KR20210091865A - 혈관생성 저해 효과를 가지는 n-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈관 신생을 억제하고 구조적 안정성을 갖는 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물은 당뇨병성 망막증, 암, 십이지장 궤양, 관절염 또는 비만의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

혈관생성 저해 효과를 가지는 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물{N-phenylbenzothiazol-2-amine Compounds Having Vascular Tube Formation Inhibition Effect and Pharmaceutical Composition Comprising the Same}
본 발명은 혈관생성 저해 효과를 가지는 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 신호전달 체계를 저해하고 HIF-1α의 전사를 매개하여 하위신호전달 체계를 억제함으로써 혈관 신생을 억제하고 구조적 안정성을 갖는 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
VEGF는 혈관신생을 자극하는 신호 단백질로서 혈관 내에서 산소부족이 초래될 때 발현되어 새로운 혈관을 생성하는 중요한 생체 내 신호 단백질이다. 특히, VEGF는 불필요하게 혈관이 생성되는 질환인 당뇨병성 망막증, 암, 십이지장 궤양, 관절염 및 비만과 같은 질환과 크게 관련되어 있는 단백질이다.
한편, HIF-1α(Hypoxia-inducible factor-1α)은 혈관 신생을 억제함으로써 다양한 혈관 신생작용의 활성화로 인해 악화되는 질환의 표적으로 활용될 수 있다. 당뇨병성 망막증 또는 류마티스성 관절염은 저산소 상태에서 HIF-1α에 의해 VEGF의 발현이 증가되어 악화될 수 있다. 따라서, 저산소 상태로부터 활성화되는 HIF-1α을 저해하는 화합물은 당뇨병성 망막증이나 류마티스성 관절염과 같은 질환의 새로운 치료제로 활용될 수 있다.
하기 화학식 1의 원도닌(Wondonin)은 해면 동물 포에실라스트라 원도엔시스 (Poecillastra wondoensis) 및 야스피스 속(Jaspis sp.) 군집으로부터 동정된 구조적으로 독특한 해양 알칼로이드이다. 이는 기존의 VEGF 억제제와는 달리 인간 제대혈관 내피세포(human umbilical vascular endothelial cell, HUVEC)를 억제하지 않아 세포독성 없이 효과적으로 VEGF를 억제하여 혈관 신생 작용을 억제한다[대한민국 특허공개 제10-2012-0122705호 참조].
[화학식 1]
Figure pat00001
그러나, 원도닌은 벤조디옥솔 모이에티에서 기인한 구조적 불안정성을 가져 제조 및 보관 과정에서 안정성이 떨어지고 생체 내 활성을 달성하기 어려운 단점을 갖고 있다.
대한민국 특허공개 제10-2012-0122705호
본 발명의 한 목적은 VEGF 신호전달 체계 저해를 통하여 혈관 신생을 억제하고 구조적 안정성을 갖는 하기 화학식 I의 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 I의 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 혈관생성 저해용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 I의 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, C1-C6의 알콕시기 또는 C1-C6의 할로알킬기이고,
R3는 C1-C6의 알킬기이며,
L은 존재하지 않거나
Figure pat00003
이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알키닐기 또는 C3-C10의 사이클로알킬기이거나,
R4 및 R5는 결합되어 있는 질소원자와 함께 5 내지 7원의 헤테로사이클을 형성하며,
n은 1 내지 6의 정수이고,
m은 1 내지 6의 정수이다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알콕시기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로판옥시 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 할로알킬기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 트리플로오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로에틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 1가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C2-C6의 알키닐기는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 불포화 탄화수소를 의미하며, 아세틸렌일, 프로핀일, 부틴일 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C3-C10의 사이클로알킬기는 탄소수 3 내지 10개로 구성된 단순 또는 융합 고리형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 5 내지 7원의 헤테로사이클은 산소, 황 및 질소로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 5 내지 7각형 고리를 의미하며, 예를 들어 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 피리미딘 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물은,
R4 및 R5가 동시에 수소가 아닌 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물은,
L이 존재하지 않는 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물은,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6의 알콕시기이고,
R3는 C1-C6의 알킬기이며,
L은 존재하지 않고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C3-C10의 사이클로알킬기이며,
n은 1 내지 6의 정수이고,
m은 1 내지 6의 정수이며,
단 R4 및 R5는 동시에 수소가 아닌 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물은,
R1 및 R2는 메톡시기이고,
R3는 에틸기이며,
L은 존재하지 않고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 사이클로펜틸기이며,
n은 1 내지 3의 정수이고,
m은 1 내지 3의 정수이며,
단 R4 및 R5는 동시에 수소가 아닌 화합물이다.
