JP2022508791A - ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶、その製造方法及び使用 - Google Patents
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶、その製造方法及び使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶、その製造方法及び使用に関する。共結晶の分子式は（Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５）・（Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＨ）・（Ｙ）ｎであり、式中、Ｙは水分子、エタノール分子及びイソプロパノール分子のうちのいずれか１種であり、０≦ｎ≦３であり、共結晶は三斜晶系に結晶化し、Ｐ１キラルな空間群に属し、単位胞サイズはａ＝７．４～７．８Å、ｂ＝７．５～８．１Å、ｃ＝２５．３～２６．２Å、α＝９７．１～９７．５°、β＝９２．２～９２．６°、γ＝１１１．５～１１２．１°、Ｖ＝１４０８～１４２８Å３である。本発明によれば、従来のＬ－アムロジピン共結晶の結晶形の溶解性及び安定性が改善され、潜在的には、錠剤の大規模生産において降圧薬錠剤の安定性の向上及びバイオアベイラビリティの改善に有利である。【選択図】図１
Description
本発明は、結晶性医薬品の技術分野に属し、具体的には、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶、その製造方法及び使用に関する。
結晶性医薬品は、安定性、再現性、バイオアベイラビリティ及び操作性などの優位性により、医薬品製剤に好適に使用されている。結晶性医薬品は、医薬品分子の多結晶形、水和物、溶媒和物及び塩類などを含む。医薬品の結晶形が異なると、その物理的および化学的性質の違いが顕著であり、生理学的条件下での溶出および吸収効率に影響し、ひいては医薬品のバイオアベイラビリティ及び臨床効果などに影響する。
Ｌ－アムロジピンは、高血圧を治療する第４世代ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬降圧薬として、治療効果が高く、副作用が小さいため、深く医師と患者に信頼されており、高血圧を治療するための一般的な薬である。Ｌ－アムロジピンは遊離塩基化合物であり、塩に形成して結晶化する必要がある。現在、中国で市販されているＬ－アムロジピン塩医薬品は主にベンゼンスルホン酸Ｌ－アムロジピン及びマレイン酸Ｌ－アムロジピン（構造式は以下に示される）である。
ベンゼンスルホン酸Ｌ－アムロジピンは、治療効果が高く、副作が少ないが、ベンゼンスルホン酸Ｌ－アムロジピンの共結晶の結晶形、特に水和共結晶の結晶形は、安定性が十分ではない。ベンゼンスルホン酸の代わりにマレイン酸を使用して開発したマレイン酸Ｌ－アムロジピンは、共結晶の結晶形の安定性がある程度改善されたが、マレイン酸Ｌ－アムロジピンの治療効果は理想的ではない。Ｌ－アムロジピン遊離塩基を用いて新しい共結晶の結晶形を開発し、上記問題を改善することは、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の開発において重要な課題となっている。
本発明は、上記問題を解決するために、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶、その製造方法及び使用を提供することを目的とする。
本発明の目的は、以下の技術案により実現される。
分子式が（Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５）・（Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＨ）・（Ｙ）ｎであるジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶。
（式中、Ｙは水分子、エタノール分子及びイソプロパノール分子のうちのいずれか１種であり、０≦ｎ≦３であり、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５はＬ－アムロジピンであり、Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＨは安息香酸である。）
なお、ｎの具体的な数値は、塩形成反応の溶媒の種類、温度、及びその後の生成物の乾燥条件に制限されるため、一定の範囲内で変化可能であり、このような変化は共結晶の結晶形に影響を与えない。
（式中、Ｙは水分子、エタノール分子及びイソプロパノール分子のうちのいずれか１種であり、０≦ｎ≦３であり、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５はＬ－アムロジピンであり、Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＨは安息香酸である。）
