 13,5
- 6,54 26,4
- 14,1
- 6,27 15,7
- 15,7
- 5,63 21,7
- 17,1
- 5,18 36,8
- 17,4
- 5,08 100
- 17,6
- 5,04 65,4
- 18,1
- 4,90 5,4
- 18,6
- 4,78 3,3
- 20,2
- 4,40 23,7
- 20,6
- 4,30 6,6
- 21,1
- 41,98 8
- 21,8
- 4,07 9,7
- 23,0
- 3,86 9,1
- 23,8
- 3,73 18,2
- 24,4
- 36,52 41
- 25,2
- 3,54 20,4
- 25,8
- 3,45 34,3
- 26,4
- 3,38 21,6
- 27,1
- 3,29 8,7
- 28,0
- 3,18 10,8
- 28,7
- 3,11 4,7
- 29,2
- 3,06 5,4
- 29,6
- 3,01 3
- 30,5
- 2,93 5,3
- 31,2
- 2,87 3,5
- 31,7
- 2,82 6,6
- 33,2
- 2,70 2,6
- 34,5
- 2,60 5,6
- 35,6
- 2,52 2,2
- 36,5
- 2,46 2,5
- 37,7
- 2,38 5,3
- 38,9
- 2,32 3,2
- 39,3
- 2,29 2,9
Tabla 10 datos de XRPD de la forma II del succinato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad en %
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 6,173
- 14,30681 52,2
- 7,063
- 12,50599 50,7
- 9,394
- 9,40687 32,4
- 10,832
- 8,16091 31,2
- 12,449
- 7,10466 37,0
- 12,662
- 6,98551 42,4
- 12,872
- 6,87219 38,7
- 13,706
- 6,45584 38,6
- 14,245
- 6,21272 48,7
- 14,506
- 6,10153 44,7
- 14,860
- 5,95664 44,9
- 15,952
- 5,55127 77,9
- 16,318
- 5,42777 50,9
- 17,113
- 5,17725 60,9
- 17,721
- 5,00093 55,4
- 18,164
- 4,87995 51,4
- 19,007
- 4,66553 100,0
- 20,316
- 4,36775 62,1
- 20,590
- 4,31021 59,1
- 21,337
- 4,16095 64,4
- 21,899
- 4,05545 78,1
- 23,271
- 3,81931 57,5
- 23,661
- 3,75723 65,3
- 24,076
- 3,69348 80,3
- 24,571
- 3,62010 65,4
- 25,055
- 3,55133 76,1
- 25,904
- 3,43682 59,4
- 26,172
- 3,40212 70,9
- 26,504
- 3,36026 62,0
- 26,955
- 3,30517 51,7
- 27,580
- 3,23163 48,7
- 28,239
- 3,15768 46,4
- 28,575
- 3,12125 45,2
- 29,316
- 3,04407 47,7
- 29,812
- 2,99452 52,6
- 30,112
- 2,96536 47,0
- 30,701
- 2,90980 39,0
- 31,490
- 2,83874 46,0
- 32,292
- 2,76997 38,5
- 33,126
- 2,70213 39,4
- 36,517
- 2,45861 33,1
Ejemplo 10: forma III del succinato de sitagliptina
En un matraz de dos cuellos se disolvió sitagliptina en forma de base libre (4,0 g, 9,828 mmol) en 12,0 ml de acetato
5 de etilo y se calentó a 60 ºC en un baño de agua para obtener una solución clara y se agitó mediante el uso de un agitador magnético. En otro matraz se disolvió ácido succínico (1,16 g, 10,0 mmol) en 6 ml de etanol y se calentó sobre el baño de agua a 50 ºC durante 5 min para obtener una solución clara. Esta solución se transfirió a un embudo de goteo y se añadió gota a gota durante un periodo de 5 min a la solución de sitagliptina en forma de base libre. A la solución clara se añadieron 8,8 ml de n-hexano y la mezcla se pipeteó con una sal cristalina de succinato
10 de sitagliptina (derivado del ejemplo 9) y se almacenó para su cristalización. Este precipitado se filtró y se secó a 60 ºC durante 3 h. Esto produjo 4,9 g de succinato de sitagliptina.
15 La sal de succinato de sitagliptina de este ejemplo puede ser adicionalmente purificada, si se desea, para eliminar los restos de una impureza de otra forma polimorfa con un pico de la DSC a 133,3 ºC ± 2 ºC.
