EA001360B1 - Производные алкиламинобензотиазола и -бензоксазола - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их N-оксидным формам, фармацевтически пригодным солям присоединения кислот и стереохимически изомерным формам, где Х является О или S; n равно 2, 3, 4 или 5; Rявляется водородом, Cалкилом, Cалкилоксигруппой или галогеном; Rявляется водородом, Cалкилом, фенилом, фенил Cалкилом или фенилкарбонилом; Rи Rкаждый независимо выбирают из водорода, галогена, нитрогруппы, Cалкила, Cалкилоксигруппы, галоген Cалкила, аминосульфонила, моно- или ди(Салкил)аминосульфонила; или Rи Rтакже могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-; изобретение относится также к способу получения таких соединений, включающих их композиций, а также их применения в качестве лекарственных препаратов; раскрыты соединения формулы (I), содержащие радиоактивный изотоп; способ маркировки D-рецепторных сайтов допамина и способ получения изображения органов.

Description

Настоящее изобретение относится к алкиламинобензотиазолам и -бензоксазолам, кроме того, изобретение относится к способам их получения, композициям, включающим эти соединения, а также их применения в медицине. Соединения настоящего изобретения демонстрируют специфический антагонизм по отношению к О₄-рецепторам допамина и их можно использовать, в частности, в качестве антипсихотических средств, в особенности, для лечения и/или профилактики психотических нарушений, таких как шизофрения. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), содержащим радиоактивный изотоп; способу метки Э₄-рецепторных сайтов допамина и способу получения изображения органа.

Общеизвестно, что рецепторы допамина важны для многих биохимических функций в организме животного. Например, измененные функции этих рецепторов не только участвуют в генезе психоза, но также чувства страха, рвоты, двигательных функций, наркомании, сна, питания, познания, памяти, сексуального поведения, регуляции иммунологических реакций и кровяного давления. Так как рецепторы допамина регулируют большое количество фармакологических проявлений, некоторые из которых пока неизвестны, существует возможность, что соединения, которые демонстрируют специфическое сродство связывания Э₄-рецепторов, могут оказывать широкий диапазон терапевтических действий у человека.

Заявка на Европейский Патент ЕР-А0.335.586, опубликованный 4 октября 1989, описывает 2-[4-(диарилметил)-1 -пиперазинил)алкиламино] бензотиазолы и -бензоксазолы, обладающие антигистаминной и противоаллергической активностью.

Алкиламинобензотиазолы и -бензоксазолы настоящего изобретения демонстрируют высокую степень сродства связывания ϋ₄рецепторов допамина. Кроме того, данные соединения имеют селективное сродство к ϋ₄рецепторам допамина более других рецепторов организма человека. Рассматриваемые соединения проявляют также различное сродство к другим рецепторам, таким как, например, рецепторы серотонина, рецепторы гистамина, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы и сайты σ-связывания.

Настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу:

Κ>--^Ύ^Χ/)-Ν-^Η₂)_η—ω их Ν-оксидных форм, фармацевтически пригодных солей присоединения кислот и стереохимически изомерных форм, где Х является О или 8;

η равно 2, 3, 4 или 5;

К¹ является водородом, С_1-6 алкилом, С_1-6 алкилоксигруппой или галогеном;

К² является водородом, С_1-6 алкилом, фенилом, фенил С_1-6 алкилом или фенилкарбонилом;

К³ и К⁴ каждый независимо выбирают из водорода, галогена, нитрогруппы, С_1-6 алкила, С_1-6 алкилоксигруппы, галоген С_1-6 алкила, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4 алкил) аминосульфонила;

или К³ и К⁴ также могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -СН=СНСН=СН-.

В использованных ранее и здесь далее определениях: галоген является общим обозначением для фтора, хлора, брома и йода; С_1-4 алкил определяет линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1 -метилэтил, 2метилпропил, 2,2-диметилэтил и подобные; С1-6 алкил включает С_1-4 алкил и его высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2метилпентил и подобные; галоген С_1-6 алкил определяют как полигалогензамещенный С_1-6 алкил, в частности, С_1-6 алкил, замещенный 1-6 атомами галогена, более конкретно, дифторили трифторметил. Фармацевтически пригодные соли присоединения кислот включают терапевтически активные нетоксические соли присоединения кислот, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно получить путем обработки основных форм соединений формулы (I) подходящими кислотами, такими как неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты; органическими кислотами, такими как, например, уксусная, гидроксиуксусная, пропановая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, парааминосалициловая, памоевая и подобные кислоты.

Использованное здесь выше выражение соли присоединения включает также сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I) и их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Ν-оксиды данных соединений включают такие соединения формулы (I), в которых один или более атомов азота окислены до Ν-оксидов.

Использованное здесь ранее и далее выражение стереохимически изомерные формы обозначает все возможные изомерные формы, в которых могут встречаться соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иначе, химическая формула соединения обозначает смесь, в частности, рацемическую смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Имеется в виду, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) и смеси таких форм описываются формулой (I).

Некоторые соединения формулы (I) также могут существовать в таутомерных формах. Такие формы включены в объем настоящего изобретения, хотя это явно не указано в приведенной выше формуле, например, соединения формулы (I), где К² - водород, могут присутствовать в их соответствующей таутомерной форме.

Интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), в которых Х является 8, и К² является водородом, С1_₆ алкилом, фенилом или фенил С_1-6 алкилом.

Другой интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), в которых Х является О, и К² является водородом, С_1-6 алкилом или фенил С_1-6 алкилом.

Также интересной группой соединений являются те соединения формулы (I), в которых К³ и К⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, нитрогруппы, галогена, С_1-6 алкила, С_1-6 алкилоксигруппы и трифторметила, или К³ и К⁴ вместе образуют бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- .

Особыми соединениями являются те интересные соединения, в которых η равно 2, 3 или 4.

Предпочтительными соединениями являются те соединения формулы (I), в которых Х является 8, К² является водородом, С_1-6 алкилом, фенилом или фенил С_1-6 алкилом, и η равно 2.

Другими предпочтительными соединениями являются те соединения формулы (I), в которых К² и К³ являются водородами, и К⁴ является хлором.

Наиболее предпочтительны следующие соединения:

Ы-[2-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил] этил]-2-бензотиазоламин;

Ы-[2-(4-фенил-1 -пиперазинил)этил]-2-бензотиазоламин;

Ν- [2- [4-(4-хлорфенил)-1 -пиперазинил] этил]-2-бензотиазоламин;

^[2-[4-(4-бромфенил)-1 -пиперазинил] этил]-2-бензотиазоламин;

их Ν-оксиды, стереоизомерные формы и фармацевтически пригодные соли присоединения кислот.

Соединения настоящего изобретения обычно можно получить посредством Νалкилирования промежуточного продукта формулы (III) промежуточным продуктом формулы (II), где Ш¹ представляет подходящую реакционноспособную уходящую группу, такую как, например, галоген.

αχ | /—\ Ν-алкилированис (П) (Ш)

Указанное Ν-алкилирование можно проводить при перемешивании и нагревании в инертном растворителе, таком как этанол, 2этоксиэтанол, 1 -бутанол, метилизобутилкетон или толуол, предпочтительно в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, и обычно в присутствии катализатора, такого как, например, йодид калия.

В этом и следующих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очистить в соответствии с общеизвестными в практике приемами, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография.

Соединения формулы (I), в которых Х является 8 (указанные соединения представлены формулой (Ва)), можно получить посредством реакции промежуточного продукта формулы (III) с промежуточным продуктом формулы (IV) в реакционно инертном растворителе, например, тетрагидрофуране, и последующей циклизации полученного таким образом промежуточного соединения формулы (V) в реакционноинертном растворителе, таком как, например, хлороформ, и в присутствии подходящего реагента, такого как, например, тионилхлорид. В альтернативном случае, соединения формулы (Ва) можно получить прямым смешиванием промежуточного продукта формулы (III) с промежуточным продуктом формулы (IV) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, хлороформ, и в присутствии подходящего реагента, такого как, например, тионилхлорид, получая, таким образом ίη промежуточное соединение (V), которое циклизуют в процессе реакции.

Данные соединения можно также получить посредством Ν-алкилирования промежуточного продукта формулы (VI) промежуточным продуктом формулы (VII), где Ш² представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, необязательно в реакционно инертном растворителе, таком как, например, диметилацетамид.

ΑΛ /=к^к’ ^Н\_У^—ν_Α^{4 +} фХ --(I) (VI) (VII)

В альтернативном случае, соединения формулы (I) можно получить посредством Νалкилирования промежуточного продукта фор мулы (XV) промежуточным продуктом формулы (XVI), где А² представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, и в при сутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или его функциональный эквивалент.