なお、ｎの具体的な数値は、塩形成反応の溶媒の種類、温度、及びその後の生成物の乾燥条件に制限されるため、一定の範囲内で変化可能であり、このような変化は共結晶の結晶形に影響を与えない。
上記共結晶は、三斜晶系に結晶化し、Ｐ１キラルな空間群に属し、単位胞のサイズがａ＝７．４～７．８Å、ｂ＝７．５～８．１Å、ｃ＝２５．３～２６．２Å、α＝９７．１～９７．５°、β＝９２．２～９２．６°、γ＝１１１．５～１１２．１°、Ｖ＝１４０８～１４２８Å３である。
なお、単位胞の数値、キラリティーのＦｌａｃｋ値の括弧内の数値は、溶媒分子及び数、試験機器及び分析方法による数値誤差に制限される。
なお、単位胞の数値、キラリティーのＦｌａｃｋ値の括弧内の数値は、溶媒分子及び数、試験機器及び分析方法による数値誤差に制限される。
上記結晶学的測定パラメータは、Ｘ線単結晶回折試験の方法により得られる。基本的な手順は以下の通りである。
試験に必要なサイズを満たす結晶を選択し、この結晶をガラスフィラメントの頂端に「リベット止め」し、試験機器に固定する。Ｘ線結晶データは、ドイツのＢｒｕｋｅｒ社のＡｐｅｘ Ｄｕｏ機器を用いて収集し、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用いてω走査により回折データを収集し、Ｌｐ補正を行う。吸収補正はＳＡＤＡＢＳプログラムを行う。直接法により構造を分析し、差分フーリエ法により全ての非水素原子を探し、全ての炭素及び窒素上の水素原子は理論的水素化により得られる。結晶水分子の水素原子を差分フーリエ図から直接探し、最小二乗法により構造を修正する。分析過程全体はＳＨＥＬＸＴＬプログラムパッケージにより実行される。
上記共結晶の特性Ｘ線粉末回折データのうち、使用されるＸ線波長と関係がない面間隔ｄ［Å］によって再現される主な回折データは、
である。
なお、上記数値に基づいて、ブラッグ関連理論式により本発明が提供するジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形の結晶系、単位胞数値を算出することができる。なお、この共結晶の結晶形のＸ線粉末回折ピークの数は表に列挙される数に限定されない。
上記ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形は、上記安息香酸Ｌ－アムロジピン共結晶の結晶形である。上記安息香酸のＬ－アムロジピン共結晶の結晶形の製造方法は、
Ｌ－アムロジピンの遊離塩基を溶媒に完全に溶解させ、反応液を得るステップ（１）と、
室温で撹拌しながら、反応液に塩形成試薬を添加し、塩形成反応溶液を得るステップ（２）と、
反応溶液を撹拌しながら目標温度まで昇温させた後、一定期間保温し、その後、静置冷却して晶析させ、濾過して分離し、前記共結晶を得るステップ（３）と、
を含む。
Ｌ－アムロジピンの遊離塩基を溶媒に完全に溶解させ、反応液を得るステップ（１）と、
室温で撹拌しながら、反応液に塩形成試薬を添加し、塩形成反応溶液を得るステップ（２）と、
反応溶液を撹拌しながら目標温度まで昇温させた後、一定期間保温し、その後、静置冷却して晶析させ、濾過して分離し、前記共結晶を得るステップ（３）と、
を含む。
本発明が提供する製造方法は、遊離塩基の塩形成結晶化方法であり、即ち、まず遊離塩基溶液を調製し、次いで塩形成試薬を添加し、結晶化して得られる。
なお、ここで使用されるＬ－アムロジピンは全て市販の化学原料である。製薬に使用される場合、ＧＭＰ要求を満たす原薬を使用し、最も好ましくは、Ｐ２１２１２１に結晶化するＬ－アムロジピン遊離塩基を原料として使用する。ここで使用される溶媒はイソプロパノール、エタノール、水のうちのいずれか１種の市販の化学原料である。製薬に使用される場合、製薬要求を満たす溶媒を使用することが好ましい。
ステップ（１）において、上記Ｌ－アムロジピン遊離塩基と上記溶媒との比率は生産ニーズに応じて決定することができる。Ｌ－アムロジピン遊離塩基を完全に溶解させることを目的とする場合、上記ステップ（１）において上記Ｌ－アムロジピン遊離塩基と上記溶媒とのモル比は１：５０～２００であることが好ましい。
ステップ（２）において、上記塩形成試薬は指安息香酸である。添加される安息香酸の量については、Ｌ－アムロジピン遊離塩基を完全に塩に形成することを目的とする場合、上記ステップ（２）において上記Ｌ－アムロジピン遊離塩基と上記安息香酸とのモル比は１：１～２であることが好ましい。
ステップ（２）において、安息香酸の具体的な添加方式は、生産ニーズに応じて決定することができる。固体粉末として添加してもよく、安息香酸の溶液として添加してもよい。好ましくは、安息香酸を濃度が０．５～２Ｍの溶液に調製して添加する。
ステップ（３）において、上記反応液の目標温度は５０～１２０℃の温度範囲であり、好ましくは８０～１００℃である。上記一定期間保温とは、２時間以上保温することをいう。２時間未満であると、結晶相が形成されにくく、収率の経済的利益が低すぎる。好ましくは５～２４時間保温する。