A 4,5 g de la sal de succinato de sitagliptina de este ejemplo se añadieron 50 ml de acetato de etilo y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h y se filtró y se secó a 60 ºC durante 3 h. El rendimiento fue de 4.2 g de succinato 20 de sitagliptina con un pico de la DSC a 167,8 ºC ± 2 ºC.
Tabla 11 datos de XRPD de la forma III de succinato de sitagliptina todos
- Ángulo
- Valor de d Intensidad en %
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 3,681
- 23,98247 10,6
- 4,140
- 21,32625 11,3
- 5,953
- 14,83359 14,8
- 8,375
- 10,54906 46,0
- 8,812
- 10,02709 8,0
- 9,431
- 9,37044 9,3
- 11,942
- 7,40512 23,2
- 13,453
- 6,57621 18,6
- 15,216
- 5,81810 20,9
- 16,806
- 5,27119 31,8
- 17,340
- 5,10990 63,3
- 17,814
- 4,97509 17,0
- 18,863
- 4,70068 31,8
- 19,287
- 4,59838 22,2
- 20,484
- 4,33232 9,0
- 21,173
- 4,19271 100,0
- 21,529
- 4,12423 24,8
- 22,749
- 3,90581 45,7
- 23,002
- 3,86332 18,0
- 24,066
- 3,69490 13,8
- 24,704
- 3,60091 13,2
- 24,917
- 3,57065 13,8
- 25,342
- 3,51174 22,8
- 26,089
- 3,41276 10,0
- 27,176
- 3,27873 28,0
- 27,650
- 3,22361 7,7
- 28,406
- 3,13947 9,0
- 30,095
- 2,96704 8,7
- 30,896
- 2,89193 15,4
- 31,209
- 2,86366 7,7
- 32,233
- 2,77495 11,6
- 32,374
- 2,76318 11,9
- 33,272
- 2,69060 7,7
- 33,456
- 2,67625 8,7
- 34,026
- 2,63270 9,6
- 34,488
- 2,59848 12,5
- 34,902
- 2,56859 10,0
- 35,310
- 2,53984 8,7
- 35,617
- 2,51868 7,7
- 36,476
- 2,46127 7,4
- 36,902
- 2,43384 8,7
- 38,244
- 2,35151 7,1
- 39,256
- 2,29316 8,4
- 39,670
- 2,27019 6,4
- 40,412
- 2,23018 6,4
- 40,891
- 2,20515 7,7
- 41,146
- 2,19211 7,1
- 42,112
- 2,14400 5,8
- 42,372
- 2,13146 6,1
- 44,212
- 2,04692 6,8
- 44,468
- 2,03571 6,1
- 45,546
- 1,99002 6,1
- 46,321
- 1,95852 5,8
- 46,424
- 1,95439 5,8
- 47,014
- 1,93126 5,5
- 47,862
- 1,89899 5,5
- 49,030
- 1,85646 5,1
- 49,308
- 1,84662 6,1
- 51,394
- 1,77648 4,5
Ejemplo 11: lactato de sitagliptina
En un matraz de dos cuellos se disolvió sitagliptina en forma de base libre (10,0 g, 24,57 mmol) en 40 ml de acetato
5 de etilo y se calentó a 50 ºC en un baño de agua para obtener una solución clara y se agitó mediante el uso de un agitador magnético. En otro matraz se disolvió ácido L-láctico (88 %, 2,5 g, 24,20 mmol) en 10,0 ml de acetato de etilo para obtener una solución clara. Esta solución se transfirió a un embudo de goteo y se añadió gota a gota durante un periodo de 5 -7 min. La solución clara comenzó a volverse turbia en los primeros 10 min y después se volvió un precipitado espeso con un aumento de la temperatura de la mezcla de reacción en 2 ºC. Para filtrar este
10 precipitado pueden añadirse 60,0 ml adicionales de acetato de etilo y filtrarse. El secado se realizó a 60 ºC durante 1 h y a 80 ºC durante 2 h a un vacío de 1 mbar. Rendimiento 7,75 g. Pico de DSC a 150,3 ºC ± 2 ºC. Rotación óptica específica = -25,28º
Tabla 12 datos de XRPD del lactato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad en %
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 5,985
- 14,75563 18,9
- 8,164
- 10,82121 39,2
- 9,877
- 8,94769 2,6
- 10,603
- 8,33674 87,1
- 11,981
- 7,38084 4,5
- 12,344
- 7,16493 2,4
- 14,880
- 5,94898 16,5
- 15,617
- 5,66955 2,7
- 16,350
- 5,41716 8,9
- 17,123
- 5,17429 26,2
- 17,757
- 4,99104 100,0
- 19,499
- 4,54876 12,6
- 20,225
- 4,38714 40,5
- 20,810
- 4,26501 58,6
- 21,189
- 4,18961 58,3
- 22,374
- 3,97035 7,3
- 23,336
- 3,80877 18,5
- 24,149
