PL190721B1 - Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL190721B1 PL190721B1 PL97329849A PL32984997A PL190721B1 PL 190721 B1 PL190721 B1 PL 190721B1 PL 97329849 A PL97329849 A PL 97329849A PL 32984997 A PL32984997 A PL 32984997A PL 190721 B1 PL190721 B1 PL 190721B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- hydrogen
- salt
- Prior art date
Links
- -1 of alkylamino benzothiazole Chemical compound 0.000 title claims description 22
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N cyclobenzothiazole Natural products C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 29
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 56
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- KITJXMWIPMZSEV-ONWGBJBRSA-N (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O KITJXMWIPMZSEV-ONWGBJBRSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- BECPKCAWNMPBCN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)N1CCN(CC1)C(CC)N BECPKCAWNMPBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940124243 Dopamine D4 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZCNTPSPOFJQJA-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]pentyl]-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCN(CCCCCNC=2SC3=CC=CC=C3N=2)CC1 AZCNTPSPOFJQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDTDFSFRIDFTCF-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1NC1=CC=CC=C1 QDTDFSFRIDFTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- BZTNECSSZCOPQS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCl)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BZTNECSSZCOPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQMUBZPJRHSST-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1CCN(CC1)C(CC)N FBQMUBZPJRHSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKAOOWJWWKWWOZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=S QKAOOWJWWKWWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPQCVLBOZOYCG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C=C1 VRPQCVLBOZOYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQKHKWXTUVKGF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 ABQKHKWXTUVKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXYLTMWFPHXOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,4-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 QXYLTMWFPHXOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRQMJZZUNJTQCS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FRQMJZZUNJTQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHIQVPRCDRTUKV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 UHIQVPRCDRTUKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- FVUFTABOJFRHSU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-1,3-benzothiazole Chemical compound COC1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 FVUFTABOJFRHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- GUQVXPDAHMFKOP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-1-piperazin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound C1CNCCN1C(N)CCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GUQVXPDAHMFKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMVPIBDMHLJIT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1CCN(CCCCN)CC1 ODMVPIBDMHLJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKFLCDRQGFRNHE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RKFLCDRQGFRNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPMHRVWHIDPMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-bromophenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCN1C1=CC=C(Br)C=C1 FJPMHRVWHIDPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUJAXFLKTQXMHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(methylamino)pentan-1-ol Chemical compound CNCCCCCO IUJAXFLKTQXMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVPAPDJVNWGOGH-UHFFFAOYSA-N 5-[1,3-benzothiazol-2-yl(methyl)amino]pentan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(N(CCCCCO)C)=NC2=C1 ZVPAPDJVNWGOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAWOYNDMPXVCF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2,4-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]pentan-1-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1CCN(CCCCCN)CC1 ZTAWOYNDMPXVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVPQKGPUSWLOS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]pentan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCCN)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XZVPQKGPUSWLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanenitrile Chemical compound ClCCCCC#N JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDBBNMOOMWFZOX-UHFFFAOYSA-N CCC(N)N1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)Br Chemical compound CCC(N)N1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)Br LDBBNMOOMWFZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102100029815 D(4) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000865206 Homo sapiens D(4) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000025282 Hypothalamo-pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000027465 Psychotic Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010043458 Thirst Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QHSHDVYEJKLXLB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-chloroethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCCl QHSHDVYEJKLXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RDTKXZZISRTZAR-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorobutyl)-n-phenyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1N(CCCCCl)C1=CC=CC=C1 RDTKXZZISRTZAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPMSTGFTOUSSX-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloropentyl)-n-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(N(CCCCCCl)C)=NC2=C1 HTPMSTGFTOUSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUJVXJQWONGBHO-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloropentyl)-n-phenyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1N(CCCCCCl)C1=CC=CC=C1 NUJVXJQWONGBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSYHSRNGCLVHN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCN(CCNC=2SC3=CC=CC=C3N=2)CC1 GJSYHSRNGCLVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHYYKVOAPGFKHL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1NCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 NHYYKVOAPGFKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYSDQBKCRYQNF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AJYSDQBKCRYQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZCKSIGINHXFC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical class S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QDZCKSIGINHXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000012121 regulation of immune response Effects 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000003567 signal transduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu o wzorze (I): w którym: X oznacza O albo 8, n ma wartosc 2, 3, 4 albo 5, R2 oznacza atom wodoru, metyl, metoksyl albo atom fluorowca; R oznacza atom wodoru, grupe C1 -C4-alkilowa, fenylowa, fenylometyl albo fenylo- karbonyl; R i R oznaczaja niezaleznie atom wodoru, atom fluorowca, grupe nitrowa, metyl, trifluorometyl, metoksyl; albo R i R razem wziete moga tworzyc dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=CH- CH=CH-; jej dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem i izomery stereochemiczne. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest pochodna ałkiłoamizobezzotiakołu i alkiloaminobenkoksazołu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna. Związki według wynalazku wykazują swoisty antagonizm wobec receptora dopaminowego D4 i mogą się stać szczególnie użyteczne jako leki antypsychotyczne, zwłaszcza do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom umysłowym, takim jak schizofrenia.
Ogólnie wiadomo, że receptory dopaminowe mają ważne znaczenie dla wielu funkcji biochemicznych w organizmie zwierzęcym. Przykładowo, zmienione funkcje tych receptorów nie tylko mają swój udział w genezie psychozy lecz również w rozwoju lęku, wymiotów, zaburzeń funkcji ruchowych, uzależnienia, zaburzeń snu, odżywiania, uczenia się, pamięci, zachowań seksualnych, regulacji odpowiedzi immunologicznych i ciśnienia krwi. Receptory dopaminowe kontrolują wiele zjawisk farmakologicznych, z których niektóre są dotychczas nieznane, jest więc prawdopodobne, że związki, które wykazują swoiste powinowactwo wiązania do receptora D4 mogą wykazywać wielorakie działania terapeutyczne u ludzi.
W opisie patentowym EP-A-0.335.586 opublikowanym 4 października 1989 r. opisane są 2-|4-(diarylometylli)-1-pipe)akyzyło)ałkik)amino]bezkotiakole i -benkoksakole o działaniu aztyhiztaminowym i aztyałe'rgick.nym.
Alkiloaminobenkotiakole i alkiloaminobenzokzazole według wynalazku nieoczekiwanie wykazują wysoki stopień powinowactwa w wiązaniu z receptorem dopaminowym D4. Ponadto, związki według wynalazku charakteryzują się .selektywnością powinowactwa do receptora dopaminowego D4 w stosunku do innych receptorów dopaminowych w organizmie człowieka.
190 721
Związki według wynalazku posiadają również zmienne powinowactwo do innych receptorów, takich jak np. receptory serotoninowe, receptory histaminowe, receptory adrenergiczne, receptory cholinergiczne i miejsce wiązania-σ.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu o wzorze (I):
\ I / \ —N—(CH2)n—Ν N
N \-/ (i) w którym:
X oznacza O albo S; n ma wartość 2, 3, 4 albo 5;
R1 oznacza atom wodoru, metyl, metoksyl albo atom fluorowca;
R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-CG-alkilową. fenylową, fenylometyl albo fenylokarbonyl; 34. .
R5 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, metyl, trifluorometyl, metoksyl; albo
R3 i R4 razem wzięte mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CHCH=CH-;
jej dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem i izomery stereochemiczne.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym n ma wartość 2, 3 albo 4.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym X oznacza atom siarki, a R2 oznacza atom wodoru, metyl, butyl, fenyl albo fenylometyl.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym R2 i R3 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza atom chloru.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest:
N- {2- [4-(3 ,4-dichlorofenylo)-1 -piperazynylo] etylo} -2-benzotiazolamina,
N-[2-(4-fenylo)-1 -piperazynylojetyloj^-benzohazolamina,
N- { 2- [4-(4-chlorofenylo)-1 -piperazynylojetylo} -2-benzotiazolamina oraz
N- {2-[4-(4-bromofenylo)-1 -piperazynylo]etylo} -2-berzootiazolomuna forma stereoizomeryczna lub dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem tego związku.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną skuteczną pod względem antagonizowania receptora dopaminowego D4 ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania jako lek.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że:
a) prowadzi się reakcję N-alkilowania półproduktu o wzorze (III):
F λ-\
Η—N—(CH2)tt-N^_\ (III) w którym znaczenia n oraz podstawników R2 do r3 zostały wyżej zdefiniowane, związkiem pośrednim o wzorze (II):
190 721 R,dzw (#) w którym W oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, korzystnie atom fluorowca, a znaczenie X i R 1 zostało podane wyżej, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, ewentualnie wobec odpowiedniej zasady i ewentualnie wobec katalizatora,
b) półprodukt o wzorze (III):
R2
Η—N—(CH2)tt-N
R3 (HI)
R4 w którym znaczenia n oraz podstawników R2 do R4 zostały zdefiniowane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV):
R1 f V— N-C-S (IV) w którym znaczenie R1 zostało wyżej podane, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, wobec chlorku tionylu, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a):
c) prowadzi się wzaj emną konwersję jednego związku ą wzorze (I) w dowolny inny związek o wzorze (I), stosując znane w technice metody transformacji i następnie, o ile to wskazane, przeprowadza się związek o wzorze (I) w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem przez działanie kwasem albo odwrotnie, przeprowadza się sól addycyjną z kwasem w formę wolnej zasady przez działanie zasadą i o ile to wskazane, wytwarza się formy izomerów stereochemicznych tych związków.
W podanych powyżej i w dalszej części opisu definicjach, atom fluorowca oznacza fluor, chlor, brom lub jod,
Określenie „dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami” obejmuje terapeutycznie aktywne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można otrzymać przez działanie na formę zasady związków o wzorze (I) odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowcowodorowy, np. chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i kwasy podobne albo kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, hydroksyoctowy, propanowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamoesowy i podobne.
