BR112019024829A2 - pirazole amina reactiva cristalização - Google Patents
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Abstract
Esta aplicação refere-se a processos químicos sintéticos eficientes e económicos para a preparação de tioéteres pesticidas. Especificamente, o presente pedido refere-se ao aperfeiçoamento de técnicas de cristalização reactivos para a produção de compostos úteis na preparação de tioéteres pesticidas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “CRISTA- LIZAÇÃO REATIVA À AMINA PIRAZOL”,
[001] Este pedido reivindica prioridade sobre o Pedido de Patente Provisório U.S. N. 62/511.391, depositado em 26 de maio de 2017, sob U.S.C. $ 119(e), que está incorporado neste documento em sua to- talidade por esta referência.
[002] Este pedido refere-se a processos químicos sintéticos efici- entes e econômicos para a preparação de tioéteres pesticidas. Especi- ficamente, o presente pedido refere-se a métodos de cristalização rea- tivos aprimorados para produzir compostos úteis na preparação de tioé- teres pesticidas.
[003] Há mais de dez mil espécies de pragas que causam prejuí- zos para a agricultura. As perdas agrícolas por todo o mundo somam bi- lhões de dólares norte-americanos a cada ano. Pragas de alimentos ar- mazenados se alimentam e adulteram alimentos armazenados. As perdas de alimentos armazenados por todo o mundo somam bilhões de dólares norte-americanos a cada ano, mas, mais importante, privam pessoas de alimentos necessários. Certas pragas desenvolveram resistência a pesti- cidas usados atualmente. Centenas de espécies de pragas são resistentes a um ou mais pesticidas. O desenvolvimento de resistência a alguns dos pesticidas mais antigos, tais como DDT, carbamatos e organofosfatos, é bem conhecido. No entanto, a resistência foi até mesmo desenvolvida para alguns dos pesticidas mais novos. Como resultado, há uma forte necessi- dade de novos pesticidas que levou ao desenvolvimento de novos pestici- das. Especificamente, US 20130288893(A1) descreve, inter alia, certos tioéteres pesticidas e seu uso como pesticidas. Tais compostos vêm en- contrado uso na agricultura para o controle de pragas.
[004] Como há uma necessidade de quantidades muito grandes de pesticidas, especificamente tioéteres pesticidas, seria vantajoso pro- duzir tioéteres pesticidas de forma eficiente e com alto rendimento de matérias-primas comercialmente disponíveis para abastecer o mercado com fontes mais econômicas de pesticidas de alta necessidade.
[005] Conforme usado neste documento, o termo "alquil" inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramiíficada in- cluindo, mas não limitada a C1-Ces, C1-C4e C1-C3. Grupos alquil ilustrati- vos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopro- pila, n-butila, isobutila, s-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, 3-pentila e similares. A alquila pode ser substituída ou não substituída.
[006] Conforme usado neste documento, o termo "alquinila" inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramiíficada, incluindo, mas não limitada a C1-C6, C1-Ca4e C1-C3e tem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono (C=C). Grupos alquinila ilustrativos in- cluem, mas não estão limitados a, 1propin-1-ila, 1-propin-3-ila, 1-butin- 3-ila, 1-butin-1-ila, 2-butin-1-ila, 1-pentin-1-ila, 2-pentin-1-ila, 3-pentin-1- ila e similares. A alquinila pode ser substituída ou não substituída.
[007] Processos para a preparação do composto da fórmula
RF Co a
N são descritos, por exemplo, US 20130288893(A1) e na Patente dos Es- tados Unidos Número 9102655. Um desses processos envolve a prepa- ração de 3-Cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-amina (1d) de acordo com o esquema (1).
o. " Ne e! o cl TS o ax NÃ DO N EtBr Ny HCl DNA NaOt-Bu 80 ºC” RN O É | TN SN Na) (1c) (10) Esquema 1
[008] O processo descrito no Esquema 1 envolve a alquilação do composto intermediário (1c) para formar o composto (1c'), que é poste- riormente hidrolisado no composto intermediário (1d). O processo, con- forme exemplificado na Patente dos Estados Unidos número 9102655 envolve a purificação de (10') por cromatografia de gel de sílica semiau- tomatizada. Embora seja eficaz para produzir o composto intermediário purificado (10') em uma escala laboratorial, tal etapa de purificação é ineficiente e cara quando o processo é ampliado, especialmente para produção em escala comercial. Como resultado, para aplicações em es- cala maior, o composto intermediário (10) passa pela etapa de hidrólise para a formação de (1d) sem purificação.
[009] Em algumas modalidades, o produto da reação de hidrólise quando o composto intermediário (1c') é tratado com um ácido forte, tal como HCl, é o sal de diácido (1d') que é neutralizado para formar o pro- duto desejado (1d) conforme mostrado no Esquema 2. o. Cc x a Cc E He a base ou Nn= = N e ANÍÁ Qº—— | 2-NH N 80 ºC O e solução Cr = NÉ tampão 2 Q o Na) (10) Esquema 2
[010] A etapa de isolamento do produto na conversão do composto intermediário (10') no composto intermediário (1d) envolve uma cristali- zação reativa à oscilação de pH pela adição de uma solução base aquosa (solução de NaOH a 25-50%, pH —14) à mistura de reação de hidrólise aquosa bruta altamente ácida (pH —O) para converter o com- posto intermediário (1d') no composto intermediário de amina pirazol (1d). A adição de base aquosa à mistura de reação de hidrólise bruta resulta na cristalização do composto intermediário de amina pirazol (1d). Ao longo da adição da base, o pH da mistura de reação de hidrólise muda de cerca de O até o ponto final desejado de cerca de 8-10.
