CN117677605A - 制备左乙拉西坦及其中间体的方法 - Google Patents

制备左乙拉西坦及其中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117677605A
CN117677605A CN202280026354.6A CN202280026354A CN117677605A CN 117677605 A CN117677605 A CN 117677605A CN 202280026354 A CN202280026354 A CN 202280026354A CN 117677605 A CN117677605 A CN 117677605A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
acid
oxo
ethyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280026354.6A
Other languages
English (en)
Inventor
胡松洲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Boxikang Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Vitaworks IP LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vitaworks IP LLC filed Critical Vitaworks IP LLC
Publication of CN117677605A publication Critical patent/CN117677605A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/02—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C255/03—Mononitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

公开了一种由式(I)的化合物制备左乙拉西坦和中间体的方法，其中CR选自氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物。

Description

制备左乙拉西坦及其中间体的方法
相关申请的交叉引用
本申请是根据35U.S.C.§120条款提出的继续申请，并要求2021年2月3日提交的申请号为17/166,662的美国申请的优先权，其内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及N-(3-取代丙基)-2-氨基丁腈、其制备方法及其用于制备左乙拉西坦及其中间体的用途。
背景技术
左乙拉西坦是一类抗惊厥药物中的乙拉西坦的S-对映体。它与其他药物联合使用，用于治疗成人和儿童癫痫患者的某些类型的发作。左乙拉西坦具有以下结构：
尽管已经开发了许多制备左乙拉西坦的方法，但其通过在GB 1309692和美国专利号4,696,943中首次公开的两种方法之一进行商业生产。在第一种方法中，2-吡咯烷酮和2-卤代丁酸烷基酯在根据以下反应方案的方法中用作原料：
其中X为卤素，HM为金属氢化物，R1为烷基。
在第二种方法中，L-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-卤代丁酸烷基酯或4-卤代丁酰卤化物在根据以下反应方案的方法中用作原料：
其中X为卤素，R1为烷基，碱为有机碱或无机碱，如三乙胺或碳酸钠。
这两种生产左乙拉西坦的方法存在固有的缺点。在根据第一种方法的方法中，去质子化2-吡咯烷酮所需的金属氢化物在大规模处理时是危险的，并且对制造工厂来说存在严重的安全问题。此外，2-卤代丁酸烷基酯不仅在市场上买不到，而且极其有害，会造成环境和职业问题。
在根据第二种方法的方法中，正如在第一种方法的方法中的2-卤代丁酸烷基酯一样，4-卤代丁酸烷基酯和4-卤代丁酰卤化物也是极其有害的，会造成同样的环境和职业问题。此外，L-2-氨基丁酰胺盐酸盐是专门为左乙拉西坦生产的，因此价格昂贵。L-2-氨基丁酰胺盐酸盐通过光学拆分由外消旋的2-氨基丁酰胺生产，或者由L-2-氨基丁酸生产，L-2-氨基丁酸不是一种天然存在的L-氨基酸，而是专门为此目的而生产的。尽管已经进行了大量的努力来改进生产L-2-氨基丁酰胺盐酸盐和L-2-氨基丁酸的方法，但是它们仍然是昂贵的。此外，在强碱性条件下的环化过程中，左乙拉西坦的产物被部分外消旋化或水解。为了获得药物级的产品，需要大量的纯化。