Używane w opisie określenie „sól addycyjna” obejmuje również solwaty, jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I) oraz ich sole. Przykładami takich solwatów są wodziany, alkoholany i podobne.
Stosowany powyżej i w dalszej części opisu termin „izomery stereochemiczne” oznacza wszystkie możliwe formy izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). O ile nie podano inaczej, określenia chemiczne związków obejmują mieszaninę, zwłaszcza mieszaninę racemiczną, wszystkich możliwych form izomerów stereochemicznych, przy czym wspomniane mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery i enazcjomery podstawowej
190 721 struktury cząsteczki. Stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I) i mieszaniny tych form są oczywiście objęte wzorem (I).
Niektóre związki o wzorze (I) mogą występować w formach tautomerycznych. Formy te, jakkolwiek nie są w sposób sprecyzowany podane w powyższym wzorze, są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza atom wodoru mogą występować w ich odpowiedniej formie tautomerycznej.
Związki według wynalazku można na ogół wytwarzać przez N-alkilowanie półproduktu o wzorze (III) półproduktem o wzorze (II). w którym W1 oznacza odpowiednia reaktywna grupę odchodzącą, taką jak np. atom fluorowca.
N-alkitowanie
0)
Reakcję N-alkilowania można prowadzić przez mieszanie i ogrzewanie reagentów w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak etanol, 2-etoksyetanol, 1-butanol, metyloizobutyloketon albo toluen, korzystnie wobec odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu i ewentualnie wobec katalizatora, takiego jak np. jodek potasu.
W tym i w innych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze środowiska reakcji i w miarę potrzeby dalej oczyszczać stosując ogólnie znane metodologie, przykładowo ekstrakcję, krystalizację, macerowanie i chromatografię.
Związki o wzorze (I), w którym X oznacza S, reprezentowane wzorem (la) można wytwarzać w reakcji półproduktu o wzorze (III) z półproduktem o wzorze (IV) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran i następnie cyklizować powstały półprodukt o wzorze (V) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. chloroform, wobec odpowiedniego odczynnika, takiego jak np. chlorek tionylu. Alternatywnie, związki o wzorze (I-a) można wytwarzać przez bezpośrednie mieszanie półproduktu o wzorze (III) z półproduktem o wzorze (IV) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. chloroform, wobec odpowiedniego odczynnika, takiego jak np. chlorek tionylu, z wytworzeniem in situ półproduktu o wzorze (V), który ulega natychmiastowej cyklizacji podczas reakcji.
R2 i
R3
R1
R4
N“C“S (IV)
(I-a)
190 721
Związki o wzorze (I) można również przeprowadzać w inne związki o wzorze (I), wykorzystując znane reakcje transformacji. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza wodór, reprezentowane wzorem (I-b), można przeprowadzać w związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza podstawnik inny niż wodór.
Półprodukty i substancje wyjściowe stosowane w powyższych procedurach reakcji są w większości związkami znanymi, dostępnymi w handlu bądź można je wytworzyć znanymi sposobami.
Półprodukty o wzorze (III) można w zasadzie wytwarzać przez hydrolizę estru karbaminianowego o wzorze (VIII) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. izopropanol i w obecności odpowiedniej zasady, takie jak np. wodorotlenek potasu. Dogodnie jest prowadzić tę reakcję w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
* (III)
Półprodukty o wzorze (VIII) można otrzymać przez N-alkilowanie pochodnej piperazyny o wzorze (IX) estrem karbaminianowym o wzorze (X), w którym W3 oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, takąjak np. atom fluorowca.
R3
R4·
R2
I w3—(CH2)n—N-COOC2H5 (X)
N-alkilowanie
-► (VIII)
Tę reakcję można prowadzić przez mieszanie i ogrzewanie reagentów w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. 4-metylo-2-pentanon, wobec odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu i ewentualnie wobec katalitycznych ilości soli potasowej, np. jodku potasowego.
Półprodukty o wzorze (III), w którym r2 oznacza wodór, reprezentowane wzorem (III-a) można również wytwarzać przez katalityczne uwodornienie pochodnej nitrylowej o wzorze (XI), stosując wodór wobec odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. nikiel Raneya. Może być wygodne prowadzenie tej reakcji w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran albo metanol wysycony amoniakiem.
Półprodukty o wzorze (XI) można otrzymać przez N-alkilowanie pochodnej piperazyny o wzorze (IX) pochodną nitrylową o wzorze (XII), w którym W4 oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, takąjak np. chlorowiec, w sposób analogiczny do tego, w jaki wytwarza się półprodukty (Vni), wychodząc z półproduktów (IX) i (X).
190 721
W4—(CH2)n-1 —CN (XII)
Nalkilowanie
-► (XI)
Alternatywnie, pochodne nitrylowe o wzorze (XI), w którym (n-1) ma wartość 2, reprezentowane wzorem (XI-a), można wytwarzać przez N-alkilowanie pochodnej piperazyny o wzorze (IX) akrylonitrylem, mieszając i ogrzewając reagenty w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. propanol-2, ewentualnie wobec katalitycznej ilości czwartorzędowej soli amoniowej, takiej jak np. chlorek N-metylo-N,N-dioktylooktanoamoniowy.
Niektóre związki o wzorze (I) i niektóre półprodukty według wynalazku zawierają co najmniej jeden asymetryczny a-tom węgla. Formy czystych izomerów stereochemicznych tych związków i tych półproduktów można uzyskać przy użyciu znanych technik. Przykładowo, diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak techniki selektywnej krystalizacji lub chromatografii, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i metody podobne. Enancjomery można uzyskać z mieszanin racemicznych, przeprowadzając początkowo te mieszaniny racemiczne za pomocą odpowiednich środków rozdzielających, takich jak np. kwasy chiralne, w mieszaniny diastereomerycznych soli lub związków i następnie prowadząc fizyczny rozdział tych mieszanin diastereomeiycznych soli lub związków np. technikami selektywnej krystalizacji lub chromatograficznymi, takimi jak chromatografia cieczowa i podobne techniki. W końcu, przeprowadza się te rozdzielone sole lub związki diastereomeryczne w odpowiednie enancjomery.
Alternatywnym sposobem rozdziału form enancjomerycznych związków o wzorze (I) i półproduktów jest chromatografia cieczowa, zwłaszcza chromatografia cieczowa z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej.
Czyste izomery stereochemiczne związków o wzorze (I) można również otrzymać ze stereochemicznie czystych form izomerycznych odpowiednich półproduktów i substancji wyjściowych, pod warunkiem, że pośrednie reakcje będą przebiegać stereospecyficznie. Te czyste i mieszane formy izomerów stereochemicznych związków o wzorze (i) są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze (I), dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami i ich formy izomerów stereochemicznych są silnymi antagonistami receptora dopaminowego D4, to znaczy, wykazują wysoki stopień powinowactwa wiązania z receptorem dopaminowym D4, hamując w ten sposób wiązanie endogennego ligandu, zwłaszcza dopaminy, do receptora dopaminowego D4, co jest wykazane w opisanym poniżej przykładzie farmakologicznym. Antagonistyczny efekt wiązania związków według wynalazku z receptorem dopaminowym D4 został potwierdzony w próbach transdukcji sygnału.
Związki według wynalazku wykazują interesującą aktywność w tak zwanej próbie „różnicującego wzmocnienia z niską częstością 72 sekund” (DRL-72), która to próba jest takim
190 721 testem in vivo, w którym wykazuje aktywność większość aktywnych klinicznie leków przeciwdepresyjnych podanych w wysokich dawkach. W próbie tej, szczury mogą się dostać do karmy przez naciśnięcie na dźwignię tylko wtedy, gdy odczekają pełne 72 sekundy pomiędzy dwoma naciśnięciami. Antagoniści receptora D4 indukują bardziej skuteczne zachowanie się szczurów podczas gdy zwierzęta nietraktowane mają trudności z kontrolowaniem swej impulsyjnej chęci do naciskania dźwigni i z podporządkowaniem się odpowiednim odstępom czasu, aby uzyskać maksymalną nagrodę. Użyteczność próby DRL-72 jako modelu badania swoistych antagonistów receptora D4, takich jak związki według wynalazku, potwierdza następnie (a) fakt opisany przez Manki'ego i wsp. (Journal of Affective Disorders 40, 1996, 7-13), który wykazał, że istnieje ścisły związek między polimorfizmem genu dla receptora D4 a zaburzeniami nastroju, (b) fakt, że receptory D4 występują najliczniej w hipokampie, w węchomózgowiu i w korze mózgowej u naczelnych, ludzi oraz u gryzoni.
Działanie antagonistyczne wobec receptora dopaminowego D4 będzie hamować lub uwalniać wiele różnych objawów związanych ze zjawiskiem indukowanym przez aktywację, zwłaszcza przez nadmierną aktywację tego receptora. W rezultacie, zdolność związków według wynalazku do zmieniania neuroprzekaźnictwa, w którym uczestniczy receptor dopaminowy D4 sprawia, że znajdują one potencjalne stosowanie do leczenia i/lub zapobiegania wielu różnym zaburzeniom z tym związanym, takim jak zaburzenia snu, zaburzenia seksualne, choroby umysłowe, upośledzenia procesu przetwarzania informacji, psychozy, psychozy afektywne, psychozy egzogenne, zaburzenia osobowości, psychiatryczne zaburzenia nastroju, zaburzenia przewodzenia bodźców, zaburzenia schizofreniczne i schizoafektywne, nadmierne pragnienie, zaburzenia dwubiegunowe, natręctwo dysforyczne, lęk i choroby pokrewne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, otyłość, wymioty, zakażenia bakteryjne ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zapalenie opon mózgowych, trudności uczenia się, zaburzenia pamięci, choroba Parkinsona, depresja, pozapiramidowe działania niepożądane leków neuroleptycznych, złośliwy zespół neuroleptyczny, zaburzenia przysadki podwzgórza, niedokrwienna choroba serca, stany uzależnienia od środków chemicznych, takie jak uzależnienie od leków i od alkoholu, zaburzenia naczyniowe i sercowo-naczyniowe, choroby oczu, dystonia, dyskineza typu opóźnionego, zespół Gillesa de la Tourette'a i inne rodzaje hiperkinezy, demencja, niedokrwienie, zaburzenia ruchowe takie jak akatyzja, nadciśnienie oraz choroby spowodowane nadaktywnością układu immunologicznego, takie jak alergie i stany zapalne.
