JP3237759B2 - アルキルアミノベンゾチアゾールおよび―ベンゾキサゾール誘導体 - Google Patents
アルキルアミノベンゾチアゾールおよび―ベンゾキサゾール誘導体Info
- Publication number
- JP3237759B2 JP3237759B2 JP54053597A JP54053597A JP3237759B2 JP 3237759 B2 JP3237759 B2 JP 3237759B2 JP 54053597 A JP54053597 A JP 54053597A JP 54053597 A JP54053597 A JP 54053597A JP 3237759 B2 JP3237759 B2 JP 3237759B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- compounds
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
ベンゾキサゾールに関し;それはさらにそれらの製造
法、それらを含んで成る組成物、ならびに薬剤としての
それらの使用に関する。本発明の化合物は特異的なドー
パミンD4レセプター拮抗作用を表し、また、とりわけ精
神分裂病のような精神病性疾患の治療および/もしくは
予防において、抗精神病薬としてとりわけ有用でありう
る。加えて、本発明は、放射活性同位体を含有する式
(I)の化合物、ドーパミンD4レセプター部位のマーキ
ング(marking)方法、および器官の画像化方法に関す
る。
能に重要であることは一般に容認される知識である。例
えば、これらのレセプターの変化された機能は、精神病
のみならず、しかしまた不安の発生、嘔吐、運動機能、
嗜癖、睡眠、摂食、学習、記憶、性的挙動、免疫学的応
答および血圧の調節にも関係する。ドーパミンレセプタ
ーは多数の薬理学的事象を制御し、そのいくつかは今ま
では未知であるため、D4レセプターに対する特異的結合
親和性を表す化合物がヒトで広範な治療効果を発揮しう
る可能性が存在する。
抗ヒスタミンおよび抗アレルギー活性を有する2−[4
−(ジアリールメチル)−1−ピペラジニル)アルキル
アミノ]ベンゾチアゾールおよび−ベンゾキサゾールを
記述する。
ンゾキサゾールは、驚くべきことに、高度のドーパミン
D4レセプター結合親和性を示す。さらに、本化合物は、
ヒト体内の他のドーパミンレセプターを上回るドーパミ
ンD4レセプターに対する選択的親和性を有する。主題の
化合物はまた、例えばセロトニンレセプター、ヒスタミ
ンレセプター、アドレナリン作動性レセプター、コリン
作動性レセプターおよびσ結合部位のような他のレセプ
ターに対する変動する親和性を示す。
的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性形態に関
し、式中、 XはOもしくはSであり; nは2、3、4もしくは5であり; R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシもしくは
ハロであり; R2は水素、C1-6アルキル、フェニル、フェニルC1-6アル
キルもしくはフェニルカルボニルであり; R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、
C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロC1-6アルキ
ル、アミノスルホニル、モノもしくはジ(C1-4アルキ
ル)アミノスルホニルから選択されるか;または、 R3およびR4はまた、一緒になって式−CH=CH−CH=CH−
の二価の基を形成してもよい。
ルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する包括的な
ものであり;C1-4アルキルは、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチル
プロピル、2,2−ジメチルエチルなどのような1から4
個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和炭
化水素基を意味し;C1-6アルキルは、C1-4アルキルおよ
び例えばペンチル、2−メチルブチル、ヘキシル、2−
メチルペンチルなどのような5もしくは6個の炭素原子
を有するそのより高級な相同物を包含することを意味さ
れ;ハロC1-6アルキルは、多ハロ置換C1-6アルキル、と
りわけ1ないし6個のハロゲン原子で置換されたC1-6ア
ルキル、より具体的にはジフルオロもしくはトリフルオ
ロメチルと意味する。
塩は、式(I)の化合物が形成することが可能である治
療上活性な非毒性の酸付加塩の形態を含んで成ることを
意味される。前記塩は、式(I)の化合物の塩基の形態
を、無機酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;または例えば酢
酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン
酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミ
ノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸のような適
切な酸で処理することにより得られることができる。
(I)の化合物ならびにそれらの塩が形成することが可
能である溶媒和物も含んで成る。こうした溶媒和物は例
えば水和物、アルコラートなどである。
窒素原子がいわゆるN−オキシドに酸化される式(I)
の化合物を含んで成ることが意味される。
態」という用語は、それで式(I)の化合物が存在しう
る全ての可能な異性の形態を定義する。別の方法で挙げ
られもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、
全ての可能な立体化学的異性形態の混合物、およびとり
わけラセミ混合物を示し、前記混合物は基本的分子構造
の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有す
る。式(I)の化合物の立体化学的異性形態およびこう
した形態の混合物は、明らかに、式(I)により包含さ
れることが意図される。
の形態で存在してもよい。こうした形態は、上の式で明
快に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含される
ことを意図される。例えば、R2が水素である式(I)の
化合物は、それらの対応する互変体の形態で存在してよ
い。
素、C1-6アルキル、フェニルもしくはフェニルC1-6アル
キルである式(I)の化合物である。
素、C1-6アルキルもしくはフェニルC1-6アルキルである
式(I)の化合物である。
ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシおよびトリフ
ルオロメチルから成る群から選択されるか、もしくはR3
およびR4が一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の二価の
基を形成する式(I)の化合物である。
化合物である。
ルキル、フェニルもしくはフェニルC1-6アルキルであ
り、そしてnが2である式(I)の化合物である。
R4がクロロである式(I)の化合物である。
ペラジニル]エチル]−2−ベンゾチアゾルアミン; N−[2−(4−フェニル−1−ピペラジニル)エチ
ル]−2−ベンゾチアゾルアミン; N−[2−[4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラ
ジニル]エチル]−2−ベンゾチアゾルアミン; N−[2−[4−(4−ブロモフェニル)−1−ピペラ
ジニル]エチル]−2−ベンゾチアゾルアミン;それら
のN−オキシド、立体異性形態、および製薬学的に許容
できる酸付加塩が好ましい。
(II)の中間体(式中、W1は例えばハロゲンのような適
切な反応性脱離基を表す)でN−アルキル化することに
より製造され得る。
ような適する塩基の存在下、および場合によっては例え
ばヨウ化カリウムのような触媒の存在下に、エタノー
ル、2−エトキシエタノール、1−ブタノール、メチル
イソブチルケトンもしくはトルエンのような反応不活性
溶媒中で反応体を攪拌かつ加熱することにより実施され
うる。
体から単離されることができ、また、必要な場合は、例
えば抽出、結晶化、摩砕およびクロマトグラフィーのよ
うな当該技術分野で一般に既知の方法論に従ってさらに
精製されることができる。
−a)により表される)は、例えばテトラヒドロフラン
のような反応不活性溶媒中で式(III)の中間体を式(I
V)の中間体と反応させること、そしてその後に、例え
ばクロロホルムのような反応不活性溶媒中かつ例えば塩
化チオニルのような適する試薬の存在下に、かように形
成された式(V)の中間体を環化することにより製造さ
れうる。あるいは、式(I−a)の化合物は、例えばク
ロロホルムのような反応不活性溶媒中、例えば塩化チオ
ニルのような適する試薬の存在下に式(III)の中間体
を式(IV)の中間体と直接混合することにより製造され