本发明的目的是为了克服左乙拉西坦制备方法中的这些固有缺点，并公开了一种从容易获得的原料制备左乙拉西坦及其中间体的方法。根据本发明的方法是简洁的、在一锅合成法中构建了所有必要的结构元素，并且以比现有技术方法少得多的步骤，由商业上和经济上可获得的原料得到左乙拉西坦。
发明内容
本发明公开了具有以下结构式(II)的新型中间体：
其中CR为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、烷基羧酸盐及其混合物；其中碱金属为锂、钠、钾或其混合物；其中碱土金属为镁、钙、钡或其混合物；并且其中烷基是指含有1至12个碳原子的直链、环状或支链烷属基团的C1-C12，优选地，所述烷基为C1-C4。这些中间体可用于制备左乙拉西坦。
本发明还涉及制备式(II)中间体的方法，包括丙醛、氰化物源和式H2NCH2CH2CH2CR的伯胺的反应，其中CR为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；其中氰化物源为碱金属氰化物、碱土金属氰化物、锌氰化物或氰化氢；碱金属为锂、钠、钾或其混合物；碱土金属为镁、钙、钡或其混合物。
本发明进一步涉及多种由式(II)新型中间体制备左乙拉西坦及其中间体的方法，该方法通过将式(II)的新型中间体转化为具有以下结构式的左乙拉西坦的关键前体：
其中R为氢或C1-C12烷基。
具体实施方式
定义
术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链、支链或环状烷属(烃)基团。示例性的“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。术语“C1-C12烷基”是指含有1-12个碳原子的直链、环状或支链烷属基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基和辛基。
本发明的化合物可以形成盐，这也在本发明的范围内。除非另有说明，否则本文提及的式(II)至(X)化合物应理解为包括其盐。本文使用的术语“盐”是指与无机和/或有机的酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。
本发明的化合物可以与多种有机酸和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、链烷酸、烷基磺酸、芳族磺酸、羟乙磺酸等。
本发明的化合物也可以与各种有机和无机碱形成盐。示例性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如锂盐、钠盐、钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、与有机碱的盐(例如有机胺)以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。
本发明化合物的所有立体异构体(例如，由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体)，包括对映异构体形式和非对映异构体形式，都在本发明的范围内。本发明化合物的单个立体异构体可以例如基本上不含其他异构体(例如，作为具有特定活性的纯的或基本上纯的旋光异构体)，或者可以例如作为外消旋物或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。单个旋光异构体可以通过任何合适的方法从外消旋物中获得，包括但不限于常规方法，例如与旋光性酸或旋光性碱成盐然后结晶，或生物催化方法，例如用脂肪酶选择性水解。
发明描述
本发明涉及具有式(II)所示结构的N-(3-取代丙基)-2-氨基丁腈、其制备方法及其在制备左乙拉西坦中的用途，
其中CR为选自以下的取代基：氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物。
可以在包括使丙醛、氰化物源和式H2NCH2CH2CH2CR的伯胺反应的方法中经济有效地制备式(II)化合物，该反应如以下方案中所述：
其中CR为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物，并且其中MCN代表氰化物源，例如碱金属氰化物、碱土金属氰化物、锌氰化物或氰化氢。
