JP2020521764A - ピラゾールアミン反応性結晶化 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条の下で、2017年5月26日に出願された米国仮特許出願第62/511,391号の優先権を主張するものであり、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、これは分岐されていてもよく、C1−C6、C1−C4、およびC1−C3を含むがこれに限定されない。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチルなどを含むがこれらに限定されない。アルキルは、置換または非置換であり得る。
a.式(1d’−1)
b.式(1d−1)の化合物を単離して、式(1d−1)の化合物を精製された形態で得る工程と、
c.式(1d−1)の化合物を真空下で精製された形態で乾燥させる工程と、を含をふくんでいてもよい、プロセスを提供する。
a.式(1d’)
b.単離して、式(1d)の化合物を精製された形態で得る工程と、
c.式(1d)の化合物を真空下で精製された形態で乾燥させる工程と、を含んでいてもよい、プロセスを提供する。
材料および方法
本実施例は、例示を目的とするものであり、本開示を本実施例に開示された実施形態のみに限定するものと解釈されるべきではない。
粗N−(3−クロロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルアセトアミド(約85.43mmolの活性)の淡褐色の油を、HCl水溶液(2.0M、169mL、4.0当量)中に溶解し、250mLの四つ口平底フラスコに移して、暗赤橙色の均質溶液にした。混合物を、80℃で17時間攪拌し、LC(250nm、較正)は、99.7%の変換を示した。18時間で反応を停止させ、室温まで冷却させた。暗褐色の溶液(204.7g)を、ジ−N−フタル酸プロピル(180.1mg)を内部標準として使用した試料(424.6mg)のLC分析によってアッセイした。分析は、2つの工程にわたって、8.12重量%、116.63gの生成物および90.1%のインポット収率を示した。
反応器中で45mLの0.2Mの炭酸ナトリウムを5mLの0.2Mの炭酸水素ナトリウムと混合することによって、緩衝系を調製し、結果として緩衝系について約10.7のpHとした。5.1gの炭酸ナトリウムを、50mLの緩衝系に加え、結果として11.6のpHとした。実施例1からの23mL(25g)の加水分解反応混合物を、シリンジに装填し、0.383mL/分の速度で1時間にわたってシリンジポンプを介して反応器に導入した。反応器の温度は、約23℃〜約25℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約8.47であった。炭酸ナトリウムの比率が低いため、結晶化の末端に向かってわずかな脱気が注目された。いかなる条件下でも、オイリングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約10gの脱イオン水(湿式濾過ケーキの約2倍に相当)で洗浄し、約4.24gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、1.94gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度96.1%、単離収率91.9%と測定された。母液に対する収率損失は、25℃で約3.1重量%であった。
反応器中で45mLの0.2Mの炭酸ナトリウムを50mLの0.2Mの炭酸水素ナトリウムと混合することによって、緩衝系を調製し、結果として緩衝系について約10.7のpHとした。5.83gの炭酸ナトリウムを、50mLの緩衝系に加え、結果として11.6のpHとした。2.84gのTHFを、実施例1からの25.03gの加水分解反応混合物に加えた。得られた加水分解混合物を含有する26.35gの10重量%のTHFを、0.383mL/分の速度で1時間にわたってシリンジポンプを介して反応器に導入した。反応器の温度は、約24℃〜約28℃の範囲に維持された。10重量%のTHFを含有する加水分解反応混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約9.09であった。いかなる条件下でも、オイリングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約10gの脱イオン水(湿式濾過ケーキの質量の約2.3倍に相当)で洗浄し、3.39gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、1.79gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度97.0%、単離収率90.6%と測定された。母液および洗浄液に対する収率損失は、それぞれ、25℃で5.3%および0.9%であった。
粗N−(3−クロロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルアセトアミド(約0.4146molの活性)の淡褐色の油を、1Lのジャケット付きガラス反応器中のHCl水溶液(4.0M、460mL、4.4当量)に加え、暗赤橙色の均質溶液にした。混合物を90℃で7時間攪拌し、LC(250nm、較正)は、99.1%の変換を示した。7時間で反応を停止させ、室温まで冷却させた。暗褐色の溶液(713.2g)を、ジ−N−フタル酸プロピル(144.5mg)を内部標準として使用した試料(540.1mg)のLC分析によってアッセイした。分析は、12.9重量%、91.97gの生成物、および99.2%のインポット収率を示した。
59g(5当量)の炭酸カリウムを150mLの水に加え、結果として12.2のpHとした。実施例4による149gの加水分解反応混合物を、30分間にわたって10.74mL/分の速度で蠕動ポンプを介してガラス反応器に導入した。反応器の温度は、約20℃〜約22℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約8であった。オイリングまたはリンディングのないふわふわの結晶が観察された。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約78gの水(湿式濾過ケーキの質量の約2倍に相当)で洗浄して、約28.5gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、19gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度95%、単離収率97%と測定された。スラリー負荷は、4%であった。