得、かように反応経過の間に即座に環化される式(V)
の中間体をインシトゥで形成する。
トアミドのような反応不活性溶媒中、式(VI)の中間体
を式(VII)の中間体(式中W2は例えばハロゲンのよう
な適切な脱離基である)でN−アルキル化することによ
っても製造され得る。
フランのような反応不活性溶媒中かつ例えば水素化ナト
リウムもしくはその機能的同等物のような適する塩基の
存在下に、式(XV)の中間体を式(XVI)の中間体(式
中W2は例えばハロゲンのような適切な脱離基である)で
N−アルキル化することにより製造され得る。
mation)反応に従って式(I)の他の化合物に転化され
うる。例えば、R2が水素である式(I)の化合物(前記
化合物は式(1−b)により表される)は、R2が水素以
外である式(I)の化合物に転化されうる。
シドの形態に転化するための技術既知の手順に従って、
対応するN−オキシドの形態に転化されうる。前記N−
酸化反応は、一般に、式(I)の出発原料を適切な有機
もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施され
うる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、ア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物例えば過
酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り;適切な
有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボ過酸もしくはハ
ロ置換ベンゼンカルボ過酸例えば3−クロロベンゼンカ
ルボ過酸のような過酸、ペルオキソアルカン酸例えばペ
ルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド例えばtert
−ブチルヒドロペルオキシドを含んでよい。適する溶媒
は、例えば、水、低級アルカノール例えばエタノールな
ど、炭化水素例えばトルエン、ケトン例えば2−ブタノ
ン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタンおよびこ
うした溶媒の混合物である。
大部分、商業的に入手可能であるかもしくは技術既知の
手順に従って製造されうる既知化合物である。例えば、
式(XV)の中間体は、J.Chem.Soc.、1962、230に記述さ
れる手順に従って製造されることができ、また、式(XV
I)の中間体は、JP 60202883に記述されるような手順に
従って製造されることができる。
ールのような反応不活性溶媒中かつ例えば水酸化カリウ
ムのような適する塩基の存在下に、式(VIII)のカルバ
メートエステルの加水分解により製造され得る。前記反
応を還流温度で実施することがさらに便宜的でありう
る。
を式(X)のカルバメートエステル(式中W3は例えばハ
ロゲンのような適切な脱離基である)でN−アルキル化
することにより製造されうる。
な反応不活性溶媒中、炭酸ナトリウムのような適する塩
基の存在下、かつ、場合によっては触媒量の例えばヨウ
化カリウムのようなカリウム塩の存在下に、反応体を攪
拌かつ加熱することにより実施されうる。
(III−a)により表される)はまた、例えばラネーニ
ッケルのような適切な触媒の存在下に水素を使用する式
(XI)のニトリル誘導体の触媒的水素化によっても製造
され得る。前記反応を例えばテトラヒドロフランもしく
はアンモニアで飽和されたメタノールのような反応不活
性溶媒中で実施することが便宜的でありうる。
および(X)から出発して製造されたのと類似の様式
で、式(IX)のピペラジン誘導体を式(XII)のニトリ
ル誘導体(式中W4は例えばハロゲンのような適切な脱離
基である)でN−アルキル化することにより製造されう
る。
誘導体(前記誘導体は式(XI−a)により表される)
は、例えば2−プロパノールのような反応不活性溶媒
中、かつ、場合によっては触媒量の例えばN−メチル−
N,N−ジオクチルオクタンアミニウムクロリドのような
四級アンモニウム塩の存在下に、反応体を攪拌かつ加熱
することによって式(IX)のピペラジン誘導体をアクリ
ロニトリルでN−アルキル化することにより製造されう
る。
式(II)の中間体でN−アルキル化すること、そしてそ
の後に、かように得られた式(XIV)の中間体のヒドロ
キシ基を、例えばクロロのような適する脱離基W4により
置き換えることにより製造されうる。例えば、式(XI
V)の中間体は、塩化チオニルと反応されて、W4がクロ
ロである式(VII)の中間体を形成しうる。
V)の中間体の式(XVII)の中間体でのN−アルキル化
を包含し、式中LGはブロモのような脱離基でありかつW2
は式(VII)の中間体で定義されるような脱離基であ
り、それによりLGは、式(XV)の中間体との置換反応が
LG部分をもつ炭素原子上で優先的に起こることができる
ように選ばれる。前記反応は、好ましくは、例えば水素
化ナトリウムのような適する塩基の存在下に反応不活性
溶媒中で実施される。
間体を式(XVII)の中間体でN−アルキル化することに
より製造されうる。
のいくつかは最低1個の非対称炭素原子を含有する。前
記化合物および前記中間体の鈍粋な立体化学的異性形態
は、技術既知の手順の応用により得られることができ
る。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化のよう
な物理的方法もしくはクロマトグラフィー技術、例えば
カウンターカレント分配、液体クロマトグラフィーなど
の方法により分離され得る。鏡像異性体は、まず、ラセ
ミ混合物を例えばキラル酸のような適する分割剤でジア
ステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化するこ
と;その後、例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラ
フィー技術例えば液体クロマトグラフィーなどの方法に
よりジアステレオマー塩もしくは化合物の前記混合物を
物理的に分割すること;そして、最終的に、前記分離さ
れたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像
異性体に転化することにより、前記ラセミ混合物から得
ることができる。
離する別法は、液体クロマトグラフィー、とりわけキラ
ルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要と
する。
た、適切な中間体および出発原料の純粋な立体化学的異
性形態からも得られることができるが、しかし介在(in
tervening)反応が立体特異的に起こる。式(I)の化
合物の純粋かつ混合された立体化学的異性形態は本発明
の範囲内に包含されることを意図される。
に許容できる酸付加塩および立体化学的異性形態は、ド
ーパミンD4レセプターの強力なアンタゴニストである。
すなわち、それらは高度のドーパミンD4レセプター結合
親和性を示し、かように、下述される薬理学的実施例で
立証されるように、内因性リガンド、とりわけドーパミ
ンのドーパミンD4レセプターへの結合を阻害する。本化
合物のドーパミンD4レセプターへの結合の拮抗的効果が
シグナル伝達アッセイで確認された。
ential reinforcement test low rate 72 seconds)」
試験(DRL−72)で興味深い活性を示し、これはインビ
ボ試験であり、ここでは高用量で与えられた大部分の臨
床的に活性の抗うつ薬が活性を示す。前記試験におい
て、ラットは、それらが2回のレバー押しの間に完全に
72秒待った場合にのみ、レバーを押すことにより食餌を
得ることができる。本D4アンタゴニストはラットのより
効率的な挙動を誘発する一方、未処理の動物は、それら
の報奨(award)を最大にするように、レバーを押しそ
して適切なタイミングにそれを服従させるそれらの衝動
的傾向を制御することが困難であることを見出す。本化
合物のような特異的D4アンタゴニストのモデルとしての
このDRL−72試験の有用性は、(a)マンキ(Manki)ら
(Journal of Affecive Disorders 40(1996)、7−1
3)が、D4レセプター遺伝子多形と気分障害との間に有
意の関連が存在することを見出したという事実、および
(b)D4レセプターは、霊長類、ヒトならびにげっ歯類
で、海馬、内鼻(entorhinal)および大脳皮質で最も高
密度であることが既知であるという事実によりさらに支
持される。
の活性化、とりわけ過度の活性化により誘発される現象
に関連する多様な症状を抑制するもしくは和らげること
ができる。結果として、ドーパミンD4媒介性神経伝達を
変化させる本化合物の能力は、それらを、睡眠障害、性
的障害、思考障害、損なわれた情報処理、精神病、情動
精神病、非器質性精神病、人格障害、精神医学的気分障
害、行為および衝動障害、分裂病性および分裂感情性障
害、多渇症、双極性障害、不快性そう病、不安および関
連障害、消化器疾患、肥満、嘔吐、髄膜炎のようなCNS
の細菌感染症、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、