본 명세서에서 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 무기산염 및 유기산염 모두를 포함하며, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트산염, 아디페이트산염, 아스파테이트산염, 벤조에이트산염, 벤젠설포네이트산염, 시트레이트산염, 캄포레이트산염, 캄포설포네이트산염, 디포스페이트산염, 에탄설포네이트산염, 푸마레이트산염, 글루타메이트산염, 말레이트산염, 락테이트산염, 메탄설포네이트산염, 숙시네이트산염, 타르트레이트산염, 피크레이트산염, 토실레이트산염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 대표적인 화합물은 하기 그룹에서 선택된다.
N-(4-(시클로펜틸아미노)부틸)-6-에틸-N-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-1);
N1-시클로펜틸-N2-(3,4-디메톡시페닐)-N2-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민 (I-2);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(5-(피롤리딘-1-일)펜틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-3);
N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N5-(프로프-2-인-1-일)펜탄-1,5-디아민 (I-4);
N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N5-프로필펜탄-1,5-디아민 (I-5);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-6);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(4-(피페리딘-1-일)부틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-7);
N1-시클로헥실-N4-(3,4-디메톡시페닐)-N4-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)부탄-1,4-디아민 (I-8);
N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N4-프로필부탄-1,4-디아민 (I-9);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(4-(피롤리딘-1-일)부틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-10);
N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N3-프로필프로판-1,3-디아민 (I-11);
N1-시클로헥실-N3-(3,4-디메톡시페닐)-N3-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)프로판-1,3-디아민 (I-12);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-13);
N1-(3,4-디메톡시페닐)-N3,N3-디에틸-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)프로판-1,3-디아민 (I-14);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(3-모르폴리노프로필)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-15);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(4-모르폴리노부틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-16);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-17);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-18);
N1-시클로헥실-N2-(3,4-디메톡시페닐)-N2-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민 (I-19);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-20);
N1-(3,4-디메톡시페닐)-N2,N2-디에틸-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민 (I-21);
N1-시클로헥실-N3-(3,4-디메톡시페닐)-N3-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N1-메틸프로판-1,3-디아민 (I-22);
N-(3,4-디플루오로페닐)-6-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-23);
6-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-24);
6-에틸-N-(4-니트로페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-25);
N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠-1,4-디아민 (I-26); 및
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-((1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-27).
본 발명의 화학식 I의 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물의 제조방법을 하기 반응식 1 및 2에 나타내었다. 하기 반응식에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00004
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 구리 촉매 하에 찬-람 커플링(Chan-Lam coupling) 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 화학식 IV의 화합물을 NaH와 같은 염기 존재 하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한 다음, 화학식 VI의 화합물을 K2CO3와 같은 염기 존재 하에 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
이때, 상기 찬-람 커플링 반응은 리간드로서 피리딘과, 염기로서 Cs2CO3 존재 하에 수행될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00005
상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, L이
Figure pat00006
인 화학식 I-1의 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 구리 촉매 하에 찬-람 커플링(Chan-Lam coupling) 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 화학식 IV의 화합물을 K2CO3와 같은 염기 존재 하에 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득한 다음, 화학식 X의 화합물을 구리 촉매 및 환원제 하에 화학식 XI의 화합물과 아지드-알킨 고리첨가반응(azide-alkyne cycloaddition)시켜 제조할 수 있다.
이때, 상기 아지드-알킨 고리첨가반응에 사용되는 환원제로는 소듐 아스코르베이트 등을 들 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00007
상기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 상기 화학식 II의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 NH4SCN과 반응시킨 후, Br2를 사용하여 산화적 고리화(oxidative cyclization) 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 인간 제대혈관 내피세포(HUVEC)에 대한 세포독성 없이 혈관내피성장인자(VEGF)에 의하여 유도되는 혈관생성의 저해를 통하여 우수한 혈관 신생 억제 활성을 나타낸다(시험예 1 및 2 참조).
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 VEGF 신호전달 체계를 저해하고 HIF-1α의 전사를 매개하여 하위신호전달 체계를 억제함으로써 우수한 혈관 신생 억제 활성을 나타낸다(시험예 3 참조).
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 분자 내 3차 아민 구조로 인해 구조적 안정성을 갖는다.
아울러, 본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 D-글루코스 유도 당뇨성 망막병증 세포 모델에서 혈관 신생을 억제하는 효능을 나타낸다(시험예 4 참조).
따라서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 혈관생성 매개 신호전달 저해용 약제학적 조성물, 구체적으로는 당뇨병성 망막증, 암, 십이지장 궤양, 관절염 또는 비만, 특히 당뇨병성 망막증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 침착, 이식, 좌약) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 제대혈관 내피세포(HUVEC)를 억제하지 않아 세포독성 없이 혈관내피성장인자(VEGF) 신호전달 체계를 저해하고 HIF-1α의 전사를 매개하여 하위신호전달 체계를 억제함으로써 우수한 혈관 신생 억제 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 구조적 안정성을 가져 제조 및 보관 과정에서 안정성이 우수하고 높은 혈장 안정성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병성 망막증, 암, 십이지장 궤양, 관절염 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1의 화합물, 실시예 2의 화합물 및 수니티닙에 대한 내피 세포 튜브형 구조 형성 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물에 대한 스크래치 상처 이동 분석 사진이다.