- 3,68247 16,3
- 24,926
- 3,56943 47,3
- 25,515
- 3,48833 17,9
- 26,294
- 3,38673 16,3
- 26,761
- 3,32863 27,0
- 27,043
- 3,29456 23,8
- 27,703
- 3,21758 15,3
- 29,956
- 2,98051 16,1
- 30,216
- 2,95546 14,4
- 32,371
- 2,76342 9,3
- 32,929
- 2,71786 12,4
- 33,344
- 2,68501 11,4
- 34,317
- 2,61103 7,1
- 35,052
- 2,55795 5,2
- 36,524
- 2,45820 8,4
- 41,041
- 2,19747 2,8
- 44,071
- 2,05314 2,7
- 45,732
- 1,98237 2,6
- 47,758
- 1,90287 3,7
- 48,273
- 1,88379 3,9
- 15,040
- 5,88579 7,2
- 16,829
- 5,26387 17,0
- 24,671
- 3,60566 36,6
- 28,040
- 3,17966 14,6
- 39,362
- 2,28724 10,2
- 37,964
- 2,36817 5,6
Ejemplo 12: glicolato de sitagliptina
En un matraz de dos cuellos se disolvió sitagliptina en forma de base libre (7,0 g, 17,99 mmol) en 70 ml de 5 isopropanol y se calentó a 50 ºC en un baño de agua para obtener una solución clara y se agitó mediante el uso de un agitador magnético. En otro matraz se disolvió ácido glicólico (1,307 g, 17,99 mmol) en 21,0 ml de isopropanol y se calentó sobre el baño de agua a 50 ºC durante 5 min para obtener una solución clara. Esta solución se transfirió a un embudo de goteo y se añadió gota a gota durante un periodo de 5 -7 min. La solución clara se volvió turbia en los primeros 10 min y precipitó una masa espesa. Para filtrar este precipitado puede añadirse una cantidad adicional 10 de 50,0 ml de isopropanol. La mezcla se filtró y se secó a 60 ºC durante 1 h, a 50 ºC durante 6 h y a la temperatura ambiente durante una noche a un vacío de 1 mbar. Rendimiento = 7,019 g. Se observaron unos picos de DSC a 89,1 ºC ± 2 ºC y a 101,6 ºC ± 2 ºC. El análisis del disolvente residual mostró la presencia de un 5,93 % de isopropanol, lo que indica que este glicolato de sitagliptina era un solvato de isopropanol.
15 Tabla 13 datos de XRPD del glicolato de sitagliptina En un matraz de dos cuellos se disolvió sitagliptina en forma de base libre (7,0 g, 17,19 mmol) en 16 ml de etanol y
- Ángulo
- Valor de d Intensidad
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 6,0
- 14,65 12,2
- 6,5
- 13,69 37,9
- 7,3
- 12,06 100,0
- 11,8
- 7,49 16,3
- 14,9
- 5,93 20,1
- 15,5
- 5,73 10,9
- 16,0
- 5,55 6,4
- 17,0
- 5,21 16,5
- 18,1
- 4,90 17,2
- 18,8
- 4,71 7,1
- 19,5
- 4,55 21,4
- 20,1
- 4,41 22,8
- 20,4
- 4,35 27,5
- 20,7
- 4,29 11,3
- 21,1
- 4,21 10,7
- 22,2
- 4,00 14,2
- 23,9
- 3,73 8,1
- 24,5
- 3,63 6,4
- 24,9
- 3,58 10,9
- 25,1 26,1
- 3,55 3,41 10,3 22,2
Ejemplo 13: forma I de maleato de sitagliptina
5 se calentó a 50 ºC en un baño de agua para obtener una solución clara y se agitó mediante el uso de un agitador magnético. En otro matraz se disolvió ácido maleico (1,996 g, 17,19 mmol) en 4,0 ml de etanol y se calentó sobre el baño de agua a 50 ºC durante 5 min para obtener una solución clara. Esta solución se transfirió a un embudo de goteo y se añadió a gota a gota a la solución de sitagliptina durante un periodo de 5 min con una velocidad de agitación de 305 rpm. La solución clara se mantuvo durante una noche para su cristalización. Opcionalmente, la
10 solución puede sembrarse con cristales de sal de maleato de sitagliptina derivados de un experimento anterior. Al día siguiente el sólido se había separado y se filtró. Pueden usarse 50 ml de diisopropil éter para ayudar en la filtración. La torta del filtro se secó a 50 ºC durante 1 h y a 60 ºC durante 1 h a un vacío de 5 mbar para obtener 9,00 g de maleato de sitagliptina.