うつ、神経弛緩薬からの錐体外路の副作用、神経弛緩薬
性悪性症候群、視床下部下垂体疾患、うっ血性心不全、
薬物およびアルコール依存症のような化学物質依存症、
血管および心血管系疾患、眼疾患、失調症、晩発性ジス
キネジー、ジル・ド・ラ・ツレット症候群および他の運
動過剰症、痴呆、虚血、静座不能のような運動障害、高
血圧ならびにアレルギーおよび炎症のような機能亢進し
た免疫系により引き起こされる疾患のような、それに関
連する多様な疾患の治療および/もしくは予防において
潜在的に役立つようにする。
ような他のドーパミンレセプターに比較して、ドーパミ
ンD4レセプターに対する親和性を際立って示す。ドーパ
ミンD4レセプター拮抗活性と他のドーパミンレセプター
活性との間のこうした解離は、上述の疾患の治療および
/もしくは予防で付加的に役立ちうる。例えば、ヴァン
トル(Van Tol)ら(Nature 1991、350、610−614)
は、ドーパミンD4レセプターにより小さく明白な作用を
有する一方でドーパミンD4レセプターと選択的に相互作
用し得る化合物は、古典的抗精神病薬の所望されない錐
体外路もしくは神経内分泌の副作用のより小さい傾向が
あるという付加的な利益を伴い、古典的抗精神病薬と同
じ有益なレベルの抗精神病活性を有するとみられること
を示唆した。従って、本化合物は、とりわけ精神分裂病
のような精神病性疾患の治療および/もしくは予防にお
ける抗精神病薬として、とりわけ有用である。
加え、主題の化合物はまた、例えば、セロトニンレセプ
ター、ヒスタミンレセプター、アドレナリン作動性レセ
プター、コリン作動性レセプターおよびσ結合部位のよ
うな他のレセプターに対する変動する親和性を示す。例
えば、本化合物のいくつかは、σ結合部位、5HT1Aレセ
プターおよびα2−レセプターに対し好都合な結合親和
性を示す。ドーパミンD4レセプターの過度の活性化を伴
う疾患の治療および/もしくは予防、とりわけ精神分裂
病のような精神病性疾患の治療における主題の化合物の
有用性のゆえに、本発明はこうした疾患に罹っている温
血動物の治療方法を提供し、前記方法は、ドーパミンD4
レセプター拮抗量の式(I)の化合物、そのN−オキシ
ド、立体化学的異性形態もしくは製薬学的に許容できる
酸付加塩の全身投与を含んで成る。
定義されるような式(I)の化合物にもまた関する。さ
らに、本発明はまた、精神病性疾患を治療する薬物の製
造のための式(I)の化合物の使用にも関する。
合物の能力を必要とする。式(I)の本化合物のいくつ
かが動物で試験され、そして、本化合物を、高脂血症も
しくはアテローム硬化症の治療もしくは予防における有
用な作用物質とする、著明な脂質低下効果を示した。
ター拮抗量」という用語は、ドーパミンD4レセプターに
対する内因性リガンド、とりわけドーパミンの結合を阻
害するのに十分な量を指す。上に挙げられたような疾患
の治療の当業者は、有効なドーパミンD4レセプター拮抗
1日量が、約0.01mg/kgから約10mg/kg体重まで、より好
ましくは約0.04mg/kgから約4mg/kg体重までであること
ができることを決定し得る。当該化合物は1日1ないし
4回の計画で投与されてよい。
病のような精神病性疾患の症状を緩和するためには、本
発明に従った化合物の投薬量レベルは、理想的には、全
くないもしくは無視してよい所望されない錐体外路もし
くは神経内分泌の副作用を引き起こす好都合なドーパミ
ンD2レセプター占有を表す一方で、投与される用量がド
ーパミンD4レセプターを本質的に完全に封鎖することに
おいて有効であるように選択される。
病薬、例えば以下の機構すなわちドーパミンD2レセプタ
ー封鎖、5−HT2レセプター封鎖、5−HT1A作動作用(a
gonism)および5−HT3拮抗作用の1種もしくはそれ以
上を介してその効果を生じる1種とともに併用投与され
て(co−administrated)よい。こうした情況におい
て、高められた抗精神病効果は、例えば、強力なドーパ
ミンD4レセプター封鎖により引き起こされるもののよう
な副作用の対応する増強なしに予見されうるか;もしく
は、低下された副作用を伴う匹敵する抗精神病効果が、
あるいは、予見されうる。こうした併用投与は、患者が
すでに例えば慣習的抗精神分裂病薬物を必要とする抗精
神分裂病治療計画服用を確立される場合に所望されてよ
い。
処方されてよい。本発明の製薬学的組成物を製造するた
め、有効成分としての酸付加塩もしくはその遊離塩基形
態としての特定の化合物の有効なドーパミンD4レセプタ
ー拮抗量が、製薬学的に許容できる担体と親密な混合状
態で組み合わせられ、これは投与に所望される製剤の形
態に依存して幅広く多様な形態を取りうる。これらの製
薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、経皮
でもしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形
にある。例えば、経口投与剤形の組成物の製造において
は、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のよ
うな経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、
油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のいず
れかが;もしくは、散在、丸剤、カプセル剤および錠剤
の場合にはデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などのような固形担体が使用されてよい。投
与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル
剤が最も有利な経口投薬単位形態を代表し、この場合は
固形の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成
物に関しては、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水
を含んで成ることができるが、とは言え、例えば溶解性
を補助する他の成分が包含されてよい。例えば、担体が
生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水
およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能液剤
が製造されうる。式(I)の化合物を含有する注入可能
な液剤は、持続性作用のため油中で処方されてよい。こ
の目的上適切な油は、例えば、落花生油、胡麻油、綿実
油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセ
ロールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物で
ある。注入可能な懸濁剤もまた製造されることができ、
その場合に適切な液体の担体、懸濁化剤などが使用され
てよい。経皮投与に適する組成物においては、担体は、
小さな比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によ
っては組み合わされる浸透増強剤および/もしくは適す
る湿潤化剤を場合によっては含んで成り、これらの添加
物は皮膚にいずれかの有意の有害な効果を引き起こさな
い。前記添加物は皮膚への投与を助長することができ、
そして/もしくは所望の組成物を製造するのに役立ちう
る。これらの組成物は、多様な方法で、例えば経皮貼付
物、スポットオンもしくは軟膏として投与されてよい。
式(I)の化合物の酸付加塩は、対応する遊離塩基の形
態を上回るそれらの増大された水溶解生により、水性組
成物の製造においてより適する。
薬学的組成物を投薬単位形態で処方することがとりわけ
有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で使
用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適
する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされ
る製薬学的担体とともに、所望の治療効果を生じるよう
計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こ
うした投薬単位形態の例は、錠剤(割線をつけられた錠
剤もしくはコーティング錠剤を包含する)、カプセル
剤、丸剤、粉末の包装(powder packet)、カシェ剤、
注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ1杯、テーブル
スプーン1杯など、およびそれらの分離された複合物で
ある。
性のため、上に定義されるような式(I)の化合物はま
た、レセプター、とりわけドーパミンD4レセプターに印
をつけるもしくはこれらを同定するのに有用である。こ
の目的には、本発明の化合物は、とりわけ、分子中の1
個もしくはそれ以上の原子をそれらの放射活性同位体に
より部分的にもしくは完全に置き換えることにより標識
されることを必要とする。興味深い標識化合物の例は、
ヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射活性同位体である最
低1個のハロを有する化合物;または最低1個の11C原
子もしくはトリチウム原子を有する化合物である。
しくはR4が放射活性ハロゲン原子である式(I)の化合
物から成る。原則として、ハロゲン原子を含有する式
(I)のいかなる化合物も、ハロゲン原子を適する同位
体により置き換えることにより放射標識されやすい。こ
の目的に適するハロゲン放射活性同位体は、放射性ヨウ
化物例えば122I、123I、125I、131I;放射活性臭化物例
えば75Br、76Br、77Brおよび82Br、ならびに放射活性フ
ッ化物例えば18Fである。放射活性ハロゲン原子の導入
は、適する交換反応、もしくは式(I)のハロゲン誘導
体を製造するための上述されたような手順のいずれか1
種を使用することにより実施され得る。
/もしくはR4が123I、125I、75Br、76Br、77Brもしくは
18Fである式(I)の化合物である。
り置換すること、もしくはトリチウム原子による水素原
子の置換による。例えば、こうした11C原子の導入は、
11C標識されたアルキル化試薬を使用してR2が水素であ
る式(I)の化合物をN−アルキル化することにより実
施されてよい。
的物質中(biological material)のドーパミンD4レセ
プター部位に特異的に印をつける方法において使用され
得る。前記方法は、(a)式(I)の化合物を放射標識
すること、(b)この放射標識化合物を生物学的物質に
投与すること、そしてその後(c)放射標識化合物から
の放出を検出すること、の段階を含んで成る。生物学的
物質という用語は、生物学的起源を有する全ての種類の
物質を包含することを意味される。より具体的には、こ
の用語は、組織サンプル、血漿もしくは液体、しかしま
た動物、とりわけ温血動物、または器官のような動物の
一部も指す。
ミンD4レセプター部位を占有もしくはこれに結合する能
力を有するかどうかをスクリーニングするための作用物
質としても有用である。試験化合物がドーパミンD4レセ
プター部位から式(I)の化合物を追い出すことができ
る程度は、ドーパミンD4レセプターのアゴニスト、アン
タゴニストもしくは混合されたアゴニスト/アンタゴニ
ストのいずれかとして試験化合物の能力を示すことがで
きる。インビボのアッセイで使用される場合、この放射
標識化合物は適切な組成物で動物に投与され、そして、
前記放射標識化合物の占有場所(location)が、例え
ば、シングルフォトンエミッションCT(SPECT)もしく
は陽電子射出断層撮影法(PET)などのような画像化技
術を使用して検出される。この様式において、身体全体
のドーパミンD4レセプター部位の分布が検出され得、ま
た、例えば脳のようなドーパミンD4レセプター部位を含
有する器官が、上に挙げられる画像化技術により可視化
され得る。ドーパミンD4レセプター部位に結合する式
(I)の放射標識化合物を投与すること、そして放射活
性化合物からの放出を検出することによる、器官のこの
画像化方法もまた、本発明の一部を構成する。
範囲を制限しないことが意図される。
l)およびエチル(2−クロロエチル)カルバメート
(0.036mol)の混合物を130℃で2時間攪拌した。トリ
エチルアミン(3ml)を添加し、そして混合物を130℃で
15分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロ
メタンを添加し、そして生じる混合物を水で洗浄した。
有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ
た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 95/5)により
精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を
蒸発させて、4.3g(67.2%)のエチル[2−[4−(4
−ブロモフェニル)−1−ピペラジニル]エチル]カル
バメート(中間体1)を生じた。
29mol)および水酸化カリウム(0.29mol)の混合物を8
時間攪拌かつ還流した。ジクロロメタンを添加した。水
を滴下してカリウム塩を溶解した。有機層を分離し、乾
燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメ
タン/(メタノール/アンモニア)90/10)により精製
した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発
させて、3.8g(46%)の4−(4−ブロモフェニル)−
1−ピペラジンエタンアミン(中間体4)を生じた。
ミン(中間体11); 4−(1−ナフタレニル)−1−ピペラジンペンタンア
ミン(中間体12); 4−(1−ナフタレニル)−1−ピペラジンエタンアミ
ン(中間体13); 4−(1−ナフタレニル)−1−ピペラジンプロパンア
ミン(中間体14); 4−(4−ニトロフェニル)−1−ピペラジンプロパン
アミン(中間体15); 4−(4−ブロモフェニル)−1−ピペラジンブタンア
ミン(中間体16);および 4−(4−ブロモフェニル)−1−ピペラジンプロパン
アミン(中間体17) を製造した。
(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン(0.1mol)、5
−クロロペンタンニトリル(0.13mol)、炭酸ナトリウ
ム(10g)およびヨウ化カリウム(0.1g)の混合物を10
時間攪拌かつ還流した。反応混合物を冷却し、濾過しそ
して濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノー
ル 95/5)により精製した。純粋なフラクションを収集
し、そして溶媒を蒸発させて、22.5g(72%)の4−
(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンペンタン
ニトリル(中間体2)を生じた。
(0.072mol)の混合物を、触媒としてのラネーニッケル
(2g)で水素化した。水素の取り込みの後、触媒を濾過
分離しそして濾液を蒸発させた。残渣をジイソプロピル
エーテル中で攪拌し、ジカライト(dicalite)で濾過分
離し、そして濾液を蒸発させて、20g(88%)の4−
(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンペンタン
アミン(中間体3)を生じた。
ンアミン(中間体18); 4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンブタ
ンアミン(中間体19); 4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンペン
タンアミン(中間体20); 4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンプロ
パンアミン(中間体21); 4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンブタ
ンアミン(中間体22);および 4−フェニル−1−ピペラジンプロパンアミン(中間体
23) を製造した。
フェニル)ピペラジン(0.1mol)、2−プロペンニトリ
ル(0.15mol)、およびN−メチル−N,N−ジオクチルオ
クタンアミニウムクロリド(1ml)の混合物を1時間攪
拌かつ還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロ
メタン/メタノール 95/5)により精製した。純粋なフ
ラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を
ジイソプロピルエーテル/アセトニトリル 10/1中で攪
拌した。溶媒を蒸発させて、28g(98.5%)の4−(3,4
−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンプロパンニトリ
ル(中間体3)を生じた。
ロフェニル)−1−ピペラジンエタンアミン(0.01mo
l)および4−メチル−1−イソチオシアナトベンゼン
(0.01mol)の混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を
蒸発させた。残渣をDIPEから再結晶化した。沈殿物を濾
過分離しそして乾燥した。生成物をさらなる精製なしに
使用し、4.2gのN−(4−メチルフェニル)−N′−
[2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラ
ジニル]エチル]チオ尿素(中間体6)を生じた。
ルアミノ)ペンタノール(0.23mol)、2−クロロベン
ゾチアゾール(0.3mol)、炭酸ナトリウム(0.4g)およ
びヨウ化カリウム(触媒量)の混合物を一夜攪拌かつ還
流した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、乾燥し、濾
過しそして濾液を蒸発させた。残渣を水中で攪拌し、塩
酸で酸性化し、攪拌し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