Ν-алкилирование (XVI) (XV)

Соединения формулы (I) можно также превращать в другие соединения формулы (I), следуя известным в практике реакциям превращения. Например, соединения формулы (I), в которых К является водородом (указанные соединения представлены формулой (КЬ)), можно превратить в соединения формулы (I), в кото₂ рых К отличен от водорода.

Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным в практике методикам превращения трехвалентного азота в его Νоксидную форму. Указанную реакцию Νокисления обычно можно проводить посредством реакции исходного соединения формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, щелочного металла или щелочноземельного металла, например, пероксид натрия или пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксо (Ьеп/епесагЬорегохою) кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксо кислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксо кислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, третбутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и подобные, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Используемые в приведенных выше реакциях промежуточные соединения и исходные материалы в основном являются известными соединениями, которые доступны коммерчески или можно получить известными в практике способами. Например, промежуточные соединения формулы (XV) можно получить в соответствии со способом, описанным в I. СЬет. 8ос., 1962, 230, а промежуточные соединения формулы (XVI) можно получить в соответствии со способом, описанным в патенте Японии ΙΡ 60202883.

Промежуточные соединения формулы (III) обычно можно получить путем гидролиза эфира карбамата формулы (VIII) в реакционноинертном растворителе, таком как, например, изопропанол, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид ка лия. Кроме того, указанную реакцию может быть удобно проводить при температуре кипения с обратным холодильником.

^н3\Г=\/—\

Н-(СН₂)-К-СООС₂Н₃ (Ш) _К4/ >---'\' (VIII)

Промежуточные соединения формулы (VIII) можно получить посредством Νалкилирования пиперазинового производного формулы (IX) эфиром карбаматом формулы (X), где А³ является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, _3 \ | Ν-алкилирование /^Ν4 /и* ⁺ ν/³-(σΗ2)—ы-соос₂Н5 --------*- (УШ) (IX) (X)

Указанную реакцию можно проводить при перемешивании и нагревании реагентов в реакционно инертном растворителе, таком как, например, 4-метил-2-пентанон, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, и необязательно в присутствии каталитического количества соли калия, такой как, например, йодид калия.

Промежуточные соединения формулы (III), в которых К² является водородом (указанные соединения представлены формулой (Ш-а)), можно также получить посредством каталити ческого гидрирования нитрильного производного формулы (XI), используя водород в присут ствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея. Указанную реакцию удобно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофу ран или метанол, насыщенный Ν11₃.

Промежуточные соединения формулы (XI) можно получить посредством Ν-алкилирования пиперазинового производного формулы (IX) нитрильным производным формулы (XII), где А⁴ является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, аналогичным об разом, как получают промежуточные соединения (VIII), исходя из промежуточных соединений (IX) и (X).

/=х /—\ Ν-алкилирование

X У-ν νη + ^:------ (-XI)

в.⁴ —ί (IX) . (ХП)

В альтернативном случае, нитрильные производные формулы (XI), где (п-1) равно 2 (указанные производные представлены формулой (ХКа)), можно получить посредством Νалкилирования пиперазинового производного формулы (IX) акрилонитрилом при перемеши вании и нагревании реагентов в реакционноинертном растворителе, таком как, например, 2пропанол, и необязательно в присутствии каталитического количества четвертичной аммониевой соли, такой как, например, №метил-Н№ диоктилоктанаминий хлорид.

з Ν-алкили- ₃ ^К /—\ -рование /—4 (у /“Ν ΝΗ + =4 ------>- С У-Ν Ы-СНз-СНо-СИ

К^{4 ЛХ}—^/ ΟΝ ‘ (IX) (Х1-а)

Промежуточные соединения формулы (VII) можно получить посредством первоначального Ν-алкилирования промежуточного продукта формулы (XIII) промежуточным продуктом формулы (II) и последующего замещения гидроксильной группы полученного таким образом промежуточного соединения формулы (XIV) подходящей уходящей группой Ш⁴, такой как, например, хлор. Например, промежуточное соединение формулы (XIV) может реагировать с тионилхлоридом ного соединения является хлором.

η I с образованием промежуточформулы (VII), в котором Ш⁴

Ν-алкилирование

(VII) (XIV)

Альтернативный способ получения промежуточных соединений формулы (VII) включает Ν-алкилирование промежуточного соединения формулы (XV), промежуточным соединением формулы (XVII), где ЬО является удаляемой группой, такой как бром, и Ш² является уходящей группой, такой, как определено для промежуточного соединения формулы (VII), причем ЬО выбирают таким образом, чтобы реакция замещения с промежуточным соединением формулы (XV) предпочтительно протекала по атому углерода, соседнему к ЬО-части. Указанную реакцию предпочтительно проводят в реакционно-инертном растворителе в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия.

^Р‘ X *² \ ¹ >~Ν-Η N

ЬС-(СН₂)_П-\У² (VII) (XV) (XVII)

Аналогичным образом, промежуточный продукт формулы (XVI) можно получить посредством Ν-алкилирования промежуточного продукта формулы (IX) промежуточным продуктом формулы (XVII).

I----\

4^. дн + Ш-(СН₂)_П-У/^{2 К} (IX) (XVII)

Некоторые соединения формулы (I) и не(XVI) которые промежуточные продукты настоящего изобретения содержат, по крайней мере, один асимметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных продуктов можно получить, используя известные в практике методики. Например, диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как способы селективной кристаллизации или хроматографии, например, распределение в противотоке, жидкостная хроматография и подобные. Энантиомеры можно получить из рацемических смесей, сначала при помощи подходящих агентов растворения, таких как, например, хиральные кислоты, превращая указанные рацемические смеси в смеси диастереомерных солей или соединений; затем разделяя эти смеси диастереомерных солей или соединений физическими способами, например, способами селективной кристаллизации или хроматографии, например, жидкостной хроматографии и подобными; и, наконец, переводя указанные разделенные диастереомерные соли или соединения в соответствующие энантиомеры.

Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных продуктов включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) можно также получить из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных материалов, при условии того, что имеющие место реакции протекают стереохимически. Объем настоящего изобретения охватывает чистые и смешанные стереохимически изомерные формы соединений формулы (I).

Соединения формулы (I), их Ν-оксиды, фармацевтически пригодные соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы являются сильнодействующими антагонистами О₄-рецепторов допамина, то есть, они демонстрируют высокую степень сродства связывания О₄-рецепторов допамина, ингибируя, таким образом, связывание эндогенного лиганда, в частности, допамина, О₄-рецепторами допамина, как показано в описанном здесь далее фармакологическом примере. Антагонистическое действие связывания настоящих соединений с О₄-рецепторами допамина подтверждено в исследованиях с преобразованием сигнала (δΐ§па1-1гап8Йис1юп а88ау8).

Соединения настоящего изобретения проявляют интересную активность в так называемом тесте Й1£1егеп11а1 гешЮгсешеп! 1е81 Ιο\ν га!е 72 8есопЙ8 (ПКЬ-72), который проводится ίη νίνο, и в котором демонстрируют активность большинство клинически активных антидепрессантов при высоких дозах. В указанном тесте крысы могут получать пищу при нажатии рычага только тогда, когда они ждут полные 72 с между двумя нажатиями рычага. Настоящие Ό₄ антагонисты вызывают более эффективное поведение крыс, в то время как необработанным животным трудно контролировать свою импульсивную склонность к нажатию рычага и подчинять ее выбору подходящего времени так, чтобы максимально увеличить свое вознаграждение. Кроме того, полезность этого ОКЬ-72 теста как модели для специфических Ό₄ антагонистов, таких как соединения настоящего изобретения, подтверждается тем фактом, что (а) Мапк1 и др. (1оигпа1 о! АйесДуе О18огбег8 40 (1996), 7-13) обнаружили, что имеется существенная связь между генным полиморфизмом Ό₄рецепторов и нарушениями настроения, и (Ь) фактом, что О₄-рецепторы. как известно, наиболее компактно расположены в гиппокампе, энторинале и коре головного мозга у приматов, людей, а также грызунов.