15 Purificación
Se añadieron 160 ml de diisopropil éter a 9 mg de maleato de sitagliptina y la suspensión se agitó vigorosamente durante 24 h a la temperatura ambiente. Se añadieron 100 ml de diisopropil éter y el sólido se filtró y se secó a 60 ºC a vacío durante 10 horas.
20 DSC= 92,5 ºC ± 2 ºC.
El análisis del disolvente residual mostró un 5,76 % de etanol y un 1,07 % de diisopropil éter.
Tabla 14: datos de XRPD de la forma I de maleato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad en %
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 4,062
- 21,73683 11,0
- 5,621
- 15,71097 100,0
- 6,841
- 12,91039 27,6
- 8,148
- 10,84267 7,6
- 8,917
- 9,90866 8,5
- 9,597
- 9,20809 7,1
- 9,840
- 8,98160 7,5
- 11,293
- 7,82933 34,2
- 13,810
- 6,40735 18,7
- 14,493
- 6,10664 18,7
- 16,074
- 5,50945 9,1
- 16,494
- 5,37026 24,0
- 17,110
- 5,17809 14,0
- 17,853
- 4,96437 52,0
- 18,406
- 4,81628 20,4
- 18,800
- 4,71630 12,0
- 19,356
- 4,58220 32,7
- 20,847
- 4,25771 21,5
- 21,253
- 4,17725 10,9
- 21,887
- 4,05761 10,6
- 22,775
- 3,90142 40,3
- 23,258
- 3,82150 20,0
- 23,687
- 3,75312 14,5
- 24,903
- 3,57259 55,3
- 26,203
- 3,39822 14,5
- 26,501
- 3,36068 10,7
- 27,130
- 3,28416 9,3
- 27,814
- 3,20496 13,7
- 28,589
- 3,11986 10,0
- 29,043
- 3,07208 8,9
- 29,544
- 3,02113 9,0
- 30,465
- 2,93188 10,5
- 30,955
- 2,88649 7,0
- 31,738
- 2,81705 7,2
- 32,476
- 2,75473 8,0
- 32,769
- 2,73080 7,1
- 33,428
- 2,67845 7,6
- 34,439
- 2,60211 8,9
- 36,100
- 2,48608 7,8
- 36,251
- 2,47603 8,2
- 37,134
- 2,41918 7,6
- 39,489
- 2,28019 6,3
- 39,934
- 2,25577 6,2
En un matraz de dos cuellos se suspendió maleato de sitagliptina (2,6 g, del ejemplo 13) en 50 ml de acetato de etilo y se agitó sobre un agitador magnético durante 30 min y se dejó reposar durante 1 h. El maleato de sitagliptina 5 precipitó y se filtró. Se añadieron 10 ml de acetato de etilo para ayudar en la filtración y la torta del filtro se secó a 60 ºC durante 3 h.
El rendimiento fue de 2,54 g de maleato de sitagliptina con un pico de la DSC a 159,5 ºC ± 2 ºC.