Związki według wynalazku wykazują wyróżniające powinowactwo do receptora dopaminowego D4 w stosunku do innych receptorów dopaminowych, takich jak np. receptor dopaminowy D2. Takie oddzielenie aktywności antagonistycznej wobec receptora dopaminowego D4 od aktywności w stosunku do innych receptorów dopaminowych może dawać dodatkową użyteczność w leczeniu i/lub zapobieganiu wyżej wymienionym zaburzeniom. Przykładowo, Van Tol i wsp. (Nature, 1991, 350, 610-614) wysunął sugestię, że związki, które mają zdolność selektywnego oddziaływania z receptorem dopaminowym D4 przy słabiej wyrażonym wpływie na receptor dopaminowy D2 mogą dawać ten sam korzystny poziom aktywności antypsychotycznej jak klasyczne leki antypsychotyczne przy jednoczesnych dodatkowych zaletach słabszych niepożądanych działań pozapiramidowych albo działań neuroendokrynologicznych charakterystycznych dla klasycznych leków antypsychotycznych. Tak więc, związki według wynalazku są szczególnie użyteczne jako leki neuroleptyczne, zwłaszcza w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom psychicznym, takim jak schizofrenia.
Poza właściwościami antagonizowania receptora dopaminowego D4, związki według wynalazku wykazują zmienne powinowactwo do innych receptorów, takich jak np. receptory serotoninowe, receptory histaminowe, receptory adrenergiczne, receptory cholinergiczne i miejsce wiązania-σ. Przykładowo, niektóre ze związków według wynalazku wykazują korzystne powinowactwo wiązania z miejscem wiązania-σ, z receptorem 5-HT u i z receptorem a2.
W związku z użytecznością związków według wynalazku do leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom związanym z nadmierną aktywacją receptora dopaminowego D4, zwłaszcza do leczenia zaburzeń psychicznych takich jak schizofrenia, przedmiotem wynalazku jest sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na powyższe schorzenia, który to sposób polega na podaniu wewnętrznym antagonizującej receptor dopaminowy D4 ilości związku
190 721 o wzorze (I), N-tlenku, izomeru stereochemicznego albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem tego związku.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze (I) zdefiniowane powyżej do stosowania jako leki. Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń psychicznych.
Inny aspekt dotyczy zdolności związków według wynalazku do działania jako środki obniżające poziom lipidów. Niektóre związki o wzorze (I) były badane na zwierzętach i wykazały znaczące działanie obniżające poziom lipidów, czego wynikiem jest użyteczność tych związków do leczenia albo zapobiegania hiperlipidemii albo miażdżycy naczyń.
Użyte w opisie określenie „ilość antagonizująca receptor dopaminowy D4” oznacza ilość wystarczającą do hamowania wiązania endogennego ligandu, zwłaszcza dopaminy, z receptorem dopaminowym D4. Osoby doświadczone w leczeniu opisanych powyżej zaburzeń powinny wiedzieć, że efektywna dzienna ilość antagonizująca receptor dopaminowy D4 powinna się zawierać w zakresie od około 0,01 mg/kg do około 10 mg/kg masy ciała, bardziej korzystnie w zakresie od około 0,04 mg/kg do około 4 mg/kg masy ciała. Związki mogą być podawane od 1 do 4 razy dziezzie.
W celu złagodzenia objawów zaburzeń psychicznych takich jak schizofrenia bez powodowania niepożądanych działań ubocznych, poziom dawkowania związku według wynalazku powinien być tak dobrany, aby podana dawka skutecznie i w zasadzie całkowicie blokowała receptor dopaminowy D4 przy jednoczesnym korzystnym profilu zajmowania receptora dopaminowego D2, nie powodującym bądź powodującym jedynie nieznaczne niepożądane działania uboczne na układ pozapiramidowy i układ neuroendokrynologiczny.
W miarę potrzeby, związki według wynalazku mogą być podawane wspólnie z innymi środkami neuroleptycznymi, np. ze środkami działającymi według jednego lub kilku następujących mechanizmów: blokady receptora dopaminowego D2, blokady receptora 5-HT2, działania agonistycznego na 5-HTiA i aztagoniztycznego wobec 5-HT3. W takich warunkach można osiągnąć wzmocnione działanie antypsychotyczne bez odpowiadającego mu zwiększenia działań ubocznych, takich jak np. te, które są powodowane silną blokadą receptora dopaminowego D2, bądź też alternatywnie, można uzyskać porównywalne działanie antypsychotyczne przy obniżonych działaniach niepożądanych. Takie łączne podawanie może być pożądane jeśli leczenie pacjenta zostało już ustalone, np. jeśli został ustalony reżim leczenia Azty-zchizofrenicznego przy użyciu konwencjonalnych leków przeciw schizofrenii.
Do celów podawania pacjentom, związki według wynalazku można przygotowywać w postaci różnych form farmaceutycznych. W celu sporządzenia kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, łączy się skutecznie antagonizującą receptor dopaminowy D4 ilość konkretnego związku w postaci jego soli addycyjnej z kwasem albo w formie wolnej zasady jako składnik aktywny na jednorodną mieszaninę z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Można wytwarzać wiele różnych postaci, dostosowanych do zamierzonej formy podawania preparatu. Takie kompozycje farmaceutyczne występują korzystnie w formach dawek jednostkowych, korzystnie odpowiednich do podAWAzia doustnego, przezskórnego lub w postaci iniekcji parenteralnych. Przykładowo, do sporządzania kompozycji w postaci form doustnych można stosować dowolne, zwykle używane nośniki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i substancje podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory albo nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, rozsadzające i podobne jeśli sporządza się proszki, pigułki, kapsułki i tabletki. Ze względu na łatwość stosowania, tabletki i kapsułki reprezentują najbardziej korzystną doustną formę jednostkową; w tych formach oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W kompozycjach parenteralnych nośnikiem będzie na ogół sterylna woda, przynajmniej w dużej części, jakkolwiek można dołączyć inne składniki, np. dla poprawienia rozpuszczalności. Można przykładowo sporządzać roztwory iniekcyjne, w których jako nośnik występuje roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy albo mieszanina soli fizjologicznej i roztworu glukozy. Roztwory iniekcyjne o przedłużonym działaniu, zawierające związki o wzorze (I) można przygotowywać w oleju. Olejami odpowiednimi do tego celu są np. olej arachidowy, olej sezamowy, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry glicerolu i długołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz mieszaniny tych i in190 721 nych olejów. Można również wytwarzać zawiesiny iniekcyjne, do których stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. W kompozycjach odpowiednich do podawania prkekzkórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o różnych właściwościach, występującymi w niewielkich ilościach. Dodatki te nie powodują jakichkolwiek znaczących szkodliwych działań na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu tych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, np. w postaci plastrów transęe)malzych, jako „spot-on” albo maści. Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I) ze względu na zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do rozpuszczalności form wolnych zasad są bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.
Ze względu na łatwość podawania i jednorodność dawkowania, szczególnie korzystne jest przygotowanie powyższych kompozycji farmaceutycznych w formie dawek jednostkowych. Stosowany w opisie i w zastrzeżeniach termin: „forma dawki jednostkowej” odnosi się odrębnych fizycznie jednostek odpowiednich do jednostkowego dawkowania, każda jednostka zawiera z góry określoną ilość składnika aktywnego, tak wyliczoną, aby uzyskać żądany efekt leczniczy, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich form dawek jednostkowych są tabletki (w tym tabletki z podziałką albo powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, wafle, roztwory albo zawiesiny iniekcyjne, kompozycje odmierzane łyżeczkami do herbaty i łyżkami stołowymi i podobne oraz oddzielne wielokrotności tych form.
Dzięki wysokiej specyficzności względem receptora dopaminowego D4, zdefiniowane powyżej związki o wzorze (I) są również użyteczne do znakowania lub identyfikowania receptorów, zwłaszcza receptorów dopaminowych D4. Do tego typu zastosowań, związki według wynalazku należy znakować, szczególnie wymieniając częściowo lub całkowicie jeden lub większą ilość atomów w cząsteczce na izotopy radioaktywne. Przykładami interesujących związków znaczonych są związki posiadające co najmniej jeden atom fluorowca będący radioaktywnym izotopem jodu, bromu lub fluoru albo związki posiadające co najmniej jeden atom nC bądź atom trytu.
Zamieszczone poniżej przykłady są podane dla ilustracji wynalazku.
Część eksperymentalna
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład A.1
a) Mieszaninę 0,018 mola 1-(4-bromofenylo)piperakyzy i 0,036 mola (2-chloroety^karbaminianu etylu mieszano przez 2 godziny w temperaturze 130°C. Dodano 3 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 130°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, dodano chlorek metylenu i otrzymaną mieszaninę przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(cH3OH; 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 4,3 g (67,2%) {2-[4-(4-bromofenylo)-1-pipe)azyzylo]-etylo}ka)baminiazu etylu (półprodukt 1).
b) Mieszaninę 0,029 mola półproduktu (1) i 0,29 mola wodorotlenku potasu w 200 ml propanolu^ mieszano utrzymując w stanie wrzenia w czasie 8 godzin. Dodano chlorku metylenu. Kroplami dodano wody w celu rozpuszczenia soli potasowych. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent: CH2Cl2//(CH3OH/NH3) 90:10]. Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 3,8 g (46%) 4-(4-b)omofenyio)-1-pipe')azyzoetazoamizy (półprodukt 4).
