CN105283185A - 用于治疗何杰金氏淋巴瘤的4-氰基-n-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-酰胺 - Google Patents

用于治疗何杰金氏淋巴瘤的4-氰基-n-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN105283185A
CN105283185A CN201480015909.2A CN201480015909A CN105283185A CN 105283185 A CN105283185 A CN 105283185A CN 201480015909 A CN201480015909 A CN 201480015909A CN 105283185 A CN105283185 A CN 105283185A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
treatment
pharmaceutically acceptable
formula
tautomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480015909.2A
Other languages
English (en)
Inventor
C.德伯尔
Y.A.埃尔萨耶德
I.卡恩
C.L.曼泰
L.辛德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN105283185A publication Critical patent/CN105283185A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-酰胺作为单一治疗或与一种或多种化学治疗剂或化学疗法方案一起作为组合或协同治疗。

Description

用于治疗何杰金氏淋巴瘤的4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-酰胺
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请61/792,259的权益，其以引用方式全文并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-酰胺作为单一治疗或与一种或多种化学治疗剂或化学疗法方案一起作为协同治疗。
背景技术
何杰金氏淋巴瘤(HODGKIN’SLYMPHOMA)也称为何杰金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)，并且以前称为何杰金氏病，是一种淋巴瘤，它是一种起源于称为淋巴细胞的白细胞的癌。何杰金氏淋巴瘤的特征在于病症从一个淋巴结群到另一个淋巴结群的有序发展以及带有进展期疾病的系统性症状的发展。当显微检查何杰金氏细胞时，多核的里-斯二氏细胞(Reed-Sternberg细胞，RS细胞)是特征性的组织病理学发现。疾病发生率显示两个峰值：第一个出现在成年早期(15-35岁)，并且第二个出现在超过55岁的那些老年人群中。
何杰金氏淋巴瘤分为2种亚型：经典型何杰金氏淋巴瘤(cHL，95％)和淋巴细胞为主型何杰金氏淋巴瘤(LPHL，5％)。经典型何杰金氏淋巴瘤(不包括结节性淋巴细胞为主型何杰金氏淋巴瘤)可基于里-斯二氏细胞的形态和在淋巴结活组织检查标本中观察到的反应性细胞浸润的组成(里-斯二氏细胞周围的细胞组成)分成4种病理亚型。
(a)结节硬化型HL：最常见的亚型，由大的肿瘤节结构成，表现为在反应性淋巴细胞、嗜酸性细胞和浆细胞背景中分布的弥散腔隙性经典型RS细胞，其具有不同程度的胶原纤维变性/硬化。
(b)混合细胞亚型：一种常见的亚型，由多个经典型RS细胞混合有多个炎性细胞构成，包括无硬化的淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性细胞、和浆细胞。这种类型最常见地与EBV感染相关联，并且可能与早期的所谓“细胞”期结节硬化型CHL混淆。
(c)富含淋巴细胞型或淋巴细胞为主型：一种少见的亚型，显示多个特征结构，它们可能引起与结节状淋巴细胞为主型B-细胞非何杰金氏淋巴瘤(B-NHL)的诊断混淆。这种形式也具有最乐观的预后。
(d)淋巴细胞削减亚型：一种少见的亚型，由大量常见的多形RS细胞与仅少量反应性淋巴细胞构成，其可能易于与弥散性大细胞淋巴瘤混淆。在这一类别内之前分类的多个案例现在将在间变性大细胞淋巴瘤下进行再分类。
(e)不明亚型。
何杰金氏淋巴瘤可用放射治疗、化学疗法或造血干细胞移植进行治疗，治疗方法的选择取决于患者的年龄和性别以及疾病的分期、肿瘤体积、和组织学亚型。
利用现代治疗策略可治愈何杰金氏淋巴瘤，但仍有大约20％的患者将死于复发。经典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)随年龄的发生率服从双峰分布，两个峰出现在15至44岁(3.35每100,000人，95％置信区间[CI]：2.56；3.05)和65至74岁(2.80每100,000人，95％CI：2.56；3.05)。诊断年龄中位数为38岁。超过12％(12.3％)的cHL病例发生在年龄小于20岁的患者中。
在2001-2007年，来自17个SEER地理区域的总体5年相对存活率为83.9％。因为许多患者是年轻人，他们在治疗后常常存活40年或更久。然而，很少有研究跟踪患者长达25年，并且那些研究使用更老的疗法，具有更危及生命的不利影响。关于更新型的、毒性更少的疗法以及限制辐射暴露的疗法的长期后果，无足够的可用数据。辐射治疗和一些化疗药物具有在40年后更长时间后导致潜在致命的继发性癌症、心脏病、和肺部疾病的风险。现代疗法很大程度上最小化了这些后效应的风险。
何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤的分期是相同的。基于这种分期，根据分期分类方案给患者分类(AnnArbor分期分类方案是一种常见的方案)：
(a)I期涉及单个淋巴结区域(I)(最多的是子宫颈区域)或单个结外部位(Ie)；
(b)II期涉及在隔膜相同侧上的两个或更多个淋巴结区域(II)或一个淋巴结区域和一个邻接的结外部位(IIe)；
