PL190721B1 - Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL190721B1
PL190721B1 PL97329849A PL32984997A PL190721B1 PL 190721 B1 PL190721 B1 PL 190721B1 PL 97329849 A PL97329849 A PL 97329849A PL 32984997 A PL32984997 A PL 32984997A PL 190721 B1 PL190721 B1 PL 190721B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
hydrogen
salt
Prior art date
Application number
PL97329849A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329849A1 (en
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Serge Maria Aloysius Pieters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL329849A1 publication Critical patent/PL329849A1/xx
Publication of PL190721B1 publication Critical patent/PL190721B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu o wzorze (I): w którym: X oznacza O albo 8, n ma wartosc 2, 3, 4 albo 5, R2 oznacza atom wodoru, metyl, metoksyl albo atom fluorowca; R oznacza atom wodoru, grupe C1 -C4-alkilowa, fenylowa, fenylometyl albo fenylo- karbonyl; R i R oznaczaja niezaleznie atom wodoru, atom fluorowca, grupe nitrowa, metyl, trifluorometyl, metoksyl; albo R i R razem wziete moga tworzyc dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=CH- CH=CH-; jej dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem i izomery stereochemiczne. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna ałkiłoamizobezzotiakołu i alkiloaminobenkoksazołu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna. Związki według wynalazku wykazują swoisty antagonizm wobec receptora dopaminowego D4 i mogą się stać szczególnie użyteczne jako leki antypsychotyczne, zwłaszcza do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom umysłowym, takim jak schizofrenia.
Ogólnie wiadomo, że receptory dopaminowe mają ważne znaczenie dla wielu funkcji biochemicznych w organizmie zwierzęcym. Przykładowo, zmienione funkcje tych receptorów nie tylko mają swój udział w genezie psychozy lecz również w rozwoju lęku, wymiotów, zaburzeń funkcji ruchowych, uzależnienia, zaburzeń snu, odżywiania, uczenia się, pamięci, zachowań seksualnych, regulacji odpowiedzi immunologicznych i ciśnienia krwi. Receptory dopaminowe kontrolują wiele zjawisk farmakologicznych, z których niektóre są dotychczas nieznane, jest więc prawdopodobne, że związki, które wykazują swoiste powinowactwo wiązania do receptora D4 mogą wykazywać wielorakie działania terapeutyczne u ludzi.
W opisie patentowym EP-A-0.335.586 opublikowanym 4 października 1989 r. opisane są 2-|4-(diarylometylli)-1-pipe)akyzyło)ałkik)amino]bezkotiakole i -benkoksakole o działaniu aztyhiztaminowym i aztyałe'rgick.nym.
Alkiloaminobenkotiakole i alkiloaminobenzokzazole według wynalazku nieoczekiwanie wykazują wysoki stopień powinowactwa w wiązaniu z receptorem dopaminowym D4. Ponadto, związki według wynalazku charakteryzują się .selektywnością powinowactwa do receptora dopaminowego D4 w stosunku do innych receptorów dopaminowych w organizmie człowieka.
190 721
Związki według wynalazku posiadają również zmienne powinowactwo do innych receptorów, takich jak np. receptory serotoninowe, receptory histaminowe, receptory adrenergiczne, receptory cholinergiczne i miejsce wiązania-σ.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu o wzorze (I):
\ I / \ —N—(CH2)n—Ν N
N \-/ (i) w którym:
X oznacza O albo S; n ma wartość 2, 3, 4 albo 5;
R1 oznacza atom wodoru, metyl, metoksyl albo atom fluorowca;
R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-CG-alkilową. fenylową, fenylometyl albo fenylokarbonyl; 34. .
R5 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, metyl, trifluorometyl, metoksyl; albo
R3 i R4 razem wzięte mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CHCH=CH-;
jej dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem i izomery stereochemiczne.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym n ma wartość 2, 3 albo 4.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym X oznacza atom siarki, a R2 oznacza atom wodoru, metyl, butyl, fenyl albo fenylometyl.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym R2 i R3 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza atom chloru.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest:
N- {2- [4-(3 ,4-dichlorofenylo)-1 -piperazynylo] etylo} -2-benzotiazolamina,
N-[2-(4-fenylo)-1 -piperazynylojetyloj^-benzohazolamina,
N- { 2- [4-(4-chlorofenylo)-1 -piperazynylojetylo} -2-benzotiazolamina oraz
N- {2-[4-(4-bromofenylo)-1 -piperazynylo]etylo} -2-berzootiazolomuna forma stereoizomeryczna lub dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem tego związku.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną skuteczną pod względem antagonizowania receptora dopaminowego D4 ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania jako lek.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że:
a) prowadzi się reakcję N-alkilowania półproduktu o wzorze (III):
F λ-\
Η—N—(CH2)tt-N^_\ (III) w którym znaczenia n oraz podstawników R2 do r3 zostały wyżej zdefiniowane, związkiem pośrednim o wzorze (II):
190 721 R,dzw (#) w którym W oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, korzystnie atom fluorowca, a znaczenie X i R 1 zostało podane wyżej, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, ewentualnie wobec odpowiedniej zasady i ewentualnie wobec katalizatora,
b) półprodukt o wzorze (III):
R2
Η—N—(CH2)tt-N
R3 (HI)
R4 w którym znaczenia n oraz podstawników R2 do R4 zostały zdefiniowane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV):
R1 f V— N-C-S (IV) w którym znaczenie R1 zostało wyżej podane, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, wobec chlorku tionylu, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a):
c) prowadzi się wzaj emną konwersję jednego związku ą wzorze (I) w dowolny inny związek o wzorze (I), stosując znane w technice metody transformacji i następnie, o ile to wskazane, przeprowadza się związek o wzorze (I) w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem przez działanie kwasem albo odwrotnie, przeprowadza się sól addycyjną z kwasem w formę wolnej zasady przez działanie zasadą i o ile to wskazane, wytwarza się formy izomerów stereochemicznych tych związków.
W podanych powyżej i w dalszej części opisu definicjach, atom fluorowca oznacza fluor, chlor, brom lub jod,
Określenie „dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami” obejmuje terapeutycznie aktywne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można otrzymać przez działanie na formę zasady związków o wzorze (I) odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowcowodorowy, np. chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i kwasy podobne albo kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, hydroksyoctowy, propanowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamoesowy i podobne.
Używane w opisie określenie „sól addycyjna” obejmuje również solwaty, jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I) oraz ich sole. Przykładami takich solwatów są wodziany, alkoholany i podobne.
Stosowany powyżej i w dalszej części opisu termin „izomery stereochemiczne” oznacza wszystkie możliwe formy izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). O ile nie podano inaczej, określenia chemiczne związków obejmują mieszaninę, zwłaszcza mieszaninę racemiczną, wszystkich możliwych form izomerów stereochemicznych, przy czym wspomniane mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery i enazcjomery podstawowej
190 721 struktury cząsteczki. Stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I) i mieszaniny tych form są oczywiście objęte wzorem (I).
Niektóre związki o wzorze (I) mogą występować w formach tautomerycznych. Formy te, jakkolwiek nie są w sposób sprecyzowany podane w powyższym wzorze, są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza atom wodoru mogą występować w ich odpowiedniej formie tautomerycznej.
Związki według wynalazku można na ogół wytwarzać przez N-alkilowanie półproduktu o wzorze (III) półproduktem o wzorze (II). w którym W1 oznacza odpowiednia reaktywna grupę odchodzącą, taką jak np. atom fluorowca.
N-alkitowanie
0)
Reakcję N-alkilowania można prowadzić przez mieszanie i ogrzewanie reagentów w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak etanol, 2-etoksyetanol, 1-butanol, metyloizobutyloketon albo toluen, korzystnie wobec odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu i ewentualnie wobec katalizatora, takiego jak np. jodek potasu.
W tym i w innych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze środowiska reakcji i w miarę potrzeby dalej oczyszczać stosując ogólnie znane metodologie, przykładowo ekstrakcję, krystalizację, macerowanie i chromatografię.
Związki o wzorze (I), w którym X oznacza S, reprezentowane wzorem (la) można wytwarzać w reakcji półproduktu o wzorze (III) z półproduktem o wzorze (IV) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran i następnie cyklizować powstały półprodukt o wzorze (V) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. chloroform, wobec odpowiedniego odczynnika, takiego jak np. chlorek tionylu. Alternatywnie, związki o wzorze (I-a) można wytwarzać przez bezpośrednie mieszanie półproduktu o wzorze (III) z półproduktem o wzorze (IV) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. chloroform, wobec odpowiedniego odczynnika, takiego jak np. chlorek tionylu, z wytworzeniem in situ półproduktu o wzorze (V), który ulega natychmiastowej cyklizacji podczas reakcji.