W podobny sposób otrzymano:
4-(4-jodofenylo)-1-piperakyzoetazoaminę (półprodukt 11),
4-(l-naftalenylo)-1-piperakynopentanoaminę (półprodukt 12),
4-(1-zaftałenylo)-1-pipe)azyzoetazoamizę (półprodukt 13),
4-(1-naftalenylo)-1-piperakynop)opazoammę (półprodukt 14),
4-(4-nit)ofenylo)-1-pipe)azyzopropazoammę (półprodukt 15),
190 721
4-(4-bromofenylo)-1-piperazynobutanoaminę (półprodukt 16) i
4-(4-bromofenylo)-1-piperazynopropanoaminę (półprodukt 17).
Przykład A.2
a) Mieszaninę 0,1 mola 1-(3,4-dichlorofenylo)piperazyny, 0,13 mola 5-chloropentanonitrylu, 10 g węglanu sodu i 0,1 g jodku potasowego w 280 ml 4-metylo-2-pentanonu mieszano utrzymując w stanie wrzenia w czasie 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH; 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 22,5 g (72%) 4-(3.4-dichlorof'enylo)-1-piperazynopentanonitrylu (półprodukt 2).
b) Mieszaninę 0,072 mola półproduktu (2) w 250 ml tetrahydrofuranu uwodorniano na niklu Raneya (2 g) jako katalizatorze. Po etapie poboru wodoru odfiltrowano katalizator i od parowano przesącz. Pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym, przefiltrowano przez dicalit i przesącz odparowano, otrzymując 20 g (88%) 4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynopentanoaminy (półprodukt 5).
W podobny sposób otrzymano:
4-(2,4-dimetylofenylo)-1-piperazynoetanoaminę (półprodukt 18),
4-(2,4-dimetylofenylo)-1-piperazynobutanoaminę (półprodukt 19),
4-(2,4-dimetylofenylo)-1-piperazynopentanoaminę (półprodukt 20),
4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynopropanoaminę (półprodukt 21),
4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynobutanoaminę (półprodukt 22) i
4-fenylo-1-piperazynopropanoaminę (półprodukt 23).
Przykład A.3
Mieszaninę 0,1 mola 1-(3,4-dichlorofenylo)piperazyny, 0,15 mola 2-propenonitrylu i 1 ml chlorku N-metylo-N,N-dioktylooktanoaminiowego w 150 ml propanolu-2 mieszano utrzymując w stanie wrzenia w czasie godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH; 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w mieszaninie eter diizopropylowy/acetonitryl (10:1). Rozpuszczalnik odparowano otrzymując 28 g (98,5%) 4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynopropanonitrylu (półprodukt 3).
Przykład A.4
Mieszaninę 0,01 mola 4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynoetanoaminy i 0,01 mola 4-metylo-1-izotiocyjanianobenzenu w 300 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano z eteru diizopropylowego. Osad przefiltrowano i wysuszono. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania, otrzymując 4,2 g N-(4-metylofenylo)-N'-{2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]etylo}tiomoeznika (półprodukt 6).
Przykład A.5
a) Mieszaninę 0,23 mola 5-(metyloamino)pentanolu, 0,3 mola 2-chlorobenzotiazolu, 0,4 g węglanu sodu i katalityczną ilość jodku potasowego w 1000 ml ketonu metylowoizobutylowego mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia przez dobę. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, przemyto wodą, wysuszono, przefiltrowano i przesącz odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie, zakwaszono kwasem solnym, wymieszano, przemyto eterem diizopropylowym i warstwę kwaśną zalkalizowano za pomocą NH4OH. Mieszaninę poddano dwukrotnej ekstrakcji dichlorometanem. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 56 g N-(5-hydroksypentylo)-N-metylo-2-benzotiazoloaminy (półprodukt 7).
b) Ilość 60 ml chlorku tionylu mieszano w 400 ml CHCI3 i następnie wkroplono roztwór 0,22 mola półproduktu (7) w 200 ml CHCI3. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dobę. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, przemyto wodą, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 65 g N-(5-chloropentylo)-N-metylo-2-benzotiazolaminy (półprodukt 8).
Przykład A.6
Mieszaninę 0,05 mola 1-(3,4-dichlorofenylo)-piperazyny, 0,1 mola 1-bromo-2-chloroetanu i 0,05 mola trietyloaminy mieszano przez 30 minut w temperaturze 100°C. Mie190 721 szaninę schłodzono i następnie rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i wodę. Warstwy rozdzielono, warstwę organiczną przefiltrowano przez dicalit. Organiczny przesącz wysuszono, przefiltrowano i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH; 98:2). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 5,2 g (35%) 4-(2-chloroetylo)-1-(3,4-dichlorofenylo)-piperazyny (półprodukt 9).
Przykład A.7
Do roztworu 0,05 mola N-fenylo-2-benzotiazoloaminy wytworzonej według przepisu podanego w J. Chem. Soc. (1962, 230) w 200 ml tetrahydrofuranu dodano porcjami 0,05 mola wodorku sodu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut. Wkroplono roztwór 0,05 mola 1-bromo4-chlorobutanu w 50 ml tetrahydrofuranu i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano, utrzymując ją w stanie wrzenia przez 48 godzin. Mieszaninę schłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12). Żądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 10,4 g (66%) N-(4-chlorobutylo)-N-fenylo-2-benzotiazoloaminy (półprodukt 10). Podobnie otrzymano N-(5-chloropentylo)-N-fenylo-2-benzotiazoloaminę (półprodukt 24).
B. Wytwarzanie związków finalnych
Przykład B.1
a) Mieszaninę 0,015 mola półproduktu (5), 0,016 mola 2-chlorobenzotiazolu i 4 g węglanu sodu w 150 ml toluenu mieszano utrzymując w stanie wrzenia przez dobę. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i przefiltrowano. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/cH3OH; 95:5). Żądane frakcje zebrano, odparowano rozpuszczalnik a pozostałość krystalizowano z CH3CN. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 2,3 g (34%) N-{5-[4-(3,4-dichlorofenylo)-l-piperazynylo]pentylo}-2-benzotiazoloaminy (związek 1).
b) N-{3-[4-fenylo-1-piperazynylo]propylo}-2-benzotiazoloaminę (związek 5) wytworzono według tego samego przepisu jaki podano w przykładzie B.1.a, zastępując toluen etanolem.
c) N-{4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]butylo}-2-beirzotiazoloaminę (związek 26) wytworzono według tego samego przepisu jaki podano w przykładzie B.ł.a, zastępując toluen ketonem metylowo-izobutylowym.
d) N- {4-(4-(3,4-dichlorofenylo)-1 -piperazynylo]butylo}-6-metylo-2-benz.otiazoloaminę (związek 52) wytworzono według tego samego przepisu jaki podano w przykładzie B.1.d, z tym, że do wyjściowej mieszaniny reakcyjnej dodano katalityczną ilość jodku potasowego.
Przykład B.2
Ilość 0,0085 mola 4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynobutanoaminy wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie A.5 i 0,0043 mola 2-chloro-6-metoksybenzotiazolu mieszano w temperaturze 120°C przez godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono dichlorometanem i przeprowadzono w postać wolnej zasady za pomocą NH4OH. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość Doczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/cH3OH; 90:10). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1). Osad odfiltrowano i wysuszono uzyskując 1,1 g (44%) soli N-{4-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butylo}-6-metoksy-2-benzotiazoloaminy z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) (związek 42).
Przykład B.3
Ilość 0,01 mola półproduktu (6) rozpuszczono w 30 ml CHCl3, mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C i powoli wkroplono 11,5 ml chlorku tionylu. Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przemyto małą ilością mieszaniny HCl/propanol-2 w propanonie-2, przefiltrowano, przemyto propanonem-2 i przeprowadzono w wolną zasadę za pomocą roztworu NH4OH. Osad odfiltrowano i oczyszczano metodą chromatografii
190 721 kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: C2O2/CH3OH; 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 0,7 g (16,7%.) N-{2-|4-(3.4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]etylo}-6-metylo-2-benzotiazoloaminy (związek 53).
Przykład B.4
Mieszaninę 0,009 mola 4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynopropanoaminy wytworzonej w sposób opisany w przykładzie A.5 i 0,009 mola 1-izotiocyjaniano-4-metoksybenzenu w 100 ml mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej i następnie oziębiono do temperatury 0°C w łaźni z lodem. Wkroplono 30 ml chlorku tionylu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 60°C, następnie schłodzono ją do temperatury pokojowej i wytrącony osad odfiltrowano, mieszano we wrzącym propanonie-2, przefiltrowano i wysuszono. Tę frnkcję przeprowadzono w wodą zasadę przez dziidanie wodnym roztworem amoniaku. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN, przefiltrowano, rozpuszczono w propanonie-2 i przeprowadzono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:2) działając mieszaniną HCl/propanol-2. Osad odfiltrowano i wysuszono uzyskując 1,6 g (34%) dwuchlorowodorku N-{3-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]propylo}-6-metoksy-2-benzotiazoloaminy (związek 72).
Przykład B.5.
Mieszaninę 0,01 mola związku (1), 5 ml chlorometylobenzenu i 0,015 mola wodorku sodowego (60% roztwór) w 200 ml tetrahydrofuranu mieszano utrzymując w stajnie wrzenia w czasie 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i dodano kilka kropel wody. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/octan etylu; 70:30). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w propanolu-2 i przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1), stosując 1 g kwasu (E)-but-2-enodiowego. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i mieszano w temperaturze pokojowej przez dobę. Osad odfiltrowano i wysuszono.
Otrzymano 2,70 g (41%) soli N-{5-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]pentylo}-N-fenylometylo-2-benzotiazotoaminy z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) (związek 112).
Przykład B.6
Mieszaninę 0,01 mola związku (3), 4 g węglanu sodu i 0,01 mola chlorku benzoilu w 150 ml chloroformu z dodatkiem 1 kropli N,N-dimetyloformamidu mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę przefiltrowano na ciepło i przesącz przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CI-fiCh/etanol; 95:5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 4,8 g (92,5%) N-(2-benzotiazotito)-N- {3-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]propylo}benzamidu (związek 99).