(c)III期涉及在可包括脾的隔膜两侧上的淋巴结区域(IIIs)和/或有限的邻接结外器官或部位(IIIe，IIIes)；
(d)IV期扩散到一个或多个结外器官上。
患有早期疾病(IA或IIA)的患者用放射治疗或化学疗法进行有效治疗。治疗方案的选择取决于年龄、性别、肿瘤体积、和疾病的组织学亚型。患有晚期疾病(III、IVA、或IVB)的患者用单独的化学疗法组合治疗。胸部有大肿瘤的任何分期的患者通常用化学疗法和放射治疗组合治疗。
在何杰金氏淋巴瘤的治疗中使用的化学疗法方案包括ABVD(多柔比星、博莱霉素、长春碱、达卡巴嗪)、BEACOPP(多柔比星、博莱霉素、长春新碱、环磷酰胺、丙卡巴肼、依托泊苷、泼尼松)和StandfordV(多柔比星、博莱霉素、长春碱、长春新碱、双氯乙基甲胺、依托泊苷、泼尼松)。批准用于治疗何杰金氏淋巴瘤的单个疗法和组合疗法可得自政府和医疗机构，包括例如在NIH的NationalCancerInstitute。
需要提供对何杰金氏淋巴瘤的有效治疗。
发明内容
本发明涉及用于治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物
也称为4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-酰胺(其公开于Illig，C.等人，公布于2009年4月23日的美国专利公布US2009/0105296A1中)；或其溶剂化物、水合物、互变异构体、或药学上可接受的盐。
式(I)的化合物是一种蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，更具体地是c-fms激酶的抑制剂。如Illig，C.等人，美国专利公布US2009/0105296A1所公开的，式(I)的c-fms激酶抑制剂用于治疗的疾病包括但不限于：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、多毛细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、或多毛细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癣、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神分裂症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨肌疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经源性疼痛；自身免疫疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、牛皮癣、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎。
本发明还涉及用于治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物、或溶剂化物、水合物、互变异构体、或其药学上可接受的盐；以及如本文所定义的至少一种化学治疗剂或化学疗法方案的组合或协同治疗。
在一个实施例中，化学治疗剂各自独立地选自多柔比星、博莱霉素、长春碱、长春新碱、达卡巴嗪、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、丙卡巴肼、依托泊苷和泼尼松。在另一个实施例中，化学疗法方案选自ABVD、BEACOPP和StandfordV。
本发明还涉及式(I)的化合物在制备药剂中的用途，该药剂用于治疗有需要的患者中的何杰金氏淋巴瘤。本发明还涉及式(I)的化合物，其在用于治疗有此需要的受试者中的何杰金氏淋巴瘤的方法中使用。在另一个实施例中，本发明涉及一种组合物，该组合物包含用于治疗何杰金氏淋巴瘤的式(I)的化合物。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。在一个实施例中，本发明涉及用于治疗复发的或难以治愈的何杰金氏淋巴瘤的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明还涉及用于治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，该方法包括向有此需要的患者施用包含式(I)的化合物和一种或多种化学治疗剂或化学疗法方案的组合或协同治疗；优选地与化学疗法方案的组合或协同治疗。在一个实施例中，化学疗法方案选自ABVD、BEACOPP和StandfordV。
在本发明的某些实施例中，式(I)的化合物可与如本文所述的一种或多种化学治疗剂组合施用，优选地与一至三种化学治疗剂组合施用。在另一个实施例中，本发明涉及组合或协同治疗，其包含式(I)的化合物和多柔比星。在另一个实施例中，本发明涉及组合或协同治疗，其包含式(I)的化合物、多柔比星、博莱霉素和长春碱。
如本文所用，除非另外指明，术语“化学治疗剂”应指单独使用或与其它药剂组合使用时已经显示出对淋巴瘤(优选何杰金氏淋巴瘤)的治疗功效的任何药剂。合适的示例包括但不限于多柔比星、博莱霉素、长春碱、长春新碱、达卡巴嗪、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、丙卡巴肼、依托泊苷和泼尼松。
如本文所用，术语“化学疗法方案”和“化学治疗法”应指包括两种或更多种化学治疗剂的任何方案，施用化学治疗剂作为治疗何杰金氏淋巴瘤的组合或协同治疗。合适的示例包括但不限于
(a)ABVD，其包括施用多柔比星、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪；
(b)BEACOPP，其包括施用多柔比星、博莱霉素、长春新碱、环磷酰胺、丙卡巴肼、依托泊苷和泼尼松；以及
(c)StandfordV，其包括施用多柔比星、博莱霉素、长春碱、长春新碱、双氯乙基甲胺、依托泊苷和泼尼松。
优选地，化学疗法方案选自ABVD、BEACOPP和StandfordV。
在一个实施例中，本发明涉及治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，其中式(I)的化合物的施用剂量(优选日剂量)在约10mg至约1000mg的范围内，或其中的任何量或范围，优选地约500mg至约600mg，或其中的任何量或范围。在另一个实施例中，本发明涉及治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，其中式(I)的化合物的施用剂量(优选日剂量)在约10mg至约1000mg的范围内，或其中的任何量或范围，优选地施用剂量选自10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、750mg和1000mg。
如本文所用，除非另外指明，术语“受试者”和“患者”是指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。优选地，受试者或患者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。
如本文所用，除非另外指明，术语“治疗”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，还包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
如本文所用，除非另外指明，术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免额外症状的发展；和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展。
本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，有此需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的异常、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有此需要的受试者还可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症中的任何症状，但被内科医生、临床医生或其它医学专业人士认为具有罹患所述障碍、疾病或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为具有罹患障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或异常的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
在其中本发明涉及使用药剂组合疗法的情况下，“治疗有效量”应指合在一起的组合药剂量，使得组合效应引发期望的生物或药学响应。例如，包含式(I)的化合物和化学治疗剂的组合治疗的治疗有效量将为式(I)的化合物的量和化学治疗剂的量，它们当合在一起时或依次具有治疗学上有效的组合效应，更优选地其中组合效应是协同的。此外，本领域的技术人员认识到就具有治疗有效量的组合疗法而言，组合中每种组分的量各自可为治疗有效的或治疗无效的。
其中本发明涉及组合施用的情况下，化合物可同时、依次、单独、或在单个药物组合物中一起施用。其中单独施用化合物的情况下，每天给药的每种化合物的剂数可不必相同，例如其中一种化合物可具有较大的活性持续时间，并且将因此以较低的频次施用。此外，化合物可经由相同或不同的给药途径、并且在治疗过程中以相同或不同的次数、同时以分开的或单个组合的形式施用。因此将本发明理解为涵盖所有同时或交替治疗方案，并且将因此解释术语“施用”。
如本文所用，术语“协同治疗”、“组合治疗”、“辅助治疗”、“辅助疗法”和“组合疗法”将指通过施用式(I)的化合物与一种或多种化学治疗剂的组合来治疗有需要的患者，其中式(I)的化合物和化学治疗剂通过任何合适的方式同时、依次、单独、或在单个药物制剂中施用。在其中式(I)的化合物和化学治疗剂以单个剂型施用的情况下，每种化合物每天施用的剂数可为相同或不同的。式(I)的化合物和化学治疗剂可经由相同或不同的给药途径施用。合适的给药方法的示例包括但不限于口服、静脉注射(iv)、鼻内给药(in)、肌内注射(im)、皮下给药(sc)、透皮给药、和直肠给药。化合物也可直接施用于神经系统，包括但不限于经由带有或不带有泵装置的颅内或脊椎内注射针和/或导管递送的大脑内给药、心室内给药、脑室内给药、鞘内注射、脑池内给药、椎管内给药和/或围脊给药途径。式(I)的化合物和化学治疗剂可根据同时或交替方案、在治疗过程中以相同或不同的次数、同时以分开的或单个的形式施用。
本领域的那些技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。此外，与接受治疗的具体患者相关的因素，包括患者性别、年龄、体重、饮食、施用时间和并发症，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员将会认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验，均能预测受化合物治疗或预防给定病症的能力。
本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或遭受给定异常的患者中进行的人体临床实验(包括人体首次使用实验、剂量探索实验和药效实验)可按照临床和医学领域熟知的方法来完成。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及任何由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的产物。
本发明还包含用于治疗何杰金氏淋巴瘤的药物组合物，其包含任选地与一种或多种化学治疗剂组合的式(I)的化合物、以及药学上可接受的载体。可以根据常规的药物配混技术，通过将一种或多种本文所述的本发明化合物与药用载体紧密混合而制备含有所述化合物作为活性成分的药用组合物。载体可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用)。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可包覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外施用，载体将通常由无菌水组成并且可添加其它成分以增加溶解度或防腐。注射用混悬剂或溶液剂也可用水性载体与适当添加剂一起制备。
为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的式(I)的化合物和任选地至少一种化学治疗剂与药物载体按常规的药物配混技术紧密混合，载体可采取多种形式，这取决于施用(如口服或肠胃外给药如肌内注射)所需的制剂形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何可用的药用介质。因而，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油脂、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于胃肠外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其它成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含递送上述有效剂量必需的活性成分的量。本文的药物组合物每单元剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约10mg至约1000mg或其中的任何量或范围，并且可以每种活性成分约0.1mg/kg至约15.0mg/kg，或其中的任何量或范围，优选地约0.5mg/kg至约10.0mg/kg，或其中的任何量或范围，优选地约1.0mg/kg至约10.0mg/kg，或其中的任何量或范围的剂量(优选日剂量)给药。然而，剂量可以根据患者的要求、正在治疗的病症的严重程度和所用的化合物而变化。可采用每日给药或周期后给药(post-periodicdosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外用无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于经口施用、肠胃外施用、鼻内施用、舌下或直肠施用，或用于通过吸入或吹入施用。另选地，组合物可以适用于每周一次或每月一次施用的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depotpreparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物细分成含有约10.0mg至约1,000mg或者其中的任何量或范围的每种活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新组合物的片剂或丸剂进行包覆或以别的方式配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层形式。这两种组分可通过肠溶层分开，所述肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的材料一起的多种高分子酸材料。
可掺入本发明新型组合物中用于口服或注射施用的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
治疗本发明所述的何杰金氏淋巴瘤的方法也可用包含任何本文所定义的化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有每种活性成分约10.0mg至约1000mg的化合物或其中的任何量或范围；优选约50mg至约600mg的化合物或其中的任何量或范围，并且可构造成任何适于所选的施用方式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服施用的组合物包括固体形式，诸如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于非肠道施用的形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。
有利的是，本发明的组合物可以单次日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴剂施用。为了以透皮递送体系的形式施用，在整个给药方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式在经适当矫味的悬浮剂或分散剂中，所述悬浮剂或分散剂如合成胶和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于非肠道施用，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的式(I)的化合物任选地和至少一种化学治疗剂组合，与药物载体按常规的药物配混技术紧密混合，载体可采取多种形式，这取决于施用(如口服或肠胃外给药)所需的制剂形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。对某些这类药学上可接受的载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The HandbookofPharmaceuticalExcipients(《药物赋形剂手册》)中找到。
配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，诸如Pharmaceutical DosageForms：Tablets，第二修订增发版，第1-3卷，Lieberman等人编辑；PharmaceuticalDosageForms：ParenteralMedications，第1-2卷，Avis等人编辑；和PharmaceuticalDosageForms：DisperseSvstems，第1-2卷，Lieberman等人编辑；由MarcelDekker，Inc出版。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实例之后的权利要求书中所列出的本发明。
实例1：病例研究
在2006年1月诊断为II期何杰金氏淋巴瘤、并且之前用放射疗法及三种不同的化学疗法(包括自体干细胞移植)治疗过的经典型何杰金氏淋巴瘤患者，用150mg式(I)的化合物治疗，每日口服1次。除式(I)的化合物之外，患者服用以下药物和剂型：(a)DEKRISTOL(胆钙化醇)，20000I.U.QOD，用于治疗维生素缺乏，(b)哌甲酯盐酸盐，20mg每日，用于治疗疲劳，(c)布洛芬，600mgPRN，用于治疗背部疼痛，以及(d)VALORONN(替利定)，50IN20DROPSPRN，用于治疗背部疼痛。
通过使用CT/MRI扫描和PET扫描的肿瘤评价来评估对治疗的响应，得到对每种技术的单独响应结果。此外，完成总体响应评估，将两个扫描结果均纳入考虑。根据标准完成响应评估，该标准如CHESON，B.D.等人，J.Clin.Oncology，2007，第579-586页，第25卷(5)所示。
在用式(I)的化合物治疗121天后，评估患者并发现其具有对治疗的完全响应。截至2013年3月13日，患者仍有如CHESON，B.D.等人，J.Clin.Oncology，2007，第579-586页，第25卷(5)所定义的完全响应，在治疗前所有可检测的疾病和疾病相关症状的临床证据(当存在时)消失。
实例2：假想实例
临床实验方案：治疗复发的或难以治愈的何杰金氏淋巴瘤
经由合适设计的临床研究评估式(I)的化合物治疗何杰金氏淋巴瘤的能力，如下文简述。本文附上一份完整的临床实验方案。
这是式(I)的化合物(一种FMS抑制剂)的开放性多中心的1/2期研究，受试者患有复发的或难以治愈的何杰金氏淋巴瘤。
主要目的
1期：为了确定式(I)的化合物的推荐2期剂量。
2期：为了测定患有复发的或难以治愈的cHL的受试者的总响应率(完全响应[CR]+部分响应[PR])。
次要目的
1期和2期：为了测定在患有复发的或难以治愈的cHL的受试者中式(I)的化合物的安全性特征；为了测定在患有复发的或难以治愈的cHL的受试者中式(I)的化合物的药代动力学(PK)特征；为了评估在患有复发的或难以治愈的cHL的受试者中式(I)的化合物对[18F]氟代脱氧葡萄糖(FDG)-正电子发射断层显像(PET)活性的功效；为了评估血液和组织中式(I)的化合物的药效动力学(PD)生物标记；为了探究对式(I)的化合物的生物标记预测响应；为了探究与药理活性、功效、和治疗中出现的不良事件的标记物的PK/PD关系；
2期：为了测定响应持续时间(DOR)；为了估计无进展生存期(PFS)。
研究设计：
这是开放性多中心的剂量递增1/2期研究，用于评估式(I)的化合物的临床功效、安全性和PK。多达38个受试者加入了研究的1期部分，并且大约30个或更多的受试者加入了研究的2期部分。在研究的1期部分期间，式(I)的化合物的剂量递增起始于每日150mg(组1)一次，升至最大耐受剂量(MTD)或最高计划剂量(每日600mg一次)；如果认为必要，也可每日给药两倍剂量。一个研究评估组(StudyEvaluationTeam，SET)审阅在发生任何额外的剂量递增之前，每组治疗1个疗程后的所有可用数据。SET也确定推荐的2期剂量。
这个研究有3个周期：筛选期(从签署知情同意书至给药前)、开放性治疗期(从首次给药至治疗结束访问)、和随访期(治疗结束访问之后)。所有受试者参与筛选期和治疗期。仅有在疾病进展前中断研究药物或由于治疗相关的3级或更高毒性导致的中断的受试者继续进入随访期。受试者连续服用式(I)的化合物直至疾病进展或毒性不可接受(基于研究人员评价)。获得CR的受试者可在附加的2个疗程后基于研究人员的决定(除确认的CR外)中断治疗。如果获得CR并中断治疗的受试者随后进行疾病进展评估，允许该受试者以之前施用的式(I)的化合物剂量再次启动治疗，前提条件是符合方案中规定的条件。研究结束定义为最后受试者的最终随访或发起人的研究终止。
受试者群体包括男性和女性，年龄为18岁或以上，具有组织病理学上确认的初始cHL诊断，并且具有在至少1次适当治疗后已经复发的或难以治愈的疾病。
剂量和给药：
根据连续给药方案，每日自己口服式(I)的化合物一次，优选地在早晨早餐后立即服用，每日在大体上相同的时间服用。每个疗程为21天。在该研究的剂量递增期，第一组(组1)的起始剂量为每日150mg一次。如果认为必要，也可每日给药两倍剂量。在剂量递增期后，由SET决定2期评估的剂量。
功效评估：
疾病响应根据恶性淋巴瘤的修订响应标准进行评估。如适用的话，响应率分析包括来自体检、计算机断层摄影术(CT)和FDG-PET或磁共振成像(MRI)扫描的数据。使用相同评价方法，在整个研究期间对每个受试者进行评估。
安全性评价：
安全性评价包括生命体征、一般体检、不良事件、伴随用药审查、心电图(ECG)、怀孕测试、和实验室测试。收集发生在签署知情同意书表格至最后一次服用式(I)的化合物后30天之间的不良事件(包括作为不良事件报告的实验室异常)。不良事件的强度(严重程度)使用NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents(NCICTCAE)，4.03版进行评价。
统计方法：
研究1期部分估计的样本大小基于利用传统的3+3设计和在MTD剂量下附加的8个受试者。2期估计的样本大小假定30％的总响应率。在指定剂量水平下样本大小为27个响应可评估的受试者(包括1期以相同剂量治疗的受试者和如果认为合适，增加的组)，用于提供2-侧95％置信区间(CI)(14％；50％)。为了弥补大约10％的退出率，总计多达30个接受治疗的受试者以推荐的2期剂量(包括在1期以相同剂量治疗的受试者和增加的组)加入。
2期的主要疗效终点是总响应率，其定义为获得CR或PR的响应可评估的受试者的比例。总响应率的估计表现为精确的2-侧95％CI。次要终点包括PFS和DOR。无进展生存期和DOR使用Kaplan-Meier方法进行评估。给出估计的中值PFS和中值DOR连同对应的95％CI。通过汇集接受相同剂量研究药物的1期和2期受试者的数据进行探索性疗效分析。所有安全性分析对受治疗人群进行，包括接受至少1剂研究药物的所有受试者。单独概述严重不良事件。安全性数据的报告包括不良事件的发生率和类型。概述了临床实验室结果和生命体征具有与基线值相比的临床重要变化的受试者比例。
尽管上述说明书提出了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型、改变和/或修改。

Claims (18)

1.一种用于治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐以在约0.1mg/kg至约15.0mg/kg范围内的每日给药量施用。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐以在约1.0mg/kg至约10.0mg/kg范围内的每日给药量施用。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐以在约10mg至约1000mg范围内的每日给药量施用。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐以在约100mg至约600mg范围内的每日给药量施用。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐为口服施用或静脉内施用。
7.一种用于治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组合疗法，所述组合疗法包括
(a)式(I)的化合物
或其互变异构体或药学上可接受的盐；以及
(b)化学疗法方案。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述化学疗法方案选自ABVD、BEACOPP和StanfordV。
9.一种用于治疗何杰金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组合疗法，所述组合疗法包括
(a)式(I)的化合物
或其互变异构体或药学上可接受的盐；以及
(b)一种或多种化学治疗剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中每种化学治疗剂独立地选自多柔比星、博莱霉素、长春碱、长春新碱、达卡巴嗪、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、丙卡巴肼、依托泊苷和泼尼松。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合疗法包括所述式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐；以及多柔比星。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合疗法包括所述式(1)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐；多柔比星、博莱霉素和长春碱。
11.一种用于治疗何杰金氏淋巴瘤的药物组合物，所述药物组合物包含
(a)式(I)的化合物
或其互变异构体或药学上可接受的盐；
(b)任选地一种或多种化学治疗剂或化学疗法方案；以及
(c)至少一种药学上可接受的载体。
12.式(I)的化合物
或其互变异构体或药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗有此需要的患者中的何杰金氏淋巴瘤。
13.一种式(I)的化合物
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其在用于治疗有此需要的患者中的何杰金氏淋巴瘤的方法中使用。
14.一种组合物，所述组合物包含式(I)的化合物
或其互变异构体或药学上可接受的盐；用于治疗何杰金氏淋巴瘤。
15.一种如本文所述的治疗何杰金氏淋巴瘤的方法。
16.一种如本文所述的用于治疗何杰金氏淋巴瘤的药物组合物。
CN201480015909.2A 2013-03-15 2014-03-13 用于治疗何杰金氏淋巴瘤的4-氰基-n-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-酰胺 Pending CN105283185A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361792259P 2013-03-15 2013-03-15
US61/792259 2013-03-15
PCT/US2014/025297 WO2014151253A1 (en) 2013-03-15 2014-03-13 4-cyano-n-(2-(4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2h-pyran-4-yl)pyridin-3-yl)-1h-imidazole-2-carboxamide for the treatment of hodgkin's lymphoma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105283185A true CN105283185A (zh) 2016-01-27

Family

ID=50625103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480015909.2A Pending CN105283185A (zh) 2013-03-15 2014-03-13 用于治疗何杰金氏淋巴瘤的4-氰基-n-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-酰胺

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20160015700A1 (zh)
EP (1) EP2968289A1 (zh)
JP (1) JP2016512836A (zh)
CN (1) CN105283185A (zh)
AU (1) AU2014235178A1 (zh)
HK (1) HK1217918A1 (zh)
MX (1) MX2015012344A (zh)
WO (1) WO2014151253A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109952296A (zh) * 2016-07-18 2019-06-28 詹森药业有限公司 4-氰基-n-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-甲酰胺的结晶形式

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023532866A (ja) * 2020-06-26 2023-08-01 デュレクト コーポレーション 自己免疫状態を処置するための酸素化コレステロールスルフェート類の使用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101889009A (zh) * 2007-10-17 2010-11-17 詹森药业有限公司 c-fms激酶抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101889009A (zh) * 2007-10-17 2010-11-17 詹森药业有限公司 c-fms激酶抑制剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109952296A (zh) * 2016-07-18 2019-06-28 詹森药业有限公司 4-氰基-n-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-甲酰胺的结晶形式

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015012344A (es) 2016-06-02
AU2014235178A1 (en) 2015-09-17
WO2014151253A1 (en) 2014-09-25
EP2968289A1 (en) 2016-01-20
HK1217918A1 (zh) 2017-01-27
US20160015700A1 (en) 2016-01-21
JP2016512836A (ja) 2016-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Pezaro et al. Activity of cabazitaxel in castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and next-generation endocrine agents
Montgomery et al. Androgen receptor modulation optimized for response (ARMOR) phase I and II studies: galeterone for the treatment of castration-resistant prostate cancer
Ning et al. Enzalutamide for treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer who have previously received docetaxel: US Food and Drug Administration drug approval summary
UA126970C2 (uk) Комбінації кабозантинібу і атезолізумабу для лікування раку
Alonso-Basanta et al. A phase I study of nelfinavir concurrent with temozolomide and radiotherapy in patients with glioblastoma multiforme
CN108883311A (zh) 布罗莫结构域和额外末端蛋白抑制剂组合疗法
CN104661658A (zh) 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
US11963952B2 (en) Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
CN105283185A (zh) 用于治疗何杰金氏淋巴瘤的4-氰基-n-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-酰胺
EP3632445A1 (en) Combinations with a c-19 steroid for treating cancers
WO2016161615A1 (en) Method for treating cancer
SG174271A1 (en) Treatment of pancreatic cancer
Jhaveri et al. Phase Ia/b Study of Giredestrant±Palbociclib and±Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonists in Estrogen Receptor–Positive, HER2-Negative, Locally Advanced/Metastatic Breast Cancer
Yang et al. HS-10296–a novel third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor: results of the first-in-human phase 1 trial in patients with previously treated EGFR mutant advanced non-small-cell lung cancer
RU2784869C1 (ru) Чиаураниб для лечения мелкоклеточного рака легкого
Wang et al. Phase 1/2 Study of Oral ONC201 in Patients with Relapsed/Refractory Non-Hodgkin’s Lymphoma
Jhaveri et al. Phase Ia/b Study of Giredestrant+ Palbociclib and+ Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonists in Estrogen Receptor–Positive, HER2-Negative, Locally Advanced/Metastatic Breast Cancer
Dose Afinitor,® Afinitor Disperz®(everolimus)
WO2022049523A1 (en) Methods for treating prostate cancer
WO2020144647A1 (en) Pharmaceutical composition comprising apalutamide dispersed in apple sauce
EA046078B1 (ru) Антиандрогены для лечения метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы
Singh et al. Extra-adrenal phaeochromocytoma—a case report of refractory hypertension
Safran et al. BrUOG R302 IND 128233
Earhart PHASE I/II STUDY OF THE TOLERABILITY, SAFETY AND EFFICACY OF LIPOSOMAL CURCUMIN IN COMBINATION WITH RADIATION AND TEMOZOLOMIDE IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED HIGH-GRADE GLIOMAS
Denlinger Quinacrine–Capecitabine Combinatorial Therapy for Advanced Stage Colorectal Adenocarcinoma: A Phase I/II Investigator-Initiated Clinical Trial

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1217918

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160127

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1217918

Country of ref document: HK