R2 i
R3
R1
R4
N“C“S (IV)
(I-a)
190 721
Związki o wzorze (I) można również przeprowadzać w inne związki o wzorze (I), wykorzystując znane reakcje transformacji. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza wodór, reprezentowane wzorem (I-b), można przeprowadzać w związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza podstawnik inny niż wodór.
Półprodukty i substancje wyjściowe stosowane w powyższych procedurach reakcji są w większości związkami znanymi, dostępnymi w handlu bądź można je wytworzyć znanymi sposobami.
Półprodukty o wzorze (III) można w zasadzie wytwarzać przez hydrolizę estru karbaminianowego o wzorze (VIII) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. izopropanol i w obecności odpowiedniej zasady, takie jak np. wodorotlenek potasu. Dogodnie jest prowadzić tę reakcję w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
* (III)
Półprodukty o wzorze (VIII) można otrzymać przez N-alkilowanie pochodnej piperazyny o wzorze (IX) estrem karbaminianowym o wzorze (X), w którym W3 oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, takąjak np. atom fluorowca.
R3
R4·
R2
I w3—(CH2)n—N-COOC2H5 (X)
N-alkilowanie
-► (VIII)
Tę reakcję można prowadzić przez mieszanie i ogrzewanie reagentów w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. 4-metylo-2-pentanon, wobec odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu i ewentualnie wobec katalitycznych ilości soli potasowej, np. jodku potasowego.
Półprodukty o wzorze (III), w którym r2 oznacza wodór, reprezentowane wzorem (III-a) można również wytwarzać przez katalityczne uwodornienie pochodnej nitrylowej o wzorze (XI), stosując wodór wobec odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. nikiel Raneya. Może być wygodne prowadzenie tej reakcji w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran albo metanol wysycony amoniakiem.
Półprodukty o wzorze (XI) można otrzymać przez N-alkilowanie pochodnej piperazyny o wzorze (IX) pochodną nitrylową o wzorze (XII), w którym W4 oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, takąjak np. chlorowiec, w sposób analogiczny do tego, w jaki wytwarza się półprodukty (Vni), wychodząc z półproduktów (IX) i (X).
190 721
W4—(CH2)n-1 —CN (XII)
Nalkilowanie
-► (XI)
Alternatywnie, pochodne nitrylowe o wzorze (XI), w którym (n-1) ma wartość 2, reprezentowane wzorem (XI-a), można wytwarzać przez N-alkilowanie pochodnej piperazyny o wzorze (IX) akrylonitrylem, mieszając i ogrzewając reagenty w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. propanol-2, ewentualnie wobec katalitycznej ilości czwartorzędowej soli amoniowej, takiej jak np. chlorek N-metylo-N,N-dioktylooktanoamoniowy.
Niektóre związki o wzorze (I) i niektóre półprodukty według wynalazku zawierają co najmniej jeden asymetryczny a-tom węgla. Formy czystych izomerów stereochemicznych tych związków i tych półproduktów można uzyskać przy użyciu znanych technik. Przykładowo, diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak techniki selektywnej krystalizacji lub chromatografii, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i metody podobne. Enancjomery można uzyskać z mieszanin racemicznych, przeprowadzając początkowo te mieszaniny racemiczne za pomocą odpowiednich środków rozdzielających, takich jak np. kwasy chiralne, w mieszaniny diastereomerycznych soli lub związków i następnie prowadząc fizyczny rozdział tych mieszanin diastereomeiycznych soli lub związków np. technikami selektywnej krystalizacji lub chromatograficznymi, takimi jak chromatografia cieczowa i podobne techniki. W końcu, przeprowadza się te rozdzielone sole lub związki diastereomeryczne w odpowiednie enancjomery.
Alternatywnym sposobem rozdziału form enancjomerycznych związków o wzorze (I) i półproduktów jest chromatografia cieczowa, zwłaszcza chromatografia cieczowa z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej.
Czyste izomery stereochemiczne związków o wzorze (I) można również otrzymać ze stereochemicznie czystych form izomerycznych odpowiednich półproduktów i substancji wyjściowych, pod warunkiem, że pośrednie reakcje będą przebiegać stereospecyficznie. Te czyste i mieszane formy izomerów stereochemicznych związków o wzorze (i) są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze (I), dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami i ich formy izomerów stereochemicznych są silnymi antagonistami receptora dopaminowego D4, to znaczy, wykazują wysoki stopień powinowactwa wiązania z receptorem dopaminowym D4, hamując w ten sposób wiązanie endogennego ligandu, zwłaszcza dopaminy, do receptora dopaminowego D4, co jest wykazane w opisanym poniżej przykładzie farmakologicznym. Antagonistyczny efekt wiązania związków według wynalazku z receptorem dopaminowym D4 został potwierdzony w próbach transdukcji sygnału.
Związki według wynalazku wykazują interesującą aktywność w tak zwanej próbie „różnicującego wzmocnienia z niską częstością 72 sekund” (DRL-72), która to próba jest takim
190 721 testem in vivo, w którym wykazuje aktywność większość aktywnych klinicznie leków przeciwdepresyjnych podanych w wysokich dawkach. W próbie tej, szczury mogą się dostać do karmy przez naciśnięcie na dźwignię tylko wtedy, gdy odczekają pełne 72 sekundy pomiędzy dwoma naciśnięciami. Antagoniści receptora D4 indukują bardziej skuteczne zachowanie się szczurów podczas gdy zwierzęta nietraktowane mają trudności z kontrolowaniem swej impulsyjnej chęci do naciskania dźwigni i z podporządkowaniem się odpowiednim odstępom czasu, aby uzyskać maksymalną nagrodę. Użyteczność próby DRL-72 jako modelu badania swoistych antagonistów receptora D4, takich jak związki według wynalazku, potwierdza następnie (a) fakt opisany przez Manki'ego i wsp. (Journal of Affective Disorders 40, 1996, 7-13), który wykazał, że istnieje ścisły związek między polimorfizmem genu dla receptora D4 a zaburzeniami nastroju, (b) fakt, że receptory D4 występują najliczniej w hipokampie, w węchomózgowiu i w korze mózgowej u naczelnych, ludzi oraz u gryzoni.
Działanie antagonistyczne wobec receptora dopaminowego D4 będzie hamować lub uwalniać wiele różnych objawów związanych ze zjawiskiem indukowanym przez aktywację, zwłaszcza przez nadmierną aktywację tego receptora. W rezultacie, zdolność związków według wynalazku do zmieniania neuroprzekaźnictwa, w którym uczestniczy receptor dopaminowy D4 sprawia, że znajdują one potencjalne stosowanie do leczenia i/lub zapobiegania wielu różnym zaburzeniom z tym związanym, takim jak zaburzenia snu, zaburzenia seksualne, choroby umysłowe, upośledzenia procesu przetwarzania informacji, psychozy, psychozy afektywne, psychozy egzogenne, zaburzenia osobowości, psychiatryczne zaburzenia nastroju, zaburzenia przewodzenia bodźców, zaburzenia schizofreniczne i schizoafektywne, nadmierne pragnienie, zaburzenia dwubiegunowe, natręctwo dysforyczne, lęk i choroby pokrewne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, otyłość, wymioty, zakażenia bakteryjne ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zapalenie opon mózgowych, trudności uczenia się, zaburzenia pamięci, choroba Parkinsona, depresja, pozapiramidowe działania niepożądane leków neuroleptycznych, złośliwy zespół neuroleptyczny, zaburzenia przysadki podwzgórza, niedokrwienna choroba serca, stany uzależnienia od środków chemicznych, takie jak uzależnienie od leków i od alkoholu, zaburzenia naczyniowe i sercowo-naczyniowe, choroby oczu, dystonia, dyskineza typu opóźnionego, zespół Gillesa de la Tourette'a i inne rodzaje hiperkinezy, demencja, niedokrwienie, zaburzenia ruchowe takie jak akatyzja, nadciśnienie oraz choroby spowodowane nadaktywnością układu immunologicznego, takie jak alergie i stany zapalne.