도 3은 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물에 대한 p-VEGFR2 단백질 발현양 분석 결과이다.
도 4는 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물에 대한 HIF-1α의 발현양 분석 결과이다.
도 5는 실시예 2의 화합물에 대한 D-글루코스 유도 당뇨성 망막병증 모델에서의 활성평가 결과이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
제조예 1: 화학식 II의 화합물의 제조
제조예 1-1: 6-에틸벤조[d]티아졸-2-아민(II-1)
Figure pat00008
4-아미노에틸벤젠(1eq) 및 NH4SCN (1eq)를 AcOH (0.2M)에 넣고 10℃에서 10분 동안 반응시킨 후, AcOH에 넣은 브롬(Br2)을 한 방울씩 넣어주면서 10℃에서 40분 동안 손으로 교반하였다. 반응이 종결된 후 포화 Na2S2O3와 Na2CO3로 pH 7이 될 때까지 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 MgSO4로 물을 제거하고 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 2.5:1)를 수행하여 적갈색 고체로서 표제화합물 (II-1)(수율: 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz,1H), 7.12 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz 1H), 2.68 (q, J = 7.73 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
제조예 2: 화학식 IV의 화합물의 제조
제조예 2-1: 6-에틸-N-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-아민(IV-1)
Figure pat00009
6-에틸벤조[d]티아졸-2-아민 (1eq), 3,4-디메톡시페닐보론산 (1.5eq), Cu(OAc)2 (0.2eq), 2,2'-바이피리딘 (0.4eq) 및 Cs2CO3 (2eq)를 DMSO (0.2M)에 넣고 65℃에서 20시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 MgSO4로 물을 제거하고 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 3:1)를 수행하여 연노란색 고체로서 표제화합물 (IV-1)(수율: 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
제조예 2-2: 6-에틸-N-(3,4-디플루오로페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (IV-2)
Figure pat00010
3,4-디메톡시페닐보론산 대신에 3,4-디플루오로페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 2-1과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 표제화합물 (IV-2)(수율: 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
제조예 2-3: 6-에틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (IV-3)
Figure pat00011
3,4-디메톡시페닐보론산 대신에 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 2-1과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 표제화합물 (IV-3)(수율: 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
제조예 2-4: 6-에틸-N-(4-니트로페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (IV-4)
Figure pat00012
3,4-디메톡시페닐보론산 대신에 4-니트로페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 2-1과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 표제화합물 (IV-4)(수율: 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (td, J = 5.4, 11.7 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 2.6, 9.5 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
제조예 3: 화학식 VI의 화합물의 제조
제조예 3-1: N-(4-브로모부틸)-6-에틸-N-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-아민(VI-1)
Figure pat00013
제조예 2-1에서 수득한 화합물 IV-1 (1eq)을 DMF(0.2M)에 넣고 0℃로 조절 후, NaH (3eq)를 넣어주었다. 1,4-디브로모부탄 (2eq)을 천천히 넣어주고 0℃에서 10분 동안 반응시켰다. 이후 상온에서 반응을 진행 후 반응이 종결되면 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 식염수(brine)로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1)를 수행하여 노란색 고체로서 표제화합물 (VI-1)(수율: 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.60 Hz, 3H)
제조예 3-2: N-(2-브로모에틸)-6-에틸-N-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (VI-2)
Figure pat00014
1,4-디브로모부탄 대신에 1,2-디브로모에탄을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 3-1과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 표제화합물 (VI-2)(수율: 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.092 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.57 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.102(t, J = 7.6 Hz, 3H).
제조예 3-3: N-(3-브로모프로필)-6-에틸-N-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (VI-3)
Figure pat00015
1,4-디브로모부탄 대신에 1,3-디브로모프로판을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 3-1과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 표제화합물 (VI-3)(수율: 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.11(t, J = 7.6 Hz, 3H).
제조예 3-4: N-(5-브로모펜틸)-N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸벤조[d]티아졸-2-아민 (VI-4)
Figure pat00016
1,4-디브로모부탄 대신에 1,3-디브로모펜탄을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 3-1과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 표제화합물 (VI-4)(수율: 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 4H), 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91-1.86 (m,2H), 2.04-1.76 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.60 Hz, 3H)
제조예 3-5: N-(2-브로모에틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-에틸벤조[d]티아졸-2-아민 (VI-5)
Figure pat00017
제조예 2-1에서 수득한 화합물 IV-1 대신에 제조예 2-2 에서 수득한 IV-2를 사용하고 1,4-디브로모부탄 대신에 1,2-디브로모에탄을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 3-1과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 표제화합물 (VI-5)(수율: 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.11(t, J = 7.6 Hz, 3H).