Przykład B.7.
Mieszaninę 0,03 mola 1-(3,4-dichlorofenylo) piperazyny i 0,02 mola półproduktu (8) w 2 ml dimetyloacetamidu mieszano przez 2 godziny w temperaturze 120-130°C. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono, rozpuszczono w Cl2Cl2, przemyto wodnym roztworem amoniaku, wysuszono, przefiltrowano i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH; 98:2), po czym powtórnie oczyszczano (eluent: CH-Cl-/octan etylu; 50:50). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w propanolu-2 i przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1), stosując 2 g kwasu (E)-but-2-enodiowy. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i następnie mieszano w temperaturze pokojowej. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 6,60 g (57%) soli N-{5-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]pentylo}-2-benzotiazoloaminy z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) (związek 110).
190 721
Przykład B.9
Ilość 0,015 mola związku 2 rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu i dodano 0,02 mola wodorku sodu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 0,015 mola siarczanu dimetylowego i mieszano wytworzoną mieszaninę reakcyjną przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym (eluent: gradient: octan etykowy/CIkOłH/CtkCh 30:0:70 do 28:2:70). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w propanolu-2 i przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1), stosując 0,8 g kwasu (E)-but-2-enodiowego. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i następnie mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,80 g (23%) soli N-{2-[4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperazynyloJetylo}-N-metylo-2-benzotiazoloaminy z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) (związek 117).
Przykład B.10
Mieszaninę 0,01 mola 4-(4-chlorofenylo)-1-piperazynoetanoaminy i 0,01 mola 1-izotiocyjaniano-2-metoksybenzenu w 100 ml CCl4 mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano BR w CCl4 (0,01 mola w 10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia przez godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono dichlorometanem i dodano wodnego roztworu NH3. Warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2G2/CH3OH; 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przeprowadzono w sól z kwasem solnym (1:2). Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 0,4 g (8%) wodzianu (1:1) chlorowodorku (1:2) N-{2-[4-(4-chlorofenylo)-1-piperazynyloJetylo}-7-metoksy-2-benzotiazoloaminy (związek 143).
Przykład B.11
N-{2-[4-(4-chlorofenylo)^1-piperazynylo]etylo}-6-fluoro-2-benzotiaz.oloaminę (związek 141) wytworzono w sposób opisany w przykładzie B.10, stosując SOCl2 w CHG3 zamiast BR2 wCCl4.
Przykład B.12
Ilość 0,03 mola N-fenylo-2-benzotiazoloaminy wytworzonej w sposób opisany w J. Chem. Soc. 1962, 230, rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu. Porcjami dodano 0,03 mola wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano roztwór 0,018 mola półproduktu 9 w 50 ml tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano, utrzymując ją w stanie wrzenia przez dobę. Następnie, mieszaninę tę schłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH2G2. Roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CI TCT/octan etylowy; 90:10). Zebrano żądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w propanolu-2 i przeprowadzono w sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1), stosując 1,5 g kwasu (E)-but-2-enodiowego. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i następnie pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 3,66 g (94%) (E)-2-butenedioaten N-{2-|4-(3,4-dichlorofenylo)-1-piperaz.ynyloJetylo}-N-fenylo-2-benzotiazoloaminy (1:1) (związek 114).
Postępując według jednego z następujących przykładów wytworzono następujące związki.
190 721
Numer związku | Numer przykładu | n | R1 | R3 | R4 | Dane fizyczne |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
1 | B.1.a | 5 | H | 3-Cl | 4-Cl | t. topn. 128,8°C |
2 | B.1.a | 2 | H | 3-Cl | 4-Cl | t. topn. 159,6°C |
3 | B.1.a | 3 | H | 3-Cl | 4-Cl | t. topn. 139,1°C |
4 | B.1.a | 4 | H | 3-Cl | 4-Cl | t. topn. 156,2°C |
5 | B.1.b | 3 | H | H | H | - |
6 | B.1.b | 2 | H | H | H | - |
7 | B.1.b | 3 | H | 3-Cl | H | - |
8 | B.1.b | 4 | H | H | H | - |
9 | B.1.b | 4 | H | 3-Cl | H | - |
10 | B.1b | 3 | H | 4-Cl | H | - |
11 | B.1.b | 4 | H | 4-Cl | H | - |
12 | B.1.b | 2 | H | 4-Cl | H | - |
13 | B.1.b | 2 | H | 3-Cl | H | - |
14 | B.1.b | 4 | H | 4-Br | H | - |
15 | B.1.b | 3 | H | 4-Br | H | - |
16 | B.1.b | 2 | H | 4-Br | H | - |
17 | B.l.a | 3 | H | 2-OCH3 | H | |
18 | B.1.a | 2 | H | 2-OCH3 | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1) |
19 | B.1.c | 2 | H | 3-OCH3 | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1) |
20 | B.1c | 3 | H | 3-OCH3 | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1) |
21 | B.1.c | 2 | H· | 4-OCH3 | H | - |
22 | B.1.c | 3 | H | 4-OCH3 | H | - |
23 | B.1.c | 2 | H | 3-OCH3 | 4-OCH3 | - |
24 | B.1.c | 3 | H | 3-OCH3 | 4-OCH3 | - |
25 | B.1.c | 3 | H | 4-F | H | - |
26 | B.1.c | 4 | H | 4-OCH3 | H | - |
190 721 cd. tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
28 | B.l.d | 5 | H | 2-F | H | - |
29 | B.l.c | 5 | H | 4-OCH3 | H | - |
30 | B.l.d | 5 | H | 2-OCH3 | H | - |
31 | B.l.d | 4 | H | 3-OCH3 | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1) |
32 | B.l.c | 2 | H | 2-F | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:3) |
33 | B.l.c | 3 | H | 2-F | H | - |
34 | B.l.c | 4 | H | 4-F | H | - |
35 | B.l.c | 4 | H | 2-F | H | - |
36 | B.l.d | 5 | H | 3-OCH3 | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:1) |
37 | B.l.d | 4 | H | 3-CF3 | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:3) |
38 | B.l.d | 5 | H | 3-CF3 | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1) |
39 | B.l.d | 2 | H | 3-CF3 | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1) |
40 | B.l.d | 2 | H | 4-CH3 | H | - |
41 | B.2 | 2 | 6-C1 | 3-C1 | 4-C1 | - |
42 | B.2 | 4 | 6-OCH3 | 3-C1 | 4-C1 | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1) |
43 | B.l.c | 2 | H | 4-F | H | - |
44 | B.l.d | 2 | H | 2-CH3 | 6-CH3 | - |
45 | B.4 | 3 | 6-CH3 | 3-C1 | 4-C1 | - |
46 | B.l.d | 3 | H | 2-CH3 | 6-CH3 | - |
47 | B.l.d | 4 | H | 2-CH3 | 6-CH3 | - |
48 | B.l.d | 5 | H | 2-CH3 | 6-CH3 | - |
49 | B.l.d | 2 | H | 2-CH3 | 5-CH3 | - |
50 | B.l.d | 4 | H | 2-CH3 | 5-CH3 | - |
51 | B.l.e | 2 | 6-OCH3 | 3-C1 | 4-C1 | 2 HCl |
52 | B.l.e | 4 | 6-CH3 | 3-C1 | 4-C1 | - |
53 | B.3 | 2 | 6-CH3 | 3-C1 | 4-C1 | - |
54 | B.l.d | 5 | H | 4-F | H | - |
190 721 cd. tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
55 | B.l.d | 5 | H | 2-CH3 | 5-CH3 | - |
56 | B.l.e | 4 | 6-C1 | 3-C1 | 4-C1 | - |
57 | B.l.e | 5 | 6-F | 3-Cl | 4-C1 | - |
58 | B.l.d | 3 | H | 4-CH3 | H | - |
59 | B.l.d | 5 | H | 4-CH3 | H | - |
60 | B.l.d | 4 | H | 4-CH3 | H | - |
61 | B.l.d | 2 | H | 2-CH3 | 3-CH3 | - |
62 | B.l.e | 5 | 6-CH3 | 3-C1 | 4-C1 | - |
63 | B.l.e | 5 | 6-OCH3 | 3-C1 | 4-C1 | - |
64 | B.l.d | 3 | H | 2-CH3 | 3-CH3 | - |
65 | B.l.d | 4 | H | 2-CH3 | 3-CH3 | - |
66 | B.l.e | 5 | 6-C1 | 3-C1 | 4-C1 | - |
67 | B.l.e | 4 | 6-F | 3-C1 | 4-C1 | - |
68 | B.l.d | 3 | H | 2-OCH3 | 4-OCH3 | - |
69 | B.l.d | 5 | H | 2-CH3 | 3-CH3 | - |
70 | B.l.d | 4 | H | 3-CH3 | H | - |