Związki według wynalazku wykazują wyróżniające powinowactwo do receptora dopaminowego D4 w stosunku do innych receptorów dopaminowych, takich jak np. receptor dopaminowy D2. Takie oddzielenie aktywności antagonistycznej wobec receptora dopaminowego D4 od aktywności w stosunku do innych receptorów dopaminowych może dawać dodatkową użyteczność w leczeniu i/lub zapobieganiu wyżej wymienionym zaburzeniom. Przykładowo, Van Tol i wsp. (Nature, 1991, 350, 610-614) wysunął sugestię, że związki, które mają zdolność selektywnego oddziaływania z receptorem dopaminowym D4 przy słabiej wyrażonym wpływie na receptor dopaminowy D2 mogą dawać ten sam korzystny poziom aktywności antypsychotycznej jak klasyczne leki antypsychotyczne przy jednoczesnych dodatkowych zaletach słabszych niepożądanych działań pozapiramidowych albo działań neuroendokrynologicznych charakterystycznych dla klasycznych leków antypsychotycznych. Tak więc, związki według wynalazku są szczególnie użyteczne jako leki neuroleptyczne, zwłaszcza w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom psychicznym, takim jak schizofrenia.
Poza właściwościami antagonizowania receptora dopaminowego D4, związki według wynalazku wykazują zmienne powinowactwo do innych receptorów, takich jak np. receptory serotoninowe, receptory histaminowe, receptory adrenergiczne, receptory cholinergiczne i miejsce wiązania-σ. Przykładowo, niektóre ze związków według wynalazku wykazują korzystne powinowactwo wiązania z miejscem wiązania-σ, z receptorem 5-HT u i z receptorem a2.
W związku z użytecznością związków według wynalazku do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom związanym z nadmierną aktywacją receptora dopaminowego D4, zwłaszcza do leczenia zaburzeń psychicznych takich jak schizofrenia, przedmiotem wynalazku jest sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na powyższe schorzenia, który to sposób polega na podaniu wewnętrznym antagonizującej receptor dopaminowy D4 ilości związku
190 721 o wzorze (I), N-tlenku, izomeru stereochemicznego albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem tego związku.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze (I) zdefiniowane powyżej do stosowania jako leki. Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń psychicznych.
Inny aspekt dotyczy zdolności związków według wynalazku do działania jako środki obniżające poziom lipidów. Niektóre związki o wzorze (I) były badane na zwierzętach i wykazały znaczące działanie obniżające poziom lipidów, czego wynikiem jest użyteczność tych związków do leczenia albo zapobiegania hiperlipidemii albo miażdżycy naczyń.
Użyte w opisie określenie „ilość antagonizująca receptor dopaminowy D4” oznacza ilość wystarczającą do hamowania wiązania endogennego ligandu, zwłaszcza dopaminy, z receptorem dopaminowym D4. Osoby doświadczone w leczeniu opisanych powyżej zaburzeń powinny wiedzieć, że efektywna dzienna ilość antagonizująca receptor dopaminowy D4 powinna się zawierać w zakresie od około 0,01 mg/kg do około 10 mg/kg masy ciała, bardziej korzystnie w zakresie od około 0,04 mg/kg do około 4 mg/kg masy ciała. Związki mogą być podawane od 1 do 4 razy dziezzie.
W celu złagodzenia objawów zaburzeń psychicznych takich jak schizofrenia bez powodowania niepożądanych działań ubocznych, poziom dawkowania związku według wynalazku powinien być tak dobrany, aby podana dawka skutecznie i w zasadzie całkowicie blokowała receptor dopaminowy D4 przy jednoczesnym korzystnym profilu zajmowania receptora dopaminowego D2, nie powodującym bądź powodującym jedynie nieznaczne niepożądane działania uboczne na układ pozapiramidowy i układ neuroendokrynologiczny.
W miarę potrzeby, związki według wynalazku mogą być podawane wspólnie z innymi środkami neuroleptycznymi, np. ze środkami działającymi według jednego lub kilku następujących mechanizmów: blokady receptora dopaminowego D2, blokady receptora 5-HT2, działania agonistycznego na 5-HTiA i aztagoniztycznego wobec 5-HT3. W takich warunkach można osiągnąć wzmocnione działanie antypsychotyczne bez odpowiadającego mu zwiększenia działań ubocznych, takich jak np. te, które są powodowane silną blokadą receptora dopaminowego D2, bądź też alternatywnie, można uzyskać porównywalne działanie antypsychotyczne przy obniżonych działaniach niepożądanych. Takie łączne podawanie może być pożądane jeśli leczenie pacjenta zostało już ustalone, np. jeśli został ustalony reżim leczenia Azty-zchizofrenicznego przy użyciu konwencjonalnych leków przeciw schizofrenii.
Do celów podawania pacjentom, związki według wynalazku można przygotowywać w postaci różnych form farmaceutycznych. W celu sporządzenia kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, łączy się skutecznie antagonizującą receptor dopaminowy D4 ilość konkretnego związku w postaci jego soli addycyjnej z kwasem albo w formie wolnej zasady jako składnik aktywny na jednorodną mieszaninę z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Można wytwarzać wiele różnych postaci, dostosowanych do zamierzonej formy podawania preparatu. Takie kompozycje farmaceutyczne występują korzystnie w formach dawek jednostkowych, korzystnie odpowiednich do podAWAzia doustnego, przezskórnego lub w postaci iniekcji parenteralnych. Przykładowo, do sporządzania kompozycji w postaci form doustnych można stosować dowolne, zwykle używane nośniki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i substancje podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory albo nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, rozsadzające i podobne jeśli sporządza się proszki, pigułki, kapsułki i tabletki. Ze względu na łatwość stosowania, tabletki i kapsułki reprezentują najbardziej korzystną doustną formę jednostkową; w tych formach oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W kompozycjach parenteralnych nośnikiem będzie na ogół sterylna woda, przynajmniej w dużej części, jakkolwiek można dołączyć inne składniki, np. dla poprawienia rozpuszczalności. Można przykładowo sporządzać roztwory iniekcyjne, w których jako nośnik występuje roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy albo mieszanina soli fizjologicznej i roztworu glukozy. Roztwory iniekcyjne o przedłużonym działaniu, zawierające związki o wzorze (I) można przygotowywać w oleju. Olejami odpowiednimi do tego celu są np. olej arachidowy, olej sezamowy, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry glicerolu i długołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz mieszaniny tych i in190 721 nych olejów. Można również wytwarzać zawiesiny iniekcyjne, do których stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. W kompozycjach odpowiednich do podawania prkekzkórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o różnych właściwościach, występującymi w niewielkich ilościach. Dodatki te nie powodują jakichkolwiek znaczących szkodliwych działań na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu tych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, np. w postaci plastrów transęe)malzych, jako „spot-on” albo maści. Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I) ze względu na zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do rozpuszczalności form wolnych zasad są bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.
Ze względu na łatwość podawania i jednorodność dawkowania, szczególnie korzystne jest przygotowanie powyższych kompozycji farmaceutycznych w formie dawek jednostkowych. Stosowany w opisie i w zastrzeżeniach termin: „forma dawki jednostkowej” odnosi się odrębnych fizycznie jednostek odpowiednich do jednostkowego dawkowania, każda jednostka zawiera z góry określoną ilość składnika aktywnego, tak wyliczoną, aby uzyskać żądany efekt leczniczy, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich form dawek jednostkowych są tabletki (w tym tabletki z podziałką albo powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, wafle, roztwory albo zawiesiny iniekcyjne, kompozycje odmierzane łyżeczkami do herbaty i łyżkami stołowymi i podobne oraz oddzielne wielokrotności tych form.
Dzięki wysokiej specyficzności względem receptora dopaminowego D4, zdefiniowane powyżej związki o wzorze (I) są również użyteczne do znakowania lub identyfikowania receptorów, zwłaszcza receptorów dopaminowych D4. Do tego typu zastosowań, związki według wynalazku należy znakować, szczególnie wymieniając częściowo lub całkowicie jeden lub większą ilość atomów w cząsteczce na izotopy radioaktywne. Przykładami interesujących związków znaczonych są związki posiadające co najmniej jeden atom fluorowca będący radioaktywnym izotopem jodu, bromu lub fluoru albo związki posiadające co najmniej jeden atom nC bądź atom trytu.
Zamieszczone poniżej przykłady są podane dla ilustracji wynalazku.
Część eksperymentalna
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład A.1
a) Mieszaninę 0,018 mola 1-(4-bromofenylo)piperakyzy i 0,036 mola (2-chloroety^karbaminianu etylu mieszano przez 2 godziny w temperaturze 130°C. Dodano 3 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 130°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, dodano chlorek metylenu i otrzymaną mieszaninę przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(cH3OH; 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 4,3 g (67,2%) {2-[4-(4-bromofenylo)-1-pipe)azyzylo]-etylo}ka)baminiazu etylu (półprodukt 1).
b) Mieszaninę 0,029 mola półproduktu (1) i 0,29 mola wodorotlenku potasu w 200 ml propanolu^ mieszano utrzymując w stanie wrzenia w czasie 8 godzin. Dodano chlorku metylenu. Kroplami dodano wody w celu rozpuszczenia soli potasowych. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent: CH2Cl2//(CH3OH/NH3) 90:10]. Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 3,8 g (46%) 4-(4-b)omofenyio)-1-pipe')azyzoetazoamizy (półprodukt 4).