제조예 3-6: N-(2-브로모에틸)-6-에틸-N-(4-니트로페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (VI-6)
Figure pat00018
제조예 2-1에서 수득한 화합물 IV-1 대신에 제조예 2-4에서 수득한 화합물 IV-4를 사용하고 1,4-디브로모부탄 대신에 1,2-디브로모에탄을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 3-1과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 표제화합물 (VI-6)(수율: 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.22 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 2.4 Hz, 1H) 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
제조예 3-7: N-(2-브로모에틸)-6-에틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (VI-7)
Figure pat00019
제조예 2-1에서 수득한 화합물 IV-1 대신에 제조예 2-3에서 수득한 화합물 IV-3을 사용하고 1,4-디브로모부탄 대신에 1,2-디브로모에탄을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 3-1과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 표제화합물 (VI-7)(수율: 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.25-7.22 (m, 2H), 3.808 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18(t, J = 7.8 Hz, 3H).
실시예 1: N-(4-(시클로펜틸아미노)부틸)-6-에틸-N-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-아민(I-1)
Figure pat00020
제조예 3-1에서 수득한 화합물 VI-1(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 MeCN(0.2M)에 넣은 후, 시클로펜탄아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 60 내지 70℃에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-1)(수율: 52%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H),δ3.37-3.30 (m, 1H), 2.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz,3H)
실시예 2: N1-시클로펜틸-N2-(3,4-디메톡시페닐)-N2-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민 (I-2)
Figure pat00021
제조예 3-2에서 수득한 화합물 VI-2(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 MeCN(0.2M)에 넣은 후, 시클로펜탄아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 60 내지 70℃에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-2)(수율: 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.00 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.93 (dq, J = 7.8, 7.8　Hz, 1H),　4.20-4.13 (m, 1H), 3.91　(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.48 (q,　J = 7.5　Hz, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H),　1.73-1.58 (m, 7H), 1.08 (t, J = 7.4　Hz, 3H)
실시예 3: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(5-(피롤리딘-1-일)펜틸)벤조[d]티아졸-2-아민
Figure pat00022
제조예 3-4에서 수득한 화합물 VI-4(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 피롤리딘(3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-3)(수율: 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 6.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 4H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.51 (dq, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 4: N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N5-(프로프-2-인-1-일)펜탄-1,5-디아민 (I-4)
Figure pat00023
제조예 3-4에서 수득한 화합물 VI-4(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 프로프-2-인-1-아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 70℃에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-4)(수율: 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 6H), 1.08 (t, J = 8.2 Hz, 3H)
실시예 5: N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N5-프로필펜탄-1,5-디아민 (I-5)
Figure pat00024
제조예 3-4에서 수득한 화합물 VI-4(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 프로필아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-5)(수율: 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 6.65 (d , J = 2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (td, J = 8.0, 12.7 Hz, 4H), 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.74 (m, 6H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
실시예 6: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-6)
Figure pat00025
제조예 3-3에서 수득한 화합물 VI-3(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 피페리딘 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-6)(수율: 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 6.67 (dd, J = 1.8, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49-2.39 (m, 8H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.56 (dq, J = 5.5, 5.5 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.8 Hz, 3H)
실시예 7: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(4-(피페리딘-1-일)부틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-7)
Figure pat00026
제조예 3-1에서 수득한 화합물 VI-1(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 피페리딘 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-7)(수율: 53%)을 얻었다.