71 | B.l.d | 2 | H | 2-OCH3 | 4-OCH3 | - |
72 | B.4 | 3 | 6-OCH3 | 3-C1 | 4-C1 | 2 HCl sól z kwasem (E) |
73 | B.l.d | 4 | H | 2-OCH3 | H | but-2-enodiowym (1:1) sól z kwasem (E) |
74 | B.l.d | 3 | H | 3-CH3 | H | but-2-enodiowym (1:1) |
75 | B.l.d | 2 | H | 3-CH3 | 4-CH3 | - |
76 | B.l.d | 3 | H | 3-CH3 | 4-CH3 | - |
77 | B.l.d | 4 | H | 3-CH3 | 4-CH3 | - |
78 | B.3 | 2 | 7-F | 3-C1 | 4-C1 | sól z kwasem (E) |
79 | B.l.d | 5 | H | 2-C1 | H | but-2-enodiowym (2:3) |
80 | B.l.e | 3 | 6-C1 | 3-C1 | 4-C1 | - |
81 | B.l.e | 3 | 6-F | 3-C1 | 4-C1 | - |
82 | B.l.d | 4 | H | 2-C1 | H | - |
83 | B.l.d | 5 | H | 3-CH3 | 4-CH3 | sól z kwasem (E) |
84 | B.l.d | 2 | H | 2-C1 | H | but-2-enodiowym (1:1) |
85 | B.l.d | 3 | H | 2-C1 | H | - |
86 | B.l.d | 5 | H | 3-CH3 | H | - |
190 721 cd. tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
87 | B.1.d | 2 | H | 3-CH3 | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1) |
88 | B.1.d | 3 | H | 2-CH3 | 5-CH3 | - |
89 | B.1.d | 3 | H | 2-CH3 | 4-CH3 | - |
90 | B.1.d | 2 | H | 2-CH3 | H | - |
91 | B.1.d | 3 | H | 2-CH3 | H | - |
92 | B.1d | 4 | H | 2-CH3 | H | - |
93 | B.1.d | 5 | H | 2-CH3 | H | - |
122 | B.1.d | 2 | H | 2-CH3 | 4-CH3 | - |
123 | B.1.d | 4 | H | 2-CH3 | 4-CH3 | - |
124 | B.1.d | 5 | H | 2-CH3 | 4-CH3 | - |
125 | B.1.d | 3 | H | 4-NO2 | H | - |
126 | 2 | H | 4-Br | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:1) | |
128 | B.1.e | 2 | H | 4-J | H | - |
129 | B.1.e | 2 | 6-OCH3 | 4-Cl | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:1) |
130 | B.1.e | 2 | 6-F | 4-Cl | H | - |
134 | 2 | H | 4-Cl | H | H2O(1:2)/HCl(1:1) | |
sól z kwasem | ||||||
135 | 2 | H | 4-Cl | H | (+)-[R-(R*,R*)]-2,3- | |
-dihydroksybutenodiowym (1:1) | ||||||
136 | B.11 | 2 | 7-CH3 | 4-Cl | H | - |
137 | B.11 | 2 | 5-Cl | 4-Cl | H | - |
138 | B.11 | 2 | 5-CH3 | 4-Cl | H | - |
139 | B.11 | 2 | 5-OH | 4-Cl | H | - |
140 | B.11 | 2 | 6-OH | 4-Cl | H | HCl (1:3) |
141 | B.11 | 2 | 5-F | 4-Cl | H | - |
142 | B.11 | 2 | 4-F | 4-Cl | H | HCl (1:2) |
143 | B.10 | 2 | 4-OCH3 | 4-Cl | H | HCl (1:2) /H2O (1:1) |
144 | B.1.e | 2 | 6-CH3 | 4-Cl | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (1:1) |
145 | B.1.e | 2 | 6-Cl | 4-Cl | H | - |
146 | B.11 | 2 | 4-Cl | 4-Cl | H | HCl (1:3) |
147 | B.11 | 2 | 4-CH3 | 4-Cl | H | sól z kwasem (E) but-2-enodiowym (2:1) |
190 721
Tabela 2
Numer związku | Numer przykładu | N | R3 | R4 | Dane fizyczne |
94 | B.2 | 4 | 3-Cl | 4-Cl | - |
95 | B.2 | 5 | 3-Cl | 4-Cl | - |
96 | B.2 | 2 | 3-Cl | 4-Cl | - |
97 | B.2 | 3 | 3-Cl | 4-Cl | - |
Tabela 3
Numer związku | Numer przykładu | n | R2 | Dane fizyczne |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
98 | B.6 | 2 | fenylokarbonyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) |
99 | B.6 | 3 | fenylokarbonyl | - |
100 | B.1.a | 3 | Metyl | - |
101 | B.1.a | 2 | Metyl | - |
102 | B.7 | 4 | Metyl | - |
103 | B.5 | 3 | 1-butyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1) |
104 | B.5 | 3 | fenylometyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) |
105 | B.5 | 2 | fenylometyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1) |
106 | B.5 | 2 | fenylometyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) |
107 | B.5 | 2 | 1-butyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) |
108 | B.5 | 4 | fenylometyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) |
109 | B.5 | 4 | 1-butyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1) |
190 721 cd. tabeli 3
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
110 | B.7 | 5 | Metyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) |
111 | B.5 | 5 | 1 -butyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) |
112 | B.5 | 5 | fenylometyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) |
113 | B. 12 | Fenyl | sól z kwasem | |
ó | (E)-but-2-enodiowym (1:1) | |||
114 | B.12 | 2 | Fenyl | sól z kwasem |
(E)-but-2-enodiowym (1:1) | ||||
115 | B.7 | 4 | Fenyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1) |
116 | B.7 | 5 | Fenyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) |
117 | B.9 | 2 | Metyl | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowy (1:1) |
Tabela 4
H
Numer związku | Numer przykładu | N | Dane fizyczne |
118 | B.1d | 4 | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1) |
119 | B.1.d | 2 | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (1:1) |
120 | B.1.d | 3 | - |
121 | B.1.d | 5 | sól z kwasem (E)-but-2-enodiowym (2:1) |
W poniższej tabeli 5 podane są zarówno doświadczalne (kolumna z nagłówkiem „eksp.”) jak i teoretyczne (kolumna z nagłówkiem „teor.”) wartości analizy elementarnej węgla, wodoru i azotu dla związków zsyntetyzowanych w powyższej części eksperymentalnej.
190 721
Tabela 5
Numer związku | Węgiel | Wodór | Azot | |||
eksp. | teor. | eksp. | teor. | eksp. | teor. | |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
3 | 56,04 | 57,01 | 5,33 | 5,26 | 12,92 | 13,30 |
11 | 62,11 | 62,90 | 6,11 | 6,28 | 13,65 | 13,97 |
12 | 61,25 | 61,20 | 5,59 | 5,68 | 15,05 | 15,02 |
13 | 61,25 | 61,20 | 5,61 | 5,68 | 15,01 | 15,02 |
16 | 54,56 | 54,68 | 4,80 | 5,07 | 13,32 | 13,42 |
17 | 65,25 | 65,94 | 6,88 | 6,85 | 14,54 | 14,65 |
19 | 59,79 | 59,49 | 5,87 | 5,82 | 11,65 | 11,56 |
20 | 59,80 | 60,22 | 5,85 | 6,06 | 11,09 | 11,24 |
21 | 65,31 | 65,19 | 6,44 | 6,56 | 15,21 | 15,20 |
22 | 66,03 | 65,94 | 7,02 | 6,85 | 14,76 | 14,65 |
23 | 62,98 | 63,29 | 6,47 | 6,58 | 14,06 | 14,06 |
24 | 63,90 | 64,05 | 6,99 | 6,84 | 13,52 | 13,58 |
25 | 64,74 | 64,84 | 6,30 | 6,26 | 15,09 | 15,12 |
26 | 66,52 | 66,63 | 7,23 | 7,12 | 14,10 | 14,13 |
28 | 65,99 | 66,30 | 6,85 | 6,83 | 13,97 | 14,06 |
29 | 67,24 | 67,28 | 7,83 | 7,36 | 13,75 | 13,65 |
30 | 67,28 | 67,28 | 7,41 | 7,36 | 13,67 | 13,65 |
31 | 61,01 | 60,92 | 6,31 | 6,29 | 11,07 | 10,93 |
32 | 56,42 | 56,59 | 5,10 | 5,13 | 10,33 | 10,56 |
33 | 64,51 | 64,84 | 5,96 | 6,26 | 14,90 | 15,12 |
34 | 65,54 | 65,60 | 6,50 | 6,55 | 14,53 | 14,57 |
35 | 64,98 | 65,60 | 6,52 | 6,55 | 14,46 | 14,57 |
36 | 63,98 | 64,08 | 6,91 | 6,88 | 12,13 | 11,96 |
37 | 55,29 | 55,26 | 5,14 | 5,13 | 9,24 | 9,21 |
38 | 57,44 | 57,44 | 5,62 | 5,53 | 10,04 | 9,92 |
39 | 54,89 | 55,47 | 4,70 | 4,82 | 10,56 | 10,72 |
41 | 51,37 | 51,65 | 4,08 | 4,33 | 12,54 | 12,68 |
42 | 53,40 | 53,70 | 5,27 | 5,20 | 9,33 | 9,63 |
43 | 63,77 | 64,02 | 5,98 | 5,94 | 15,48 | 15,72 |
44 | 68,49 | 68,82 | 7,07 | 7,15 | 15,21 | 15,29 |
45 | 58,05 | 57,93 | 5,43 | 5,56 | 12,83 | 12,87 |
46 | 69,16 | 69,44 | 7,28 | 7,42 | 14,83 | 14,72 |
190 721 cd. tabeli 5
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
47 | 69,87 | 70,01 | 7,59 | 7,66 | 14,18 | 14,20 |
48 | 70,39 | 70,55 | 7,98 | 7,89 | 13,70 | 13,71 |
50 | 69,69 | 70,01 | 7,63 | 7,66 | 14,24 | 14,20 |
51 | 47,02 | 47,07 | 4,52 | 4,74 | 10,83 | 10,98 |
52 | 58,76 | 58,79 | 5,84 | 5,83 | 12,44 | 12,47 |
53 | 56,97 | 57,01 | 5,14 | 5,26 | 13,26 | 13,30 |
54 | 64,62 | 66,30 | 6,73 | 6,83 | 13,95 | 14,06 |
55 | 70,57 | 70,55 | 8,19 | 7,89 | 13,77 | 13,71 |
56 | 53,47 | 53,68 | 4,97 | 4,93 | 11,93 | 11,92 |
57 | 56,63 | 56,53 | 5,32 | 5,39 | 11,97 | 11,99 |
58 | 68,44 | 68,82 | 7,31 | 7,15 | 15,48 | 15,29 |
59 | 69,77 | 70,01 | 7,53 | 7,66 | 14,03 | 14,20 |
60 | 69,41 | 69,44 | 7,48 | 7,42 | 14,61 | 14,72 |
61 | 68,57 | 68,82 | 7,08 | 7,15 | 14,90 | 15,29 |
63 | 57,61 | 57,62 | 6,06 | 5,89 | 11,68 | 11,69 |