特别有用的伯胺为γ-氨基丁酸或其衍生物。可以优选使用商业上和经济上可获得的中性γ-氨基丁酸。也可以使用γ-氨基丁酸与各种酸的加成盐。γ-氨基丁酸的烷基酯也适用于该反应。此外，γ-氨基丁酸的碱式盐可以用于反应中。优选地，碱金属或碱土金属γ-氨基丁酸盐通过用碱金属氢氧化物、或碱土金属氧化物、或碱土金属氢氧化物、或其混合物水解2-吡咯烷酮而原位制备。用于水解2-吡咯烷酮的碱性试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、氧化钡、氢氧化钡及其两种或多种的混合物。
制备式(II)化合物的反应在水溶液中进行，任选在有机溶剂存在下进行。合适的溶剂为水溶性的，并且选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇及其混合物。
根据本发明制备式(II)化合物的方法还包括使下式的席夫碱与氰化物源反应：
其中所述席夫碱可以原位制备，包括使丙醛与式H2NCH2CH2CH2CR的伯胺反应，其中CR为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物。
根据本发明制备式(II)化合物的方法还包括使下式的丙醛的羟腈与式H2NCH2CH2CH2CR的伯胺反应：
其中CR为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物。丙醛的羟腈可以由丙醛和氰化物源(如碱金属氰化物、碱土金属氰化物、锌氰化物或氰化氢)反应制备。羟腈可以原位制备并原样使用，或者作为纯产物分离后使用。
制备后，可从反应混合物中分离出式(II)化合物。另一方面，根据本文公开的各种方法，它也可以原样用于制备左乙拉西坦。制备左乙拉西坦的方法在以下反应方案中说明。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。原料为可商购的或容易由本领域普通技术人员制备的。
在制备左乙拉西坦的本发明的第一实施方案中，在包括根据以下反应方案的步骤的方法中，将式(II)化合物转化为式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸：
其中M为碱金属或碱土金属或其混合物；碱金属为锂、钠、钾或其混合物；碱土金属为镁、钙、钡或其混合物。
在本发明第一实施方案的这一方面，首先通过使用碱将式(II)化合物中的氰基水解成羧酸盐。合适的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化钡及其两种或多种的混合物。通过加入酸，将所得羧酸盐酸化，形成式(III)的2-N-(3-羧丙基)-氨基丁酸。合适的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、低级链烷酸、烷基磺酸、芳族磺酸及其混合物。
通过将pH调节到3至5的范围，可以容易地从溶液中分离出式(III)的化合物，此时，该化合物从溶液中沉淀出来。通过固-液分离技术的方法，例如过滤或离心，容易分离出式(III)化合物。另一方面，式(III)的化合物可以在溶液中用于进一步的反应而无需分离。
现已发现，在各种反应条件下，式(III)中间体可以环化形成式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，其为左乙拉西坦的关键中间体和众所周知的前体。
在制备式(IV)关键中间体的一种方法中，加热式(III)中间体至熔化，同时除去环化过程中形成的水。不再释放水后，环化反应完成。该产物可以从水中重结晶或用于该方法的下一步。
在制备式(IV)关键中间体的另一种方法中，将式(III)中间体悬浮在沸点为至少100℃的溶剂中，并加热至回流以进行环化反应，同时除去形成的水。合适的溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲基苯、枯烯、伞花烃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、C4-C10醇和C2-C8链烷酸。
在制备式(IV)关键中间体的另一种方法中，将式(III)中间体悬浮在水中，并在自生压力或加压下加热至90℃至260℃，以进行由(III)至(IV)的环化反应。优选地，反应温度为110℃至180℃，更优选为120℃至160℃，最优选为130℃至150℃。反应后，产物在冷却时从水溶液中沉淀出来。在通过固液分离分离式(IV)的产物后，母液可用于悬浮新一批中间体(III)并进行环化反应。中间体(III)环化的这种环化方法在不使用任何额外试剂的情况下产生定量产率的关键中间体(IV)。