실시예 8: N1-시클로헥실-N4-(3,4-디메톡시페닐)-N4-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)부탄-1,4-디아민 (I-8)
Figure pat00027
제조예 3-1에서 수득한 화합물 VI-1(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 시클로헥실아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 12:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-8)(수율: 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 6.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.46 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.15-1.67 (m, 8H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 5H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 9: N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N4-프로필부탄-1,4-디아민 (I-9)
Figure pat00028
제조예 3-1에서 수득한 화합물 VI-1(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 프로필아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 60 내지 70℃에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-9)(수율: 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.20 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H ), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 7H), 1.10-1.04 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 10: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(4-(피롤리딘-1-일)부틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-10)
Figure pat00029
제조예 3-1에서 수득한 화합물 VI-1(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 피롤리딘 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-10)(수율: 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04-1.84 (m, 6H), 1.24(s, 6H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 11: N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N3-프로필프로판-1,3-디아민 (I-11)
Figure pat00030
제조예 3-3에서 수득한 화합물 VI-3(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 프로필아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-11)(수율: 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.07 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 3H), 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36-2.15 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 5H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 6H)
실시예 12: N1-시클로헥실-N3-(3,4-디메톡시페닐)-N3-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)프로판-1,3-디아민 (I-12)
Figure pat00031
제조예 3-3에서 수득한 화합물 VI-3(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 시클로헥실아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-12)(수율: 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 23.2 Hz, 6H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 3H), 2.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 13: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-13)
Figure pat00032
제조예 3-3에서 수득한 화합물 VI-3(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 피롤리딘 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-13)(수율: 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 26.8 Hz, 6H), 3.50 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.78(s, 4H), 1.07 (t, J = 7.8 Hz, 3H)
실시예 14: N1-(3,4-디메톡시페닐)-N3,N3-디에틸-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)프로판-1,3-디아민 (I-14)
Figure pat00033
제조예 3-3에서 수득한 화합물 VI-3(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 디에틸아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-14)(수율: 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 27.2 Hz, 6H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 29.6 Hz, 1H), 2.49-2.42 (m, 8H), 1.93 (dq, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.07 (t, J = 7.8 Hz, 3H)
실시예 15: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(3-모르폴리노프로필)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-15)
Figure pat00034
제조예 3-3에서 수득한 화합물 VI-3(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 모르폴린 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-15)(수율: 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 26.8 Hz, 6H), 3.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 6H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
실시예 16: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(4-모르폴리노부틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-16)
Figure pat00035
제조예 3-1에서 수득한 화합물 VI-1(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 모르폴린 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-16)(수율: 53%)을 얻었다.
실시예 17: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-17)
Figure pat00036
제조예 3-2에서 수득한 화합물 VI-2(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 피페리딘 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-17)(수율: 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.8, 9.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 6H) 1.57-1.40 (m, 6H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 18: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-18)
Figure pat00037
제조예 3-2에서 수득한 화합물 VI-2(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 피롤리딘 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-18)(수율: 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79-1.77 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 19: N1-시클로헥실-N2-(3,4-디메톡시페닐)-N2-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민 (I-19)
Figure pat00038
제조예 3-2에서 수득한 화합물 VI-2(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 시클로헥실아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-19)(수율: 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 5H), 1.57 (s, 6H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 20: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-20)
Figure pat00039
제조예 3-2에서 수득한 화합물 VI-2(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 모르폴린 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-20)(수율: 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 21: N1-(3,4-디메톡시페닐)-N2,N2-디에틸-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민 (I-21)
Figure pat00040
제조예 3-2에서 수득한 화합물 VI-2(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 디에틸아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-21)(수율: 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.48 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.11-1.04 (m, 9H).
실시예 22: N1-시클로헥실-N3-(3,4-디메톡시페닐)-N3-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N1-메틸프로판-1,3-디아민 (I-22)
Figure pat00041
제조예 3-3에서 수득한 화합물 VI-3(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, N-메틸시클로헥실아민 (3eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 40℃에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-22)(수율: 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.8, 9.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (td, J = 7.1, 14.3 Hz, 2H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.20-1.10 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 23: N-(3,4-디플루오로페닐)-6-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-23)
Figure pat00042
제조예 3-5에서 수득한 화합물 VI-5(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 피페리딘 (8eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 50℃에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-23)(수율: 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.55 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 2.39-2.35 (m, 4H), 1.63 (td, J = 5.7, 11.3 Hz, 2H), 1.57-1.52 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 24: 6-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-24)
Figure pat00043
제조예 3-7에서 수득한 화합물 VI-7(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 피페리딘 (8eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 50℃에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-24)(수율: 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.20 (m, 2H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32-2.30 (m, 4H), 1.52-1.33 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 25: 6-에틸-N-(4-니트로페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-25)
Figure pat00044
제조예 3-6에서 수득한 화합물 VI-6(1eq)와 K2CO3(4eq)를 상온에서 DMF/MeCN(0.2M)에 넣은 후, 피페리딘 (8eq)을 천천히 넣어주었다. 이후 60℃에서 12시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-25)(수율: 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35-2.31 (m, 4H), 1.51 (td, J = 5.5, 10.9 Hz, 4H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 26: N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠-1,4-디아민 (I-26)
Figure pat00045
실시예 25에서 수득한 화합물 I-25(1eq)와 Pd/C(10%)를 상온에서 MeOH(0.2M)에 넣은 후, 수소 조건 하에 16시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 셀라이트를 이용하여 필터한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 (I-26)(수율: 78%)을 얻었다.
