PT2586782E

PT2586782E - Sais cristalinos de sitagliptina

Info

Publication number: PT2586782E
Application number: PT121936967T
Authority: PT
Original assignee: Ratiopharm Gmbh
Priority date: 2008-07-03
Filing date: 2009-07-02
Publication date: 2015-02-03
Also published as: EP2650297A1; WO2010000469A2; EP2586782B1; PL2586782T5; EP2650296A1; WO2010000469A3; RU2011103249A; EP2586782A1; ES2527768T3; EP2915814A2; EP2650298A1; PL2586782T3; RU2519717C2; KR20110038011A; EP2586782B2; IL210322A; EP2650299A1; IL210322A0; EP2915814A3; CA2729696A1

Description

DESCRIÇÃO

SAIS CRISTALINOS DE SITAGLIPTINA A presente invenção refere-se a um sal cristalino do inibidor da dipeptidil-peptidase IV, sitagliptina, com ácido málico.

Antecedentes da invenção A enzima dipeptidil-peptidase IV (DPP-IV) é responsável pela degradação de incretinas, tais como o péptido semelhante ao glucagão I (GLP-I) e o polipéptido inibidor gástrico (GIP) , também conhecido como o péptido insulinotrópico glucose-dependente. A inibição da enzima DPP-IV é uma nova abordagem na terapia de diabetes tipo 2, também conhecida como diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID)

As novas abordagens terapêuticas foram previamente descritas na literatura cientifica: C. F. Deacon e J. J.

Holst, "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historical perspective", Biochem. Biophis. Res. Commun., 294 (2000) 1-4; K. Augustyns, et al., "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes, "Expert. Opin. Ther. Patents, 13 (2003) 499-510; D. J. Drucker, "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Investig. Drugs, 12 (2003) 87-100, e M. A. Nauck et al., "Incretins and Their Analogues as New Antidiabetic Drugs, "Drug News Perspect., 16 (2003) 413-422. O documento EP 0 896 538 descreve a utilização de urn inibidor da DPP-IV para reduzir o nivel de glucose sanguíneo em mamíferos. 0 documento WO 2003/004498 ensina β-amino-tetrahidroimidazo-(1,2a)-pirazina e β-amino- tetrahidroimidazolo-(4,3a)-pirazina como inibidores da dipeptidil-peptidase para a terapia e prevenção de diabetes. Umas destas pirazinas é sitagliptina, (7— [ (3.R) —3 — amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil) butil]-5,6,7, 8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina) com a seguinte formula estrutural:

Uma lista de sais farmaceuticamente aceitáveis é incluída, de forma geral, no documento WO 03/004498. Os sais cristalinos da presente invenção não são divulgados neste. O documento WO 2005/072530 divulga sais cristalinos específicos de sitagliptina e ácido clorídrico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido D- e L-tartárico e ácido (15)-(+)- e (IR)-(-)-10-camforsulfónico. D. Kim et ai. mencionam no J. Med. Chem. 48 (2005) 141-151 que fumarato de sitagliptina, tendo uma estequiometria de 2:1, foi usado para estudos in vivo. O documento WO 2005/003135 divulga dihidrogenfosfato de sitagliptina e seu monohidrato cristalino. Quatro polimorfos cristalinos de dihidrogenfosfato de sitagliptina anidro são divulgados nos documentos WO 2005/020920 e WO 2005/030127. Dihidrogenfosfato de sitagliptina amorfo é reivindicado no documento WO 2006/033848.

Uma vez formulado para formas farmacêuticas sólidas, os sais de sitagliptina da técnica anterior são de estabilidade limitada, portanto, um certo grau de decomposição pode ser observado. Além disso, muitos sais exibem uma higroscopicidade não desejada.

Na indústria farmacêutica existe uma necessidade de sais de sitagliptina estáveis, que exibam boa estabilidade e possam ser formulados mesmo depois de períodos de armazenamento prolongados. Em formas farmacêuticas sólidas os sais deveriam ser estáveis, preferivelmente, deveriam apresentar uma maior estabilidade que os sais da técnica anterior e menor higroscopicidade.

Por conseguinte, é um objeto da presente invenção proporcionar sitagliptina numa forma que tenha uma boa estabilidade química e/ou física, uma higroscopicidade baixa, uma boa solubilidade, uma boa biodisponibilidade e/ou tenha uma boa capacidade de processamento, tanto durante a sua preparação como na preparação de composições farmacêuticas contendo a sitagliptina.

Foi agora encontrado que um ou mais dos problemas acima podem ser resolvidos proporcionando sitagliptina sob a forma de um sal cristalino com ácido málico. Assim, a presente invenção refere-se a um sal cristalino de sitagliptina com ácido málico. Numa forma de realização da invenção, o ácido málico é ácido L-málico. Numa forma de realização adicional, o ácido málico é ácido D-málico.

Outros sais cristalinos de sitagliptina com ácidos monobásicos, dibásicos ou tribásicos são aqui descritos. 0 sal cristalino da presente invenção pode ser livre de solvente ou pode conter moléculas de solvente na sua estrutura cristalina. Assim, a presente invenção abrange também qualquer forma de hidrato ou anidrato ou solvato do sal cristalino de sitagliptina. 0 ácido nos sais cristalinos aqui descritos, pode, por exemplo, ser selecionado de HC1, H2S04, H3P04, ácidos sulfónicos, tais como ácido metanossulfónico, bem como ácidos mono-, di- e tricarboxílicos. Numa forma de realização o ácido não é H3P04.

Se o ácido é um ácido carboxilico, pode ser da fórmula geral R1-COOH em que R1 é hidrogénio, carboxilo, alquilo Ci_ 4 ou alquenilo C2-4, em que o alquilo C1-4 e o alquenilo C2-4 podem ser, opcionalmente, substituídos com 1-2 carboxilos, 1-3 hidroxilos, 1-3 aminos, 1-3 fenilos e/ou 1-3 alquilos C1-5 ·

Qualquer dos grupos alquilo e alquenilo acima pode ser linear ou ramificado ou, se contiverem pelo menos três átomos de carbono, podem formar um anel. Os grupos alquilo podem, por exemplo, ser metilo, etilo, propilo, n-butilo, tert-butilo e pentilo.

