CZ355398A3 - Alkylaminobenzothiazolové a -benzoxazolové deriváty - Google Patents

Alkylaminobenzothiazolové a -benzoxazolové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ355398A3
CZ355398A3 CZ983553A CZ355398A CZ355398A3 CZ 355398 A3 CZ355398 A3 CZ 355398A3 CZ 983553 A CZ983553 A CZ 983553A CZ 355398 A CZ355398 A CZ 355398A CZ 355398 A3 CZ355398 A3 CZ 355398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkylaminobenzothiazole
benzoxazole derivative
general formula
compounds
Prior art date
Application number
CZ983553A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295639B6 (cs
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Serge Maria Aloysius Pieters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ355398A3 publication Critical patent/CZ355398A3/cs
Publication of CZ295639B6 publication Critical patent/CZ295639B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Alkylaminobenzothiazolové a -benzoxazolové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká alkylaminobenzothiazolů a -benzoxazolů, způsobů jejich přípravy, prostředků, které je obsahují a dále jejich použiti v medicíně. Sloučeniny podle vynálezu vykazují specifický antagonismus vůči receptorů dopaminu D4 a mohou být proto být užitečné jako antipsychotika, zejména při léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrénie. Dále se vynález týká sloučenin obecného vzorce I obsahujících radioaktivní izotop a způsobu označováni míst receptorů dopaminu D4 a způsobu zobrazování orgánu.
Dosavadní stav techniky
Obecně je známo, že receptory dopaminu jsou důležité pro mnoho funkcí v živočišném těle. Například upravují funkce těchto receptorů nejen tím, že participují na původu psychóz, ale také úzkosti, zvracení, pohybových funkcích, toxikománii, poruch spánku, stravování, studia, paměti, sexuálního chování, regulaci imunologických odezev a krevního tlaku. Jelikož receptory dopaminu regulují větší počet farmakologických pochodů, z nichž některé jsou neznámé, existuje možnost, že sloučeniny, které vykazují specifickou vazebnou afinitu pro receptor D4 mohou ovlivňovat široký rozsah účinků u lidí.
EP-A-0 335 586, publikovaný 4.10.1989 popisuje 2-[4(diarylmethyl)-1-piperazinyl)alkylamino]benzothiazoly a -benzoxazoly, mající antihistaminickou a antialergickou účinnost.
Podstata vynálezu • ·
Alkylaminobenzothiazoly a -benzoxazoly podle vynálezu vykazují překvapivě vysoký stupeň vazebné afinity receptoru dopaminu D4. Navíc, sloučeniny podle vynálezu mají, na rozdíl od jiných dopaminových receptorů v lidském těle, selektivní afinitu vůči receptoru dopaminu D4 . Sloučeniny podle vynálezu také vykazují různou afinitu vůči jiným receptorům, jako jsou například serotoninové receptory, histaminové receptory, adrenergické receptory, cholinergické receptory a místa schopná tvořit σ vazbu.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce \ 1 /-' /V m
N N-< U (I)
N P?
jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemických forem, kde X j e 0 nebo S;
n j e 2, 3, 4 nebo 5;
R1 je vodík, C1_galkyl, C1_galkoxy nebo halogen;
R je vodík, C-L_galkyl, fenyl, fenylC1_6alkyl nebo fenylkarbonyl;
R3 a R4 jsou navzájem nezávislé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje vodík, halogen, nitroskupinu, C-j__galkyl, C1_galkoxy, haloC-|__galkyl, aminosulfonyl, mono- nebo di(C1_4alkyl)aminosulfonyl, nebo
R3 a R4 mohou společně tvořit dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-.
Ve shora uvedených definicích představuje halogen fluor, chlor, brom a jod; C1_4alkyl definuje přímý a rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl apod.; C4_galkyl zahrnuje C1_4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 « · nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl apod; haloC-]__galkyl je definován jako polyhalosubstituovaný C1_galkyl, zejména C-j__galkyl substituovaný l až 6 atomy halogenu, zejména difluor- nebo trifluormethy1.
Pod označením farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Uvedené soli se mohu získat tak, že se působí na sloučeniny obecného vzorce I vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenvodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šúavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Do rozsahu pojmu adiční sůl spadají také solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
N-oxidy sloučenin podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na tak zvaný N-oxid.
Pod označením stereochemicky isomerické formy se v tomto popisu rozumějí různé isomerické formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno • · • · « · jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi, zejména racemické směsi, všech možných stereochemických izomerních forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I, ať. již se vyskytují v čisté formě nebo ve formě vzájemných směsí.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou také existovat v jejich tautomerní formě. Tyto formy, ačkoliv to není explicitně stanoveno ve shora uvedeném vzorci, jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodik mohou existovat v odpovídající tautomerní formě.
Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného o vzorce I, kde X znamena S a R znamena vodík, C1_galkyl, fenyl nebo fenylC1_galkyl.
Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamena 0 a R znamena vodík,
C-|__galkyl nebo fenylC-j__galkyl.
Rovněž zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, nitroskupinu, halogen, C1_galkyl, C-^_galkoxy a trifluormethyl nebo R3 a R4 společně tvoří dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-.
Zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde n je 2, nebo 4.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce
I, kde X je S, R3 je vodík, C-^galkyl, fenyl nebo C-^galkyl a n je 2.
• · • · • · · · ·
Další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R3 znamenají vodík a R4 je chlor.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny N- [2- [4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2benzothiazolamin;
N-[2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethyl]-2-benzothiazolamin,·
N- [2- [4-(4-chlorfenyi)-1-piperazinyl]ethyl]-2benzothiazolamin;
N-[2-[4-(4-bromfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2benzothiazolamin, jejich N-oxidy, stereoisomerické formy a farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III meziproduktem obecného vzorce II, kde W znamena vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu, jako je například halogen.
R2
N-
R3 i r>4
N-alkylace, (I) (Π) (ΠΙ)
Uvedená N-alkylace se může provést mícháním a zahříváním reakčních složek v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je ethanol, 2-ethoxyethanol, 1-butanol, methylisobutylketon nebo toluen, výhodně v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan sodný a případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je například jodid draselný.
V této a v následujících přípravách se reakční produkty mohou izolovat z reakčního prostředí a je-li to nezbytné čistit, podle obecně známých postupů, jako je například extrakce, krystalizace, roztírání a chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X je S jsou reprezentovány obecným vzorcem I-a se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce IV v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran a následně cyklizací meziproduktu obecného vzorce V v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například thionylchlorid. Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I-a mohou připravit přímým smícháním meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce IV v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například chloroform, v přítomnosti vhodného činidla, jako je například thionylchlorid, za vzniku in šitu meziproduktu obecného vzorce V, který ihned cyklizuje v průběhu reakce.
IV
H-N- (CH2)— (III)
R4
R*
R- 3
S | /—x z=\ RXn-(CH2)-R4
(I-a) (V)
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce VI s meziproduktem obecného vzorce VII, kde W2 znamená vhodnou odštěpující se skupinu, například halogen, případně v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid.
(VI) (VII) • ·
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce XV s meziproduktem obecného vzorce XVI, kde W znamena vhodnou odštěpující se skupinu, jako je například halogen, v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran a v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný nebo jeho funkční ekvivalenty.
X r2 \ 1 J^N-H N (XV)
N-alkylace -(I)
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I známými transformačními reakcemi. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík, které jsou reprezentovány obecným vzorcem I-b se může převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R má jiný význam než vodík.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou převést na odpovídající N-oxid za použití postupů pro konverzi trojmocného dusíku do formy N-oxidu. Uvedená N-oxidační reakce se může provést reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například peroxid sodný nebo peroxid draselný; vhodné organické peroxidy zahrnují například peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová kyselina nebo halogensubstituovaná benzenkarboperoxová kyselina, například
3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například terč.butylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol a pod., • · uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.
Meziprodukty a výchozí materiály, které se používají ve shora uvedených reakčních postupech jsou většinou známé sloučeniny, které jsou komerčně dostupné, nebo které se mohou připravit známými postupy. Tak například meziprodukty obecného vzorce XV se mohou připravit podle postupu popsaném v J. Chem. Soc., 1962, 230 a meziprodukty obecného vzorce XVI se mohou připravit podle postupu popsaném v JP 60202883.
Meziprodukty obecného vzorce III se mohou obecně připravit hydrolýzou karbamátového esteru obecného vzorce VII v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například isopropanol, v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydroxid draselný. Může být vhodné reakci provést při teplotě refluxu.