실시예 27: N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-((1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-27)
Figure pat00046
제조예 2-1에서 수득한 화합물 IV-1(1eq)와 K2CO3(2eq), 프로파길 브로마이드 (1.2 eq)를 상온에서 DMF(0.3M)에 넣은 후, 3시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 H2O로 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15:1)를 수행하여 중간체를 얻었다. 상기 중간체 (1 eq)와 1-(2-아지도에틸)피롤리딘 (1.2 eq), CuSO4·5H2O (0.05eq) 및 소듐 아스코르베이트 (0.1 eq)를 t-BuOH/H2O (1:1, 0.5M)에 넣고 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트로 추출한 후 식염수로 세척하고 MgSO4로 물을 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20:1)를 수행하여 노란색 고체로서 표제화합물 (I-27)(수율: 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.2, 12.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
시험예 1: 세포독성 시험
인간 제대혈관 내피세포(human umbilical vascular endothelial cell, HUVEC)를 ATCC (Rockville, MD)로부터 입수하여 5% CO2 대기 하에서 37℃로 10% FBS(Gibco)와 1% AA(Antibiotic-antimyhotic, Gibco)를 보충한 EGM-2 (Lonza) 내에서 배양하였다.
세포 독성은 MTT 분석으로 평가하였다. HUVEC 세포(8 × 103 cells/well)를 96 웰 플레이트에 부착시켜 24시간 배양 후 배지를 모두 제거하고 혈청 기아(serum starvation) 상태를 준 후, 12시간이 지났을 때 배지를 다시 제거하고 2% FBS가 첨가된 배지에 VEGF (50 ng/ml)와 화합물을 처리하였다. 저산소(hypoxia) 조건인 경우 VEGF을 넣지 않고 저산소 챔버(hypoxic chamber)를 이용하여 1% O2 조건에서 배양하였다. 24시간 동안 화합물 처리 후 MTT 시약으로 살아있는 세포를 염색시키고 DMSO에 녹여 570nm에서 VersaMax ELISA 마이크로플레이트 판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 흡광도를 측정하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
시험예 2: 시험관내 튜브 형성 분석
96-웰 플레이트에 마트리겔(Matrigel) (70 μl/well)을 넣고 37℃에서 30 분 동안 배양하여 코팅을 진행하였다. HUVEC (3 × 104 세포/웰) 및 다양한 농도의 화합물을 마트리겔 코팅된 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 접종하였다. 그 다음 세포를 37℃에서 8 시간 동안 인큐베이션시켰다. 내피 세포 튜브형 구조의 형성을 도립 현미경으로 관찰하고, 사진 촬영하였다(Olympus Optical Co. Ltd., Tokyo, Japan). 튜브 형성의 억제율을 하기 수학식 1을 이용하여 결정하였다.
[수학식 1]
튜브 형성 억제율(%) = [1 - (평균 튜브 수샘플 - 평균 튜브 수VEGF(-)) / (평균 튜브 수VEGF(+) - 평균 튜브 수VEGF(-))] × 100
양성 대조군으로서 수니티닙(sunitinib)에 대해서도 동일한 실험을 수행하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
또한, 튜브 형성에 대한 IC50 대 HUVEC 세포 독성에 대한 IC50의 비로 정의되는 치료 지수(therapeutic index, TI)를 계산하여 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 튜브 형성 IC50(μM) HUVEC 세포 독성 IC50(μM) 치료 지수 (TI)
I-1 2.34 31.66 13.53
I-2 3.78 >100 >26.5
I-4 11.81 49.5 4.19
I-5 8.37 16.55 1.98
I-6 2.31 49.95 21.62
I-7 3.28 55.06 16.79
I-8 1.82 19.45 10.69
I-9 6.44 57.04 8.86
I-10 20.43 48.81 2.39
I-11 44.03 >100 >2.27
I-12 19.64 41.95 2.14
I-13 14.93 >100 >6.70
I-14 15.66 >100 >6.39
I-15 12.28 >100 >8.14
I-16 29.86 >100 >3.35
I-17 9.04 >100 >11.06
I-18 6.33 94.83 14.98
I-19 17.69 >100 >5.65
I-20 5.36 >100 >18.66
I-21 13.9 >100 >7.19
I-22 5.51 17.51 3.18
I-23 12.75 >100 >7.84
I-24 9.56 71.71 7.50
I-27 2.36 44.91 19.03
수니티닙 1.3 10 7.7
표 1 에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물은 HUVEC에 대한 세포독성 없이 우수한 튜브 형성 억제 효능을 보였다. 특히, 실시예 2의 화합물이 튜브 형성에 대해 뚜렷한 억제 활성(IC50 = 3.78 μM)을 가지며 26.5보다 높은 TI를 나타내어 실시예 화합물들 중 가장 높은 TI를 나타내었다. 동일한 실험 조건 하에서, 대표적인 혈관신생 억제제인 수니티닙(sunitinib)이 7.7의 TI를 나타내었다.
시험예 3: 메커니즘 분석
본 발명에 따른 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물의 분자 메커니즘을 이해하기 위하여, 실시예 화합물에 대해 내피 세포 튜브형 구조 형성 분석 및 스크래치 상처 이동 분석을 추가적으로 수행하였다.
내피 세포 튜브형 구조 형성 분석은 실시예 1, 실시예 2 및 수니티닙을 대상으로 상기 시험예 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
스크래치 상처 이동 분석은 하기와 같이 수행하였다.