W podobny sposób otrzymano:
4-(4-jodofenylo)-1-piperakyzoetazoaminę (półprodukt 11),
4-(l-naftalenylo)-1-piperakynopentanoaminę (półprodukt 12),
4-(1-zaftałenylo)-1-pipe)azyzoetazoamizę (półprodukt 13),
4-(1-naftalenylo)-1-piperakynop)opazoammę (półprodukt 14),
4-(4-nit)ofenylo)-1-pipe)azyzopropazoammę (półprodukt 15),
190 721
4-(4-bromofenylo)-1-piperazynobutanoaminę (półprodukt 16) i
4-(4-bromofenylo)-1-piperazynopropanoaminę (półprodukt 17).
Przykład A.2
a) Mieszaninę 0,1 mola 1-(3,4-dichlorofenylo)piperazyny, 0,13 mola 5-chloropentanonitrylu, 10 g węglanu sodu i 0,1 g jodku potasowego w 280 ml 4-metylo-2-pentanonu mieszano utrzymując w stanie wrzenia w czasie 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH; 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 22,5 g (72%) 4-(3.4-dichlorof'enylo)-1-piperazynopentanonitrylu (półprodukt 2).
b) Mieszaninę 0,072 mola półproduktu (2) w 250 ml tetrahydrofuranu uwodorniano na niklu Raneya (2 g) jako katalizatorze. Po etapie poboru wodoru odfiltrowano katalizator i od parowano przesącz. Pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym, przefiltrowano przez dicalit i przesącz odparowano, otrzymując 20 g (88%) 4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynopentanoaminy (półprodukt 5).
W podobny sposób otrzymano:
4-(2,4-dimetylofenylo)-1-piperazynoetanoaminę (półprodukt 18),
4-(2,4-dimetylofenylo)-1-piperazynobutanoaminę (półprodukt 19),
4-(2,4-dimetylofenylo)-1-piperazynopentanoaminę (półprodukt 20),
4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynopropanoaminę (półprodukt 21),
4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynobutanoaminę (półprodukt 22) i
4-fenylo-1-piperazynopropanoaminę (półprodukt 23).
Przykład A.3
Mieszaninę 0,1 mola 1-(3,4-dichlorofenylo)piperazyny, 0,15 mola 2-propenonitrylu i 1 ml chlorku N-metylo-N,N-dioktylooktanoaminiowego w 150 ml propanolu-2 mieszano utrzymując w stanie wrzenia w czasie godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH; 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w mieszaninie eter diizopropylowy/acetonitryl (10:1). Rozpuszczalnik odparowano otrzymując 28 g (98,5%) 4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynopropanonitrylu (półprodukt 3).
Przykład A.4
Mieszaninę 0,01 mola 4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynoetanoaminy i 0,01 mola 4-metylo-1-izotiocyjanianobenzenu w 300 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano z eteru diizopropylowego. Osad przefiltrowano i wysuszono. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania, otrzymując 4,2 g N-(4-metylofenylo)-N'-{2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]etylo}tiomoeznika (półprodukt 6).
Przykład A.5
a) Mieszaninę 0,23 mola 5-(metyloamino)pentanolu, 0,3 mola 2-chlorobenzotiazolu, 0,4 g węglanu sodu i katalityczną ilość jodku potasowego w 1000 ml ketonu metylowoizobutylowego mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia przez dobę. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, przemyto wodą, wysuszono, przefiltrowano i przesącz odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie, zakwaszono kwasem solnym, wymieszano, przemyto eterem diizopropylowym i warstwę kwaśną zalkalizowano za pomocą NH4OH. Mieszaninę poddano dwukrotnej ekstrakcji dichlorometanem. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 56 g N-(5-hydroksypentylo)-N-metylo-2-benzotiazoloaminy (półprodukt 7).
b) Ilość 60 ml chlorku tionylu mieszano w 400 ml CHCI3 i następnie wkroplono roztwór 0,22 mola półproduktu (7) w 200 ml CHCI3. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dobę. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, przemyto wodą, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 65 g N-(5-chloropentylo)-N-metylo-2-benzotiazolaminy (półprodukt 8).
Przykład A.6
Mieszaninę 0,05 mola 1-(3,4-dichlorofenylo)-piperazyny, 0,1 mola 1-bromo-2-chloroetanu i 0,05 mola trietyloaminy mieszano przez 30 minut w temperaturze 100°C. Mie190 721 szaninę schłodzono i następnie rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i wodę. Warstwy rozdzielono, warstwę organiczną przefiltrowano przez dicalit. Organiczny przesącz wysuszono, przefiltrowano i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH; 98:2). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 5,2 g (35%) 4-(2-chloroetylo)-1-(3,4-dichlorofenylo)-piperazyny (półprodukt 9).
Przykład A.7
Do roztworu 0,05 mola N-fenylo-2-benzotiazoloaminy wytworzonej według przepisu podanego w J. Chem. Soc. (1962, 230) w 200 ml tetrahydrofuranu dodano porcjami 0,05 mola wodorku sodu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut. Wkroplono roztwór 0,05 mola 1-bromo4-chlorobutanu w 50 ml tetrahydrofuranu i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano, utrzymując ją w stanie wrzenia przez 48 godzin. Mieszaninę schłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12). Żądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 10,4 g (66%) N-(4-chlorobutylo)-N-fenylo-2-benzotiazoloaminy (półprodukt 10). Podobnie otrzymano N-(5-chloropentylo)-N-fenylo-2-benzotiazoloaminę (półprodukt 24).
B. Wytwarzanie związków finalnych
Przykład B.1
a) Mieszaninę 0,015 mola półproduktu (5), 0,016 mola 2-chlorobenzotiazolu i 4 g węglanu sodu w 150 ml toluenu mieszano utrzymując w stanie wrzenia przez dobę. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i przefiltrowano. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/cH3OH; 95:5). Żądane frakcje zebrano, odparowano rozpuszczalnik a pozostałość krystalizowano z CH3CN. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 2,3 g (34%) N-{5-[4-(3,4-dichlorofenylo)-l-piperazynylo]pentylo}-2-benzotiazoloaminy (związek 1).
b) N-{3-[4-fenylo-1-piperazynylo]propylo}-2-benzotiazoloaminę (związek 5) wytworzono według tego samego przepisu jaki podano w przykładzie B.1.a, zastępując toluen etanolem.
c) N-{4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]butylo}-2-beirzotiazoloaminę (związek 26) wytworzono według tego samego przepisu jaki podano w przykładzie B.ł.a, zastępując toluen ketonem metylowo-izobutylowym.
d) N- {4-(4-(3,4-dichlorofenylo)-1 -piperazynylo]butylo}-6-metylo-2-benz.otiazoloaminę (związek 52) wytworzono według tego samego przepisu jaki podano w przykładzie B.1.d, z tym, że do wyjściowej mieszaniny reakcyjnej dodano katalityczną ilość jodku potasowego.
Przykład B.2
Ilość 0,0085 mola 4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynobutanoaminy wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie A.5 i 0,0043 mola 2-chloro-6-metoksybenzotiazolu mieszano w temperaturze 120°C przez godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono dichlorometanem i przeprowadzono w postać wolnej zasady za pomocą NH4OH. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość Doczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/cH3OH; 90:10). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1). Osad odfiltrowano i wysuszono uzyskując 1,1 g (44%) soli N-{4-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butylo}-6-metoksy-2-benzotiazoloaminy z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) (związek 42).
Przykład B.3
Ilość 0,01 mola półproduktu (6) rozpuszczono w 30 ml CHCl3, mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C i powoli wkroplono 11,5 ml chlorku tionylu. Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przemyto małą ilością mieszaniny HCl/propanol-2 w propanonie-2, przefiltrowano, przemyto propanonem-2 i przeprowadzono w wolną zasadę za pomocą roztworu NH4OH. Osad odfiltrowano i oczyszczano metodą chromatografii
190 721 kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: C2O2/CH3OH; 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 0,7 g (16,7%.) N-{2-|4-(3.4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]etylo}-6-metylo-2-benzotiazoloaminy (związek 53).