R2
I
N— (CHj)—N- COOCjH5 (ΙΠ) (vm)
Meziprodukty obecného vzorce VIII se mohou připravit N-alkylací piperazinového derivátu obecného vzorce IX karbamátovým esterem obecného vzorce X, kde W3 znamená vhodnou odštěpující se skupinu, jako je například halogen.
R‘
NH (K)
R2 , I + W3-(CH2)n—n-cooc2h5 (X)
N-alkylace ——- (vm)
Uvedená reakce se může provést mícháním a zahříváním reakčních složek v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je • · • · · například 4-methyl-2-pentanon, v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný a případně v přítomnosti katalytického množství draselné soli, jako je například jodid draselný.
Meziprodukty obecného vzorce III, kde R je vodík, které jsou reprezentovány obecným vzorcem III-a se také mohou připravit katalytickou hydrogenací nitrilového derivátu obecného vzorce XI za použití vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například Raney nikl. Může být vhodné reakci provést v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo methanoi nasycený NH3.
Meziprodukty obecného vzorce XI se mohou připravit N-alkylací piperazinového derivátu obecného vzorce IX s nitrilovým derivátem obecného vzorce XII, kde W4 znamená vhodnou odštěpující se skupinu, jako je například halogen, analogickým způsobem jako byly připraveny meziprodukty VIII vycházeje z meziproduktů IX a X.
+
W4-(CH2)n.(—CN (XII)
N-alkylace -- (XI)
Alternativně, nitrilové deriváty obecného vzorce XI, kde n-l je 2, které jsou reprezentovány obecným vzorcem Xl-a se mohou připravit N-alkylací piperazinového derivátu obecného vzorce IX akrylonitrilem mícháním a zahříváním reakčních složek v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například 2-propanol, případně v přítomnosti katalytického • · množství kvartérní amoniové soli, jako je například N-methyl-N,N-dioktyloktanaminiumchlorid.
R·
V
R
_ν-ch2- ch2- cn (Xl-a)
Meziprodukty obecného vzorce VII se mohou připravit prvně N-alkylací meziproduktu obecného vzorce XIII meziproduktem obecného vzorce II a následně nahrazením hydroxylové skupiny takto získaného meziproduktu obecného vzorce XIV vhodnou odštěpující se skupinou W4, jako je například chlor. Například meziprodukty obecného vzorce XIV mohou reagovat s thionylchloridem za vzniku meziproduktu obecného vzorce VII, kde W4 znamená chlor.
(VII) (XIV)
Alternativní způsob přípravy meziproduktů obecného vzorce VII zahrnuje N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce XV meziproduktem obecného vzorce XVII, kde LG znamená odštěpující se skupinu, jako je brom a W2 znamená odštěpující se skupinu jak je definována v meziproduktech VII, přičemž LG je vybrána tak, že k substituční reakci s meziproduktem obecného vzorce XV výhodně dochází na atomu uhlíku, který nese skupinu LG. Uvedená reakce se výhodně provádí v pro • · · · • · • · 4 • ·
- 11 reakci inertním rozpouštědle v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný.
(XV)
LG-(CH2)n-W2 (XVII) (VU)
Podobným způsobem se mohou připravit meziprodukty obecného vzorce XVI N-alkylac£ meziproduktu obecného vzorce IX meziproduktem obecného vzorce XVII.
R< /=
// /-\
N NH (IX) + LG-(CH2)n-W2 (XVII) (XVI)
Některé ze sloučenin obecného vzorce I a některé meziprodukty podle vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku: Čisté stereochemicky isomerní formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů se mohou získat použitím známých postupů. Například diastereoisomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako jsou selektivní krystalizační techniky, například protiproudná distribuce, kapalinová chromatografie a podobné metody. Enantiomery se mohou získat z racemických směsí nejprve převedením racemických směsí s vhodnými štěpícími činidly, například chirálními kyselinami na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; potom fyzikálním oddělením uvedených směsí diastereomerních solí například selektivní krystalizaci nebo chromatografickými technikami, například kapalinovou chromatografíí a podobnými způsoby, a konečně převedením uvedených diastereomerních solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery.
• · ··· *· ·· ··· ···· · · · • ······ · · · ··* · • · · · · · ·
Alternativní způsob oddělení enantiomerních forem sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze.
Čisté isomerní formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat z čistých isomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že se reakce provádí stereochemicky. Čisté a směsné stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a stereochemicky isomerní formy jsou silnými antagonisty receptoru dopaminu D4< tj. vykazují vysoký stupeň afinity vazby receptoru dopaminu D4, čímž inhibují vazbu endogenózní ligandy, zejména dopaminu k receptoru dopaminu D4, jak je demonstrováno ve farmakologickém příkladu popsaném dále. Antagonistický účinek vazby sloučenin podle vynálezu k receptoru dopaminu D4 byl potvrzen ve zkoušce změny signálu.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zajímavou účinnost v t.zv. testu DRL-72 (differential reinforcement test low rate 72 seconds), což je in vivo test, kde většina klinicky aktivních antidepresantů podaných ve vysokých dávkách vykazuje účinnost. V uvedeném testu mohou krysy dostat potravu stlačením páčky pouze tehdy, jestliže vyčkají plných 72 sekund mezi dvěma stlačeními páčky.
Přítomné antagonisty D4 indukují účinnější chováni krys, zatímco pro neléčené živočichy je obtížné kontrolovat svojí impulsní tendenci ke stlačování páčky a podřizovat se vhodnému rytmu, aby maximazovaly svoji odměnu. Užitečnost tohoto DRL-72 testu jako model pro specifické antagonisty D4, tak jako sloučeniny podle vynálezu je dále podporována skutečností, že (a) Manki a kol. (Journal of Affective Disorders • « (1996), 7-13) nalezli, že existuje podstatné spojení mezi genovou polymorfií receptorů D4 a poruchami chování, a (b) skutečností, že o receptorech D4 je známo, že jsou nejhustěji v hippocampu, entorinální a cerebrální kůře primátů, lidí a rovněž hlodavců.
Antagonizace receptorů dopaminu D4 bude potlačovat nebo zmírňovat symptomy spojené s fenoménem indukovaným aktivací, zejména přebytkem aktivace uvedeného receptorů. Následně, schopnost sloučenin podle vynálezu upravovat neurotransmisi vyvolanou dopaminem D4, umožňuje jejich potenciální využití v léčbě a/nebo prevenci řady poruch spojených s touto skutečnosti, například poruch spánku, sexuálních poruch, poruch paměti, narušeni informačních pochodů, psychózy, afektivní psychózy, neorganické psychózy, poruch osobnosti, psychiatrických poruch, poruch v chování a impulzů, schizofrénie a schizoafektivních poruch, polydipsie, dipolárních poruch, disforní mánie, úzkosti a příbuzných poruch, gastrointestinálních poruch, obezity, zvracení, bakteriální infekce CNS jako je meningitida, zapomětlivosti, Parkinsonovy nemoci, deprese, extrapyramidálních vedlejších účinků z neuroleptických činidel, neuroleptického maligního syndromu, poruch hypotalamické hypofýzy, kongestivního selhání srdce, chemické závislosti, jako je závislost na drogách a alkoholu, vaskulárních a kardiovaskulárních poruch, očních poruch, distonie, tardivní dyskinesie, Gilles De la Tourettova syndromu a další hyperkinéze, demence, ischemie, pohybových poruch jako je akatézie, hypertenze a nemocí způsobených hyperaktivním imunním systémem, jako jsou alergie a záněty.
Sloučeniny podle vynálezu typicky vykazují afinitu vůči receptorů dopaminu D4 ve srovnání s jinými receptory dopaminu, jako je například receptor dopaminu D2. Taková disociace mezi antagonizující účinností receptorů dopaminu D4 a další účinností receptorů dopaminu může být dalším použitím • · · · · · ·
• · · • · · ·
- 14 při léčbě a/nebo prevenci shora uvedených poruch. Například Van Tol a kol. (Nátuře 1991, 350, 610-614) uvádí, že sloučeniny, které mohou interagovat selektivně s receptorem dopaminu D4, přičemž mají zřetelně menší účinnost na receptor dopaminu D2, mohou mít stejně prospěšnou úroveň antipsychotické účinnosti jako obvyklá antipsychotika a jsou méně náchylné k nežádoucím extrapyramidálním nebo neuroendokrinním postranním účinkům obvyklých antipsychotik. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu zejména užitečné jako antipsychotika, zejména k léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrénie.