0.1% 젤라틴으로 코팅된 6-웰 플레이트 내에서 HUVEC을 5 % CO2, 37℃의 환경에서 배양한 뒤 0.2 mL 피펫 팁을 이용하여 스크래칭하여 상처내었다. 그 후 0.5 % FBS/EGM-2 함유 배지에 시료를 농도별로 처리하여 인큐베이션시켰다. 18시간 뒤 현미경으로 촬영하여 이동한 세포의 숫자를 세고 대조군에 대한 저해율을 계산하였다.
그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1을 통해, 10μM 농도에서 실시예 1, 실시예 2, 수니티닙 순서로 높은 튜브 형성 억제활성을 보이며, 독성을 감안하였을 때 실시예 1과 실시예 2의 화합물이 우수한 튜브 형성 억제 활성을 보이는 것을 알 수 있었다.
도 2를 통해, 실시예 1과 실시예 2의 화합물이 효과적으로 세포의 이동성을 감소시키는 것을 알 수 있었다.
또한, 실시예 화합물들의 VEGF 및 HIF-1α 신호전달체계 조절 효과를 평가하기 위하여, p-VEGFR2 단백질과 HIF-1α의 발현양을 웨스턴 블럿 분석을 통해 측정하였다.
웨스턴 블럿 분석은 하기와 같이 수행하였다.
100 mm 디시에 세포현탁액을 넣고 37℃에서 24시간 동안 배양하여 부착시킨 다음 시료를 처리하였다. 일정시간 동안 배양 후 PBS로 2-3회 세척한 뒤 용해 버퍼(lysis buffer)를 이용하여 세포를 용해시켰다. 단백질을 정량하여 50 ㎍을 SDS-PAGE를 이용하여 분리하였다. 분리된 단백질을 PVDF 멤브레인으로 옮긴 후 PBST 중의 5% BSA로 상온에서 1시간 동안 블로킹(blocking) 처리하였다. 1차 항체를 희석하여 4℃에서 12시간 이상 방치하고 여러번 세척 후 HRP-컨쥬게이티드 2차 항체와 함께 상온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켰다. 다시 PBST로 세척하고 ImageQuant™ LAS 4000 (GE Healthcare Life Sciences) 장비를 이용하여 발현양을 확인하였다.
p-VEGFR2 단백질 발현양 분석 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3을 통해, 실시예 1과 실시예 2의 화합물이 농도 의존적으로 HUVEC에서 VEGF로 유도된 p-VEGFR2의 발현양을 감소시키는 것을 알 수 있다.
HIF-1α의 발현양 분석 결과를 도 4에 나타내었다.
ARPE-19 망막 세포주에 각각 MG132 및 CoCl2를 처리하여 HIF-1α의 발현을 유도시켜서 실시예 1의 화합물의 활성을 측정하였다. MG132는 프로테아좀(proteasome) 억제제로서 HIF1-α가 분해되지 못하도록 방해하며, CoCl2는 인위적으로 HIF-1α의 전사를 유도시킨다.
도 4를 통해, 실시예 1의 화합물을 처리하였을 때 HIF-1α의 발현양은 억제되지 않았으며, 실시예 1의 화합물을 CoCl2와 함께 처리 하였을 때 HIF-1α와 하위 기전체인 p-eNOS와 p-Akt를 저해시키는 것을 확인하였다. 이를 통해 실시예 1의 화합물이 HIF-1α의 전사를 매개하여 하위신호전달 체계를 억제함을 알 수 있다.
시험예 4: D-글루코스 유도 당뇨성 망막병증 모델에서의 활성평가
당뇨병성 망막병증 및 신생혈관생성에 관여되는 마커들(HIF-1α, VEGFA, NOX4, ANGPT1, ANGPT2)을 real-time PCR을 통해 확인하였다. 이 중 D-글루코스의 농도(5.5, 10, 20, 30 mM)에 따라 증가한 ANGPT2을 당뇨성 망막병증의 바이오 마커로 설정하였다.
ANGPT2을 당뇨성 망막병증의 바이오 마커로 사용하여 D-글루코스 유도 당뇨성 망막병증 모델에서의 실시예 2의 화합물의 활성 평가를 다음과 같이 수행하였다.
D-글루코스 유도 당뇨성 망막병증 모델은 HUVEC 또는 HRMEC(Human Retinal Microvascular Endothelial Cell) 세포를 이용하여 구축하였다.