10 Tabla 15: datos de XRPD de la forma II de maleato de sitagliptina En un matraz de dos cuellos se disolvieron sitagliptina en forma de base libre (2,0 g, 4,91 mmol) y ácido cítrico
- Ángulo
- Valor de d Intensidad
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 3,681
- 23,98380 100,0
- 6,369
- 13,86546 14,0
- 7,366
- 11,99130 15,8
- 9,755
- 9,05949 42,5
- 11,065
- 7,98995 8,0
- 12,788
- 6,91715 9,0
- 13,311
- 6,64645 6,4
- 14,777
- 5,99013 5,8
- 16,118
- 5,49458 37,6
- 16,966
- 5,22174 8,6
- 17,173
- 5,15942 7,4
- 17,960
- 4,93494 26,5
- 18,342
- 4,83298 34,4
- 18,490
- 4,79463 17,8
- 19,241
- 4,60919 24,2
- 19,447
- 4,56088 35,4
- 19,594
- 4,52688 18,4
- 20,184
- 4,39603 6,2
- 20,639
- 4,30013 21,2
- 21,152
- 4,19686 9,9
- 21,476
- 4,13439 10,0
- 22,280
- 3,98694 10,8
- 22,577
- 3,93510 20,2
- 23,182
- 3,83372 55,5
- 23,939
- 3,71425 44,1
- 24,362
- 3,65075 19,6
- 25,104
- 3,54448 8,9
- 25,692
- 3,46460 27,8
- 25,908
- 3,43630 39,1
- 26,777
- 3,32666 13,4
- 28,047
- 3,17889 11,8
- 28,224
- 3,15930 11,2
- 29,148
- 3,06123 5,8
- 29,595
- 3,01601 10,5
- 30,925
- 2,88928 8,7
- 31,122
- 2,87142 11,4
- 31,858
- 2,80676 7,1
- 32,930
- 2,71776 7,1
- 34,332
- 2,60996 9,4
- 35,049
- 2,55821 9,7
- 35,760
- 2,50894 8,7
- 36,247
- 2,47630 5,9
- 36,652
- 2,44989 7,8
- 36,862
- 2,43643 8,1
- 39,276
- 2,29206 6,9
- 39,721
- 2,26740 7,1
Ejemplo 15: citrato de sitagliptina cristalino
5 (0,944 g 4,91 mmol) en 10 ml de etanol y se calentaron a 80 ºC en un baño de agua durante 5 min para obtener una solución clara. La solución se pipeteó con un cristal de citrato de sitagliptina y se mantuvo apartada para su cristalización. Después de tres días se filtró la primera cosecha y las aguas madres se conservaron para una cristalización adicional. Dado que la cristalización era lenta se añadieron 10 ml de acetato de etilo como antisolvente, y se continuó la cristalización.
10 La primera cosecha produjo 1,0 g de citrato de sitagliptina con un pico de citrato en la DSC a 163,1 ºC ± 2 ºC.
La segunda cosecha produjo 1,6 g. Ambas cosechas tenían una curva de DSC similar.
15 Tabla 16: datos de XRPD del citrato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad en %
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 5,130
- 17,21167 8,8
- 7,304
- 12,09286 12,9
- 8,825
- 10,01219 7,0
- 9,062
- 9,75052 19,0
- 10,314
- 8,56970 38,5
- 12,818
- 6,90076 6,7
- 14,679
- 6,02996 8,0
- 15,145
- 5,84531 41,5
- 15,369
- 5,76065 47,9
- 16,756
- 5,28673 48,2
- 16,984
- 5,21618 96,6
- 17,758
- 4,99063 20,3
- 18,226
- 4,86359 100,0
- 18,526
- 4,78543 50,6
- 19,605
- 4,52453 65,8
- 20,013
- 4,43312 39,9
- 20,256
- 4,38058 47,4
- 21,123
- 4,20270 23,7
- 22,233
- 3,99521 49,9
- 22,990
- 3,86533 39,6
- 23,336
- 3,80882 19,6
- 23,824
- 3,73197 10,2
- 24,692
- 3,60265 25,2
- 25,618
- 3,47449 37,1
- 26,768
- 3,32773 39,0
- 27,298
- 3,26433 26,4
- 27,469
- 3,24439 31,8
- 29,654
- 3,01014 41,2
- 30,351
- 2,94260 24,7
- 32,157
- 2,78136 9,9
- 32,441
- 2,75763 13,2
- 33,029
- 2,70988 26,8
- 34,158
- 2,62283 9,9
- 36,917
- 2,43288 8,3
- 37,260
- 2,41131 9,2
- 37,792
- 2,37855 8,1
- 38,564
- 2:33268 9,1
- 38,744
- 2,32227 9,9
Ejemplo 16: citrato de sitagliptina amorfo
En un matraz de dos cuellos se disolvió sitagliptina en forma de base libre (5,0 g, 12,28 mmol) en 20 ml de acetato
5 de etilo y se calentó a 60 ºC para obtener una solución clara. Se añadieron una solución de ácido cítrico anhidro (2,36 g, 12,28 mmol) en 20 ml de acetato de etilo y 6 ml de etanol gota a gota durante un periodo de 5 min. Se observó un espeso precipitado blanco durante la adición. Se añadieron 10 ml de 2-propanol y la masa de reacción se evaporó a sequedad para dar 7,39 g de citrato de sitagliptina. Se confirmó mediante DSC y XRD que la sal es amorfa.