し、そして酸性層を水酸化アンモニウムでアルカリ性化
した。この混合物をジクロロメタンで2回抽出した。分
離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発さ
せて、56gのN−(5−ヒドロキシペンチル)−N−メ
チル−2−ベンゾチアゾルアミン(中間体7)を生じ
た。
で攪拌した。クロロホルム(200ml)中の中間体(7)
(0.22mol)の溶液を滴下した。この混合物を室温で一
夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメ
タンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒
を蒸発させて、65gのN−(5−クロロペンチル)−N
−メチル−2−ベンゾチアゾルアミン(中間体8)を生
じた。
l)、1−ブロモ−2−クロロエタン(0.1mol)および
トリエチルアミン(0.05mol)の混合物を100℃で30分間
攪拌した。この混合物を冷却し、その後、ジクロロメタ
ンと水との間で分配した。層を分離した。有機相をディ
カライトで濾過した。有機濾液を乾燥し、濾過しそして
濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール
98/2)により精製した。純粋なフラクションを収集し、
そして溶媒を蒸発させて、5.2g(35%)の4−(2−ク
ロロエチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラ
ジン(中間体9)を生じた。
ン(200ml)中の、J.Chem.Soc、1962、230に記述される
手順に従って製造されたN−フェニル−2−ベンゾチア
ゾルアミン(0.05mol)の溶液に一部ずつ添加した。こ
の混合物を15分間攪拌した。テトラヒドロフラン(50m
l)中の1−ブロモ−4−クロロブタン(0.05mol)の溶
液を滴下し、そして生じる反応混合物を48時間攪拌かつ
還流した。混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。
残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を
分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣
をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:
ジクロロメタン)により精製した。所望のフラクション
を収集し、そして溶媒を蒸発させて、10.4g(66%)の
N−(4−クロロブチル)−N−フェニル−2−ベンゾ
チアゾルアミン(中間体10)を生じた。
ゾチアゾルアミン(中間体24)を同様に製造した。
l)、2−クロロベンズチアゾール(0.016mol)および
炭酸ナトリウム(4g)の混合物を一夜攪拌かつ還流し
た。反応混合物を冷却しそして濾過した。濾液を蒸発さ
せ、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 95/5)に
より精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸
発させ、そして残渣をアセトニトリルから結晶化した。
沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、2.3g(34%)の
N−[5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピ
ペラジニル]ペンチル]−2−ベンゾチアゾルアミン
(化合物1)を生じた。
ロピル]−2−ベンゾチアゾルアミン(化合物5)を、
トルエンの代わりにエタノールを使用することを除いて
は実施例B.1のa)に記述されたものと同じ手順に従っ
て製造した。
ピペラジニル]ブチル]−2−ベンゾチアゾルアミン
(化合物26)を、トルエンの代わりにメチルイソブチル
ケトンを使用することを除いては実施例B.1のa)に記
述されたものと同じ手順に従って製造した。
ェニル]−1−ピペラジニル]プロピル]−2−ベンゾ
チアゾルアミン(化合物27)を、トルエンの代わりに2
−エトキシエタノールを使用することを除いては実施例
B.1のa)に記述されたものと同じ手順に従って製造し
た。
−ピペラジニル]ブチル]−6−メチル−2−ベンゾチ
アゾルアミン(化合物52)を、実施例B.1のa)に記述
されたものと同じ手順に従って製造したが、しかし触媒
量のヨウ化カリウムを出発反応混合物に添加した。
(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンブタンア
ミン(0.0085mol)、および2−クロロ−6−メトキシ
ベンゾチアゾール(0.0043mol)を120で1時間攪拌し
た。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈
し、そして水酸化アンモニウムで遊離塩基に転化した。
有機層を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し
そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノ
ール 90/10)により精製した。純粋なフラクションを
収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣を(E)−2−ブ
テンジオン酸塩(1:1)に転化した。沈殿物を濾過分離
し、そして乾燥して、1.1g(44%)のN−[4−[4−
(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジニル]ブチル]−
6−メトキシ−2−ベンゾチアゾルアミン(E)−2−
ブテンジオエート(1:1)(化合物42)を生じた。
溶解した。この混合物を0℃に冷却した。塩化チオニル
(11.5ml)をゆっくりと滴下した。混合物を室温にゆっ
くりと温まらせ、そしてその後30分間攪拌した。溶媒を
蒸発させ、そして残渣を少量の2−プロパノン中塩酸/2
−プロパノールで洗浄し、濾過し、2−プロパノンで洗
浄し、そして水酸化アンモニウム溶液で遊離塩基に転化
した。沈殿物を濾過分離し、そしてシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタ
ノール 95/5)により精製した。純粋なフラクションを
収集し、そして溶媒を蒸発させて、0.7g(16.7%)のN
−[2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペ
ラジニル]エチル]−6−メチル−2−ベンゾチアゾル
アミン(化合物53)を生じた。
手順に従って製造された4−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−1−ピペラジンプロパンアミン(0.009mol)およ
び1−イソチオシアナト−4−メトキシベンゼン(0.00
9mol)の混合物を室温で1時間攪拌し、その後氷浴上で
0℃に冷却した。塩化チオニル(30ml)を滴下し、そし
て生じる反応混合物を室温にゆっくりと温まらせた。反
応混合物を60℃で3時間攪拌した。混合物を室温に冷却
し、そして生じる沈殿物を濾過分離し、沸騰2−プロパ
ノン中で攪拌し、濾過分離し、その後乾燥した。このフ
ラクションを水性アンモニアの添加により遊離塩基に転
化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。分離され
た有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残
渣をアセトニトリルから結晶化し、濾過分離し、2−プ
ロパノンに溶解し、そして塩酸/2−プロパノールで塩酸
塩(1:2)に転化した。沈殿物を濾過分離し、そして乾
燥して、1.6g(34%)のN−[3−[4−(3,4−ジク
ロロフェニル)−1−ピペラジニル]プロピル]−6−
メトキシ−2−ベンゾチアゾルアミン塩酸塩(化合物7
2)を生じた。
1mol)、クロロメチルベンゼン(5ml)および水素化ナ
トリウム(0.015mol;60%溶液)の混合物を8時間攪拌
かつ還流した。反応混合物を冷却し、そして数滴の水を
添加した。溶媒を蒸発させた。残渣を水とジクロロメタ
ンとの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾
燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメ
タン/酢酸エチル 70/30)により精製した。純粋なフ
ラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を
2−プロパノールに溶解し、そして(E)−2−ブテン
ジオン酸(1g)で(E)−2−ブテンジオン酸塩(1:
1)に転化した。この混合物を沸騰させ、その後室温で
一夜攪拌した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、2.