[011] Foi descoberto que o composto de amina pirazol (1d) tem a propensão a tornar-se oleoso em torno de pH 2,7 e em pH > 12,5. A lubrificação e descascamento intensos durante a cristalização por osci- lação de pH (adicionando base ao ácido) levam a problemas de proces- sabilidade, baixa pureza do produto (<88%) e rendimento de produto isolado baixo (<85%). A propensão a lubrificação durante a cristalização reativa foi considerada positivamente dependente do % em peso de THF residual na mistura de reação. A lubrificação a pH —2,7 foi obser- vada mesmo para nenhum THF residual indicando que a lubrificação é uma propriedade intrínseca da molécula. Sem estar vinculado pela teo- ria, acredita-se que a pH —2,7, a molécula é parcialmente neutralizada no sal de adição de monoácido, o que pode levar a lubrificação. A lubri- ficação a pH mais baixo levou a problemas de processabilidade subs- tanciais, levando a um rendimento ruim e pureza do produto comprome- tida.
[012] Surpreendentemente, descobriu-se que os problemas de lu- brificação associados à técnica de cristalização reativa para purificar o composto intermediário de amina pirazol (1d) podem ser superados através de um processo de adição reversa onde a mistura de reação de hidrólise aquosa ácida é adicionada em uma solução básica (por exem-
plo, uma base aquosa suave e base orgânica ou sistema tampão). Sur- preendentemente, descobriu-se que a técnica de cristalização reativa de adição reversa descrita neste documento evitava completamente problemas de lubrificação durante a cristalização reativa do composto intermediário de amina pirazol (1d) independentemente do teor de THF da mistura de reação. Como resultado do processo inventivo, a proces- sabilidade, rendimento e pureza do produto de composto intermediário de amina pirazol (1d) foram significativamente melhorados.
[013] Será apreciado que a técnica de cristalização reativa descrita neste documento pode ser usada para purificar e isolar qualquer inter- mediário descrito no Esquema 2, conforme exigido, ou em qualquer pro- cesso semelhante conhecido na técnica para preparar qualquer um dos intermediários mostrados no Esquema 2, ou variantes estruturais dos mesmos.
[014] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um processo para produção de um composto da fórmula (1d-1) Cl!
O | é (1d-1) na forma purificada, em que R' e R? são, cada um, independentemente H, C1-Ca alquila, C1-Ca alquinila, ou C(O)C1-Ca alquila, compreendendo a. colocar um composto da fórmula (1d'-1) em contato com Cl SN a No (1d-1) em que R' e R? são, cada um, independentemente H, C1-Ca alquila, C1-
Ca alquinila, ou -C(O)C1-Ca alquila, Xº é um ânion, com uma base ou um sistema tampão a um pH de cerca de 7 a cerca de 12 e a uma tempe- ratura de cerca de 20ºC a cerca de 35ºC, a fornece uma mistura de suspensão do composto da fórmula (1d-1) como um produto sólido sus- penso na base ou no sistema tampão e, opcionalmente, incluindo tam- bém as etapas de b. isolar o composto da fórmula (1d-1) para fornecer o composto da fór- mula (1d-1) na forma purificada, e c. secar o composto da fórmula (1d-1) na forma purificada in vacuo.
[015] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um processo para produção de um composto da fórmula (1d) fe]
SOS Na) na forma purificada compreendendo a. colocar um composto da fórmula (1d') em contato cl (OS e No (1d) em que X' é um ânion, com uma base ou um sistema tampão a um pH de cerca de 7 a cerca de 12 e a uma temperatura de cerca de 20ºC a cerca de 35ºC, a fornece uma mistura de suspensão do composto da fórmula (1d) como um produto sólido suspenso na base ou no sistema tampão e, opcionalmente, incluindo também as etapas de b. isolar para fornecer o composto da fórmula (1d) na forma purificada, e c. secar o composto da fórmula (1d) na forma purificada in vacuo.
[016] Em algumas modalidades, a etapa de contato compreende adicionar uma mistura aquosa acídica compreendendo o composto da fórmula (1d'-1) ou o composto da fórmula (1d') à base ou sistema tam- pão. Em algumas modalidades, a mistura aquosa acídica compreende ainda pelo menos um solvente orgânico. O solvente orgânico pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de 20% em peso da mistura aquosa, dependendo da eficiência da remoção de vácuo do solvente da etapa de alquilação anterior mostrada no Es- quema 1. Em algumas modalidades, o solvente orgânico está presente em uma quantidade de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso da mistura aquosa. Em algumas modalidades, onde o intermediário sendo isolado é conforme mostrado no Esquema 1, o solvente orgânico presente na mistura aquosa acídica pode variar dependendo do sol- vente orgânico usado na etapa de alquilação precedente mostrada no Esquema 1 ou no procedimento de trabalho usado na etapa de alquila- ção anterior mostrada no Esquema 1. Em algumas modalidades, o sol- vente orgânico é THF ou 2-Metil-THF.