ステップ（３）において、上記保温過程は、生産中の具体的な機器条件に応じて決定することができ、恒温加熱装置を使用して密閉保温してもよく、加熱還流装置を使用しても良い。密閉反応機器を使用して保温することが好ましい。
上記Ｌ－アムロジピン共結晶生成物のステップ（３）において、静置冷却をさらに含む。冷却温度は、一般的に保温反応温度よりも低ければよい。好ましくは、上記ステップ（３）において温度を５－２５℃まで冷却して結晶化する。
結晶生成物を得るために、好ましくは、上記ステップ（３）において濾過、母液（元の結晶溶液）洗浄、室温乾燥をさらに含む。
上記濾過は、いずれかの適切な方法により行うことができる。好ましくは、上記ステップ（３）において、上記濾過は減圧濾過である。
上記方法により製造された上記ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形は、外観が針状又は棒状の無色透明結晶である。
本発明によれば、従来のＬ－アムロジピン共結晶の結晶形の溶解性及び安定性が改善され、潜在的には、錠剤の大規模生産において降圧薬錠剤の安定性の向上及びバイオアベイラビリティの改善に有利であり、ベンゼンスルホン酸Ｌ－アムロジピン及びマレイン酸Ｌ－アムロジピンの分子構造式を有し、明確な結晶形及び原子空間位置、明確な結晶学の主なパラメータを有し、大規模生産の品質制御に適用される。
本発明は、従来技術に比べ、以下の有益な効果を有する。
（１）本発明に係るジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形は、三斜晶系に結晶化し、Ｐ１キラルな空間群の結晶に属し、明確な結晶形、結晶学の主なパラメータ、適切な原子空間位置を有し、数値がいずれかの臨床又は市販のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形と異なる。
（２）本発明に係るジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形は、具体的には、安息香酸Ｌ－アムロジピンの結晶であり、臨床又は市販のベンゼンスルホン酸Ｌ－アムロジピン、マレイン酸Ｌ－アムロジピンと異なる。
（３）本発明に係るジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形の製造方法では、原料の供給源が広く、操作が簡単で、結晶形が規則的であり、粒子サイズは均一であり、明確なＸ線粉末回折データを有し、大規模の普及及び応用に適している。
（４）上記特性パラメータを有する本発明のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形により、従来のＬ－アムロジピン塩の溶解性及び安定性が改善され、Ｌ－アムロジピン錠剤の安定性の向上及びバイオアベイラビリティの改善に有利である。
（１）本発明に係るジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形は、三斜晶系に結晶化し、Ｐ１キラルな空間群の結晶に属し、明確な結晶形、結晶学の主なパラメータ、適切な原子空間位置を有し、数値がいずれかの臨床又は市販のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形と異なる。
（２）本発明に係るジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形は、具体的には、安息香酸Ｌ－アムロジピンの結晶であり、臨床又は市販のベンゼンスルホン酸Ｌ－アムロジピン、マレイン酸Ｌ－アムロジピンと異なる。
（３）本発明に係るジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形の製造方法では、原料の供給源が広く、操作が簡単で、結晶形が規則的であり、粒子サイズは均一であり、明確なＸ線粉末回折データを有し、大規模の普及及び応用に適している。
（４）上記特性パラメータを有する本発明のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の共結晶の結晶形により、従来のＬ－アムロジピン塩の溶解性及び安定性が改善され、Ｌ－アムロジピン錠剤の安定性の向上及びバイオアベイラビリティの改善に有利である。
以下、図面及び具体的な実施例により本発明を詳しく説明する。
本発明に係るジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶の結晶形を明確にするために、本発明は、医薬品結晶に対して大量の研究実験を行ったところ、この結晶生成物を成功に製造し、明確な結晶学パラメータ、Ｌ－アムロジピン分子中の官能基の空間構成を提供した。本発明の技術内容をより分かりやすくするために、以下、実施例により詳しく説明する。
＜実施例１＞
安息香酸Ｌ－アムロジピン結晶の製造