Антагонизм О₄-рецепторов допамина подавляет или ослабляет разнообразные симптомы, связанные с явлениями, индуцированными активацией (в частности, с чрезмерной активацией) указанных рецепторов. Следовательно, способность соединений настоящего изобретения изменять опосредованную допамином Ό₄ нейротрансмиссию делает их потенциально полезными для лечения и/или профилактики связанных с этим разнообразных нарушений, таких как нарушения сна, сексуальные расстройства, ухудшение настроения, замедленное усвоение информации, психоз, аффективный психоз, неорганический психоз, изменение личности, психиатрические нарушения настроения, нарушения поведения и побуждения, шизофренические и шизоаффективные расстройства, полидипсия, биполярные нарушения, мания дисфории, страх и соответствующие расстройства, желудочнокишечные нарушения, ожирение, рвота, бактериальные инфекции центральной нервной системы (СЫ8), такие как менингит, нарушения познания, нарушения памяти, болезнь Паркинсона, депрессия, экстрапирамидальные побочные эффекты нейролептических агентов, нейролептический злокачественный синдром, гипоталомически-гипфизарные нарушения, застойная сердечная недостаточность, зависимость от химических средств, такая как лекарственная зависимость и алкогольная зависимость, сосудистые и сердечно-сосудистые нарушения, глазные заболевания, дистония, поздняя дискинезия, синдром Жиль де ла Туретта и другие гиперкинезии, слабоумие, ишемия, двигательные нарушения, такие как акатизия, гипертензия и заболевания, вызванные гиперактивной иммунной системой, такие как аллергии и воспаления.

Соединения настоящего изобретения характерно демонстрируют сродство к Ό₄рецепторам допамина по сравнению с другими рецепторами допамина, например, Ό₂рецепторами допамина. Такую разобщенность между антагонистической активностью относительно О₄-рецепторов допамина и активностью относительно других рецепторов допамина можно дополнительно использовать в лечении и/или профилактике указанных выше заболеваний. Например, Уау То1 и др. (Ыа1иге 1991, 350, 61 0-61 4) предполагают, что соединения, которые могут взаимодействовать селективно с Ό₄ рецепторами допамина, пока оказывают менее резко выраженное действие на Э₂-рецепторы допамина, могут обладать такой же полезной антипсихотической активностью как классические антипсихотические средства с дополнительным преимуществом, будучи менее склонными к нежелательным экстрапирамидальным или нейроэндокринным побочным эффектам классических антипсихотических средств. Следовательно, соединения настоящего изобретения особенно полезны в качестве антипсихотических средств, в особенности при лечении и/или профилактике психотических нарушений, таких как шизофрения.

В дополнение к способности рассматриваемых соединений оказывать антагонистическое действие на Э.-ι-рецепторы допамина, они также демонстрируют различное сродство к другим рецепторам, таким как, например, рецепторы серотонина, рецепторы гистамина, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы и сайты σ-связывания. Например, некоторые из данных соединений проявляют способность преимущественного связывания с сайтами σ-связывания, 5 НТ_1А рецепторами и а₂-рецепторами.

С точки зрения полезности данных соединений в лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с избыточной активацией Ό₄рецепторов допамина, в частности, в лечении психотических нарушений, таких как шизофрения, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от таких заболеваний, причем указанный способ включает системное применение соединения формулы (I), его Ν-оксида, стереохимически изомерной формы или фармацевтически пригодной соли присоединения кислоты в количестве, оказывающем антагонистическое действие на О₄-рецепторы допамина.

Таким образом, настоящее изобретение относится к определенным выше соединениям формулы (I) для использования в качестве лекарственных средств. Кроме того, настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для лечения психотических нарушений.

Другой аспект настоящего изобретения включает способность данных соединений действовать в качестве агентов, снижающих уровень липидов. Некоторые из данных соединений формулы (I) проверены на животных и проявили заметное действие по снижению уровня липидов, представляя соединения настоящего изобретения полезными агентами для лечения или профилактики гиперлипидемии или атеросклероза.

Использованное здесь выражение в количестве, оказывающем антагонистическое действие на О₄-рецепторы допамина относится к количеству, достаточному для ингибирования связывания эндогенного лиганда, в частности, допамина, Э.-ι-рецепторами допамина. Специалисты в области лечения упомянутых здесь выше заболеваний могут определить, что эффективное дневное количество, оказывающее антагонистическое действие на Э.-.-рецепторы допамина, должно составлять примерно от 0,01 до 10 мг/кг веса тела, более предпочтительно, от 0,04 до 4 мг/кг веса тела. Соединения можно принимать по схеме от 1 до . раз в день.

Для облегчения симптомов психотических нарушений, таких как шизофрения, не вызывая нежелательных побочных эффектов, дозировку соединения данного изобретения идеально подбирают таким образом, чтобы вводимая доза была эффективна для практически полной блокировки Э₄-рецепторов допамина, в то время как преимущественное занятие Э₂-рецепторов допамина не вызывает (или вызывает незначительные) нежелательных экстрапирамидальных или нейроэндокринных побочных эффектов.

Если требуется, соединения данного изобретения можно принимать совместно с другим антипсихотическим средством, например, средством, действующим по одному или более из следующих механизмов: блокада рецепторов допамина Э₂. блокада 5-НТ₂ рецепторов, 5-НТ_1А агонизм и 5-НТ₃ антагонизм. В таких обстоятельствах можно ожидать усиленного антипсихолитического эффекта без соответствующего усиления побочных эффектов, таких, причиной которых является, например, прочная блокада рецепторов допамина Ό₂; или сравнимого антипсихотического эффекта при снижении побочных эффектов. Такой совместный прием может быть желателен, когда для пациента уже установлена схема лечения, например, против шизофрении, включающая прием общеизвестных антишизофренических лекарственных препаратов.

Для приема рассматриваемых соединений их можно приготовить в виде различных фармацевтических форм. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, оказывающее антагонистическое действие на Э.-грецепторы допамина, в виде соли присоединения кислоты или свободной основной формы в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически пригодным носителем, который может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы требующегося для введения препарата. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции были в стандартной дозированной форме, подходящей предпочтительно для орального приема, введения через кожу или посредством парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде дозированной формы для орального приема можно применять любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобное в случае жидких препаратов для орального приема, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие разрыхлители и подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты введения наиболее предпочтительными дозированными стандартными формами для орального приема являются таблетки и капсулы, очевидно, что в этих случаях используют твердые фармацевтические носители. Носитель композиций для парентерального введения обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большую часть, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, носитель которых включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы пролонгированного действия для инъекций, содержащие соединения формулы (I), можно готовить в масле. Подходящими для этой цели маслами являются, например, масло земляного ореха, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, масло соевых бобов, синтетические эфиры глицерина и жирных кислот с длинными цепями и смеси этих и других масел. Можно также получать суспензии для инъекций, в которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное. В композициях, подходящих для введения через кожу, носитель обычно включает агент для усиления проникания и/или подходящий агент для смачиваемости, обычно объединенный с подходящими добавками любой природы в меньших количествах, которые не оказывают никаких вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут быть полезны при получении необходимых композиций. Эти композиции можно применять различными способами, например, как бляшки для трансдермального применения, как пятна или в виде мази. Соли присоединения кислот соединений формулы (I) вследствие своей повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой более удобны для получения водных композиций.

Особенно полезно готовить указанные выше фармацевтические композиции в виде дозированных стандартных форм для простоты применения и единообразия дозировки. Использованное в описании и формуле изобретения выражение дозированная стандартная форма обозначает физически дискретные единицы, удобные в качестве стандартных доз, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы производить требуемый терапевтический эффект, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных стандартных форм являются таблетки (включая таблетки с бороздкой или в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики порошков, облатки, растворы или суспензии для инъекций, емкости на одну чайную ложку, емкости на одну столовую ложку и подобное, и отдельные их множества.

Вследствие высокой степени специфичности относительно Б₄-рецепторов допамина определенные выше соединения формулы (I) полезны также для мечения или идентификации рецепторов, в частности, Б₄-рецепторов допамина. С этой целью соединения настоящего изобретения необходимо пометить, в частности, путем замещения частичного или полного, одного или более атомов в молекуле их радиоактивными изотопами. Примерами интересных меченных соединений являются соединения, имеющие, по крайней мере, один галоген, который является радиоактивным изотопом йода, брома или фтора; или соединения, имеющие, по крайней мере, один С-атом или атом трития.

Одна конкретная группа состоит из соединений формулы (I), в которых К¹, и/или В³, и/или К⁴ является радиоактивным атомом галогена. В принципе, любое соединение формулы (I), содержащее атом галогена, склонно к введению радиоактивной метки путем замещения атома галогена подходящим изотопом. Подходящими для этой цели радиоизотопами галогенов являются радиоактивные изотопы йода, например, I, I, I, I; радиоактивные изотопы брома, например, Вг, Вг, Вг и Вг; и радиоактивные изотопы фтора, например, ¹⁸Р. Введение радиоактивного атома галогена можно осуществить подходящей реакцией обмена или посредством применения любой из описанных выше процедур получения галогеновых производных формулы (I).

Предпочтительными меченными соединениями являются соединения формулы (I), в которых В , и/или В , и/или В являются I, I, ⁷⁵Вг, ⁷⁶Вг, ⁷⁷Вг или ¹⁸Р.