10
Ejemplo 17: forma I de mesilato de sitagliptina y forma II de mesilato de sitagliptina
Se disolvió sitagliptina en forma de base libre (6,0 g, 14,742 mmol) en 24 ml de acetato de etilo y se calentó a 65 ºC en un baño de agua para obtener una solución clara. Se añadió gota a gota una solución de ácido metansulfónico
15 (1,4167 g, 14,742 mmol) en 3,0 ml de etanol durante un periodo de 5 min. La solución clara se mantuvo durante una noche para su cristalización. Opcionalmente la solución puede sembrarse con sal cristalina de metansulfonato de sitagliptina con objeto de mejorar la cristalización.
La primera cosecha cristalizada después de 2 días produjo 2,94 g de la forma I de mesilato de sitagliptina con un
20 pico de la DSC a 125,0 ºC ± 2 ºC. El contenido de etanol era del 2,97 %, lo que indicaba que la forma I del mesilato de sitagliptina es un solvato de etanol.
Una segunda cosecha produjo otros 0,8 g.
25 Una tercera cosecha produjo 3,16 g de la forma II de mesilato de sitagliptina con un pico de la DSC a 161,8 ºC ± 2 ºC. De acuerdo con el análisis de disolvente residual de la tercera cosecha, no había etanol presente.
Tabla 17: datos de XRPD de la forma I de mesilato de sitagliptina
- Ángulo
- Valor de d Intensidad
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 5,29
- 16,68 86,4
- 6,42
- 13,76 68,7
- 6,61
- 13,36 100,0
- 6,92
- 12,76 9,2
- 7,64
- 11,56 25,1
- 9,49
- 9,31 8,9
- 11,09
- 7,97 5,5
- 11,43
- 7,74 39,5
- 12,89
- 6,86 8,1
- 14,66
- 6,04 5,5
- 15,34
- 5,77 5,6
- 15,64
- 5,66 15,7
- 16,01
- 5,53 25,0
- 16,44
- 5,39 13,4
- 17,05
- 5,20 30,6
- 17,97
- 4,93 33,6
- 18,28
- 4,85 21,2
- 19,21
- 4,62 49,4
- 19,78
- 4,49 9,0
- 20,07
- 4,42 5,5
- 21,44
- 4,14 23,0
- 21,78
- 4,08 34,9
- 22,44
- 3,96 16,3
- 22,64
- 3,92 13,1
- 23,93
- 3,72 34,5
- 24,39
- 3,65 13,1
- 25,92
- 3,43 9,8
- 26,61
- 3,35 8,8
- 26,90
- 3,31 6,1
- 28,69
- 3,11 9,8
- 29,37
- 3,04 9,3
- 29,61
- 3,01 5,8
- Ángulo
- Valor de d Intensidad
- 2-Theta º
- Angstrom %
- 5,43
- 16,27 22,2
- 8,04
- 11,00 14,5
- 10,94
- 8,08 65,4
- 15,04
- 5,88 10,6
- 15,65
- 5,66 7,0
- 15,89
- 5,57 11,6
- 16,12
- 5,49 12,2
- 17,01
- 5,21 33,5
- 18,21
- 4,87 12,3
- 18,89
- 4,69 16,6
- 19,36
- 4,58 69,9
- 19,95
- 4,45 23,4
- 20,43
- 4,34 6,0
- 21,31
- 4,17 44,7
- 21,98
- 4,04 17,8
- 22,64
- 3,92 100,0
- 23,79
- 3,74 21,9
- 24,37
- 3,65 34,8
- 25,33
- 3,51 38,2
- 25,84
- 3,45 9,6
- 27,49
- 3,24 11,0
- 28,25
- 3,16 7,2
- 30,51
- 2,93 16,1
- 32,66
- 2,74 6,2
- 34,53
- 2,60 6,5
Caracterización adicional de las sales de sitagliptina
Las sales de la presente invención y la base libre se estudiaron en tres condiciones de humedad diferentes (humedad relativa del 43 %, humedad relativa del 75 % y humedad relativa del 93 %). Los resultados se resumen en las tablas 19 -20. La base libre, el fosfato monohidratado, el fosfato, la forma I de fumarato, el malato y el maleato
10 no mostraron demasiados cambios durante los estudios de higroscopicidad, lo que también fue confirmado mediante una DSC de las muestras mantenidas a una humedad relativa del 93 % durante 2 semanas.
El nuevo sulfato de sitagliptina (no solvatado; Tabla 21) mostró un aumento en el contenido de agua correspondiente a la conversión del hemihidrato al dihidrato. La DSC también mostró un aumento en el pico debido a la captación de 15 agua.