１）Ｌ－アムロジピン遊離塩基を２．０４ｇ秤量し、４．５ｍＬの水溶液に加え、室温で完全に溶解するまで撹拌した。
２）室温で濃度が１Ｍの安息香酸水溶液を調製し、室温で撹拌しながら５ｍＬ安息香酸水溶液を３０秒内で１）の溶液に一滴ずつ滴下した。
３）上記塩形成反応溶液を反応釜に移し、反応液の温度を５０℃に昇温し、５時間保温した後、５℃まで静置冷却し、大量の針状又は棒状の無色透明で、形態が均一な結晶生成物を得た。
４）得られた結晶生成物を減圧濾過し、母液で洗浄し、５℃の水溶媒で洗浄し、結晶を得た。図１は結晶構造の模式図であり、図２は分子パッキング構造の模式図である。
安息香酸Ｌ－アムロジピン結晶の製造
１）Ｌ－アムロジピン遊離塩基を２．０４ｇ秤量し、４．５ｍＬの水溶液に加え、室温で完全に溶解するまで撹拌した。
２）室温で濃度が１Ｍの安息香酸水溶液を調製し、室温で撹拌しながら５ｍＬ安息香酸水溶液を３０秒内で１）の溶液に一滴ずつ滴下した。
３）上記塩形成反応溶液を反応釜に移し、反応液の温度を５０℃に昇温し、５時間保温した後、５℃まで静置冷却し、大量の針状又は棒状の無色透明で、形態が均一な結晶生成物を得た。
４）得られた結晶生成物を減圧濾過し、母液で洗浄し、５℃の水溶媒で洗浄し、結晶を得た。図１は結晶構造の模式図であり、図２は分子パッキング構造の模式図である。
＜実施例２－８＞
製造方法は実施例１と同様であった。具体的なプロセスパラメータを表１に示す。
製造方法は実施例１と同様であった。具体的なプロセスパラメータを表１に示す。
＜実施例９＞
Ｘ線単結晶回折試験
実施例１で製造された安息香酸Ｌ－アムロジピン共結晶を例とした。結晶の質量及びサイズが試験機器の要求を満たす結晶を選び、ドイツのＢｒｕｋｅｒ社のＸ線単結晶回折計（型番Ａｐｅｘ Ｄｕｏ）を用いて試験を行った。試験パラメータは、機器によって確立された計画に従って設定した。試験温度は２９６Ｋであり、Ｍｏ－Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用いてω走査により回折データを収集し、Ｌｐ補正を行った。吸収補正はＳＡＤＡＢＳプログラムを行った。直接法により構造を分析し、差分フーリエ法により全ての非水素原子を探し、全ての炭素及び窒素上の水素原子は理論的水素化により得られ、最小二乗法により構造を修正した。分析過程全体はＳＨＥＬＸＴＬプログラムパッケージにより実行された。
Ｘ線単結晶回折試験
実施例１で製造された安息香酸Ｌ－アムロジピン共結晶を例とした。結晶の質量及びサイズが試験機器の要求を満たす結晶を選び、ドイツのＢｒｕｋｅｒ社のＸ線単結晶回折計（型番Ａｐｅｘ Ｄｕｏ）を用いて試験を行った。試験パラメータは、機器によって確立された計画に従って設定した。試験温度は２９６Ｋであり、Ｍｏ－Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用いてω走査により回折データを収集し、Ｌｐ補正を行った。吸収補正はＳＡＤＡＢＳプログラムを行った。直接法により構造を分析し、差分フーリエ法により全ての非水素原子を探し、全ての炭素及び窒素上の水素原子は理論的水素化により得られ、最小二乗法により構造を修正した。分析過程全体はＳＨＥＬＸＴＬプログラムパッケージにより実行された。
上記試験では、結晶測定は、ドイツのＢｒｕｋｅｒ社のＸ線単結晶回折計（型番Ａｐｅｘ Ｄｕｏ）に限定されず、任意のＸ線単結晶回折計で行うことができる。光源はＭｏターゲットに限定されない。試験で得られた結晶学データは解析方法に依存されない。
試験及び解析で得られた結晶学データを表２に示す。
＜実施例１０＞
Ｘ線粉末多結晶回折試験
実施例１で得られた安息香酸Ｌ－アムロジピン多結晶生成物を取り、ドイツのＢｒｕｋｅｒ社のＡｄｖａｎｃｅ Ｄ８ Ｘ線多結晶回折計を用いて測定した。試験パラメータはデフォルトの標準設定であり、室温で打錠試験を行った。試験結果が良好な再現性を有し、粒子結晶面の配向の違いによる強度のばらつきを回避するために、サンプルを打錠し、研磨し、３００メッシュで篩分し、再顆粒化工程で処理した。銅ターゲットＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を用い、走査角度が１～５０°であった。試験のスペクトルを図３に示す。実施例２－８の多結晶生成物のサンプルは類似のＸ線粉末多結晶回折スペクトルを有する。
Ｘ線粉末多結晶回折試験
実施例１で得られた安息香酸Ｌ－アムロジピン多結晶生成物を取り、ドイツのＢｒｕｋｅｒ社のＡｄｖａｎｃｅ Ｄ８ Ｘ線多結晶回折計を用いて測定した。試験パラメータはデフォルトの標準設定であり、室温で打錠試験を行った。試験結果が良好な再現性を有し、粒子結晶面の配向の違いによる強度のばらつきを回避するために、サンプルを打錠し、研磨し、３００メッシュで篩分し、再顆粒化工程で処理した。銅ターゲットＫα１放射線（λ＝１．５４０５６Å）を用い、走査角度が１～５０°であった。試験のスペクトルを図３に示す。実施例２－８の多結晶生成物のサンプルは類似のＸ線粉末多結晶回折スペクトルを有する。