Другой интересной формой введения радиоактивной метки является замещение атома углерода ¹¹С-атомом или замещение атома водорода атомом трития. Например, введение ¹¹Сатома можно проводить посредством Νалкилирования соединения формулы (I), в котором В² является водородом, используя ¹¹Смеченный алкилирующий агент.

Следовательно, указанные радиоактивно меченные соединения формулы (I) можно использовать в способе специфической маркировки Б₄-рецепторных сайтов допамина в биологическом материале. Указанный способ включает стадии (а) введения радиоактивной метки в соединение формулы (I), (Ь) введение этого радиоактивно меченного соединения в биологический материал и затем (б) детектирование излучения от радиоактивно меченного соединения. Считают, что термин биологический материал включает все типы материалов, имеющих биологическое происхождение. Более конкретно, этот термин касается образцов ткани, плазмы или жидкостей организма, а также животных, в частности, теплокровных животных, или частей животных, таких как органы.

Радиоактивно меченные соединения формулы (I) полезны также в качестве агентов для рентгеноскопии, во всяком случае, тестируемое соединение обладает способностью занимать или связывать Б₄-рецепторные сайты допамина. Степень, с которой тестируемое соединение смещает соединение формулы (I) с Б₄рецепторного сайта допамина, показывает способность тестируемого соединения как агониста, антагониста или смешанного агониста/антагониста Б₄-рецептора допамина. При исследованиях ίη νίνο радиоактивно меченные соединения вводят в виде подходящей композиции животным и детектируют положение указанных радиоактивно меченных соединений, используя технологию получения изображения, такую как, например, фотонная компьютерная томография Бтд1е ΡΙιοΙοη Етккюп Сотри1етί/сб Τοιηοβπιρίιν (БРЕСТ) или позитронная томография Ροκίΐτοη Етккюп Τοιηοβπιρίιν (РЕТ) и подобные. Таким способом можно детектировать распределение в организме Б₄рецепторных сайтов допамина и, применяя упомянутую выше технику получения изображения, можно визуально наблюдать органы, содержащие Б₄-рецепторные сайты допамина, такие как, например, мозг. Этот способ получения изображения органа посредством введения радиоактивно меченного соединения формулы (I), которое связывает Б₄-рецепторные сайты допамина, и детектирования излучения радиоактивно меченного соединения также составляет часть настоящего изобретения.

Следующие далее примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его области.

Экспериментальная часть

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А.1.

а) Смесь 1-(4-бромфенил)пиперазина (0,018 моля) и этил (2-хлорэтил)карбамата (0,036 моля) перемешивают в течение 2 ч при 130°С. Добавляют триэтиламин (3 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин при 130°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют СН₂С1₂ и полученную смесь промывают водой. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ СН₃ОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 4,3 г (67,2%) этил [2 - [4 -(4 -бромфенил)-1 -пиперазинил] этил] карбамата (промежут. соед. 1 ).

Ь) Смесь промежуточного соединения (1) (0,029 моля) и гидроксида калия (0,29 моля) в 2пропаноле (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Добавляют СН₂С1₂. Для растворения солей калия добавляют по каплям воду. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ (СНзОН/ЯНз)=90/10). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 3,8 г (46%) 4-(4-бромфенил)-1 -пиперазинэтанамина (промежут. соед. 4).

Аналогичным образом получают:

4-(4-йодфенил)-1 -пиперазинэтанамин (промежут. соед. 11);

4-(1 -нафталенил)-1 -пиперазинпентанамин (промежут. соед. 1 2);

4-(1 -нафталенил)-1 -пиперазинэтанамин (промежут. соед. 1 з);

4-(1 -нафталенил)-1 -пиперазинпропанамин (промежут. соед. 1 4);

4-(4-нитрофенил)-1 -пиперазинпропанамин (промежут. соед. 15);

4-(4-бромфенил)-1-пиперазинбутанамин (промежут. соед. 16) и 4-(4-бромфенил)-1пиперазинпропанамин (промежут. соед. 17).

Пример А.2.

a) Смесь 1-(з,4-дихлорфенил)пиперазина (0,1 моля), 5-хлорпентаннитрила (0,13 моля), карбоната натрия (10 г) и йодида калия (0,1 г) в 4-метил-2-пентаноне (280 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и выпаривают фильтрат. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 22,5 г (72%) 4-(з,4-дихлорфенил)-1пиперазинпентаннитрила (промежут. соед. 2).

b) Смесь промежуточного соединения (2) (0,072 моля) в тетрагидрофуране (250 мл) гидрируют на никеле Ренея (2 г) в качестве катализатора. После поглощения Н₂ катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток перемешивают в диизопропиловом эфире, отфильтровывают на декалите и фильтрат выпаривают, получая 20 г (88%) 4-(з,4-дихлорфенил)-1-пиперазинпентанамина (промежут. соед. 5).

Аналогичным образом получают:

4-(2,4-диметилфенил)-1-пиперазинэтанамин (промежут. соед. 18);

4-(2,4-диметилфенил)-1-пиперазинбутанамин (промежут. соед. 19);

4-(2,4-диметилфенил)-1-пиперазинпентанамин (промежут. соед. 20);

4-(з,4-дихлорфенил)-1-пиперазинпропанамин (промежут. соед. 21 );

4-(з,4-дихлорфенил)-1-пиперазинбутанамин (промежут. соед. 22) и

4-фенил-1 -пиперазинпропанамин (промежут. соед. 2з).

Пример А.3.

Смесь 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (0,1 моля), 2-пропеннитрила (0,15 моля) и Ν-метилΝ,Ν-диоктил октанаминий хлорида (Ν-πκΙΙκΙΝ,Ν-άΐοο!γ1 ос1апат1П1итсЫог1бе) (1 мл) в 2пропаноле (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, а остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток перемешивают в смеси диизопропиловый эфир/ ацетонитрил=1 0/1 . Растворитель выпаривают, получая 28 г (98,5%) 4-(з,4-дихлорфенил)-1пиперазинпропаннитрила (промежут. соед. з).

Пример А.4.

Смесь 4-(3,4-дихлорфенил)-1 -пиперазинэтанамина (0,01 моля) и 4-метил-1изотиоцианатбензола (0,01 моля) в тетрагидрофуране (з00 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира (ΌΙΡΕ). Осадок отфильтровывают и сушат. Продукт используют без дополнительной очистки, получая 4,2 г Ν(4-метилфенил)-Л'-[2-[4-(3,4-дихлорфенил)-1пиперазинил]этил] тиомочевины (промежут. соед. 6).

Пример А.5.

a) Смесь 5-(метиламино)пентанола (0,2з моля), 2-хлорбензотиазола (0,з моля), карбоната натрия (0,4 г) и йодида калия (каталитическое количество) в метилизобутилкетоне (1000 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, промывают водой, сушат, фильтруют, а фильтрат выпаривают. Остаток перемешивают в воде, подкисляют НС1, перемешивают, промывают диизопропиловым эфиром и кислотный слой подщелачивают ΝΗ₄ΟΗ. Эту смесь дважды экстрагируют СН2С12. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 56 г №(5-гидроксипентил)№метил-2-бензотиазоламина (промежут. соед. 7).

b) Тионилхлорид (60 мл) перемешивают в СНС1_з (400 мл). По каплям добавляют раствор промежуточного соединения (7) (0,22 моля) в СНС1_з (200 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в СН₂С1₂, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 65 г Ν-(5хлорпентил)-Н-метил-2 -бензотиазоламина (промежут. соед. 8).

Пример А.6.

Смесь 1 -(3,4-дихлорфенил)пиперазина (0,05 моля), 1-бром-2-хлорэтана (0,1 моля) и триэтиламина (0,05 моля) перемешивают в течение 30 мин при 100°С. Смесь охлаждают, за тем распределяют между СН₂С1₂ и водой. Слои отделяют. Органическую фазу фильтруют через декалит. Органический фильтрат сушат, фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток чистят колоночной хроматографией на силика-геле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 5,2 г (35%) 4-(2-хлорэтил)-1-(3,4-дихлорфенил) пиперазина (промежут. соед. 9).

Пример А.7.

Гидрид натрия (0,05 моля) добавляют порциями к раствору Ы-фенил-2-бензотиазоламина, полученного согласно процедуре, описанной в

1. Сйеш. 8ос., 1962, 230, (0,05 моля) в тетрагидрофуране (200 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин. Добавляют по каплям раствор 1бром-4-хлорбутана (0,05 моля) в тетрагидрофуране (50 мл) и полученную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток распределяют между водой и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:СН₂С1₂). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 10,4 г (66%) Ы-(4-хлорбутил)-Н-фенил-2бензотиазоламина (промежут. соед. 1 0).