70g(41%)のN−[5−[4−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−1−ピペラジニル]ペンチル]−N−フェニルメ
チル−2−ベンゾチアゾルアミン(E)−2−ブテンジ
オエート(1:1)(化合物112)を生じた。
ミド(1滴)中の化合物(3)(0.01mol)、炭酸ナト
リウム(4g)および塩化ベンジル(0.01mol)の混合物
を4時間攪拌かつ還流した。混合物を温時濾過し、そし
て濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過
しそして溶媒を蒸発させた。残渣をグラスフィルター上
のシリカゲル(溶離液:ジクロロメタン/エタノール
95/5)で精製した。純粋なフラクションを収集し、そし
て溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化
した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、4.8g(92.5
%)のN−(2−ベンゾチアゾリル)−N−[3−[4
−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]プ
ロピル]ベンズアミド(化合物99)を生じた。
フェニル)−1−ピペラジン(0.03mol)および中間体
(8)(0.02mol)の混合物を120〜130℃で2時間攪拌
した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンに溶解し、
水性アンモニアで洗浄し、乾燥し、濾過しそして濾液を
蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 98/2)
により精製し、その後再精製した(溶離液:ジクロロメ
タン/酢酸エチル 50/50)。純粋なフラクションを収
集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノー
ルに溶解し、そして(E)−2−ブテンジオン酸(2g)
で(E)−2−ブテンジオン酸塩(1:1)に転化した。
混合物を沸騰させ、その後室温で攪拌した。沈殿物を濾
過分離し、そして乾燥して、6.60g(57%)のN−[5
−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニ
ル]ペンチル]−2−ベンゾチアゾルアミン(E)−2
−ブテンジオエート(1:1)(化合物110)を生じた。
解した。(E)−2−ブテンジオン酸(0.0058mol)を
添加し、そして生じる混合物を完全な溶解まで攪拌し
た。この混合物を攪拌しながら室温に冷却させた。沈殿
物を濾過分離しそして乾燥して、2.03g(80%)のN−
[2−[4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラジニ
ル]エチル]−2−ベンゾチアゾルアミン(E)−2−
ブテンジオエート(2:1)(化合物127)を生じた。
l)に溶解した。水酸化ナトリウム(0.02mol)を添加し
た。この混合物を室温で15分間攪拌した。硫酸ジメチル
(0.015mol)を添加し、そして生じる反応混合物を室温
で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリ
カゲル(溶離液:酢酸エチル/メタノール/ジクロロメ
タン 30/0/70、28/2/70に向上させる(upgrading))
で精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒
を蒸発させた。残渣を2−プロパノールに溶解し、そし
て(E)−2−ブテンジオン酸(0.8g)で(E)−2−
ブテンジオン酸塩(1:1)に転化した。混合物を沸騰さ
せ、その後室温で一夜攪拌した。沈殿物を濾過分離し、
そして乾燥して、1.80g(23%)のN−[2−[4−
(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]エチ
ル]−N−メチル−2−ベンゾチアゾルアミン(E)−
2−ブテンジオエート(1:1)(化合物117)を生じた。
ル)−1−ピペラジンエタンアミン(0.01mol)および
1−イソチオシアナト−2−メトキシベンゼン(0.01mo
l)の混合物を室温で1時間攪拌した。四塩化炭素中の
臭素(10ml中0.01mol)を添加し、そして反応混合物を
1時間攪拌かつ還流した。反応混合物を室温に冷却し、
ジクロロメタンで希釈し、そして水性アンモニアを添加
した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ
た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 95/5)により
精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を
蒸発させた。残渣を塩酸塩(1:2)に転化した。沈殿物
を濾過分離し、そして乾燥して、0.4g(8%)のN−
[2−[4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラジニ
ル]エチル]−7−メトキシ−2−ベンゾチアゾルアミ
ン塩酸塩(1:2)水和物(1:1)(化合物143)を生じ
た。
ラジニル]エチル]−6−フルオロ−2−ベンゾチアゾ
ルアミン(化合物141)を、四塩化炭素中の臭素の代わ
りにクロロホルム中の塩化チオニルを使用することを除
いては実施例B.10に記述された手順に従って製造した。
造されたN−フェニル−2−ベンゾチアゾルアミン(0.
03mol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解した。水
素化ナトリウム(0.03mol)を一部ずつ添加した。この
混合物を15分間攪拌した。テトラヒドロフラン(50ml)
中の中間体9(0.018mol)の溶液を添加した。生じる反
応混合物を一夜攪拌かつ還流した。反応混合物を冷却し
そして溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解
した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶
媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー(溶離液:ジクロロメタン/酢酸エチル 90
/10)により精製した。所望のフラクションを収集し、
そして溶媒を蒸発させた。残渣を2−プロパノールに溶
解し、そして(E)−2−ブテンジオン酸(1.5g)で
(E)−2−ブテンジオン酸塩(1:1)に転化した。混
合物を沸騰させ、その後室温に冷却させた。沈殿物を濾
過分離し、そして乾燥して、3.66g(94%)のN−[2
−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニ
ル]エチル]−N−フェニル−2−ベンゾチアゾルアミ
ン(E)−2−ブテンジオエート(1:1)(化合物114)
を生じた。
素、水素および窒素の実験的(欄の見出し「exp」)お
よび理論的(欄の見出し「theor」)双方の元素分析値
を列挙する。
結合親和性 式(I)の化合物のドーパミンD4レセプターとの相互
作用を、インビトロ放射リガンド結合実験で評価した。
低濃度の3H−スピペロンを、クローニングされたヒトD4
レセプター(レセプターバイオロジー(Receptor Biolo
gy)、米国メリーランド州)を発現する、トランスフェ
クションされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細
胞の膜調製物のサンプルと緩衝培地でインキュベーショ
ンした。結合の平行に到達した場合に、レセプター結合
放射活性を非結合放射活性から分離し、そしてレセプタ
ー結合活性を計数した(counted)。多様な濃度でイン
キュベーション混合物に添加された試験化合物のドーパ
ミンD4レセプターとの相互作用を、ショッテ(Schott
e)ら(Psychopharmacology、1996、124、57−73)によ
り記述されるような競争結合実験で評価した。番号2な
いし4、6、8ないし19、21、23、25、100、101、10
6、117ないし126、119、128ないし130、134および136な
いし147の化合物は、7より大きなもしくはこれに等し
いpIC50を有した(pIC50は−logIC50と定義され、IC50
はドーパミンD4レセプターの50%阻害を引き起こす試験
化合物の濃度である)。実験の部で製造された残存する
化合物は、試験されなかったかもしくは7未満のpIC50
を有したかのいずれかであった。
分」(A.I.)は、式(I)の化合物、その製薬学的に許
容できる付加塩もしくは立体化学的異性の形態に関す
る。
プン、56gの乳糖、0.8gのコロイド状二酸化ケイ素、お
よび1.2gのステアリン酸マグネシウムを、一緒に活発に
攪拌する。生じる混合物を、その後、1000個の適する硬
ゼラチンカプセルに充填し、それぞれは20mgのA.I.を含
んで成る。
プン(200g)の混合物を十分に混合し、そしてその後、
水(200ml)中のドデシル硫酸ナトリウム(5g)および
ポリビニルピロリドン(10g)の溶液で湿潤化する。水
分を含む粉末混合物を篩過し、乾燥しそして再度篩過す
る。その後、微結晶性セルロース(100g)および水素化
植物油(15g)を添加する。全体を十分に混合し、そし
て錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を与え、それぞれは10
mgの有効成分を含んで成る。
ロース(10g)の溶液に、ジクロロメタン(150ml)中の
エチルセルロース(5g)の溶液を添加する。その後、ジ
クロロメタン(75ml)および1,2,3−プロパントリオー
ル(2.5ml)を添加する。ポリエチレングリコール(10
g)を溶融し、そしてジクロロメタン(75ml)に溶解す
る。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、マグネ
シウムオクタデカノエート(2.5g)、ポリビニルピロリ
ドン(5g)および濃縮着色懸濁液(30ml)を添加し、そ
して全体を均質化する。錠剤核を、かように得られた混
合物でコーティング装置中でコーティングする。
ラムの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを4lの沸騰純水
に溶解した。この溶液3lに、まず、10グラムの2,3−ジ
ヒドロキシブタンジオン酸、およびその後20グラムのA.
