CN107250135A - 长效二肽基肽酶‑ⅳ抑制剂、用途及其中间体的制备方法 - Google Patents

长效二肽基肽酶‑ⅳ抑制剂、用途及其中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107250135A
CN107250135A CN201680008006.0A CN201680008006A CN107250135A CN 107250135 A CN107250135 A CN 107250135A CN 201680008006 A CN201680008006 A CN 201680008006A CN 107250135 A CN107250135 A CN 107250135A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
pyrimidine
base
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680008006.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107250135B (zh
Inventor
谢益农
游泽金
何云
宋占波
王亚军
张绍华
李路
王浩东
张继超
朱军
曾宏
宋宏梅
齐伟
王利春
王晶翼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Kelun Botai biological pharmaceutical Limited by Share Ltd
Original Assignee
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd filed Critical Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Publication of CN107250135A publication Critical patent/CN107250135A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107250135B publication Critical patent/CN107250135B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及长效二肽基肽酶‑IV抑制剂、用途及其中间体的制备方法，具体地，本发明涉及以下通式(1)所示的化合物及其制备方法、所述化合物在治疗和预防包括糖尿病、尤其是II型糖尿病的DPP‑4相关疾病中的应用，以及含有所述通式(1)化合物的药物组合物和药物制剂，通式中各符号的定义与说明书中的相同。

Description

长效二肽基肽酶-IV抑制剂、用途及其中间体的制备方法 技术领域
本发明涉及作为二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂的化合物及其在治疗和预防包括糖尿病尤其是II型糖尿病的DPP-4相关疾病中的应用。本发明还涉及制备上述化合物及其中间体的制备方法。另外，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些组合物在与DPP-4有关的疾病的预防或治疗中的用途。
背景技术
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用而引起的慢性代谢疾病，临床上以高血糖为主要症状。其可分为I型糖尿病(胰岛素依赖型)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型)、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，II型糖尿病所占的比例约为90％。
传统的口服降糖药种类繁多，包括磺脲类(SU)、双胍类药物等，但是一般都伴有体重增加，耐受性有限，低血糖等副作用以及药效逐渐降低等问题，因此，人们正在寻找新的治疗药物，许多新的治疗靶点正在研究中，其中以二肽基肽酶-IV(DPP-4)为靶点的药物研究取得的成果尤为突出(非专利文献1)。
二肽基肽酶-IV(DPP-4)是一种丝氨酸蛋白酶。有研究表明DPP-4可以阻止胰高血糖素样肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解为无活性GLP-1(9-36)NH2(非专利文献2)。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由胰岛α-细胞和肠道L-细胞分泌的一种激素，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌以及增加胰岛素生物合成的作用，因此使用GLP-1治疗糖尿病引起科学家极大兴趣。GLP-1除了具有促进胰岛素分泌作用外，还具有促进β-细胞增生、抗β-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃肠排空速度、保护神经细胞等生理功能。GLP-1这些特点使其成为理想的糖尿病治疗药物。然而，GLP-1在体内的半衰期仅数分钟，迅速被内源性二肽基肽酶-IV(DPP-4)降解(除去N端二肽)，而失去促胰岛素分泌活性(非专利文献3)。
DPP-4在人体内广泛分布，是GLP-1的主要代谢酶，在调控GLP-1活性中发挥着重要作用。因此抑制DPP-4的活性化合物、即DPP-4抑制剂，可增强GLP-1的作用。除此之外，DPP-4抑制剂还具有促进β-细胞增生、抗β-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、不增加体重，降低胃肠排空速度、保护神经细胞等作用。因此，DPP-4抑制剂还可用于与二肽基肽酶相关的各种疾病例如肥胖症和高血脂的治疗(非专利文献4)。
自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来多种新结构类型的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀等(sitagliptin phosphate，2006年10月在美国上市)。
然而，尽管存在上述若干DPP-4抑制剂，但是这些化合物对DPP-4的抑制活性还不够令人满意，缺乏对DPP-2/8/9酶的选择性，且目前还缺乏长效的药物。因此，人们迫切希望开发药物代谢等的性质得到改善、活性更高、毒副作用更小、可用于长效的结构新颖的DPP-4抑制剂，以便治疗与DPP-4相关的各种疾病。
现有技术文献
[非专利文献1]Medicinal Research Review，2009，29(1)，125-195
[非专利文献2]Endocrinology，1999，140：5356～5363
[非专利文献3]Expert Opin.Investing.Drugs，2004，13(9)：1091-1102
[非专利文献4]Diabetologia，2007，50(6)：1148-1155
发明内容
本发明的目的是提供一种作为二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，它们可用于治疗和预防包括治疗糖尿病、尤其是II型糖尿病的DPP-4相关疾病。进一步详细地，本发明提供具有新型取代的3-氨基四氢吡喃结构，对二肽基肽酶-IV具有高的抑制活性和具有优异的药物代谢性质的新的化合物。
另外，本发明目的还在于提供用于治疗与二肽基肽酶-IV相关的各种疾病的、含有治疗有效量的本发明化合物以及药学上可以接受的载体或赋形剂的药用组合物。
另外，本发明的目的还在于提供含有该化合物药学上可接受的盐 的治疗剂，特别是二肽基肽酶-IV抑制剂，该成盐形式具有优异的治疗糖尿病的活性，溶解度明显改善，且在动物体内的活动及其生物利用度良好，毒性低，适用于制备治疗糖尿病的制剂。
本发明人为了实现上述目的进行了深入地研究，结果发现：具有3-氨基四氢吡喃结构的特定化合物、即，后述通式(I)所示的化合物与现有技术相比，具有经葡萄糖依赖性机制起作用，因此减少低血糖的风险的优点，另外与现有的DPP-4抑制剂相比，本发明的所述化合物具有更有利的药物动力学性能，更久的持续时间，从而完成了本发明。
具体地，本发明的实施方式可以列举以下的内容。
下述通式(1)表示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，
式中，
A环为不饱和环，B环中的表示单键或双键；
A3、A4、A5和A6各自独立地选自碳原子或氮原子，并且A3、A4、A5和A6中至少2个是碳原子；
R1、R2分别独立地与A3、A4、A5或A6中的碳原子结合，且独立地选自氢原子、氰基、硝基、-S(＝O)2R3、-R5-COOH、-R5COOR6、任选被选自取代基组a的基团取代的巯基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的亚磺酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷氧基、任选被选自取代基组a的基团取代的C2-6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3-8环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基、任选被选自取代基组a的基团取代的5-11元杂环基、-R9(C＝O)-NR7R8、或-R9(C＝O)-NH2；
其中，R3选自羟基、任选被选自取代基组a的基团取代的烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的环烷基、任选被选自取代基组a 的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基C2-6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基羰基氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基、任选被选自取代基组a的基团取代的5-11元杂环基；
R5为单键或C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基；
R6为C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R7和R8各自独立地为氢、羟基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3-8环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基(前提是R7和R8不同时为氢)；
R9为单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基，
前提是当B环为饱和环时，R1、R2不同时为氢原子；和当B环为饱和环且R1和R2中的一方为氢原子时，R1和R2中的另一方不为任选被选自卤素原子和C1-6烷氧基中的取代基取代的C1-6烷基、氰基、任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的5-11元杂环基；
Ar是任选被1～5个选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基；
取代基组a：由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤化的C1-6烷基、卤素、-CN、NHOH、-OH、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH2、-C(＝NH)-NH-CH3、-C(＝NH)-N(CH3)2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH-C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C3-8环烷基、-N(C1-6烷基)C(O)H、-N(C1-6烷基)C(O)-C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-SO2-C1-6烷基组成。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，
A3为N，A4为C，A5为N，A6为C，或
A3为N，A4为C，A5为C，A6为C，或
A3为C，A4为C，A5为N，A6为C，或
A3为N，A4为C，A5为C，A6为N，或
A3为C，A4为C，A5为C，A6为C。
所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、 异构体、晶型或其前药，通式(I)中，A环为不饱和环，B环为饱和环，
A3为N，A4为C，A5为N，A6为C，或
A3为N，A4为C，A5为C，A6为C，或
A3为C，A4为C，A5为N，A6为C，或
A3为N，A4为C，A5为C，A6为N，或
A3为C，A4为C，A5为C，A6为C。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，通式(I)中，A环为不饱和环，B环为不饱和环，
A3为N，A4为C，A5为N，A6为C，或
A3为N，A4为C，A5为C，A6为C，或
A3为C，A4为C，A5为N，A6为C，或
A3为N，A4为C，A5为C，A6为N，或
A3为C，A4为C，A5为C，A6为C。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，
R1、R2分别独立地为氢原子、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-8环烷基、-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、任选被C1-6烷基取代的磺酰氨基、-S(＝O)2-C2-6烷酰基、C6-10芳基C1-6烷基、被C1-6烷基取代的-S(＝O)2-氨基羰基氨基、-COO-C1-6烷基、被C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-8烷氧基、C1-6烷硫基、5-11元杂环基、-(C＝O)-NH-C1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NH-C3-8环烷基、-(C＝O)-N(C3-8环烷基)2、C1-6烷基亚磺酰基或单C1-6烷基氨基羰基、或二C1-6烷基氨基羰基。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，R1、R2分别独立地为氢原子、氨基、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)2、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)2-环丙基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-N(CH3)2、-S(＝O)2-NHCH3、-S(＝O)2-NH-CHCH3)2、-S(＝O)2-CH2-CHCH3)2、-S(＝O)2-CH(CH3)-CH2CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-NH-CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝O)-NH-(CH2)2CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH-CH3、-NH-S(＝O)2-CH3、 -S(＝O)2-NH-C(＝NH)-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-NH2、-N(CH3)2、或-(C＝O)-NH2。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，B环中的都表示单键。
所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，B环中的都表示双键。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，Ar是任选被1～5个选自取代基组a的基团取代的苯基。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，所述化合物为选自下述式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)中的任意一种化合物，
其中，Ar是任选被1～5个卤素原子取代的苯基，
R4选自氢原子、氰基、硝基、-S(＝O)2R3、-R5-COOH、-R5COOR6、任选被选自取代基组a的基团取代的巯基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的亚磺酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷氧基、任选被选自取代基组a的基团取代的C2-6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3-8环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基、任选被选自取代基组a的基团 取代的5-11元杂环基、-R9(C＝O)-NR7R8、或-R9(C＝O)-NH2，其中R3、R5、R6、R7、R8、R9和取代基组a与权利要求1中的定义相同。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，R4为氢原子、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-8环烷基、-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、任选被C1-6烷基取代的磺酰氨基、-S(＝O)2-C2-6烷酰基、C6-10芳基C1-6烷基、被C1-6烷基取代的-S(＝O)2-氨基羰基氨基、-COO-C1-6烷基、被C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-8烷氧基、C1-6烷硫基、5-11元杂环基、-(C＝O)-NH-C1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NH-C3-8环烷基、-(C＝O)-N(C3-8环烷基)2、C1-6烷基亚磺酰基或单C1-6烷基氨基羰基、或二C1-6烷基氨基羰基。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，R4为氨基、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)2、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)2-环丙基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-CH3)2、-S(＝O)2-NHCH3、-S(＝O)2-NH-CH(CH3)2、-S(＝O)2-CH2-CH(CH3)2、-S(＝O)2-CH(CH3)-CH2CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-NH-CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝O)-NH-(CH2)2CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH-CH3、-NH-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-NH2、-N(CH3)2或-(C＝O)-NH2。
本发明所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，所述化合物是选自下述的化合物，
本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其用作二肽基肽酶-IV抑制剂。
药物组合物，其含有本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物，其中，进一步包含可与所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药联用的其它活性物质。
本发明所述的药物组合物，其中，所述其它活性物质为二甲双胍或其盐、或匹格列酮等。
本发明所述的组合物含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg，更优选为5-200mg，特别优选 10-100mg，最优选15-50mg，例如是20mg、25mg、30mg。本发明药物制剂等可以是单位剂量形式，单位剂量含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg，更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg，例如是20mg、25mg、30mg。
一种适合施用给动物，尤其是哺乳动物的药物制剂，其中，该制剂包含本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药作为有效成分，该制剂包括固体制剂、半固体制剂、液体制剂、气态制剂。
与二肽基肽酶-IV相关的疾病的治疗或预防剂，其含有所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药作为有效成分。
本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，或其与其它活性物质联用的组合物在用于制备治疗与二肽基肽酶-IV相关的疾病的药物中的应用。
本发明的化合物对二肽基肽酶-IV具有很高的抑制活性和选择性、具有非常优异的药物代谢性质、且毒副作用较小，可用作长效的二肽基肽酶-IV抑制剂，以治疗与二肽基肽酶-IV相关的各种疾病。
二肽基肽酶-IV相关的疾病包括糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗症或高血脂。
本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，或其与其它活性物质联用的组合物用于治疗与二肽基肽酶-IV相关疾病的方法。
本发明所述的方法中，本发明化合物的量为0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg，更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg，例如是20mg、25mg、30mg。本发明药物制剂等可以是单位剂量形式，单位剂量含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg，更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg，例如是20mg、25mg、30mg。
具体实施方式
以下说明在本说明书中使用的各术语的意思。各术语以统一的意思使用，单独使用时，或与其它术语组合使用时，都以相同的意思使 用。
本发明中，“任选被选自取代基组a的基团取代”是指可在任意的位置用选自取代基组a的1或2个以上的相同或不同的取代基取代。
本发明中，“C1-6烷基取代”是指在任意的位置用选自C1-6烷基的1或2个以上的相同或不同的取代基取代。
本发明中，“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
本发明中，“C1-6烷基”表示直链状、或支链状的碳原子数为1～6的烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等的基团。
本发明中，“C2-6烯基”表示直链状、或支链状的碳原子数为2～6的烯基，可以列举乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、异戊烯基、新戊烯基、叔戊烯基等的基团。
本发明中，“C2-6炔基”表示直链状、或支链状的碳原子数为2～6的炔基，可以列举乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、异戊炔基、新戊炔基、叔戊炔基等的基团。
本发明中，“C3-8环烷基”可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等的基团。
本发明中，“C1-6烷氧基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基等的基团。
本发明中，“C1-6亚烷基”、“C2-6亚烯基”、“C2-6亚炔基”分别是指从上述“C1-6烷基”、“C2-6烯基”、“C2-6炔基”中除去了1个氢原子的二价基团。
本发明中，“C2-6烷酰基”是指直链状或支链状的碳原子数为2～6的烷酰基，可以列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基等的基团。
本发明中，“单C1-6烷基氨基羰基”是指用具有1个上述“C1-6烷基”作为取代基的氨基取代了的羰基，可以列举甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁 基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基等。
本发明中，“二C1-6烷基氨基羰基”是指用具有2个相同或不同的上述“C1-6烷基”作为取代基的氨基取代了的羰基，可以列举二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二(正丙基)氨基羰基、二(异丙基)氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基(正丙基)氨基羰基、甲基(异丙基)氨基羰基等。
本发明中，“C6-10芳基”是指单环或多环的碳原子数为6-10的芳基。其中，对于多环芳基的情况，除了完全不饱和之外，也包含部分饱和的基团。例如可举出苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、四氢化萘基等。
本发明中，“C6-10芳基C1-6烷基”是指下述C6-10芳基与上述C1-6烷基键合的基团。例如可举出苄基、苯乙基、3-苯基-正丙基、4-苯基-正丁基、5-苯基-正戊基、8-苯基-正己基、萘甲基等。
本发明中，“5-11元杂环基”是指：作为构成环的原子，除碳原子之外还包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子的5～7元芳族杂环、饱和杂环、不饱和杂环或这些杂环与苯环稠合得到的稠合杂环。例如可举出：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基、苯并噻吩-7-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、异吲哚-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-4-基、异吲哚-5-基、异吲哚-6-基、异吲哚-7-基、异苯并呋喃-1-基、异苯并呋喃-4-基、异苯并呋喃-5-基、异苯并呋喃-6-基、异苯并呋喃-7-基、色烯-2-基、色烯-3-基、色烯-4-基、色烯-5-基、色烯-6-基、色烯-7-基、色烯-8-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4- 基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并唑-2-基、苯并唑-4-基、苯并唑-5-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、1，3，4-噻二唑-2-基、吗啉代基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、四唑-1-基、四唑-2-基、二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-5-基、二氢吲哚-6-基、二氢吲哚-7-基、1，2，3，4-四氢喹啉-5-基、1，2，3，4-四氢喹啉-6-基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢喹啉-8-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基等。
本发明中，“C6-10芳基C1-6烷氧基”是指上述“C6-10芳基C1-6烷基”与氧原子键合的基团。例如可举出苄基氧基、苯乙基氧基、萘甲基氧基等。
本发明中，“C1-6烷硫基”例如可举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、异己硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基等。
本发明中，“C1-6烷基亚磺酰基”例如可举出：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、异己基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、3，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，1-二甲基丁基亚磺酰基、1，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基等。
除此之外，这里未定义的基团遵照通常的定义。
本发明优选的方式可以列举以下方式。
通式(I)中，在作为R1、R2的-S(＝O)2R3中，R3优选是甲基、乙基、异丙基等的C1-6烷基、环丙基等的C3-8环烷基、羟基、氨基、被1个或2个C1-6烷基取代的氨基、-NH-C(＝O)-NH-(CH2)2CH3、-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-N(CH3)2。
通式(I)中，在作为R1、R2的-R5-COOH中，R5优选是单键。