[017] Ânions adequados podem ser um haleto, tal como cloreto ou brometo. O sistema tampão usado nos processos descritos neste docu- mento não é particularmente limitado e pode ser uma solução aquosa de um carbonato de metal alcalino e um bicarbonato de metal alcalino, ou uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino e um carbo- nato de metal alcalino. O sistema tampão adequado inclui, mas não se limita a, uma solução aquosa de carbonato de sódio (Na2CO;) e bicar- bonato de sódio (NaHCO;), uma solução aquosa de carbonato de po- tássio (K2CO;3) e bicarbonato de potássio (KHCO;3), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOH) e carbonato de sódio (Na2CO;3), uma so- lução aquosa de hidróxido de potássio (KOH) e carbonato de potássio (K2CO3), uma solução aquosa de fosfato monossódico (NaH2PO2) e fos- fato dissódico (Na2HPO3,4), ou uma solução aquosa de bissulfato de só- dio (NaHSO;) e sulfato de sódio (Na2SOz). Em algumas modalidades, o sistema tampão pode ter um pH de cerca de 9 a cerca de 12. Em algu- mas modalidades, o pH do sistema tampão está preferencialmente en- tre cerca de 10 e cerca de 12. Em algumas modalidades, o pH do sis- tema tampão está preferencialmente entre cerca de 10 e cerca de 11. Em algumas modalidades, o pH do sistema tampão está preferencial- mente entre cerca de 11 e cerca de 12.
[018] Pode ser vantajoso adicionar um excesso de uma base, por exemplo, uma base de carbonato (por exemplo, carbonato de sódio), ao sistema tampão. Em algumas modalidades, a base em excesso pode ser pelo menos 2 equivalentes, cerca de 2 equivalentes a cerca de 10 equivalentes, cerca de 2 equivalentes a cerca de 7 equivalentes, cerca de 3 equivalentes a cerca de 7 equivalentes, ou cerca de 4 equivalentes a cerca de 7 equivalentes do composto da fórmula (1d'-1) ou o composto da fórmula (1d'). Descobriu-se que as vantagens de usar o excesso de carbonato de sódio incluem 1) prevenir a desgaseificação rápida, ou seja, o ácido reage com carbonato primeiro para formar bicarbonato de sódio e 2) carbonato de sódio tem solubilidade significativamente maior em água do que sal de bicarbonato de sódio à temperatura ambiente. Como resultado da adição de excesso de carbonato, o volume final do sistema tampão pode ser reduzido, de modo que a razão do sistema tampão para a mistura aquosa acídica na cristalização reativa é mantida em um nível consistente com a produção em larga escala de composto intermediário de amina pirazo!l (1d). Em algumas modalidades, a razão de volume final do sistema tampão para a mistura aquosa acídica é de cerca de 1:1 a cerca de 10:1.
[019] Em algumas modalidades, a base pode ser uma solução aquosa de um carbonato de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalino, um fosfato de metal alcalino ou hidróxido de amônio. Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, uma solução aquosa de carbonato de potássio (K2CO3) ou uma solução aquosa de carbonato de sódio (Na2CO;3). Em algumas modalidades, a base aquosa pode ter um pH de cerca de 9 a cerca de 12. Em algumas modalidades, o pH da base aquosa está preferencialmente entre cerca de 10 e cerca de 12. Em algumas modalidades, o pH da base aquosa está preferencialmente entre cerca de 10 e cerca de 11. Em algumas modalidades, o pH da base aquosa está preferencialmente entre cerca de 11 e cerca de 12. Dependendo da base usada no processo descrito no Esquema 2, o pH da solução base aquosa pode ser mantido a um pH de cerca de 9, adi- cionando uma solução aquosa de uma base forte à mistura de suspen- são. Exemplos adequados da base forte incluem KOH aquoso a 10%. Em algumas modalidades, a solução aquosa de uma base forte é adici- onada através de uma bomba de pH. Em algumas modalidades, a razão de volume final do sistema tampão para a mistura aquosa acídica é de cerca de 1:1 a cerca de 10:1.
[020] Em algumas modalidades, a base pode ser uma base orgâ- nica. Bases orgânicas adequadas incluem, mas não estão limitadas a, acetato de metal alcalino aquoso (tal como acetato de sódio), um oxa- lato de metal alcalino aquoso, uma base de alquilamina secundária (tal como amina de diisopropil), ou uma base de alquilamina terciária (tal como trietil amina). Em algumas modalidades, a razão de volume final do sistema tampão para a mistura aquosa acídica é de cerca de 1:1 a cerca de 10:1.
[021] Será apreciado que a etapa de hidrólise mostrada no Es- quema 1 envolve a adição de um ácido forte ao intermediário (10) a fornece sal de diácido (1d'). Como resultado das condições fortemente ácidas presentes durante a etapa de hidrólise ácida, a mistura aquosa acídica pode ter um pH de cerca de O a cerca de 2 antes da etapa de cristalização reativa. Devido ao pH muito baixo da mistura aquosa ací- dica, a técnica de cristalização por oscilação de pH deve ser capaz de ajustar o pH para um pH final desejado da mistura de suspensão para estar na faixa de cerca de 8 a cerca de 10, sem fazer com que o pH esteja na faixa onde o problema de lubrificação do composto intermedi- ário de amina pirazol (1d) desejado ocorrerá (ou seja, cerca de 2,7 ou cerca de 12,5). Como tal, o pH do recipiente de neutralização deve per- manecer dentro da faixa de cerca de 2,7 a cerca de 12,5. É preferível que o pH do recipiente de neutralização (contendo o sistema tampão ou uma base conforme descrito neste documento) permaneça entre cerca de 8 e cerca de 10.