64 | 69,41 | 69,44 | 7,37 | 7,42 | 14,51 | 14,72 |
65 | 69,72 | 70,01 | 7,62 | 7,66 | 14,42 | 14,20 |
66 | 54,65 | 54,61 | 5,20 | 5,21 | 11,50 | 11,58 |
68 | 63,43 | 64,05 | 6,88 | 6,84 | 13,73 | 13,58 |
69 | 69,50 | 70,55 | 7,78 | 7,89 | 13,72 | 13,71 |
70 | 68,94 | 69,44 | 7,74 | 7,42 | 15,02 | 14,72 |
71 | 63,44 | 63,29 | 6,58 | 6,58 | 14,08 | 14,06 |
72 | 48,04 | 48,10 | 4,96 | 5,00 | 10,51 | 10,69 |
73 | 61,03 | 60,92 | 6,53 | 6,29 | 10,80 | 10,93 |
74 | 62,21 | 62,22 | 6,15 | 6,27 | 11,51 | 11,61 |
75 | 67,90 | 68,82 | 7,13 | 7,15 | 15,10 | 15,29 |
76 | 69,15 | 69,44 | 7,23 | 7,42 | 14,72 | 14,72 |
77 | 68,57 | 70,.01 | 7,66 | 7,66 | 13,89 | 14,20 |
78 | 53,33 | 53,65 | 4,89 | 4,50 | 13,09 | 13,17 |
80 | 52,54 | 52,70 | 4,41 | 4,64 | 12,28 | 12,29 |
81 | 54,83 | 54,67 | 5,04 | 4,82 | 12,85 | 12,75 |
83 | 70,58 | 70,55 | 7,96 | 7,89 | 13,88 | 13,71 |
84 | 55,94 | 56,49 | 5,03 | 5,15 | 11,20 | 11,46 |
190 721 cd tabeli 5
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
85 | 62,26 | 62,08 | 5,93 | 5,99 | 14,54 | 14,48 |
86 | 69,74 | 70,01 | 7,67 | 7,66 | 14,10 | 14,20 |
88 | 67,75 | 69,44 | 7,19 | 7,42 | 14,05 | 14,72 |
94 | 59,95 | 60,15 | 5,75 | 5,77 | 13,34 | 13,36 |
95 | 60,62 | 60,97 | 6,16 | 6,05 | 12,80 | 12,93 |
96 | 58,43 | 58,32 | 5,19 | 5,15 | 14,58 | 14,32 |
97 | 59,48 | 59,27 | 5,44 | 5,47 | 14,04 | 13,82 |
98 | 57,06 | 57,42 | 4,33 | 4,50 | 8,76 | 8,93 |
99 | 61,59 | 61,71 | 5,05 | 4,99 | 10,62 | 10,66 |
100 | 57,82 | 57,93 | 5,44 | 5,56 | 12,83 | 12,87 |
102 | 58,64 | 58,79 | 5,85 | 5,83 | 12,34 | 12,47 |
103 | 58,28 | 58,31 | 6,01 | 6,02 | 10,35 | 10,46 |
104 | 59,32 | 59,33 | 5,27 | 5,14 | 8,94 | 8,93 |
105 | 60,33 | 60,54 | 5,09 | 5,08 | 10,05 | 10,09 |
106 | 58,75 | 58,73 | 4,92 | 4,93 | 8,93 | 9,13 |
107 | 55,82 | 55,96 | 5,41 | 5,57 | 9,58 | 9,67 |
108 | 59,88 | 59,90 | 5,36 | 5,34 | 8,71 | 8,73 |
109 | 58,64 | 59,01 | 6,29 | 6,24 | 10,13 | 10,19 |
110 | 56,17 | 55,96 | 5,66 | 5,57 | 9,73 | 9,67 |
111 | 58,10 | 57,97 | 6,07 | 6,16 | 8,99 | 9,01 |
112 | 60,32 | 60,45 | 5,45 | 5,53 | 8,32 | 8,55 |
126 | 52,68 | 53,06 | 4,74 | 4,88 | 11,62 | 11,78 |
128 | 49,59 | 49,14 | 4,55 | 4,56 | 12,52 | 12,07 |
129 | 56,84 | 57,32 | 5,35 | 5,47 | 12,00 | 12,15 |
135 | 52,01 | 52,82 | 5,25 | 5,2 | 10,58 | 10,71 |
136 | 60,94 | 62,08 | 5,86 | 5,99 | 13,96 | 14,48 |
137 | 55,9 | 56,02 | 4,89 | 4,95 | 13,67 | 13,75 |
138 | 61,74 | 62,08 | 5,96 | 5,99 | 14,26 | 14,48 |
139 | 58,56 | 58,68 | 5,52 | 5,44 | 14,62 | 14,41 |
141 | 58,28 | 58,38 | 5,13 | 5,16 | 14,22 | 14,33 |
142 | 48,88 | 49,2 | 4,70 | 4,78 | 12,37 | 12,08 |
145 | 56,00 | 56,02 | 5,07 | 4,95 | 13,87 | 13,75 |
146 | 43,36 | 45,39 | 4,85 | 4,61 | 10,11 | 8,36 |
147 | 58,93 | 59,38 | 5,75 | 5,66 | 12,35 | 12,59 |
190 721
C. Przykład farmakologiczny
Przykład C.1.: Powinowactwo wiązania in vitro z receptorem dopaminowym D4.
Interakcję związków o wzorze (I) z receptorami dopaminowymi D4 oznaczano w próbach wiązania radioligandu in vitro.
3H-Spiperon o wysokim powinowactwie wiązania do receptora dopaminowego D4 inkubowano w niskim stężeniu w buforowanym medium z preparatem błon komórkowych transformowanych przez transfekcję komórek jajnika chomika chińskiego (CHO), w których to komórkach zachodzi ekspresja ludzkich, klonowanych receptorów D4 (Receptor Biology, Maryland, USA). Po uzyskaniu równowagi wiązania oddzielono radioaktywność związaną z receptorem od radioaktywności ziekwiązanej i zliczono aktywność związaną z receptorem. Interakcję badanych związków, dodanych do mieszaniny inkubacyjnej w różnych stężeniach, z receptorem dopaminowym D4 oceniano w próbach, wiązania kompetycyjnego opisanych przez Schotte'a i wsp. (Psychopharmacology, 1996, 124, 57-73). Związki o numerach 2-4, 6, 8-19, 21, 23, 25, 100, 101, 106, 117-126, 119, 128-130, 134, 136-147 wykazywały pIC50 wyższe lub równe 7 (pIC50 definiuje się jako -log IC50, gdzie IC50 oznacza stężenie badanego związku powodujące hamowanie 50% receptorów ęopamizowych D4). Pozostałe związki zsyntetyzowane w części doświadczalnej albo nie były badane albo wykazywały pIC50 poniżej 7.
D. Przykłady kompozycji
Stosowany w poniższych przykładach termin: „Składnik aktywny” (A.I.) odnosi się do związku o wzorze (I), jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej albo izomeru stereochemicznego .
Przykład D.1: Kapsułki
Energicznie wymie.skano ze sobą 20 g A.I., 6 g lau)ylozia)Ckazu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g krzemionki koloidalnej i 1,2 g stearynianu magnezowego. Mieszanką tą napełniono 1000 odpowiednich twardych kapsułek żelatynowych. Każda kapsułka zawierała 20 mg A.I.
Przykład D.2: Tabletki powlekane
Przygotowanie rdzeni tabletkowych: Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobii zmieszano dokładnie i następnie nawilżono roztworem 5 g dodecylosia)Ckazu sodu, 10 mg poliwinylopirolidonu i 200 ml wody. Wilgotną mieszankę proszkową przepuszczono przez sito, wysuszono i powtórnie przepuszczono przez sito. Dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie zmieszano i wytłoczono tabletki. Otrzymano 10.000 tabletek zawierających po 10 mg składnika aktywnego. Powłoczka: Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Ilość 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego roztworu, po czym dodano 2,5 g oktadekazoniazu magnezowego, 5 g poliwizylopi)olidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość homogenizowano. Tak przygotowaną mieszaniną powlekano rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.
Przykład D.3: Roztwór do stosowania doustnego
Ilość 9 g 4-hydroksybenkoesazu metylowego i 1 g 4-hyęroksybenzoesazu propylowego rozpuszczono w 4 litrach wrzącej oczyszczonej wody. W 3 litrach tego roztworu rozpuszczono pierwsze 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 g A.I. Ten roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i dodano 12 litrów 1,2,3-propazotriolu i 3 litry 70% roztworu sorbitolu. Ilość 40 g soli sodowej sacharyny rozpuszczono w 0,5 litra wody i dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostatni roztwór połączono z poprzednim, dodano wodę w ilości potrzebnej do uzupełnienia objętości do 20 litrów. Otrzymano roztwór do zto.sowazia doustnego zawierający 5 mg składnika aktywnego w łyżeczce do herbaty (5 ml). Roztworem tym napełniono odpowiednie pojemniki.
190 721
Przykład D.4: Roztwóriniekcyjny
Ilość 1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 0,5 litrze wrzącej wody do iniekcji. Po schłodzeniu do temperatury około 50°C dodano podczas mieszania 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do iniekcji do objętości jednego litra. Otrzymano roztwór o stężeniu 4 mg/ml A.I. Roztwór ten sterylizowano przez filtrację i napełniono nim sterylne pojemniki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu o wzorze (I):(I) w którym:X oznacza O albo S, n ma wartość 2, 3, 4 albo 5,R1 oznacza atom wodoru, metyl, metoksyl albo atom fluorowca;R2 oznacza atom wodoru, grupę C)-C4-alkilową, fenylową, fenylometyl albo fenylokarbonyl; .R’ i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, metyl, trifluorometyl, metoksyl; alboR3 i r4 razem wzięte mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CHCH=CH-;jej dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem i izomery stereochemiczne.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym to związku n ma wartość 2, 3 albo 4.