特别有利的是，在一锅合成中进行产生式(IV)关键中间体的所有反应步骤，而没有任何中间体的冗长分离。根据本发明的多个反应的一锅法产生了从碱性原料(如2-吡咯烷酮、氰化物源和丙醛)制备左乙拉西坦的简洁方法。
在本发明的这个实施方案中，通过使用碱将2-吡咯烷酮水解成碱金属或碱土金属γ-氨基丁酸盐。合适的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化钡及其两种或多种的混合物。向碱金属或碱土金属γ-氨基丁酸盐的溶液中加入氰化物源，即碱金属氰化物，然后加入丙醛。优选地，在2-吡咯烷酮水解成碱金属或碱土金属γ-氨基丁酸盐之后，在加入碱金属氰化物和丙醛之前，用酸中和强碱性溶液。式(II)中间体的形成完成后，向溶液中加入碱以水解氰基。合适的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化钡及其两种或多种的混合物。然后用酸酸化该强碱性溶液，并加热，得到式(IV)关键中间体。合适的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、低级链烷酸、烷基磺酸、芳族磺酸及其混合物。
对于2-吡咯烷酮和式(II)化合物中的氰基的水解，可以使用不同的碱，但优选使用相同的碱。优选使用碱金属氢氧化物。最优选使用氢氧化钠。对于由γ-氨基丁酸的碱金属或碱土金属盐和式(III)化合物组成的溶液的酸化，可以使用不同的酸。优选使用相同的酸。最优选地，使用硫酸。
式(III)化合物形成式(IV)化合物的温度为90℃至260℃，优选由式(III)化合物组成的溶液的回流温度至160℃，更优选120℃至150℃，最优选130℃至140℃。反应压力为自生压力至加压压力。
该反应可以不连续、半连续或连续进行。在该一锅法中，式(IV)关键中间体的总摩尔产率为至少50％，特别是大于70％，更特别是大于80％，最特别是大于85％。
然后通过使用旋光拆分剂对式(IV)的外消旋化合物进行旋光拆分。合适的拆分剂可以选自David Kozma,CRC Handbook of Optical Resolution via DiastereomericSaltFormation,2002,CRCPress中列出的那些，该文献整体并入本文中。S-对映异构体光学拆分后，R-对映异构体外消旋成外消旋形式，并再次进行光学拆分。这种环状拆分和外消旋化以超过50％，特别是超过75％至几乎定量100％的产率产生式(V)的S-对映异构体。
通过现有技术中已知的酰胺化方法之一，式(V)的光学纯S-对映异构体可以容易地转化为式(I)的左乙拉西坦。
在本发明第一实施方案的另一个方面，在包括根据反应方案2的步骤的方法中，通过使式(II)化合物与酸反应以水解腈基并原位形成式(IV)关键中间体，直接制备式(IV)关键中间体。
其中CR为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物。
合适的酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、烷基磺酸、芳族磺酸及其两种或更多种的混合物。优选地，硫酸用于将式(II)的化合物转化为式(IV)中间体。
在本发明的这个实施方案中，用碱将2-吡咯烷酮水解成碱金属γ-氨基丁酸盐或碱土金属γ-氨基丁酸盐。合适的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化钡及其两种或多种的混合物。优选地，在2-吡咯烷酮水解后，用酸中和强碱性溶液，然后加入碱金属氰化物或碱土金属氰化物和丙醛。向包含碱金属γ-氨基丁酸盐或碱土金属γ-氨基丁酸盐的溶液中加入氰化物源，即碱金属氰化物，然后加入丙醛。在式(II)中间体的形成完成后，然后向溶液中加入酸以水解腈基并环化氨基丁酸基，得到式(IV)关键中间体。合适的酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、烷基磺酸、芳族磺酸及其两种或更多种的混合物。式(III)化合物形成式(IV)化合物的温度为90℃至260℃，优选由式(III)化合物组成的溶液的回流温度至160℃，更优选120℃至150℃，最优选130℃至140℃。反应压力为自生压力至加压压力。该反应可以不连续、半连续或连续进行。在该一锅法中，式(IV)关键中间体的总产率为至少50％，特别是大于70％，更特别是大于80％，最特别是大于85％。
根据本发明制备式(IV)中间体的一锅法，产生了由碱性原料(如2-吡咯烷酮)、氰化物源和丙醛制备左乙拉西坦的简洁方法。