[022] Será apreciado que o processo descrito neste documento deve ser passível de produção em larga escala do composto intermedi- ário de amina pirazol desejada (1d). A demonstração em larga escala do protocolo de cristalização reativo padrão (adicionando uma base ao ácido) indicou lubrificação intensa do produto em cerca de pH 2,7. Con- forme descrito acima, a lubrificação levou à dificuldade de processa- mento, afetou a recuperação e rendimento do produto e comprometeu a pureza do produto. Como o composto 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H- pirazol-4-amina (1d) é um intermediário importante na produção de tioé- teres pesticidas, o produto devem atender às especificações de produ- ção do produto. Para atender à especificação de produção, tratamentos adicionais, tais como recristalização ou reimpregnação da torta úmida/seca final da etapa de hidrólise, seriam necessários com a abor- dagem padrão levando ao aumento do tempo de ciclo e ainda mais perda de rendimento.
[023] A técnica de cristalização reativa de adição reversa descrita neste documento foi demonstrada em grande escala (reator vidro de 50- 110 g, 1 L) como uma abordagem de cristalização robusta, que eliminou ou minimizou completamente os problemas de lubrificação. Essa pro- cessabilidade melhorada, recuperação de produto, rendimento e pureza do produto sem qualquer reprocessamento adicional do produto filtrado. A alimentação para a adição reversa poderia ser introduzida acima ou abaixo da superfície, preferencialmente abaixo da superfície a uma taxa de cerca de 2 a cerca de 20 mL/min, preferencialmente a uma taxa de cerca de 7 a cerca de 10 mL/min durante cerca de 30 min a cerca de 90 min, preferencialmente, durante cerca de 30 a cerca de 60 min para manter a temperatura do reator entre cerca de 20ºC a cerca de 35ºC.
[024] Será apreciado que a etapa de isolamento pode ser reali- zada de acordo com qualquer método conhecido por aquele versado na técnica. Por exemplo, o produto pode ser isolado lavando a mistura de suspensão com água deionizada. Em outra modalidade, o produto pode ser isolado por um aparelho de filtragem. Será apreciado por um ver- sado na técnica que o método para isolar não é particularmente limitado.
[025] Estes exemplos são para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes desta descrição somente às modalidades divulgadas nestes exemplos.
[026] Materiais de partida, reagentes e solventes que foram obti- dos a partir de fontes comerciais foram usados sem purificação adicio- nal. Os pontos de fusão não são corrigidos. Exemplos de uso de "tem- peratura ambiente" foram realizados em laboratórios com ambiente con- trolado, com temperaturas variando entre cerca de 20ºC a cerca de 24ºC. Moléculas recetem seus nomes conhecidos, nomeadas de acordo com os programas de nomenclatura dentro de Accelrys Draw, ChembDraw, ou ACD Name Pro. Se tais programas forem incapazes de nomear uma molécula, tal molécula será nomeada usando regras de nomenclatura convencionais. Dados espectrais de *H RMN estão em ppm (5) e foram registrados a 300, 400, 500 ou 600 MHz; dados espec- trais de *?C RMN estão em ppm (5) e foram registrados a 75, 100 ou 150 MHz, e dados espectrais de *?*F RMN estão em ppm (5) e foram registrados a 376 MHz, a menos que indicado de outra forma.
EXEMPLO 1 - Hidrólise de N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N- etilacetamida
[027] Um óleo marrom claro de N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pira- zol-4-il)-N-etilacetamida bruta (cerca de 85,43 mmol ativo) foi dissolvido em HCl aquoso (2,0 M, 169 mL, 4,0 eq) e transferido para um balão de fundo plano de quatro gargalos de 250 mL, levando a uma solução ho- mogênea vermelha-laranja-escura. A mistura foi agitada a 80ºC por 17 h e LC (250 nm, calibrado) indicou 99,7% de conversão. A reação foi interrompida em 18 h e resfriada até temperatura ambiente. A solução marrom escura (204,7 g) foi analisada por análise LC de uma amostra (424,6 mg) usando di-N-propil ftalato (180,1 mg) como um padrão in- terno. A análise indicou 8,12% em peso, produto de 116,63 g e 90,1% de rendimento no frasco acima de 2 etapas. EXEMPLO 2 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4- amina
[028] Um sistema tampão foi preparado misturando 45 mL de 0,2 M de carbonato de sódio com 5 mL de 0,2 M de bicarbonato de sódio em um reator resultando em um pH de cerca de 10,7 para o sistema tampão. 5,1 g de carbonato de sódio foram adicionados a 50 mL do sistema tampão resultando em um pH de 11,6. 23 mL (25 g) da mistura de reação hidrolisada do Exemplo 1 foram carregados em uma seringa e introduzidos no reator através de uma bomba de seringa a uma taxa de 0,383 mL/min durante 1 h. A temperatura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 23ºC a cerca de 25ºC. Após a adição da mistura hidrolisada, a mistura de suspensão tinha um pH de cerca de 8,47. Ob- servou-se uma ligeira desgaseificação ao final da cristalização devido a uma proporção menor de carbonato de sódio. Nenhuma lubrificação foi observada sob nenhuma condição. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 10 g de água DI (correspondendo a cerca de 2 x a massa da torta de filtro úmida) para produzir cerca de 4,24 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 1,94 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 96,1% pura com um rendimento isolado de 91,9%. A perda de rendimento para o licor-mãe foi de cerca de 3,1% em peso a 25ºC.