Przykład B.4
Mieszaninę 0,009 mola 4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynopropanoaminy wytworzonej w sposób opisany w przykładzie A.5 i 0,009 mola 1-izotiocyjaniano-4-metoksybenzenu w 100 ml mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej i następnie oziębiono do temperatury 0°C w łaźni z lodem. Wkroplono 30 ml chlorku tionylu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 60°C, następnie schłodzono ją do temperatury pokojowej i wytrącony osad odfiltrowano, mieszano we wrzącym propanonie-2, przefiltrowano i wysuszono. Tę frnkcję przeprowadzono w wodą zasadę przez dziidanie wodnym roztworem amoniaku. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN, przefiltrowano, rozpuszczono w propanonie-2 i przeprowadzono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:2) działając mieszaniną HCl/propanol-2. Osad odfiltrowano i wysuszono uzyskując 1,6 g (34%) dwuchlorowodorku N-{3-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]propylo}-6-metoksy-2-benzotiazoloaminy (związek 72).
Przykład B.5.
Mieszaninę 0,01 mola związku (1), 5 ml chlorometylobenzenu i 0,015 mola wodorku sodowego (60% roztwór) w 200 ml tetrahydrofuranu mieszano utrzymując w stajnie wrzenia w czasie 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i dodano kilka kropel wody. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/octan etylu; 70:30). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w propanolu-2 i przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1), stosując 1 g kwasu (E)-but-2-enodiowego. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i mieszano w temperaturze pokojowej przez dobę. Osad odfiltrowano i wysuszono.
Otrzymano 2,70 g (41%) soli N-{5-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]pentylo}-N-fenylometylo-2-benzotiazotoaminy z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) (związek 112).
Przykład B.6
Mieszaninę 0,01 mola związku (3), 4 g węglanu sodu i 0,01 mola chlorku benzoilu w 150 ml chloroformu z dodatkiem 1 kropli N,N-dimetyloformamidu mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę przefiltrowano na ciepło i przesącz przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CI-fiCh/etanol; 95:5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 4,8 g (92,5%) N-(2-benzotiazotito)-N- {3-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]propylo}benzamidu (związek 99).
Przykład B.7.
Mieszaninę 0,03 mola 1-(3,4-dichlorofenylo) piperazyny i 0,02 mola półproduktu (8) w 2 ml dimetyloacetamidu mieszano przez 2 godziny w temperaturze 120-130°C. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono, rozpuszczono w Cl2Cl2, przemyto wodnym roztworem amoniaku, wysuszono, przefiltrowano i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH; 98:2), po czym powtórnie oczyszczano (eluent: CH-Cl-/octan etylu; 50:50). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w propanolu-2 i przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1), stosując 2 g kwasu (E)-but-2-enodiowy. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i następnie mieszano w temperaturze pokojowej. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 6,60 g (57%) soli N-{5-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]pentylo}-2-benzotiazoloaminy z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) (związek 110).
190 721
Przykład B.9
Ilość 0,015 mola związku 2 rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu i dodano 0,02 mola wodorku sodu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 0,015 mola siarczanu dimetylowego i mieszano wytworzoną mieszaninę reakcyjną przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym (eluent: gradient: octan etykowy/CIkOłH/CtkCh 30:0:70 do 28:2:70). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w propanolu-2 i przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1), stosując 0,8 g kwasu (E)-but-2-enodiowego. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i następnie mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,80 g (23%) soli N-{2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynyloJetylo}-N-metylo-2-benzotiazoloaminy z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) (związek 117).
Przykład B.10
Mieszaninę 0,01 mola 4-(4-chlorofenylo)-1-piperazynoetanoaminy i 0,01 mola 1-izotiocyjaniano-2-metoksybenzenu w 100 ml CCl4 mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano BR w CCl4 (0,01 mola w 10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia przez godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono dichlorometanem i dodano wodnego roztworu NH3. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2G2/CH3OH; 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przeprowadzono w sól z kwasem solnym (1:2). Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 0,4 g (8%) wodzianu (1:1) chlorowodorku (1:2) N-{2-[4-(4-chlorofenylo)-1-piperazynyloJetylo}-7-metoksy-2-benzotiazoloaminy (związek 143).
Przykład B.11
N-{2-[4-(4-chlorofenylo)^1-piperazynylo]etylo}-6-fluoro-2-benzotiaz.oloaminę (związek 141) wytworzono w sposób opisany w przykładzie B.10, stosując SOCl2 w CHG3 zamiast BR2 wCCl4.
Przykład B.12
Ilość 0,03 mola N-fenylo-2-benzotiazoloaminy wytworzonej w sposób opisany w J. Chem. Soc. 1962, 230, rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu. Porcjami dodano 0,03 mola wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano roztwór 0,018 mola półproduktu 9 w 50 ml tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano, utrzymując ją w stanie wrzenia przez dobę. Następnie, mieszaninę tę schłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH2G2. Roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CI TCT/octan etylowy; 90:10). Zebrano żądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w propanolu-2 i przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1), stosując 1,5 g kwasu (E)-but-2-enodiowego. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i następnie pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 3,66 g (94%) (E)-2-butenedioaten N-{2-|4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperaz.ynyloJetylo}-N-fenylo-2-benzotiazoloaminy (1:1) (związek 114).
Postępując według jednego z następujących przykładów wytworzono następujące związki.
190 721
Numer związku Numer przykładu n R1 R3 R4 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7
1 B.1.a 5 H 3-Cl 4-Cl t. topn. 128,8°C
2 B.1.a 2 H 3-Cl 4-Cl t. topn. 159,6°C
3 B.1.a 3 H 3-Cl 4-Cl t. topn. 139,1°C
4 B.1.a 4 H 3-Cl 4-Cl t. topn. 156,2°C
5 B.1.b 3 H H H -
6 B.1.b 2 H H H -
7 B.1.b 3 H 3-Cl H -
8 B.1.b 4 H H H -
9 B.1.b 4 H 3-Cl H -
10 B.1b 3 H 4-Cl H -
11 B.1.b 4 H 4-Cl H -
12 B.1.b 2 H 4-Cl H -
13 B.1.b 2 H 3-Cl H -
14 B.1.b 4 H 4-Br H -
15 B.1.b 3 H 4-Br H -
16 B.1.b 2 H 4-Br H -
17 B.l.a 3 H 2-OCH3 H
18 B.1.a 2 H 2-OCH3 H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1)