在本发明制备左乙拉西坦的第二实施方案中，根据本发明第一实施方案中描述的方法，将式(II)化合物转化为式(IV)关键中间体，然后通过使式(IV)化合物与式R1OH的醇反应，转化为式(VI)的酯，其中R1为C1-C12烷基，优选C1-C4烷基。这种式(VI)的外消旋酯通过使用脂肪酶将酯选择性水解成旋光酯(VII)和旋光酸来进行旋光拆分，其用于在包括根据以下反应方案的步骤的方法中制备左乙拉西坦：
其中CR为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；R1为C1-C12烷基，优选C1-C4烷基。
该酯的S-对映异构体通过现有技术中已知的方法进行酰胺化反应以形成式(I)的左乙拉西坦，而该酸的R-对映异构体进行外消旋化反应以形成式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，其可以与醇R1OH反应以形成式(VI)的起始酯，该起始酯用于被脂肪酶拆分。
在本发明的第三实施方案中，首先将式(II)的化合物转化为式(VIII)的二酯，然后将其环化为式(VI)的酯。该酯然后被脂肪酶选择性水解成旋光酯和酸。左乙拉西坦是由该酯的S-对映异构体制备的。
其中CR为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；R1为C1-C12烷基，优选C1-C4烷基。
通过式(II)化合物与醇R1OH在酸存在下反应形成式(VIII)的二酯；其中R1为C1-C12烷基，优选C1-C4烷基。合适的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、烷基磺酸和芳基磺酸。优选使用硫酸。形成的二酯可以被分离或直接用于环化以形成式(VI)的化合物。环化反应用碱并任选在相转移催化剂存在下进行。合适的碱选自有机碱、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属亚硫酸盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属氧化物或其混合物。合适的相转移催化剂选自季铵盐和季磷盐。优选使用苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵。有机碱也是有用的，尤其适用于环化。合适的有机碱为吡啶和叔胺。合适的有机碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶(picoline)、2-甲基-5-乙基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DABCO及其混合物。
式(VII)的酯的S-对映异构体通过现有技术中已知的方法进行酰胺化反应，形成式(I)的左乙拉西坦，而酸的R-对映异构体进行外消旋化反应，形成式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，其可以与醇R1OH反应，形成式(VI)的起始酯，该起始酯用于被脂肪酶拆分。
在本发明的第四实施方案中，式(II)的化合物环化成式(IX)中间体，其中CR为羧酸烷基酯，即COOR1：
其中R1为C1-C12烷基。优选地，R1为C1-C4烷基。
式(IX)化合物的形成是用碱并且任选在相转移催化剂存在下进行的。合适的碱选自有机碱、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属亚硫酸盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属氧化物或其混合物。合适的相转移催化剂选自季铵盐和季磷盐。优选使用苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵。有机碱也是有用的，尤其适用于环化。合适的有机碱为吡啶和叔胺。合适的有机碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DABCO及其混合物。
化合物(IX)中的腈基可以用酸水解成羧酸，得到式(IV)中间体，或者在酸的存在下与醇R1OH反应形成酯，得到式(VI)的化合物，其中R1为C1-C12烷基，优选地，R1为C1-C4烷基。合适的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、烷基磺酸、芳基磺酸及其混合物。然后根据本发明第一和第二实施方案中记载的方法，将这两种中间体光学拆分并转化为左乙拉西坦。
实施例
以下实施例将说明本发明的实践，但不用于限制本发明的范围。
实施例1