通式(I)中，在作为R1、R2的-R5COOR6中，R5优选是单键，R6优选是C1-6烷基，更优选甲基。
通式(I)中，在作为R1、R2的-(C＝O)-NR7R8中，R7和R8各自独立地优选是C1-6烷基，更优选甲基、异丙基。
通式(I)中，在作为R1、R2的-R9(C＝O)-NH2中，R9优选是单键。
通式(I)中，优选A3为N，A4为C，A5为N，A6为C。
通式(I)中，优选A3为N，A4为C，A5为C，A6为C。
通式(I)中，优选A3为C，A4为C，A5为N，A6为C。
通式(I)中，优选A3为N，A4为C，A5为C，A6为N。
通式(I)中，优选A3为C，A4为C，A5为C，A6为C。
通式(I)中，优选A环为不饱和环，B环为饱和环；优选A环为不饱和环，B环为不饱和环。
通式(I)中，更优选A环为不饱和环，B环为饱和环，A3为N，A4为C，A5为N，A6为C。
通式(I)中，更优选A环为不饱和环，B环为饱和环，A3为N，A4为C，A5为C，A6为C。
通式(I)中，更优选A环为不饱和环，B环为饱和环，A3为C，A4为C，A5为N，A6为C。
通式(I)中，更优选A环为不饱和环，B环为饱和环，A3为N，A4为C，A5为C，A6为N。
通式(I)中，更优选A环为不饱和环，B环为饱和环，A3为C，A4为C，A5为C，A6为C。
通式(I)中，更优选A环为不饱和环，B环为不饱和环，A3为N，A4为C，A5为N，A6为C。
通式(I)中，更优选A环为不饱和环，B环为不饱和环，A3为N， A4为C，A5为C，A6为C。
通式(I)中，更优选A环为不饱和环，B环为不饱和环，A3为C，A4为C，A5为N，A6为C。
通式(I)中，更优选A环为不饱和环，B环为不饱和环，A3为N，A4为C，A5为C，A6为N。
通式(I)中，更优选A环为不饱和环，B环为不饱和环，A3为C，A4为C，A5为C，A6为C。
通式(I)中，优选Ar是任选被1～5个卤素原子取代的苯基，更优选是被2个氟原子取代的苯基。
作为本发明化合物中的优选化合物的例子，可以列举下述的化合物：
本说明书中“药物上可接受的盐”包含与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、或硝酸等无机酸的盐、或与乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、扁桃酸、葡萄糖酸、半乳糖二酸、葡庚糖酸、乙醇酸、谷氨酸、三氟醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或萘-2-磺酸等有机酸的盐、与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等1种或多种金属离子的盐、与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙基胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素等胺的盐。只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限定。由本发明化合物游离碱向该盐的转换可以用现有的方法来进行。应予说明，本发明的化合物也可作为各种溶剂化物而存在。另外，从作为药物的适用性的角度考虑，有为水合物的情况。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，由此能够以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体等的形式存在。术语“晶型”包括本发明化合物的各种晶体，例如单晶、多晶型等。
本发明的化合物可以与一个或二个以上的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合来形成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性的性质的药物组合物中的非活性成分。
作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等的各种油等。
另外，在上述的载体、赋形剂或稀释剂中根据需要可混合一般使 用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等的添加剂，可以利用常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物来制备。
本发明的化合物对于成人患者而言，可以以口服或非口服来进行给予。本发明的组合物或化合物一般为每3-12天给药1次，优选每5-10天给药1次，更优选1周给药1次，并且给药总量0.01～1000mg/次。应予说明，本发明的化合物的给药量可根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等而适当增减。
本发明的化合物还包含一个以上的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被置换为放射性同位素或稳定同位素的化合物。这些标记化合物可用于代谢或药代动力学研究、作为受体的配体等进行生物学分析等。
本发明的化合物可以与一种或多种其它药物(例如二甲双胍)联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或者依次给药。当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有该其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予本发明的化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些组合物。
本发明的化合物例如可以按照下述所示的方法进行制造。式(1)所示的本发明化合物可以利用方案1所示的合成方法制造。
<方案1>
(式中，A3～A6、Ar、R1和R2均与前述具有相同的意思)。
使式(2)所示的酮和式(3)所示的胺在0-50℃、优选10-40℃的温度下进行0.5-30小时、优选1-12小时的还原胺化，得到式(4)所示的还原胺化产物，将所述得到的产物进一步在pH为2～6的酸性条件下脱去氨基保护基，获得通式化合物(1)。
其中，在式(4)所示的化合物中B环为饱和环的情况下，可以通过DDQ在10-40℃下氧化反应4-10小时获得氧化产物，然后在卤代羧酸、优选三氟乙酸作用下10-40℃，反应10-16小时脱掉Boc保护，得到B环中具有两个双键的对应化合物。反应方案如下：
上述<方案1>中的式(3)所示的胺化合物为时，可以利用方案2所示的合成方法制造。
<方案2>
使3-N-Boc-吡咯烷酮与DMF-DMA在0-50℃、优选10-40℃下反应1-24小时、优选2-12小时，得到1-叔丁氧基羰基-3-((二甲氨基)甲烯基)-4-吡咯烷酮。在碱金属醇盐、优选乙醇钠的作用下，使硫酸甲硫基脒与1-叔丁氧基羰基-3-((二甲氨基)甲烯基)-4-吡咯烷酮在10-100℃、优选30-50℃下回流0.5-48小时、优选2-24小时，得到2-(甲硫基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯。2-(甲硫基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯与间氯过氧苯甲酸等的氧化试剂在10-40℃、优选 室温下反应，得到2-(甲砜基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯，然后在卤代羧酸、优选三氟乙酸的作用下脱去Boc保护基，获得目标产物2-(甲砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶。
利用上述可以进而利用下述方案得到
使2-(甲砜基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯与四正丁基氰化胺在5-45℃、优选10-40℃下反应0.5-24小时、优选1-12小时，得到2-(氰基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯，该得到的2-(氰基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯在酸的存在下，进行氰基醇解和脱Boc反应，获得目标产物。
上述<方案1>中的式(3)所示的胺化合物为时，可以利用方案3所示的合成方法制造。
<方案3>
(式中，R与前述R3具有相同的意思)。
在碱金属醇盐、优选乙醇钠作用下，使硫脲与1-叔丁氧基羰基-3-((二甲氨基)甲烯基)-4-吡咯烷酮在10-100℃、优选30-50℃下回流0.5-48小时、优选2-24小时，得到目标产物2-巯基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯。2-巯基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯在碱存在下与卤代烃在5-45℃、优选10-40℃下反应0.5-24小时、优选1-12小时，获得烷基化产物。使该得到的烷基化产物与间氯过氧苯甲 酸等的氧化试剂在10-40℃、优选室温下反应，得到氧化产物，然后在卤代羧酸、优选三氟乙酸作用下脱去Boc保护基，得到目标产物氨基化合物。
上述<方案1>中的式(3)所示的胺化合物为时，可以利用方案4所示的合成方法制造。
<方案4>
(式中，R1和R2各自独立地为氢或选自前述取代基组a中的任意基团。)
将2-巯基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯用氯气氧化1-20小时、优选2-6小时后，用胺化合物淬灭，获得磺酰胺产物。然后在卤代羧酸、优选三氟乙酸作用下脱去Boc保护基，获得氨基化合物。
实施例
以下列举实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限定本发明，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。
以下的实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定。
核磁共振(1HNMR)的测定仪器使用JEOL Eclipse 400核磁仪；测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)；内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
实施例中使用的核磁共振(NMR)图谱中的缩写示于以下。
s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹、DMSO-d6：氘化二甲基亚砜。
将全部δ值用ppm值表示。
质谱(MS)的测定仪器使用Agilent(ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。
在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
Boc：叔丁氧基羰基
NBS；N-溴琥珀酰亚胺
M-CPBA：间氯过氧苯甲酸
TFA：三氟醋酸
Et2O：二乙基醚、
EtOH：乙醇
Dioxane：1，4-二氧六环
TLC：薄层色谱
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
Me：甲基
DCM：二氯甲烷
EA：乙酸乙酯
DDQ：2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌。
应予说明，在以下内容中，化合物n′表示化合物n的盐形式。
实施例1-1：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯 [3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物1-1)及其二三氟乙酸 盐(化合物1-1’)的制备
第一步：1-叔丁氧基羰基-3-((二甲氨基)甲烯基)-4-吡咯烷酮的合成
向3-N-Boc-吡咯烷酮(56.2g)中加入DMF-DMA 300mL，65℃下搅拌12小时。浓缩，洗涤，过滤，将固体干燥，得到目标产物1-叔丁氧基羰基-3-((二甲氨基)甲烯基)-4-吡咯烷酮(47.2g，黄色固体)，收率：64％。
MS m/z(ESI)：241.1[M+1]。
第二步：2-(甲硫基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯的合成
室温下，向乙醇钠(6.6g，93mmol)的250mL乙醇溶液中加入硫酸甲硫基脒(7.8g，41.6mmol)，搅拌30分钟后，加入1-叔丁氧基羰基-3-((二甲氨基)甲烯基)-4-吡咯烷酮(5g，20.8mmol)并回流搅拌6小时后。加水淬灭，浓缩除去乙醇，水相用乙酸乙酯(50mL*4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干后得到目标分子2-(甲硫基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(3.3g，淡黄色固体)，收率：59％。
MS m/z(ESI)：268.1[M+1]。
第三步：2-(甲砜基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯的合成
0℃下，向2-(甲硫基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(3.3g，12.3mmol)的50mL二氯甲烷中加入间氯过氧苯甲酸(6.3g，37.1mmol)，自然升至室温，反应10小时后，向反应液中加入10％亚硫酸钠溶液，搅拌30分钟后再加入饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷(50mL*4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干后得到目标分子2-(甲砜基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(3.2g，淡黄色固体)，收率： 86.7％。
MS m/z(ESI)：300.3[M+1]。
第四步：2-(甲砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶三氟乙酸盐的合成
室温下，向2-(甲砜基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(0.4g)的10mL二氯甲烷溶液中加入2mL三氟乙酸，然后搅拌2小时。将反应液浓缩至干，得到纯品2-(甲砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶三氟乙酸盐(0.35g，棕色固体)。
第五步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，向2-(甲砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶三氟乙酸盐(170mg，0.54mmol)的20mL四氢呋喃体系中加入三乙胺(56mg，0.54mmol)，醋酸(97mg，1.62mmol)及(3R，5S，6R)-5-Boc-氨基-6-(2，5-二氟苯基)2H-四氢吡喃-3-酮(175mg，0.5mmol)，反应液搅拌4小时，然后向反应液中加入NaBH3CN(70mg，1.08mmol)并搅拌3小时。反应液用水淬灭后，浓缩，TLC分离纯化得到目标产物(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯(60mg，白色固体)，收率：22％。
在此合成过程中，还分离得到了一个立体异构产物(2R，3S，5S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯(20mg，白色固体)，收率：7.4％。
MS m/z(ESI)：511.1[M+1]。
第六步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐的合成
室温下，向(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯(150mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，搅拌16小时后。将反应液浓缩至干后得半固体粗品，用甲基叔丁基醚打浆过滤。滤饼干燥后得纯品(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐(138mg，淡黄色固体)，收率：73％。
第七步：游离化合物(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物1-1)的制备
将(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐用2M碳酸钠水溶液超声洗涤，然后过滤，即可获得游离化合物(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺。
实施例1-2：(2R，3S，5S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯 [3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H吡喃-3-胺(化合物1-2)及其二盐酸盐(化 合物1-2’)的制备
按照与实施例1-1类似的第一至六步的方法，但在第六步骤中用盐酸代替三氟乙酸，将在实施例1-1的第五步中得到的立体异构体(2R，3S，5S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯脱保护后，得到立体异构的目标产物(2R，3S，5S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(14mg，淡黄色固体)(化合物1-2′)，收率：73％。
将(2R，3S，5S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐用2M碳酸钠水溶液超声洗涤，然后过滤，即可获得游离化合物(2R，3S，5S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物1-2)。
实施例2：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-6H-吡咯[3，4-d] 嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺三氟乙酸盐(化合物2’)的制备
第一步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-Boc-胺的合成
室温下，向(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d] 嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)的15mL二氧六环中加入DDQ(54mg，0.23mmol)，反应6小时后，向反应液中加入10％碳酸钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到目标产品(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-Boc-胺(50mg，淡黄色固体)，收率：50％。
MS m/z(ESI)：509.2[M+1]。
第二步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺三氟乙酸盐的合成
室温下，向(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-Boc-胺(50mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，搅拌16小时后。将反应液浓缩至干后得半固体粗品，粗品洗涤得纯品(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺三氟乙酸盐(38mg，黄色固体)，收率：75％。
实施例3：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲氧基羰基-5H-吡咯 [3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐(化合物3’)的 制备
第一步：2-(氰基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯的合成
室温下，向2-(甲砜基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(1.8g，6mmol)的40mL二氯甲烷中加入四正丁基氰化胺(2g，7.4mmol)，搅拌15小时后。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷(40mL*3)萃取，合并二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，得到2-(氰基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(1.3g，白色固体)，收率：85％。
第二步：6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
向2-(氰基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(1.3g，5.28mmol)的20mL甲醇溶液中加入10mL浓盐酸，然后升温至80℃搅拌4小时后，直接浓缩反应液，得到1g粗品。
第三步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲氧基羰基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，向6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.0g，4.65mmol)的40mL四氢呋喃体系中加入三乙胺(3.3mL，23.3mmol)及(3R，5S，6R)-5-Boc-氨基-6-(2，5-二氟苯基)2H-四氢吡喃-3-酮(1.8g，5.58mmol)，室温搅拌13小时后。向反应液中加入NaBH3CN(580mg，9.3mmol)并搅拌6小时。反应液用水淬灭后，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱纯化分离，得到目标产物(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲氧基羰基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯(250mg，白色固体)，收率：11％。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲氧基羰基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲氧基羰基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲氧基羰基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为100mg之外，其它与实施例1第六步同样操作，得到标题产物80mg，收率为83.5％。
实施例4：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-羧基-5H-吡咯[3，4-d] 嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐(化合物4’)的制备
第一步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-羧基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，向7(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲氧基羰基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.22mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入氢氧化锂(30mg，0.56mmol)的10mL水溶液，搅拌8小时后。用1N稀盐酸调节反应的pH＝6，然后浓缩得粗品，直接用于下一步反应。
第二步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-羧基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐的合成
室温下，将7(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-羧基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯粗品溶于二氯甲烷(5mL)中，然后向其中加入三氟乙酸(1mL)并搅拌12小时后，浓缩反应液得半固体状粗品。将此粗品用乙酸乙酯溶解后，过滤，滤液旋干，重结晶得(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-羧基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐(5.5mg，黄色固体)，两步收率4％。
实施例5：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-羧酸酰胺二三氟乙酸盐(化合物 5’)的制备
第一步：Boc-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-甲酰胺的合成
0℃下，向2-(氰基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(250mg，1mmol)的2mL DMF溶液中加入碳酸钾(0.11g，0.8mmol)，然后滴加双氧水(3mL)。3小时后，向反应液中加入饱和亚硫酸氢钠溶液，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，得到Boc-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-甲酰胺(0.2g，白色固体)，收率：75％。
第二步：5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-甲酰胺三氟乙酸盐的合成
除了使用Boc-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-甲酰胺代替(2-(甲砜基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯，使Boc-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-甲酰胺的投料量为200mg之外，其它与实施例1第四步同样操作，得到标题产物190mg，收率为90％。
第三步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-胺甲酰基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-甲酰胺三氟乙酸盐代替(2-(甲砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶三氟乙酸盐，使5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-甲酰胺三氟乙酸盐的投料量为120mg之外，其它与实施例1第五步同样操作，得到标题产物100mg，收率为48.8％。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-胺甲酰基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-胺甲酰基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-胺甲酰基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为90mg之外，其它与实施例1第六步同样操作，得到标题产物103mg，收率为90％。
实施例6：(2R，3S，5R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯 [3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐(化合物6’)的 制备
第一步：(2R，3S，5R)-2-(2，4，，5-三氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用(2R，3S)-5-氧带-2-(2，4，5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基羧酸叔丁酯代替(2R，3S)-5-氧带-2-(2，5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)氨基羧酸叔丁酯，使2-(甲砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶三氟乙酸盐的投料量为450mg之外，其它与实施例1第五步同样操作，得到标题产物420mg，收率为55％。
第二步：(2R，3S，5R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，4，，5-三氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，4，，5-三氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为100mg之外，其它与实施例1第六步同样操作，得到标题产物120mg，收率为96.7％。