HUVEC 또는 HRMEC 세포를 60 mm 디시에 부착시킨 후 24시간 이후에 배지를 모두 제거하고 FBS가 들어있지 않은 배지로 바꿔 반나절 동안 배양하였다. 다음 날 2% FBS가 함유된 EBM 배지로 바꿔준 후 물질을 처리 하였다. 물질 처리 30 분 후 노말 D-글루코스 그룹에는 5.5 mM D-글루코스를 처리하였고, 고농도 글루코스 그룹과 물질 처리 그룹에는 30 mM 의 D-글루코스를 처리하였다. 이 후 48시간 동안 배양하고 PBS로 2 내지 3회 세척한 뒤 용해 버퍼(lysis buffer)를 이용하여 세포를 용해시켰다. 단백질을 정량하여 20 ㎍을 SDS-PAGE를 이용하여 분리하였다. 분리된 단백질을 PVDF 멤브레인으로 옮긴 후 PBST 중의 5% BSA로 상온에서 1시간 동안 블로킹(blocking) 처리하였다. 1차 항체를 희석하여 4℃에서 12시간 이상 방치하고 여러번 세척 후 HRP-컨쥬게이티드 2차 항체와 함께 상온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켰다. 다시 PBST로 세척하고 ImageQuant™ LAS 4000 (GE Healthcare Life Sciences) 장비를 이용하여 발현양을 확인하였다.
그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5A를 통해, 구축한 D-글루코스 유도 당뇨성 망막병증 모델에서 HUVEC 세포와 HRMEC 세포 모두에서 고농도의 글루코스(30 mM)에 의하여 ANGPT2의 발현양이 증가하는 것을 확인할 수 있다. 또한, 도 5B를 통해, 실시예 2의 화합물이 ANGPT2 단백질에 결합하는 것을 분자 도킹(molecular docking)을 통해 확인할 수 있다. 도 5C 및 도 5D를 통해, 실시예 2의 화합물이 고농도의 글루코스에 의해 증가된 ANGPT2을 농도 의존적으로 유전자와 단백질 발현양을 저해시키는 것을 검증하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00047

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, C1-C6의 알콕시기 또는 C1-C6의 할로알킬기이고,
    R3는 C1-C6의 알킬기이며,
    L은 존재하지 않거나
    Figure pat00048
    이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알키닐기 또는 C3-C10의 사이클로알킬기이거나,
    R4 및 R5는 결합되어 있는 질소원자와 함께 5 내지 7원의 헤테로사이클을 형성하며,
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    m은 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는 동시에 수소가 아닌 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    L은 존재하지 않는 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6의 알콕시기이고,
    R3는 C1-C6의 알킬기이며,
    L은 존재하지 않고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C3-C10의 사이클로알킬기이며,
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    m은 1 내지 6의 정수이며,
    단 R4 및 R5는 동시에 수소가 아닌 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 메톡시기이고,
    R3는 에틸기이며,
    L은 존재하지 않고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 사이클로펜틸기이며,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    m은 1 내지 3의 정수이며,
    단 R4 및 R5는 동시에 수소가 아닌 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    N-(4-(시클로펜틸아미노)부틸)-6-에틸-N-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-1);
    N1-시클로펜틸-N2-(3,4-디메톡시페닐)-N2-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민 (I-2);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(5-(피롤리딘-1-일)펜틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-3);
    N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N5-(프로프-2-인-1-일)펜탄-1,5-디아민 (I-4);
    N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N5-프로필펜탄-1,5-디아민 (I-5);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-6);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(4-(피페리딘-1-일)부틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-7);
    N1-시클로헥실-N4-(3,4-디메톡시페닐)-N4-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)부탄-1,4-디아민 (I-8);
    N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N4-프로필부탄-1,4-디아민 (I-9);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(4-(피롤리딘-1-일)부틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-10);
    N1-(3,4-디메톡시페닐)-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N3-프로필프로판-1,3-디아민 (I-11);
    N1-시클로헥실-N3-(3,4-디메톡시페닐)-N3-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)프로판-1,3-디아민 (I-12);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-13);
    N1-(3,4-디메톡시페닐)-N3,N3-디에틸-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)프로판-1,3-디아민 (I-14);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(3-모르폴리노프로필)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-15);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(4-모르폴리노부틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-16);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-17);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-18);
    N1-시클로헥실-N2-(3,4-디메톡시페닐)-N2-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민 (I-19);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-20);
    N1-(3,4-디메톡시페닐)-N2,N2-디에틸-N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)에탄-1,2-디아민 (I-21);
    N1-시클로헥실-N3-(3,4-디메톡시페닐)-N3-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N1-메틸프로판-1,3-디아민 (I-22);
    N-(3,4-디플루오로페닐)-6-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-23);
    6-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-24);
    6-에틸-N-(4-니트로페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-25);
    N1-(6-에틸벤조[d]티아졸-2-일)-N1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠-1,4-디아민 (I-26); 및
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-에틸-N-((1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (I-27).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 N-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈관생성 저해용 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 당뇨병성 망막증, 암, 십이지장 궤양, 관절염 또는 비만의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 당뇨병성 망막증의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물.
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