向含有300mL水、50g氰化钠和105gγ-丁酸的溶液的1L烧瓶中滴加58.0g丙醛，同时保持温度低于25℃。在室温下搅拌2h后，发现该溶液包含式(II)的2-N-(羧丙基钠)-氨基丁腈，摩尔产率约为95％。LC-MS+1：171。该溶液无需进一步纯化即可使用。
实施例2
向含有300mL水、50g氰化钠和105gγ-丁酸的溶液的1L烧瓶中滴加58.0g丙醛，同时保持温度低于25℃。在室温下搅拌该溶液2h后，加入60g氢氧化钠，加热溶液回流2h。然后，加入硫酸至pH值为3-4。冷却至室温后，过滤沉淀的固体物质并用冰水洗涤，得到125g式(III)的2-N-(羧丙基)氨基丁酸。MS+1：190。
实施例3
在玻璃压力瓶中，将40.0g 2-N-(羧丙基)氨基丁酸悬浮在200mL含5g硫酸的水中。将悬浮液加热至150℃以获得透明溶液，并在该温度下保持4h。冷却至室温后，形成结晶固体并过滤，得到31g式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，为白色物质。熔点：154-156。MS+1：172。
实施例4
向含有300mL水、50g氰化钠和105gγ-丁酸的溶液的1L烧瓶中滴加58.0g丙醛，同时保持温度低于25℃。将溶液在室温下搅拌2h，然后向溶液中加入150g硫酸。将溶液置于压力玻璃瓶中，并在140-145℃的浴中搅拌1h。停止搅拌后，观察到油相分离。进一步冷却至室温，形成米色结晶固体。用少量脱色炭从水中重结晶，得到式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，为白色结晶固体。熔点：154-156。MS+1：172。
实施例5
向含有300mL水、50g氰化钠和105gγ-丁酸的溶液的1L烧瓶中滴加58.0g丙醛，同时保持温度低于25℃。在室温下搅拌溶液2h后，加入60g氢氧化钠，加热溶液回流2h。然后，加入硫酸至pH值为2.0。使用140g硫酸。然后在自生压力下在高压釜中将溶液加热至150℃保持4h。冷却至室温后，过滤沉淀的固体物质并用水洗涤。将灰白色物质溶解在热水中，用少量活性炭脱色，得到式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，为白色结晶固体。熔点：154-156℃。MS+1：172。
实施例6
向含有60g氢氧化钠和250mL水的溶液中加入90g 2-吡咯烷酮。溶液回流2h后，加入50g氰化钠，然后滴加58g丙醛，同时保持温度低于25℃。然后向溶液中加入40g氢氧化钠，溶液回流2h。然后，加入硫酸至pH值为2.0。使用160g硫酸。然后在高压釜中在自生压力下将溶液加热至150℃保持4h。冷却至室温后，过滤沉淀的固体物质并用水洗涤。将灰白色物质溶解在热水中，用少量活性炭脱色，得到式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，为白色结晶固体。熔点：154-156℃。MS+1：172。
实施例7
向500mL甲苯中加入170g式(IV)的白色重结晶(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和121g R-(+)-α-苯乙胺。将溶液短暂加热至90℃。冷却至室温后，形成结晶盐，将其过滤。该盐通过加热溶解在350mL甲苯中进行纯化。将溶液冷却并过滤，得到式(V)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的R-(+)-α-苯乙胺盐。
该盐在含12g氢氧化钠的300mL去离子水中离解。用甲苯萃取两次除去R-(+)-α-苯乙胺后，用硫酸将水溶液酸化至pH 2-3。混合物在冰上冷却，滤出晶体，得到式(V)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。熔点：124-126℃。
将40g式(V)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸溶于200mL含有0.1g对甲苯磺酸的无水甲醇中。溶液回流2h形成甲酯后，将溶液在冰上冷却，并向溶液中通入氨。溶液在室温下保持16h。在真空下除去过量的氨和甲醇后，残余固体在乙酸乙酯中重结晶，得到32g式(I)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。熔点：117-118℃。
应当理解，前述实施例、解释和附图仅用于说明的目的，并且鉴于本公开，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说是不言而喻的。这些修改落在本申请的构思和范围内以及所附权利要求的范围内。