19 B.1.c 2 H 3-OCH3 H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1)
20 B.1c 3 H 3-OCH3 H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1)
21 B.1.c 2 H· 4-OCH3 H -
22 B.1.c 3 H 4-OCH3 H -
23 B.1.c 2 H 3-OCH3 4-OCH3 -
24 B.1.c 3 H 3-OCH3 4-OCH3 -
25 B.1.c 3 H 4-F H -
26 B.1.c 4 H 4-OCH3 H -
190 721 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7
28 B.l.d 5 H 2-F H -
29 B.l.c 5 H 4-OCH3 H -
30 B.l.d 5 H 2-OCH3 H -
31 B.l.d 4 H 3-OCH3 H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1)
32 B.l.c 2 H 2-F H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:3)
33 B.l.c 3 H 2-F H -
34 B.l.c 4 H 4-F H -
35 B.l.c 4 H 2-F H -
36 B.l.d 5 H 3-OCH3 H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:1)
37 B.l.d 4 H 3-CF3 H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:3)
38 B.l.d 5 H 3-CF3 H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1)
39 B.l.d 2 H 3-CF3 H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1)
40 B.l.d 2 H 4-CH3 H -
41 B.2 2 6-C1 3-C1 4-C1 -
42 B.2 4 6-OCH3 3-C1 4-C1 sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1)
43 B.l.c 2 H 4-F H -
44 B.l.d 2 H 2-CH3 6-CH3 -
45 B.4 3 6-CH3 3-C1 4-C1 -
46 B.l.d 3 H 2-CH3 6-CH3 -
47 B.l.d 4 H 2-CH3 6-CH3 -
48 B.l.d 5 H 2-CH3 6-CH3 -
49 B.l.d 2 H 2-CH3 5-CH3 -
50 B.l.d 4 H 2-CH3 5-CH3 -
51 B.l.e 2 6-OCH3 3-C1 4-C1 2 HCl
52 B.l.e 4 6-CH3 3-C1 4-C1 -
53 B.3 2 6-CH3 3-C1 4-C1 -
54 B.l.d 5 H 4-F H -
190 721 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7
55 B.l.d 5 H 2-CH3 5-CH3 -
56 B.l.e 4 6-C1 3-C1 4-C1 -
57 B.l.e 5 6-F 3-Cl 4-C1 -
58 B.l.d 3 H 4-CH3 H -
59 B.l.d 5 H 4-CH3 H -
60 B.l.d 4 H 4-CH3 H -
61 B.l.d 2 H 2-CH3 3-CH3 -
62 B.l.e 5 6-CH3 3-C1 4-C1 -
63 B.l.e 5 6-OCH3 3-C1 4-C1 -
64 B.l.d 3 H 2-CH3 3-CH3 -
65 B.l.d 4 H 2-CH3 3-CH3 -
66 B.l.e 5 6-C1 3-C1 4-C1 -
67 B.l.e 4 6-F 3-C1 4-C1 -
68 B.l.d 3 H 2-OCH3 4-OCH3 -
69 B.l.d 5 H 2-CH3 3-CH3 -
70 B.l.d 4 H 3-CH3 H -
71 B.l.d 2 H 2-OCH3 4-OCH3 -
72 B.4 3 6-OCH3 3-C1 4-C1 2 HCl sól z kwasem (E)
73 B.l.d 4 H 2-OCH3 H but-2-enodiowym (1:1) sól z kwasem (E)
74 B.l.d 3 H 3-CH3 H but-2-enodiowym (1:1)
75 B.l.d 2 H 3-CH3 4-CH3 -
76 B.l.d 3 H 3-CH3 4-CH3 -
77 B.l.d 4 H 3-CH3 4-CH3 -
78 B.3 2 7-F 3-C1 4-C1 sól z kwasem (E)
79 B.l.d 5 H 2-C1 H but-2-enodiowym (2:3)
80 B.l.e 3 6-C1 3-C1 4-C1 -
81 B.l.e 3 6-F 3-C1 4-C1 -
82 B.l.d 4 H 2-C1 H -
83 B.l.d 5 H 3-CH3 4-CH3 sól z kwasem (E)
84 B.l.d 2 H 2-C1 H but-2-enodiowym (1:1)
85 B.l.d 3 H 2-C1 H -
86 B.l.d 5 H 3-CH3 H -
190 721 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7
87 B.1.d 2 H 3-CH3 H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1)
88 B.1.d 3 H 2-CH3 5-CH3 -
89 B.1.d 3 H 2-CH3 4-CH3 -
90 B.1.d 2 H 2-CH3 H -
91 B.1.d 3 H 2-CH3 H -
92 B.1d 4 H 2-CH3 H -
93 B.1.d 5 H 2-CH3 H -
122 B.1.d 2 H 2-CH3 4-CH3 -
123 B.1.d 4 H 2-CH3 4-CH3 -
124 B.1.d 5 H 2-CH3 4-CH3 -
125 B.1.d 3 H 4-NO2 H -
126 2 H 4-Br H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:1)
128 B.1.e 2 H 4-J H -
129 B.1.e 2 6-OCH3 4-Cl H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:1)
130 B.1.e 2 6-F 4-Cl H -
134 2 H 4-Cl H H2O(1:2)/HCl(1:1)
sól z kwasem
135 2 H 4-Cl H (+)-[R-(R*,R*)]-2,3-
-dihydroksybutenodiowym (1:1)
136 B.11 2 7-CH3 4-Cl H -
137 B.11 2 5-Cl 4-Cl H -
138 B.11 2 5-CH3 4-Cl H -
139 B.11 2 5-OH 4-Cl H -
140 B.11 2 6-OH 4-Cl H HCl (1:3)
141 B.11 2 5-F 4-Cl H -
142 B.11 2 4-F 4-Cl H HCl (1:2)
143 B.10 2 4-OCH3 4-Cl H HCl (1:2) /H2O (1:1)
144 B.1.e 2 6-CH3 4-Cl H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1)
145 B.1.e 2 6-Cl 4-Cl H -
146 B.11 2 4-Cl 4-Cl H HCl (1:3)
147 B.11 2 4-CH3 4-Cl H sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:1)
190 721
Tabela 2
Numer związku Numer przykładu N R3 R4 Dane fizyczne
94 B.2 4 3-Cl 4-Cl -
95 B.2 5 3-Cl 4-Cl -
96 B.2 2 3-Cl 4-Cl -
97 B.2 3 3-Cl 4-Cl -
Tabela 3
Numer związku Numer przykładu n R2 Dane fizyczne
1 2 3 4 5
98 B.6 2 fenylokarbonyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1)
99 B.6 3 fenylokarbonyl -
100 B.1.a 3 Metyl -
101 B.1.a 2 Metyl -
102 B.7 4 Metyl -
103 B.5 3 1-butyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1)
104 B.5 3 fenylometyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1)
105 B.5 2 fenylometyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1)
106 B.5 2 fenylometyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1)
107 B.5 2 1-butyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1)
108 B.5 4 fenylometyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1)
109 B.5 4 1-butyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1)
190 721 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
110 B.7 5 Metyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1)
111 B.5 5 1 -butyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1)
112 B.5 5 fenylometyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1)
113 B. 12 Fenyl sól z kwasem
ó (E)-but-2-enodiowym (1:1)
114 B.12 2 Fenyl sól z kwasem
(E)-but-2-enodiowym (1:1)
115 B.7 4 Fenyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1)
116 B.7 5 Fenyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1)
117 B.9 2 Metyl sól z kwasem (E)-but-2-enodiowy (1:1)
Tabela 4
H
Numer związku Numer przykładu N Dane fizyczne
118 B.1d 4 sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1)
119 B.1.d 2 sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1)
120 B.1.d 3 -
121 B.1.d 5 sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1)
W poniższej tabeli 5 podane są zarówno doświadczalne (kolumna z nagłówkiem „eksp.”) jak i teoretyczne (kolumna z nagłówkiem „teor.”) wartości analizy elementarnej węgla, wodoru i azotu dla związków zsyntetyzowanych w powyższej części eksperymentalnej.
190 721
Tabela 5
Numer związku Węgiel Wodór Azot
eksp. teor. eksp. teor. eksp. teor.
1 2 3 4 5 6 7
3 56,04 57,01 5,33 5,26 12,92 13,30
11 62,11 62,90 6,11 6,28 13,65 13,97
12 61,25 61,20 5,59 5,68 15,05 15,02
13 61,25 61,20 5,61 5,68 15,01 15,02
16 54,56 54,68 4,80 5,07 13,32 13,42
17 65,25 65,94 6,88 6,85 14,54 14,65
19 59,79 59,49 5,87 5,82 11,65 11,56
20 59,80 60,22 5,85 6,06 11,09 11,24
21 65,31 65,19 6,44 6,56 15,21 15,20
22 66,03 65,94 7,02 6,85 14,76 14,65
23 62,98 63,29 6,47 6,58 14,06 14,06
24 63,90 64,05 6,99 6,84 13,52 13,58
25 64,74 64,84 6,30 6,26 15,09 15,12
26 66,52 66,63 7,23 7,12 14,10 14,13
28 65,99 66,30 6,85 6,83 13,97 14,06
29 67,24 67,28 7,83 7,36 13,75 13,65
30 67,28 67,28 7,41 7,36 13,67 13,65
31 61,01 60,92 6,31 6,29 11,07 10,93
32 56,42 56,59 5,10 5,13 10,33 10,56
33 64,51 64,84 5,96 6,26 14,90 15,12
34 65,54 65,60 6,50 6,55 14,53 14,57
35 64,98 65,60 6,52 6,55 14,46 14,57
36 63,98 64,08 6,91 6,88 12,13 11,96
37 55,29 55,26 5,14 5,13 9,24 9,21
38 57,44 57,44 5,62 5,53 10,04 9,92
39 54,89 55,47 4,70 4,82 10,56 10,72
41 51,37 51,65 4,08 4,33 12,54 12,68
42 53,40 53,70 5,27 5,20 9,33 9,63
43 63,77 64,02 5,98 5,94 15,48 15,72
44 68,49 68,82 7,07 7,15 15,21 15,29
45 58,05 57,93 5,43 5,56 12,83 12,87
46 69,16 69,44 7,28 7,42 14,83 14,72