Аналогично получают Ы-(5-хлорпентил)Ы-фенил-2-бензотиазоламин (промежут. соед. 24).

В. Получение целевых соединений.

Пример В.1.

a) Смесь промежуточного соединения (5) (0,015 моля), 2-хлорбензотиазола (0,016 моля) и карбоната натрия (4 г) в толуоле (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН=95/5). Нужные фракции собирают, выпаривают растворитель, и остаток кристаллизуют из СН₃СЫ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,3 г (34%) Ы-[5-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил]пентил]-2-бензотиазоламина (соед. 1).

b) N-[3- [4-фенил-1-пиперазинил]пропил]2-бензотиазоламин (соед. 5) получают таким же способом, как описано в примере В.1.а), но используя вместо толуола этанол.

c) Ν-[4-[4-(4 -метоксифенил) -1 -пиперазинил]бутил]-2-бензотиазоламин (соед. 26) получают таким же способом, как описано в примере В.1 . а), но используя вместо толуола метилизобутилкетон.

б) N-[3 -[4-[3 -трифторметил)фенил]-1 пиперазинил]пропил]-2-бензотиазоламин (соед. 27) получают таким же способом, как описано в примере В.1.а), но используя вместо толуола 2этоксиэтанол.

е) №[4-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутил]-6-метил-2-бензотиазоламин (соед.

52) получают таким же способом, как описано в примере В.1.б), но к исходной реакционной смеси добавляют каталитическое количество йодида калия.

Пример В.2.

4-(3,4-Дихлорфенил)-1 -пиперазинбутанамин (0,0085 моля), полученный согласно процедуре, описанной в примере А.5 и 2-хлор-6метоксибензотиазол (0,0043 моля) перемешивают при 120°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют СН2С12 и переводят в свободное основание обработкой ΝΗ₄ΟΗ. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/

СН₃ОН=90/10). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток превращают в соль (Е)-2-бутендикислоты (1:1). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,1 г (44%) Ν[4-[4-(3,4-дихлорфенил)-1 -пиперазинил]бутил]6-метокси-2-бензотиазоламин (Е)-2-бутендиоата (1:1) (соед. 42).

Пример В.3.

Промежуточное соединение (6) (0,01 моля) растворяют в СНС1₃ (30 мл). Смесь охлаждают до 0°С. Медленно по каплям добавляют тионилхлорид (11,5 мл). Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 30 мин. Растворитель выпаривают и остаток промывают небольшим количеством НС1/2-пропанол в 2-пропаноне, фильтруют, промывают 2-пропаноном и переводят в свободное основание обработкой раствором ΝΉ^Η Осадок отфильтровывают и чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН=95/5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 0,7 г (16,7%) Ν-[2-[4-(3,4дихлорфенил)-1-пиперазинил]этил]-6-метил-2бензотиазоламина (соед. 53).

Пример В.4.

Смесь 4-(3,4-дихлорфенил)-1 -пиперазинпропанамина (0,009 моля), полученного согласно процедуре, описанной в примере А.5, и 1изотиоцианат-4-метоксибензола (0,009 моля) в СНС1₃ (100 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют по каплям тионилхлорид (30 мл) и полученной реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 60°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и полученный осадок отфильтровывают, перемешивают в кипящем 2-пропаноне, отфильтровывают и затем сушат. Эту фракцию переводят в свободное основание, добавляя водный раствор аммиака. Смесь экстрагируют СН2С12. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из СН₃СН отфильтровывают, растворяют в 2 пропаноне и превращают в соль соляной кислоты (1:2) при помощи НС1/2-пропанол. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,6 г (34%) Ы-[3-[4-(3,4-дихлорфенил)-1 -пиперазинил]пропил]-6-метокси-2-бензотиазоламин дигидрохлорид (соед. 72).

Пример В.5.

Смесь соединения (1) (0,01 моля), хлорметилбензола (5 мл) и гидрида натрия (0,015 моля; 60% раствор) в тетрагидрофуране (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют несколько капель воды. Растворитель выпаривают. Остаток распределяют между водой и СН₂С1₂. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/этилацетат=70/30). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 2-пропаноле и при помощи (Е)-2-бутен-дикислоты (1 г) переводят в ее соль (1 :1 ). Смесь кипятят, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,70 г (41%) Ы-[5-[4-(3,4-дихлорфенил)-1пиперазинил] пентил |-Ν-пентилметил-2 бензотиазоламин (Е)-2-бутендиоата (1:1) (соед. 112).

Пример В.6.

Смесь соединения (3) (0,01 моля), карбоната натрия (4 г) и бензоилхлорида (0,01 моля) в хлороформе (150 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (1 капля) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь фильтруют теплой и фильтрат промывают водой. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/этанол=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из СН₃С№ Осадок отфильтровывают и сушат, получая 4,8 г (92,5%) №(2-бензотиазолил)-№[3-[4-(3,4-дихлорфенил)1-пиперазинил] пропил] бензамида (соед. 99).

Пример В.7.

Смесь 1 -(3,4-дихлорфенил)пиперазина (0,03 моля) и промежуточного соединения (8) (0,02 моля) в диметилацетамиде (2 мл) перемешивают в течение 2 ч при 120-130°С. Реакционную смесь охлаждают, растворяют в СН2С12, промывают водным раствором аммиака, сушат, фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН=98/2), затем хроматографируют повторно (элюент: СН2С12/этилацетат=50/50). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 2-пропаноле и при помощи (Е)-2бутендикислоты (2 г) переводят в ее соль (1:1). Смесь кипятят, затем перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 6,60 г (57%) Ν-[5-[4-(3,4дихлорфенил)-1-пиперазинил]пентил]-2бензотиазоламин (Е)-2-бутендиоата (1:1) (соед. 110).

Пример В.8.

Соединение 12 (0,0058 моля) растворяют в теплом этаноле (75 мл). Добавляют (Е)-2бутендикислоту (0,0058 моля) и полученную смесь перемешивают до полного растворения. Смеси дают остыть до комнатной температуры при перемешивании. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,03 г (80%) Ν-[2-[4-(4хлорфенил)-1-пиперазинил]этил]-2-бензотиазоламин (Е)-2-бутендиоата (2:1) (соед. 127).

Пример В.9.

Соединение 2 (0,015 моля) растворяют в тетрагидрофуране (200 мл). Добавляют гидрид натрия (0,02 моля). Смесь перемешивают в течение 1 5 мин при комнатной температуре. Добавляют диметилсульфат (0,015 моля) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, а остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: этилацетат/ СН3ОН/ СН₂С1₂ от 30/0/70 до 28/2/70). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 2-пропаноле и обработкой (Е)-2бутендикислотой (0,8 г) переводят в ее соль (1 : 1 ). Смесь кипятят, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,80 г (23%) Ν-[2-[4-(3,4-дихлорфенил)-1 -пиперазинил] этил]-№метил-2 -бензотиазоламин (Е)-2бутендиоата (1 : 1 ) (соед. 117).

Пример В. 10.

Смесь 4-(4-хлорфенил)-1 -пиперазинэтанамина (0,01 моля) и 1-изотиоцианат-2метоксибензола (0,01 моля) в СС1₄ (100 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют Вг₂ в СС1₄ (0,01 моля в 10 мл) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют СН2С12 и добавляют водный раствор ΝΉ₃. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/

СН₃ОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток переводят в соль соляной кислоты (1:2). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,4 г (8%) Ν-[2-[4-(4хлорфенил)-1-пиперазинил]этил]-7-метокси-2бензотиазоламин гидрохлорида (1:2) гидрата (1:1) (соед. 143).

Пример В.11.

№[2-[4-(4-хлорфенил)-1 -пиперазинил] этил]-6-фтор-2-бензотиазоламин (соед. 141) получают согласно процедуре, описанной в примере В. 10, но используя §ОС1₂ в СНС1₃ вместо Вг₂ в СС1₄.

Пример В. 12.

Ы-фенил-2-бензотиазоламин, полученный согласно процедуре, описанной в Е Сйеш. 8ос., 1962, 230 (0,03 моля) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляют порциями гидрид натрия (0,03 моля). Смесь перемешивают в течение 15 мин. Добавляют раствор промежуточного соединения 9 (0,018 моля) в тетрагидрофуране. Полученную реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в СН₂С1₂. Органический раствор промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:

СН₂С1₂/этилацетат=90/10). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 2-пропаноле и при помощи (Е)-2бутендикислоты (1,5 г) переводят в ее соль (1:1). Смесь кипятят, затем оставляют остыть до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 3,66 (94%) Ν-[2-[4-(3,4дихлорфенил)-1 -пиперазинил]этил]-К-фенил-2бензотиазоламин (Е)-2-бутендиоата (1:1) (соед. 11 4).