Vedle své sily antagonizovat receptor dopaminu D4, sloučeniny podle vynálezu vykazují různou afinitu vůči ostatním receptorům, jako jsou například serotoninové receptory, histaminové receptory, adrenergní receptory, cholinergni receptory a k místu schopnému tvořit vazbu σ. Například některé sloučeniny podle vynálezu vykazují příznivou vazebnou afinitu k místu schopnému tvořit vazbu σ, receptoru 5 HT1A a2-receptoru.
S ohledem na užitečnost sloučenin podle vynálezu v léčbě a/nebo prevenci poruch spojených s přebytkem aktivace receptoru dopaminu D4, zejména při léčbě psychotických poruch jako je schizofrénie, předkládaný vynález se také týká metody léčby teplokrevných živočichů kteří jsou postiženi takovými poruchami, přičemž uvedená metoda zahrnuje systemické podání antagonizujícího množství receptoru dopaminu D4 sloučeniny obecného vzorce I, jejího N-oxidu, stereochemicky isomerní formy nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I jak jsou definovány shora pro použití v medicině.
Dále se předkládaný -vynález také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu psychotických poruch.
• «
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje schopnost sloučenin podle vynálezu působit jako činidla snižující lipidy. Některé ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I byly zkoušeny na zvířatech a ukázaly výrazný účinek na snižování lipidů, způsobující, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečnými činidly při léčbě nebo profylaxi hyperlipidemie nebo aterosklerózy.
Pojem množství antagonizující receptor dopaminu D4 zahrnuje množství dostatečné inhibovat vazbu endogenní ligandy, zejména dopaminu, k receptoru dopaminu D4 . Odborník v léčbě poruch uvedených shora může stanovit, že účinné denní množství antagonizující receptor dopaminu D4 by mělo být od přibližně 0,01 mg/kg až do přibližně 10 mg/kg hmotnosti těla, výhodněji od přibližně 0,04 mg/kg až do přibližně 4 mg/kg hmotnosti těla. Sloučeniny mohou být podávány jedenkrát až čtyřikrát denně.
Za účelem dosažení změny symptomů psychotických poruch, jako je schizofrénie, aniž by došlo k nežádoucím vedlejším účinkům, úroveň dávky sloučeniny podle vynálezu by měla být taková, aby byl zcela blokován receptor dopaminu D4, přičemž výskyt příznivého receptoru dopaminu D2 by nezpůsoboval žádné nebo způsoboval zanedbatelné nežádoucí extrapyramidální nebo neuroendokrinní postranní účinky.
Je-li to žádoucí, sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat s jinými antipsychotiky, například antipsychotiky produkující své účinky přes jeden nebo více následujících mechanizmů: blokování receptoru dopaminu D2, blokování receptoru 5-HT2, antagonismus vůči 5-HT1A a antagonismus vůči 5-HT2. Při takových okolnostech může být předpokládán antipsychotický účinek, aniž by došlo ke zvýšení vedlejších účinků, jako například v případě blokování receptoru dopaminu D2; nebo může být alternativně předpokládán srovnatelně
Μ · • · * • 0*0 < ·« ·· · 0 0 0 <« * • 0 » ·0 • β φ 0 * ·' · * ». .. 0
0 000 00 00 • · 0 00 · antipsychotický účinek se sníženými vedlejšími účinky. Takové spojené podání může být žádoucí tam, kde kde je u pacienta zaveden například antischizofrenní léčebný režim, zahrnující konvenční antischizofrenní léčiva.
Pro účely podání mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do různých farmaceutických forem. Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny antagonizující receptor dopaminu D4, která je ve formě adiční soli nebo ve formě volné báze, jakožto účinná složka, smíchá na dokonalou směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Jako farmaceutických nosičů se může používat nerůznějších látek, v závislosti na tom, jaký přípravek se má vyrobit nebo jak má být podáván. Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, které se přednostně hodí pro orální podání, perkutánní nebo parenterální injekce. Tak například při přípravě prostředků, které mají podobu orálních dávkovačích forem, se může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry, a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání, tablety a kapsle představují nejvýhodnéjší orální dávkovou formu, ve které jsou pevné framaceutické nosiče zřejmě zahrnuty. V parenterálních prostředcích se jako nosiče obvykle používá sterilní vody, přinejmenším z větší části, i když se mohou přidávat i jiné přísady, například pro usnadnění rozpouštění. V injekčních roztocích se jako nosiče používá roztoku soli nebo roztoku glukózy nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy. Injekční roztoky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se také mohou připravovat za použití olejových nosičů za účelem dosažení prolongovaného účinku. Jako vhodné oleje pro tento účel je možno jmenovat například podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, • ·
kukuřičný olej, sojový olej, syntetické estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a glycerinem a směsi těchto nebo jiných olejů. Je také možné použít injekční suspenze a v tomto případě se používá vhodných kapalných nosičů a suspenzních činidel. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podání, je obvykle přítomno činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími jakýchkoliv vhodných přísad, které nevykazují žádný podstatnější škodlivý účinek na pokožku.
Tyto přísady mohou usnadňovat podávání prostředku na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto prostředků. Takové prostředky je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti nebo masti. Pro přípravu vodných prostředků se obvykle lépe hodí adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, poněvadž bývají lépe rozpustné ve vodě než odpovídající báze.
Shora uvedené farmaceutické prostředky se s výhodou vyrábějí v podobě jednotkových dávkovačích forem, poněvadž se tím usnadňuje dávkování a zajišťuje rovnoměrnost dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se používá v tomto popisu a v nárocích, se rozumí fyzikálně oddělená jednotka, která se hodí pro účely dávkování, jakožto jednotková dávka, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem určené množství vypočtené tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s farmaceutickým nosičem. Jako příklady takových jednotkových dávkových forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové a polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Vzhledem k vysokému stupni specifičnosti vůči receptoru dopaminu D4, jsou sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány shora, také užitečné k označování nebo identifikaci receptorů, zejména receptorů dopaminu .
Pro • ·
- 18 tyto účely je nutné sloučeniny podle vynálezu označit, zejména částečným nebo úplným nahrazením, jednoho nebo více atomů v molekule radioaktivními izotopy. Jako příklady zajímavých označených sloučenin jsou ty sloučeniny, které mají alespoň jeden atom halogenu, který je radioaktivním isotopem jodu, bromu nebo fluoru nebo takové sloučeniny, ktere mají alespoň jeden C-atom nebo atom tritia.
Jedna zvláštní skupina obsahuje takové sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a/nebo R3 a/nebo R4 jsou radioaktivní atom halogenu. V principu, jakákoliv sloučenina obecného vzorce I obsahující atom halogenu je náchylná k radioaktivnímu značení nahrazením atomu halogenu vhodným isotopem. Vhodné halogenové radioisotopy pro tento účel jsou radioaktivní jodidy, například 122I, 123I, 123I, 13lI; radioaktivní bromidy, například 75Br, 76Br, 77Br a 82Br a radioaktivní fluoridy, například 18F. Zavedení atomu radioaktivního halogenu se může provést vhodnou výměnnou reakcí nebo použitím jakéhokoliv postupu jak je popsáno shora pro přípravu halogenových derivátů obecného vzorce I.
Výhodné značené sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a/nebo R2 a/nebo R3 jsou 123I, 125I, 75Br, 76Br, 77Br nebo 18F.
Další zajímavá forma radioaktivního značení je substituce atomu uhlíku C1:L-atomem nebo substituce atomu vodíku atomem tritia. Například zavedení takového 11C-atomu se může provést N-alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde n -i η
R znamená vodík za použití C-značeného alkylačního činidla.
Z tohoto důvodu, radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity při specifickém postupu označení míst receptoru dopaminu D4 v biologickém materiálu.
Uvedený postup zahrnuje stupně (a) radioaktivní značeni • · • · sloučeniny obecného vzorce I, (b) podání takto radioaktivně značené sloučeniny do biologického materiálu a následně (c) stanovení emise z radioaktivně značené sloučeniny. Pojem biologický materiál zahrnuje jakýkoliv materiál biologického původu. Zejména tento pojem zahrnuje vzorky tkání, plasmu nebo tělesnou tekutinu, ale také živočichy, zejména teplokrevné živočichy, nebo části živočichů, jako jsou orgány.
Radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I jsou také užitečná činidla pro kontrolu, zda jsou sloučeniny podle vynálezu schopné okupovat nebo se vázat k místu receptoru dopaminu D4. Stupeň, kterým testovaná sloučenina bude vytlačovat sloučeninu obecného vzorce I z místa receptoru dopaminu D4 bude ukazovat schopnost testované sloučeniny buď jako agonist nebo antagonist nebo směsný agonist/antagonist receptoru dopaminu D4 . Při použití in vivo zkoušek, jsou radioaktivní značené sloučeniny podávány živočichovi ve vhodné kompozici a místo radioaktivních značených sloučenin je stanoveno zobrazovacími technikami, jako je například Single Photon Emission Computerized Tomography (SPÉCT) nebo Positron Emission Tomography (PET) a pod. Tímto způsobem může být distribuce míst receptoru dopaminu D4 v těle detekována a orgány obsahující místa receptoru dopaminu D4, jako například mozek, mohou být zobrazeny zobrazovacími technikami uvedenými shora. Tento postup zobrazení orgánu podáním radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I, která se váže k místům receptoru dopaminu D4 a detekováním emise z radioaktivní sloučeniny také tvoří část předkládaného vynálezu.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů • ·
Příklad A.1
a) Směs 1-(4-bromfenyl)piperazinu (0,018 mmol) a ethyl(2-chlorethyl)karbamátu (0,036 mol) se míchá 2 hodiny při teplotě 130 °C. Potom se přidá triethylamin (3 ml) a směs se míchá 15 minut při teplotě 130 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se CH2C12 a vzniklá směs se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH2OH 95/5). Čistá frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří a získá se 4,3 g (67,2 %) ethyl[2-[4-(4-bromfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]karbamátu (meziprodukt l).
b) Směs meziproduktu 1 (0,029 mol) a hydroxidu draselného (0,29 mol) v 2-propanolu (200 ml) se míchá pod zpětným chladičem 8 hodin. Potom se přidá CH2C12. Po kapkách se přidá voda aby se rozpustila draselná sůl. Organická vrstva se oddělí, suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH2OH/NH3) 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,8 g (46 %)
4-(4-bromfenyl)-l-piperazinethanaminu (meziprodukt 4). Podobným způsobem se připraví:
4-(4-jodfenyl)-1-piperazinethanamin (meziprodukt 11);
4-(l-naftalenyl)-1-piperazinpentanamin (meziprodukt 12);
4-(l-naftalenyl) -l-piperazinethanamin (meziprodukt 13),·
4-(l-naftalenyl)-1-piperazinpropanamin (meziprodukt 14);
4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinpropanamin (meziprodukt 15);
4-(4-bromfenyl)-1-piperazinbutanamin (meziprodukt 16); a
4- (4-bromfenyl)-1-piperazinpropanamin (meziprodukt 17).
Příklad A.2
a) Směs 1-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (0,1 mol),
5- chlorpentannitrilu (0,13 mol), uhličitanu sodného (10 g) a jodidu draselného (0,1 g) v 4-methyl-2-pentanonu (280 ml) se míchá pod refluxem 10 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: C^C^/CH^OH 95/5).
Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 22,5 g (72 %) 4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinpentannitrilu (meziprodukt 2).
b) Směs meziproduktu 2 (0,072 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se hydrogenuje Raneyovym niklem (2 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá v diisopropyletheru, filtruje se přes dikalit a filtrát se odpaří a získá se 20 g (88 %)
4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinpentanamin (meziprodukt 5). Podobným způsobem se připraví:
4-(2,4-dimethylfenyl)-1-piperazinethanamin (meziprodukt 18);
4-(2,4-dimethylfenyl)-1-piperazinbutanamin (meziprodukt 19);
4-(2,4-dimethylfenyl)-1-piperazinpentanamin (meziprodukt 20); 4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinpropanamin (meziprodukt 21);
4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinbutanamin (meziprodukt 22); a 4-fenyl-l-piperazinpropanamin (meziprodukt 23).
Příklad A.3
Směs 1-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (0,1 mol),
2-propennitrilu (0,15 mol) a N-methyl-N,N-dioktyloktanaminiumchloridu (1 ml) v 2-propanolu (150 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CI^C^/CHjOH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve směsi diisopropyletheru a acetonitrilu 10/1. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 28 g (98,5 %) 4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinpropannitrilu (meziprodukt 3).
Příklad A.4
Směs 4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinethanaminu (0,01 mol) a 4-methyl-1-isothiokyanátobenzenu (0,01 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší se. Produkt se použije bez dalšího čištění, výtěžek 4,2 g N-(4-methylfenyl)-Ν'[2- [4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]thiomočoviny (meziprodukt 6).
Příklad A.5
a) Směs 5-(methylamino)pentanolu (0,23 mol), 2-chlorbenzothiazolu (0,3 mol), uhličitanu sodného (0,4 g) a jodidu draselného (katalytické množství) v methylisobutylketonu (1000 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí, promyje se vodou, suší se, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě, okyselí se HCI, míchá se, promyje se diisopropyletherem a kyselá vrstva se alkalizuje NH4OH. Tato směs se extrahuje dvakrát CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 56 g N-(5-hydroxypentyl)-N-methyl-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 7).
b) Thionylchlorid (60 ml) se míchá v CHC13 (400 ml). Potom se přidá po kapkách meziprodukt 7 (0,22 mol) v CHC13 (200 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v CH2C12, promyje se vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 65 g
N-(5-chlorpentyl)-N-methyl-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 8) .
Příklad A.6
Směs 1-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (0,05 mol), l-brom-2-chlorethanu (0,1 mol) a triethylaminu (0,05 mol) se míchá 30 minut při teplotě 100 °C. Směs se ochladí a rozdělí se mezi CH2C12 a vodu. Vrstvy se oddělí. Organická fáze se • · · ·· · · ···· ··*· · · · “ · ·
- 23 filtruje přes dikalit. Organický filtrát se suší, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 5,2 g (35 %)
4-(2-chlorethyl)-1-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (meziprodukt 9) .
Příklad A.7
Hydrid sodný (0,05 mol) se přidá po částech k roztoku
N-fenyl-2-benzothiazolaminu připraveném podle postupu popsaném V J. Chem. Soc., 1962, 230 (0,05 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Směs se míchá 15 minut. Potom se přidá po kapkách roztok l-brom-4-chlorbutanu (0,05 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a vzniklá směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 48 hodin. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2CI2· Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 10,4 g (66 %) N-(4-chlorbutyl)-N-fenyl-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 10).
N-(5-chlorpentyl)-N-fenyl-2-benzothiazolamin (meziprodukt 24) se připraví podobně.
B. Příprava finálních sloučenin
Přiklad B.l
a) Směs meziproduktu 5 (0,015 mol), 2-chlorbenzthiazolu (0,016 mol) a uhličitanu sodného (4 g) v toluenu (150 ml) se míchá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: C^C^/CH^OH 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z CH^CN. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se • · • · • ·
- 24 2,3 g (34 %) Ν-[5-[4-(3,4-diehlorfenyl)-1-piperazinyl]pentyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 1).
b) N-[3-[4-fenyl-l-piperazinyl]propyl]-2-benzothiazolamin (slouč. 5) se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu B.l-a), ale použije se ethanol místo toluenu.
c) N-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]butyl]-2benzothiazolamin (slouč. 26) se připraví podle stejného postupu, jak je popsáno v příkladu B.l-a), ale použije se methylisobutylketon místo toluenu.
d) N-[3-[4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]-2benzothiazolamin (slouč. 27) se připraví stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu B.l.a), ale použije se
2-ethoxyethanol místo toluenu.
e) N-[4-[4-(3,4-diehlorfenyl)-1-piperazinyl]butyl] -6-methyl2-benzothiazolamin (slouč. 52) se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu B.l.d), ale k výchozí reakční směsi se přidá katalytické množství jodidu draselného.
Přiklad B.2
4- (3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinbutanamin (0,0085 mmol), připravený podle postupu popsaném v přikladu A.5, a 2-chlor-6-methoxybenzothiazol (0,0043 mol) se míchá při teplotě 120 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se CH2C12 a převede se na volnou bázi pomocí NH^OH. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO^), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH2OH 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede na sůl (E)-2-butendiové kyseliny (1:1). Sraženina se filtruje a suší a získá se 1,1 g (44 %) N-[4-[4-(3,4dichlorfenyl)-1-piperazinyl]butyl]-6-methoxy-2-benzothiazol25 ··· · · ···· • · · ·· · · ··»· • · · · · · ·*·· • ······ · · · ···· · • · · · » ··· • · · · · · ·»· ·· ·· amin (Ε)-2-butendioátu (1:1) (slouč. 42).