190 721 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7
47 69,87 70,01 7,59 7,66 14,18 14,20
48 70,39 70,55 7,98 7,89 13,70 13,71
50 69,69 70,01 7,63 7,66 14,24 14,20
51 47,02 47,07 4,52 4,74 10,83 10,98
52 58,76 58,79 5,84 5,83 12,44 12,47
53 56,97 57,01 5,14 5,26 13,26 13,30
54 64,62 66,30 6,73 6,83 13,95 14,06
55 70,57 70,55 8,19 7,89 13,77 13,71
56 53,47 53,68 4,97 4,93 11,93 11,92
57 56,63 56,53 5,32 5,39 11,97 11,99
58 68,44 68,82 7,31 7,15 15,48 15,29
59 69,77 70,01 7,53 7,66 14,03 14,20
60 69,41 69,44 7,48 7,42 14,61 14,72
61 68,57 68,82 7,08 7,15 14,90 15,29
63 57,61 57,62 6,06 5,89 11,68 11,69
64 69,41 69,44 7,37 7,42 14,51 14,72
65 69,72 70,01 7,62 7,66 14,42 14,20
66 54,65 54,61 5,20 5,21 11,50 11,58
68 63,43 64,05 6,88 6,84 13,73 13,58
69 69,50 70,55 7,78 7,89 13,72 13,71
70 68,94 69,44 7,74 7,42 15,02 14,72
71 63,44 63,29 6,58 6,58 14,08 14,06
72 48,04 48,10 4,96 5,00 10,51 10,69
73 61,03 60,92 6,53 6,29 10,80 10,93
74 62,21 62,22 6,15 6,27 11,51 11,61
75 67,90 68,82 7,13 7,15 15,10 15,29
76 69,15 69,44 7,23 7,42 14,72 14,72
77 68,57 70,.01 7,66 7,66 13,89 14,20
78 53,33 53,65 4,89 4,50 13,09 13,17
80 52,54 52,70 4,41 4,64 12,28 12,29
81 54,83 54,67 5,04 4,82 12,85 12,75
83 70,58 70,55 7,96 7,89 13,88 13,71
84 55,94 56,49 5,03 5,15 11,20 11,46
190 721 cd tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7
85 62,26 62,08 5,93 5,99 14,54 14,48
86 69,74 70,01 7,67 7,66 14,10 14,20
88 67,75 69,44 7,19 7,42 14,05 14,72
94 59,95 60,15 5,75 5,77 13,34 13,36
95 60,62 60,97 6,16 6,05 12,80 12,93
96 58,43 58,32 5,19 5,15 14,58 14,32
97 59,48 59,27 5,44 5,47 14,04 13,82
98 57,06 57,42 4,33 4,50 8,76 8,93
99 61,59 61,71 5,05 4,99 10,62 10,66
100 57,82 57,93 5,44 5,56 12,83 12,87
102 58,64 58,79 5,85 5,83 12,34 12,47
103 58,28 58,31 6,01 6,02 10,35 10,46
104 59,32 59,33 5,27 5,14 8,94 8,93
105 60,33 60,54 5,09 5,08 10,05 10,09
106 58,75 58,73 4,92 4,93 8,93 9,13
107 55,82 55,96 5,41 5,57 9,58 9,67
108 59,88 59,90 5,36 5,34 8,71 8,73
109 58,64 59,01 6,29 6,24 10,13 10,19
110 56,17 55,96 5,66 5,57 9,73 9,67
111 58,10 57,97 6,07 6,16 8,99 9,01
112 60,32 60,45 5,45 5,53 8,32 8,55
126 52,68 53,06 4,74 4,88 11,62 11,78
128 49,59 49,14 4,55 4,56 12,52 12,07
129 56,84 57,32 5,35 5,47 12,00 12,15
135 52,01 52,82 5,25 5,2 10,58 10,71
136 60,94 62,08 5,86 5,99 13,96 14,48
137 55,9 56,02 4,89 4,95 13,67 13,75
138 61,74 62,08 5,96 5,99 14,26 14,48
139 58,56 58,68 5,52 5,44 14,62 14,41
141 58,28 58,38 5,13 5,16 14,22 14,33
142 48,88 49,2 4,70 4,78 12,37 12,08
145 56,00 56,02 5,07 4,95 13,87 13,75
146 43,36 45,39 4,85 4,61 10,11 8,36
147 58,93 59,38 5,75 5,66 12,35 12,59
190 721
C. Przykład farmakologiczny
Przykład C.1.: Powinowactwo wiązania in vitro z receptorem dopaminowym D4.
Interakcję związków o wzorze (I) z receptorami dopaminowymi D4 oznaczano w próbach wiązania radioligandu in vitro.
3H-Spiperon o wysokim powinowactwie wiązania do receptora dopaminowego D4 inkubowano w niskim stężeniu w buforowanym medium z preparatem błon komórkowych transformowanych przez transfekcję komórek jajnika chomika chińskiego (CHO), w których to komórkach zachodzi ekspresja ludzkich, klonowanych receptorów D4 (Receptor Biology, Maryland, USA). Po uzyskaniu równowagi wiązania oddzielono radioaktywność związaną z receptorem od radioaktywności ziekwiązanej i zliczono aktywność związaną z receptorem. Interakcję badanych związków, dodanych do mieszaniny inkubacyjnej w różnych stężeniach, z receptorem dopaminowym D4 oceniano w próbach, wiązania kompetycyjnego opisanych przez Schotte'a i wsp. (Psychopharmacology, 1996, 124, 57-73). Związki o numerach 2-4, 6, 8-19, 21, 23, 25, 100, 101, 106, 117-126, 119, 128-130, 134, 136-147 wykazywały pIC50 wyższe lub równe 7 (pIC50 definiuje się jako -log IC50, gdzie IC50 oznacza stężenie badanego związku powodujące hamowanie 50% receptorów ęopamizowych D4). Pozostałe związki zsyntetyzowane w części doświadczalnej albo nie były badane albo wykazywały pIC50 poniżej 7.
D. Przykłady kompozycji
Stosowany w poniższych przykładach termin: „Składnik aktywny” (A.I.) odnosi się do związku o wzorze (I), jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej albo izomeru stereochemicznego .
Przykład D.1: Kapsułki
Energicznie wymie.skano ze sobą 20 g A.I., 6 g lau)ylozia)Ckazu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g krzemionki koloidalnej i 1,2 g stearynianu magnezowego. Mieszanką tą napełniono 1000 odpowiednich twardych kapsułek żelatynowych. Każda kapsułka zawierała 20 mg A.I.
Przykład D.2: Tabletki powlekane
Przygotowanie rdzeni tabletkowych: Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobii zmieszano dokładnie i następnie nawilżono roztworem 5 g dodecylosia)Ckazu sodu, 10 mg poliwinylopirolidonu i 200 ml wody. Wilgotną mieszankę proszkową przepuszczono przez sito, wysuszono i powtórnie przepuszczono przez sito. Dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie zmieszano i wytłoczono tabletki. Otrzymano 10.000 tabletek zawierających po 10 mg składnika aktywnego. Powłoczka: Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Ilość 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego roztworu, po czym dodano 2,5 g oktadekazoniazu magnezowego, 5 g poliwizylopi)olidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość homogenizowano. Tak przygotowaną mieszaniną powlekano rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.
Przykład D.3: Roztwór do stosowania doustnego
Ilość 9 g 4-hydroksybenkoesazu metylowego i 1 g 4-hyęroksybenzoesazu propylowego rozpuszczono w 4 litrach wrzącej oczyszczonej wody. W 3 litrach tego roztworu rozpuszczono pierwsze 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 g A.I. Ten roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i dodano 12 litrów 1,2,3-propazotriolu i 3 litry 70% roztworu sorbitolu. Ilość 40 g soli sodowej sacharyny rozpuszczono w 0,5 litra wody i dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostatni roztwór połączono z poprzednim, dodano wodę w ilości potrzebnej do uzupełnienia objętości do 20 litrów. Otrzymano roztwór do zto.sowazia doustnego zawierający 5 mg składnika aktywnego w łyżeczce do herbaty (5 ml). Roztworem tym napełniono odpowiednie pojemniki.
190 721
Przykład D.4: Roztwóriniekcyjny
Ilość 1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 0,5 litrze wrzącej wody do iniekcji. Po schłodzeniu do temperatury około 50°C dodano podczas mieszania 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do iniekcji do objętości jednego litra. Otrzymano roztwór o stężeniu 4 mg/ml A.I. Roztwór ten sterylizowano przez filtrację i napełniono nim sterylne pojemniki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu o wzorze (I):
    (I) w którym:
    X oznacza O albo S, n ma wartość 2, 3, 4 albo 5,
    R1 oznacza atom wodoru, metyl, metoksyl albo atom fluorowca;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę C)-C4-alkilową, fenylową, fenylometyl albo fenylokarbonyl; .