EXEMPLO 3 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4- amina
[029] Um sistema tampão foi preparado misturando 45 mL de 0,2 M de carbonato de sódio com 50 mL de 0,2 M de bicarbonato de sódio em um reator resultando em um pH de cerca de 10,7 para o sistema tampão. 5,83 g de carbonato de sódio foram adicionados a 50 mL do sistema de tampão, resultando em um pH de 11,6. 2,84 g de THF foram adicionados a 25,03 g da mistura de reação hidrolisada do Exemplo 1. 26,35 g dos 10% em peso resultante de THF contendo a mistura de reação hidrolisada foram carregados em uma seringa e introduzidos no reator através de uma bomba de seringa a uma taxa de 0,383 mL/min durante 1 h. A temperatura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 24ºC a cerca de 28ºC. Após a adição da mistura de reação hidroli- sada contendo 10% em peso de THF, a mistura de suspensão tinha um pH de cerca de 9,09. Nenhuma lubrificação foi observada sob nenhuma condição. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 10 g de Água DI (correspondendo a cerca de 2,3 x a massa da torta de filtro úmido) para produzir 3,39 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 1,79 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 97,0% pura com um rendimento isolado de 90,6%. As perdas de rendimento para o licor-mãe e o licor de lavagem foram de 5,3% e 0,9%, respectivamente, a 25ºC.
[030] A Tabela 1 é uma comparação de ambas as abordagens (adição padrão vs. inversa) e seu impacto na pureza e rendimento do produto. Ao minimizar a lubrificação com a abordagem de adição re- versa, a pureza e o rendimento de amina pirazol são mantidos indepen- dentemente da composição de solvente orgânico final (% em peso de THF).
Tabela 1 Lo | erslopanão | asçsoRevess — | EXEMPLO 4 - Hidrólise de N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N- etilacetamida
[031] Um óleo marrom claro de N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pira- zol-4-il)-N-etilacetamida bruta (cerca de 0,4146 mo! ativo) foi adicionado a HCI aquoso (4,0 M, 460 mL, 4,4 eq) em um reator de vidro revestido de 1L, levando a uma solução homogênea vermelha-laranja-escura. À mistura foi agitada a 90ºC por 7 h e LC (250 nm, calibrado) indicou 99,1% de conversão. A reação foi interrompida em 7 h e resfriada até temperatura ambiente. A solução marrom escura (713,2 g) foi analisada por análise LC de uma amostra (540,1 mg) usando di-N-propil ftalato (144,5 mg) como um padrão interno. A análise indicou 12,9% em peso, produto de 91,97 g e rendimento no frasco de 99,2%. EXEMPLO 5 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4- amina (adição reversa usando 5 eq. de K2CO;3)
[032] 59 g (5 eq.) de carbonato de potássio foram adicionados a 150 mL de água resultando em um pH de 12,2. 149 g da mistura de reação hidrolisada de acordo com o Exemplo 4 foram introduzidos no reator de vidro através de uma bomba peristáltica a uma taxa de 10,74 mL/min durante 30 min. A temperatura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 20ºC a cerca de 22ºC. Após a adição da mistura hi-
drolisada, o pH da mistura de suspensão foi de cerca de 8. Cristais ma- cios sem lubrificação ou descascamento foram observados. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 78 g de água (correspondendo a cerca de 2 x a massa da torta de filtro úmida) para produzir cerca de 28,5 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 19 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 95% pura com um rendimento isolado de 97%. A carga de pasta fluida foi de 4%. EXEMPLO 6 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4- amina (adição reversa usando 3 eq. de K2CO;)
[033] 57,8 g (3 eq.) de carbonato de potássio foram adicionados a 200 mL de água resultando em um pH de 11,9. 234,1 g da mistura de reação hidrolisada de acordo com o Exemplo 4 foram carregados no reator de vidro através de uma bomba peristáltica a uma taxa de 10,74 mL/min durante 45 min. A temperatura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 23ºC a cerca de 25ºC. Após a adição da mistura hi- drolisada, o pH da mistura de suspensão foi de cerca de 9,05. Foi ob- servado desgaseificação abaixo de pH 7,5. Não foi observada nenhuma lubrificação ou descascamento. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 118 g de água (corres- pondendo a cerca de 2 x a massa da torta de filtro úmido) para produzir cerca de 45 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 29,2 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 97-98% puro com um rendimento isolado de 91-93%. A carga de pasta fluida foi de 6-7%. EXEMPLO 7 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4- amina (Adição reversa com K2CO; e 10% de bomba KOH.)