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym to związku X oznacza atom siarki, a R2 oznacza atom wodoru, metyl, butyl, fenyl albo fenylometyl.
- 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym to związku R2 i R3 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza atom chloru.
- 5. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest:N-{2-[4-(3,4-dichlorofenyio)-l-piperazynylojetylo}-2-benzotiazolamina,N-[2-(4-fenylo)-1 -piperazynylo)etyloJ-2-benzotiazolamina,N- { 2-[4-(4-chlorofenylo)-1 -piperazynylojetylo} -2-benzotiazolamina orazN-{2-[4-(4-bromofe'nylo)-1-piperazynyloJetylo}-2-benzotiazoloamina forma stereoizomeryczna lub dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem tego związku.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną skuteczną pod względem antagonizowania receptora dopaminowego D4 ilość związku o wzorze (I), określonym w zastrz. 1.
- 7. Związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
- 8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że:a) prowadzi się reakcję N-alkilowania półproduktu o wzorze (III):w którym znaczenia n oraz podstawników R2 do R4 są zdefiniowane w zastrz. 1, związkiem pośrednim o wzorze (II):190 721 w którym W oznacza grupę odchodzącą, korzystnie atom fluorowca, a znaczenie X i R1 jest podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, ewentualnie wobec zasady i ewentualnie wobec katalizatora,b) półprodukt o wzorze (III):R2IR3Η—N—(CH2)n-N (IH)R4 w którym znaczenia n oraz podstawników R2 do R4 są zdefiniowane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV):R1 ( N=C=S (IV) w którym znaczenie R1 jest podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, wobec chlorku tionylu, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a):c) prowadzi się wzajcmzą konwersję jednego związku ą wzorze (I) w dowolny inny związek o wzorze (I), stosując znane w technice metody transformacji i następnie, o ile to wskazane, przeprowadza się związek o wzorze (I) w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem przez działanie kwasem albo odwrotnie, przeprowadza się sól addycyjną z kwasem w formę wolnej zasady przez działanie zasadą i o ile to wskazane, wytwarza się formy izomerów stereochemicznych tych związków.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96201282 | 1996-05-10 | ||
PCT/EP1997/002505 WO1997043271A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-05-02 | Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL329849A1 PL329849A1 (en) | 1999-04-12 |
PL190721B1 true PL190721B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=8223970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97329849A PL190721B1 (pl) | 1996-05-10 | 1997-05-02 | Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6103725A (pl) |
EP (2) | EP0912533B1 (pl) |
JP (1) | JP3237759B2 (pl) |
KR (1) | KR100330699B1 (pl) |
CN (1) | CN1074766C (pl) |
AR (1) | AR007079A1 (pl) |
AT (2) | ATE350373T1 (pl) |
AU (1) | AU710175B2 (pl) |
BG (1) | BG64097B1 (pl) |
BR (1) | BR9709065A (pl) |
CA (1) | CA2253453C (pl) |
CZ (1) | CZ295639B6 (pl) |
DE (2) | DE69730962T2 (pl) |
EA (1) | EA001360B1 (pl) |
EE (1) | EE03563B1 (pl) |
ES (2) | ES2230605T3 (pl) |
HK (2) | HK1018457A1 (pl) |
HU (1) | HUP9902993A3 (pl) |
ID (1) | ID16889A (pl) |
IL (1) | IL126968A0 (pl) |
MY (1) | MY117852A (pl) |
NO (1) | NO311027B1 (pl) |
NZ (1) | NZ332309A (pl) |
PL (1) | PL190721B1 (pl) |
SK (1) | SK282919B6 (pl) |
TR (1) | TR199802253T2 (pl) |
TW (1) | TW593290B (pl) |
WO (1) | WO1997043271A1 (pl) |
ZA (1) | ZA974053B (pl) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1293804B1 (it) | 1997-08-01 | 1999-03-10 | Recordati Chem Pharm | Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie |
US6281216B1 (en) * | 1998-02-09 | 2001-08-28 | Duphar International Research B.V. | 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity |
EP0982030A3 (en) | 1998-08-17 | 2000-05-10 | Pfizer Products Inc. | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands |
AU6280199A (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-17 | Neurogen Corporation | 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
US6284759B1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
WO2001000604A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Brain sigma-1 receptor-binding ligand |
DE60128211T2 (de) | 2000-03-31 | 2008-01-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Phenyl-substituierte imidazopyridine |
WO2001074810A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists |
GB0203299D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
BR0314059A (pt) * | 2002-09-06 | 2005-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compostos heterocìclicos |
US8257680B1 (en) | 2004-02-24 | 2012-09-04 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
US9017724B2 (en) | 2004-02-24 | 2015-04-28 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
CA2552356C (en) * | 2004-02-24 | 2013-11-19 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
FR2877005A1 (fr) * | 2004-10-22 | 2006-04-28 | Bioprojet Soc Civ Ile | Nouveaux derives d'arylpiperazine |
US7731940B2 (en) | 2006-01-25 | 2010-06-08 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors |
CA2718035C (en) | 2008-03-21 | 2017-10-24 | The General Hospital Corporation | Inositol derivatives for the detection and treatment of alzheimer' s disease and related disorders |
WO2018039512A1 (en) * | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
PT109740B (pt) * | 2016-11-14 | 2020-07-30 | Hovione Farmaciencia Sa | Processo para a preparação de brometo de umeclidínio |
KR20210091865A (ko) * | 2020-01-14 | 2021-07-23 | 서울대학교산학협력단 | 혈관생성 저해 효과를 가지는 n-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0187162B1 (en) * | 1984-05-22 | 1989-11-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel radioactive iodospiroperidol and process for its preparation |
DE3874187T2 (de) * | 1987-04-08 | 1993-04-08 | Salutar Inc | Nachweis fuer amyloidose und alzheimer'sche krankheit sowie reagens hierfuer. |
US4929618A (en) * | 1988-03-25 | 1990-05-29 | Ube Industries, Ltd. | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same |
FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5731438A (en) * | 1996-08-01 | 1998-03-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles |
-
1997
- 1997-05-01 TW TW086105767A patent/TW593290B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 EP EP97923913A patent/EP0912533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 WO PCT/EP1997/002505 patent/WO1997043271A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-02 EA EA199801000A patent/EA001360B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 PL PL97329849A patent/PL190721B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 HU HU9902993A patent/HUP9902993A3/hu unknown
- 1997-05-02 EP EP03075959A patent/EP1325917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 NZ NZ332309A patent/NZ332309A/xx unknown
- 1997-05-02 DE DE69730962T patent/DE69730962T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 JP JP54053597A patent/JP3237759B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 CA CA002253453A patent/CA2253453C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-02 IL IL12696897A patent/IL126968A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 AU AU29560/97A patent/AU710175B2/en not_active Ceased
- 1997-05-02 SK SK1532-98A patent/SK282919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 ES ES97923913T patent/ES2230605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 KR KR1019980707914A patent/KR100330699B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 EE EE9800378A patent/EE03563B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 AT AT03075959T patent/ATE350373T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 CZ CZ19983553A patent/CZ295639B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 US US09/180,369 patent/US6103725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 TR TR1998/02253T patent/TR199802253T2/xx unknown
- 1997-05-02 AT AT97923913T patent/ATE277917T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 ES ES03075959T patent/ES2279923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 CN CN97194515A patent/CN1074766C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 DE DE69737217T patent/DE69737217T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 BR BR9709065A patent/BR9709065A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 MY MYPI97002022A patent/MY117852A/en unknown
- 1997-05-09 ZA ZA974053A patent/ZA974053B/xx unknown
- 1997-05-09 AR ARP970101955A patent/AR007079A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-09 ID IDP971546A patent/ID16889A/id unknown
-
1998
- 1998-10-07 BG BG102819A patent/BG64097B1/bg unknown
- 1998-11-09 NO NO19985227A patent/NO311027B1/no unknown
-
1999
- 1999-08-16 HK HK99103545A patent/HK1018457A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-16 HK HK03109371A patent/HK1057044A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-27 US US09/604,427 patent/US6224849B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL190721B1 (pl) | Pochodna alkiloaminobenzotiazolu i alkiloaminobenzoksazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna | |
CN1034503C (zh) | 吡唑并嘧啶酮抗心绞痛剂的制备方法 | |
EP0912552B1 (en) | 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine d4 receptor antagonists | |
SK122099A3 (en) | Substituted 4-arylmethylene-2-imino-2,3-dihydrothiazoles and derivatives and their pharmaceutical use | |
JPH11514634A (ja) | 1−(1,2−ジ置換ピペリジニル)−4−置換ピペラジン誘導体 | |
EP1178048B1 (en) | Azabicycloalkane derivatives for use as serotonin reuptake inhibitors and 5HT2a antagonists | |
JP2005515980A (ja) | アデノシン受容体リガンドとしてのベンゾチアゾール誘導体 | |
CZ2000726A3 (cs) | Tetrahydro-gama-karboliny a způsob jejich přípravy | |
SK285585B6 (sk) | Tricyklický delta 3-piperidín, spôsob jeho prípravy, použitie a prostriedok s jeho obsahom | |
JP4590102B2 (ja) | 医薬としての三環性δ3−ピペリジン類 | |
US20110280804A1 (en) | Highly selective sigma receptor radioligands | |
CZ20013365A3 (cs) | Morfolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny | |
PL183712B1 (pl) | Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu | |
JP4580555B2 (ja) | α2アンタゴニストとしてのベンゾチエノ[3,2−c]ピリジン類 | |
WO2021132311A1 (ja) | 脂肪族酸アミド誘導体 | |
SK285560B6 (sk) | Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok | |
JP2024511053A (ja) | Vmat2阻害剤および使用方法 | |
MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090502 |