实施例7：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基)-5H-吡咯并 [3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物7’)的制备
第一步：2-异丙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的合成
室温条件下，将2-巯基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯(1g，4mmol)和DMF(10mL)加入到反应瓶中，加入Cs2CO3(1.95g，6mmol)和异丙基溴(0.74g，4.8mmol)。室温下搅拌15小时。将反应液倒入50mL水中，过滤，滤饼分别用20mL水和石油醚洗涤。干燥后得到目标产物2-异丙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯(0.8g，黄色固体)收率：67.8％。
第二步：2-异丙砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的合成
除了使用2-异丙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯代替2-(甲硫基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯，使2-异丙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为800mg之外，其它与实施例1第三步同样操作，得到标题产物750mg，收率为74.6％。
第三步：2-(异丙砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的合成
室温条件下，将2-异丙砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯(0.75g，2.5mmol)和HCl/EA(3M)加入到反应瓶中，室温下搅拌1小时，过滤，滤饼分别用20mL EA和石油醚清洗两次。干燥后得到目标产物2-(异丙砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶(0.41g，黄色固体)收率：65.5％。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用2-(异丙砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶代替2-(甲砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶三氟乙酸盐，使2-(异丙砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的投料量为410mg之外，其它与实施例1第五步同样操作，得到标题产物540mg，收率为66.2％。
第五步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为200mg之外，其它与实施例1第六步同样操作，得到标题产物120mg，收率为60.2％。
实施例8：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-乙砜基)-5H-吡咯并 [3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物8’)的制备
第一步：2-乙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的合成
除了使用碘乙烷代替异丙基溴，使2-巯基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为1g之外，其它与实施例7第一步同样操作，得到标题产物750mg，收率为66.6％。
第二步：2-乙砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的合成
除了使用2-乙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯代替2-异丙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯，使2-乙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为750mg之外，其它与实施例7第二步同样操作，得到标题产物750mg，收率为92％。
第三步：2-(乙砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的合成
除了使用2-乙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯代替2-异丙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯，使2-乙硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为750mg之外，其它与实施例7第三步同样操作，得到标题产物500mg，收率为98％。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-乙砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用2-(乙砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶代替2-(异丙砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶，使2-(乙砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的投料量为500mg之外，其它与实施例7第四步同样操作，得到标题产物410mg，收率为39％。
第五步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-乙砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-乙砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R) -2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-乙砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为160mg之外，其它与实施例7第五步同样操作，得到标题产物55mg，收率为40.3％。
实施例9：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5(2-异丙砜基)-6H-吡咯并 [3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物9’)的制备
第一步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为340mg之外，其它与实施例2第一步同样操作，得到标题产物160mg，收率为47％。
第二步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙砜基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为160mg之外，其它与实施例2第二步同样操作，得到标题产物54mg，收率为37.2％。
实施例10：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰二甲胺二三氟乙酸盐(化合 物10’)的制备
第一步：2-N，N-二甲氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯的合成
室温条件下，将2-巯基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯(1g，4mmol)和H2O/DCM(10mL/5mL)加入到反应瓶中搅拌。冰水浴条件下，向反应体系中通入氯气0.5小时。加入二甲胺(40mmL，2.2mL)淬灭反应。搅拌1h后依次加入10mL水和20mL DCM萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，柱层析(PE∶EA＝2∶1)纯化得2-N，N-二甲氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯(500mg，黄色固体)收率：38％。
第二步：2-(N，N-二甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐的合成
室温条件下，将2-N，N-二甲氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯(0.25g，0.76mmol)和DCM/TFA(2mL/1mL)加入到反应瓶中，室温下搅拌2小时。反应完成后，加入乙醚5mL，搅拌析出固体，固体过滤，洗涤，干燥后得到目标产物2-(N，N-二甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐(0.20g，灰色固体)收率：80％。
第三步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-N，N-二甲氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
室温条件下，将2-(N，N-二甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐(170mg，0.52mmL)和(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-羰基-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯(199mg，0.6mmL)溶于 MeOH(3mL)中。搅拌4小时后，加入氰基硼氢化钠(93mg，1.5mmL)搅拌13小时，固体析出，固体过滤，滤饼分别用甲醇(5mL*2)，乙酸乙酯(5mL*2)洗涤。干燥后得到目标产物(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-N，N-二甲氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯(150mg，白色固体)，收率：55.6％。
第四步：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰二甲胺二三氟乙酸盐的合成
室温条件下，将(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-N，N-二甲氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmL)和HCl/EA(3M)加入到反应瓶中，室温下搅拌1小时，除去溶剂，乙酸乙酯洗涤后，用HPLC制备纯化，最后得到目标产物6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰二甲胺二三氟乙酸盐(0.010g，白色固体)收率：24.5％。
实施例11：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰甲胺二三氟乙酸盐(化合物 11’)的制备
第一步：2-甲氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯的合成
室温条件下，将2-巯基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯(1g，4mmol)和H2O/DCM(10mL/5mL)加入到反应瓶中搅拌。冰水浴条件下，向反应体系中通入氯气1小时，加入甲胺水溶液淬灭反应。搅拌1h后依次加入10mL水和20mL DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，柱层析(PE∶EA＝2∶1)纯化得2-甲氨基磺酰基 -5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯(0.52g，1.6mmol，收率41％)。
第二步：2-(甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐的合成
室温条件下，将2-甲氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯(0.4g，1.27mmol)和DCM/TFA(10mL/5mL)加入到反应瓶中，室温下搅拌2小时。除去溶剂，加入乙醚5mL，过滤、洗涤。干燥后得到目标产物2-(甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐(0.48g，灰色固体)收率：89％。
第三步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用2-(甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐代替2-(N，N-二甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐，使2-(甲氨基磺酰基)-6，7-一氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐的投料量为480mg之外，其它与实施例10第三步同样操作，得到标题产物310mg，收率为52％。
第四步：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰甲胺二三氟乙酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-N，N-二甲氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为310mg之外，其它与实施例10第四步同样操作，得到标题产物200mg，收率为51％。
实施例12：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰异丙胺二三氟乙酸盐(化合 物12’)的制备
第一步：2-异丙氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯的合成
除了使用异丙胺代替二甲胺，使2-巯基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为1g之外，其它与实施例10第一步同样操作，得到标题产物720mg，收率为53％。
第二步：2-(异丙氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐的合成
除了使用2-异丙氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯代替2-N，N-二甲氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯，使2-异丙氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯的投料量为0.6g之外，其它与实施例10第二步同样操作，得到标题产物510mg，收率为84％。
第三步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用2-(异丙氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐代替2-(N，N-二甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐，使2-(异丙氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐的投料量为0.51g之外，其它与实施例10第三步同样操作，得到标题产物360mg，收率为46％。
第四步：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰异丙胺二三氟乙酸盐二三氟醋酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-N，N-二甲氨基磺酰基)-5H-吡咯并 [3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为0.2g之外，其它与实施例10第四步同样操作，得到标题产物90mg，收率为37％。
实施例13：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-环戊砜基)-5H-吡咯 并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物26’)的制 备
第一步：2-环戊基硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的合成
除了使用环戊基溴代替异丙基溴，其它与实施例7第一步同样操作，得到标题产物800mg，收率为63％。
第二步：2-环戊基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的合成
除了使用2-环戊基硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯代替2-异丙氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯，使2-环戊基硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为0.8g之外，其它与实施例7第二步同样操作，得到标题产物800mg，收率为92％。
第三步：2-(环戊基砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的合成
除了使用2-环戊基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯代替2-异丙基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯，使2-环戊基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为0.4g之外，其它与实施例7第三步同样操作，得到标题产物320mg，收率为 92％。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-环戊基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用2-(环戊基砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶代替2-异丙氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐，使2-(环戊基砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的投料量为0.32g之外，其它与实施例7第四步同样操作，得到标题产物200mg，收率为34％。
第五步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-环戊基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-环戊基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-环戊基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为0.16g之外，其它与实施例7第五步同样操作，得到标题产物80mg，收率为61％。
实施例14：1-(6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃 -3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)-3-甲基胍二三氟乙酸酸盐 (化合物27’)的制备
第一步：1-(6-((3R，5S，6R)-5-Boc-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)-3-甲基胍的合成
室温条件下将(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲砜基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.19mmol)和乙腈(5mL)加入到反应瓶中，加入Cs2CO3(127g，0.39mmol)和异丙基溴(0.37g，2.4mmol)。80℃下搅拌2小时，过滤，滤液浓缩得到的粗品，用HPLC制备纯化得到目标产物1-(6-((3R，5S，6R)-5-Boc-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d] 嘧啶-2-基)-3-甲基胍(0.035g，白色固体)收率：34％。
第二步：1-(6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)-3-甲基胍的合成
除了使用1-(6-((3R，5S，6R)-5-Boc-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)-3-甲基胍代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(1-(6-((3R，5S，6R)-5-Boc-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)-3-甲基胍的投料量为0.35g之外，其它与实施例7第五步同样操作，得到标题产物250mg，收率为89％。
实施例15：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲磺酰氨基)-6H-吡 咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺及其二三氟乙酸盐(化合物 28’)的制备
第一步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲磺酰氨基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用甲磺酰胺代替甲基胍之外，其它与实施例14第一步同样操作，得到标题产物20mg，收率为18％。
第二步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲磺酰氨基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲磺酰氨基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲磺酰氨基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为0.02g之外，其它与实施例7第五步同样操作，得到标题产物14mg，收率为85％。
第三步：游离化合物(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲磺酰氨 基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物34)的制备。
将(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲磺酰氨基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐用2M碳酸钠水溶液超声洗涤，然后过滤，即可获得游离化合物(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-甲磺酰氨基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-胺。
实施例16：(2R，3S，5R)-5-(2-(仲丁基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶 -6(7H)-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐(化合物 29’)的制备
除了使用2-碘丁烷代替异丙基溴，其它与实施例7第一步同样操作，得到标题产物1.5g，收率为61％。
第二步：2-仲丁基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的合成
除了使用2-仲丁基硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯代替2-异丙氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯，使2-仲丁基硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为1.5g之外，其它与实施例7第二步同样操作，得到标题产物1.5g，收率为91％。
第三步：2-(仲丁基砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的合成
除了使用2-仲丁基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯代替2-异丙基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯，使2-仲丁基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为0.5g之外，其它与实施例7第三步同样操作，得到标题产物450mg，收率为86％。
第四步：(2R，3S，5R)-5-(2-(仲丁基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶 -6(7H)-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用2-(仲丁基砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶代替2-异丙氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐，使2-(仲丁基砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的投料量为0.45g之外，其它与实施例7第四步同样操作，得到标题产物300mg，收率为52％。
第五步：((2R，3S，5R)-5-(2-(仲丁基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-5-(2-(仲丁基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-5-(2-(仲丁基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为0.15g之外，其它与实施例7第五步同样操作，得到标题产物33mg，收率为27％。
实施例17：(2R，3S，5R)-5-(2-(异丁基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶 -6(7H)-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐(化合物 30’)的制备
除了使用异丁基碘代替异丙基溴，其它与实施例7第一步同样操作，得到标题产物2.5g，收率为58％。
第二步：2-异丁基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的合成
除了使用2-异丁基硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯代替2-异丙氨基磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨甲酸叔丁酯，使2-异丁基硫基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为 1.5g之外，其它与实施例7第二步同样操作，得到标题产物1.5g，收率为91％。
第三步：2-(异丁基砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的合成
除了使用2-异丁基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯代替2-异丙基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯，使2-异丁基砜基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-碳酸叔丁酯的投料量为0.5g之外，其它与实施例7第三步同样操作，得到标题产物500mg，收率为96％。
第四步：(2R，3S，5R)-5-(2-(异丁基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用2-(异丁基砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶代替2-异丙氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐，使2-(异丁基砜基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的投料量为0.3g之外，其它与实施例7第四步同样操作，得到标题产物120mg，收率为25％。