[034] 35,17 g (3 eq.) de carbonato de potássio foram adicionados a 150 mL de água resultando em um pH de 12,3. 151 g da mistura de reação hidrolisada de acordo com o Exemplo 4 foram carregados no reator de vidro através de uma bomba peristáltica durante 0,5 h. A tem- peratura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 24ºC a cerca de 27ºC. O pH do sistema tampão foi mantido em cerca de pH 9 com a adição de 10% de KOH através de uma bomba de pH. Após adição da mistura hidrolisada, o pH da mistura de suspensão foi de cerca de 9,1. Nenhuma desgaseificação foi observada. Não foi observada nenhuma lubrificação ou descascamento. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 85 g de água DI (cor- respondendo a cerca de 2 x a massa da torta de filtro úmida) para pro- duzir cerca de 31,5 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 18,7 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 96,0% pura com um rendimento isolado de 94,2%. A carga de pasta fluida foi de 4%.
EXEMPLO 8 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4- amina (adição reversa usando hidróxido de amônio)
[035] 76 mL de 29% em peso de NH.OH foram adicionados em 100 mL de água em um reator de vidro de 1 L resultando em um pH de cerca de 12. 183 mL (182 g) da mistura de reação hidrolisada de acordo com o Exemplo 4 foram carregados no reator de vidro através de uma bomba peristáltica durante 70 min. A temperatura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 20ºC a cerca de 25ºC. Após a adição da mistura hidrolisada, o pH da mistura de suspensão foi de cerca de 10. Pedaços de cristal maiores sem lubrificação ou descascamento foram observados. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta fil- trada foi lavada com cerca de 73 g de água DI (correspondendo a cerca de 2 x a massa da torta de filtro úmida) para produzir cerca de 36 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 23,7 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 91,4% pura com um rendimento isolado de 95,1%. A carga de pasta fluida foi de 4,6%.
EXEMPLO 9 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4- amina (5 eq. acetato de sódio)
[036] 33,6 g (5 eq.) de acetato de sódio foram adicionados a 100 mL de água resultando em um pH de 9,5. 141 mL (150 g) da mistura de reação hidrolisada de acordo com o Exemplo 4 foram carregados no reator de vidro através de uma bomba peristáltica durante 0,5 h. A tem- peratura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 20ºC a cerca de 25ºC. O pH do sistema tampão foi mantido em cerca de pH 9 com a adição de 10% de KOH através de uma bomba de pH. Após adição da mistura hidrolisada, o pH da mistura de suspensão foi de cerca de 4,5. Nenhuma desgaseificação foi observada. Não foi observada nenhuma lubrificação ou descascamento. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 92.3 g de água DI (cor- respondendo a cerca de 2 x a massa da torta de filtro úmida) para pro- duzir cerca de 43,9 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 17,9 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 90,8% pura com um rendimento isolado de 86,5%. A carga de pasta fluida foi de 5,7%. EXEMPLO 10 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol- 4-amina (8,5 eq. acetato de sódio)
[037] 58,6 g (8,4 eq.) de acetato de sódio foram adicionados a 150 mL de água resultando em um pH de 9. 160 mL (150,0 g) da mistura de reação hidrolisada de acordo com o Exemplo 4 foram carregados no reator de vidro através de uma bomba peristáltica durante 1,5 h. A tem- peratura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 24ºC a cerca de 26ºC. O pH do sistema tampão foi mantido em cerca de pH 9 com a adição de 10% de KOH através de uma bomba de pH. Após adição da mistura hidrolisada, o pH da mistura de suspensão foi de cerca de 4,4. Nenhuma desgaseificação foi observada. Não foi observada nenhuma lubrificação ou descascamento. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 94.2 g de água DI (cor- respondendo a cerca de 2 x a massa da torta de filtro úmida) para pro- duzir cerca de 27,2 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 18,4 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 96,7% pura com um rendimento isolado de 94,9%. A carga de pasta fluida foi de 5%. EXEMPLO 11 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol- 4-amina (5 eq. trietilamina, TEA)
[038] 9,55 g (5 eq.) de trietilamina foi adicionada a 30 mL de água DI! resultando em um pH de 11,2. 40,09 g da mistura de reação hidroli- sada de acordo com o Exemplo 4 foram carregados em uma seringa e introduzidos no reator de vidro através de uma bomba de seringa a uma taxa de 0,57 mL/min durante 1 h. A temperatura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 25ºC a cerca de 33ºC. Após a adição da mistura hidrolisada, o pH da mistura de suspensão foi de cerca de 2,96. Nenhuma lubrificação foi observada. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 20 g de água DI (correspondendo a cerca de 2 x a massa da torta de filtro úmida) para produzir cerca de 6 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 4 g de torta seca. À torta seca foi medida como sendo 95,5% pura com um rendimento iso- lado de 82,7%. A perda de rendimento para o licor-mãe foi de cerca de 17,3% em peso a 25ºC.
EXEMPLOS COMPARATIVOS EXEMPLO CE-1 Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol- 4-amina
[039] O Exemplo CE-1 é um exemplo comparativo em que 40,06 g da mistura de reação hidrolisada do Exemplo 1 de 8,12% em peso de pu- reza foram carregados no reator. 11,61 g de solução aquosa de NaOH a 25% em peso foram introduzidos no reator através de uma bomba de seringa durante uma hora a uma taxa de 0,15 mL/min. A temperatura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 20ºC a cerca de 30ºC ao longo da duração da adição. Uma lubrificação distinta foi observada na superfície do reator a cerca de pH 2,7, indicando que a lubrificação é intrínseca à molécula e ao sistema. Após a adição da solução cáus- tica, a suspensão resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com cerca de 2 x 8 mL de água DI. A torta úmida lavada foi seca durante a noite em um forno a vácuo a 50ºC para produzir 3,19 g de torta seca marrom amarelada. A torta seca foi medida como sendo 96,7% em peso puro com um rendimento isolado de 94,8% (determinado pelo ensaio LC quantitativo).