＜実施例１１＞
安息香酸Ｌ－アムロジピン結晶の熱重量安定性
実施例１で製造された安息香酸Ｌ－アムロジピン多結晶を取り、再顆粒化工程で処理した後、熱安定性を研究した。ＴＡＱ６００アナライザにより（ＴＧ－ＤＳＣ）試験を行った。試験条件はＮ２雰囲気、温度範囲２５－５００℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎであった。結果として、化合物が熱により分解し始めた温度は１５０℃以上であり、本発明の結晶形は高い熱安定性を有することを示している。熱分析スペクトルを図４に示す。実施例２－８のサンプルは、類似の熱安定性を有する。
安息香酸Ｌ－アムロジピン結晶の熱重量安定性
実施例１で製造された安息香酸Ｌ－アムロジピン多結晶を取り、再顆粒化工程で処理した後、熱安定性を研究した。ＴＡＱ６００アナライザにより（ＴＧ－ＤＳＣ）試験を行った。試験条件はＮ２雰囲気、温度範囲２５－５００℃、昇温速度１０℃／ｍｉｎであった。結果として、化合物が熱により分解し始めた温度は１５０℃以上であり、本発明の結晶形は高い熱安定性を有することを示している。熱分析スペクトルを図４に示す。実施例２－８のサンプルは、類似の熱安定性を有する。
＜実施例１２＞
安息香酸Ｌ－アムロジピン結晶の溶解度試験
溶解度試験は、薬物溶解度試験の特性評価プロセスに従う。具体的には、２００ｍｇの篩分サンプルを正確に秤量し、造粒後、ガラスバイアルに置き、温度３７℃、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液に分散させた後、密閉し、温度３７℃のシェーカーに置き、回転速度を１００ｒｐｍに設定した。ｔ＝５時間の時点で瓶子を取り出し、２００ｎｍ濾過膜により固体と濾液を分離させ、濾液中の含有量は２３８ｎｍ波長の紫外－可視光分析方法により分析した。サンプルを並行して３回測定した結果、溶解度は０．１３４±０．０１４ｍｇ／ｍＬであり、本発明の結晶形はベンゼンスルホン酸Ｌ－アムロジピンに比べて溶解度が向上したことを示している。実施例１－８のサンプルは類似の溶解度を有する。
安息香酸Ｌ－アムロジピン結晶の溶解度試験
溶解度試験は、薬物溶解度試験の特性評価プロセスに従う。具体的には、２００ｍｇの篩分サンプルを正確に秤量し、造粒後、ガラスバイアルに置き、温度３７℃、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液に分散させた後、密閉し、温度３７℃のシェーカーに置き、回転速度を１００ｒｐｍに設定した。ｔ＝５時間の時点で瓶子を取り出し、２００ｎｍ濾過膜により固体と濾液を分離させ、濾液中の含有量は２３８ｎｍ波長の紫外－可視光分析方法により分析した。サンプルを並行して３回測定した結果、溶解度は０．１３４±０．０１４ｍｇ／ｍＬであり、本発明の結晶形はベンゼンスルホン酸Ｌ－アムロジピンに比べて溶解度が向上したことを示している。実施例１－８のサンプルは類似の溶解度を有する。
以上より、本発明では、遊離塩基の共結晶化による塩形成方法により製造された安息香酸Ｌ－アムロジピンは、市販又は臨床で使用されるベンゼンスルホン酸Ｌ－アムロジピン及びマレイン酸Ｌ－アムロジピンと異なり、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の新しい共結晶の結晶形であり、明確な結晶学関連パラメータ、単位胞のサイズ、並びに共結晶構造の空間構成及び配列を有する。本発明に係るジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶の結晶形は、原料の供給源が広く、製造方法が簡単で操作しやすく、得られた結晶の結晶形が規則的で、粒子のサイズが均一であり、Ｘ線回折試験の要求を満たすことができ、関連品質が制御されやすく、大規模の普及及び応用に適している。
当業者に理解され得るように、以上の説明及び図面に示される本発明の実施例は例示的なものに過ぎず、本発明を制限するものではない。上記の実施例の説明は、当業者の理解および使用を容易にするためのものである。当業者であればこれらの実施例を容易に修正し、本明細書で説明された一般的な原理を創造的な努力なしで他の実施例に適用することができる。従って、本発明は上記実施例に限定されず、当業者が本発明の示唆に基づいて本発明から逸脱しない範囲で行った改良及び修正はいずれも本発明の保護範囲内に含まれるべきである。
Claims (10)
- 分子式が（Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５）・（Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＨ）・（Ｙ）ｎであることを特徴とする、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶。