Указанные далее соединения получают согласно одному из приведенных выше примеров.

Таблица 1

Соед. №	Пр.№	η	К1	к3	К4	Физические данные
1	В. 1.а	5	н	3-С1	4-С1	т.пл. 128,8°С
2	В.1.а	2	н	3-С1	4-С1	т.пл. 159,6°С
3	В. 1.а	3	н	3-С1	4-С1	т.пл. 139,1°С
4	В.1.а	4	н	3-С1	4-С1	т.пл. 156,2°С
5	В.1.Ь	3	н	н	н
6	В.1.Ь	2	н	н	н
7	В.1.Ь	3	н	3-С1	н
8	В.1.Ь	4	н	и	н
9	В.1.Ь	4	н	3-С1	н
10	В.1.Ь	3	н	4-С1	н
11	В.1.Ь	4	н	4-С1	н
12	В.1.Ь	2	н	4-С1	н
13	В.1.Ь	2	н	3-С1	н
14	В.1.Ь	4	н	4-Вг	н
15	В.1.Ь	3	н	4-Вг	н
16	В. 1.Ь	2	н	4-Вг	н
17	В.1.а	3	н	2-ОСНз	н
18	В.1.а	2	н	2-0СН3	н	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
19	В.1.С	2	н	3-ОСНз	н	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
20	В.1.С	3	н	3-ОСНз	н	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
21	В.1.С	2	н	4-ОСН3	н
22	В.1.С	3	н	4-ОСНз	н
23	В.1 .с	2	н	3-ОСНз	4-ОСНз
24	В.1.с	3	н	3-ОСНз	4-ОСНз	-
25	В.1.с	3	н	4-Е	Н
26	В.1.с	4	н	4-ОСНз	Н	-

27	В. 1.6	3	Н	3-СГз	Н	-
28	В.1.6	5	Н	2-Е	н	-
29	В.1.с	5	Н	4-ОСНз	Н
30	В.1.6	5	Н	2-ОСНз	Н	-
31	В.1.6	4	н	3-ОСНз	н	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
32	В. 1,с	2	н	2-Е	н	(Е)-2-бутендиоат (2:3)
33	В.1.с	3	н	2-Е	н
34	В.1.с	4	н	4-Е	н	-
35	В.1.С	4	н	2-Е	н
36	В.1.6	5	н	3-ОСНз	н	(Е)-2-бутендиоат (2:1)
37	В.1.6	4	н	3-СЕз	н	(Е)-2-бутендиоат (2:3)
38	В. 1 .6	5	н	3-СЕ3	н	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
39	В.1.6	2	н	3-СЕз	н
40	В.1.6	2	н	4-СНз	н
41	В.2	2	6-С1	3-С1	4-С1
42	В.2	4	6-ОСНз	3-С1	4-С1	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
43	В. 1.с	2	н	4-Е	н
44	В.1.6	2	н	2-СНз	6-СНз
45	В.4	3	6-СНз	3-С1	4-С1
46	В.1.6	3	н	2-СН3	6-СНз
47	В.1.6	4	н	2-СНз	6-СНз
48	В.1.6	5	н	2-СНз	6-СНз
49	В.1.6	2	н	2-СНз	5-СНз
50	В.1.6	4	н	2-СН3	5-СНз
51	В.1.е	2	6-ОСНз	3-С1	4-С1	2 НС1
52	В.1.е	4	6-СНз	3-С1	4-С1
53	В.З	2	6-СНз	3-С1	4-С1
54	В.1.6	5	н	4-Е	Н
55	В.1.6	5	н	2-СН3	5-СНз
56	В. 1 .е	4	6-С1	3-С1	4-С1
57	В.1.е	5	6-Е	3-С1	4-С1
58	В.1.6	3	н	4-СНз	н
59	В. 1.6	5	н	4-СНз	н
60	В.1.6	4	н	4-СН3	н
61	В.1.6	2	н	2-СНз	3-СНз

62	В. 1.е	5	6-СНз	3-С1	4-С1
63	В.1.е	5	6-ОСНз	3-С1	4-С1
64	В.1.6	3	Н	2-СНз	3-СН3
65	В.1.6	4	Н	2-СНз	3-СНз
66	В.1.е	5	6-С1	3-С1	4-С1
67	В.1.е	4	6-Е	3-С1	4-С1
68	В.1.6	3	Н	2-ОСНз	4-ОСНз
69	В.1.6	5	Н	2-СНз	3-СН3
70	В.1.6	4	Н	3-СНз	Н
71	В.1.6	2	Н	2-ОСНз	4-ОСНз
72	В. 4	3	6-ОСНз	3-С1	4-С1	2 НС1
73	В.1.6	4	Н	2-ОСНз	Н	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
74	В.1.6	3	н	3-СН3	Н	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
75	В. 1.6	2	н	3-СНз	4-СНз
76	В.1.6	3	н	3-СНз	4-СНз
77	В.1.6	4	н	3-СНз	4-СНз
78	В.З	2	7-Е	3-С1	4-С1
79	В. 1.6	5	Н	2-С1	Н	(Е)-2-бутендиоат (2:3)
80	В. 1,е	3	6-С1	3-С1	4-С1
81	В.1.е	3	6-Е	3-С1	4-С1
82	В.1.6	4	Н	2-С1	Н
83	В.1.6	5	Н	3-СНз	4-СНз
84	В.1.6	2	Н	2-С1	н	(Е(-2-бутендиоат (1:1)
85	В.1.6	3	Н	2-С1	н
86	В.1.6	5	Н	3-СНз	н
87	В.1.6	2	Н	3-СН3	н	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
88	В.1.6	3	Н	2-СНз	5-СН3
89	В.1.6	3	Н	2-СНз	4-СНз
90	В.1.6	2	Н	2-СНз	Н
91	В. 1.6	3	н	2-СНз	н
92	В.1.6	4	н	2-СНз	н
93	В.1.6	5	н	2-СНз	н
122	В.1.6	2	н	2-СНз	4-СНз
123	В.1.6	4	и	2-СНз	4-СНз
124	В. 1.6	5	н	2-СНз 1 4-СН3

125	Β.Ι.ά	3	Н	4-Ν02	Н	-
126	В.8	2	Н	4-Вг	Н	(Е)-2-бутендиоат (2:1)
127	В.8	2	н	4-С1	Н	-
128	Β.1.Θ	2	н	4-1	Н	-
129	В.1.е	2	6-ОСН3	4-С1	Н	(Е)-2-бутендиоат (2:1)
130	В.1.е	2	6-Е1	4-С1	Н	-
131	В. 8	2	н	4-С1	Н	НВг (1:2)
132	В.8	2	н	4-С1	Н	этандиоат (1:1)
133	В.8	2	н	4-С1	Н	(3)-гидроксибутендиоат (1:1)
134	В. 8	2	н	4-С1	н	Н20 (1:2)/НС1 (1:1)
135	В.8	2	н	4-С1	н	( + )-[К-(К*, К*)]-2,3дигидроксибутендиоат (1:1)
136	В.11	2	7-СНз	4-С1	н
137	В.11	2	5-С1	4-С1	н
138	В.11	2	5-СНэ	4-С1	н	-
139	В.11	2	5-ОН	4-С1	н	.
140	В.11	2	6-ОН	4-С1	н	НС1 (1:3)
141	В.11	2	5-Е	4-С1	н	-
142	В.11	2	4-Е	4-С1	н	НС1 (1:2)
143	В. 10	2	4-ОСНз	4-С1	н	НС1 (1:2)/Н20 (1:1)
144	В.1.е	2	6-СН3	4-С1	н	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
145	В.1.е	2	6-С1	4-С1	н
146	В.11	2	4-С1	4-С1	н	НС1 (1:3)
147	В.11	2	4-СН3	4-С1	н	(Е)-2-бутендиоат (2:1)

Таблица 2

Соед. №	Пр. №	η		я4	Физические данные
94	В.2	4	3-С1	4-С1	-
95	В.2	5	3-С1	4-С1	- '
96	В.2	2	3-С1	4-С1	-
97	В.2	3	3-С1	4-С1	-

Таблица 3

Соед.№	Пр.№	п	К2	Физические данные
98	В. 6	2	фенилкарбонил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
99	В. 6	3	фенилкарбонил
100	в.1.а	3	метил	-
101	В.1.а	2	метил
102	в.7	4	метил	-
103	В.5	3	1-бутил	(Е)-2-бутендиоат (2:1)
104	В.5	3	фенилметил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
105	В.5	2	фенилметил	(Е)-2-бутендиоат (2:1)
106	В.5	2	фенилметил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
107	В.5	2	1-бутил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
108	В.5	4	фенилметил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
109	В.5	4	1-бутил	(Е)-2-бутендиоат (2:1)
110	В.7	5	метил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
111	В.5	5	1-бутил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
112	В.5	5	фенилметил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
113	В. 12	3	фенил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
114	В.12	2	фенил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
115	В.7	4	фенил	(Е)-2-бутендиоат (2:1)
116	В.7	5	фенил	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
117	В. 9	2	метил	(Е)-2-бутендиаот (1:1)

Таблица 4

Соед.№	Пр.№	η	Физические данные
118	В.1.6	4	(Е)-2-бутендиоат (2:1)
119	В.1.6	2	(Е)-2-бутендиоат (1:1)
120	В.1.6	3	-
121	В.1.6	5	(Е)-2-бутендиоат (2:1)

В таблице 5 перечислены экспериментальные (столбец озаглавлен эксп) и теоретические (столбец озаглавлен теор) данные элементного анализа для углерода, водорода и азота соединений, полученных так, как описано здесь выше в экспериментальной части.