第五步：((2R，3S，5R)-5-(2-(异丁基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丁基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丙基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-异丁基砜基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为0.12g之外，其它与实施例7第五步同样操作，得到标题产物33mg，收率为33％。
实施例18：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(四氢吡咯基磺酰基)-5H- 吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟醋酸盐(化合物 31’)的制备
第一步：2-(四氢吡咯-1-基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-氨甲酸叔丁酯的合成
除了使用四氢吡咯代替二甲胺，使四氢吡咯的投料量为1g之外，其它与实施例10第一步同样操作，得到标题产物0.85g，收率为60.7％。
第二步：2-(四氢吡咯-1-基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐的合成
除了使用2-(四氢吡咯-1-基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-氨甲酸叔丁酯代替2-(二甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-氨甲酸叔丁酯，使2-(四氢吡咯-1-基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-氨甲酸叔丁酯的投料量为0.45g之外，其它与实施例10第二步同样操作，得到标题产物0.4g，收率为89.6％。
第三步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(四氢吡咯-1-基磺酰基))-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用2-(四氢吡咯-1-基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐代替2-(二甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐，使2-(四氢吡咯-1-基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐的投料量为0.4g之外，其它与实施例10第三步同样操作，得到标题产物0.31g，收率为48.9％。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(四氢吡咯-1-基磺酰基))-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-胺双三氟醋酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(四氢吡咯-1-基磺酰基))-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯 代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(二甲氨基磺酰基))-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(四氢吡咯-1-基磺酰基))-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为0.3g之外，其它与实施例10第四步同样操作，得到标题产物0.108g，收率为30.8％。
实施例19：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚-2- 基)四氢-2H-吡喃-3-胺及其二盐酸盐(化合物19’)的制备
第一步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的制备
除了使用5-(甲磺酰基)异吲哚三氟醋酸盐代替2-(二甲氨基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐，使5-(甲磺酰基)异吲哚三氟醋酸盐的投料量为0.1g之外，其它与实施例10第三步同样操作，得到标题产物29mg，收率为17.8％。
第二步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的制备
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(二甲氨基磺酰基))-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为29mg之外，其它与实施例10第四步同样操作，得到标题产物18mg，收率为64.3％。
第三步：游离化合物(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物19)的制备。
将(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐用2M碳酸钠水溶液超声洗涤，然后过滤，即可获得游离化合物(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚 -2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺。
实施例20：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(二甲基胍基磺酰 基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟醋酸盐 (化合物20’)的制备
第一步：2-二甲基胍基磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-氨甲酸叔丁酯的合成
除了使用二甲基胍代替二甲胺，使二甲基胍的投料量为1g之外，其它与实施例10第一步同样操作，得到标题产物1.05g，收率为71.9％。
第二步：2-二甲基胍基磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐的合成
除了使用2-二甲基胍基磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-氨甲酸叔丁酯代替2-二甲氨基磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-氨甲酸叔丁酯，使2-二甲基胍基磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-氨甲酸叔丁酯的投料量为150mg之外，其它与实施例10第二步同样操作，得到标题产物135mg，收率为91.2％。
第三步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-二甲基胍基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的合成
除了使用2-二甲基胍基磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐代替2-二甲氨基磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐，使2-二甲基胍基磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟醋酸盐的投料量为135mg之外，其它与实施例10第三步同样操作，得到标题产物110mg，收率为51.6％。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-二甲基胍基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-胺二三氟醋酸盐的合成
除了使用(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-二甲基胍基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-二甲氨基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯，使(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-二甲基胍基磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的投料量为110mg之外，其它与实施例10第四步同样操作，得到标题产物32mg，收率为25％。
按实施例10第四步，投料：110mg，得32mg产品，收率：25％。
实施例21：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)-四氢-2H-吡喃 -3-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-2-磺酰胺二三氟醋酸盐(化合物 14’)
第一步：2-磺酰胺-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
室温条件下，将2-巯基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(3g，11.8mmol)和H2O/DCM(30mL/15mL)加入到反应瓶中搅拌。冰水浴条件下，向反应体系中通入氯气，反应体系溶清后停止通氯气。加入氨水至体系PH为9-10，淬灭反应。室温搅拌15min后将反应体系倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩拌样，柱层析纯化得2-磺酰胺-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(0.61g，白色固体)收率：17.2％。
第二步：6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰胺三氟醋酸盐
室温条件下，将2-磺酰胺-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(0.60g，2mmol)和DCM/TFA(18mL/6mL)加入到反应瓶中，室温下搅30min。浓缩干燥。
第三步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-氨磺酰基-5H-吡咯并 [3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯
将第二步产物和((2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(0.785g，2.4mmol)用THF/DMA(10mL/5mL)溶解，60℃搅拌1h，冷却后，加入氰基硼氢化钠(0.628g，10mmol，然后继续搅拌25min，加入水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤。柱层析纯化，得420mg的产品。
第四步：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-2-磺酰胺二三氟醋酸盐
将第五步的产品(200mg)和DCM/TFA(6mL/2mL)加入反应瓶中，室温搅拌30min，旋干，制备分离得到6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)-2-磺酰胺二三氟醋酸盐(85mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.78(s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，4.62(d，J＝10.0Hz，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.27(s，2H)，4.23(d，J＝3.6Hz，2H)，3.58-3.51(m，2H)，3.22-3.16(m，1H)，2.66-2.63(m，1H)，1.81(q，J＝12.0Hz，1H).MS m/z(ESI)：412.1(M+1)。
实施例22：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-N-丙基甲酰胺-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-磺酰胺二三氟乙酸盐 (化合物22’)
第一步：2-磺酰胺-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
室温下，将2-巯基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(3.0g， 11.8mmol)和H2O/DCM(30mL/15mL)加入反应瓶中搅拌。冰浴下，向反应体系中通入自制氯气，反应体系溶清后停止通氯气，加入氨水至体系pH为9-10，猝灭反应，室温搅拌15min后，将反应体系倒入50mL水中，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，柱层析纯化得到2-磺酰胺-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(0.61g，白色固体)，收率为17.2％。
第二步：2-(N-(苯氧羰基)胺磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
冰浴下，将2-磺酰胺-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(0.40g，1.33mmol)和10mL乙腈加入反应瓶中搅拌，然后加入0.74mL三乙胺，将0.22mL氯甲酸苯酯溶于2mL乙腈中，混匀后滴加至反应体系。反应完全后，反应液直接投下步反应。
第三步：2-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
将第二步的反应液加热至45℃，然后加入1.1mL的正丙胺，反应2h后，将反应体系浓缩，柱层析纯化得到2-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(0.39g，黄色固体，两步收率76.1％)。
第四步：N-(丙基甲酰胺)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-磺酰胺三氟乙酸盐
室温下，将2-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(0.44g，1.14mmol)和DCM/TFA(15mL/5mL)加入反应瓶中，搅拌30min后浓缩后的纯品直接用于下一步。
第五步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯
将第四步产物和((2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(0.448g，1.37mmol)用THF/DMA(8mL/4mL)溶解，60℃搅拌1h，冷却后，加入氰基硼氢化钠(0.358g，5.70mmol)，继续搅拌25min，加入水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，合并收集有机相用饱和食盐水洗涤。柱层析纯化，得410mg的产品。
第六步：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃基-N-丙基甲酰胺-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-磺酰胺二三氟乙酸盐
将第五步的产品(400mg)和DCM/TFA(12mL/4mL)加入反应瓶中，室温搅拌30min，浓缩后制备分离纯化得到6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃基-N-丙基甲酰胺-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-2-磺酰胺二三氟乙酸盐(180mg，白色固体)。H NMR(400Hz，CD3OD)，δ：8.80(s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.17(m，2H)，4.62(d，J＝10.0Hz，1H)，4.39-4.35(m，1H)，4.26(s，2H)，4.20(s，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.19-3.13(m，1H)，3.07(t，J＝7.2Hz，2H)，2.64(d，J＝11.6Hz，1H)，1.79(q，J＝11.6Hz，1H)，1.52-1.43(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H).MS m/z(ESI)：497.2(M+1)。
实施例23：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰胺三氟乙酸盐(化合物25’)
第一步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-氨磺酰基-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯
室温下，将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-胺磺酰基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(0.103g，0.2mmol)和2mL的二氧六环加入反应瓶中搅拌，然后加入DDQ(55mg，0.24mmol)，TLC监测反应完全后，反应液浓缩后制备纯化得到((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-氨磺酰基-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(58mg，黄色固体，收率56％)
第二步：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰胺三氟乙酸盐
室温下，将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-氨磺酰基-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(58mg，0.114mmol)和DCM/TFA(1.5mL/0.5mL)加入反应瓶中搅拌30min，浓缩后加入水，冻干得到6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰胺三氟乙酸盐(42mg，黄色固体)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.37(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，5.10-5.02 (m，1H)，4.84(br，1H)，4.44-4.39(m，1H)，4.05(t，J＝11.2Hz，1H)，3.80-3.74(m，1H)，2.86-2.83(m，1H)，2.48(q，J＝12.0Hz，1H).MS m/z(ESI)：410.1(M+1)。
实施例24：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-N-(N-甲基胍基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺三氟乙酸盐 (化合物23’)
第一步：叔丁基l 2-(N-(N-甲基胍基)氨磺酰基)-5，7-二氢-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-羧酸盐
A：将盐酸甲基胍(17g，158mmol)溶于水(80ml)中，-5℃～0℃分批加入碳酸钾(22g，158mmol)，保温搅拌反应，备用；
B：室温下将化合物2-巯基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(4g，15.8mmol)加入至二氯甲烷(80ml)、水(80ml)中，加入氯化钙(16g，144mmol)，将体系冷却至-5℃，保持-5℃～0℃将氯气导入其中，反应10分钟，TLC监控反应，原料消失，停止通入氯气，体系静置分层，温度保持于-5℃～0℃；
C：将B反应中下层二氯甲烷相移加至A溶液中，移加过程，保持充分搅拌，加完后，自然升温至10℃反应10分钟，TLC监控反应，原料消失，将反应液静置分层，体系浑浊，过滤，干燥，所滤得黄色固体便是化合物b(1.5g，4.2mmol)，MS(ESI)m/z：357(M+1)+，收率Y＝27％。
第二步：N-(N-甲基胍基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺三氟乙酸盐
室温下将化合物2-(N-(N-甲基胍基)氨磺酰基)-5，7-二氢-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(1.0g，2.8mmol)溶于二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(5ml)的混合溶剂中，搅拌反应一小时，TLC监控反应，原料消失，将反应液于30℃减压浓缩干，得黄棕色固体化合物c(2.0g，2.8mmol)。MS(ESI)m/z：257(M+1)+。
第三步：叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(N-(N-甲基胍基)氨磺酰基)-5，7-二氢-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯
室温下将化合物N-(N-甲基胍基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺三氟乙酸盐(2.0g，2.8mmol)加入至甲醇(12ml)中，加入化合物((2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(1.0g，2.8mmol)，搅拌反应3小时后，加入氰基硼氢化钠(0.5g，8.4mmol)反应三小时，TLC监控反应，将反应液浓缩倒入水(50ml)中，碳酸氢钾调节PH≈7～8，氯化钠饱和水相，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，制备板分离得淡黄色固体化合物e(0.1g，0.17mmol)，MS(ESI)m/z：568(M+1)+，收率Y＝6％。
第四步：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-(N-甲基胍基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺三氟乙酸盐
室温下将化合物叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(N-(N-甲基胍基)氨磺酰基)-5，7-二氢-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(0.1g，0.17mmol)加入至二氯甲烷(1.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，搅拌反应一小时，TLC监控反应，原料消失，将反应液于30℃减压浓缩至快干时，浓缩液用乙醚洗涤，析出固体，固体干燥得黄色化合物6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-(N-甲基胍基)-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺三氟乙酸盐(100mg，0.15mmol)，MS(ESI)m/z：468(M+1)+，收率Y＝88％，1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.77(s，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.22(dt，J＝7.3，4.6Hz，2H)，4.64(d，J＝9.9Hz，1H)，4.40(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，4.35-4.25(m，3H)，3.62-3.52(m，2H)，3.49(q，J＝7.0Hz，1H)，2.80(d，J＝15.4Hz，3H)，2.67(d，J＝11.8Hz，1H)，1.85(q，J＝11.7Hz，1H)，1.17(t，J＝7.0Hz，1H)。
实施例25：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-N-胍基-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺三氟乙酸盐(化合物 21’)
第一步：叔丁基2-(N-胍基氨磺酰)-5，7-二氢-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-羧酸盐
A：将盐酸胍(15g，158mmol)溶于水(80ml)中，-5℃～0℃分批加入碳酸钾(22g，158mmol)，保温搅拌反应，备用；
B：室温下将化合物2-巯基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯(4g，15.8mmol)加入至二氯甲烷(80ml)、水(80ml)中，加入氯化钙(16g，144mmol)，将体系冷却至-5℃，保持-5℃～0℃将氯气导入其中，反应10分钟，TLC监控反应，原料反应完全后，停止通入氯气，体系静置分层，温度保持于-5℃～0℃；
C：将B反应中下层二氯甲烷相移加至A溶液中，移加过程，保持充分搅拌，加完后，自然升温至10℃反应10分钟，TLC监控反应，原料消失，将反应液静置分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至快干时加入异丙醚(20ml)重结晶，得黄色固体化合物2-(N-胍基氨磺酰)-5，7-二氢-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(1g，2.9mmol)，MS(ESI)m/z：343(M+1)+，收率Y＝18％。
第二步：N-胍基-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺
室温下将化合物2-(N-胍基氨磺酰)-5，7-二氢-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(0.7g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(10.5ml)和三氟乙酸(3.5ml)的混合溶剂中，搅拌反应一小时，TLC监控反应，原料消失，将反应液于30℃减压浓缩干，得黑色固体化合物N-胍基-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺(1.2g，2.0mmol)。MS(ESI)m/z：243 (M+1)+。
第三步：叔丁基((2R，3S，5R)-5-(2-(N-胍基氨磺酰)-5，7-二氢-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯
室温下将化合物N-胍基-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺(1.2g，2.0mmol)加入至甲醇(12ml)中，加入化合物((2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(0.74g，2.0mmol)，搅拌反应3小时后，加入氰基硼氢化钠(0.4g，6.0mmol)，搅拌三小时，TLC监控反应，所余原料无明显转换，将反应液浓缩倒入水(50ml)中，碳酸氢钾调节PH≈7～8，氯化钠饱和水相，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，制备板分离得淡黄色固体化合物叔丁基((2R，3S，5R)-5-(2-(N-胍基氨磺酰)-5，7-二氢-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(0.1g，0.18mmol)，MS(ESI)m/z：554(M+1)+，收率Y＝9％。
第四步：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-胍基-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺三氟乙酸盐
室温下将化合物叔丁基((2R，3S，5R)-5-(2-(N-胍基氨磺酰)-5，7-二氢-6H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(0.1g，0.18mmol)加入至二氯甲烷(1.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，搅拌反应一小时，TLC监控反应完全后，将反应液减压浓缩，浓缩液用乙醚洗涤，析出固体，固体干燥得黄色化合物6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-胍基-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-2-磺胺三氟乙酸盐100mg，0.15mmol)，MS(ESI)m/z：454(M+1)+，收率Y＝83％，1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.78(s，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)，4.65(d，J＝9.9Hz，1H)，4.37(ddd，J＝29.5，16.4，2.2Hz，4H)，3.65-3.52(m，2H)，3.49(q，J＝7.0Hz，1H)，2.69(d，J＝10.4Hz，1H)，1.87(q，J＝11.7Hz，1H)，1.17(t，J＝7.0Hz，1H)。