（式中、Ｙは水分子、エタノール分子及びイソプロパノール分子のうちのいずれか１種であり、０≦ｎ≦３であり、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５はＬ－アムロジピンであり、Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＨは安息香酸である。） - 前記共結晶は、三斜晶系に結晶化し、Ｐ１キラルな空間群に属し、単位胞のサイズはａ＝７．４～７．８Å、ｂ＝７．５～８．１Å、ｃ＝２５．３～２６．２Å、α＝９７．１～９７．５°、β＝９２．２～９２．６°、γ＝１１１．５～１１２．１°、Ｖ＝１４０８～１４２８Å３であることを特徴とする、請求項１に記載のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶。
- 前記共結晶の特性Ｘ線粉末回折データのうち、使用されるＸ線波長と関係がない面間隔ｄ［Å］によって再現される主な回折データは、
- 請求項１に記載のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶の製造方法であって、
Ｌ－アムロジピンの遊離塩基を溶媒に完全に溶解させ、反応液を得るステップと、
室温で撹拌しながら、反応液に塩形成試薬を添加し、塩形成反応溶液を得るステップと、
反応溶液を撹拌しながら目標温度まで昇温させた後、一定期間保温し、その後、静置冷却して晶析させ、濾過して分離し、前記共結晶を得るステップと、
を含むことを特徴とする、製造方法。 - 前記溶媒はイソプロパノール、エタノール及び水のうちのいずれか１種であり、前記Ｌ－アムロジピンの遊離塩基と前記溶媒とのモル比は１：５０～２００であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
- 前記塩形成試薬は安息香酸であり、前記Ｌ－アムロジピンと前記安息香酸とのモル比は１：１～２であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
- 前記目標温度は５０～１２０℃であり、保温時間は２～２４時間であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
- 前記静置冷却して晶析させることは、温度を５－２５℃まで降温させて結晶化させることであることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
- 得られた共結晶は、外観が針状又は棒状の無色透明結晶であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
- 高血圧治療薬の製造における請求項１に記載のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬共結晶の使用。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005521751A (ja) * | 2002-04-13 | 2005-07-21 | ハンリム ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | アムロジピンニコチネート及びその製造方法 |
| WO2005089353A2 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Sepracor Inc. | (s)-amlodipine malate |
| JP2007513997A (ja) * | 2003-12-16 | 2007-05-31 | エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド | アムロジピンのゲンチシン酸塩及びその製造方法 |
| CN101780079A (zh) * | 2010-03-03 | 2010-07-21 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 左旋氨氯地平复方药物组合物 |
| CN103058914A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-24 | 石药集团欧意药业有限公司 | 马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法 |
| CN105111137A (zh) * | 2015-08-21 | 2015-12-02 | 薛传校 | 苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法和应用 |
| WO2018067959A1 (en) * | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Amlodipine formulations |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0813709D0 (en) * | 2008-07-26 | 2008-09-03 | Univ Dundee | Method and product |