Después de dos semanas de almacenamiento a una humedad relativa del 93 % el nuevo citrato de sitagliptina amorfo (cotéjense las tablas 20 y 26) mostró un pico de DSC a 160,7 ± 2 ºC, que es debido a una inesperada conversión parcial en la respectiva forma cristalina. Este proceso de conversión puede usarse para cristalizar el
20 citrato de sitagliptina amorfo o para aumentar la cristalinidad del citrato de sitagliptina.
La estabilidad de las sales de sitagliptina de la presente invención y de la base libre se estudió mediante el almacenamiento de las muestras a 60 ºC durante 2 y 4 semanas en frascos cerrados, y un almacenamiento a 40 ºC
5 y a una humedad relativa (HR) del 75 % en un frasco abierto durante 12 semanas. Las muestras se analizaron mediante una HPLC, y el contenido de sustancias relacionadas, que es debido a la degradación de la sitagliptina, se resume en las tablas 22 -24.
Después del almacenamiento en un frasco cerrado durante dos semanas a 60 ºC, se identificaron las siguientes
10 sales como compuestos estables: sales de base libre, de fosfato, de fosfato monohidratado, de la forma I del HCl, de la forma I del fumarato, de sulfato (solvatada), de malato, de sulfato (no solvatada) y de maleato (no solvatada). En estas condiciones se observó degradación en el caso del lactato, del succinato, del glicolato, del citrato y del maleato (solvatado).
15 Después del almacenamiento en un frasco cerrado durante cuatro semanas a 60 ºC, se identificaron las siguientes sales como compuestos estables: la base libre, el fosfato, la forma I del HCl, la forma I del fumarato, el sulfato (solvatado) y el malato. El lactato, la forma I del succinato, el glicolato, el citrato (amorfo) y el maleato mostraron una degradación.
20 Después del almacenamiento en un frasco abierto durante doce semanas a 40 ºC y a un 75 % de HR se identificaron las siguientes sales como compuestos estables: la base libre, el fosfato, la forma I del HCl y la forma Idel fumarato. Únicamente muestra degradación el lactato.
25 Las sales cristalinas de la presente invención pueden ser formuladas en un comprimido mediante un proceso de compresión directa. Un comprimido de 50 mg está formado por: 73,58 mg de citrato de sitagliptina, 176 mg de manitol, 5 mg de croscarmelosa de sodio y 6 mg de estearato de magnesio.
30 El principio activo, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa se mezclan en primer lugar, y después la mezcla se lubrica con el estearato de magnesio y se comprime en comprimidos.
- Sustancia
- Base A: fosfato B: HCl I C: lactato D: fumarato I E: sulfato I F: succinato I
- Estabilidad
- Sustancias iniciales relacionadas %
- 0,36 0,39 0,04 0,16 0 0,08 0,14
- 2 semanas a 60 ºC cerrado
- 0,37 0,50 0,01 0,43 0,01 0,08 0,30
- 2 semanas a 40 ºC 175 % de HR abierto
- 0,27 0,21 0,05 0,34 0,01 0,10 0,13
- 4 semanas a 40 ºC / 75 % de HR cerrado
- 0,46 0,31 0,01 0,28 0,07 0,02 0,29
- 4 semanas a 40 ºC / 75 % de HR abierto
- 0,39 0,16 0,01 0,33 0,06 0,06 0,25
- 4 semanas a 60 ºC en frasco cerrado
- 0,46 0,38 0,01 0,49 0,03 0,02 0,58
- 12 semanas a 40 ºC / 75 % RH en frasco abierto
- 0,39 0,37 0,15 0,59 0,11 0,08 0,16
- 12 semanas a 40 ºC / 75 % de HR en frasco cerrado
- 0,52 0,57 0,14 0,56 0,13 0,03 0,23
Tabla 23: estudios de estabilidad
- Sustancia
- G: malato H: glicolato I: citrato amorfo L: maleato I M: fosfato H2O
- Estabilidad
- Sustancias iniciales relacionadas %
- 0,01 0,05 0,66 0,22 0,08
- 2 semanas a 60 ºC cerrado
- 0,05 1,81 4,09 1,36 0,12
- 2 semanas a 40 ºC / 75 % de HR abierto
- 0,06 0,24 1,52 0,32 0,10
- 4 semanas a 40 ºC / 75 % de HR cerrado
- 0,10 0,49 2,68 0,49 0,08
- 4 semanas a 40 ºC / 75 % de HR abierto
- 0,08 0,61 2,38 0,79 0,09
- 4 semanas a 60 ºC en frasco cerrado
- 0,09 4,06 17,71 1,21 0,06
- 12 semanas a 40 ºC / 75 % RH en frasco abierto
- 0,09 0,99 3,86 2,05 0,12
- 12 semanas a 40 ºC / 75 % de HR en frasco cerrado