实施例26：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(6-(甲基 磺酰基)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐 酸盐(化合物17’)
第一步 叔丁基-6-(甲基磺酰基)-1H吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯
将6-氯-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-碳酸叔丁酯(0.137g，0.539mmol)、甲烷亚磺酸钠(0.138g，1.35mmol)、(CuOTf)2PhH(0.109g，0.216mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(0.086g，0.97mmol)加入DMSO(3mL)中，N环境下120℃反应24h。反应完全后将反应液加入水中，用EA萃取，合并有机相，干燥浓缩得450mg粗品。经柱层析纯化，得到275mg固体。MS m/z(ESI)：239.1[M+1]。
第二步 6-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
将6-(甲基磺酰基)-1H吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯(275mg)加入三氟醋酸(1mL)和二氧六环(0.5mL)中，室温下反应24h。将反应液过滤，滤饼用DCM洗三次，得227mg黄白色固体。MS m/z(ESI)：199.08[M+1]。
第三步 ((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(6-(甲基磺酰基)-1H吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基叔丁基甲酸酯
将6-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶(0.227g，0.838mmol)、酮(0.288g，0.879mmol)加入甲醇中，室温下搅拌1h，后加入醋酸硼氢化钠(0.621g，2.93mmol)，LCMS监测反应完全后过滤，滤饼用冷甲醇少量洗两次，干燥得361mg。MS m/z(ESI)：510.16[M+1]，直接用于下一步。
第四步 (2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(6-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(6-(甲基磺酰基)-1H吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基叔丁基甲酸 酯(361mg)于冰浴下加入6mL HCl乙酸乙酯中，室温下反应1h。反应液经浓缩得到标题化合物白色固体160mg(73.1％)。MS m/z(ESI)：410.13[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.85(1H，s)，8.23(1H，s)，7.38-7.35(1H，m)，7.30-7.23(1H，m)，7.33(1H，s)，5.08(4H，s)，4.80-4.78(1H，m)，4.60-4.56(1H，m)，4.11-4.13(1H，m)，3.98-3.95(1H，m)，3.72-3.62(1H，m)，3.30(3H，s)，2.91(1H，m)，2.34-2.261(1H，m)。
实施例27：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(甲基 磺酰基)-5-吡咯并[3，4-b]吡啶6(7h)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合 物16)
第一步 6-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
将2-氯-6-(2，4-二甲氧基苄基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(0.05g，0.164mmol)、甲烷亚磺酸钠(0.042g，0.411mmol)、(CuOTf)2PhH(0.033g，0.066mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(0.009g，0.099mmol)加入DMSO(2mL)中，氮气环境下120℃反应24h。将反应液加入水，用EA萃取水层三次，合并有机相，干燥浓缩得150mg粗品。经柱层析纯化，得到34mg灰黑色固体(59.6％)。MS m/z(ESI)：211.6[M+1]。
第二步 2-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
将6-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(34mg)加入三氟醋酸(1mL)和二氧六环(0.5mL)中，于90℃下反应24h。后处理：反应液浓缩后加入3mL EA，于冰浴下滴加3mL HCl二氧六环溶液，室温下搅拌1h，过滤，用乙醚重结晶得9mg黑色固体。MS m/z(ESI)：199.05[M+1]。
第三步 叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基1)-5-(2-(甲基磺酰基)-5H吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)四氢-2h-吡喃-3-基) 氨基甲酸酯
将2-(甲基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(0.155g，0.572mmol)、酮(0.281g，0.858mmol)加入甲醇中，室温下搅拌1h，于冰浴下加入醋酸硼氢化钠(0.18g，2.86mmol)，LCMS监测反应完全后过滤，滤饼经洗涤，干燥得0.149g。MS m/z(ESI)：510.18[M+1]，直接用于下一步。
第四步 (2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)-5-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
将叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基1)-5-(2-(甲基磺酰基)-5H吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)四氢-2h-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(0.149g)于冰浴下加入3.7mL HCl乙酸乙酯中，室温下反应1h。LCMS监测反应完全反应液经HPLC分离纯化得到白色固体117mg(63.9％)。MS m/z(ESI)：410.18[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.23-8.21(1H，m)，8.16-8.14(1H，m)，7.34(1H，s)，7.26(1H，s)，5.14(2H，s)，5.04(2H，s)，4.82-4.80(1H，m)，4.63-4.61(1H，m)，4.11(1H，m)，4.00(1H，m)，3.61(1H，m)，3.60(2H，m)，3.28(3H，s)，2.98(1H，m)，2.36-2.33(1H，m)，2.03(1H，m)。
实施例28：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)-5H-吡咯 并[3，4-b]吡嗪-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺，二三氟乙酸盐(化合物 18’)
第一步：5，6-二甲基吡嗪-2-醇的合成
将甘氨酰胺盐酸盐(107g，0.968mol)，甲醇(500ml)加入到反应瓶中。降温至-35℃时滴加15mol/L氢氧化钠(121g)水溶液和2，3-丁二酮(100g，1.162mol)的甲醇溶液。滴毕，保持在-35℃反应2h后升至室温反应过夜。TLC监测至原料反应完全。于冰浴下加入6mol/L盐酸水溶液(350ml)调至PH＝7-8，过滤，将滤液浓缩并加入1.5L甲醇搅拌30min，过滤，滤液减压浓缩后加入甲醇和无水乙醚重结晶得到淡黄白色固体目标化合物(65g，54％)。MS m/z(ESI)：125(M+1)。
第二步：5-氯-2，3-二甲基吡嗪的合成
将5，6-二甲基吡嗪-2-醇(65g，0.524mol)，三氯氧磷(600ml)加入到反应瓶中。加热回流搅拌3h。LC-MS监测至原料反应完全。减压蒸馏除掉三氯氧磷，残留物中加入二氯甲烷(1.5L)后缓慢倒入水(1.5L)中。用氢氧化钠水溶液调至PH＝7-8，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，经硅胶柱层析色谱分离得到无色油状物的标题化合物(44g，59％)MS m/z(ESI)：143(M+1)。
第三步：2，3-二甲基-5-(甲磺酰基)吡嗪的合成
将5-氯-2，3-二甲基吡嗪(23g，161mmol)，焦亚硫酸钾(71.7g，322.6mmol)，甲酸钠(24.1g，354.8mmol)，醋酸钯(1.8g，8mmol)，1，10-菲罗林(4.8g，24mmol)以及二甲基亚砜(250ml)加入到反应瓶中。将反应液氮气环境下加热回流搅拌16h，TLC监测至原料反应完全。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析色谱分离纯化得到浅黄色固体的标题化合物(23g，77％)。MS m/z(ESI)：187(M+1)。
第四步：2，3-二溴甲基-5-(甲磺酰基)吡嗪的合成
将2，3-二甲基-5-(甲磺酰基)吡嗪(10g，53.8mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(20.1g，113mmol)，偶氮二异丁腈(0.88g，5.38mmol)，以及四氯化碳(400ml)加入到反应瓶中。加热回流搅拌16h，TLC监测至原料反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析色谱分离纯化得到黄色油状物的标题化合物的粗品12g。MS m/z(ESI)：345(M+1)。
第五步：2-(甲磺酰基)-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪的合成
将2，3-二溴甲基-5-(甲磺酰基)吡嗪(6g，17.4mmol)，三苯甲胺(4.5g，17.4mmol)，N，N-二异丙基乙胺(6.75g，52.3mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(60ml)加入反应瓶中。反应液在氮气环境下加热至60℃搅拌拌1h，TLC监测至原料反应完。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到棕色油状物的标题化合物粗品12g。
第六步：2-(甲磺酰基)-6，7-氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪盐酸盐的合成
将2-(甲磺酰基)-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪粗品(12g)于冰浴下加入50ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。反应液浓缩后经HPLC色谱分离纯化得到黄色油状物的标题化合物600mg。MS m/z(ESI)：200(M+1)。
第七步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2-(甲磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪盐酸盐(100mg，0.42mmol)和N-[(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(208mg，0.635mmol)加入4ml无水甲醇中。于环境温度下搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(198mg，0.933mmol)，室温下搅拌1h，LC-MS检测原料反应完全。反应液过滤，滤饼分别用无水甲醇和无水乙醚洗涤，干燥，得到灰白色固体的标题化合物(40mg，19％)。MS m/z(ESI)：511(M+1)。
第八步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺，二三氟乙酸盐的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.078mmol)和二氯甲烷4ml加入反应瓶中，反应液加入三氟乙酸(4ml)。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。直接旋干反应液，制备纯化得到白色固体的标题化合物(4mg，8％)。MS m/z(ESI)：411(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.05(s，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，4.65-4.62(d，J＝12Hz 1H)，4.44-4.40(m，1H)，4.26-4.25(d，J＝8Hz，4H)，3.60-3.52(m，2H)，3.27(s，3H)，3.22-3.14(m，1H)，2.68-2.63(m，1H)，1.85-1.79(m，1H)。
实施例29：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯)四氢-2H-吡喃-3- 基)-N-(丙基甲酰胺)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰胺三氟乙酸盐(化合 物32’)
第一步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯
室温下，将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(0.06g，0.1mmol)和1.5mL的二氧六环加入反应瓶中搅拌，然后加入DDQ(28mg，0.12mmol)TLC监测反应完全后，反应液浓缩经纯化得到((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(38mg，黄色固体，收率64％)。
第二步：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-(丙基甲酰胺)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰胺三氟乙酸盐
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(2-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(38mg，0.06mmol)和DCM/TFA(1.5mL/0.5mL)加入反应瓶中搅拌30min钟后，旋干，加水冻干得到((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-(丙基甲酰胺)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰胺三氟乙酸盐(12mg，黄色固体)。
H NMR(400Hz，CD3OD)：9.35(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，5.06(br，2H)，4.40(d，J＝7.2Hz，1H)，4.04(t，J＝10.8Hz，1H)，3.79-3.74(m，1H)，3.09(br，1H)，3.04(t，J＝7.2Hz，1H)，2.84(d，J＝11.6Hz，1H)，2.48(q，J＝12.0Hz，1H)，1.51-1.46(m，2H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H).MS m/z(ESI)：495.1(M+1)
实施例30：2-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)-四氢吡喃-3-基) 异吲哚啉-5-磺酰胺(化合物34)
第一步：5-(苯甲硫基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
氩气保护下，5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.0g，6.70mmol)、苄硫醇(0.87mL，7.40mmol)、Pd2(dba)3(154mg，0.17mmol)、X-phos(194mg，0.34mmol)、二异丙基乙基胺(2.3mL)的二氧六环(15mL)溶液在90℃下，搅拌反应16小时。反应液浓缩后经柱层析纯化的黄色油状物2.0g。
第二步：5-(磺酰氯)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
室温、氩气保护下，向5-(苯甲硫基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.9g，0.23mmol)的醋酸/水＝25mL/3mL溶液中分批次加入N-氯代丁二酰亚胺(2.3g，16.80mmol)后，室温搅拌反应1小时。然后加水稀释，乙酸乙酯萃取，收集有机相经干燥浓缩得产品1.5g，无需纯化直接用于下一步骤。
第三步：5-磺酰胺异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
向5-(磺酰氯)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.5g，第二步粗品)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氨水(3mL)，然后室温搅拌反应0.5小时。液质检测反应完毕。反应液经柱层析纯化得到红色固体1.2g。
第四步：异吲哚啉-5-磺酰胺
5-磺酰胺异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(400mg，1.34mmol)的二氯甲烷/三氟醋酸＝2mL/mL溶液在室温下搅拌反应2小时。检测反应完毕后将反应液浓缩得到黑色粘稠物410mg，即产物的三氟醋酸盐。
第五步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-磺酰胺异吲哚啉-2-基)四氢吡喃-3-基)甲酸叔丁酯。
异吲哚啉-5-磺酰胺(410mg，1.30mmol)、N-[(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(646mg，1.98mmol)的甲醇溶液在室温下搅拌反应过夜。然后加入氰基硼氢化钠(245mg，4mmol)，室温继续搅拌10分钟。检测反应完毕。反应液经柱层析纯化得到纯的目标产物88mg。
第六步：2-((2R，3S，5R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)-四氢吡喃-3-基)异吲哚啉-5-磺酰胺
((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-磺酰胺异吲哚啉-2-基)四氢吡喃-3-基)甲酸叔丁酯的二氯甲烷/甲醇(2/1)溶液在室温下搅拌反应一小时，检测反应完毕。反应液浓缩加乙酸乙酯稀释，过滤即得目标产物的三氟醋酸盐90mg。
1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ＝7.95-7.93(d，J＝8Hz，2H)，δ＝7.59-7.57(d，J＝8Hz，1H)，δ＝7.31(s，1H)，δ＝7.25-7.22(m，2H)，δ＝4.83-4.77(m，4H)，δ＝4.73-4.71(d，J＝8Hz，1H)，δ＝4.54-4.52(d，J＝8Hz，1H)，δ＝3.96-3.88(m，1H)，δ＝3.83-3.78(t，J＝12Hz，1H)，δ＝3.68-3.63(m，1H)，δ＝2.88-2.85(d，J＝12Hz，1H)，δ＝2.18-2.09(dd，J＝24，1H)
MS m/z(ESI)：410.1(M+1)。
实施例31(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)-2H-异吲哚 啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物35’)
第一步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)-2H-异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2g，3.94mmol)，醋酸钯(88mg，0.394mmol)和环己烯(2.42g，19.7mmol)加入20ml DMF中。升温至110℃下搅拌过夜，LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体分别用20ml无水甲醇洗涤，干燥，得到灰白色固体的标题化合物粗品 ((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)-2H-异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2g)。MS m/z(ESI)：507.2(M+1)。
第二步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)-2H-异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)-2H-异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2g)于冰浴下加入4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。直接减压浓缩至干，纯化得到白色固体的标题化合物(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)-2H-异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(320mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.93(s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，6.89(s，1H)，6.46(s，2H)，5.10-5.02(m，1H)，4.84(br，1H)，4.44-4.39(m，1H)，4.05(m，1H)，3.80-3.74(m，1H)，2.86-2.83(m，1H)，2.48(m，1H)，3.33(s，3H).MS m/z(ESI)：407.2(M+1)。
实施例32 2-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基) 四氢-2H-吡喃-3-基)-N，N-二甲基氨磺酰-5-磺酰胺(化合物36)
第一步 叔丁基5-(N，N-二甲基氨磺酰)异吲哚啉-2-甲酸酯
将叔丁基5-(氯磺酰)异吲哚啉-2-甲酸酯(0.7g，2.203mmol)于冰浴下滴加到盐酸二甲胺(1.79g，22.03mmol)和三乙胺(2.23g，22.03mmol)中，室温下反应三小时。过滤得黄色固体56omg固体，直接投下一步。
第二步 N，N-二甲基吲哚啉-5-磺酰胺
除了使用5-(N，N-二甲基氨磺酰异吲哚啉-2-羧酸酰叔丁酯代替5-甲基砜异吲哚啉，使5-(N，N-二甲基氨磺酰异吲哚啉-2-羧酸酰叔丁酯的投料量为0.312g之外，其它与操作同实施例26第二步同样操作，得到标题产物白色固体0.226g，收率为74.9％。
第三步 叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(N，N-二甲基氨磺酰)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯
除了使用N，N-二甲基异吲哚啉-5-磺酰胺代替5-甲基砜异吲哚啉，使N，N-二甲基异吲哚啉-5-磺酰胺的投料量为0.226g之外，其它与操作实施例26第三步同样操作，得到标题产物白色固体187mg，收率为76.9％。MS m/z(ESI)：538.21[M+1]
第四步 2-((3R，5S，6R)-5-胺基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N，N-二甲基氨磺酰-5-磺酰胺
除了使用叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2-氟苯基)-5-(5-(N，N-二甲基氨磺酰)异吲哚啉-2-)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2-氟苯基)-5-(5-(甲基砜)异吲哚啉-2-)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯，使叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2-氟苯基)-5-(5-(N，N-二甲基氨磺酰)异吲哚啉-2-)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯为187mg之外，其它与操作同实施例26第四步同样操作，得到标题产物白色固体161mg，收率为72.3％。MS m/z(ESI)：438.21[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.89(1H，s)，7.86-7.84(1H，m)，7.71-7.69(1H，m)，7.34(1H，m)，7.25-7.23(1H，m)，4.98(4H，m)，4.79-4.77(1H，m)，4.57-4.55(1H，m)，4.13(1H，m)，3.93(1H，m)，3.72(1H，m)，3.31(3H，s)，2.91(1H，m)，2.71(6H，s)，2.33-2.27(1H，m)，
实施例33(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异吲 哚啉乙磺酰基)-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物37)
第一步 叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(乙基砜)异吲哚啉-2-基)呋喃-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯
除了使用5-乙基砜异吲哚啉代替5-甲基砜异吲哚啉，使5-乙基砜异吲哚啉的投料量为1.1g之外，其它与操作同实施例27第三步同样操作，得到标题产物白色固体1.58g，收率为83.5％。
第二步 (2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异吲哚啉 乙磺酰基)-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺
除了使用叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2-氟苯基)-5-(5-(乙基砜)异吲哚啉-2-)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2-氟苯基)-5-(5-(甲基砜)异吲哚啉-2-)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯，使5-乙基砜异吲哚啉的投料量为1.58g之外，其它与操作同实施例27第四步同样操作，得到标题产物白色固体643mg，收率为61.5％。
MS m/z(ESI)：423.15[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.02(1H，s)，8.00-7.98(1H，m)，7.74-7.72(1H，m)，7.35(1H，m)，7.25(1H，s)，5.01(4H，s)，4.77(1H，m)，4.58-4.56(1H，m)，4.14(1H，m)，3.96-3.94(1H，m)，3.68-3.62(1H，m)，3.26-3.24(2H，m)，2.91(1H，m)，2.30-2.27(1H，m)，1.25-1.22(3H，m)。
实施例34(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲胺磺酰基)异吲哚啉-2- 基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物38’)
第一步：5-(苯甲硫基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(4g，13.4mmol)，苄硫醇(1.82g，14.7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(306mg，0.33mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(390mg，0.67mmol)，N，N-二异丙基乙胺(4.6ml，26.8mmol)以及二氧六环(50ml)加入到反应瓶中。氮气环境下回流搅拌16h，TLC监测至原料反应完全。反应液经硅胶柱层析色谱分离纯化得到浅黄色油状物的标题化合物4.5g，98％。MS m/z(ESI)：342.1(M+1)。