EXEMPLO CE-2 Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol- 4-amina
[040] O Exemplo CE-2 é um exemplo comparativo em que 40 g da mistura de reação hidrolisada do Exemplo 1 tendo 8,12% em peso de pureza foram misturados com 4,44 g de THF. A mistura resultante con- tendo 10% em peso de THF foi carregada no reator. 11,68 g de solução aquosa de NaOH a 25% em peso foram introduzidos no reator através de uma bomba de seringa durante uma hora a uma taxa de 0,15 mL/min. A temperatura do reator foi mantida dentro de uma faixa de cerca de 20ºC a cerca de 30ºC ao longo da duração da adição. Como observado na escala de 1L, uma lubrificação distinta foi notada na superfície do reator a cerca de pH 2,8. Pouco antes do início da lubrificação, a massa do reator tornou-se turva indicando a presença de uma segunda fase líquida. Os sólidos começaram a precipitar a cerca de pH 2,5. Na con- clusão da adição de NaOH aquoso a 25% em peso, o pH final foi de cerca de 10,7. Com a adição continuada, o óleo começou gradualmente a reagir e os sólidos começaram a se formar na superfície do reator. Esta observação foi muito semelhante à em escala de 1L maior. O pH do ponto final foi de cerca de 8,5. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com 3 x 10 mL de água DI para pro- duzir cerca de 6,75 g de torta úmida lavada. A torta lavada úmida foi seca a vácuo durante a noite em 50ºC produzir cerca de 2,97 g de torta seca marrom escura. A análise LC indicou uma pureza de 94,1% em peso com cerca de 85% de rendimento. Ilustrativamente, para este exemplo, o óleo aprisionado resultou em um produto de pureza inferior marrom-escuro. A perda de rendimento para o licor-mãe foi de 6,5% (como esperado devido à maior solubilidade de 3-cloro-N-etil-1-(piridin- 3-i1)-1H-pirazol-4-amina em THF). EXEMPLO CE-3 Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol- 4-amina (adição padrão usando NH.OH)
[041] O Exemplo CE-3 é um exemplo comparativo em que 182,1 g da mistura de reação hidrolisada de acordo com o Exemplo 1 foram carregados no reator. 66,2 g de 29% em peso da solução aquosa de NH2OH foram introduzidos no reator através de uma bomba peristáltica durante 30 min. A temperatura do reator foi mantida dentro de uma faixa de cerca de 18ºC a cerca de 32ºC ao longo da duração da adição. Ob- servou-se uma lubrificação distinta na superfície do reator a cerca de pH 3 e cerca de pH 8,5. Após a adição da solução de NH.OH, a mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com cerca de 100 mL de água. A torta úmida lavada foi seca durante a noite em um forno a vácuo a 50ºC para produzir 53,67 g de torta seca marrom- amarelada. A torta seca foi medida como sendo 92,1% em peso puro com um rendimento isolado de 88,9% (determinado pelo ensaio LC quantitativo). EXEMPLO CE-4 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pira- zol-4-amina (Adição de ácido e base)
[042] Um sistema tampão foi preparado misturando 0,09 g de hi- dróxido de sódio sólido com 0,87 g de bicarbonato de sódio sólido a 400 mL de água DI em um reator de vidro de 1 L. 226,2 g da mistura de reação hidrolisada de acordo com o Exemplo 4 foram carregados no reator de vidro através de uma bomba peristáltica a uma taxa de 7 mL/min durante 1 h. 248,4 g de solução de hidróxido de sódio a 10% em peso foram continuamente adicionados através de uma bomba de medição de pH ao mesmo tempo em que se mantinha o pH a cerca de 9,5 durante a adição. A temperatura do reator foi mantida entre 23ºC e 27ºC. Após a adição da mistura hidrolisada, o pH da mistura de suspen- são foi de cerca de 9,5. Observaram-se lubrificação e descascamento. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 95 g de água DI (correspondendo a cerca de 2,5 xa massa da torta de filtro úmida) para produzir cerca de 32,03 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 19,7 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 95% pura com um rendimento isolado de 68%. A carga de pasta fluida foi de 2,5%.