Příklad B.3
Meziprodukt 6 (0,01 mol) se rozpustí v CHCl^ (30 ml) a směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá pomalu a po kapkách thionylchlorid (11,5 ml). Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje malým množstvím směsi HCI a 2-propanolu v 2-propanonu, filtruje se, promyje se 2-propanonem a převede se na volnou bázi roztokem NH4OH. Sraženina se odfiltruje a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,7 g (16,7 %) N-[2-[4-(3,4-dichlorfenyl)1-piperazinyl]ethyl]-6-methyl-2-benzothiazolaminu (slouč.
53) .
Příklad B.4
Směs 4- (3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinpropanaminu (0,009 mol), připravená postupem popsaným v příkladu A.5 a
1- isothiokyanáto-4-methoxybenzenu (0,009 mol) v CHCl^ (100 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se ochladí na 0 °C v ledové lázni. Po kapkách se přidá thionylchlorid (30 ml) a vzniklá směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje, míchá se ve vroucím
2- propanonu, filtruje a potom se suší. Tato frakce se převede na volnou bázi přidáním vodného amoniaku. Směs se extrahuje CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z CH^CN, filtruje se, rozpustí se v 2-propanonu a převede se na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2) pomocí směsi HCI a 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,6 g (34 %) dihydrochloridu N-[3-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]- 26 propyl]-6-methoxy-2-benzothiazolaminu (slouč. 72).
Příklad B.5
Směs sloučeniny 1 (0,01 mol), chlormethylbenzenu (5 ml) a hydridu sodného (0,015 mol; 60% roztok) v tetrahydrofuranu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 8 hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se několik kapek vody. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2CI2. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH^C^/ethylacetát 70/30). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se na sůl (E)-2butendiové kyseliny (1:1) s (E)-2-butendiovou kyselinou (1
g). Směs se zahřeje k varu a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší se a získá se 2,70 g (41 %) N-[5-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]pentyl]-N-fenylmethyl-2-benzothiazolamin (E)-butendioátu (1:1) (slouč. 112).
Příklad B.6
Směs sloučeniny 3 (0,01 mol), uhličitanu sodného (4 g) a benzoylchloridu (0,01 mol) v chloroformu (150 ml) a N,N-dimethylformamidu (1 kapka) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 4 hodiny. Směs se filtruje za tepla a filtrát se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH2Cl2/ethanol 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z CH3CN. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se
4,8 g (92,5 %) N-(2-benzothiazolyl)-N-[3-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]propyl]benzamidu (slouč. 99).
Příklad B.7 • · • » • « » · • · · ftft· *
Směs 1-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (0,03 mol) a meziproduktu 8 (0,02 mol) v dimethylacetamidu (2 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 120 až 130 °C. Reakční směs se ochladí, rozpustí se v CH2C12, promyje se vodným amoniakem, suší se, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH-jOH 98/2) a potom se znovu čistí (eluent: CH2C12/ethylacetát 50/50).
Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se sůl (E)-2-butendiové kyseliny (1:1) s (E)-2-butendiovou kyselinou (2 g). Směs se zahřeje k varu a potom se míchá při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 6,60 g (57 %)
N-[5-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]pentyl] - 2benzothiazolamin (E)-2-butendioátu (1:1) (slouč. 110).
Příklad B.8
Sloučenina 12 (0,0058 mol) se rozpustí v horkém ethanolu (75 ml). Potom se přidá (E)-2-butendiová kyselina (0,0058 mol) a vzniklá směs se míchá do úplného rozpuštění. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti za míchání. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 2,03 g (80 %)
N-[2-[4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin (E)-2-butendioátu (2:1) (slouč. 127).
Příklad B.9
Sloučenina 2 (0,015 mol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml). Potom se přidá hydrid sodný (0,02 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Ke vzniklé směsi se přidá dimethylsulfát (0,015 mol) a vzniklá směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí přes silikagel (eluent:
ethylacetát/CH3OH/CH2Cl2 30/0/70 do 28/2/70). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v •« ►
- 28 2-propanolu a převede se na sůl kyseliny (E)-2-butendiové kyseliny (1:1) s (E)- 2-butendiovou kyselinou (0,8 g) . Směs se zahřeje k varu a potom se míchá při teplotě místnosti přes noc. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,80 g (23 %) N-[2-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-N-methyl-2benzothiazolamin (E)-2-butendioátu (1:1) (slouč. 117).
Příklad B.10
Směs 4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinethanaminu (0,01 mol) a l-isothiokyanáto-2-methoxybenzenu (0,01 mol) v CC14 (100 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá Br2 v CC14 (0,01 mol v 10 ml) a reakční směs se míchá při zahřívání pod zpětným chladičem 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se CH2C12 a přidá se vodný NH2. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH2OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2). Sraženina se odfiltruje, suší se a získá se 0,4 g (8 %) N-[2-[4-(4-chlorfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-7-methoxy-2-benzothiazolamin.hydrochlorid (1:2) hydrátu (1:1) (slouč. 143).
Příklad B.ll
N-[2-[4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-fluor2-benzothiazolamin (slouč. 141) se připraví podle postupu popsaném v příkladu B.10, ale použije se SOC12 v CHCl^ místo Br2 v CC14.
Příklad B.12
N-fenyl-2-benzothiazolamin, připravený podle postupu popsaném v J. Chem. Soc., 1962, 230 (0,03 mol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml). Potom se přidá po částech hydrid • · • · • · » • · · · · · sodný (0,03 mol). Směs se míchá 15 minut. Přidá se roztok meziproduktu 9 (0,018 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) .
Vzniklá reakční směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2C12. Organický roztok se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2Cl2/ethylacetát 90/10). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se na sůl kyseliny (E)-2-butendiové kyseliny (1:1) s (E)-2-butendiovou kyselinou (1,5 g). Směs se zahřeje k varu a potom se míchá při teplotě místnosti přes noc. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 3,66 g (94 %)