I.を溶解した。後者の四液を前者の溶液の残存する部分
と合わせ、そして12lの1,2,3−プロパントリオールおよ
び3lのソルビトール70%溶液をそれに添加した。40グラ
ムのサッカリンナトリウムを0.5lの水に溶解し、そして
2mlのラズベリーエッセンスおよび2mlのグズベリーエッ
センスを添加した。後者の溶液を前者と合わせ、水を20
lの体積まで適量添加し、茶さじ(5ml)あたり5mgの有
効成分を含む経口液剤を提供した。生じる液剤を適する
容器に充填した。
グラムの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、約0.5lの
沸騰注射用蒸留水に溶解した。約50℃に冷却した後、攪
拌しながら、4グラムの乳酸、0.05グラムのプロピレン
グリコールおよび4グラムのA.I.を添加した。この溶液
を室温に冷却し、そして1lまで適量の注射用蒸留水を補
充し、4mg/mlのA.I.を含む溶液を与えた。この溶液を濾
過により滅菌しそして滅菌容器に充填した。
Claims (12)
- 【請求項1】式 式中、 XはOもしくはSであり; nは2、3、4もしくは5であり; R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシもしくは
ハロであり; R2は水素、C1-6アルキル、フェニル、フェニルC1-6アル
キルもしくはフェニルカルボニルであり; R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、
C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロC1-6アルキ
ル、アミノスルホニル、モノもしくはジ(C1-4アルキ
ル)アミノスルホニルから選択され;または、R3および
R4はまた、一緒になって式−CH=CH−CH=CH−の二価の
基を形成しうる、 を有する化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容で
きる酸付加塩もしくは立体化学的異性体。 - 【請求項2】nが2、3もしくは4である、請求の範囲
1に記載の化合物。 - 【請求項3】XがSであり、かつ、R2が水素、C1-6アル
キル、フェニルもしくはフェニルC1-6アルキルである、
請求の範囲1もしくは2に記載の化合物。 - 【請求項4】R2およびR3が水素であり、かつR4がクロロ
である、請求の範囲1もしくは2に記載の化合物。 - 【請求項5】化合物が、 N−[2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピ
ペラジニル]エチル]−2−ベンゾチアゾルアミン; N−[2−(4−フェニル−1−ピペラジニル)エチ
ル]−2−ベンゾチアゾルアミン; N−[2−[4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラ
ジニル]エチル]−2−ベンゾチアゾルアミン; N−[2−[4−(4−ブロモフェニル)−1−ピペラ
ジニル]エチル]−2−ベンゾチアゾルアミン;それら
のN−オキシド、立体異性体もしくは製薬学的に許容で
きる酸付加塩、 である、請求の範囲1に記載の化合物。 - 【請求項6】ヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射活性同
位体である最低1個のハロを有するか、または最低1個
の11C原子もしくはトリチウム原子を有する、請求の範
囲1の記載の化合物。 - 【請求項7】製薬学的に許容できる担体、および、有効
成分として、請求の範囲1ないし5のいずれか一に記載
される化合物の有効なドーパミンD4レセプター拮抗量を
含んで成る、製薬学的組成物。 - 【請求項8】製薬学的に許容できる担体が、請求の範囲
1ないし5のいずれか一に記載される化合物の有効なド
ーパミンD4レセプター拮抗量と親密に混合されることを
特徴とする、請求の範囲7に記載の製薬学的組成物の製
造方法。 - 【請求項9】薬剤としての使用のための請求の範囲1な
いし5のいずれか一に記載される化合物。 - 【請求項10】a)式(III) 式中nおよびR2ないしR4は請求の範囲1で定義される、 の中間体を、反応不活性溶媒中、場合によっては適する
塩基の存在下、また、場合によっては触媒の存在下に、
式(II) 式中Wは適切な反応性脱離基を表し、かつ、XおよびR1
は請求の範囲1で定義される、 の中間体でN−アルキル化すること; b)式(III) 式中nおよびR2ないしR4は請求の範囲1で定義される、 の中間体を、反応不活性溶媒中かつ塩化チオニルの存在
下、式(IV) 式中R1は請求の範囲1で定義される、 の中間体と反応させ;こうして式(I−a) の化合物を形成すること、 c)式(VI) 式中R3およびR4は請求の範囲1で定義される、 の中間体を、反応不活性溶媒中、式(VII) 式中R1、R2、nおよびXは請求の範囲1で定義され、か
つ、W2は適切な脱離基である、 の中間体でN−アルキル化すること; d)式(XV) 式中X、R1およびR2は請求の範囲1で定義される、 の中間体を、反応不活性溶媒中、適する塩基の存在下
に、式(XVI) 式中n、R3およびR4は請求の範囲1で定義され、かつ、
W2は適切な脱離基である、 の中間体でN−アルキル化すること; e)式(I)の化合物を、技術既知の変換に従って相互
に転化すること、および、さらに、所望の場合は、式
(I)の化合物を、酸での処理により治療上活性の非毒
性酸付加塩に転化すること、もしくは逆に、酸付加塩の
形態を、アルカリでの処理により遊離塩基に転化するこ
と;そして、所望の場合は、その立体化学的異性体もし
くはN−オキシドを製造すること、 を特徴とする、請求の範囲1に記載される化合物の製造
方法。 - 【請求項11】請求の範囲6に記載の化合物を有効成分
とするドーパミンD4レセプター部位のマーキングのため
の調製物。 - 【請求項12】請求の範囲6に記載の化合物を有効成分
とする器官の画像化のための調製物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96201282.9 | 1996-05-10 | ||
EP96201282 | 1996-05-10 | ||
PCT/EP1997/002505 WO1997043271A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-05-02 | Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000503667A JP2000503667A (ja) | 2000-03-28 |
JP3237759B2 true JP3237759B2 (ja) | 2001-12-10 |
Family
ID=8223970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54053597A Expired - Lifetime JP3237759B2 (ja) | 1996-05-10 | 1997-05-02 | アルキルアミノベンゾチアゾールおよび―ベンゾキサゾール誘導体 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6103725A (ja) |
EP (2) | EP1325917B1 (ja) |
JP (1) | JP3237759B2 (ja) |
KR (1) | KR100330699B1 (ja) |
CN (1) | CN1074766C (ja) |
AR (1) | AR007079A1 (ja) |
AT (2) | ATE350373T1 (ja) |
AU (1) | AU710175B2 (ja) |
BG (1) | BG64097B1 (ja) |
BR (1) | BR9709065A (ja) |
CA (1) | CA2253453C (ja) |
CZ (1) | CZ295639B6 (ja) |
DE (2) | DE69730962T2 (ja) |
EA (1) | EA001360B1 (ja) |
EE (1) | EE03563B1 (ja) |
ES (2) | ES2279923T3 (ja) |
HK (2) | HK1057044A1 (ja) |
HU (1) | HUP9902993A3 (ja) |
ID (1) | ID16889A (ja) |
IL (1) | IL126968A0 (ja) |
MY (1) | MY117852A (ja) |
NO (1) | NO311027B1 (ja) |
NZ (1) | NZ332309A (ja) |
PL (1) | PL190721B1 (ja) |
SK (1) | SK282919B6 (ja) |
TR (1) | TR199802253T2 (ja) |
TW (1) | TW593290B (ja) |
WO (1) | WO1997043271A1 (ja) |
ZA (1) | ZA974053B (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1293804B1 (it) | 1997-08-01 | 1999-03-10 | Recordati Chem Pharm | Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie |
US6281216B1 (en) * | 1998-02-09 | 2001-08-28 | Duphar International Research B.V. | 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity |
EP0982030A3 (en) * | 1998-08-17 | 2000-05-10 | Pfizer Products Inc. | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands |
US6284759B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
CA2345944A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Neurogen Corporation | 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
AU5569800A (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-31 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Brain sigma-1 receptor-binding ligand |
WO2001074810A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists |
EP1268478B1 (en) | 2000-03-31 | 2007-05-02 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Phenyl-substituted imidazopyridines |
GB0203299D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CN1694704A (zh) | 2002-09-06 | 2005-11-09 | 詹森药业有限公司 | (1h-苯并咪唑-2-基)-(哌嗪基)-甲酮衍生物及其相关化合物作为组胺h4受体拮抗剂用于治疗炎性和过敏性疾病 |
US8257680B1 (en) | 2004-02-24 | 2012-09-04 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
US9017724B2 (en) | 2004-02-24 | 2015-04-28 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