Os ácidos preferidos da fórmula estrutural geral acima, R1-COOH, são aqueles em que R1 é alquilo C2 ou alquenilo C2, cada um dos quais é substituído com 1 carboxilo e, opcionalmente, com 1 hidroxilo ou amino. Ácido tartárico é preferivelmente não empregue.

Os exemplos dos ácidos carboxilicos descritos acima são o ácido fumárico, ácido malónico, ácido málico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido aspártico e ácido mandélico.

Os exemplos para ácidos dicarboxílicos são ácido succínico, malónico e ácido fumárico, ácido D- e L-tartárico, ácido D- e L-málico e ácido L-aspártico. Um exemplo para um ácido tribásico é o ácido cítrico. Os exemplos de ácidos monocarboxílicos são ácido glicólico e ácido láctico.

Ainda uma outra forma de realização da presente invenção diz respeito a um malato de sitagliptina, no qual a sitagliptina e o ácido estão, substancialmente, num estequiometria de 1:1, ácido para base, em que o ácido málico é apenas desprotonado isoladamente.

Aqui, uma nova forma de cloridrato de sitagliptina é descrita. 0 novo polimorfo de cloridrato de sitagliptina é caracterizado por DSC e XRD. A DSC mostra o início do ponto de transição de fusão a 195,8 °C ± 2 °C, e um pico do ponto de fusão a 202,3 °C ± 2 °C, como medido por DSC. Adicionalmente, o sal cloridrato de sitagliptina aqui descrito mostra um pH de 5,8 ± 0,1 em solução aquosa a 2%. Adicionalmente, a nova forma de sal cloridrato de sitagliptina não é higroscópica, mesmo sob armazenamento prolongado a 93% de humidade relativa. Adicionalmente, o sal cloridrato de sitagliptina aqui descrito mostra excelente estabilidade quando armazenado a 60 °C durante 4 semanas.

Além disso, é descrito hemissulfato de sitagliptina. O rácio de sitagliptina para ácido sulfúrico é 2:1. A forma II de hemissulfato de sitagliptina é caracterizada por DSC e XRD. A DSC mostra o inicio de transição de fusão a 169,3 °C ± 2 °C, e um pico do ponto de fusão a 175,9 °C ± 2 °C, como medido por DSC. Adicionalmente, o sal hemissulfato de sitagliptina aqui descrito mostra excelente estabilidade quando armazenado a 60 °C durante 4 semanas. O sal sulfato mostra solubilidade em água muito maior, em comparação com outros sais de sitagliptina conhecidos.

Os polimorfos específicos ou malato de sitagliptina cristalino da presente invenção são descritos nos exemplos. Sais cristalinos de sitagliptina adicionais são também descritos nos exemplos. Estes polimorfos são caracterizados pelos seus dados de DSC e/ou seus dados de XRPD. Numa forma de realização, estes polimorfos são caracterizados por três picos característicos no padrão de XRPD nos ângulos 2 teta dados nas reivindicações para cada um dos polimorfos. Numa forma de realização adicional estes polimorfos são caracterizados pelos ângulos 2 teta dos cinco picos no padrão de XRPD tendo maiores intensidades. Mais preferivelmente, os polimorfos são caracterizados pelos padrões de XRPD como mostrado nas figuras.

Uma outra forma de realização da presente invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um ou mais sais da presente invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Uma outra forma de realização da presente invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo uma combinação de um ou mais sais da presente invenção e um ou mais princípios ativos farmacêuticos para a utilização em simultâneo, separada ou sequencial na terapia. Os exemplos de princípios ativos farmacêuticos são anti-diabéticos, por exemplo, a metformina, pioglitazona ou rosiglitazona.

Ainda uma outra forma de realização da presente invenção é malato de sitagliptina para utilização no tratamento ou prevenção de diabetes mellitus não insulino-dependente, obesidade, resistência à insulina, síndrome X e diabetes tipo 2.

Um outro aspeto da presente invenção é um processo para a preparação de um sal de sitagliptina da presente invenção que compreende as etapas de i) formação de uma solução ou dispersão compreendendo sitagliptina e um solvente e, opcionalmente, aquecendo a solução, ii) adição de um ácido, iii) indução da cristalização do sal de sitagliptina, opcionalmente por adição de cristais gérmen ou de um anti-solvente ou por arrefecimento da solução, iv) recuperação dos cristais, e, opcionalmente, v) secagem dos cristais.

Os sais de sitagliptina da presente invenção, e os seus solvatos, hidratos e formas polimórficas exibem propriedades melhoradas em comparação com a base livre. Os sais de sitagliptina da presente invenção são mais estáveis e de qualidade melhorada em comparação com a base livre, o que é vantajoso para o armazenamento das matérias-primas, bem como para a distribuição do produto final.

Além disso, os sais da presente invenção exibem uma maior solubilidade em solução aquosa, em particular, sob condições fisiológicas, em comparação com a base livre ou o sal de fosfato. Estas propriedades são vantajosas porque a dissolução é mais rápida e uma menor quantidade de água é necessária para a solvatação completa. Isto pode levar a uma maior biodisponibilidade em comparação com a base livre, especialmente no caso de formas farmacêuticas sólidas.

Em comparação com os sais de sitagliptina técnica anterior, os novos sais de sitagliptina exibem uma menor higroscopicidade. Isto leva a uma estabilidade melhorada devido à reduzida decomposição causada por hidrólise. No setor farmacêutico existe uma necessidade constante de sais de sitagliptina com estabilidade melhorada, que podem ser posteriormente processados numa formulação farmacêutica. Em formulações farmacêuticas sólidas estes sais devem ser pelo menos tão estáveis como os sais da técnica anterior, e mostrar uma higroscopicidade baixa.