Таблица 5

Соед	Углерод	Водород	Азот
№	эксп	теор	эксп	теор	эксп	теор
3	56.04	57.01	5.33	5.26	12.92	13.30
И	62.11	62.90	6.11	6.28	13.65	13.97
12	61.25	61.20	5.59	5.68	15.05	15.02
13	61.25	61.20	5.61	5.68	15.01	15.02
16	54.56	54.68	4.80	5.07	13.32	13.42
17	65.25	65.94	6.88	6.85	14.54	14.65
Соед	Углерод	Водород	Азот
№	эксп	теор	эксп	теор	эксп	теор

19 .	59.79	59.49	5.87	5.82	11.65	11.56
20	59.80	60.22	5.85	6.06	11.09	11.24
21	65.31	65.19	6.44	6.56 ‘	15.-21	15.20
22	66.03	65.94	7.02	6.85	14.76	14.65
23	62.98	63.29	6.47	6.58	14.06	14.06
24	63.90	64.05	6.99	6.84	13.52	13.58
25	64.74	64.84	6.30	6.26	15.09	15.12
26	66.52	66.63	7.23	7.12	14.10	14.13
28	65.99	66.30	6.85	6.83	13.97	14.06
29	67.24	67.28	7.83	7.36	13.75	13.65
30	67.28	67.28	7.41	7.36	13.67	13.65
31	61.01	60.92	6.31	6.29	11.07	10.93
32	56.42	56.59	5.10	5.13	10.33	10.56
33	64.51	64.84	5.96	6.26	14.90	15.12
34	65.54	65.60	6.50	6.55	14.53	14.57
35	64.98	65.60	6.52	6.55	14.46	14.57
36	63.98	64.08	6.91	6.88	12.13	11.96
37	55.29	55.26	5.14	5.13	9.24 ·	9.21
38	57.44	57.44	5.62	5.53	10.04	9.92
39	54.89	55.17	4.70	4.82	10.56	10.72
40	68.29	68.15	6.92	6.86	16.08	15.89
41	51.37	51.65	4.08	4.33	12.54	12.68
42	53.40	53.70	5.27	5.20	9.33	9.63
43	63.77	64.02	5.98	5.94	15.48	15.72
44	68.49	68.82	7.07	7.15	15.21	15.29
. 45	58.05	57.93	5.43	5.56	12.83	12.87
46	69.16	69.44	7.28	7.42	14.83	14.72
47	69.87	70.01	7.59	7.66	14.18	14.20
48	70.39	70.55	7.98	7.89	13.70	13.71
50	69.69	70.01	7.63	7.66	14.24	14.20
51	47.02	47.07	4.52	4.74	10.83	10.98
52	58.76	58.79	5.84	5.83	12.44	12.47
53	56.97	57.01	5.14	5.26	13.26	13.30
54	64.62	66.30	6.73	6.83	13.95	14.06

оед	Углерод	Водород	Азот
эксп	теор	эксп	теор	эксп	теор
55	70.57	70.55	8.19	7.89	13.77	13.71
56	53.47	53.68	4.97	4.93	11.93	11.92
57	56.63	56.53	5.32	5.39 ‘	11.97	11.99
58	68.44	68.82	7.31	7.15	15.48	15.29
59	69.77	70.01	7.53	7.66	14.03	14.20
60	69.41	69.44	7.48	7.42	14.61	14.72
61	68.57	68.82	7.08	7.15	14.90	15.29
62	59.39	59.60	5.95	6.09	11.95	12.09
63	57.61	57.62	6.06	5.89	11.68	11.69
64	69.41	69.44	7.37	7.42	14.51	14.72
65	69.72	70.01	7.62	7.66	14.42	14.20
66	54.65	54.61	5.20	5.21	11.50	11.58
67	55.26	55.63	4.96	5.11	12.19	12.36
68	63.43	64.05	6.88	6.84	13.73	13.58
69	69.50	70.55	7.78	7.89	13.72	13.71
70	68.94	69.44	7.74	7.42	15.02	14.72
71	63.44	63.29	6.58	6.58	14.08	14.06
72	48.04	48.10	4.96	5.00	10.51 -	10.69
73	61.03	60.92	6.53	6.29	10.80	10.93
74	62.21	62.22	6.15	6.27	11.51	11.61
75	67.90	68.82	7.13	7.15	15.10	15.29
76	69.15	69.44	7.23	7.42	14.72	14.72
77	68.57	70.01	7.66	7.66	13.89	14.20
78	53.33	53.65	4.89	4.50	13.09	13.17
80	52.54	52.70	4.41	4.64	12.28	12.29
81	54.83	54.67	5.04	4.82	12.85	12.75
83	70.58	70.55	7.96	7.89	13.88	13.71
84	55.94	56.49	5.03	5.15	11.20	11.46
85	62.26	62.08	5.93	5.99	14.54	14.48
86	69.74	70.01	7.67	7.66	14.10	14.20
88	67.75	69.44	7.19	7.42	14.05	14.72
94	59.95	60.15	5.75	5.77	13.34	13.36
95	60.62	60.97	6.16	6.05	, 12.80	12.93
96	58.43	58.32	5.19	5.15	14.58	14.32

Соед №	Углерод	Водород	Азот эксп	теор
эксп	теор	эксп	теор
97	59.48	59.27	5.44	5.47	14.04	13.82
98	57.06	57.42	4.33	4.50	8.76	8.93
99	61.59	61.71	5.05	4.99 *	10.62	10.66
100	57.82	57.93	5.44	5.56	12.83	12.87
101	57.02	57.01	5.01	5.26	13.21	13.30
102	58.64	58.79	5.85	5.83	12.34	12.47
103	58.28	58.31	6.01	6.02	10.35	10.46
104	59.32	59.33	5.27	5.14	8.94	8.93
105	60.33	60.54	5.09	5.08	10.05	10.09
106	58.75	58.73	4.92	4.93	8.93	9.13
107	55.82	55.96	5.41	5.57	9.58	9.67
108	59.88	59.90	5.36	5.34	8.71	8.73
109	58.64	59.01	6.29	6.24	10.13	10.19
110	56.17	55.96	5.66	5.57	9.73	9.67
111	58.10	57.97	6.07	6.16	8.99	9.01
112	60.32	60.45	5.45	5.53	8.32	8.55
126	52.68	53.06	4.74	4.88	11.62	11.78
128	49.59	49.14	4.55	4.56	12.52 '	12.07
129	56.84	57.32	5.35	5.47	12	12.15
135	52.01	52.82	5.25	5.2	10.58	10.71
136	60.94	62.08	5.86	5.99	13.96	14.48
137	55.9	56.02	4.89	4.95	13.67	13.75
138	61.74	62.08	5.96	5.99	14.26	14.48
139	58.56	58.68	5.52	5.44	14.62	14.41
141	58.28	58.38	5.13	5.16	14.22	14.33
142	48.88	49.2	4.7	4.78	12.37	12.08
145	56	56.02	5.07	4.95	13.87	13.75
146	43.36	45.39	4.85	4.61	10.11	8.36
1 147	58.93	59.38	| 5.75	5.66	12.35	12.59

С. Фармакологический пример.

Пример С.1. Способность связывать Идрецепторы допамина ίη уйго.

Взаимодействие соединений формулы (I) с И₄-рецепторами допамина исследуют в ίη νΐΐΐΌ экспериментах по связыванию радиоактивного лиганда.