N- [2-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-fenyl-2benzothiazolamin (E)-2-butendioátu (1:1) (slouč. 114).
Následující sloučeniny se připraví podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
Tabulka 1
R
H \ I /—\ >-N-(CH,)n— N N
N '
Sl. č. Př. č. n Rl R3 R4 Fyzikální data
1 B.l.a 5 H 3-Cl 4-Cl t.t. 128,8 °C
2 B.l.a 2 H 3-Cl 4-Cl t.t 159,6 °C
3 B.l.a 3 H 3-Cl 4-Cl tt- 139,1 'C
4 B.l.a 4 H 3-Cl 4-Cl t.t. 156,2 °C
5 B.l.b 3 H H H
6 B.l.b 2 H H H -
7 B.l.b 3 H 3-Cl H
8 B.l.b 4 H H H •
9 B.l.b 4 H 3-Cl H -
'Sl. č. Př. č. n Rl R3 R4 Fyzikální data
10 B.l.b 3 H 4-C1 H
11 B.l.b 4 H 4-C1 H
12 B.l.b 2 H 4-CI H
13 B.l.b 2 H 3-C1 H
14 B.l.b 4 H 4-Br H
15 B.l.b 3 H 4-Br H
16 B.l.b 2 H 4-Br H
17 B.l.a 3 H 2-OCH3 H
18 B.l.a 2 H 2-OCH3 H (E)-2-butendioát(1:1)
19 B.l.c 2 H 3-OCH3 H (E)-2-butendioát(1:1)
20 B.l.c 3 H 3-OCH3 H (E)-2-butendioát (1:1)
21 B.l.c 2 H 4-OCH3 H •
22 B.l.c 3 H 4-OCH3 H -
23 B.l.c 2 H 3-OCH3 4-OCH3 -
24 B.l.c 3 H 3-OCH3 4-OCH3 -
25 B.l.c 3 H 4-F H
26 B.l.c 4 H 4-OCH3 H
27 B.l.d 3 H 3-CF3 H -
28 B.l.d 5 H 2-F H
29 B.l.c 5 H 4-OCH3 H
30 B.l.d 5 H 2-OCH3 H
31 B.l.d 4 H 3-OCH3 H (E)-2-butendioát (1:1)
32 B.l.c 2 H 2-F H (E)-2-butendioát (2:3)
33 B.l.c 3 H 2-F H -
34 B.l.c 4 H 4-F H
35 B.l.c 4 H 2-F H
36 B.l.d 5 H 3-OCH3 H (E)-2-butendioát (2:1)
37 B.l.d 4 H 3-CF3 H (E)-2-butendioát (2:3)
38 B.l.d 5 H 3-CF3 H (E)-2-butendioát (1:1) ,
39 B.l.d 2 H 3-CF3 H (E)-2-butendioát(1:1)»
40 B.l.d 2 H 4-CH3 H -
41 B.2 2 6-0 3-C1 4-C1
42 B.2 4 6-OCH3 3-C1 4-C1 (E)-2-butendioát (1:1)
43 B.l.c 2 H 4-F H -
Sl. č. Př. č. n Rl R3 R4 Fyzikální data
44 B.l.d 2 H 2-CH3 6-CH3
45 B.4 3 6-CH3 3-C1 4-C1
46 B.l.d 3 H 2-CH3 6-CH3
47 B.l.d 4 H 2-CH3 6-CH3
48 B.l.d 5 H 2-CH3 6-CH3 -
49 B.l.d 2 H 2-CH3 5-CH3 -
50 B.l.d 4 H 2-CH3 5-CH3 -
51 B.l.e 2 6-OCH3 3-C1 4-C1 2 HCl
52 B.l.e 4 6-CH3 3-C1 4-C1
53 B.3 2 6-CH3 3-C1 4-C1
54 B.l.d 5 H 4-F H
55 B.l.d 5 H 2-CH3 5-CH3 -
56 B.l.e 4 6-C1 3-C1 4-C1
57 B.l.e 5 6-F 3-C1 4-C1
58 B.l.d 3 H 4-CH3 H -
59 B.l.d 5 H 4-CH3 H -
60 B.l.d 4 H 4-CH3 H -
61 B.l.d 2 H 2-CH3 3-CH3 -
62 B.l.e 5 6-CH3 3-C1 4-C1 -
63 B.l.e 5 6-OCH3 3-C1 4-C1 -
64 B.l.d 3 H 2-CH3 3-CH3 -
65 B.l.d 4 H 2-CH3 3-CH3 -
66 B.l.e 5 6-C1 3-C1 4-C1
67 B.l.e 4 6-F 3-C1 4-C1
68 B.l.d 3 H 2-OCH3 4-OCH3 -
69 B.l.d 5 H 2-CH3 3-CH3 -
70 B.l.d 4 H 3-CH3 H -
71 B.l.d 2 H 2-OCH3 4-OCH3 -
72 B.4 3 6-OCH3 3-C1 4-C1 2 HCl
73 B.l.d 4 H 2-OCH3 H (E)-2-butendioát (1:1)
74 B.l.d 3 H 3-CH3 H (E)-2-butendioát (1:1)
75 B.l.d 2 H 3-CH3 4-CH3 -
76 B.l.d 3 H 3-CH3 4-CH3 -
77 B.l.d 4 H 3-CH3 4-CH3 -
Sl. č. Př. č. n R1 R3 R4 Fyzikální data
78 B.3 2 7-F 3-C1 4-C1
79 B.l.d 5 H 2-C1 H (E)-2-butendioát (2:3)
80 B.l.e 3 6-C1 3-C1 4-C1
81 B.l.e 3 6-F 3-C1 4-C1
82 B.l.d 4 H 2-C1 H
83 B.l.d 5 H 3-CH3 4-CH3
84 85 B.l.d B.l.d 2 3 H H 2-C1 2-C1 H H (E)-2-butendioát (1:1) 1
86 B.l.d 5 H 3-CH3 H
87 B.l.d 2 H 3-CH3 H (E)-2-butendioát(1:1)
88 B.l.d 3 H 2-CH3 5-CH3 -
89 B.l.d 3 H 2-CH3 4-CH3 -
90 B.l.d 2 H 2-CH3 H -
91 B.l.d 3 H 2-CH3 H -
92 B.l.d 4 H 2-CH3 H -
93 B.l.d 5 H 2-CH3 H -
122 B.l.d 2 H 2-CH3 4-CH3 -
123 B.l.d 4 H 2-CH3 4-CH3 -
124 B.l.d 5 H 2-CH3 4-CH3 -
125 B.l.d 3 H 4-NOo H
126 B.8 2 H 4-Br H (E)-2-butendioát (2:1)
127 B.8 2 H 4-C1 H
128 B.l.e 2 H 4-1 H
129 B.l.e 2 6-OCH3 4-C1 H (E)-2-butendioát (2:1)
130 B.l.e 2 6-F 4-C1 H -
131 B.8 2 H 4-C1 H HBr(l:2)
132 B.8 2 H 4-C1 H ethandioát (l;l)
133 B.8 2 H 4-C1 H (S)-hydroxybutendioát (1.1)
134 B.8 2 H 4-C1 H H2O (1:2)/HCl (1:1)
135 136 B.8 B.ll 2 H 4-C1 H (+)-[R-(R*,R*)l-2,3dihydroxybutendioát (1:1)
2 7-CH3 4-C1 H -
137 B.ll 2 5-C1 4-C1 H
138 B.ll 2 5-CHj 4-C1 H
139 B.ll 2 5-OH 4-C1 H -
Sl. č. Př. č. n R1 R3 R4 Fyzikální data
140 B.ll 2 6-OH 4-Cl H HCI (1:3)
141 B.ll 2 5-F 4-Cl H
142 B.ll 2 4-F 4-Cl H HCI (1:2)
143 B.10 2 4-OCH3 4-Cl H HCI (1:2)/H20 (1:1)
144 . B.l.e 2 6-CH3 4-Cl H (E)-2-butendioát (1:1)
145 B.l.e 2 6-C1 4-Cl H
146 B.ll 2 4-Cl 4-Cl H HCI (1:3)
147 B.ll 2 4-CH3 4-Cl H (E)-2-butendioát(2:1)
Tabulka 2
ΓΎ />-N-(CH2)n-N
R· ΝΛ
' Sl. č. Př. č. n R3 R4 Fyzikální data
94 95 96 97 B.2 B.2 B.2 B.2 4 5 2 3 3-C1 3-C1 3-C1 3-C1 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl -
Tabulka 3
R
Cl
\ /
N NCl
Sl. č. Př. č. n R2 Fyzikální data
98 B.6 O fenylkarbonyl (E)-2-butendioát (1:1)
99 B.6 3 fenylkarbonyl -
100 B.l.a 3 methyl -
101 B.l.a 2 methyl -
102 B.7 4 methyl -
103 B.5 3 1 -butyl (E)-2-butendioát(2:1)
104 B.5 3 fenyimethyl (E)-2-butendioát (1:1)
105 B.5 2 fenylmethyl (E)-2-butendioát (2:1)
106 B.5 2 fenylethyl (E)-2-butendioát (1:1)
107 B.5 2 1 -butyl (E)-2-butendioát (1:1)
108 B.5 4 fenylmethyl (E)-2-butendioát (1:1)
• · · ·
Sl. ' č. Př. č. n R2 Fyzikální data
109 B.5 4 1 -butyl (E)-2-butendioát (2:1)
110 B.7 5 methyl (E)-2-butendioát(1:1)
111 B.5 5 1-butyl (E)-2-butendioát(1:1)
112 B.5 5 fenylmethyl (E)-2-butendioát(1:1)
113 B.12 3 fenyl (E)-2-butendioát (1:1)
114 B.12 2 fenyl (E)-2-butendioát (1:1)
115 B.7 4 fenyl (E)-2-butendioát (2:1)
116 B.7 5 fenyl (E)-2-butendioát(1:1)
117 B.9 2 methyl (E)-2-butendioát (1:1)
Tabulka 4
Sl. č. Př. č. n Fyzikální data
118 B.l.d 4 (E)-2-butendioát (2:1)
119 B.l.d 2 , (E)-2-butendioát (1:1)
120 B.l.d 3
121 B.l.d 5 (E)-2-butendioát (2:1),
Tabulka 5
Sl. . č. Uhlík Vodík . Dusík
exp theor exp theor exp theor
3 56,04 57,01 5,33 5,26 12,92 13,30
11 62,11 62,90 6,11 6,28 13,65 13,97
12 61,25 61,20 5,59 5,68 15,05 15,02
13 61,25 61,20 5,61 5,68 15,01 15,02
16 54,56 54,68 4,80 5,07 13,32 13,42
17 65,25 65,94 6,88 6,85 14,54 14,65
« ·
SI. č. Uhlík Vodík Dusík
exp theor - exP theor exp theor
19 59,79 59,49 5,87 5,82 11,65 11,56
20 59,80 60,22 5,85 6,06 11,09 11,24
21 65,31 65,19 6,44 6,56 15,21 15,20
22 66,03 65,94 7,02 6,85 14,76 14,65
23 62,98 63,29 6,47 6,58 14,06 14,06
24 63,90 64,05 6,99 6,84 13,52 13,58
25 64,74 64,84 6,30 6,26 15,09 15,12
26 66,52 66,63 7,23 7,12 14,10 14,13
28 65,99 66,30 6,85 6,83 13,97 14,06
29 67,24 67,28 7,83 7,36 13,75 13,65
30 67,28 67,28 7,41 7,36 13,67 13,65
31 61,01 60,92 6,31 6,29 11,07 10,93
32 56,42 56,59 5,10 5,13 10,33 10,56
33 64,51 64,84 5,96 6,26 14,90 15,12
34 65,54 65,60 6,50 6,55 14,53 14,57
35 64,98 65,60 6,52 6,55 14,46 14,57
36 63,98 64,08 6,91 6,88 12,13 11,96
37 55,29 55,26 5,14 5,13 9,24 9,21
38 57,44 57,44 5,62 5,53 10,04 9,92
39 54,89 55,17 4,70 4,82 10,56 10,72
40 68,29 68,15 6,92 6,86 16,08 15,89
41 51,37 51,65 4,08 4,33 12,54 12,68
42 53,40 53,70 5,27 5,20 9,33 9,63