Além disso, os sais de sitagliptina da presente invenção exibem uma menor tendência para a decomposição por hidrólise. Tipicamente, uma solução aquosa de 0,020 kg de sitagliptina em 1 litro de água mostra um pH de 4-7, preferivelmente 4,5-6,0.

Os sais de sitagliptina da presente invenção têm uma solubilidade melhorada e são preferencialmente adequados para compressão direta. Devido à sua cristalinidade superior, os sais da presente invenção são especialmente adequados para a preparação de comprimidos com boa solubilidade.

Os sais de sitagliptina da presente invenção têm pureza quiral muito elevada, em que a pureza quiral está tipicamente entre 99% e 100%.

Os sais de sitagliptina da presente invenção podem ser preparados a partir da base livre por métodos conhecidos para aqueles peritos na especialidade.

Geralmente, os sais podem ser preparados por reação da base livre com o respetivo ácido em água ou solventes orgânicos adequados ou numa mistura de água e um ou mais solventes orgânicos adequados.

Além disso, os sais de sitagliptina da presente invenção podem ser preparados reagindo um sal de sitagliptina de um primeiro ácido com um segundo ácido, desde que o segundo ácido seja mais forte e liberte o primeiro ácido, mais fraco.

Os exemplos de solventes não aquosos são éteres, preferivelmente éter dietilico, ésteres, preferivelmente acetato de etilo, álcoois, preferivelmente etanol e iso-propanol, e acetonitrilo. Os solventes orgânicos preferidos são aqueles que são pelo menos parcialmente miscivel is em água. Os exemplos de tais solventes são álcoois, por exemplo metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, e butanol, cetonas, preferivelmente acetona ou metil-etil-cetona, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), e dimetilsulfóxido (DMSO).

No caso de misturas de água e solventes orgânicos, a proporção de solventes orgânicos está entre 10% e 90%, preferivelmente entre 20% e 70%, mais preferivelmente entre 30% e 50%. No caso de álcoois superiores, que são solventes menos polares e apenas parcialmente miscivel em água, a percentagem de solvente orgânico pode ser inferior.

Numa forma de realização preferida, a cristalização é induzida pela adição de pelo menos um cristal gérmen. A fim de alcançar uma cristalização quantitativa, a solução pode ser arrefecida.

Ainda uma outra forma de realização da invenção compreende a utilização de um anti-solvente. Adicionando um anti-solvente, a solubilidade de um sal num determinado solvente é reduzida. Os exemplos para anti-solventes são nitrilo de alquilo C3-7, em particular acetonitrilo, ésters, ésteres de alquilo C1-5 de ácido carbónico de alquilo C2-7, em particular éster etílico de ácido acético ou éster isopropílico de ácido acético, éter dialquiílico C1-C5, por exemplo éter metil-tert-butílico (MTBE), e tetrahidrofurano (THF), alcanos C5-C8, em particular pentano, hexano ou heptano. 0 MTBE é especialmente preferido.

Os sais também podem ter a vantagem de serem mais eficazes, menos tóxicos, de ação mais prolongada, terem uma gama de atividade mais ampla, mais potentes, produzirem menos efeitos secundários, mais facilmente absorvidos do que, ou terem outras propriedades farmacológicas sobre, os sais de sitagliptina conhecidos na técnica anterior. Estas vantagens podem também ocorrer, particularmente, durante uma terapia de combinação com um principio ativo adicional, por exemplo, um segundo agente anti-diabético tal como metformina, pioglitazona, ou rosiglitazona, ou um agente anti-hipertensivo tal como valsartan, ou em combinação com uma estatina.

Os sais da presente invenção podem ser livres de solvente, preferivelmente livres de água.

Ainda numa outra forma de realização, os sais de sitagliptina da presente invenção estão sob a forma de hidratos ou solvatos, por exemplo hemi-, mono-, di-, tri-, tetra-, penta- ou hexa-solvatos ou -hidratos, respetivamente. Os solventes usados para o processo de cristalização, em particular álcoois, preferivelmente metanol ou etanol, cetonas, ésteres, preferivelmente acetato de etilo, podem ser incorporados na estrutura cristalina. Preferivelmente, o solvente é farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um aspeto adicional da invenção, é assim proporcionada uma composição farmacêutica incluindo um sal de sitagliptina da presente invenção, em mistura com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. As formas farmacêuticas sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas farmacêuticas sólidas, o composto ativo é tipicamente misturado com pelo menos um excipiente ou veículo, cargas ou extensores, aglutinantes, humectantes, agentes desintegrantes, e lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, inertes. Vantajosamente, os compostos da invenção podem ser ativos oralmente, têm um rápido início de actividade e baixa toxicidade. Um composto da invenção está, preferivelmente, sob a forma de um comprimido, preferivelmente um obtenível por compressão direta. A figura 1 mostra o padrão de XRPD da Forma I de HC1 de sitagliptina. A figura 2 mostra o padrão de XRPD da Forma II de HC1 de sitagliptina. A figura 3 mostra o padrão de XRPD da Forma I de fumarato de sitagliptina. A figura 4 mostra o padrão de XRPD da Forma II de fumarato de sitagliptina. A figura 5 mostra o padrão de XRPD de malato de sitagliptina. A figura 6 mostra o padrão de XRPD da Forma I de sulfato de sitagliptina. A figura 7 mostra o padrão de XRPD da Forma II de sulfato de sitagliptina. A figura 8 mostra o padrão de XRPD de fosfato de sitagliptina. A figura 9 mostra o padrão de XRPD da Forma I de succinato de sitagliptina. A figura 10 mostra o padrão de XRPD da Forma II de succinato de sitagliptina. A figura 11 mostra o padrão de XRPD da Forma III de succinato de sitagliptina. A figura 12 mostra o padrão de XRPD de lactato de sitagliptina. A figura 13 mostra o padrão de XRPD de glicolato de sitagliptina. A figura 14 mostra o padrão de XRPD da Forma I de maleato de sitagliptina. A figura 15 mostra o padrão de XRPD da Forma II de maleato de sitagliptina. A figura 16 mostra o padrão de XRPD de citrato de sitagliptina. A figura 17 mostra o padrão de XRPD da Forma I de mesilato de sitagliptina. A figura 18 mostra o padrão de XRPD da Forma II de mesilato de sitagliptina. A invenção será ainda descrita pelos seguintes exemplos.