57.8g(3当量)の炭酸カリウムを、200mLの水に加え、結果として11.9のpHとした。実施例4による234.1gの加水分解反応混合物を、45分間にわたって10.74mL/分の速度で蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。反応器の温度は、約23℃〜約25℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約9.05であった。pH7.5未満で脱気が観察された。オイリングまたはリンディングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを、約118gの水(湿式濾過ケーキの質量の約2倍に相当)で洗浄して、約45gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、29.2gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度97〜98%、単離収率91〜93%と測定された。スラリー負荷は、6〜7%であった。
35.17g(3当量)の炭酸カリウムを150mLの水に加え、結果として12.3のpHとした。実施例4による151gの加水分解反応混合物を、0.5時間にわたって蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。反応器の温度は、約24℃〜約27℃の範囲に維持された。緩衝系のpHは、pHポンプを介して10%のKOHを加えることによって約9のpHに維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約9.1であった。脱気は観察されなかった。オイリングまたはリンディングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約85gの脱イオン水(湿式濾過ケーキの約2倍に相当)で洗浄し、約31.5gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、18.7gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度96.0%、単離収率94.2%と測定された。スラリー負荷は、4%であった。
76mLの29重量%のNH4OHを、1Lのガラス反応器中の100mLの水に加え、結果として約12のpHとした。実施例4による183mL(182g)の加水分解反応混合物を、70分にわたって蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。反応器の温度は、約20℃〜約25℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約10であった。オイリングまたはリンディングのない、より大きな結晶塊が観察された。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約73gの脱イオン水(湿式濾過ケーキの約2倍に相当)で洗浄し、約36gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、23.7gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度91.4%、単離収率95.1%と測定された。スラリー負荷は、4.6%であった。
33.6g(5当量)の酢酸ナトリウムを、100mLの水に加え、結果として9.5のpHとした。実施例4による141mL(150g)の加水分解反応混合物を、0.5時間にわたって蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。反応器の温度は、約20°C〜約25°Cの範囲に維持された。緩衝系のpHは、pHポンプを介して10%のKOHを加えることによって約pH9に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約4.5であった。脱気は観察されなかった。オイリングまたはリンディングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約92.3gの脱イオン水(湿式濾過ケーキの約2倍に相当)で洗浄し、約43.9gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、17.9gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度90.8%、単離収率86.5%と測定された。スラリー負荷は、5.7%であった。
58.6g(8.4当量)の酢酸ナトリウムを150mLの水に加え、結果として9のpHとした。実施例4による160mL(150.0g)の加水分解反応混合物を、1.5時間にわたって蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。反応器の温度は、約24℃〜約26℃の範囲に維持された。緩衝系のpHは、pHポンプを介して10%のKOHを加えることによって約9のpHに維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約4.4であった。脱気は観察されなかった。オイリングまたはリンディングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約94.2gの脱イオン水(湿式濾過ケーキの約2倍に相当)で洗浄し、約27.2gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、18.4gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度96.7%、単離収率94.9%と測定された。スラリー負荷は、5%であった。