MXPA06009634A (es) * | 2004-02-24 | 2007-04-23 | Gen Hospital Corp | Radiofrecuencia catalitica. |
FR2877005A1 (fr) * | 2004-10-22 | 2006-04-28 | Bioprojet Soc Civ Ile | Nouveaux derives d'arylpiperazine |
US7731940B2 (en) | 2006-01-25 | 2010-06-08 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors |
MX2010010314A (es) | 2008-03-21 | 2011-04-12 | Gen Hospital Corp | Compuestos y composiciones para la deteccion y el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y trastornos relacionados. |
JP2019528301A (ja) * | 2016-08-26 | 2019-10-10 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法 |
PT109740B (pt) * | 2016-11-14 | 2020-07-30 | Hovione Farmaciencia Sa | Processo para a preparação de brometo de umeclidínio |
KR20210091865A (ko) * | 2020-01-14 | 2021-07-23 | 서울대학교산학협력단 | 혈관생성 저해 효과를 가지는 n-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4687852A (en) * | 1984-05-22 | 1987-08-18 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Radioactive iodospiroperidol |
EP0287909B1 (en) * | 1987-04-08 | 1992-09-02 | Salutar, Inc. | Amyloidosis and alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor |
US4929618A (en) * | 1988-03-25 | 1990-05-29 | Ube Industries, Ltd. | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same |
FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5731438A (en) * | 1996-08-01 | 1998-03-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles |
-
1997
- 1997-05-01 TW TW086105767A patent/TW593290B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 EP EP03075959A patent/EP1325917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 AU AU29560/97A patent/AU710175B2/en not_active Ceased
- 1997-05-02 HU HU9902993A patent/HUP9902993A3/hu unknown
- 1997-05-02 CN CN97194515A patent/CN1074766C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 PL PL97329849A patent/PL190721B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 IL IL12696897A patent/IL126968A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 TR TR1998/02253T patent/TR199802253T2/xx unknown
- 1997-05-02 SK SK1532-98A patent/SK282919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 ES ES03075959T patent/ES2279923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 AT AT03075959T patent/ATE350373T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 US US09/180,369 patent/US6103725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 EA EA199801000A patent/EA001360B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 ES ES97923913T patent/ES2230605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 KR KR1019980707914A patent/KR100330699B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 EE EE9800378A patent/EE03563B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 JP JP54053597A patent/JP3237759B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 DE DE69730962T patent/DE69730962T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 DE DE69737217T patent/DE69737217T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 NZ NZ332309A patent/NZ332309A/xx unknown
- 1997-05-02 CZ CZ19983553A patent/CZ295639B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 AT AT97923913T patent/ATE277917T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 EP EP97923913A patent/EP0912533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 BR BR9709065A patent/BR9709065A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 CA CA002253453A patent/CA2253453C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-02 WO PCT/EP1997/002505 patent/WO1997043271A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-07 MY MYPI97002022A patent/MY117852A/en unknown
- 1997-05-09 ID IDP971546A patent/ID16889A/id unknown
- 1997-05-09 ZA ZA974053A patent/ZA974053B/xx unknown
- 1997-05-09 AR ARP970101955A patent/AR007079A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-10-07 BG BG102819A patent/BG64097B1/bg unknown
- 1998-11-09 NO NO19985227A patent/NO311027B1/no unknown
-
1999
- 1999-08-16 HK HK03109371A patent/HK1057044A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-16 HK HK99103545A patent/HK1018457A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-27 US US09/604,427 patent/US6224849B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3237759B2 (ja) | アルキルアミノベンゾチアゾールおよび―ベンゾキサゾール誘導体 | |
EP0912552B1 (en) | 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine d4 receptor antagonists | |
CZ2000726A3 (cs) | Tetrahydro-gama-karboliny a způsob jejich přípravy | |
CA2393568C (en) | Diarylmethylpiperazines | |
EP0650475B1 (en) | 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamides, their preparation and their use as 5-ht2 antagonists | |
JP4580555B2 (ja) | α2アンタゴニストとしてのベンゾチエノ[3,2−c]ピリジン類 | |
AU708344C (en) | 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine D4 receptor antagonists | |
CN1150426A (zh) | 新的1,1-双杂唑基烷烃衍生物及其作为神经保护剂的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071005 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081005 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091005 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091005 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101005 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111005 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121005 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131005 Year of fee payment: 12 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |