TW201808941A

TW201808941A - ４－氰基－ｎ－（２－（４，４－二甲基環己－１－烯－１－基）－６－（２，２，６，６－四甲基四氫－２ｈ－哌喃－４－基）吡啶－３－基）－１ｈ－咪唑－２－甲醯胺之晶型

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Publication number: TW201808941A
Application number: TW106123583A
Authority: TW
Inventors: 納吉弗西; 大衛布雷斯林
Original assignee: 健生藥品公司
Priority date: 2016-07-18
Filing date: 2017-07-14
Publication date: 2018-03-16
Also published as: AU2017299506B2; US20180133197A1; US10314821B2; WO2018017444A1; AR109079A1; ES2935647T3; BR112019000982A2; MX2021006739A; AU2017299506A1; EP3484872B1; CN109952296A; EP3484872A1; EA201990320A1; KR20190026910A; UY37338A; JP2019521159A; CA3031230A1; MX2019000749A; MA45685A; TWI752980B

Abstract

本揭露討論了4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺之晶型。

Description

4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺之晶型

本發明係關於4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺之晶型。

蛋白質激酶是藉由催化末端磷酸從5'-三磷酸腺苷(ATP)轉移到蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基的羥基而作為訊號傳遞途徑之關鍵成分的酶。因此，蛋白質激酶抑制劑及受質為評估蛋白質激酶活化之生理結果的有用工具。正常或突變蛋白質激酶在哺乳動物中的過度表現或不適當表現已經證明在許多疾病(包括癌症及糖尿病)的發展中扮演重要角色。

蛋白質激酶可以分為兩類：優先磷酸化酪胺酸殘基者(蛋白質酪胺酸激酶)和優先磷酸化絲胺酸及/或蘇胺酸殘基者(蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶)。蛋白質酪胺酸激酶執行多種不同的功能，從刺激細胞生長和分化到暫停細胞增生均在其範圍內。可將彼等分類為受體蛋白質酪胺酸激酶或胞內蛋白質酪胺酸激酶。受體蛋白質酪胺酸激酶(其具備一細胞外配體結合域及一具有內在酪胺酸激酶活性的細胞內催化域)分布於20個次家族中。

貓麥克唐納肉瘤(Feline McDonough Sarcoma)(FMS)是負責對群落刺激因子-1(CSF-1)細胞反應的受體-酪胺酸激酶。CSF-1是巨噬細胞/破骨細胞譜系的主要生長因子。FMS激酶抑制劑減少組織中的巨噬細胞存活和骨中的破骨細胞生成。因此，糖尿病、血管生成、牛皮癬、再狹窄(restenosis)、眼部疾病、精神分裂症、類風濕性關節炎、心血管疾病、及癌症是與異常蛋白質酪胺酸激酶活性相關的例示性致病病況。

4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺展現出對FMS的抑制活性，以治療巨噬細胞及破骨細胞為致病性的疾病，即類風濕性關節炎及轉移至骨的癌症。

仍有提供4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺之替代形式的需求。

本揭露提供了4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺之晶型。亦描述了包含此等晶型的醫藥組成物及使用此等晶型抑制群落刺激因子-1受體的方法。

當結合附圖閱讀時可進一步理解發明內容以及下文之實施方式。為了說明本發明，在圖式中顯示出本發明的例示性實施例；然而，本發明並不限於所揭示的具體方法、組成物、及裝置。此外，圖式不一定按比例繪製。在圖式中：圖1為化合物A、形式I之X射線粉末繞射(XRPD)圖形。

圖2為化合物A、形式II之XRPD圖形。

圖3為化合物A、形式IIA之XRPD圖形。

圖4為化合物A、形式IIB之XRPD圖形。

圖5為化合物A、形式III之XRPD圖形。

圖6為化合物A、形式IV之XRPD圖形。

圖7為化合物A、形式V之XRPD圖形。

圖8為化合物A、形式VI之XRPD圖形。

圖9A為化合物A、形式I之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。

圖9B為化合物A、形式II之DSC熱分析圖。

圖9C為化合物A、形式III之DSC熱分析圖。

圖9D為化合物A、形式IV之DSC熱分析圖。

圖9E為化合物A、形式V之DSC熱分析圖。

圖10為藉由將化合物A之HCl鹽用水漿化所製備的化合物A、形式I之XRPD圖形。

圖11為藉由將化合物A之HCl鹽用水漿化所製備的化合物A、形式I之DSC熱分析圖。

圖12為藉由將化合物A之HCl鹽用水漿化所製備的化合物A、形式I之熱重分析(TGA)圖譜。

圖13為藉由將化合物A之HCl鹽用水漿化所製備的化合物A、形式I之動態蒸汽吸著(dynamic vapor sorption,DVS)圖譜，其顯示兩個吸附/脫附循環。

圖14繪示化合物A、形式I在DVS之前的代表性樣本之XRPD圖形(下方圖形)與在DVS後分離之材料的代表性樣本之XRPD圖形(上方圖形)的比較；亦展現出與化合物A、形式I一致的圖形。

圖15為化合物A之HCl鹽的XRPD圖形。

圖16為化合物A之HCl鹽的DSC熱分析圖。

圖17為化合物A之HCl鹽的TGA圖譜。

圖18為化合物A之HCl鹽的DVS圖譜，其顯示兩個吸附/脫附循環。

藉由參照下列描述，包括下列用語彙編及總結實例，可更充分地理解本揭露。應當理解的是，為了清楚起見在本文中於不同態樣的內文中描述的所揭露之組成物及方法的某些特徵亦可於單一態樣中組合提供。相反地，為了簡潔起見於單一態樣的內文中所述之組成物及方法的各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。

用語「形式(form)」和「多形體(polymorph)」為可互換的，且係指化合物A之固態晶型。形式I、II、IIA、IIB、III、IV、V、及VI各為多形體的不同晶型。

用語「對象(subject)」包括人。用語「人(human)」、「患者(patient)」、及「對象(subject)」在本文中可互換使用。

在一個實施例中，「治療(treating或treatment)」任何疾病或病症係指改善該疾病或病症(即阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指改善至少一種可能無法由對象辨別的身體參數。在又另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指在身體上(例如可識別症狀的穩定)、生理上(例如身體參數的穩定)、或在上述兩者上調節疾病或病症。在又另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指延緩疾病或病症的發生。

本文給出的一些定量表現不適用用語「約(about)」。應當理解的是，無論是否明確使用用語「約」，本文給出的每一個數量皆是指實際的給定值，且亦意指基於所屬技術領域中之通常知識可合理推斷的此類給定值之近似值，包括由於此類給定值之實驗及/或測量條件所致的近似值。

「醫藥上可接受的(pharmaceutically acceptable)」意指經美國聯邦或州政府的管理機構或美國以外的國家之對應機構核准或可核准的，或在美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公認的藥典中列出之用於動物、尤其是用於人類者。

「醫藥上可接受的媒劑(pharmaceutically acceptable vehicle)」係指用以投予本揭露之化合物的稀釋劑、佐劑、賦形劑、或載劑。「醫藥上可接受的賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」係指無毒、具生物耐受性或生物學上適合用於投予至對象之物質，諸如添加至藥用組成物或用作為媒劑、載劑或稀釋劑以促進藥劑投予且與其相容之惰性物質。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、及聚乙二醇。

另外，本文中的一些定量表現係記述為從約量X至約量Y的範圍。應當理解的是，當記述一個範圍時，該範圍不限於所述的上限和下限，而是包括從約量X至約量Y的全部範圍、或其中的任何量或範圍。

本文所述者係4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺之新穎晶型，其具有以下結構並且在本文中被識別為「化合物A」。在一些實施例中，化合物A係游離鹼。

在藥品、特別是口服遞送藥物的開發中，往往有利的是具有此類擁有改善之物理性質(例如增加的水溶性及穩定性)的藥物之新穎晶型。本文所述之化合物A的晶型擁有較先前所述化合物A之固體形式改善的性能。

化合物A(作為游離鹼)及化合物A(作為其對應的鹽酸鹽)可以如例如美國專利第8,497,376號及美國專利公開案第2014/0045789號和第2016/0015700號(將該等專利案以引用方式併入本文中)中所述、以及使用實例1所述之程序製備。在一些實施例中，化合物A係由其鹽酸鹽製備。在其他實施例中，化合物A係如實例1所述由其鹽酸鹽製備。

本文描述並表徵了化合物A的各種晶型。本文中所述之晶型包括形式I、II、IIA、IIB、III、IV、V、及VI。在一些實施例中，提供了結晶化合物A、形式I。化合物A、形式I產生包含在6.1、9.2、9.4、12.7、15.1、15.7、及18.4度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形。X射線粉末繞射圖形可進一步包含一或多個在14.6、16.4、或19.0度2θ±0.2度2θ處的尖峰。化合物A、形式I亦可以藉由微差掃描熱量法熱分析圖進行表徵，該熱分析圖包含在187.5℃的起始溫度及/或在204.6℃的吸熱峰值溫度。化合物A、形式I亦可進一步藉由實質上如圖1或圖10所描繪之X射線粉末繞射圖形、及/或實質上如圖9A或圖11所描繪之微差掃描熱量法熱分析圖進行表徵。化合物A、形式I可進一步藉由具有選自表3A中所識別之該等尖峰的四個、五個、六個、七個、八個、九個、或更多個尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式I可進一步藉由包含表3A中所識別之該等尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等尖峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%，更佳大於約15%。

在其他實施例中，提供了化合物A、形式II。化合物A、形式II產生包含在6.3、7.3、11.5、17.0、及18.3度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形。化合物A、形式II的X射線粉末繞射圖形可進一步包含一或多個在14.0、14.6、18.8、或23.0度2θ±0.2度2θ處的尖峰。化合物A、形式II可進一步藉由微差掃描熱量法熱分析圖進行表徵，該熱分析圖包含在約177.0℃的起始溫度及/或在約199.1℃的吸熱峰值溫度。化合物A、形式II亦可以藉由實質上如圖2 所描繪之X射線粉末繞射圖形、及/或實質上如圖9B所描繪之微差掃描熱量法熱分析圖進行表徵。化合物A、形式II可進一步藉由具有選自表3B中所識別之該等尖峰的四個、五個、六個、七個、八個、九個、或更多個尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式II可進一步藉由包含表3A中所識別之該等尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等尖峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%。

在進一步實施例中，提供了化合物A、形式IIA。化合物A、形式IIA產生包含在6.4、14.1、14.6、17.1、18.3、18.9、19.3、及23.0度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形。X射線粉末繞射圖形可進一步包含一或多個在5.9、7.3、7.4、11.5、12.6、18.3、18.9、20.2、25.3、或29.3度2θ±0.2度2θ處的尖峰。化合物A、形式IIA亦可以藉由實質上如圖3所描繪之X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式IIA可進一步藉由具有選自表3C中所識別之該等尖峰的四個、五個、六個、七個、八個、九個、或更多個尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式IIA可進一步藉由包含表3A中所識別之該等尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等尖峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%。

在其他實施例中，提供了化合物A、形式IIB。化合物A、形式IIB產生包含在6.3及18.9度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形。X射線粉末繞射圖形可進一步包含一或多個在12.6、14.0、或25.2度2θ±0.2度2θ處的尖峰。化合物A、形式IIB亦可以藉由實質上如圖4所描繪之X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式IIB可進一步藉由具有選自表3D中所識別之該等尖峰的四個、五個、六個、七個、八個、九個、或更多個尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式IIB可進一步藉由包含表3A中所識別之該等尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等尖峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%。

在更進一步實施例中，提供了化合物A、形式III。化合物A、形式III產生包含在4.6、6.3、6.8、9.1、17.1、及28.5度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形。X射線粉末繞射圖形可進一步包含一或多個在7.4、11.7、12.6、18.1、或23.0度2θ±0.2度2θ處的尖峰。化合物A、形式III亦可以藉由微差掃描熱量法熱分析圖進行表徵，該熱分析圖包含在約155.4℃的起始溫度及/或在約182.9℃的吸熱峰值溫度。化合物A、形式III可進一步藉由實質上如圖5所描繪之X射線粉末繞射圖形、及/或實質上如圖9C所描繪之微差掃描熱量法熱分析圖進行表徵。化合物A、形式III可進一步藉由具有選自表3E中所識別之該等尖峰的四個、五個、六個、七個、八個、九個、或更多個尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式III可進一步藉由包含表3A中所識別之該等尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等尖峰的相對強度大於約5%，較佳大於約10%，更佳大於約15%。

在又其他實施例中，提供了化合物A、形式IV。化合物A、形式IV產生包含在6.3、6.6、6.9、7.3、11.7、17.1、及18.3度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形。X射線粉末繞射圖形可進一步包含一或多個在3.5、14.6、18.9、20.2、或23.0度2θ±0.2度2θ處的尖峰。化合物A、形式IV可進一步藉由微差掃描熱量法熱分析圖進行表徵，該熱分析圖包含在約195.4℃的起始溫度及/或在約207.5℃的吸熱峰值溫度。化合物A、形式IV亦可以藉由實質上如圖6所描繪之X射線粉末繞射圖形及/或實質上如圖9D所描繪之微差掃描熱量法熱分析圖進行表徵。化合物A、形式IV可進一步藉由具有選自表3F中所識別之該等尖峰的四個、五個、六個、七個、八個、九個、或更多個尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式IV可進一步藉由包含表3A中所識別之該等尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等尖峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%。

在進一步實施例中，提供了化合物A、形式V。化合物 A、形式V產生包含在6.3、7.4、11.5、11.7、17.0、18.3、及23.0度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形。X射線粉末繞射圖形可進一步包含一或多個在5.3、12.6、13.3、14.0、14.7、18.3、19.2、20.2、或22.1度2θ±0.2度2θ處的尖峰。化合物A、形式V可進一步藉由微差掃描熱量法熱分析圖進行表徵，該熱分析圖包含在約174.6℃的起始溫度及/或在約188.6℃的吸熱峰值溫度。化合物A、形式V亦可以藉由實質上如圖7所描繪之X射線粉末繞射圖形、及/或實質上如圖9E所描繪之微差掃描熱量法熱分析圖進行表徵。化合物A、形式V可進一步藉由具有選自表3G中所識別之該等尖峰的四個、五個、六個、七個、八個、九個、或更多個尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式V可進一步藉由包含表3A中所識別之該等尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等尖峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%。

在又其他實施例中，提供了化合物A、形式VI。化合物A、形式VI產生包含在5.7、10.8、11.4、及17.1度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形。X射線粉末繞射圖形可進一步包含一或多個在7.3、13.2、14.0、15.7、18.0、或19.2度2θ±0.2度2θ處的尖峰。化合物A、形式VI亦可以藉由實質上如圖8所描繪之X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式VI可進一步藉由具有選自表3H中所識別之該等尖峰的四個、五個、六個、七個、八個、九個、或更多個尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵。化合物A、形式V可進一步藉由包含表3A中所識別之該等尖峰的X射線粉末繞射圖形進行表徵，其中該等尖峰的相對強度大於約2%，較佳大於約5%，更佳大於約10%。

在根據本揭露之治療方法中，向患有或經診斷有該疾病、病症、或病況之對象投予有效量的根據本揭露之藥劑。「有效量(effective amount)」係指一量或劑量，其足以在需要該指定疾病、病症、或病況的治療之患者身上一般性地得到所欲之治療效益。本揭露之化合物的有效量或劑量可藉由常規方法(諸如模型實驗、劑量遞增研究、或臨床試驗)，以及藉由考量常規因素(例如投予或藥物遞送的模式或途徑、化合物藥物動力學、疾病、病症、或病況的嚴重程度和病程、對象先前或進行中的療法、對象的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫師的判斷)來確認。劑量實例係介於每天每公斤對象體重自約0.001至約200mg化合物之範圍內，較佳地為約0.05至100mg/kg/天，或約1至35mg/kg/天；以單次劑量單位或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)。對於70公斤的人來說，合適劑量之例示範圍係自約0.05至約7g/天，或約0.2至約2.5g/天。

此外，化合物可與額外的活性成分組合使用於治療上述病況。額外的活性成分可與本揭露之化合物分開共投，或被包括在根據本揭露之醫藥組成物中。該組合可用於增加功效(例如藉由在組合中包括可增強化合物效力或有效性的化合物)、減少一或多種副作用、或減少化合物之所需劑量。

化合物係單獨使用或與一或多種額外的活性成分組合使用，以配製本揭露之醫藥組成物。本揭露之醫藥組成物包含：(a)有效量之至少一種根據本揭露的化合物；及(b)醫藥上可接受的賦形劑。

含有一或多個劑量單位的化合物之醫藥組成物的遞送形式可以使用所屬技術領域中具有通常知識者習知或可獲得之合適的醫藥賦形劑及化合技術來製備。在本發明方法中，組成物可藉由合適遞送途徑投予，例如口服、腸胃外、直腸、局部、或眼部途徑，或藉由吸入。遞送途徑包括立即釋放、定時釋放、及持續釋放。

製劑可呈錠劑、囊片(caplet)、膠囊錠(gelcap)、膠囊、滴劑、囊劑(sachet)、糖衣錠(dragee)、粉劑、粒劑、口含錠(lozenge)、重構用粉劑、液體製劑、或栓劑的形式。在一些實施例中，組成物係配製用於靜脈內輸注、局部投予、或口服投予。

針對口服投予，本揭露之化合物可以錠劑或膠囊的形式提供，或作為溶液、酏劑、乳液、或懸浮液提供。每日約5mg至5g、較佳每日約10mg至約1000mg、更佳每日約50mg至約500mg的每日總劑量可以藉由每日給藥一次、兩次、三次、或四次來完成。

口服錠劑可包括與醫藥上可接受的賦形劑混合的一或多種根據本揭露之化合物，醫藥上可接受的賦形劑諸如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、懸浮劑、染料、及防腐劑。合適的惰性填料包括碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇、及類似者。液體口服賦形劑可包括乙醇、甘油、水、及類似者。澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉羥乙酸鈉(sodium starch glycolate)、微晶纖維素、及藻酸是合適的崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在的話)可為硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。若有需要，錠劑可經例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料塗佈以延遲在胃腸道的吸收，或可經腸溶衣塗佈。

用於口服投予之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，本揭露之化合物可與固體、半固體、或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將本揭露之化合物與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與雙甘油酯之混合物、聚乙二醇400、或丙二醇混合來製備。

用於口服投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液、或糖漿之形式，或可經凍乾或呈現為使用前用於以水或其他合適媒劑重構之乾燥產物。此類液體組成物可以可選地含有醫藥上可接受的賦形劑，諸如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、及類似者)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油、或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、或山梨酸)；潤溼劑，例如卵磷脂；以及(若需要的話)調味劑、或著色劑。

化合物亦可以藉由非口服途徑投予。例如，組成物可經配製為用於直腸投予之栓劑。針對非經腸用途(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、或皮下途徑)，本揭露之化合物可被提供於經緩衝至適當pH值及等滲性的無菌水性溶液或懸浮液中，或被提供於非經腸可接受的油中。合適水性媒劑包括林格氏液及等滲氯化鈉。此類形式將以單位劑量形式(諸如安瓿、自動注射器、或一次性注射裝置)、以多劑量形式(諸如可自其中抽取適當劑量的小瓶)、或以可用於製備可注射製劑的固體形式或預濃縮物呈現。說明性之輸液劑量範圍可為約1至1000μg/kg/分鐘的化合物，並在數分鐘至數天之期間內與醫藥載劑調合。其他投予途徑包括、但不限於大腦內、室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊椎內、及/或脊椎周圍的途徑。

針對局部投予，化合物可與醫藥載劑混合為約0.1%至約10%之藥物對媒劑的濃度。另一投予本揭露之化合物之模式可利用貼片配方來達成經皮遞送。

或者在本揭露之方法中，本揭露之化合物可經由鼻或口服途徑藉由吸入投予，例如在亦含有合適載劑(諸如氣霧劑或液體噴劑)的噴霧製劑中。

因此，化合物A、形式I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI單獨或彼此組合可用於抑制群落刺激因子-1受體。在一些實施例中，化合物A、形式I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI可用於治療為骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget’s disease)、類風濕性關節炎及其他形式的炎症性關節炎、骨關節炎、假體失效(prosthesis failure)、溶骨性骨肉瘤、骨髓瘤、或轉移至骨的腫瘤中至少之一之疾病的方法。在一些實施例中，該疾病為類風濕性關節炎或癌症，癌症諸如轉移至骨的癌症。在其他實施例中，化合物A、形式I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI可用於治療為腎小球性腎炎、炎症性腸病、類肉瘤病、充血性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關血管生成、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、再狹窄(restenosis)、精神分裂症、或阿茲海默失智症的疾病。在進一步實施例中，化合物A、形式I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI可用於治療疼痛，包括由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛、或內臟性疼痛、發炎性疼痛、或神經性疼痛。在仍有其他實施例中，化合物A、形式I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI可用於治療為卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、或毛細胞白血病的疾病。在又進一步實施例中，化合物A、形式I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI可用於治療或預防自卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、或毛細胞白血病之轉移。在其他實施例中，化合物A、形式I、II、IIA、IIB、III、IV、V、或VI可用於治療為全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式的炎症性關節炎、牛皮癬、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化症、或眼色素層炎中至少之一的自體免疫疾病。

下列實例係提出用以協助了解本發明，並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述請求項所載發明。

實例

使用配備有X'Celerator檢測器和分級多層拋物線X射線鏡的X射線繞射儀(Philips型號X'Pert PRO PW3040)執行X射線粉末繞射(XRPD)。從3至40° 2θ掃描樣本，步距為0.0165° 2θ，且每步時間為48.260秒。X射線管電壓及電流設定分別為45KV及40mA。將樣本填充在零背景夾座上，並在環境溫度和濕度條件下掃描。

所屬技術領域中具有通常知識者將認可的是，繞射圖形和尖峰位置通常實質上與所使用的繞射儀、及是否利用特定的校準方法無關。通常，尖峰位置可以相差約±0.2° 2θ或更小。各個特定繞射峰的強度(及相對強度)亦可以隨各種因素而變動，該等因素包括、但不限於粒徑、位向、樣本純度等。然而，具有通常知識之人士將能夠區分化合物A、形式I、II、IIA、IIB、III、IV、V、及VI。

使用TA儀器型號Q1000 DSC執行熱分析。使樣本在開放鋁盤中運行。所使用之參考物係空鋁盤。從25°至300℃以10℃/min的程式化加熱速率掃描樣本。使用TA儀器型號Q5000 TGA獲得樣本的總重量損失。將樣本放在塗瀝青的鋁盤中、自動稱重、並插入TGA爐中。在25mL/min氮氣樣本吹掃及10mL/min氮氣平衡吹掃下，從25°至300℃以10℃/min的加熱速率掃描樣本。

使用Hiden Isochema系統型號IGAsorp執行水氣吸著分析。使樣本在不銹鋼嚙合坩堝(stainless-steel mesh crucible)中運行。最初使樣本在60℃下乾燥30分鐘，然後藉由在25℃下在0至90%的相對濕度範圍內監測蒸汽吸附/脫附來評估分佈。水氣分佈由2個蒸汽吸附/脫附循環組成。

實例1：化合物A的形式I之合成

如美國專利第8,497,376號中所述製備化合物A的鹽酸鹽。將水(150mL)加到化合物A的鹽酸鹽(約10g)中。使用攪拌板攪拌所形成之溶液。幾天後，在真空下使用布赫納(Buchner)玻璃過濾器過濾溶液直到移除大部分的水。然後將N₂氣流施加到沉澱物的表面上約1小時以確保溶劑完全移除。在過濾前後將玻璃過濾器稱重，並記錄淨重。

使用XRD分析一部分沉澱物，結果證實鹽轉化為游離鹼，化合物A的形式I。將玻璃過濾器置於60℃的真空烘箱中過夜以確保完全乾燥直到獲得不變的重量。使用XRPD、DSC、TGA、及DVS表徵經分離之固體(化合物A的形式I，作為游離鹼)。

經分離之固體(化合物A，作為游離鹼)為白色結晶固體，藉由USP方法測定具吸濕性且不溶於水。經分離之固體展示出與化合物A、形式I一致的XRPD圖譜，具有指示晶型之明顯且強烈的反射(如圖10所示)。化合物A的形式I之XRD與化合物A的HCl鹽樣本之XRD(例如圖15)不同。由於表面水分損失及隨後分別在187.5℃和204.6℃的起始和峰值溫度下的熔融，經分離之固體(化合物A形式I)的DSC圖譜顯示至高110℃的寬吸熱峰、及56.2J/g的熔化熱(如圖11所示)。此亦與化合物A的HCl鹽之DSC圖譜不同，如圖16所示。經分離之固體(化合物A，形式I)的熱重分析顯示由於表面水分損失在室溫(RT，約20℃)與182℃之間為0.9%(相當於0.23莫耳的水)、及由於熔融/分解在182℃與219℃之間為0.5%的二步驟重量損失(如圖12所示)。此與化合物A的HCl鹽之 TGA圖譜(例如圖17)不同。

經分離之固體(化合物A、形式I)的DVS顯示其具有吸濕性，水氣吸附為41.8%至高為90%RH。經分離之固體(化合物A、形式I)亦顯示極小的滯後現象，並在第二水氣吸著-脫附循環結束時保有1.8%的水氣(相當於0.47莫耳的水，半水合物形式)(如圖13所示)。經分離之固體(DVS之前)與DVS之後的固體殘餘物之XRPD分析比較顯示實質上相似的繞射圖形，僅在6.7 2θ處有單一額外尖峰(圖14)，指示晶型不會隨濕度循環變化。DVS圖譜與化合物A的HCl鹽之DVS不同，如圖18所示。

實例2：化合物A的形式II、IIA、IIB、III、IV、V、及VI之合成

使用二元溶劑系統進行化合物A的自動化固態形式篩選。篩選實驗係由一批13種溶劑(水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、2-丁酮(MEK)、1-丁醇、及庚烷)在緩慢蒸發結晶條件下所組成。具體而言，藉由將化合物A、形式I的固體粉末(50mg，如以上實例1中所述製備)和所選之溶劑加到20mL的小瓶中來製備化合物A(如以上實例1所述製備)於13種不同溶劑中的飽和溶液。將所得溶液攪拌並加熱至40℃。除了於水、甲苯、及庚烷以外，所有製劑皆迅速溶解。表1提供化合物A、形式I在所述溶劑中的目視溶解度概要。

然後將溶液過濾通過0.2μm PTFE濾芯，並使用Gilson Liquid Handling System分配到96孔、1mL玻璃小瓶盤的91個孔中，總體積為900μL(50：50)，並讓其在環境條件下覆蓋靜置過夜。第二天移除蓋子，讓溶液蒸發過夜。蒸發後，使用X射線粉末繞射(XRPD)、微差掃描熱量法(DSC)、及熱重分析(TGA)對所有固體殘餘物進行表徵。

表2提供91個孔(5個孔是空的)之各者的內容物及各個經分離之殘餘物的化合物A之晶型的概要。

表3A提供化合物A、形式I的XRPD之尖峰列表(亦可參見圖1)。

表3B提供化合物A、形式II的XRPD之尖峰列表(亦可參見圖2)。

表3C提供化合物A、形式IIA的XRPD之尖峰列表(亦可參見圖3)。

表3D提供化合物A、形式IIB的XRPD之尖峰列表(亦可參見圖4)。

表3E提供化合物A、形式III的XRPD之尖峰列表(亦可參見圖5)。

表3F提供化合物A、形式IV的XRPD之尖峰列表(亦可參見圖6)。

表3G提供化合物A、形式V的XRPD之尖峰列表(亦可參見圖7)。

表3H提供化合物A、形式VI的XRPD之尖峰列表(亦可參見圖8)。

實例3：漿料研究

如下所述製備於實例2所述之有機溶劑(除了水、甲苯、或庚烷之外)中的化合物A、形式I(如以上實例1所述製備)之小規模飽和溶液。將化合物A、形式I(5至10mg)加到2mL HPLC小瓶中，並加入所選之溶劑(50μL)。將所得漿料以300rpm攪拌至多 1天。在1小時和1天的時間點將各漿料的樣本放在XRPD樣本夾座上，溶劑在環境條件下蒸發以產出固體殘餘物，隨後藉由X射線粉末繞射分析該固體殘餘物。表4提供漿料條件和藉由XRPD測定的經分離之晶型。

這些結果顯示，除了THF和DCM以外，自所有溶劑漿料分離之固體的粉末X射線分析展現出與形式I一致的XRPD圖形。結果顯示，除了THF和DCM以外，在所有溶劑中懸浮1小時之後晶型都沒有變化，如XRPD所指示。來自THF中的漿料的固體殘餘物之XRPD分析顯示與形式II相似的圖形，且在1天後此圖形沒有改變。來自二氯甲烷的固體殘餘物之XRPD顯示與任何游離鹼形式皆不相似的圖形，且在1天後此情況並沒有改變。

實例4

在RT(室溫，約20℃)下和50℃的水中進行化合物A、形式II、IIA、IIB、III、IV、V、及VI的競爭性漿料研究。使用XRPD隨時間監測室溫下的漿料(其中在選定的時間點對漿料取樣，將樣本放在XRPD樣本夾座上，讓溶劑在環境條件下蒸發以產出殘餘物，並用XRPD測量殘餘物)，並觀察到完全轉化為形式I發生在3天後。2天後將少量漿料轉移至50℃，並在50℃下攪拌2小時之後使用粉末X射線進行分析(其中將漿料的樣本放在XRPD樣本夾座上，讓溶劑在環境條件下蒸發以產出殘餘物，並用XRPD測量殘餘物)。完全轉化為形式I在加熱之2小時內發生。

基於以上結果，假定形式I是最為熱力學穩定的多形體，如競爭性漿料所指示。

本文件中所引用或描述之各個專利、專利申請案、及公開案之揭露內容其全文皆以引用方式併入本文中。

所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解到可以對本發明的較佳實施例做出許多變化及修改且可在不背離本發明精神的情況下做出該等變化及修改。因此，文後所附申請專利範圍是要含括所有此類相等變異，其係屬於本發明的真實精神及範疇。

Claims

一種4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺(化合物A)之晶型其中該晶型係選自由以下所組成之群組：化合物A、形式I，產生包含在6.1、9.2、9.4、12.7、15.1、15.7、及18.4度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形；化合物A、形式II，產生包含在6.3、7.3、11.5、17.0、及18.3度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形；化合物A、形式IIA，產生包含在6.4、14.1、14.6、17.1、18.3、18.9、19.3、及23.0度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形；化合物A、形式IIB，產生包含在6.3及18.9度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形；化合物A、形式III，產生包含在4.6、6.3、6.8、9.1、17.1、及28.5度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形；化合物A、形式IV，產生包含在6.3、6.6、6.9、7.3、11.7、17.1、及18.3度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形；化合物A、形式V，產生包含在6.3、7.4、11.5、11.7、17.0、18.3、及23.0度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形；及化合物A、形式VI，產生包含在5.7、10.8、11.4、及17.1度2θ±0.2度2θ處有尖峰的X射線粉末繞射圖形。
如請求項1所述之晶型，其為化合物A、形式I。
如請求項1或2所述之晶型，其為化合物A、形式I，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個在14.6、16.4、或19.0度2θ±0.2度2θ處的尖峰。
如請求項1至3中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式I，其中微差掃描熱量法熱分析圖包含在約204.6℃的吸熱峰值溫度。
如請求項1至4中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式I，其中X射線粉末繞射圖形實質上如圖1所描繪。
如請求項1所述之晶型，其為化合物A、形式II。
如請求項1或6所述之晶型，其為化合物A、形式II，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個在14.0、14.6、18.8、或23.0度2θ±0.2度2θ處的尖峰。
如請求項1、6、或7中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式II，其中X射線粉末繞射圖形實質上如圖2所描繪。
如請求項1或6至8中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式II，其中微差掃描熱量法熱分析圖包含在約199.1℃的吸熱峰值溫度。
如請求項1所述之晶型，其為化合物A、形式IIA。
如請求項1或10所述之晶型，其為化合物A、形式IIA，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個在5.9、7.3、7.4、11.5、12.6、18.3、18.9、20.2、25.3、或29.3度2θ±0.2度2θ處的尖峰。
如請求項1、10、或11中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式IIA，其中X射線粉末繞射圖形實質上如圖3所描繪。
如請求項1所述之晶型，其為化合物A、形式IIB。
如請求項1或13所述之晶型，其為化合物A、形式IIB，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個在12.6、14.0、或25.2度 2θ±0.2度2θ處的尖峰。
如請求項1、13、或14中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式IIB，其中X射線粉末繞射圖形實質上如圖4所描繪。
如請求項1所述之晶型，其為化合物A、形式III。
如請求項1或16所述之晶型，其為化合物A、形式III，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個在7.4、11.7、12.6、18.1、或23.0度2θ±0.2度2θ處的尖峰。
如請求項1、16、或17中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式III，其中X射線粉末繞射圖形實質上如圖5所描繪。
如請求項1或16至18中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式III，其中微差掃描熱量法熱分析圖包含在約182.9℃的吸熱峰值溫度。
如請求項1所述之晶型，其為化合物A、形式IV。
如請求項1或20所述之晶型，其為化合物A、形式IV，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個在3.5、14.6、18.9、20.2、或23.0度2θ±0.2度2θ處的尖峰。
如請求項1、20、或21中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式IV，其中X射線粉末繞射圖形實質上如圖6所描繪。
如請求項1或20至23中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式IV，其中微差掃描熱量法熱分析圖包含在約207.5℃的吸熱峰值溫度。
如請求項1所述之晶型，其為化合物A、形式V。
如請求項1或24所述之晶型，其為化合物A、形式V，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個在5.3、12.6、13.3、14.0、14.7、18.3、19.2、20.2、或22.1度2θ±0.2度2θ處的尖峰。
如請求項1、24、或25中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式V，其中X射線粉末繞射圖形實質上如圖7所描繪。
如請求項1或24至26中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式 V，其中微差掃描熱量法熱分析圖包含在約188.6℃的吸熱峰值溫度。
如請求項1所述之晶型，其為化合物A、形式VI。
如請求項1或28所述之晶型，其為化合物A、形式VI，其中該X射線粉末繞射圖形進一步包含一或多個在7.3、13.2、14.0、15.7、18.0、或19.2度2θ±0.2度2θ處的尖峰。
如請求項1、28、或29中任一項所述之晶型，其為化合物A、形式VI，其中X射線粉末繞射圖形實質上如圖8所描繪。
一種醫藥組成物，其包含前述請求項中任一項所述之晶型及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
一種至少一種如請求項1至30中任一項所述之晶型之用途，其用於製備抑制對象中群落刺激因子-1受體的醫藥品。
一種治療有效量的至少一如請求項1至30中任一項所述之晶型之用途，其用於製備治療對象中骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget’s disease)、類風濕性關節炎及其他形式的炎症性關節炎、骨關節炎、假體失效(prosthesis failure)、溶骨性骨肉瘤、骨髓瘤、或轉移至骨的腫瘤中至少之一之疾病的醫藥品。
如請求項33所述之用途，其中該疾病為類風濕性關節炎或癌症。
如請求項33或34所述之用途，其中該疾病為轉移至骨的癌症。
一種治療有效量的至少一如請求項1至30中任一項所述之晶型之用途，其用於製備治療對象中腎小球性腎炎、炎症性腸病、類肉瘤病、充血性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關血管生成、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、再狹窄(restenosis)、精神分裂症、及阿茲海默失智症中至少之一之疾病的醫藥品。
一種治療有效量的至少一如請求項1至30中任一項所述之晶型之用途，其用於製備治療對象中疼痛的醫藥品，該疼痛包括由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛、或內臟性疼痛、發炎性疼痛、或神經性疼痛。
一種治療有效量的至少一如請求項1至30中任一項所述之晶型之用途，其用於製備治療對象中疾病的醫藥品，該疾病為卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、或毛細胞白血病。
一種治療有效量的至少一如請求項1至30中任一項所述之晶型之用途，其用於製備治療或預防對象中自卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、或毛細胞白血病之轉移的醫藥品。
一種治療有效量的至少一如請求項1至30中任一項所述之晶型之用途，其用於製備治療對象中全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式的炎症性關節炎、牛皮癬、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化症、或眼色素層炎中至少之一之自體免疫疾病的醫藥品。