9.55g(5当量)のトリエチルアミンを30mLの脱イオン水に加え、結果として11.2のpHとした。実施例4による40.09gの加水分解反応混合物のpHを、シリンジに装填し、1時間にわたって0.57mL/分の速度でシリンジポンプを介してガラス反応器に導入した。反応器の温度は、約25℃〜約33℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約2.96であった。オイリングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約20gの脱イオン水(湿式濾過ケーキの約2倍に相当)で洗浄し、約6gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、4gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度95.5%、単離収率82.7%と測定された。母液に対する収率損失は、25℃で約17.3重量%であった。
実施例CE−1 3−クロロ−N−エチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンの調製
実施例CE−1は、8.12重量%の純度の実施例1の40.06gの加水分解反応混合物を、反応器に装填した比較例である。11.61gの25重量%の水性NaOH溶液を、0.15mL/分の速度で1時間にわたってシリンジポンプを介して反応器に導入した。反応器の温度は、付加の長さ全体にわたって約20℃〜約30℃の範囲に維持された。約2.7のpHの反応器表面上で明確なオイリングが観察され、これは、オイリングが分子および緩衝系に固有のものであることを示している。腐食溶液を加えた後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを、約2×8mLの脱イオン水で洗浄した。洗浄湿式ケーキを、50℃の真空オーブンで一晩乾燥し、3.19gの黄褐色の乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度96.7%、単離収率94.8%(定量LCアッセイによって判定)と測定された。
実施例CE−2は、比較例であり、8.12重量%の純度を有する実施例1の40gの加水分解反応混合物が、4.44gのTHFと混合された比較例である。得られた10重量%のTHFを含有する混合物を反応器に装填した。11.68gの25重量%の水性NaOH溶液を、0.15mL/分の速度で1時間にわたってシリンジポンプを介して反応器に導入した。反応器温度は、付加の長さ全体にわたって約20℃〜約30℃の範囲内に維持された。1Lの規模で観察されたように、約2.8のpHの反応器表面上に明確なオイリングが認められた。オイリングが始まる直前、反応器の質量は、反応器が曇り、これにより第2の液相の存在が示された。約2.5のpHで固体が沈殿し始めた。25重量%の水性NaOH付加の完了時点で、端点pHは、約10.7であった。継続的に加えると、油が徐々に反応し始め、反応器表面上に固体が形成され始めた。この観察は、より大きな1Lの規模のものと非常に類似していた。端点pHは、約8.5であった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを3×10mLの脱イオン水で洗浄して、約6.75gの湿式洗浄ケーキを生じた。湿式洗浄ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、約2.97gの暗褐色の乾燥ケーキを生成した。LC分析は、純度94.1重量%、収率約85%を示した。例示的に、この例では、入り込んだ油は、暗褐色の着色が低く純度の高い生成物を生じた。母液に対する収率の損失は、6.5%であった(THF中の3−クロロ−N−エチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンアミンの溶解度が高いため、予測される通りである)。
実施例CE−3は、実施例1による182.1gの加水分解反応混合物を、加水分解反応混合物を、反応器に装填した。66.2gの29重量%の水性NH4OH溶液を、30分にわたって蠕動ポンプを介して反応器に導入した。反応器の温度は、負荷の長さ全体にわたって約18℃〜約32℃の範囲内に維持された。約3のpHおよび約8.5のpHで、反応器表面上に明確なオイリングが観察された。NH4OH溶液を加えた後、得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約100mLの水で洗浄した。洗浄湿式ケーキを、50℃の真空オーブンで一晩乾燥させ、53.67gの黄褐色の乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度92.1重量%、単離収率88.9%と測定された(定量LCアッセイによって判定)。
0.09gの固体水酸化ナトリウムを0.87gの固形炭酸水素ナトリウムと混合することによって、緩衝系を、1Lのガラス反応器中の400mLの脱イオン水に調製した。実施例4による226.2gの加水分解反応混合物を、1時間にわたって7mL/分の速度で蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。付加中のpHを約9.5に維持しながら、248.4gの10重量%の水酸化ナトリウム溶液を、pH軽量ポンプを介して連続的に加えた。反応器の温度は、23℃〜27℃に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁液のpHは、約9.5であった。オイリングおよびリンディングは観察されなかった。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを約95gの脱イオン水(湿式濾過ケーキの約2.5倍に相当)で洗浄し、約32.03gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、19.7gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度95%、単離収率68%と測定された。スラリー負荷は、2.5%であった。