³Н-спиперон (³Н-8р1регопе) с низкой концентрацией и высоким сродством связывающих И₄-рецепторов допамина инкубируют с образцом мембранного препарата трансфицированных клеток СЫпезе Наш§1ег Оуагу (СНО), которые обеспечивают экспрессию клонированных И₄-рецепторов человека (Кееер1ог Вю1о§у, Магу1апб, ϋ8Ά) в буферной среде. По достижении равновесия связывания разделяют радиоактивность, связанную с рецепторами, и несвязанную радиоактивность и подсчитывают активность связывания рецепторов. Взаимодействие исследуемых соединений, добавленных к инкубационной смеси с различными концентрациями, с И₄-рецепторами допамина оценивают в экспериментах по конкурентному связыванию, описанных 8ейоИе и др. (Р8усКорЬагшасо1о§у, 1996, 124, 57-73). Соединения с номерами 2-4, 6, 8-19, 21, 23, 25, 100, 101, 106, 117-126, 119, 128130, 134 и 136-147 имеют р1С₅₀ больше или равный 7 (р1С₅₀ определяют как - 1од 1С₅₀, где 1С₅₀ является концентрацией исследуемого соединения, вызывающей 50% ингибирование И₄рецепторов допамина). Остальные полученные в экспериментальной части соединения либо не тестировали, либо они имеют р1С₅₀ менее 7.

Ό. Примеры композиций.

Использованное в примерах выражение активный ингредиент (А.И) относится к соединению формулы (I), его фармацевтически пригодной соли присоединения или стереохимически изомерной форме.

Пример И.1. Капсулы.

г А.И., 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1 ,2 г стеарата магния тщательно смешивают вместе. Затем полученной смесью наполняют 1 000 подходящих отвержденных желатиновых капсул, каждая из которых включает 20 мг А.И.

Пример Ό.2. Таблетки, покрытые оболочкой.

Препарат для ядра таблеток: смесь А.И. (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) хорошо смешивают и после этого увлажняют раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в воде (200 мл). Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрированное овощное масло (1 5 г). Все это хорошо смешивают и прессуют таблетки, получая 1 0000 таблеток, каждая из которых содержит 1 0 мг активного ингредиента.

Покрытие: к раствору метилцеллюлозы (10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляют раствор этилцеллюлозы (5 г) в дихлорметане (150 мл). Затем добавляют дихлорметан (75 мл) и 1,2,3-пропантриол (2,5 мл). Полиэтиленгликоль (10 г) расплавляют и растворяют в дихлорметане (75 мл). Последний раствор добавляют к предыдущему и затем добавляют октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную цветную суспензию (30 мл) и всю смесь гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.

Пример Ώ.3. Раствор для орального применения.

г Метил 4-гидроксибензоата и 1 г пропил 4-гидроксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяют сначала 10 г 2,3-дигидроксибутандикислоты и затем 20 г А. И. Последний раствор объединяют с оставшейся частью предыдущего раствора и добавляют в него 12 л 1,2,3пропантриола и 3 л 70% раствора сорбита. 40 г сахарида натрия растворяют в 0,5 л воды и добавляют 2 мл малиновой эссенции и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор объединяют с предыдущим, добавляют воду до объема 20 л, получая раствор для орального применения, включающий 5 мг активного ингредиента на чайную ложку (5 мл). Полученным раствором заполняют подходящие контейнеры.

Пример Ώ.4. Раствор для инъекций.

1,8 г Метил 4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил 4-гидроксибензоата растворяют примерно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения примерно до 50°С добавляют при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г А.И. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду для инъекций до объема 1 л, получая раствор, содержащий 4 мг/мл А.И. Раствор стерилизуют фильтрацией и заполняют им стерильные контейнеры.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) его Ν-оксидная форма, фармацевтически пригодная соль присоединения кислоты или стереохимически изомерная форма, в котором

   Х является О или 8, η равно 2, 3, 4 или 5,

   В¹ является водородом, С_1-6 алкилом, С_1-6 алкилоксигруппой или галогеном,

   В² является водородом, С_1-6 алкилом, фенилом, фенил С_1-6 алкилом или фенилкарбонилом,

   В³ и В⁴ каждый независимо выбирают из водорода, галогена, нитрогруппы, С_1-6 алкила, С_1-6 алкилоксигруппы, галоген С_1-6 алкила, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4 алкил) аминосульфонила;

   или В³ и В⁴ также могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -СН=СНСН=СН-.
2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что η равно 2, 3 или 4.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Х является 8, и В² является водородом, С_1-6 алкилом, фенилом, фенил С_1-6 алкилом.
4. 4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что В² и В³ являются водородами, и В⁴ является хлором.
5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является №[2-[4-(3,4-дихлорфенил)-1 -пиперазинил] этил]-2-бензотиазоламином, №[2-(4-фенил-1 -пиперазинил)этил]-2бензотиазоламином, №[2-[4-(4-хлорфенил)-1 -пиперазинил] этил]-2-бензотиазоламином, №[2-[4-(4-бромфенил)-1 -пиперазинил] этил]-2-бензотиазоламином, их Ν-оксидами, стереоизомерными формами и фармацевтически пригодными солями присоединения кислот.
6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет, по крайней мере, один галоген, который является радиоактивным изотопом йода, брома или фтора, или имеет, по крайней мере, один ¹¹С-атом или атом трития.
7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически пригодный носитель и в качестве активного ингредиента эффективное для антагонизма О₄-рецепторов допамина количество соединения по любому из пунктов с 1 по 5.
8. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически пригодный носитель тщательно смешивают с эффективным для антагонизма О₄-рецепторов допамина количеством соединения по любому из пунктов с 1 по 5.
9. 9. Соединение по любому из пп. с 1 по 5, отличающееся тем, что его используют в качестве лекарственного средства.
10. 10. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что он включает

    Ν-алкилирование промежуточного продукта формулы (III)

    В.² _ вЗ н-ц-сснд— х----' '----' рА где В², В³ и В⁴ определены как в п.1, промежуточным продуктом формулы (II) где Ш представляет подходящую реакционноспособную уходящую группу, а Х и К¹ определены как в п.1 в реакционно-инертном растворителе необязательно в присутствии подходящего основания и необязательно в присутствии катализатора с последующим, если требуется, превращением соединения формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты посредством обработки кислотой или обратно превращением соли присоединения кислоты в свободное основание посредством обработки щелочью и, если требует ся, получением их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидов.
11. 11. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что он включает реакцию промежуточного продукта формулы (III)

    К² / з

    Н-Ц-ССНД—N N-4 (Ш) . В⁴ где К², К³ и К⁴ определены как в п.1, с промежуточным продуктом формулы (IV) №С=3 (IV) где К¹ определен как в п.1, в реакционно инертном растворителе и в присутствии тионилхлорида; получая таким образом соединение формулы (Еа) )-14-((¾)—N N

    N '---^/ (1-а) с последующим, если требуется, превращением соединения формулы (I) в терапевтически ак тивную нетоксичную соль присоединения кислоты посредством обработки кислотой или обратно превращением соли присоединения кислоты в свободное основание посредством обработки щелочью; и, если требуется, получением их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидов.
12. 12. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что он включает Ν- алкилирование промежуточного соединения (VI) где К³ и К⁴ определены как в п.1, промежуточным продуктом формулы (VII) где К¹, К², η и X определены как в п.1, а Ш² является подходящей уходящей группой, в реакционно-инертном растворителе с последующим, если требуется, превращением соединения формулы (I) в терапевтически активную нетоксич ную соль присоединения кислоты посредством обработки кислотой или обратно превращением соли присоединения кислоты в свободное основание посредством обработки щелочью; и, если требуется, получением их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидов.

    получения соединения по п.1, тем, что включает Νпромежуточного соединения
13. 1 3. Способ отличающийся алкилирование (XV)

    V/²—(СН₂)~N N

    X ^к \ ¹

    Ν-Η (XV)

    N где X, К¹ и К² определены как в п.1, промежу точным продуктом формулы (XVI) ^<χνι) где η, К³ и К⁴ определены как в п. 1, а Ш² являет ся уходящей группой, в реакционно-инертном растворителе в присутствии подходящего основания, с последующим, если требуется, превращением соединения формулы (I) в терапевтиче ски активную нетоксичную соль присоединения кислоты посредством обработки кислотой или обратно превращением соли присоединения кислоты в свободное основание посредством обработки щелочью; и, если требуется, получением их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидов.
14. 14. Способ маркировки Б₄-рецепторов допамина, отличающийся тем, что включает ста дии

    a) получения радиоактивно меченного соединения по п.1,

    b) введения указанного радиоактивно меченного соединения в биологический материал,

    c) детектирование излучения радиоактивно меченного соединения.
15. 15. Способ получения изображения органа, отличающийся тем, что включает введение дос таточного количества радиоактивно меченного соединения формулы (I) в подходящей композиции, и детектирование излучения радиоактивно меченного соединения.