| CN101780077A (zh) * | 2010-01-13 | 2010-07-21 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾毒性药物中的用途 |
| CN103070863A (zh) * | 2011-10-25 | 2013-05-01 | 河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司 | 阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平的口服固体制剂的制备新工艺 |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005521751A (ja) * | 2002-04-13 | 2005-07-21 | ハンリム ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | アムロジピンニコチネート及びその製造方法 |
| JP2007513997A (ja) * | 2003-12-16 | 2007-05-31 | エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド | アムロジピンのゲンチシン酸塩及びその製造方法 |
| WO2005089353A2 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Sepracor Inc. | (s)-amlodipine malate |
| CN101780079A (zh) * | 2010-03-03 | 2010-07-21 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 左旋氨氯地平复方药物组合物 |
| CN103058914A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-24 | 石药集团欧意药业有限公司 | 马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法 |
| CN105111137A (zh) * | 2015-08-21 | 2015-12-02 | 薛传校 | 苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法和应用 |
| WO2018067959A1 (en) * | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Amlodipine formulations |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| 大島寛: "結晶多形・擬多形の析出挙動と制御", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6011001457, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 48 - 53, ISSN: 0004939325 * |
| 実験化学講座（続）２ 分離と精製, JPN6012022299, 25 January 1967 (1967-01-25), JP, pages 159 - 178, ISSN: 0004939329 * |
| 山野光久: "医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み", 有機合成化学協会誌, vol. 65, no. 9, JPN6010003277, 1 September 2007 (2007-09-01), pages 907 - 69, ISSN: 0004939327 * |
| 新・薬剤学総論（改訂第３版）, vol. 株式会社南江堂, JPN6012025458, 10 April 1987 (1987-04-10), pages 111, ISSN: 0004939324 * |
| 新製剤学, JPN6012022297, 25 April 1984 (1984-04-25), pages 102 - 103, ISSN: 0004939323 * |
| 芦澤一英 他, 医薬品の多形現象と晶析の科学, JPN6018037400, 20 September 2002 (2002-09-20), JP, pages 3 - 16, ISSN: 0004939328 * |
| 高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0004939326 * |
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