第二步：5-(氯磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-(苯甲硫基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(1g，2.93mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(1.17g，8.8mmol)加入20ml乙酸与2.2ml水的混合液中。室温搅拌30min，TLC监测至原料反应完全。向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色油状物的标题化合物粗品1.4g。MS m/z(ESI)：318.1(M+1)。
第三步：5-(N-甲胺磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-(氯磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(700mg，1.46mmol)，甲胺盐酸盐(500mg，7.33mmol)和三乙胺(1.48g，14.65mmol)加入30ml二氯甲烷中。室温搅拌过夜，TLC监测至原料反应完全。反应液用水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色油状物的标题化合物粗品450mg。MS m/z(ESI)：313.1(M+1)。
第四步：5-(N-甲胺磺酰基)异吲哚啉盐酸盐的合成
将5-(N-甲胺磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯粗品(450mg)于冰浴下加入15ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。直接浓缩反应液，得到灰白色固体的标题化合物300mg。MS m/z(ESI)：213.1(M+1)。
第五步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲胺磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-(N-甲胺磺酰基)异吲哚啉盐酸盐(300mg，1.2mmol)和N-[(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(590mg，1.8mmol)加入6ml无水甲醇中。室温下搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3mmol)，室温下反应1h后送LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体用无水甲醇和无水乙醚洗涤，干燥，得到白色固体的标题化合物230mg，37％。MS m/z(ESI)：524.2(M+1)。
第六步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲胺磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲胺磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.44mmol)于冰浴下加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。浓缩反应液，制备纯化得到白色固体的标题化合物50mg，23％。MS m/z(ESI)：424.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.93(s，1H)，7.92-7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.67-7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.27-7.24(m，2H)，4.97(s，4H)，4.79-4.77(d，J＝8Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.17-4.10(m， 1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.55(s，3H)，2.32-2.24(m，1H)。
实施例35(2R3S，5R)-5-(5-异吲哚啉(甲磺酰基)-2-基)-2- (2，4，5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物39’)
第一步 叔丁基(2R，3S，5R)-5-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯
除了使用叔丁基((2R，3S)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((2R，3S)-5-氧代-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯，使叔丁基((2R，3S)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯的投料量为0.489g之外，其它与操作实施例27第三步同样操作，得到标题产物白色固体0.78g，收率为87.2％。
第二步 (2R，3S，5R)-5-(5-异吲哚啉(甲磺酰基)-2-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐
除了使用叔丁基((2R，3S，5R)-5-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基((2R，3S，5R)-5-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯，使叔丁基((2R，3S，5R)-5-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)四氢-2-吡喃3-基)氨基甲酸酯的投料量为0.429g之外，其它与操作实施例27第四步同样操作，得到标题产物白色固体320mg，收率为77.3％。MS m/z(ESI)：427.12[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.06(1H，s)，8.03-8.01(1H，m)，7.70(1H，m)，7.58-7.54(1H，m)，7.33-7.29(1H，m)，5.02(4H，s)，4.77(1H，m)，4.57-4.55(1H，m)，4.18(1H，m)，3.95(1H，m)，3.73-3.71(1H，m)，3.17(3H，s)，3.00-2.93(1H，m)，2.36-2.27(1H，m)。
实施例36(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丙基磺酰基)异吲 哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物40’)
第一步：5-(异丙基磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(1.2g，4mmol)，异丙基亚磺酸钠(1.59g，12mmol)，碘化亚铜(0.23g，1.2mmol)，L-脯氨酸钠(0.11g，0.8mmol)以及二甲基亚砜(20ml)加入到反应瓶中。反应液氮气环境下加热回流搅拌16h，TLC监测至原料反应完全。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析分离纯化得到浅黄色油状物的标题化合物(1g，77％)。MS m/z(ESI)：326.1(M+1)(270)(M+1-56)。
第二步：5-(异丙基磺酰基)异吲哚啉盐酸盐的合成
将5-(异丙基磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(1g，3.07mmol)于冰浴下加入15ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。直接旋干反应液，得到白色固体的标题化合物(740mg，95％)。MS m/z(ESI)：226.1(M+1)。
第三步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丙基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-(异丙基磺酰基)异吲哚啉盐酸盐(740mg，2.84mmol)和N-[(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.68mmol)加入15ml无水甲醇中。于环境温度下搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g，7.1mmol)，室温下反应1h后送LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体分别用无水甲醇和无水乙醚洗涤，干燥，得到白色固体的标题化合物(740mg，48％)。MS m/z(ESI)：537.2(M+1)。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丙基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丙基磺酰基)异吲哚啉-2- 基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(740mg，1.38mmol)于冰浴下加入20ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。直接旋干反应液，制备纯化得到白色固体的标题化合物(504mg，72％)。MS m/z(ESI)：437.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.99(s，1H)，7.96-7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.73-7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，5.02-5.00(d，J＝8Hz，4H)，4.79-4.77(d，J＝8Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)，1.27-1.25(d，J＝8Hz，6H)。
实施例37(2R，3S，5R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-5-(5-(乙基磺酰基)异吲哚 啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物41’)
第一步：5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(2.5g，8.4mmol)，异丙基亚磺酸钠(1.46g，12.6mmol)，碘化亚铜(0.48g，2.5mmol)，L-脯氨酸钠(0.35g，2.5mmol)以及二甲基亚砜(20ml)加入到反应瓶中。反应液氮气环境下加热回流搅拌16h，TLC监测至原料反应完全。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析分离纯化得到浅黄色油状物的标题化合物(2g，76％)。MS m/z(ESI)：312.1(M+1)。
第二步：5-(乙基磺酰基)异吲哚啉盐酸盐的合成
将5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(2g，6.4mmol)于冰浴下加入30ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。直接旋干反应液，得到白色固体的标题化合物(1.5g，94％)。MS m/z(ESI)：212.1(M+1)。
第三步：((2R，3S，5R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-5-(5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-(乙基磺酰基)异吲哚啉盐酸盐(780mg，3.15mmol)和N-[(2R，3S)-2-(2，4，5-三氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.1mmol)加入10ml无水甲醇中。于室温下搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，7.9mmol)，继续反应1h后送LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体分别用无水甲醇和无水乙醚洗涤，干燥，得到白色固体的标题化合物(1.3g，76％)。MS m/z(ESI)：541.2(M+1)。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-5-(5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，4，5-三氟苯基)-5-(5-(乙基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，2.4mmol)于冰浴下加入20ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。直接旋干反应液，制备纯化得到白色固体的标题化合物(577mg，47％)。MS m/z(ESI)：441.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.02(s，1H)，8.00-7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.74-7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.36-7.29(m，1H)，5.02-5.00(d，J＝8Hz，4H)，4.79-4.77(d，J＝8Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.28-3.24(m，2H)，2.94-2.92(m，1H)，2.34-2.25(m，1H)，1.25-1.22(t，J＝8Hz，3H)。
实施例38(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丙基胺基磺酰基) 异吲哚啉-2-基)四氧-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物42’)
第一步：5-(氯磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-(苯甲硫基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(600mg，1.76mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(705mg，5.28mmol)加入15ml乙酸与1.6ml水的混合液中。氮气环境室温搅拌30min，TLC监测至原料反应完全。向反应液中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色油状物的标题化合物粗品 (800mg)。MS m/z(ESI)：318.1(M+1)。
第二步：5-(异丙基胺基磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-(氯磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(800mg，1.8mmol)，异丙基胺(532mg，9mmol)和三乙胺(545mg，5.4mmol)加入30ml二氯甲烷中。室温搅拌过夜，TLC监测至原料反应完全。反应液用水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到灰白色固体的标题化合物粗品(560mg)。MS m/z(ESI)：341.1(M+1)。
第三步：5-(异丙基胺基磺酰基)异吲哚啉盐酸盐的合成
将5-(异丙基胺基磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯粗品(560mg)于冰浴下加入15ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体用无水乙醚洗涤，得到灰白色固体的标题化合物(270mg)。MS m/z(ESI)：241.1(M+1)。
第四步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丙基胺基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-(异丙基胺基磺酰基)异吲哚啉盐酸盐(270mg，1mmol)和N-[(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(416mg，1.27mmol)加入6ml无水甲醇中。于环境温度下搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(530mg，2.5mmol)，继续反应1h后送LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体用无水甲醇和无水乙醚洗涤，干燥，得到白色固体的标题化合物(500mg，90％)。MS m/z(ESI)：552.2(M+1)。
第五步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丙基胺基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
将(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丙基胺基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.9mmol)于冰浴下加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。直接旋干反应液，纯化得到白色固体的标题化合物(270mg，60％)。MS m/z(ESI)：452.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.95(s，1H)，7.94-7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，4.97(s，4H)，4.79-4.77(d，J＝8Hz，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.94-2.92(m， 1H)，2.33-2.24(m，1H)，1.04-1.02(d，J＝8Hz，6H)。
实施例39 2-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-N-(丙基甲酰胺)异吲哚-5-磺酰胺(化合物43)
第一步 5-(N-(苯氧甲酰基)磺酰胺)异吲哚-2-甲酸叔丁酯
冰浴下，将5-磺胺异吲哚-2-甲酸叔丁酯(0.584g，1.96mmol)溶于10mL乙腈中，然后加入0.57mL的三乙胺，将(0.367g，2.35mmol)的氯甲酸苯酯溶于2mL的乙腈中，再缓慢滴加至反应体系，反应完全后，反应液直接用于下一步反应。
第二步 5-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)异吲哚-2-甲酸叔丁酯
将第二步的反应液加热至45℃，然后加入1.5mL的正丙胺，反应2h后，将反应体系浓缩，柱层析纯化得到5-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)异吲哚-2-甲酸叔丁酯(0.375g，两步收率50％)。
第三步 N-(丙基甲酰胺)异吲哚-5-磺酰胺三氟乙酸盐
室温下，将5-(N-(丙基甲酰胺)氨磺酰基)异吲哚-2-甲酸叔丁酯
(0.375g，0.98mmol)和DCM/TFA(12mL/3mL)加入反应瓶中，搅拌30min后，浓缩，粗品直接用于下一步。
第四步 ((1S，2R，5S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(N-(丙基甲酰胺)磺酰胺)异吲哚-2-基)环己基)甲酸叔丁酯
将第三步产物和((2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)甲酸叔丁酯(0.382g，1.17mmol)用THF/DMA(8mL/4mL)溶解，氩气环境下，60℃反应1h，冷却后，加入氰基硼氢化钠(0.307g，4.9mmol)后继续反应25min，反应液加入水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤。柱层析进行纯化得到325mg的粗品。
第五步 2-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-(丙基甲酰胺)异吲哚-5-磺酰胺
将第四步得到的粗品(325mg)溶于4N的盐酸异丙酯溶液，室温搅拌2h，旋干，制备分离得到2-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-(丙基甲酰胺)异吲哚-5-磺酰胺87mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.08(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.27-7.24(m，2H)，4.95(br，4H)，4.75(d，J＝10.0Hz，1H)，4.58-4.54(m，1H)，4.06(br，1H)，3.87(t，J＝7.2Hz，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87(d，J＝12.0Hz，1H)，2.22-2.14(m，1H)，1.43(q，J＝6.8Hz，2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H).MS m/z(ESI)：495.5(M+1)。
实施例40(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丁烷磺酰基)异吲 哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物44’)
第一步：5-(异丁烷磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(500mg，1.68mmol)，异丙基亚磺酸钠(725mg，5mmol)，碘化亚铜(96mg，0.5mmol)，L-脯氨酸钠(46mg，0.34mmol)以及二甲基亚砜(10ml)加入到反应瓶中。反应液氮气环境下加热至100℃搅拌16h，TLC监测至原料反应完全。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱分离纯化得到灰白色固体的标题化合物(269mg，47％)。MS m/z(ESI)：340.1(M+1)。
第二步：5-(异丁烷磺酰基)异吲哚啉盐酸盐的合成
将5-(异丁烷磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(269mg，0.79mmol)于冰浴下加入15ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。直接浓缩反应液，得到灰白色固体的标题化合物 (196mg，90％)。MS m/z(ESI)：240.1(M+1)。
第三步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丁烷磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-(异丁烷磺酰基)异吲哚啉盐酸盐(196mg，0.71mmol)和N-[(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.07mmol)加入8ml无水甲醇中。室温下搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(376mg，1.77mmol)，继续反应1h后送LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体分别用无水甲醇和无水乙醚洗涤，干燥，得到灰白色固体的标题化合物(300mg，77％)。MS m/z(ESI)：551.2(M+1)。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丁烷磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丁烷磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.55mmol)于冰浴下加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体用无水乙醚洗涤，干燥，得到白色固体的标题化合物(240mg，83％)。MS m/z(ESI)：437.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.03(s，1H)，8.01-7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.73-7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.27-7.23(m，2H)，5.00(s，4H)，4.79-4.77(d，J＝8Hz，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.17-4.10(m，1H)，3.99-3.93(t，J＝12Hz，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.17-3.16(d，J＝4Hz，2H)，2.95-2.89(m，1H)，2.33-2.24(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，1.07-1.05(d，J＝8Hz，6H)。
实施例41(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(环丙烷磺酰基)异吲 哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物45’)
第一步：5-(环丙烷磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(400mg，1.34mmol)，环丙烷亚磺酸钠(223g，1.74mmol)，碘化亚铜(77mg，0.4mmol)，L-脯氨酸钠(37mg，0.27mmol)以及二甲基亚砜(10ml)加入到反应瓶中。反应液氮气环境下加热至100℃搅拌16h，TLC监测至原料反应完全。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析分离纯化得到棕色油状物的标题化合物(220mg，50％)。MS m/z(ESI)：324.1(M+1)。
第二步：5-(环丙烷磺酰基)异吲哚啉盐酸盐的合成
将5-(环丙烷磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(220mg，0.68mmol)于冰浴下加入15ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。反应液浓缩得到灰白色固体的标题化合物(150mg，85％)。MS m/z(ESI)：224.1(M+1)。
第三步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(环丙烷磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-(环丙烷磺酰基)异吲哚啉盐酸盐(150mg，0.58mmol)和N-[(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(284mg，0.87mmol)加入6ml无水甲醇中。室温下搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(307mg，1.45mmol)继续反应1h后送LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体分别用无水甲醇和无水乙醚洗涤，干燥，得到灰白色固体的标题化合物(220mg，71％)。MS m/z(ESI)：535.2(M+1)。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(环丙烷磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(环丙烷磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.41mmol)于冰浴下加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体用无水乙醚洗涤，得到白色固体的标题化合物(151mg，73％)。MS m/z(ESI)：435.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.02(s，1H)，8.00-7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.72-7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.27-7.24(m，2H)，5.00(s，4H)，4.79-4.77(d，J＝8Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)， 4.18-4.13(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.31-2.28(m，1H)，1.29-1.25(m，2H)，1.10-1.08(m，2H)。