0.27gの45重量%の水酸化カリウム溶液を1.05gの固形炭酸水素カリウム溶液と混合することによって、緩衝系を、1Lのガラス反応器中の400mLの脱イオン水に調製した。実施例4による218gの加水分解反応混合物を、40分間にわたって7mL/分の速度で蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。付加中のpHを約9.5に維持しながら、765.4gの10重量%の水酸化カリウム溶液を、pH軽量ポンプを介して連続的に加えた。反応器の温度は、約24℃〜約26℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約9.9であった。オイリングおよびリンディングが観察された。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを、約64gの水(湿式濾過ケーキの質量の約2倍に相当)で洗浄して、約21.52gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、11.8gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度94%、単離収率44%と測定された。スラリー負荷は、1%であった。
100mLの脱イオン水を1Lガラス反応器に予め装填した。実施例4による150.3gの加水分解反応混合物を、30分にわたって7mL/分の速度で蠕動ポンプを介してガラス反応器に装填した。150.3gの加水分解反応混合物をガラス反応器に装填した。付加中のpHを約9.5に維持しながら、316.6gの10重量%の水酸化カリウム溶液を、pH軽量ポンプを介して連続的に加えた。反応器の温度は、約24℃〜約28℃の範囲に維持された。加水分解混合物を加えた後、懸濁混合物のpHは、約9.9であった。オイリングおよびリンディングは観察された。得られた懸濁混合物を濾過し、濾過ケーキを、約64gの水(湿式濾過ケーキの質量の約2.5倍に相当)で洗浄して、約23.2gの洗浄湿式ケーキを得た。洗浄湿式ケーキを、50℃で一晩真空乾燥し、10.9gの乾燥ケーキを生成した。乾燥ケーキは、純度94%、単離収率58.2%と測定された。スラリー負荷は、1.7%であった。
Claims (25)
- 式(1d−1)
a.式(1d’−1)
- R1が、Hであり、R2が、エチルである、請求項1に記載のプロセス。
- b.前記式(1d−1)の化合物を単離して、前記式(1d−1)の化合物を精製された形態で得ること、をさらに含む、請求項1または2に記載のプロセス。
- c.前記式(1d−1)の化合物を真空下で精製された形態で乾燥させること、をさらに含む、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記接触させる工程が、前記式(1d’−1)の化合物を含む酸性水性混合物を前記塩基または前記緩衝系に加えることを含む、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記酸性水性混合物が、少なくとも1つの有機溶媒を含む、請求項5に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、前記酸性水性混合物の約0.1重量%〜約20重量%の量で存在するか、または前記有機溶媒が、前記酸性水性混合物の約5重量%〜約10重量%の量で存在する、請求項6に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、THFまたは2−Me−THFである、請求項6に記載のプロセス。
- 前記酸性水性混合物が、約0〜約2のpHを有する、請求項5に記載のプロセス。
- 前記塩基または前記緩衝系の前記酸性水性混合物に対する最終体積比が、約1:1〜約10:1である、請求項5に記載のプロセス。
- 前記緩衝系が、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩、またはアルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩の水溶液である、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記緩衝系が、炭酸ナトリウム(Na2CO3)および炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の水溶液、炭酸カリウム(K2CO3)および炭酸水素カリウム(KHCO3)の水溶液、水酸化ナトリウム(NaOH)および炭酸ナトリウム(Na2CO3)の水溶液、水酸化カリウム(KOH)および炭酸カリウム(K2CO3)の水溶液、1ナトリウムリン酸塩(NaH2PO4)および2ナトリウムリン酸塩(Na2HPO4)の水溶液、または硫酸水素ナトリウム(NaHSO4)および硫酸ナトリウム(Na2SO4)の水溶液である、請求項11に記載のプロセス。
- 前記緩衝系が、約9〜約12のpHを有する、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、または水酸化アンモニウムの水溶液である、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記塩基が、炭酸カリウム(K2CO3)または炭酸ナトリウム(Na2CO3)の水溶液である、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記接触させる工程が、強塩基の水溶液を前記懸濁混合物に加えることによって約9のpHに維持される、請求項15に記載のプロセス。
- 前記強塩基の水溶液が、約10%の水性KOHまたはNaOHである、請求項16に記載のプロセス。
- 前記塩基が、有機塩基である、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記有機塩基が、水性アルカリ金属酢酸塩、水性アルカリ金属シュウ酸塩、2級アルキルアミン塩基、または3級アルキルアミン塩基である、請求項18に記載のプロセス。
- 前記アルカリ金属酢酸塩が、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムである、請求項19に記載のプロセス。
- 前記3級アルキルアミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項19に記載のプロセス。
- 前記懸濁混合物の最終pHが、約8〜約10である、請求項1または2に記載のプロセス。
- 過剰な塩基が、前記緩衝系に加えられる、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記過剰な塩基が、式1d’−1の化合物に対して約2当量〜約10当量であり得る、請求項23に記載のプロセス。
- 前記過剰な塩基が、炭酸カリウム(K2CO3)または炭酸ナトリウム(Na2CO3)である、請求項23に記載のプロセス。
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