43 63,77 64,02 5,98 5,94 15,48 15,72
44 68,49 68,82 7,07 7,15 15,21 15,29
45 58,05 57,93 5,43 5,56 12,83 12,87
46 69,16 69,44 7,28 7,42 14,83 14,72
47 69,87 70,01 7,59 7,66 14,18 14,20
48 70,39 70,55 7,98 7,89 13,70 13,71
50 69,69 70,01 7,63 7,66 14,24 14,20
51 47,02 47,07 4,52 4,74 10,83 10,98
52 58,76 58,79 5,84 5,83 12,44 12,47
53 56,97 57,01 5,14 5,26 13,26 13,30
54 64,62 66,30 6,73 6,83 13,95 14,06
Sl. č. Uhlík Vodík Dusík
exp theor exp theor exp theor
55 70,57 70,55 8,19 7,89 13,77 13,71
56 53,47 53,68 4,97 4,93 11,93 11,92
57 56,63 56,53 5,32 5,39 11,97 11,99
58 68,44 68,82 7,31 7,15 15,48 15,29
59 69,77 70,01 7,53 7,66 14,03 14,20
60 69,41 69,44 7,48 7,42 14,61 14,72
61 68,57 68,82 7,08 7,15 14,90 15,29
62 59,39 59,60 5,95 6,09 11,95 12,09
63 57,61 57,62 6,06 5,89 11,68 11,69
64 69,41 69,44 7;37 7,42 14,51 14,72
65 69,72 70,01 7,62 7,66 14,42 14,20
66 54,65 54,61 5,20 5,21 11,50 11,58
67 55,26 55,63 4,96 5,11 12,19 12,36
68 63,43 64,05 6,88 6,84 13,73 13,58
69 69,50 70,55 7,78 7,89 13,72 13,71
. 70 68,94 69,44 7,74 7,42 15,02 14,72
71 63,44 63,29 6,58 6,58 14,08 14,06
72 48,04 48,10 4,96 5,00 10,51 10,69
73 61,03 60,92 6,53 6,29 10,80 10,93
74 62,21 62,22 6,15 6,27 11,51 11,61
75 67,90 68,82 7,13 7,15 15,10 15,29
76 69,15 69,44 7,23 7,42 14,72 14,72
77 68,57 70,01 7,66 7,66 13,89 14,20
78 53,33 53,65 4,89 4,50 13,09 13,17
80 52,54 52,70 4,41 4,64 12,28 12,29
81 54,83 54,67 5,04 4,82 12,85 12,75
83 70,58 70,55 7,96 7,89 13,88 13,71
84 55,94 56,49 5,03 5,15 11,20 11,46
85 62,26 62,08 5,93 5,99 14,54 14,48
86 69,74 70;01 7,67 7,66 14,10 14,20
88 67,75 69;44 7,19 7,42 14,05 14,72
94 59,95 60,15 5,75 5,77 13,34 13,36
95 60,62 60,97 6,16 6,05 12,80 12,93
96 58,43 58,32 5,15 14,58 14,32
« · • ·
Sl. č. Uhlík Vodík Dusík
exp theor exp theor exp theor
97 59,48 59,27 5,44 5,47 14,04 13,82
98 57,06 57,42 4,33 4,50 8,76 8,93
99 61,59 61,71 5,05 4,99 10,62 10,66
100 57,82 57,93 5,44 5,56 12,83 12,87
101 57,02 57,01 5,01 5,26 13,21 13,30
102 58,64 58,79 5,85 5,83 12,34 12,47
103 58,28 58,31 6,01 6,02 10,35 10,46
104 59,32 59,33 5,27 5,14 8,94 8,93
105 60,33 60,54 5,09 5,08 10,05 10,09
106 58,75 58,73 4,92 4,93 8,93 9,13
107 55,82 55,96 5,41 5,57 9,58 9,67
108 59,88 59,90 5,36 5,34 8,71 8,73
109 58,64 59,01 6,29 6,24 10,13 10,19
110 56,17 55,96 5,66 5,57 9,73 9,67
111 58,10 57,97 6,07 6,16 8,99 9,01
112 60,32 60,45 5,45 5,53 8,32 8,55
126 52,68 53,06 4,74 4,88 11,62 11,78
128 49,59 49,14 4,55 4,56 12,52 12,07
129 56,84 57,32 5,35 5,47 12 12,15
135 52,01 52,82 5,25 5,2 10,58 10,71
136 60,94 62,08 5,86 5,99 13,96 14,48
137 55,9 56,02 4,89 4,95 13,67 13,75
138 61,74 62,08 5,96 5,99 14,26 14,48
139 58,56 58,68 5,52 5,44 14,62 14,41
141 58,28 58,38 5,13 5,16 14,22 14,33
142 48,88 49,2 4,7 4,78 12,37 12,08
145 56 56,02 5,07 4,95 13,87 13,75
146 43,36 45,39 4,85 4,61 10,11 8,36
147 58,93 59,38 5,75 5,66 12,35 12,59
C. Farmakologicky· příklad
Příklad C.I.: In vitro afinita vazby vůči receptoru dopaminu
Interakce sloučenin obecného vzorce I s receptory dopaminu D4 se určí in vitro radioligandovými vazebnými experimenty.
Nízká koncentrace 2H-spiperonu s vysokou afinitou vazby vůči receptoru dopaminu D4 se inkubuje vzorkem buněk membránového preparátu transfektovaného vaječníku čínského křečka (CHO), které exprimují klonované lidské receptory D4 (Receptor Biology, Maryland, USA) v pufrovaném prostředí. Po dosažení rovnovážného stavu se radioaktivita vázaná na receptor oddělí od nevázané radioaktivity a stanoví se aktivita vázaná na receptor. Určí se interakce testovaných sloučenin přidaných do inkubační směsi v různých koncentracích s receptorem dopaminu D4 v experimentech na vazbu jak popsal Schotte a kol. (Psychopharmacology, 1996, 124, 57-73) . Sloučeniny s čísly 2 až 4, 6, 8 až 19, 21, 23, 25, 100, 101, 106, 117 až 126, 119, 128 až 130, 134 a 136 až 137 mají pIC50 větší nebo rovné 7 (pIC^Q je definován jako -log IC5q, kde IC5Q je koncentrace testované sloučeniny, která způsobí inhibici 50 % receptorů dopaminu D4). Zbývající sloučeniny, které byly připraveny v experimentální části se bud' netestovaly nebo měly pIC50 menší než 7.
D. Příklady prostředků
Pod pojmem účinná složka se v těchto příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomerní forma.
Příklad D.l: Kapsle • ·
- 39 20 g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a
1,2 g stearátu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky.
Příklad D.2: Povlečené tablety
Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom se zvlhčí roztokem 5 g natriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu v 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se proseje, vysuší se a znovu se proseje. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná směs se dobře promísí a lisováním se zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Povlékání
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného alkoholu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvivové suspenze a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím zařízení povlečou vzniklou směsí.
Příklad D.3: Orální roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl
4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody.
Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g • · • ·
- 40 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml rybízové esence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá se voda do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok, obsahující 5 mg účinné látky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad D.4: Injekční roztok
1,8 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení asi na 50 °C se za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok, obsahující 4 mg účinné látky v 1 ml. Roztok se sterilizuje filtrací a naplní se do sterilních zásobníků.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát obecného vzorce I r2 aX | / \ /==^^3 jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo jeho stereochemická forma, kde X j e 0 nebo S;
    n j e 2, 3, 4 nebo 5;
    R1 je vodík, C1_galkyl, C1_galkoxy nebo halogen;
    R2 je vodík, C1_galkyl, fenyl, fenylCý_galkyl nebo fenylkarbony1;
    R3 a R4 jsou navzájem nezávislé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje vodík, halogen, nitroskupinu, C1_galkyl, C1_galkoxy, haloC-|__galkyl, aminosulfonyl, mono- nebo di(C1_4alkyl)aminosulfonyl, nebo
    R3 a R4 mohou společně tvořit dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-.