- 0,08 1,09 5,92 1,65 0,09
Tabla 24: estudios de estabilidad
- Sustancia
- N: mesilato II O: sulfato II P: maleato II Q: HCl II R: citrato cristalino S: Succinato III Fumarato II
- Estabilidad
- Sustancias iniciales relacionadas %
- 0,11 0,20 0,12 0,20 0,14 0,29 0,02
- 2 semanas a 60 ºC cerrado
- 0,16 0,20 0,21 0,23 0,27 0,38 0,10
- 2 semanas a 40 ºC / 75 % de HR abierto
- 0,16 0,23 0,20 0,36 0,18 0,31 0,08
- 4 semanas a 40 ºC / 75 % de HR cerrado
- 0,08 0,24 0,15 0,30 0,20 0,32 0,15
- 4 semanas a 40 ºC / 75 % de HR abierto
- 0,08 0,36 0,15 0,53 0,21 0,35 0,14
- 4 semanas a 60 ºC en frasco cerrado
- 0,12 0,31 0,24 0,30 0,40 0,44 0,27
- 12 semanas a 40 ºC / 75 % RH en frasco abierto
- 0,11 0,46 0,29 0,44 0,52 0,45 0,14
- 12 semanas a 40 ºC / 75 % de HR en frasco cerrado
- 0,07 0,25 0,12 0,34 0,37 0,38 0,10
- Fosfato H2O Ref.
- HCl II Fumarato I Fumarato II Citrato Malato
- ST07122003-02
- 010/60 006/76 006/82 010/050 007/24
- Solución en cápsula en tampón a pH 6,8 a 50 rpm a los 10 min ( % de liberación en forma de la base libre)
- 86,65 90,13 90,34 94,55 62,4 84,72
- Solución en cápsula en tampón a pH 6,8 a 50 rpm a los 30 min ( % de liberación en forma de la base libre)
- 91,12 91,21 91,76 97,79 89,47 90,94
- Solución en cápsula en medio acuoso a 50 rpm a los 10 min ( % de liberación en forma de la base libre)
- 46,63 75,89 90,22
- Solución en cápsula en medio acuoso a 50 rpm a los 30 min ( % de liberación en forma de la base libre)
- 96,30 94,23 98,89
- Solución en cápsula en medio de tampón de fosfato a pH 7,4 a 50 rpm a los 10 min ( % de liberación en forma de la base libre)
- 80,81 93,63 99,51
- Solución en cápsula en medio de tampón de fosfato a pH 7,4 a 50 rpm a los 30 min ( % de liberación en forma de la base libre)
- 99,18 99,67 > 100
- Solución en cápsula en medio de tampón de tampón acetato a pH 4,5 a 50 rpm a los 10 min ( % de liberación en forma de la base libre)
- 48,08 93,89 98,99
- Solución en cápsula en medio de tampón de tampón acetato a pH 4,5 a 50 rpm a los 30 min ( % de liberación en forma de la base libre)
- 98,48 100 > 100
Claims (8)
-
imagen1 REIVINDICACIONES1. Sal cristalina de sitagliptina con ácido málico que tiene en el patrón de XRPD (determinado usando radiación Kαdel Cu) unos picos característicos en los ángulos 2 theta de 15,9 ± 0,2º, de 18,0 ± 2º y de 23,2 ± 0,2º. 5 - 2. La sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un patrón de XRPD según se describe en la Figura 5.
- 3. Proceso para la preparación de una sal cristalina de sitagliptina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, 10 que comprende las etapas de
- a.
- disolver o suspender sitagliptina en un disolvente adecuado,
- b.
- añadir ácido málico a la solución o la suspensión,
c. inducir la cristalización de la sal, y 15 d. recuperar la sal cristalina. - 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el disolvente se elige de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, acetato de etilo y cualquier mezcla de los mismos.20 5. Uso de una sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para la preparación de una composición farmacéutica.
- 6. Composición farmacéutica que comprende una sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con una cualquiera de lasreivindicaciones 1 o 2. 25
- 7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende adicionalmente un segundo ingrediente farmacéutico activo.
- 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el segundo ingrediente farmacéutico 30 activo es una biguanida o una metformina, preferiblemente clorhidrato de metformina.
- 9. Sal cristalina de sitagliptina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus no dependiente de insulina, de la obesidad, de la resistencia a la insulina, del síndrome X y de la diabetes de tipo 2.3539
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