实施例42(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(胍基磺酰基)异吲哚 啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物46’)
第一步：5-(氯磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-(苯甲硫基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(1g，2.93mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(1.174g，8.8mmol)加入20ml乙酸与2ml水的混合液中。氮气环境下室温搅拌30min，TLC监测至原料反应完全。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色油状物的标题化合物粗品(1.6g)。MS m/z(ESI)：318.1(M+1)。
第二步：5-(胍基磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-(氯磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(1.6g)，盐酸胍(1.96g，20.5mmol)和碳酸钾(4g，29.3mmol)加入20mlTHF/10mlH2O中。室温搅拌过夜，TLC监测至原料反应完全。反应液中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱纯化(MeOH/DCM＝0-5％)得到白色固体的标题化合物(210mg)。MS m/z(ESI)：341.1(M+1)。
第三步：5-(胍基磺酰基)异吲哚啉盐酸盐的合成
将5-(胍基磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(210mg，0.62mmol)于冰浴下加入15ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体用无水乙醚洗涤，得到灰白色固体的标题化合物(150mg，77％)。MS m/z(ESI)：241.1(M+1)。
第四步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(胍基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-(胍基磺酰基)异吲哚啉盐酸盐(150mg，0.48mmol)和N-[(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(218mg，0.66mmol)加入6ml无水甲醇中。室温下搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(270mg，1.28mmol)，反应1h后送LC-MS检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入20ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到灰色固体的标题化合物粗品(560mg)。MS m/z(ESI)：552.2(M+1)。
第五步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(胍基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(胍基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg)于冰浴下加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。反应液浓缩纯化得到白色固体的标题化合物(50mg)。MS m/z(ESI)：452.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.42(s，1H)，7.78(s，1H)，7.78-7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.41-7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，4.56-4.54(d，J＝8Hz，1H)，4.38-4.34(m，1H)，4.00(s，4H)，4.51-3.39(m，2H)，3.08-3.01(m，1H)，2.63-2.60(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)。
实施例43(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丁烷磺酰基)异吲 哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物47’)
第一步：5-(甲基磺酰胺基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(600mg，2mmol)，甲基磺酰胺(383mg，4mmol)，碘化亚铜(76mg，0.4mmol)，7水磷酸钾(1.69g，5mmol)，二甲氨基乙酸(41mg，0.4mmol)以及二甲基亚砜(15 ml)加入到100ml反应瓶中。反应液氮气环境下加热至150℃搅拌48h，TLC监测至原料反应完全。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析分离纯化得到淡黄色油状物的标题化合物(420mg，67％)。MS m/z(ESI)：313.1(M+1)。
第二步：5-(甲基磺酰胺基)异吲哚啉盐酸盐的合成
将5-(甲基磺酰胺基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(420mg，1.35mmol)于冰浴下加入15ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体用无水乙醚洗涤，得到灰白色固体的标题化合物(260mg，78％)。MS m/z(ESI)：213.1(M+1)。
第三步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(异丁烷磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-(甲基磺酰胺基)异吲哚啉盐酸盐(260mg，1.05mmol)和N-[(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(515mg，1.57mmol)加入8ml无水甲醇中。室温下搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(530mg，2.5mmol)，室温下搅拌1h后送LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体分别用无水甲醇和无水乙醚洗涤，干燥，得到灰白色固体的标题化合物(500mg，95％)。MS m/z(ESI)：524.2(M+1)。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰胺基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰胺基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.96mmol)于冰浴下加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。滤液浓缩后制备纯化得到白色固体的标题化合物(195mg，41％)。MS m/z(ESI)：424.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.42-7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，4.88-4.79(m，4H)，4.76-4.74(d，J＝8Hz，1H)，4.58-4.54(m，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，3.01(s，3H)，2.91-2.88(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)。
实施例44(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(仲丁基磺酰基)异吲 哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐(化合物48’)
第一步：5-(仲丁基磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯的合成
将5-溴异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(700mg，2.35mmol)，异丙基亚磺酸钠(1g，7mmol)，碘化亚铜(134mg，0.7mmol)，L-脯氨酸钠(64mg，0.5mmol)以及二甲基亚砜(10ml)加入到100ml反应瓶中。反应液在氮气环境下加热至100℃搅拌16h，TLC监测至原料反应完全。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱分离纯化得到棕色油状物的标题化合物(500mg，63％)。MS m/z(ESI)：340.1(M+1)。
第二步：5-(仲丁基磺酰基)异吲哚啉盐酸盐的合成
将5-(仲丁基磺酰基)异吲哚啉-2-碳酸叔丁酯(500mg，1.47mmol)于冰浴下加入15ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。反应液浓缩得到灰白色固体的标题化合物(450mg，100％)。MS m/z(ESI)：240.1(M+1)。
第三步：((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(仲丁基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-(仲丁基磺酰基)异吲哚啉盐酸盐(450mg，1.47mmol)和N-[(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.4mmol)加入10ml无水甲醇中室温下搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(847mg，4mmol)继续反应1h后送LC-MS检测原料反应完全。过滤，固体分别用无水甲醇和无水乙醚洗涤，干燥，得到灰白色固体的标题化合物(400mg，49％)。MS m/z(ESI)：551.2(M+1)。
第四步：(2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(仲丁基磺酰基)异吲哚 啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺二盐酸盐的合成
将((2R，3S，5R)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(仲丁基磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.72mmol)于冰浴下加入20ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液中。室温反应1h，LC-MS检测原料反应完全。直接旋干反应液，制备纯化得到白色固体的标题化合物(189mg，50％)。MS m/z(ESI)：437.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.00(s，1H)，7.98-7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.75-7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，4.99(s，4H)，4.81-4.79(d，J＝8Hz，1H)，4.59-4.57(m，1H)，4.14-4.09(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.22-3.16(m，1H)，2.95-2.92(m，1H)，2.33-2.24(m，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.50-1.42(m，1H)，1.28-1.26(d，J＝8Hz，1H)，1.04-1.00(t，J＝8Hz，3H)。
实施例45 6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3- 基)-N-(N-甲基胍基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰胺三氟乙酸盐(化合 物33’)
第一步：6-((3R，5S，6R)-5-氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-(N-甲基胍基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰胺三氟乙酸盐
室温下将化合物6-((3R，5S，6R)-5-Boc氨基-6-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基)-N-(N-甲基胍基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-磺酰胺(0.1g，0.18mmol)加入至二氯甲烷(1.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，搅拌反应一小时，TLC监控反应，原料消失，将反应液于减压浓缩后用乙醚洗涤，析出固体，固体干燥得黄色化合物(100mg，0.15mmol)，MS(ESI)m/z：466(M+1)+，收率Y＝83％，1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.78(s，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)，6.46(s，2H)4.65(d，J＝9.9Hz，1H)，3.65-3.52(m，2H)，3.49(q，J＝7.0Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.69(d，J＝10.4Hz，1H)，1.87(q，J＝11.7Hz，1H)，1.17(t，J＝7.0Hz，1H)。
实施例46(2R，3S，5S)-2-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉 -2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物49)
在实施例19的终产物分离中，收集母液进行分离，获得其异构体化合物，MS(ESI)m/z：409(M+1)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.86-7.77(m，2H)，7.55-7.48(m，1H)，7.35-7.26(m，1H)，7.22-7.13(m，2H)，4.74-4.65(m，1H)，4.52-4.43(m，2H)，3.85-3.52(m，5H)，3.15(s，3H)，2.63-2.55(m，1H)，2.14-1.94(m，2H)。
将本发明的优选化合物的1H-NMR、MS的测定结果示于表1。
【表1】
试验例1：化合物对DPP-2/4/8/9酶活性的抑制作用的检测
1.1试剂：
酶DPP-2/4/8/9：Recombinant Human DPP-4/CD26；厂家：R&D公司；
DPP-4/8/9底物：H-Gly-Pro-AMC·HBr；DPP-2底物：Lys-Pro-AMC；厂家：Bachem；
1.2检测方法：
1.2.1DPP-4酶活性抑制检测方法：
将待测化合物按不同浓度溶解于检测缓冲液(25mM Tris-HCl，140mM NaCl，10mM KCl，0.1％BSA，pH 7.4)中。在384孔板中加入DPP-4和待测化合物，混匀后37℃孵育15分钟。加入底物(H-Gly-Pro-AMC·HBr)启动反应。将孔板放入酶标仪中，在酶动力学模式下，选择激发光波长为380nm，发射光波长为460nm读取荧光值。在线性反应期内计算各实验组荧光值变化斜率，使用SigmaPlot或GraphPad Prism 5软件拟合化合物的半数抑制浓度IC50值。
1.2.2DPP-2酶活性抑制作用的检测方法：将待测化合物按不同浓度溶解于检测缓冲液中。多孔板中加入DPP-2和待测化合物，混匀后加入底物(Lys-Pro-AMC)并于酶标仪下检测，在线性反应期内计算各实验组荧光值变化斜率，使用SigmaPlot或GraphPad Prism 5软件拟合化合物IC50值。
1.2.3DPP-8/9酶活性抑制作用的检测方法：将待测化合物按不同浓度溶解于检测缓冲液(25mM Tris-HCl，140mM NaCl，10mM KCl，0.1％BSA，pH 7.4)中。在384孔板中加入DPP-8/9和待测化合物，混匀后37℃孵育15分钟。加入底物(H-Gly-Pro-AMC·HBr)启动反应。将孔板放入酶标仪中，在酶动力学模式下，选择激发光波长为380nm，发射光波长为460nm读取荧光值。在线性反应期内计算各实验组荧光值变化斜率，使用SigmaPlot或GraphPad Prism 5软件拟合化合物IC50值。
表2：试验化合物对DPP-4的抑制作用
化合物 DPP-4IC<sub>50</sub>(nM)
1-1 0.45
111’ 0.50
5’ 1.24
7’ 0.46
8’ 1.00
22 0.52
10’ 0.36
11’ 0.65
12’ 0.82
26’ 0.95
29’ 0.45
30’ 0.67
28 1.10
28’ 1.38
20’ 0.69
31’ 0.43
19 0.85
19’ 0.90
14’ 0.47
16’ 1.20
17’ 0.97
21’ 0.33
22’ 0.52
23’ 0.56
36 0.81
37 0.43
38’ 0.35
39’ 0.83
41’ 0.65
42’ 1.37
46’ 1.02
47’ 1.16
48’ 0.67
由表2中的试验数据可知，本发明的上述化合物对DPP-4具有优异的抑制作用。
表3：试验化合物对DPP-2的抑制作用
化合物 DPP-2IC<sub>50</sub>((μM)
17’ 1.3
39’ ＞10
19’ ＞30
19 ＞100
表4：试验化合物对DPP-9的抑制作用
化合物 DPP-9IC<sub>50</sub>(μM)
1-1’ ＞30
3’ ＞30
7’ ＞30
8’ ＞30
6’ ＞30
17’ ＞100
39’ ≈100
19’ ＞10
19 ＞10
表5：试验化合物对DPP-8的抑制作用
化合物 DPP-8IC50(μM)
1-1’ ＞100
3’ ＞30
5’ ＞30
7’ ＞100
8’ ＞30
6’ ＞30
17’ ＞30
39’ 10～30
19’ 30
19 ＞30
由表3-5可见，本发明化合物对DPP-2，DPP-8，DPP-9显示基本无抑制作用。本申请的化合物对于不同DPP的选择性不同，相对于DPP-2，DPP-8和DPP-9而言，本发明的化合物对DPP-4具有显著的抑制作用。本发明化合物具有与上述化合物相似的抑制效果，对DPP-4的抑制作用明显高于对DPP-2，DPP-8，DPP-9的抑制，表明本发明的化合物具有优异的DPP亚型选择性。
本发明化合物的游离碱或其盐具有与上述化合物相似的抑制效果，对DPP-4的抑制作用明显高于对DPP-2，DPP-8，DPP-9的抑制，表明本发明的化合物具有优异的DPP亚型选择性。
试验例2：犬体内的药效动力学(PD)研究
试剂：DPP-4底物：H-Gly-Pro-AMC·HBr；厂家：Bachem。
体内DPP-4酶活抑制检测方法：在多孔板中加入血浆样品和检测缓冲液混匀，再加入DPP-4底物启动反应。将孔板放入酶标仪中检测。在线性反应期内计算各实验组荧光值变化斜率，计算酶活性抑制率。
本实验主要考察本发明化合物的长效作用，例如在48小时以上(如2-4天)的DPP-4抑制作用。
表6化合物39’和奥格列汀(omarigliptin)犬静脉(iv)给药后的血浆DPP-4抑制率
表7化合物19’和奥格列汀犬静脉(iv)给药后的血浆DPP-4抑制率
表8化合物19和奥格列汀犬静脉(iv)给药后的血浆DPP-4抑制率
如表6所示，本发明化合物39’在犬体内通过静脉(iv)给药，在0.5mg/kg低剂量下的血浆DPP-4的抑制率明显高于阳性对照奥格列汀1mg/kg高剂量下的抑制率，并且在96小时仍然有87.5％的抑制率，表明该化合物具有优异的抑制效果。
如表7所示，本发明化合物19’在犬体内通过静脉(iv)给药，在0.73mg/kg低剂量下的血浆DPP-4的抑制率明显高于阳性对照奥格列汀1mg/kg高剂量下的抑制率，并且在96小时仍然有81.6％的抑制率，表明该化合物具有优异的抑制效果。
如表8所示，本发明化合物19在犬体内通过静脉(iv)给药，在0.73mg/kg低剂量下的血浆DPP-4的抑制率明显高于阳性对照奥格列汀1mg/kg高剂量下的抑制率，并且在96小时仍然有85.4％的抑制率，表明该化合物具有优异的抑制效果。
表9化合物39’和奥格列汀犬灌胃(po)给药后的血浆DPP-4抑制率
表10化合物19’和奥格列汀犬灌胃(po)给药后的血浆DPP-4抑制率
表11化合物19和奥格列汀犬灌胃(po)给药后的血浆DPP-4抑制率
如表9所示，本发明化合物39’在犬体内通过灌胃(po)给药，在1mg/kg低剂量下的血浆DPP-4的抑制率明显高于阳性对照奥格列汀2mg/kg高剂量下的抑制率，并且在96小时仍然有91.7％的抑制率，表明该化合物具有优异的抑制效果。
如表10所示，本发明化合物19’在犬体内通过灌胃(po)给药，在1.25mg/kg低剂量下，96小时仍然有86.8％的血浆DPP-4的抑制率，明显高于阳性对照奥格列汀2mg/kg高剂量下的抑制率，，表明该化合物具有优异的抑制效果。
如表11所示，本发明化合物19在犬体内通过灌胃(PO)给药，在1.25mg/kg低剂量下，96小时仍然有86.5％的血浆DPP-4的抑制率，明显高于阳性对照奥格列汀2mg/kg高剂量下的抑制率，＝表明该化合物具有优异的抑制效果。
本发明的化合物在犬体内通过静脉(iv)或灌胃(po)给药时具有上述化合物相似的血浆DPP-4的抑制效果和较长的药效时间。
本发明化合物的游离碱或其盐在犬体内通过静脉(iv)或灌胃(po)给药时具有与上述化合物相似的血浆DPP-4的抑制效果和较长的药效时间。
试验例3：犬体内的药代动力学(PK)研究
分别通过静脉和灌胃给予雄性犬本发明化合物，考察药代动力学特点。iv和po的分别给药，溶媒系统均为5％DMSO：5％solutol：90％ 生理盐水。iv给药和po给药后在不同时间点收集血液，用于PK/PD研究。血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。结果如下表所示。
表12化合物39’在犬体内的药代动力学参数
给药途径 静脉0.5mg/kg 灌胃1mg/kg
AUC<sub>last</sub>(h*ng/ml) 6890 13000
表13化合物19’在犬体内的药代动力学参数
给药途径 静脉0.731mg/kg 灌胃1.25mg/kg
AUC<sub>last</sub>(h*ng/ml) 4540 9270
表14化合物19在犬体内的药代动力学参数
给药途径 静脉0.5mg/kg 灌胃1mg/kg
AUC<sub>last</sub>(h*ng/ml) 5630 10200
由表12、表13和表14试验数据可知，本发明化合物39’、19’和19通过静脉(iv)给药和灌胃(po)给药在犬体内显示出优良的药物暴露量和生物利用度。
本发明化合物具有与上述化合物相似，具有优良的药代动力学效果。
本发明化合物的游离碱或其盐通过静脉(IV)给药或灌胃(po)给药时，在比体内具有与上述化合物相似的药代学参数暴露量，显示优良的生物利用度。
试验例4：安全性试验
在心肌细胞中，human Ether-a-go-go Related Gene(hERG)编码的钾通道介导一种延迟整流钾电流(IKr)。IKr抑制是药物导致QT间期延长最重要的机制。在hERG测试中，手动膜片钳法判定标准为如果化合物IC50＞30μM，则判定化合物对hERG无抑制作用。
采用手动膜片钳检测化合物1-1’对hERG钾离子通道的作用，测试浓度为0.1，0.3，1，3，10，30μM。在心肌细胞中，human Ether-a-go-go Related Gene(hERG)编码的钾通道介导一种延迟整流钾电流(IKr)，IKr抑制是药物导致QT间期延长最重要的机制。
试验细胞为转染有hERG cDNA与稳定表达hERG通道的CHO细胞系。细胞被放置于倒置显微镜下的电生理记录槽中。记录槽内以细胞外液作持续灌流。实验过程采用常规全细胞膜片钳电流记录技术。试验结果如表15所示：
表15：试验化合物hERG实验结果：
化合物 1-1’ 3’ 5’ 7’ 19’ 17’ 39’ 19
IC50(μM) ＞30 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
由表15中的试验数据可知，本次试验中，上述化合物对于hERG的50％抑制浓度(IC50)值均大于30μM，无导致心脏QT间期延长的安全性隐患。
本发明的化合物具有与上述化合物相似的安全性。
本发明化合物的游离碱或其盐具有与上述化合物相似的安全性。
试验例5.CYP酶抑制实验
向1.1mL离心管中加入178μL肝微粒体溶液(肝微粒体在反应体系的终浓度为0.2mg/mL)。空白样品中不加入阳性抑制剂及待测化合物，相应加入2μLDMSO，再加入200μL内标的甲醇溶液，涡旋混合1min(即分钟)，最后加入20μL NADPH溶液。非空白样品，向1.1mL离心管中加入2μL抑制剂或待测化合物的储备液(10μM)，涡旋混合后在37℃条件下预孵育5min，加入20μL NADPH溶液开始反应(NADPH在反应体系的终浓度为1mM)，在37℃振摇的条件下孵育20min。孵育结束后加入内标的甲醇溶液终止反应，样品4000rpm下离心5min，取上清液至LC/MS/MS进行分析。
测试化合物对不同CYP亚型的抑制结果见表16。
表16：试验化合物对不同CYP亚型的抑制结果
  CYP 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 2B6 2C8
1-1’ IC<sub>50</sub>(uM) ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 10.4
3’ IC<sub>50</sub>(uM) ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
5’ IC<sub>50</sub>(uM) ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
7’ IC<sub>50</sub>(uM) ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
19’ IC<sub>50</sub>(uM) ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
39’ IC<sub>50</sub>(uM) ＞10 NA NA ＞10 ＞10 NA NA
17’ IC<sub>50</sub>(uM) ＞10 NA NA ＞10 ＞10 NA NA
19 IC<sub>50</sub>(uM) ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
备注：NA：未检测
由表16中的试验数据可知，上述本发明的化合物各自对上述CYP亚型IC50均大于10uM，大部分大于50μM，表明所述化合物具有优异的安全性，临床上联合用药产生药物相互作用的风险较小。
本发明的化合物具有与上述化合物相似的安全性，临床上联合用药产生药物相互作用的风险较小。
本发明化合物的游离碱或其盐具有与上述化合物相似的安全性，临床上联合用药产生药物相互作用的风险较小。
制剂例1
作为口服药物组合物的具体实施方式，制造由以下成分组成的100mg效价的片剂。
首先，将活性物质、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混合，然后用硬脂酸镁将混合物润滑并压为片剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
使式(1)所示的化合物、乳糖通过60筛目的筛。使玉米粉通过120筛目的筛。将它们混合，在混合粉末中添加HPC-L溶液，进行捏合、造粒、干燥。将所得的干燥颗粒整粒后，将其150mg填充到4号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制剂例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
将式(1)所示的化合物和乳糖通过60网目的筛。将玉米粉通过120网目的筛。将它们利用V型混合机混合。在混合粉末中添加HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)水溶液，进行捏合、造粒(挤压造粒孔径0.5～1mm)、干燥的步骤。将所得的干燥颗粒用振荡筛(12/60筛目)过筛，得到颗粒剂。
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供作为二肽基肽酶-IV抑制剂的化合物，其对二肽基肽酶-IV具有高的抑制活性和具有优异的药物代谢性质，可用于治疗和预防包括治疗糖尿病、尤其是II型糖病的DPP-4相关疾病。

Claims (29)

  1. 下述通式(1)表示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，