EXEMPLOS

Caracterização de amostras

As amostras foram caracterizadas por difração de pó de raios X (XRPD) e calorimetria exploratória diferencial (DSC) .

Para a caracterização por XRD, as amostras foram, se necessário, moídas num almofariz de ágata natural e corretamente preparadas (superfície achatada em zO) sobre um suporte de amostras feito a partir de PMMA. As amostras foram, então, analisadas num difratómetro de pó de raios-X Bruker-AXS D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemanha). 0 suporte de amostras foi rodado no plano zO a 20 rpm durante a medição. As condições de medição foram como se segue: Radiação: Cu Ka, Fonte de 40 kV/40 mA, fenda de divergência de 0,6 mm, detetor: Vântec-1 com fenda anti-espalhamento de 5,59 mm, fenda do detetor de 10,28 mm, ângulo de início 2o, ângulo final 55°, Etapa 0.016°, 20. Os dados em bruto foram avaliados utilizando o programa de EVA (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemanha).

Nas tabelas dos seguintes exemplos os ângulos 2 teta são dados com duas ou mais casas decimais. No entanto, a precisão real da medição é menor e, portanto, todos os ângulos 2 teta deveriam ser matematicamente arredondados para uma casa decimal. Por exemplo, um ângulo 2 teta de 6,562°, é arredondado para 6,6°. Além disso, em todos os casos um erro de ± 0,2° deve ser assumido. O mesmo é verdadeiro para o valor d, que é dado em Angstrom e o qual deve ser arredondado para uma casa decimal e com um erro de ±0,2 Angstrom.

Um instrumento de DSC Mettler Toledo 822e foi usado para registrar as curvas de DSC. Uma quantidade de amostra de 1,5 a 2 mg foi colocada na célula do calorímetro e aquecida de 30 °C a 300 °C a uma taxa de 10 °C/min e um fluxo de nitrogénio de 50 ml/min. Os resultados das experiência de DSC estão sumarizados nas tabelas 25-27.

Exemplo 1: Forma I de cloridrato de sitagliptina

Num balão de dois gargalos de fundo redondo de 250 ml, base livre de sitagliptina (8,0 g, 19,65 mmol) foi dissolvida em 80 ml de isopropanol. A reação foi agitada num agitador magnético para dar uma solução límpida. 2,4 ml de ácido clorídrico aquoso (30%) foram adicionados gota a gota ao longo de um período de 10 minutos e foi deixada a agitar à temperatura ambiente. Nos 15 minutos seguintes, foi observado um precipitado branco espesso. Uns 40 ml adicionais de isopropanol foram adicionados para facilitar a agitação durante mais 20 minutos e foi filtrado e seco a 60 °C durante 3 h, a 5 mbar a vácuo para se obter 8,0 g (92,4% de rendimento) de um pó branco de cloridrato de sitagliptina. O teor de solvente residual foi de 2,02% de isopropanol, como determinado pela GC de espaço de cabeça. DSC = 109,3 ± 2 °C e 171,0 ± 2°C Recristalização

Para a recristalização, uma porção do cloridrato de sitagliptina (7,5 g, pó branco) foi dissolvida em 50 ml de etanol por aquecimento em banho-maria a 60 °C durante um período de 15-20 minutos. A solução límpida foi mantida à temperatura ambiente durante a noite para cristalização. Um agrupamento espesso de precipitado branco foi observado no balão e filtrado através de um funil de Buchner e seco a 60 °C durante 4 h a 5 mbar em vácuo num evaporador rotativo para se obter 6,27 g de cloridrato de sitagliptina. DSC: 95,9 ± 2 °C; 173,3 °C ± 2 °C. pureza por HPLC = 99,99%.

Rotação ótica específica = -24,44° O licor-mãe da reação acima foi mantido durante a noite para produzir mais do sal cristalino. Foi filtrado e seco de forma semelhante e produziu outros 0,574 g.

Exemplo 2: Forma II de cloridrato de sitagliptina

Cloridrato de sitagliptina (2,0 g, forma I do exemplo 1) foi dissolvido em 125 ml de acetato de etilo num balão de dois gargalos e aquecido num banho de óleo que foi pré-aquecido a 125 °C durante cerca de 30 minutos. A solução tornou-se límpida e o balão foi removido do banho de óleo e deixado arrefecer até à temperatura ambiente. Um precipitado branco cristalizou após 10 minutos. 10 ml de

acetato de etilo foram adicionados para ajudar a filtração e o composto foi filtrado e seco a 70 °C durante 6 h. Rendimento = 1,66 g. DSC = 202,3 °C ± 2 °C

No caso do produto obtido ser uma mistura de duas formas de cloridrato de sitagliptina, este deveria ser recristalizado a partir de acetato de etilo.

Exemplo 3: Processo para a preparação da Forma I de fumarato de sitagliptina

Base livre de sitagliptina (8,0 g, 19,65 mmol) foi dissolvida em 80 ml de acetato de etilo num balão de dois gargalos. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante cerca de 7 minutos num banho-maria para se obter uma solução límpida e agitada usando um agitador mecânico com lâmina de teflon a 200 rpm.

Num outro balão, ácido fumárico (2,286 g, 19,65 mmol) foi dissolvido numa mistura de 80,0 ml de acetato de etilo e 60,0 ml de isopropanol e aquecido em banho-maria a 50 °C durante 5 min para se obter uma solução límpida. A solução de ácido fumárico foi transferida num funil de adição e adicionada gota a gota à solução de base livre de sitagliptina ao longo de um período de 6 minutos com uma velocidade de agitação de 305 rpm. A temperatura da reação foi aumentada em 1,2 °C (25,5 a 26,7 °C). A solução límpida tornou-se turva durante a adição e durante os seguintes cinco minutos separou-se um precipitado espesso. Este foi agitado durante um período de 30 minutos e filtrado e seco a 70 °C/3 h/5 mbar a vácuo para se obter 9,42 g (91%) de fumarato de sitagliptina. DSC = 177,0 °C ± 2 °C, pureza total = 99,98%. Rotação ótica específica = -20,77

Exemplo 4: Processo para a preparação da Forma II de fumarato de sitagliptina

Fumarato de sitagliptina (1,6 g, forma I derivada de acordo com o exemplo 3) foi dissolvido em 35,0 ml de etanol e agitado num agitador magnético. Em 10 minutos, a solução límpida obtida tornou-se turva e começou a cristalizar. A mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente; 20 ml de etanol foram adicionados e filtrados. O bolo de filtração foi seco a 70 °C durante 4 horas. Rendimento = 1,547 g. DSC = 188,36 ± 2 °C.

Exemplo 5: Malato de sitagliptina

Num balão de dois gargalos, base livre de sitagliptina (7,0 g, 17,199 mmol) foi dissolvida em 70 ml de acetato de etilo e aquecida a 60 °C num banho-maria para se obter uma solução límpida enquanto agitada num agitador magnético. Num outro balão, ácido L-málico (2,306 g, 17,199 mmol) e 14,0 ml de etanol foram misturados e aquecidos no banho-maria a 60 °C durante 2 min para se obter uma solução límpida. A solução límpida de ácido málico foi transferida num funil de adição e adicionada gota a gota à solução de base livre de sitagliptina ao longo de um período de 5 min. A solução límpida foi semeada com uma amostra de malato de sitagliptina cristalino derivado de uma experiência anterior e armazenado para a cristalização. Após dois dias, o sal cristalizado foi raspado, filtrado e seco a 70 °C/3 h/5 mbar a vácuo para se obter 8,7 g malato de sitagliptina. A DSC apresenta dois picos a 136,6 ± 2 °C (pico menor) e 153,5 ± 2 °C (pico maior).

Purificação 8,50 g de malato de sitagliptina (pó branco sólido) foi dissolvido em 150 ml de acetato de etilo num balão de fundo redondo de dois gargalos. Este balão foi colocado sob agitação sobre um um agitador mecânico e foi colocado num banho de óleo que foi pré-aquecido a 80 °C e agitado durante uma hora a uma velocidade de rotação de 313 rpm. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O sólido obtido foi filtrado através de um funil de Buchner e seco sob vácuo de 5 mbar a 60 °C/3 h/70 °C/1 h e 80 °C/1 h para se obter 8,25 g de malato de sitagliptina. A DSC = 154,4 ± 2 °C, indicando uma forma pura de malato de sitagliptina. HPLC: % de área devida a ácido málico = 2,44%; % de área devida a sitagliptina = 97,55%

Pureza total = 99,99%

Exemplo 6: Forma I de sulfato de sitagliptina

Num balão de dois gargalos, base livre de sitagliptina (8,0 g, 19,65 mmol) foi dissolvida em 50 ml de etanol. A massa de reação foi aquecida a 50 °C num banho-maria durante 5 minutos para se obter uma solução límpida e foi colocada sobre um agitador magnético. Num outro balão ácido sulfúrico (98%, 0,9639 g, 9,828 mmol) e 30,0 ml de etanol foram misturados para se fazer uma solução límpida. A solução límpida de H2SO4 foi transferida num funil de adição e adicionada gota a gota a uma solução base livre de sitagliptina ao longo de um período de 6 min. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e um precipitado branco começou a emergir e tornou-se espesso. A mistura foi deixada a agitar durante outros 30 minutos, filtrada e seca a 60 °C/1 h/5 mbar, 70 °C/2 h/5 mbar e 80 °C/3h a 5 mbar a vácuo, para se obter 8,50 g de sulfato de sitagliptina (94,8% de rendimento). HPLC = 100%; DSC = 148,2 °C ± 2 °C (pico maior) e 197,4 °C ± 2 °C (menor) . A análise do solvente residual mostrou a presença de 3,26% de etanol, indicando esta forma I de sulfato de sitagliptina como sendo um solvato de etanol.

Exemplo 7: Forma II de sulfato de sitagliptina

Sulfato de sitagliptina (0,530 g, derivado do exemplo 6) foi dissolvido em 0,5 ml de água e a solução foi mantida num congelador durante 2 h e, em seguida, mantida à temperatura ambiente durante 2 dias para cristalização. 0 composto foi seco a 60 °C durante 2 h e a 40 °C durante a noite.

Rendimento = 0,470 g. DSC = 101,1 °C ± 2 °C; 175,9 °C ± 2 °C (maior) , 195, 9 °C ± 2 °C (menor) . A análise do solvente residual por HPLC mostrou que este produto não era um solvato.

Exemplo 8: Fosfato de sitagliptina

Num balão de dois gargalos, base livre de sitagliptina (8,0 g, 19,65 mmol) foi dissolvida em 20 ml de etanol e aquecida a 50 °C num banho-maria durante 5 min para se obter uma solução límpida. A solução límpida foi agitada à temperatura ambiente usando um agitador magnético.

Num outro balão ácido fosfórico (88%, 1,920 g, 19,591 mmol) foi misturado com 5,0 ml de etanol fazer uma solução límpida. A solução límpida de H3P04 foi transferida para um funil de adição e adicionada gota a gota a uma solução de base livre de sitagliptina ao longo de um período de 10 min. Durante a adição do H3PO4, um precipitado espesso foi observado, portanto, uns 30 ml adicionais de etanol foram adicionados à massa de reação para assegurar uma agitação correta. A temperatura da mistura de reação aumentou em 3,0 °C (26,0 a 29,0 °C) durante a adição da solução de H3PO4. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos e filtrada. Os cristais obtidos foram secos a 60 °C durante 1 hora e a 70 °C durante 3 h a 5 mbar a vácuo, para se obter 7,58 g de fosfato de sitagliptina (94,8%). DSC: 213,7 °C ± 2 °C, HPLC: 99,67%

Exemplo 9: Forma I e Forma II de succinato de sitagliptina

Num balão de dois gargalos, base livre de sitagliptina (10,0 g, 24,570 mmol) foi dissolvida em 30 ml de acetato de etilo e aquecida a 70 °C num banho-maria para se obter uma solução límpida e agitada usando agitador magnético. Num outro balão, ácido succínico (2,9 g, 24,557 mmol) foi dissolvido em 16 ml de etanol e aquecido em banho-maria a 50 °C durante 5 min para se obter uma solução límpida. Esta solução foi transferida num funil de adição e adicionada gota a gota ao longo de um período de 5 min à solução de base livre de sitagliptina. À solução límpida, 22,0 ml de n-hexano foram adicionados e a mistura foi armazenada para cristalização. A primeira colheita foi de 1,95 g; tendo um pico de DSC a 126,1 °C ± 2 °C, que é característico da Forma I de succinato de sitagliptina. A segunda colheita produziu 2,46 g. A DSC mostrou picos a 122,9 ± 2 °C (maior) e 135,1 ± 2 °C indicando a Forma I contaminada com vestígios da Forma II. A terceira colheita produziu 4,90 g com picos de DSC a 124,2 ± 2 °C e 136,3 ± 2 °C num rácio de 75:25 de Forma I e Forma II, respetivamente. A quarta colheita foi de 0,2 g com um pico de DSC a 137,0 °C ± 2 °C (Forma II de succinato de sitagliptina).

Exemplo 10: Forma III de succinato de sitagliptina

Num balão de dois gargalos, base livre de sitagliptina (4,0 g, 9,828 mmol) foi dissolvida em 12,0 ml de acetato de etilo e aquecida a 60 °C num banho-maria para se obter uma solução límpida e agitada usando agitador magnético. Num outro balão, ácido succínico (1,16 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em 6 ml de etanol e aquecido em banho-maria a 50 °C durante 5 min para se obter uma solução límpida. Esta solução foi transferida num funil de adição e adicionada gota a gota ao longo de um período de 5 min à solução de base livre de sitagliptina. À solução límpida, 8,8 ml de n-hexano foram adicionados e a mistura foi semeada com um sal cristalino de succinato de sitagliptina (derivado do exemplo 9) e armazenado para cristalização. Este precipitado foi filtrado e seco a 60 °C durante 3 h. Isto produziu 4,9 g de succinato de sitagliptina.

Purificação O sal succinato de sitagliptina deste exemplo pode, se desejado, ser adicionalmente purificado para remover os vestígios de uma impureza de uma outra forma polimórfica tendo um pico de DSC a 133,3 °C ± 2 °C. A 4,5 g do sal de succinato de sitagliptina isolado deste exemplo foram adicionados 50 ml de acetato de etilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h e filtrou-se e secou-se a 60 °C durante 3 h. O rendimento foi de 4,2 g de succinato de sitagliptina tendo um pico de DSC a 167,8 °C ± 2 °C.

Exemplo 11: Lactato de sitagliptina

Num balão de dois gargalos, base livre de sitagliptina (10,0 g, 24,57 mmol) foi dissolvida em 40 ml de acetato de etilo e aquecida a 50 °C num banho-maria para se obter uma solução límpida e agitada usando agitador magnético. Num outro balão, ácido L-láctico (88%, 2,5 g, 24,20 mmol) foi dissolvido em 10,0 ml de acetato de etilo para fazer uma solução límpida. Esta solução foi transferida para um funil de adição e adicionada gota a gota ao longo de um período de 5-7 min. A solução límpida começou a tornar-se turva nos primeiros 10 min, em seguida, tornou-se um precipitado espesso com um aumento da temperatura da mistura de reação de 2 °C. Para filtrar este precipitado uns 60,0 ml adicionais de acetato de etilo podem ser adicionados e filtrados. A secagem foi feita a 60 °C durante 1 h e a 80 °C durante 2 h a 1 mbar a vácuo.

Rendimento de 7,75 g. Pico de DSC a 150,3 °C ± 2 °C.

Rotação ótica específica = -25,28°

Tabela 12 Dados da XRPD de lactato de sitagliptina

Exemplo 12: Glicolato de sitagliptina

Num balão de dois gargalos, base livre de sitagliptina (7,0 g, 17,99 mmol) foi dissolvida em 70 ml de isopropanol e aquecida a 50 °C num banho-maria para se obter uma solução límpida e agitada usando agitador magnético. Num outro balão, ácido glicólico (1,307 g, 17,99 mmol) foi dissolvido em 21,0 ml de isopropanol e aquecido em banho-maria a 50 °C durante 5 min para se obter uma solução límpida. Esta solução foi transferida para um funil de adição e adicionada gota a gota ao longo de um período de 5-7 min. A solução límpida tornou-se turva nos primeiros 10 minutos e uma massa espessa precipitou. Para filtrar este precipitado, uma quantidade adicional de 50,0 ml de isopropanol pode ser adicionada. A mistura foi filtrada e seca a 60 °C durante 1 h, a 50 °C durante 6 h e à temperatura ambiente durante a noite a 1 mbar a vácuo. Rendimento = 7,019 g. Picos de DSC a 89,1 °C ± 2 °C e 101,6 °C ± 2 °C foram observados. A análise do solvente residual mostrou a presença de 5,93% de isopropanol, indicando que este glicolato de sitagliptina foi um solvato de isopropanol.