Claims (17)

1.一种制备式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的方法：
包括：
(a)采用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物水解式(II)的化合物，
得到下式的产物：
其中CR选自氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；其中烷基为C1-C12；其中M为碱金属或碱土金属；其中所述碱金属为锂、钠、钾或其混合物；其中所述碱土金属为镁、钙、钡或其混合物；
(b)使步骤(a)的产物与酸反应；和
(c)使步骤(b)的产物环化以形成式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、低级链烷酸、烷基磺酸、芳族磺酸及其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中式(III)的化合物与酸形成式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的环化反应通过加热进行。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法由式(IV)的化合物制备式(I)的左乙拉西坦：
(1)将式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分成式(V)的旋光(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸：
和
(2)使式(V)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行酰胺化反应，形成式(I)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺：
5.根据权利要求1所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法由式(IV)的化合物生产式(I)的左乙拉西坦：
(1)使式(IV)的化合物与醇R1OH反应，形成式(VI)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸烷基酯：
其中R1为C1-C12；
(2)采用脂肪酶将式(VI)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸烷基酯拆分成(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和式(VII)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸烷基酯：
和
(3)使式(VII)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸烷基酯进行酰胺化反应，形成式(I)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺：
6.根据权利要求1所述的方法，其中通过在水溶液或水性溶剂中混合丙醛、氰化物源和式H2NCH2CH2CH2CR的伯胺来制备式(II)的化合物，
其中CR选自氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；其中烷基为C1-C12；其中所述氰化物源选自碱金属氰化物、碱土金属氰化物、氰化锌和氰化氢；其中所述碱金属为锂、钠、钾或其混合物；其中所述碱土金属为镁、钙、钡或其混合物；
其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇及其混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其中通过使下式的化合物
与氰化物源反应来制备式(II)的化合物：
其中CR选自氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；其中烷基为C1-C12；其中所述氰化物源选自碱金属氰化物、碱土金属氰化物、氰化锌和氰化氢；其中所述碱金属为锂、钠、钾或其混合物；其中所述碱土金属为镁、钙、钡或其混合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其中通过使下式的化合物
与式H2NCH2CH2CH2CR的伯胺反应制备式(II)的化合物：
其中CR为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；其中所述碱金属为锂、钠、钾或其混合物；其中所述碱土金属为镁、钙、钡或其混合物；其中烷基为C1-C12。
9.根据权利要求4所述的方法，其中使用拆分剂将式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分成式(V)的旋光(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，所述拆分剂选自脱氢枞胺、(R)-(+)-1-苯乙胺、(S)-(-)-1-苯乙胺和D-(-)-苏式-2-氨基-1-(对硝基苯基)-1,3-丙二醇。
10.一种制备式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的方法，包括使式(II)的化合物与酸反应：
其中CR选自氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；其中烷基为C1-C12。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、烷基磺酸、芳族磺酸及其两种或更多种的混合物。
12.根据权利要求10所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法由式(IV)化合物生产式(I)的左乙拉西坦：
(1)将式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分成式(V)的旋光(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸：
和
(2)使式(V)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行酰胺化反应，形成式(I)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺：
13.根据权利要求10所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法由式(IV)的化合物生产式(I)的左乙拉西坦：
(1)使式(IV)的化合物与醇R1OH反应，形成式(VI)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸烷基酯：
其中R1为C1-C12；
(2)采用脂肪酶将式(VI)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸烷基酯拆分成(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和式(VII)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸烷基酯：
和
(3)使式(VII)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸烷基酯进行酰胺化反应，形成式(I)的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺：
14.根据权利要求10所述的方法，其中通过在水溶液或水性溶剂中混合丙醛、氰化物源和式H2NCH2CH2CH2CR的伯胺来制备式(II)的化合物：
其中CR选自氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；其中烷基为C1-C12；其中所述氰化物源选自碱金属氰化物、碱土金属氰化物、氰化锌和氰化氢；其中所述碱金属为锂、钠、钾或其混合物；其中所述碱土金属为镁、钙、钡或其混合物；其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇及其混合物。
15.根据权利要求10所述的方法，其中通过使下式的化合物
与氰化物源反应来制备式(II)的化合物：
其中CR选自氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；其中烷基为C1-C12；其中所述氰化物源选自碱金属氰化物、碱土金属氰化物、氰化锌和氰化氢；其中所述碱金属为锂、钠、钾或其混合物；其中所述碱土金属为镁、钙、钡或其混合物。
16.根据权利要求10所述的方法，其中通过使下式的化合物
与式H2NCH2CH2CH2CR的伯胺反应制备式(II)的化合物：
其中CR为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；其中所述碱金属为锂、钠、钾或其混合物；其中所述碱土金属为镁、钙、钡或其混合物；其中烷基为C1-C12。
17.根据权利要求13所述的方法，其中使用拆分剂将式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分成式(V)的旋光(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，所述拆分剂选自脱氢枞胺、(R)-(+)-1-苯乙胺、(S)-(-)-1-苯乙胺和D-(-)-苏式-2-氨基-1-(对硝基苯基)-1,3-丙二醇。
CN202280026354.6A 2021-02-03 2022-02-01 制备左乙拉西坦及其中间体的方法 Pending CN117677605A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/166,662 2021-02-03
US17/166,662 US11384050B1 (en) 2021-02-03 2021-02-03 Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
PCT/US2022/014698 WO2022169747A1 (en) 2021-02-03 2022-02-01 Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117677605A true CN117677605A (zh) 2024-03-08