    式中，
    A环为不饱和环，B环中的表示单键或双键；
    A3、A4、A5和A6各自独立地选自碳原子或氮原子，并且A3、A4、A5和A6中至少2个是碳原子；
    R1、R2分别独立地与A3、A4、A5或A6中的碳原子结合，且独立地选自氢原子、氰基、硝基、-S(＝O)2R3、-R5-COOH、-R5COOR6、任选被选自取代基组a的基团取代的巯基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的亚磺酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷氧基、任选被选自取代基组a的基团取代的C2-6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3-8环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基、任选被选自取代基组a的基团取代的5-11元杂环基、-R9(C＝O)-NR7R8、或-R9(C＝O)-NH2；
    其中，R3选自羟基、任选被选自取代基组a的基团取代的烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基C2-6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基羰基氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基、任选被选自取代基组a的基团取代的5-11元杂环基；
    R5为单键或C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基；
    R6为C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；
    R7和R8各自独立地为氢、羟基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3-8环烷基、 任选被选自取代基组a的基团取代的氨基，前提是R7和R8不同时为氢；
    R9为单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基，
    前提是当B环为饱和环时，R1、R2不同时为氢原子；和当B环为饱和环且R1和R2中的一方为氢原子时，R1和R2中的另一方不为任选被选自卤素原子和C1-6烷氧基中的取代基取代的C1-6烷基、氰基、任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的5-11元杂环基；
    Ar是任选被1～5个选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基；
    取代基组a：由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤化的C1-6烷基、卤素、-CN、NHOH、-OH、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH2、-C(＝NH)-NH-CH3、-C(＝NH)-N(CH3)2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH-C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C3-8环烷基、-N(C1-6烷基)C(O)H、-N(C1-6烷基)C(O)-C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-SO2-C1-6烷基组成。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，
    A3为N，A4为C，A5为N，A6为C，或
    A3为N，A4为C，A5为C，A6为C，或
    A3为C，A4为C，A5为N，A6为C，或
    A3为N，A4为C，A5为C，A6为N，或
    A3为C，A4为C，A5为C，A6为C。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，A环为不饱和环，B环为饱和环，
    A3为N，A4为C，A5为N，A6为C，或
    A3为N，A4为C，A5为C，A6为C，或
    A3为C，A4为C，A5为N，A6为C，或
    A3为N，A4为C，A5为C，A6为N，或
    A3为C，A4为C，A5为C，A6为C。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，A环为不饱和环， B环为不饱和环，
    A3为N，A4为C，A5为N，A6为C，或
    A3为N，A4为C，A5为C，A6为C，或
    A3为C，A4为C，A5为N，A6为C，或
    A3为N，A4为C，A5为C，A6为N，或
    A3为C，A4为C，A5为C，A6为C。
  5. 根据权利要求1、2、3或4任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，
    R1、R2分别独立地为氢原子、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-8环烷基、-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、任选被C1-6烷基取代的磺酰氨基、-S(＝O)2-C2-6烷酰基、C6-10芳基C1-6烷基、被C1-6烷基取代的-S(＝O)2-氨基羰基氨基、-COO-C1-6烷基、被C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-8烷氧基、C1-6烷硫基、5-11元杂环基、-(C＝O)-NH-C1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NH-C3-8环烷基、-(C＝O)-N(C3-8环烷基)2、C1-6烷基亚磺酰基或单C1-6烷基氨基羰基、或二C1-6烷基氨基羰基。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，R1、R2分别独立地为氢原子、氨基、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)2、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)2-环丙基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-N(CH3)2、-S(＝O)2-NHCH3、-S(＝O)2-NH-CH(CH3)2、-S(＝O)2-CH2-CH(CH3)2、-S(＝O)2-CH(CH3)-CH2CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-NH-CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝O)-NH-(CH2)2CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH-CH3、-NH-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-NH2、-N(CH3)2或-(C＝O)-NH2。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、或其前药，其中，B环中的都表示单键。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、或其前药，其中，B环中的都表 示双键。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、或其前药，其中，Ar是任选被1～5个选自取代基组a的基团取代的苯基。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，所述化合物为选自下述式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)中的任意一种化合物，
    其中，Ar是任选被1～5个卤素原子取代的苯基，
    R4选自氢原子、氰基、硝基、-S(＝O)2R3、-R5-COOH、-R5COOR6、任选被选自取代基组a的基团取代的巯基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的亚磺酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1-6烷氧基、任选被选自取代基组a的基团取代的C2-6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3-8环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6-10芳基、任选被选自取代基组a的基团取代的5-11元杂环基、-R9(C＝O)-NR7R8、或-R9(C＝O)-NH2，
    其中R3、R5、R6、R7、R8、R9和取代基组a与权利要求1中的定义相同。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，R4为氢 原子、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-8环烷基、-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2-NH(C1-6烷基)、任选被C1-6烷基取代的磺酰氨基、-S(＝O)2-C2-6烷酰基、C6-10芳基C1-6烷基、被C1-6烷基取代的-S(＝O)2-氨基羰基氨基、-COO-C1-6烷基、被C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-8烷氧基、C1-6烷硫基、5-11元杂环基、-(C＝O)-NH-C1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NH-C3-8环烷基、-(C＝O)-N(C3-8环烷基)2、C1-6烷基亚磺酰基或单C1-6烷基氨基羰基、或二C1-6烷基氨基羰基。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、或其前药，其中，R4为氨基、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)2、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)2-环丙基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-N(CH3)2、-S(＝O)2-NHCH3、-S(＝O)2-NH-CH(CH3)2、-S(＝O)2-CH2-CH(CH3)2、-S(＝O)2-CH(CH3)-CH2CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-NH-CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝O)-NH-(CH2)2CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH-CH3、-NH-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-NH-C(＝NH)-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-NH2、-N(CH3)2或-(C＝O)-NH2。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其中，所述化合物是选自下述的化合物，
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，其用作二肽基肽酶-IV抑制剂。
  15. 根据权利要求1所述的化合物的制造方法，其包括下述方案1所示的合成方法，
    式中，A3～A6、Ar、R1和R2均与权利要求1中具有相同的意思，
    使式(2)所示的酮和式(3)所示的胺在0-50℃、优选10-40℃的温度下进行0.5-30小时、优选1-12小时的还原胺化，得到式(4)所示的还原胺化产物，将所述得到的产物进一步在pH为2～6的酸性条件下脱去氨基保护基，获得通式(1)所示的化合物，
    其中，在式(4)所示的化合物中B环为饱和环时，通过DDQ在10-40℃下氧化反应4-10小时获得氧化产物，然后在卤代羧酸、优选三 氟乙酸作用下10-40℃，反应10-16小时脱掉Boc保护，得到B环中具有两个双键的对应化合物，反应方案如下：
  16. 根据权利要求15所述的化合物的制造方法，其中，上述方案1中的式(3)所示的胺化合物为其利用下述方案2所示的合成方法制造，
    使3-N-Boc-吡咯烷酮与DMF-DMA在0-50℃、优选10-40℃下反应1-24小时、优选2-12小时，得到1-叔丁氧基羰基-3-((二甲氨基)甲烯基)-4-吡咯烷酮，在碱金属醇盐、优选乙醇钠的作用下，使硫酸甲硫基脒与1-叔丁氧基羰基-3-((二甲氨基)甲烯基)-4-吡咯烷酮在10-100℃、优选30-50℃下回流0.5-48小时、优选2-24小时，得到2-(甲硫基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯，使该2-(甲硫基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯与间氯过氧苯甲酸等的氧化试剂在10-40℃、优选室温下反应，得到2-(甲砜基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯，然后在卤代羧酸、优选三氟乙酸的作用下脱去Boc保护基，获得目标产物2-(甲砜基)-6，7--二氢-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶。
  17. 根据权利要求15或16所述的化合物的制造方法，其中，
    利用上述通过下述方案得到
    使2-(甲砜基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯与四正丁基氰化胺在5-45℃、优选10-40℃下反应0.5-24小时、优选1-12小时，得到2-(氰基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯，该得到的2-(氰基)-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯在酸的存在下，进行氰基醇解和脱Boc反应，获得目标产物。
  18. 根据权利要求15所述的化合物的制造方法，其中，上述方案1中的式(3)所示的胺化合物为其利用下述方案3所示的合成方法制造，
    式中，R与前述R3具有相同的意思，
    在碱金属醇盐、优选乙醇钠作用下，使硫脲与1-叔丁氧基羰基-3-((二甲氨基)甲烯基)-4-吡咯烷酮在10-100℃、优选30-50℃下回流0.5-48小时、优选2-24小时，得到2-巯基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯，使该2-巯基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯在碱存在下与卤代烃在5-45℃、优选10-40℃下反应0.5-24小时、优选1-12小时，获得烷基化产物，使该得到的烷基化产物与间氯过氧苯甲酸等的氧化试剂在10-40℃、优选室温下反应，得到氧化产物，然后在卤代羧酸、优选三氟乙酸作用下脱去Boc保护基，得到目标产物氨基化合物。
  19. 根据权利要求15所述的化合物的制造方法，其中，上述方案 1中的式(3)所示的胺化合物为其利用下述方案4所示的合成方法制造，
    式中，R1和R2各自独立地为氢或选自前述取代基组a中的任意基团，
    将2-巯基-5H-吡咯[3，4-d]嘧啶-6(7H)-羧酸叔丁酯用氯气氧化1-20小时、优选2-6小时后，用胺化合物淬灭，获得磺酰胺产物，然后在卤代羧酸、优选三氟乙酸作用下脱去Boc保护基，获得氨基化合物。
  20. 药物组合物，其含有权利要求1～14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、或其前药，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。
  21. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中，进一步包含可与权利要求1～14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、或其前药，联用的其它活性物质。
  22. 根据权利要求21所述的药物组合物，其中，所述其它活性物质为二甲双胍或其盐、或匹格列酮等。
  23. 根据权利要求20或21所述的药物组合物，其中，含有权利要求1～14中任一项所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg，更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg。
  24. 一种适合施用给哺乳动物的药物制剂，其中，包含权利要求1～14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、或其前药作为有效成分，该药物制剂包括固体制剂、半固体制剂、液体制剂、气态制剂。
  25. 与二肽基肽酶-IV相关的疾病的治疗或预防剂，其含有权利要求1～14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、或其前药作为有效成分。
  26. 权利要求1～14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、或其前药，或其与其它活性物质联 用的组合物在用于制备治疗与二肽基肽酶-IV相关的疾病的药物中的应用。
  27. 根据权利要求26所述的应用，其中与二肽基肽酶-IV相关的疾病包括糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗症或高血脂。
  28. 权利要求1～14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、或其前药，或其与其它活性物质联用的组合物用于治疗与二肽基肽酶-IV相关的疾病的方法。
  29. 根据权利要求28所述的方法，其中，所述权利要求1～14中任一项所述的化合物的单位剂量0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg，更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg。
CN201680008006.0A 2015-08-24 2016-08-23 长效二肽基肽酶-ⅳ抑制剂、用途及其中间体的制备方法 Active CN107250135B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510521997 2015-08-24
CN201510521997.X 2015-08-24
PCT/CN2016/000478 WO2017031918A1 (zh) 2015-08-24 2016-08-23 长效二肽基肽酶-iv抑制剂、用途及其中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107250135A true CN107250135A (zh) 2017-10-13
CN107250135B CN107250135B (zh) 2020-05-26

Family

ID=58101122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680008006.0A Active CN107250135B (zh) 2015-08-24 2016-08-23 长效二肽基肽酶-ⅳ抑制剂、用途及其中间体的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN107250135B (zh)
WO (1) WO2017031918A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108456196A (zh) * 2017-02-22 2018-08-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 3-氨基四氢吡喃衍生物的盐及其多晶型、其制备方法和用途
CN111018891A (zh) * 2015-02-12 2020-04-17 正大天晴药业集团股份有限公司 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017308691B2 (en) 2016-08-12 2021-12-16 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Crystal of DPP-IV long-acting inhibitor and salt thereof
KR102294129B1 (ko) * 2017-03-16 2021-08-27 국제약품 주식회사 N-벤질-n-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
UY39309A (es) 2020-07-02 2021-12-31 Pi Industries Ltd Compuestos de isoxazolina y su uso como agentes para el control de plagas
TW202328126A (zh) 2021-09-08 2023-07-16 印度商皮埃企業有限公司 異噁唑啉化合物及其做為害蟲控制劑的用途
WO2024081775A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Eli Lilly And Company Synthesis of 6-fluoro-2-methylbenzo[d]thiazol-5-yl compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007097931A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-30 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN102272136A (zh) * 2008-11-13 2011-12-07 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃
CN105985357A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 北京赛林泰医药技术有限公司 取代的氨基六元饱和杂脂环类长效dpp-iv抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410400B (zh) * 2006-03-28 2012-09-05 默沙东公司 作为用于糖尿病治疗或者预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007097931A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-30 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN102272136A (zh) * 2008-11-13 2011-12-07 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃
CN105985357A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 北京赛林泰医药技术有限公司 取代的氨基六元饱和杂脂环类长效dpp-iv抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TESFAYE BIFTU等: "5. Novel tetrahydropyran analogs as dipeptidyl peptidase IV inhibitors: Profile of clinical candidate (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-[2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl]tetrahydro-2H-pyran-3-amine (23)", 《1. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111018891A (zh) * 2015-02-12 2020-04-17 正大天晴药业集团股份有限公司 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类
CN111018891B (zh) * 2015-02-12 2021-12-03 正大天晴药业集团股份有限公司 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类
CN108456196A (zh) * 2017-02-22 2018-08-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 3-氨基四氢吡喃衍生物的盐及其多晶型、其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN107250135B (zh) 2020-05-26
WO2017031918A1 (zh) 2017-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107250135A (zh) 长效二肽基肽酶‑ⅳ抑制剂、用途及其中间体的制备方法
CN111377917B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
CN102232076B (zh) 吡咯并吡嗪基脲激酶抑制剂
TWI677499B (zh) Ｐｄｅ９抑制劑及其用途
TW202108569A (zh) THR-β調節劑及其使用方法
CN107250137B (zh) 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类
WO2020147739A1 (zh) 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
WO2020011246A1 (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
CN104837830B (zh) 作为cb2受体激动剂的吡嗪衍生物
TW201704232A (zh) 雙環酮磺醯胺化合物
JP2006522767A5 (zh)
CN106661032A (zh) 治疗或预防糖尿病、肥胖症和炎性肠病的1,3‑取代的2‑氨基吲哚衍生物及类似物
TWI763147B (zh) 1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其製備方法和應用
CN105518008A (zh) 氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用
WO2020143763A1 (zh) 卤代烯丙基胺类化合物及其应用
CN109311865A (zh) 抗乙肝病毒的吡唑-噁唑烷酮类化合物
CN102329325A (zh) 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
CN114667289A (zh) 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂
CN114805311A (zh) 螺环茚
CN113278013B (zh) 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN103052632B (zh) 二氢吡唑类化合物
CN106478631A (zh) 长效二肽基肽酶-iv抑制剂、用途及其中间体的制备方法
CN107250126B (zh) 长效二肽基肽酶-iv抑制剂、其用途及其制备方法
AU2008304958A1 (en) Method for producing pyrazol-3-yl-benzamide derivative
CN112313222A (zh) 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20191108

Address after: 611138 Cross Strait, Wenjiang District, Chengdu, Sichuan

Applicant after: Sichuan Kelun Botai biological pharmaceutical Limited by Share Ltd

Address before: 611138, No. two, section 666, Xinhua Avenue, Chengdu Cross Straits science and Technology Industry Development Zone, Wenjiang District, Sichuan, China

Applicant before: SICHUAN KELUN DRUG RESEARCH INSTITUTE CO., LTD.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant