CN109952296A - 4-氰基-n-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-甲酰胺的结晶形式 - Google Patents

4-氰基-n-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-甲酰胺的结晶形式 Download PDF

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Abstract

本公开讨论了4‑氰基‑N‑[2‑(4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基)‑6‑(2,2,6,6‑四甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)吡啶‑3‑基]‑1H‑咪唑‑2‑甲酰胺的结晶形式。

Description

4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四 甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的 结晶形式
技术领域
本发明涉及4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的结晶形式。
背景技术
蛋白激酶是作为信号转导途径关键组分的酶，它催化5’-三磷酸腺苷(ATP)末端磷酸根向蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基转移。因此，蛋白激酶抑制剂与底物是评价蛋白激酶活化的生理结果的有用工具。已经证明，哺乳动物正常或突变的蛋白激酶的过表达或不当表达对于多种疾病(包括癌症和糖尿病)的发展起着至关重要的作用。
蛋白激酶可以分为两类：优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶(蛋白酪氨酸激酶)，以及优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶(蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶发挥着多种多样的功能，如从刺激细胞生长与分化到抑制细胞增殖。它们可以归类为受体蛋白酪氨酸激酶或胞内蛋白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶分布于20个亚家族中，它们拥有胞外配体结合域和具有内在酪氨酸激酶活性的胞内催化结构域。
Feline McDonough Sarcoma(FMS)是引起对集落刺激因子-1(CSF-1)细胞应答的受体-酪氨酸激酶。CSF-1是巨噬细胞/破骨细胞谱系的主要生长因子。FMS激酶的抑制剂降低组织中巨噬细胞的存活以及骨中的破骨细胞生成。因此，糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼部疾病、精神分裂症、类风湿性关节炎、心血管疾病以及癌症是与蛋白酪氨酸激酶异常活性相关的示例性病症。
4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺表现出对FMS的抑制活性，以治疗巨噬细胞和破骨细胞致病性疾病，即类风湿性关节炎和骨癌症转移。
仍然需要提供4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺的另选形式。
发明内容
本公开提供了4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺的结晶形式。还描述了包含这些结晶形式的药物组合物以及使用这些结晶形式抑制集落刺激因子-1受体的方法。
附图说明
当结合附图阅读时，进一步理解发明内容以及下文的具体实施方式。出于示出本发明的目的，附图中所示的是本发明的示例性实施方案；然而，本发明并不限于所公开的具体方法、组合物和装置。另外，附图未必按比例绘制。在附图中：
图1是I型化合物A的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2是II型化合物A的XRPD图案。
图3是IIA型化合物A的XRPD图案。
图4是IIB型化合物A的XRPD图案。
图5是III型化合物A的XRPD图案。
图6是IV型化合物A的XRPD图案。
图7是V型化合物A的XRPD图案。
图8是VI型化合物A的XRPD图案。
图9A是I型化合物A的差示扫描量热测定(DSC)热谱图。
图9B是II型化合物A的DSC热谱图。
图9C是III型化合物A的DSC热谱图。
图9D是IV型化合物A的DSC热谱图。
图9E是V型化合物A的DSC热谱图。
图10是由化合物A的HCl盐与水成浆制备的I型化合物A的XRPD图案。
图11是由化合物A的HCl盐与水成浆制备的I型化合物A的DSC热谱图。
图12是由化合物A的HCl盐与水成浆制备的I型化合物A的热重量分析(TGA)光谱。
图13是由化合物A的HCl盐与水成浆制备的I型化合物A的动态蒸汽吸附(DVS)光谱，示出两个吸附/解吸循环。
图14示出DVS之前I型化合物A的代表性样品的XRPD图案(下部图案)与DVS之后分离的材料的代表性样品的XRPD(上部图案)的比较；还呈现出与I型化合物A相一致的图案。
图15是化合物A的HCl盐的XRPD图案。
图16是化合物A的HCl盐的DSC热谱图。
图17是化合物A的HCl盐的TGA光谱。
图18是化合物A的HCl盐的DVS光谱，示出两个吸附/解吸循环。
具体实施方式
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本公开。应当理解，为清楚起见，所公开的组合物和方法的某些特征在各单独方面的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个方面中。相反地，所公开的组合物和方法的各种特征为简明起见可在单个方面的上下文中进行阐述，也可分开地或以任何子组合形式进行提供。
术语“形式”和“多晶型体”可互换并指化合物A的固态结晶形式。I、II、IIA、IIB、III、IV、V和VI型是各自不同的多晶型物的结晶形式。
术语“受治疗者”包括人。术语“人”、“患者”和“受治疗者”在本文中可互换使用。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的“医治”或“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能是受治疗者无法辨别的。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者两者兼有的疾病或病症。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。
本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
“药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其他国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其他公认药典中可用于动物(尤其是人)的那些。
“药学上可接受的载体”是指与本公开的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受治疗者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或换句话讲用作介质、载体或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
此外，本文的一些定量表达叙述为约量X至约量Y的范围。应当理解，若叙述了某个范围，则该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X直至约量Y的整个范围，或者其中的任何量或范围。
本文描述了4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺的新型结晶形式，其具有以下结构并且在本文标识为“化合物A”。在一些实施方案中，化合物A为游离碱。
在药物(尤其是口服递送的药物)的开发中，通常有利的具有此类药物的新型结晶形式，该结晶形式具有改善的物理特性，例如增大的水溶性和稳定性。本文所述的化合物A的结晶形式具有相比于先前所述化合物A的那些固体形式而言改善的特性。
化合物A(作为游离碱)和呈其对应盐酸盐的化合物A例如可以如美国专利8,497,376和美国专利公布2014/0045789和2016/0015700(这些专利以引用方式并入本文)所述制备以及使用实施例1所述的过程制备。在一些实施方案中，化合物A由其盐酸盐制备。在其他实施方案中，化合物A由其盐酸盐如实施例1所述的那样制备。
本文描述和表征了各种结晶形式的化合物A。本文所述的结晶形式包括I、II、IIA、IIB、III、IV、V和VI型。在一些实施方案中，提供了I型结晶化合物A。I型化合物A产生了包含位于6.1，9.2，9.4，12.7，15.1，15.7和18.4°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图还可包含位于14.6，16.4，或19.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。I型化合物A的特征还可在于包括187.5℃的起始温度和/或204.6℃的峰值温度的吸热的差示扫描量热法热谱图。I型化合物A的特征还可在于基本如图1或图10所示的X-射线粉末衍射图，和/或基本如图9A或图11所示的差示扫描量热法热谱图。I型化合物A的特征还可在于具有选自表3A所指示的那些峰的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个峰的X-射线粉末衍射图。I型化合物A的特征还可在于包含表3A所指示的那些峰的X-射线粉末衍射图，其中所述峰的相对强度大于约2％，优选地大于约5％，更优选地大于约10％，更优选地大于约15％。
在其他实施方案中，提供了II型化合物A。II型化合物A产生了包含位于6.3，7.3，11.5，17.0和18.3°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。II型化合物A的X-射线粉末衍射图还可包含位于14.0，14.6，18.8，或23.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。II型化合物A的特征还可在于包括约177.0℃的起始温度和/或约199.1℃的峰值温度的吸热的差示扫描量热法热谱图。II型化合物A的特征还可在于基本如图2所示的X-射线粉末衍射图，和/或基本如图9B所示的差示扫描量热法热谱图。II型化合物A的特征还可在于具有选自表3B所指示的那些峰的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个峰的X-射线粉末衍射图。II型化合物A的特征还可在于包含表3A所指示的那些峰的X-射线粉末衍射图，其中所述峰的相对强度大于约2％，优选地大于约5％，更优选地大于约10％。
在另一些实施方案中，提供了IIA型化合物A。IIA型化合物产生了包含位于6.4，14.1，14.6，17.1，18.3，18.9，19.3和23.0°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图还可包含位于5.9，7.3，7.4，11.5，12.6，18.3，18.9，20.2，25.3或29.3°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。IIA型化合物A的特征还可在于基本如图3所示的X-射线粉末衍射图。IIA型化合物A的特征还可在于具有选自表3C所指示的那些峰的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个峰的X-射线粉末衍射图。IIA型化合物A的特征还可在于包含表3A所指示的那些峰的X-射线粉末衍射图，其中所述峰的相对强度大于约2％，优选地大于约5％，更优选地大于约10％。
在其他实施方案中，提供了IIB型化合物A。IIB型化合物A产生了包含位于6.3和18.9°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图还可包含位于12.6，14.0或25.2°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。IIB型化合物A的特征还可在于基本如图4所示的X-射线粉末衍射图。IIB型化合物A的特征还可在于具有选自表3D所指示的那些峰的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个峰的X-射线粉末衍射图。IIB型化合物A的特征还可在于包含表3A所指示的那些峰的X-射线粉末衍射图，其中所述峰的相对强度大于约2％，优选地大于约5％，更优选地大于约10％。
在另一些实施方案中，提供了III型化合物A。III型化合物A产生了包含位于4.6，6.3，6.8，9.1，17.1和28.5°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图还可包含位于7.4，11.7，12.6，18.1或23.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。III型化合物A的特征还可在于包括约155.4℃的起始温度和/或约182.9℃的峰值温度的吸热的差示扫描量热法热谱图。III型化合物A的特征还可在于基本如图5所示的X-射线粉末衍射图，和/或基本如图9C所示的差示扫描量热法热谱图。III型化合物A的特征还可在于具有选自表3E所指示的那些峰的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个峰的X-射线粉末衍射图。III型化合物A的特征还可在于包含表3A所指示的那些峰的X-射线粉末衍射图，其中所述峰的相对强度大于约5％，优选地大于约10％，更优选地大于约15％。
在另一些实施方案中，提供了IV型化合物A。IV型化合物A产生了包含位于6.3，6.6，6.9，7.3，11.7，17.1和18.3°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图还可包含位于3.5，14.6，18.9，20.2或23.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。IV型化合物A的特征还可在于包括约195.4℃的起始温度和/或约207.5℃的峰值温度的吸热的差示扫描量热法热谱图。IV型化合物A的特征还可在于基本如图6所示的X-射线粉末衍射图，和/或基本如图9D所示的差示扫描量热法热谱图。IV型化合物A的特征还可在于具有选自表3F所指示的那些峰的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个峰的X-射线粉末衍射图。IV型化合物A的特征还可在于包含表3A所指示的那些峰的X-射线粉末衍射图，其中所述峰的相对强度大于约2％，优选地大于约5％，更优选地大于约10％。
在另一些实施方案中，提供了V型化合物A。V型化合物A产生了包含位于6.3，7.4，11.5，11.7，17.0，18.3和23.0°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图还可包含位于5.3，12.6，13.3，14.0，14.7，18.3，19.2，20.2或22.1°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。V型化合物A的特征还可在于包括约174.6℃的起始温度和/或约188.6℃的峰值温度的吸热的差示扫描量热法热谱图。V型化合物A的特征还可在于基本如图7所示的X-射线粉末衍射图，和/或基本如图9E所示的差示扫描量热法热谱图。V型化合物A的特征还可在于具有选自表3G所指示的那些峰的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个峰的X-射线粉末衍射图。V型化合物A的特征还可在于包含表3A所指示的那些峰的X-射线粉末衍射图，其中所述峰的相对强度大于约2％，优选地大于约5％，更优选地大于约10％。
在另一些实施方案中，提供了VI型化合物A。VI型化合物A产生了包含位于5.7，10.8，11.4和17.1°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图还可包含位于7.3，13.2，14.0，15.7，18.0或19.2°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。VI型化合物A的特征还可在于基本如图8所示的X-射线粉末衍射图。VI型化合物A的特征还可在于具有选自表3H所指示的那些峰的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个峰的X-射线粉末衍射图。VI型化合物A的特征还可在于包含表3A所指示的那些峰的X-射线粉末衍射图，其中所述峰的相对强度大于约2％，优选地大于约5％，更优选地大于约10％。
在根据本公开的治疗方法中，将有效量的根据本公开的药剂施用给患有或诊断有此类疾病、障碍或病症的受治疗者。“有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生期望的治疗有益效果的量或剂量。本公开的化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受治疗者之前进行和现在进行的疗法，患者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的示例为这样的剂量范围：约0.001mg至约200mg化合物/kg受治疗者体重/天，优选约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天，或约1mg/kg/天至35mg/kg/天，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如每日两次、每日三次、每日四次)。对于70kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05g/天至约7g/天，或约0.2g/天至约2.5g/天。
另外，化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述病状。另外的活性成分可单独与本公开的化合物共同施用，或者包含在根据本公开的药物组合物中。该组合可有助于增强功效(例如通过在该组合物中包含能增强化合物的功效或有效性的化合物)，减少一种或多种副作用或者降低化合物的所需剂量。
化合物单独使用或者与一种或多种附加活性成分组合使用，以配制本公开的药物组合物。本公开的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本公开的化合物；以及(b)药学上可接受的赋形剂。
含有一个或多个剂量单位的化合物的药物组合物的递送形式可用本领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。这些组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。递送途径包括即释、定时释放和缓释。
制剂可为片剂、囊片、胶囊锭、胶囊、滴剂、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。在一些实施方案中，将所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本公开的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、酏剂、乳液或悬浮液提供。可通过每天给药一次、两次、三次或四次来实现约5mg至5g/日，优选约10mg至约1000mg/日，更优选地约50mg至约500mg/日的总日剂量。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、悬浮剂、染料和防腐剂混合的根据本公开的一种或多种化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。液态口服赋形剂可包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本公开的化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本公开的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其它适宜媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。
也可通过非口服途径施用化合物。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于肠胃外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本公开的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿、自动注射器、或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1μg至1000μg化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间里输注。其他施用途径包括但不限于大脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊髓内和/或脊髓周施用途径。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与溶媒的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本公开化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
另选地，本公开的化合物可以按本公开的方法通过吸入、通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中，例如气溶胶或液体喷剂)施用。
I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI型化合物A可因此单独或彼此联合用于抑制集落刺激因子-1受体。在一些实施方案中，I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI型化合物A可用于治疗如下至少一种疾病的方法：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎以及其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、或骨肿瘤转移。在一些实施方案中，疾病是类风湿性关节炎或癌症诸如骨癌症转移。在其他实施方案中，I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI型化合物A可用于治疗如下疾病：肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神分裂症、或阿尔茨海默痴呆。在另一些实施方案中，I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI型化合物A可用于治疗疼痛，包括由肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或内脏疼痛、炎症性疼痛或神经源性疼痛。在另一些实施方案中，I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI型化合物A可用于治疗以下疾病：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病。在另一些实施方案中，I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI型化合物A可用于治疗或预防以下癌症的转移：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病。在另一些实施方案中，I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI型化合物A可用于治疗如下至少一种自身免疫疾病：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及其他形式的炎性关节炎、银屑病、舍格伦综合征、多发性硬化症或葡萄膜炎。
以下实施例是为了帮助理解本发明而示出的，并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实施例之后的权利要求书中所示出的本发明。
实施例
X-射线粉末衍射(XRPD)使用配备有超能(X'Celerator)探测器和梯度多层抛物面X射线反射镜的X射线衍射仪(Philips型号X'Pert PRO Pw3040型)进行。以0.0165°2θ处的步长和48.260秒的每步时间，从3至40°2θ对样品进行扫描。X射线管电压和电流设定值分别为45KV和40mA。将样品装填于零背景试样架上并在环境温度和湿度条件下进行扫描。
本领域的技术人员将认识到，衍射图案和峰位置通常基本上与所用衍射仪无关，无论是否利用特定校正方法。通常，峰位置可能相差约±0.2°2θ或更小。各特定衍射峰的强度(以及相对强度)也可随各因素而改变，包括但不限于粒度、取向、样品纯度等。然而，本领域的技术人员将能够在I、II、IIA、IIB、III、IV、V和VI型化合物A间进行区分。
使用TA仪器型号Q1000DSC进行热分析。样品在敞口铝盘中运行。所用的参考是空铝盘。以10℃/分钟的编程加热速率从25°至300℃对样品进行扫描。使用TA仪器型号Q5000TGA获得样品的总重量损失。将样品置于去皮重(tarred)的铝盘中，自动称重并插入TGA炉中。样品以10℃/min的加热速率从25℃至300℃进行扫描，伴随25mL/min氮样品吹扫和10mL/min氮平衡吹扫。
使用Hiden Isochema系统型号IGAsorp进行水分吸附分析。样品在不锈钢丝网坩埚中进行处理。样品最初在60℃下干燥30分钟，随后通过在25℃下监测经过0％至90％相对湿度范围的蒸气吸附/解吸进行评估。水分特征图由2个蒸气吸附/解吸循环组成。
实施例1：I型化合物A的合成
化合物A的盐酸盐如美国专利8,497,376所述的那样制备。将水(150mL)添加至化合物A的盐酸盐(约10g)。所形成的溶液利用搅拌盘进行搅拌。在几天之后，使用布氏玻璃过滤器在真空下过滤溶液，直至除去大部分的水。然后，将N2气流施加到沉淀物的表面上约1小时，以确保完全除去溶剂。在过滤之前和过滤之后对玻璃过滤器称重，并记录净重。
使用XRD分析沉淀物的一部分，并且结果证实了盐转化为游离碱(I型化合物A)。将玻璃过滤器置入60℃真空炉中过夜，以确保完全干燥直至获得恒定重量。所分离的固体(I型化合物A，呈游离碱)使用XRPD、DSC、TGA和DVS进行表征。
所分离的固体(化合物A，呈游离碱)为吸湿且不溶于水的白色结晶固体，如由USP方法所测定。所分离的固体显示与I型化合物A相一致的XRPD光谱，具有指示结晶形式的尖锐的强衍射峰(如图10所示)。I型化合物A的XRD不同于化合物A的HCl盐样品的XRD(例如图15)。所分离固体(I型化合物A)的DSC光谱示出高达110℃的宽吸热峰，这归因于表面水损失之后发生熔融，且起始温度和峰值温度分别为187.5℃和204.6℃，并且熔化热为56.2J/g(如图11所示)。这也不同于化合物A的HCl盐的DSC光谱，如图16所示。所分离固体(I型化合物A)的热重量分析示出如下两步重量损失：在室温(RT，约20℃)与182℃(等同于0.23摩尔的水)之间由于表面水损失，重量损失为0.9％，而在182℃与219℃之间由于熔融/分解，重量损失为0.5％(如图12所示)。这不同于化合物A的HCl盐的TGA光谱(例如图17)。
所分离固体(I型化合物A)的DVS示出其呈吸湿性，水分吸附为41.8％至最多90％RH。所分离固体(I型化合物A)还示出非常小的滞后，并且在第二水分吸附-解吸循环结束时保留1.8％的水分(等同于0.47摩尔的水，半水合物形式)(如图13所示)。所分离固体(DVS之前)与DVS之后固体残余物的XRPD分析的比较示出了基本上类似的衍射图，仅在6.7 2θ处具有单个额外峰(图14)，这表明结晶形式在湿度循环时不改变。DVS光谱不同于化合物A的HCl盐的DVS，如图18所示。
实施例2：II、IIA、IIB、III、IV、V和VI型化合物A的合成
使用二元溶剂体系对化合物A进行自动化固态形式筛选。筛选由以下组成的实验：在缓慢蒸发结晶条件下一系列13种溶剂(水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、2-丁酮(MEK)、1-丁醇和庚醇)。具体地，化合物A(如上实施例1所述制备)在13种不同溶剂中的饱和溶液通过以下制备：将I型化合物A的固体粉末(50mg，如上实施例1所述制备)和所选择的溶剂添加至20mL小瓶中。将所得的溶液搅拌并加热至40℃。除了在水、甲苯和庚烷中之外，所有制剂均快速溶解。表1提供了I型化合物A在所述溶剂中的视觉溶解度的汇总。
表1
随后，使溶液过滤通过0.2μm PTFE滤筒，并且使用Gilson液体处理系统分配到96孔1mL玻璃小瓶板的91个孔中，每孔总体积为900μL(50:50)，并且使其在环境条件下加盖静置过夜。次日移除盖子并使溶液蒸发过夜。在蒸发之后，使用X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热测定(DSC)和热重量分析(TGA)对所有固体残余物进行表征。
表2提供了91个孔(5个孔是空的)每者的内容物和各经分离残余物的化合物A的结晶形式的汇总。
表2
NA＝不适用；PC＝部分结晶
表3A提供了I型化合物A的XRPD的峰值列表(还可参见图1)。
表3A
位置[°2θ] 相对强度[％]
6.1 100.0
9.2 53.6
9.4 16.5
10.2 2.0
12.7 18.4
14.6 7.8
15.1 28.0
15.7 10.4
16.2 4.1
16.4 8.5
17.6 4.8
17.8 4.9
18.4 13.4
19.0 5.4
19.9 2.1
20.3 2.6
21.2 2.4
22.0 3.4
24.5 5.1
25.0 2.1
25.4 3.2
26.3 3.0
27.2 2.1
表3B提供了II型化合物A的XRPD的峰值列表(还可参见图2)。
表3B
表3C提供了IIA型化合物A的XRPD的峰值列表(还可参见图3)。
表3C
位置[°2θ] 相对强度[％]
5.7 5.0
5.9 9.8
6.4 100.0
7.3 7.6
7.4 6.7
11.5 7.2
12.6 3.0
14.1 10.2
14.6 7.7
17.1 31.6
18.3 10.9
18.9 14.6
19.3 7.6
20.2 3.3
22.1 3.0
23.0 19.8
25.3 3.5
29.3 4.2
表3D提供了IIB型化合物A的XRPD的峰值列表(还可参见图4)。
表3D
位置[°2θ] 相对强度[％]
6.3 100.0
12.6 3.2
14.0 1.5
18.9 8.6
25.2 1.8
表3E提供了III型化合物A的XRPD的峰值列表(还可参见图5)。
表3E
位置[°2θ] 相对强度[％]
4.6 22.1
6.3 100.0
6.8 23.2
7.4 7.7
9.1 19.4
11.7 8.0
12.6 9.1
17.1 15.0
18.1 6.1
19.4 3.7
23.0 8.7
28.5 15.9
表3F提供了IV型化合物A的XRPD的峰值列表(还可参见图6)。
表3F
位置[°2θ] 相对强度[％]
3.5 3.1
6.3 100.0
6.6 29.1
6.9 44.0
7.3 10.1
11.7 8.0
12.6 2.3
13.2 2.5
13.7 2.5
14.1 2.5
14.6 3.6
17.1 12.1
18.3 7.4
18.9 3.7
20.2 3.7
20.7 2.2
22.0 2.5
23.0 5.4
表3G提供了V型化合物A的XRPD的峰值列表(还可参见图7)。
表3G
位置[°2θ] 相对强度[％]
5.3 5.0
6.3 100.0
7.4 13.5
11.5 8.0
11.7 8.7
12.6 3.5
13.3 3.0
14.0 3.3
14.7 4.6
17.0 17.6
18.3 9.7
18.9 4.2
19.2 2.7
20.2 5.5
22.1 3.2
23.0 7.3
表3H提供了VI型化合物A的XRPD的峰值列表(还可参见图8)。
表3H
实施例3：浆液研究
如下制备小批的I型化合物A(如上实施例1所述制备)在实施例2所述的有机溶剂(除水、甲苯或庚烷之外)中的饱和溶液。将I型化合物A(5-10mg)添加至2mL HPLC小瓶中并加入所选的溶剂(50μL)。将所得的浆液在300rpm下搅拌至多1天。在1小时和1天的时间点，将各浆液样品置于XRPD样本夹持器上，并使溶剂在环境条件下蒸发，得到固体残余物，随后通过X-射线粉末衍射对该固体残余物进行分析。表4提供了浆液条件和分离的结晶形式，如由XRPD所测。
表4
这些结果示出从THF和DCM之外的所有溶剂混悬液分离的固体的粉末X-射线分析表现出与I型相一致的XRPD图案。结果示出结晶形式在悬浮于THF和DCM之外的所有溶剂中1小时之后并未改变，如XRPD所指出的那样。得自THF浆液的固体残余物的XRPD分析示出类似于II型的图案，并且该图案在1天之后并未改变。得自二氯甲烷的固体残余物的XRPD示出了不与任何游离碱形式类似的图案，并且其在1天之后并未改变。
实施例4
在水中于RT(室温，约20℃)和50℃下进行II、IIA、IIB、III、IV、V和VI型化合物A的竞争性浆液研究。在室温下，使用XRPD随时间推移监测浆液(其中浆液在所选时间点取样，将样品置于XRPD样本夹持器上，使溶剂在环境条件下蒸发，获得残余物，并且测量残余物的XRPD)，并且观察到完全转化为I型发生在3天之后。在2天之后，将小部分浆液转移至50℃并且于50℃浆化2小时之后利用粉末X-射线进行分析(其中将浆液样品置于XRPD样本夹持器上，使溶剂在环境条件下蒸发，获得残余物，并且测量残余物的XRPD)。完全转化为I型发生在加热2小时之内。
基于以上结果，I型被假定为最具热力学稳定性的多晶型体，如由竞争性浆液所指出。
本文档所引用或描述的每项专利、专利申请和专利公开的公开内容均以引用方式全文并入本文。
本领域的技术人员将会知道可对本发明的优选实施方案作出许多改变和修改，而且此类改变和修改可在不脱离本发明的实质的情况下进行。因此，所附权利要求书旨在覆盖落入本发明的真实实质和范围内的所有此类等同变化。

Claims (40)

1.4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺（化合物A）的结晶形式，
化合物A
其中所述结晶形式选自：
I型化合物A，其产生包含位于6.1，9.2，9.4，12.7，15.1，15.7和18.4°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；
II型化合物A，其产生包含位于6.3，7.3，11.5，17.0和18.3°2θ± 0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；
IIA型化合物A，其产生包含位于6.4，14.1，14.6，17.1，18.3，18.9，19.3和23.0°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；
IIB型化合物A，其产生包含位于6.3和18.9°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；
III型化合物A，其产生包含位于4.6，6.3，6.8，9.1，17.1和28.5°2θ± 0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；
IV型化合物A，其产生包含位于6.3，6.6，6.9，7.3，11.7，17.1和18.3°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；
V型化合物A，其产生包含位于6.3，7.4，11.5，11.7，17.0，18.3和23.0°2θ±0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；以及
VI型化合物A，其产生包含位于5.7，10.8，11.4和17.1°2θ± 0.2°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其为I型化合物A。
3.根据权利要求1或2所述的结晶形式，其为I型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于14.6，16.4，或19.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其为I型化合物A，其特征还在于包括峰值温度在约204.6℃处的吸热的差示扫描量热法热谱图。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶形式，其为I型化合物A，其特征还在于基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
6.根据权利要求1所述的结晶形式，其为II型化合物A。
7.根据权利要求1或6所述的结晶形式，其为II型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于14.0，14.6，18.8或23.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。
8.根据权利要求1、6或7中任一项所述的结晶形式，其为II型化合物A，其特征还在于基本如图2所示的X-射线粉末衍射图。
9.根据权利要求1或6至8中任一项所述的结晶形式，其为II型化合物A，其特征还在于包括峰值温度在约199.1℃处的吸热的差示扫描量热法热谱图。
10.根据权利要求1所述的结晶形式，其为IIA型化合物A。
11.根据权利要求1或10所述的结晶形式，其为IIA型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于5.9，7.3，7.4，11.5，12.6，18.3，18.9，20.2，25.3，或29.3°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。
12.根据权利要求1、10或11中任一项所述的结晶形式，其为IIA型化合物A，其特征还在于基本如图3所示的X-射线粉末衍射图。
13.根据权利要求1所述的结晶形式，其为IIB型化合物A。
14.根据权利要求1或13所述的结晶形式，其为IIB型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于12.6，14.0，或25.2°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。
15.根据权利要求1、13或14中任一项所述的结晶形式，其为IIB型化合物A，其特征还在于基本如图4所示的X-射线粉末衍射图。
16.根据权利要求1所述的结晶形式，其为III型化合物A。
17.根据权利要求1或16所述的结晶形式，其为III型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于7.4，11.7，12.6，18.1或23.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。
18.根据权利要求1、16或17中任一项所述的结晶形式，其为III型化合物A，其特征还在于基本如图5所示的X-射线粉末衍射图。
19.根据权利要求1或16至18中任一项所述的结晶形式，其为III型化合物A，其特征还在于包括峰值温度在约182.9℃处的吸热的差示扫描量热法热谱图。
20.根据权利要求1所述的结晶形式，其为IV型化合物A。
21.根据权利要求1或20所述的结晶形式，其为IV型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于3.5，14.6，18.9，20.2或23.0°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。
22.根据权利要求1、20或21中任一项所述的结晶形式，其为IV型化合物A，其特征还在于基本如图6所示的X-射线粉末衍射图。
23.根据权利要求1或20至23中任一项所述的结晶形式，其为IV型化合物A，其特征还在于包括峰值温度在约207.5℃处的吸热的差示扫描量热法热谱图。
24.根据权利要求1所述的结晶形式，其为V型化合物A。
25.根据权利要求1或24所述的结晶形式，其为V型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于5.3，12.6，13.3，14.0，14.7，18.3，19.2，20.2或22.1°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。
26.根据权利要求1、24或25中任一项所述的结晶形式，其为V型化合物A，其特征还在于基本如图7所示的X-射线粉末衍射图。
27.根据权利要求1或24至26中任一项所述的结晶形式，其为V型化合物A，其特征还在于包括峰值温度在约188.6℃处的吸热的差示扫描量热法热谱图。
28.根据权利要求1所述的结晶形式，其为VI型化合物A。
29.根据权利要求1或28所述的结晶形式，其为VI型化合物A，其中所述X-射线粉末衍射图还包含位于7.3，13.2，14.0，15.7，18.0或19.2°2θ±0.2°2θ处的一个或多个峰。
30.根据权利要求1、28或29中任一项所述的结晶形式，其为VI型化合物A，其特征还在于基本如图8所示的X-射线粉末衍射图。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的结晶形式，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
32.一种抑制受治疗者中集落刺激因子-1受体的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用至少一种根据权利要求1至30中任一项所述的结晶形式。
33.一种在受治疗者中治疗以下至少一种疾病的方法：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎以及其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、或骨肿瘤转移，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至30中任一项所述的结晶形式。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎或癌症。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述疾病是骨癌症转移。
36.一种在受治疗者中治疗以下至少一种疾病的方法：肾小球肾炎、炎性肠疾病、结节病、充血阻塞性肺部疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关血管生成、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、再狭窄、精神分裂症以及阿尔茨海默痴呆，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至30中任一项所述的结晶形式。
37.一种在受治疗者中治疗疼痛的方法，所述疼痛包括由肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或内脏疼痛、炎症性疼痛或神经源性疼痛，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至30中任一项所述的结晶形式。
38.一种在受治疗者中治疗以下疾病的方法：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至30中任一项所述的结晶形式。
39.一种在受治疗者中治疗或预防以下癌症的转移的方法：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至30中任一项所述的结晶形式。
40.一种在受治疗者中治疗以下至少一种自身免疫疾病的方法：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及其他形式的炎性关节炎、银屑病、舍格伦综合征、多发性硬化症或葡萄膜炎，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至30中任一项所述的结晶形式。
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