    R’ i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, metyl, trifluorometyl, metoksyl; albo
    R3 i r4 razem wzięte mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CHCH=CH-;
    jej dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem i izomery stereochemiczne.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym to związku n ma wartość 2, 3 albo 4.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym to związku X oznacza atom siarki, a R2 oznacza atom wodoru, metyl, butyl, fenyl albo fenylometyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym to związku R2 i R3 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza atom chloru.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest:
    N-{2-[4-(3,4-dichlorofenyio)-l-piperazynylojetylo}-2-benzotiazolamina,
    N-[2-(4-fenylo)-1 -piperazynylo)etyloJ-2-benzotiazolamina,
    N- { 2-[4-(4-chlorofenylo)-1 -piperazynylojetylo} -2-benzotiazolamina oraz
    N-{2-[4-(4-bromofe'nylo)-1-piperazynyloJetylo}-2-benzotiazoloamina forma stereoizomeryczna lub dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem tego związku.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną skuteczną pod względem antagonizowania receptora dopaminowego D4 ilość związku o wzorze (I), określonym w zastrz. 1.
  7. 7. Związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
  8. 8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że:
    a) prowadzi się reakcję N-alkilowania półproduktu o wzorze (III):
    w którym znaczenia n oraz podstawników R2 do R4 są zdefiniowane w zastrz. 1, związkiem pośrednim o wzorze (II):
    190 721 w którym W oznacza grupę odchodzącą, korzystnie atom fluorowca, a znaczenie X i R1 jest podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, ewentualnie wobec zasady i ewentualnie wobec katalizatora,
    b) półprodukt o wzorze (III):
    R2
    I
    R3
    Η—N—(CH2)n-N (IH)
    R4 w którym znaczenia n oraz podstawników R2 do R4 są zdefiniowane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV):
    R1 ( N=C=S (IV) w którym znaczenie R1 jest podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, wobec chlorku tionylu, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a):
    c) prowadzi się wzajcmzą konwersję jednego związku ą wzorze (I) w dowolny inny związek o wzorze (I), stosując znane w technice metody transformacji i następnie, o ile to wskazane, przeprowadza się związek o wzorze (I) w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem przez działanie kwasem albo odwrotnie, przeprowadza się sól addycyjną z kwasem w formę wolnej zasady przez działanie zasadą i o ile to wskazane, wytwarza się formy izomerów stereochemicznych tych związków.
PL97329849A 1996-05-10 1997-05-02 Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL190721B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201282 1996-05-10
PCT/EP1997/002505 WO1997043271A1 (en) 1996-05-10 1997-05-02 Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329849A1 PL329849A1 (en) 1999-04-12
PL190721B1 true PL190721B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=8223970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329849A PL190721B1 (pl) 1996-05-10 1997-05-02 Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6103725A (pl)
EP (2) EP1325917B1 (pl)
JP (1) JP3237759B2 (pl)
KR (1) KR100330699B1 (pl)
CN (1) CN1074766C (pl)
AR (1) AR007079A1 (pl)
AT (2) ATE350373T1 (pl)
AU (1) AU710175B2 (pl)
BG (1) BG64097B1 (pl)
BR (1) BR9709065A (pl)
CA (1) CA2253453C (pl)
CZ (1) CZ295639B6 (pl)
DE (2) DE69730962T2 (pl)
EA (1) EA001360B1 (pl)
EE (1) EE03563B1 (pl)
ES (2) ES2279923T3 (pl)
HK (2) HK1057044A1 (pl)
HU (1) HUP9902993A3 (pl)
ID (1) ID16889A (pl)
IL (1) IL126968A0 (pl)
MY (1) MY117852A (pl)
NO (1) NO311027B1 (pl)
NZ (1) NZ332309A (pl)
PL (1) PL190721B1 (pl)
SK (1) SK282919B6 (pl)
TR (1) TR199802253T2 (pl)
TW (1) TW593290B (pl)
WO (1) WO1997043271A1 (pl)
ZA (1) ZA974053B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6281216B1 (en) * 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
EP0982030A3 (en) * 1998-08-17 2000-05-10 Pfizer Products Inc. 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
CA2345944A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
AU5569800A (en) * 1999-06-30 2001-01-31 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Brain sigma-1 receptor-binding ligand
WO2001074810A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
EP1268478B1 (en) 2000-03-31 2007-05-02 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
GB0203299D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1694704A (zh) 2002-09-06 2005-11-09 詹森药业有限公司 （1h－苯并咪唑－2－基）－（哌嗪基）－甲酮衍生物及其相关化合物作为组胺h4受体拮抗剂用于治疗炎性和过敏性疾病
US8257680B1 (en) 2004-02-24 2012-09-04 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
MXPA06009634A (es) * 2004-02-24 2007-04-23 Gen Hospital Corp Radiofrecuencia catalitica.
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
MX2010010314A (es) 2008-03-21 2011-04-12 Gen Hospital Corp Compuestos y composiciones para la deteccion y el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y trastornos relacionados.
JP2019528301A (ja) * 2016-08-26 2019-10-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法
PT109740B (pt) * 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
KR20210091865A (ko) * 2020-01-14 2021-07-23 서울대학교산학협력단 혈관생성 저해 효과를 가지는 n-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4687852A (en) * 1984-05-22 1987-08-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Radioactive iodospiroperidol
EP0287909B1 (en) * 1987-04-08 1992-09-02 Salutar, Inc. Amyloidosis and alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5731438A (en) * 1996-08-01 1998-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
EA001360B1 (ru) 2001-02-26
HK1018457A1 (en) 1999-12-24
CZ355398A3 (cs) 1999-02-17
US6224849B1 (en) 2001-05-01
EE03563B1 (et) 2001-12-17
CN1218461A (zh) 1999-06-02
AU2956097A (en) 1997-12-05
TR199802253T2 (xx) 1999-02-22
DE69737217T2 (de) 2007-11-08
ES2279923T3 (es) 2007-09-01
WO1997043271A1 (en) 1997-11-20
ZA974053B (en) 1998-11-09
BG64097B1 (bg) 2003-12-31
HK1057044A1 (en) 2004-03-12
ES2230605T3 (es) 2005-05-01
PL329849A1 (en) 1999-04-12
IL126968A0 (en) 1999-09-22
MY117852A (en) 2004-08-30
KR20000005227A (ko) 2000-01-25
DE69737217D1 (de) 2007-02-15
EE9800378A (et) 1999-04-15
CN1074766C (zh) 2001-11-14
JP2000503667A (ja) 2000-03-28
AU710175B2 (en) 1999-09-16
SK282919B6 (sk) 2003-01-09
HUP9902993A3 (en) 2002-01-28
DE69730962D1 (de) 2004-11-04
AR007079A1 (es) 1999-10-13
ATE277917T1 (de) 2004-10-15
CZ295639B6 (cs) 2005-09-14
ID16889A (id) 1997-11-20
KR100330699B1 (ko) 2002-08-27
BG102819A (en) 1999-08-31
US6103725A (en) 2000-08-15
BR9709065A (pt) 1999-08-03
CA2253453A1 (en) 1997-11-20
JP3237759B2 (ja) 2001-12-10
DE69730962T2 (de) 2006-03-30
EP1325917B1 (en) 2007-01-03
NO311027B1 (no) 2001-10-01
EP0912533A1 (en) 1999-05-06
EA199801000A1 (ru) 1999-04-29
EP0912533B1 (en) 2004-09-29
TW593290B (en) 2004-06-21
ATE350373T1 (de) 2007-01-15
NO985227D0 (no) 1998-11-09
HUP9902993A2 (hu) 2000-05-28
SK153298A3 (en) 1999-03-12
EP1325917A1 (en) 2003-07-09
CA2253453C (en) 2007-01-16
NO985227L (no) 1999-01-11
NZ332309A (en) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190721B1 (pl) Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
CN1034503C (zh) 吡唑并嘧啶酮抗心绞痛剂的制备方法
EP0912552B1 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine d4 receptor antagonists
SK122099A3 (en) Substituted 4-arylmethylene-2-imino-2,3-dihydrothiazoles and derivatives and their pharmaceutical use
JPH11514634A (ja) １−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン誘導体
EP1178048B1 (en) Azabicycloalkane derivatives for use as serotonin reuptake inhibitors and 5HT2a antagonists
JP2005515980A (ja) アデノシン受容体リガンドとしてのベンゾチアゾール誘導体
CZ2000726A3 (cs) Tetrahydro-gama-karboliny a způsob jejich přípravy
SK285585B6 (sk) Tricyklický delta 3-piperidín, spôsob jeho prípravy, použitie a prostriedok s jeho obsahom
JP4590102B2 (ja) 医薬としての三環性δ３−ピペリジン類
US20110280804A1 (en) Highly selective sigma receptor radioligands
CZ20013365A3 (cs) Morfolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
PL183712B1 (pl) Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu
JP4580555B2 (ja) α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類
WO2021132311A1 (ja) 脂肪族酸アミド誘導体
SK285560B6 (sk) Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok
JP2024511053A (ja) Ｖｍａｔ２阻害剤および使用方法
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090502