Tabela 13 Dados da XRPD de glicolato de sitagliptina

Exemplo 13: Forma I de maleato de sitagliptina

Num balão de dois gargalos, base livre de sitagliptina (7,0 g, 17,19 mmol) foi dissolvida em 16 ml de etanol e

aquecida a 50 °C num banho-maria para se obter uma solução límpida e agitada usando agitador magnético. Num outro balão, ácido maleico (1,996 g, 17,19 mmol) foi dissolvido em 4,0 ml de etanol e aquecido em banho-maria a 50 °C durante 5 min para se obter uma solução límpida. Esta solução foi transferida para um funil de adição e adicionada gota a gota à solução de sitagliptina ao longo de um período de 5 min com uma velocidade de agitação de 305 rpm. A solução límpida foi mantida durante a noite para cristalização. Opcionalmente, a solução pode ser semeada com cristais de sal de maleato de sitagliptina derivados de uma experiência anterior. No dia seguinte, o sólido tinha-se separado e foi filtrado. 50 ml de éter diisopropí lico podem ser usados para ajudar a filtração. O bolo de filtração foi seco a 50 °C durante 1 hora e a 60 °C durante 1 h a 5 mbar a vácuo, para se obter 9,00 g de maleato de sitagliptina.

Purificação 160 ml de éter diisopropilico foram adicionados a 9 mg de maleato de sitagliptina maleato e a suspensão foi agitada vigorosamente durante 24 h à temperatura ambiente. 100 ml de éter diisopropilico foram adicionados e o sólido foi filtrado e seco a 60 °C sob vácuo durante 10 h. DSC = 92,5 °C ± 2 °C. A análise do solvente residual mostrou 5,76% de etanol e 1,07% de éter diisopropilico.

Tabela 14: Dados da XRPD da Forma I de maleato de sitagliptina

Exemplo 14: Preparação da Forma II de maleato de sitagliptina

Num balão de dois gargalos, maleato de sitagliptina (2,6 g, do Exemplo 13) foi suspenso em 50 ml de acetato de etilo e agitado sobre um agitador magnético durante 30 min e deixado repousar durante 1 h. O maleato de sitagliptina maleato precipitou e foi filtrado. 10 ml de acetato de etilo foram adicionados para ajudar a filtração e o bolo de filtração foi seco a 60 °C durante 3 h. O rendimento foi de 2,54 g de maleato de sitagliptina tendo um pico de DSC a 159,5 °C ± 2 °C.

Tabela 15: Dados da XRPD da Forma II de maleato de sitagliptina

Exemplo 15: Citrato de sitagliptina cristalino

Num balão de dois gargalos, base livre de sitagliptina (2,0 g, 4,91 mmol) e ácido cítrico (0, 944 g, 4,91 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de etanol e aquecidos a 80 °C num banho-maria durante 5 min para se obter uma solução límpida. A solução foi semeada com um cristal de citrato de sitagliptina e mantida à parte para cristalização. Após três dias, a primeira colheita foi filtrada e o licor-mãe foi mantido para cristalização adicional. Uma vez que a cristalização foi lenta, 10 ml de acetato de etilo foram adicionados como um anti-solvente e a cristalização continuou. A primeira colheita produziu 1,0 g de citrato de sitagliptina tendo um pico de DSC a 163,1 °C ± 2 °C. A segunda colheita produziu 1,6 g. Ambas as colheitas tiveram uma curva de DSC semelhante.

Tabela 16: Dados da XRPD de citrato de sitagliptina

Exemplo 16: Citrato de sitagliptina amorfo

Num balão de dois gargalos, base livre de sitagliptina (5,0 g, 12,28 mmol) foi dissolvida em 20 ml de acetato de etilo e aquecida a 60 °C para se obter uma solução límpida. Uma solução de ácido cítrico anidro (2,36 g, 12,28 mmol) em 20 ml de acetato de etilo e 6 ml de etanol foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 5 min. Um precipitado branco espesso foi observado durante a adição. 10 ml de 2-propanol foram adicionados e a massa de reação foi evaporada até à secagem para dar 7,39 g de citrato de sitagliptina. Confirmou-se por DSC e XRD que o sal é amorfo.

Exemplo 17: Forma I de mesilato de sitagliptina e Forma II de mesilato de sitagliptina

Base livre de sitagliptina (6,0 g, 14,742 mmol) foi dissolvida em 24 ml de acetato de etilo e aquecida a 65 °C num banho-maria para se obter uma solução límpida. Uma solução de ácido metanossulfónico (1,4167 g, 14,742 mmol) em 3,0 ml de etanol foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 5 min. A solução límpida foi mantida durante a noite para cristalização. Opcionalmente, a solução pode ser semeada com o sal cristalino de metanossulfonato de sitagliptina, a fim de melhorar a cristalização. A primeira colheita cristalizou após 2 dias e produziu 2,94 g da Forma I de mesilato de sitagliptina tendo um pico de DSC a 125,0 °C ± 2 °C. O teor de etanol foi de 2,97%, indicando que a Forma I de mesilato de sitagliptina é um solvato de etanol.

Uma segunda colheita produzir outros 0,8 g.

Uma terceira colheita produziu 3,16 g da Forma II de mesilato de sitagliptina tendo um pico de DSC a 161,8 °C ± 2 °C. De acordo com a análise do solvente residual da terceira colheita, nenhum etanol residual estava presente.