EXEMPLO CE-5 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pira- zol-4-amina (Adição de ácido e base)
[043] Um sistema tampão foi preparado misturando 0,27 g de so- lução de hidróxido de potássio a 45% em peso com 1,05 g de bicarbo- nato de potássio sólido a 400 mL de água DI em um reator de vidro de 1L. 218 g da mistura de reação hidrolisada de acordo com o Exemplo 4 foram carregados no reator de vidro através de uma bomba peristáltica a uma taxa de 7 mL/min durante 40 min. 765,4 g de solução de hidróxido de potássio a 10% em peso foram continuamente adicionados através de uma bomba de medição de pH mantendo o pH a cerca de 9,5 durante a adição. A temperatura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 24ºC a cerca de 26ºC. Após a adição da mistura hidrolisada, o pH da mistura de suspensão foi de cerca de 9,9. Observaram-se lubrificação e descascamento. A mistura de suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 64 g de água (correspondendo a cerca de 2 x a massa da torta de filtro úmida) para produzir cerca de 21,52 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 11,8 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 94% pura com um rendimento isolado de 44%. A carga de pasta fluida foi de 1%. EXEMPLO CE-6 - Preparação de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pira- zol-4-amina (Adição de ácido e base à água)
[044] 100 mL de água DI foram pré-carregados em um reator de vidro de 1 L. 150,3 g da mistura de reação hidrolisada de acordo com o Exemplo 4 foram carregados no reator de vidro através de uma bomba peristáltica a uma taxa de 7 mL/min durante 30 min. 316,6 g de solução de hidróxido de potássio a 10% em peso foram continuamente adicio- nados através de uma bomba de medição de pH mantendo o pH a cerca de 9,5 durante a adição. A temperatura do reator foi mantida em uma faixa de cerca de 24ºC a cerca de 28ºC. Após a adição da mistura hi- drolisada, o pH da mistura de suspensão foi de cerca de 9,9. Observa- ram-se lubrificação e descascamento. A mistura de suspensão resul- tante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com cerca de 64 g de água (correspondendo a cerca de 2,5 x a massa da torta de filtro úmida) para produzir cerca de 23,2 g de torta úmida lavada. A torta úmida lavada foi seca a vácuo durante a noite a 50ºC para produzir 10,9 g de torta seca. A torta seca foi medida como sendo 94% pura com um rendimento iso- lado de 58,2%. A carga de pasta fluida foi de 1,7%.
Claims (25)
1. Processo para produção de um composto da fórmula (1d- 1) Cl
O | ê (1d-1) na forma purificada, caracterizado pelo fato de que R' e R? são, cada um, independentemente H, C1-C, alquila, C1-Ca alquinila, ou C(O0)C1-Ca alquila, compreendendo a. colocar um composto da fórmula (1d'-1) em contato com Cl N a No (1d-1) em que R' e R? são, cada um, independentemente H, C1-Ca alquila, C1- Ca alquinila, ou -C(O)C1-C,a alquila, X é um ânion, com uma base ou um sistema tampão a um pH de cerca de 7 a cerca de 12 e a uma tempe- ratura de cerca de 20ºC a cerca de 35ºC, a fornece uma mistura de suspensão do composto da fórmula (1d-1) como um produto sólido sus- penso na base ou no sistema tampão.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é He R? é etila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que compreende ainda b. isolar o composto da fórmula (1d-1) para fornecer o com- posto da fórmula (1d-1) na forma purificada.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que compreende ainda c. secar o composto da fórmula (1d-1) na forma purificada in vacuo.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que a etapa de contato compreende adicionar uma mistura aquosa acídica compreendendo o composto da fórmula (1d'-1) à base ou ao sistema tampão.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a mistura aquosa acídica compreende pelo menos um solvente orgânico.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de 20% em peso da mistura aquosa acídica ou o solvente orgânico está presente em uma quantidade de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso da mistura aquosa ací- dica.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é THF ou 2-Me-THF.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a mistura aquosa acídica tem um pH de cerca de 0 a cerca de 2.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zado pelo fato de que a razão de volume final da base ou do sistema tampão para a mistura aquosa acídica é de cerca de 1:1 a cerca de 10:1.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que o sistema tampão é uma solução aquosa de um carbonato de metal alcalino e um bicarbonato de metal alcalino, ou um hidróxido de metal alcalino e um carbonato de metal alcalino.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que o sistema tampão é uma solução aquosa de car- bonato de sódio (Na2CO;3) e bicarbonato de sódio (NaHCO;3), uma solu- ção aquosa de carbonato de potássio (K2CO;3) e bicarbonato de potássio (KHCO;3), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOH) e carbo- nato de sódio (Na2CO;3), uma solução aquosa de hidróxido de potássio (KOH) e carbonato de potássio (K2CO3), uma solução aquosa de fosfato monossódico (NaH2PO3,) e fosfato dissódico (Na2HPO4), ou uma solu- ção aquosa de bissulfato de sódio (NaHSO,4) e sulfato de sódio (Na2SO:).
13. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que o sistema tampão tem um pH de cerca de 9 a cerca de 12.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que a base é uma solução aquosa de um carbo- nato de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalino, um fosfato de metal alcalino ou hidróxido de amônio.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que a base é uma solução aquosa de carbonato de potássio (K2CO;3) ou carbonato de sódio (Na2CO;3).
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de contato é mantida a um pH de cerca de 9 pela adição de uma solução aquosa de uma base forte à mistura de suspensão.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que a solução aquosa de uma base forte é cerca de 10% de KOH aquoso ou NaOH.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que a base é uma base orgânica.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que a base orgânica é um acetato de metal alcalino aquoso, um oxalato de metal alcalino aquoso, uma base de alquilamina secundária ou uma base de alquilamina terciária.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que o acetato de metal alcalino é acetato de sódio ou acetato de potássio.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que a base de alquilamina terciária é a trietil amina.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que o pH final da mistura de suspensão é de cerca de 8 a cerca de 10.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que um excesso de uma base é adicionado ao sistema tampão.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que a base em excesso pode ser de cerca de 2 equi- valentes a cerca de 10 equivalentes em relação ao composto da fórmula 1d'-1.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que a base em excesso é carbonato de potássio (K2CO;3) ou carbonato de sódio (Na2CO;3).
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