Family

ID=82323807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280026354.6A Pending CN117677605A (zh) 2021-02-03 2022-02-01 制备左乙拉西坦及其中间体的方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11384050B1 (zh)
EP (1) EP4284778A1 (zh)
CN (1) CN117677605A (zh)
WO (1) WO2022169747A1 (zh)

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
US6107492A (en) 1998-05-08 2000-08-22 Ucb, S.A. Process for the preparation of levetiracetam
US6124473A (en) 1998-05-08 2000-09-26 Ucb, S.A. Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
CA2455155C (en) 2001-08-10 2012-04-10 Ucb, S.A. Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
WO2005042516A2 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
CA2488325C (en) 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CN101333180B (zh) 2007-06-29 2011-05-18 浙江华海药业股份有限公司 一种制备左乙拉西坦中间体的方法
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
CN104844485B (zh) 2015-04-16 2017-01-04 宁夏紫光天化蛋氨酸有限责任公司 蛋氨酸的清洁生产方法
WO2019028666A1 (zh) 2017-08-08 2019-02-14 浙江华海药业股份有限公司 一种左乙拉西坦的合成方法
WO2019028669A1 (zh) 2017-08-08 2019-02-14 浙江华海药业股份有限公司 一种无溶剂制备左乙拉西坦的方法
CN108409592B (zh) 2018-05-16 2023-02-03 浙江华海药业股份有限公司 一种左乙拉西坦的杂质及其合成方法
CN110003074A (zh) 2019-04-23 2019-07-12 浙江华海药业股份有限公司 一种左乙拉西坦中间体的制备方法
CN110590635A (zh) 2019-10-11 2019-12-20 山东理工职业学院 左乙拉西坦及其中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US11384050B1 (en) 2022-07-12
WO2022169747A1 (en) 2022-08-11
EP4284778A1 (en) 2023-12-06
US20220242819A1 (en) 2022-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10035772B2 (en) Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides
US20080293965A1 (en) Process for the Dynamic Resolution of (Substituted) (R)- or (S)- Mandelic Acid
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
JPH05320129A (ja) Ｎ，ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン、そのｎ−オキシド及び製法
JP2010229157A (ja) Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法
KR20090119828A (ko) 4,4´-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)의 신규 제조 방법
JP2682705B2 (ja) ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。
CN117677605A (zh) 制备左乙拉西坦及其中间体的方法
EP0182279B1 (en) Process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids
EP0143371B2 (en) Process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthyl-propionic acids
KR100679633B1 (ko) 광학 활성을 갖는 옥시라세탐의 제조 방법
JPS63104957A (ja) オクタヒドロインドール誘導体の製造方法
US5252747A (en) Chiral quinolone intermediates
WO2004005241A1 (en) Process for producing optically active amide
KR100564072B1 (ko) α,α-디메틸벤질 시아나이드로부터 α,α-디메틸페닐아세트산을 비가압적으로 제조하는 방법
US20220324801A1 (en) Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
EP1611084A1 (en) Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates
NO134153B (zh)
US7375245B2 (en) N-(4-oxo-butanoic acid) -L-amino acid-ester derivatives and methods of preparation thereof
JPH0635458B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
HRP20010768A2 (en) Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates
EP0309724B1 (en) Improved method for the preparation of dialkyl dichlorosuccinates
US5502253A (en) Cyclohex-2-enyl acetamides
JP2014031372A (ja) 高純度ミチグリニドを調製するための効率的な方法
JP3656002B2 (ja) 光学活性アミドカルボン酸の製造方法および精製方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20240327

Address after: Unit E775, 5th Floor, Lecheng Plaza, Phase II, Biopharmaceutical Industry Park, No. 218 Sangtian Street, Suzhou Area, China (Jiangsu) Pilot Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province

Applicant after: Suzhou Boxikang Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Country or region after: China

Address before: 195 Black Horse Lane, North Brunswick, New Jersey, United States

Applicant before: VITAWORKS IP, LLC

Country or region before: U.S.A.

TA01 Transfer of patent application right