Caracterização adicional de sais de sitagliptina Estudos de higroscopicidade

Os sais da presente invenção e a base livre foram estudados sob três condições de humidade diferentes (43% de humidade relativa, 75% de humidade relativa, e 93% de humidade relativa). Os resultados estão sumarizados nas Tabelas 19-20. A base livre, fosfato monohidratado, fosfato, Forma I de fumarato, malato, e maleato não mostraram muita alteração durante os estudos de higroscopicidade, o que foi também confirmado por DSC das amostras mantidas a 93% de humidade relativa durante 2 semanas. 0 novo sulfato de sitagliptina (não solvatado; Tabela 21) mostrou um aumento no teor de água correspondente à conversão de hemihidrato a dihidrato. A DSC também mostrou um aumento no pico devido à captação de água.

Após duas semanas de armazenamento a 93% de humidade relativa, o novo citrato de sitagliptina amorfo (cf. Tabelas 20 e 26) mostrou um pico de DSC a 160,7 ± 2 °C, o qual é devido a uma conversão parcial inesperada na respetiva forma cristalina. Este processo de conversão pode ser utilizado para cristalizar o citrato de sitagliptina amorfo ou para aumentar a cristalinidade do citrato de sitagliptina.

Estudos de estabilidade

As estabilidades dos sais de sitagliptina da presente invenção e da base livre foram estudadas através do armazenamento de amostras a 60 °C durante 2 e 4 semanas em frascos fechados e armazenamento a 40 °C e 75% de humidade relativa (HR) num frasco aberto durante 12 semanas. As amostras foram analisadas por HPLC e o teor de substâncias relacionadas, que são devido à degradação da sitagliptina, está sumarizado nas tabelas 22-24.

Após armazenamento num frasco fechado durante duas semanas a 60 °C, os seguintes sais foram identificados como compostos estáveis: sais de base livre, fosfato, fosfato monohidratado, Forma I de HC1, Forma I de fumarato, sulfato (solvatado), malato, sulfato (não solvatado) e maleato (não solvatadas). Sob estas condições, degradação foi observada no caso de lactato, succinato, glicolato, citrato e maleato (solvatado).

Após armazenamento num frasco fechado durante quatro semanas a 60 °C, os seguintes sais foram identificados como compostos estáveis: base livre, fosfato, Forma I de HC1, Forma I de fumarato, sulfato (solvatado) e malato. Lactato, Forma I de succinato, glicolato, citrato (amorfo) e maleato mostraram uma degradação.

Após armazenamento num frasco aberto durante doze semanas a 40 °C e 75% HR, os seguintes sais foram identificados como compostos estáveis: base livre, fosfato, Forma I de HC1 e Forma I de fumarato. Apenas lactato mostrou degradação. EXEMPLO PARA COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS:

Os sais cristalinos da presente invenção podem ser formulado num comprimido por um processo de compressão direta. Um comprimido de potência de 50 mg é comporto por: 73,58 mg de citrato de sitaglipt ina, 176 mg de manitol, 5 mg de croscarmelose sódica, e 6 mg de estearato de magnésio. O princípio ativo, a celulose microcristalina, e a croscarmelose são, primeiro, misturados, e a mistura é, em seguida, lubrificada com estearato de magnésio e prensada em comprimidos.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • EP 0896538 A [0005] • WO 2003004498 A [0006] • WO 03004498 A [0007] • WO 2005072530 A [0008] • WO 2005003135 A [0010] • WO 2005020920 A [0010] • WO 2005030127 A [0010] • WO 2006033848 A [0010]

Documentos de não patente citados na descrição

• C. F. DEACON ; J. J. HOLST. Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historical perspective. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2 000, vol. 294, 1-4 [0004] • K. AUGUSTYNS et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes. Expert. Opin. Ther. Patents, 2003, vol. 13, 499-510 [0004] • D. J. DRUCKER. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes. Expert Opin. Investig. Drugs, 2003, vol. 12, 87-100 [0004] • M. A. NAUCK et al. Incretins and Their Analogues as

New Antidiabetic Drugs. Drug News Perspect., 2003, vol. 16, 413-422 [0004] • D. KIM et al. J. Med. Chem., 2005, vol. 48, 141-151 [0009]

Lisboa, 12 de Janeiro de 2015

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Sal cristalino de sitagliptina com ácido málico.
2. 0 sal cristalino de sitagliptina de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido málico é ácido L-málico.
3. 0 sal cristalino de sitagliptina de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido málico é ácido D-málico.
4. 0 sal cristalino de sitagliptina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a sitagliptina e o ácido málico estão, substancialmente, numa estequiometria de 1:1 de ácido para base, em que o ácido málico é apenas desprotonado isoladamente.
5. 0 sal cristalino de sitagliptina de acordo com a reivindicação 1, tendo no padrão de XRPD (determinado usando radiação de Cu Ka) picos característicos em ângulos 2 teta de 15,9 ± 0,2°, 18,0 ± 2o e 23,2 ± 0,2°.
6. O sal cristalino de sitagliptina de acordo com as reivindicações 1 a 5, tendo um padrão de XRPD substancialmente como descrito na Figura 5.
7. Processo de preparação de um sal cristalino de sitagliptina de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo as etapas de a. dissolver ou suspender sitagliptina num solvente adequado, b. adicionar ácido málico à solução ou suspensão, c. induzir cristalização do sal, e d. recuperar o al cristalino.
8. 0 processo de acordo com a reivindicação 7, em que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, acetato de etilo e qualquer mistura destes.
9. 0 processo de acordo com as reivindicações 7 ou 8, em que o ácido málico é ácido L-málico ou ácido D-málico.
10. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, em que o solvente é acetato de etilo.
11. Utilização de um sal cristalino de sitagliptina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de uma composição farmacêutica.
12. Composição farmacêutica compreendendo um sal cristalino de sitagliptina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, compreendendo ainda um segundo principio ativo farmacêutico.
14. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o segundo principio ativo farmacêutico é uma biguanida ou metformina, preferivelmente cloridrato de metformina.
15. Sal cristalino de sitagliptina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização no tratamento ou prevenção de diabetes mellitus não insulino-dependente, obesidade, resistência à insulina, sindrome X e diabetes tipo 2. Lisboa, 12 de Janeiro de 2015