  2. 2. Alkylaminobenzothiazolový a obecného vzorce I podle nároku
    -benzoxazolový derivát 1, kde n j e 2, 3 nebo 4.
  3. 3. Alkylaminobenzothiazolový a obecného vzorce I podle nároku je vodík, C1_galkyl, fenyl nebo
    -benzoxazolový derivát 1 nebo 2, kde X znamená S fenylC-L_galkyl.
    a Rz
  4. 4. Alkylaminobenzothiazolový a obecného vzorce I podle nároku vodík a R4 je chlor.
    -benzoxazolový derivát 1 nebo 2, kde R2 a R3 jsou
  5. 5. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát • · • · · · · · · • ······ · · · · · · · · ··· · · ··· ·· · ······ ·· ··
    - 42 obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
    N-[2-[4-(3,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2benzothiazolamin;
    N- [2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethyl]-2-benzothiazolamin;
    N-[2-[4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2benzothiazolamin;
    N-[2-[4-(4-bromfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2benzothiazolamin, jejich N-oxid, stereoisomerická forma a farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, který má alespoň jeden atom halogenu, který je radioaktivní izotop jodu, bromu nebo fluoru nebo má alespoň jeden 11C-atom nebo atom tritia.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku, účinné množství antagonizující receptor dopaminu D4, alkylaminobenzothiazolového nebo -benzoxazolového derivátu, jakx je popsán v kterémkoliv z nároků 1 až 5.
  8. 8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku jak je definován v nároku 7,vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se dokonale smísí s účinným množstvím antagonizujícím receptor dopaminu D4, alkylaminobenzothiazolovým nebo -benzoxazolovým derivátem jak je popsán v kterémkoliv z nároků 1 až 5.
  9. 9. Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
  10. 10. Způsob přípravy alkylaminobenzothiazolového a
    -benzoxazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce III • · • · · • ·
    I · <
    ··· · · · · · ·· kde n a R2 až R4 mají význam uvedený v nároku 1, meziproduktem obecného vzorce II (Π) kde W znamená vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu a X a R1 mají význam uvedený v nároku 1, v rozpouštědle, které je inertní k reakci, případně v přítomnosti vhodné báze a případně v přítomnosti katalyzátoru,
    b) reakci meziproduktu obecného vzorce III
    R 3
    I / \ /=>R
    H-N-(CH2)rN N-(j (ΙΠ)
    R4 kde R2 až R4 mají význam uvedený v nároku 1 s meziproduktem obecného vzorce IV
    R1
    Υ N=C=S (IV) •i kde R ma vyznám uvedený v nároku 1, v rozpouštědle inertním pro reakci a v přítomnosti thionylchloridu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a • · • · ·
    R R2 3
    UL/n-KHJ-N^N-Ý^ ( (I-a)
    R
    c) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce VI kde R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s meziproduktem obecného vzorce VII
    R2 ,2 (VII)
    17 7 kde R , R , n a X mají význam uvedený v nároku 1 a W je vhodná odštěpující se skupina v rozpouštědle, které je inertní pro reakci,
    d) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce XV
    R //
    N
    R2
    I
    N-H (XV) kde X, R1 a R mají význam uvedený v nároku 1 meziproduktem obecného vzorce XVI r~\
    W2-(CH2)n—N N \ (XVI>
    ··· · * · · ···· ···· · · · « · · • ······ · c · ··» · · ··· · · ··· • · · 0 · 0 ··» »· ·· kde n, R3 a R4 máji význam uvedený v nároku 1 a W2 znamená vhodnou odštěpující se skupinu v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, v přítomnosti vhodné báze,
    e) přeměnu sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu známými způsoby, a dále, je-li to žádoucí přeměnu sloučenin obecného vzorce I na terapeuticky aktivní netoxickou adiční sůl s kyselinou působením kyseliny, nebo opačně, přeměnu kyselé adiční soli na volnou bázi působením alkálie a je-li to žádoucí, přípravu jeho stereochemicky isomerních forem nebo N-oxidů.
  11. 11. Způsob značení receptoru dopaminu D4, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně
    a) radioaktivní značení alkylaminobenzothiazolového nebo -benzoxazolového derivátu obecného vzorce I jak je nárokován v nároku 1,
    b) podání uvedeného radioaktivně značeného alkylaminobenzothiazolového nebo -benzoxazolového derivátu biologickému materiálu,
    c) stanovení emise z radioaktivně značeného alkylaminobenzothiazolového nebo -benzoxazolového derivátu.
  12. 12. Způsob zobrazení orgánu, vyznačující se tím, že se podá dostatečné množství radioaktivně značeného alkylaminobenzothiazolového nebo -benzoxazolového derivátu obecného vzorce I ve vhodném prostředku, přičemž se uvedený alkylaminobenzothiazolový nebo -benzoxazolový derivát váže k místům receptoru dopaminu D4 a stanoví se emise z radioaktivního alkylaminobenzothiazolového nebo
    -benzoxazolového derivátu.
CZ19983553A 1996-05-10 1997-05-02 Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický prostředek na jeho bázi CZ295639B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201282 1996-05-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ355398A3 true CZ355398A3 (cs) 1999-02-17
CZ295639B6 CZ295639B6 (cs) 2005-09-14

Family

ID=8223970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983553A CZ295639B6 (cs) 1996-05-10 1997-05-02 Alkylaminobenzothiazolový a -benzoxazolový derivát, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický prostředek na jeho bázi

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6103725A (cs)
EP (2) EP1325917B1 (cs)
JP (1) JP3237759B2 (cs)
KR (1) KR100330699B1 (cs)
CN (1) CN1074766C (cs)
AR (1) AR007079A1 (cs)
AT (2) ATE350373T1 (cs)
AU (1) AU710175B2 (cs)
BG (1) BG64097B1 (cs)
BR (1) BR9709065A (cs)
CA (1) CA2253453C (cs)
CZ (1) CZ295639B6 (cs)
DE (2) DE69730962T2 (cs)
EA (1) EA001360B1 (cs)
EE (1) EE03563B1 (cs)
ES (2) ES2279923T3 (cs)
HK (2) HK1057044A1 (cs)
HU (1) HUP9902993A3 (cs)
ID (1) ID16889A (cs)
IL (1) IL126968A0 (cs)
MY (1) MY117852A (cs)
NO (1) NO311027B1 (cs)
NZ (1) NZ332309A (cs)
PL (1) PL190721B1 (cs)
SK (1) SK282919B6 (cs)
TR (1) TR199802253T2 (cs)
TW (1) TW593290B (cs)
WO (1) WO1997043271A1 (cs)
ZA (1) ZA974053B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6281216B1 (en) * 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
EP0982030A3 (en) * 1998-08-17 2000-05-10 Pfizer Products Inc. 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
CA2345944A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
AU5569800A (en) * 1999-06-30 2001-01-31 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Brain sigma-1 receptor-binding ligand
WO2001074810A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
EP1268478B1 (en) 2000-03-31 2007-05-02 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
GB0203299D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1694704A (zh) 2002-09-06 2005-11-09 詹森药业有限公司 （1h－苯并咪唑－2－基）－（哌嗪基）－甲酮衍生物及其相关化合物作为组胺h4受体拮抗剂用于治疗炎性和过敏性疾病
US8257680B1 (en) 2004-02-24 2012-09-04 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
MXPA06009634A (es) * 2004-02-24 2007-04-23 Gen Hospital Corp Radiofrecuencia catalitica.
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
MX2010010314A (es) 2008-03-21 2011-04-12 Gen Hospital Corp Compuestos y composiciones para la deteccion y el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y trastornos relacionados.
JP2019528301A (ja) * 2016-08-26 2019-10-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法
PT109740B (pt) * 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
KR20210091865A (ko) * 2020-01-14 2021-07-23 서울대학교산학협력단 혈관생성 저해 효과를 가지는 n-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4687852A (en) * 1984-05-22 1987-08-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Radioactive iodospiroperidol
EP0287909B1 (en) * 1987-04-08 1992-09-02 Salutar, Inc. Amyloidosis and alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5731438A (en) * 1996-08-01 1998-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
EA001360B1 (ru) 2001-02-26
HK1018457A1 (en) 1999-12-24
US6224849B1 (en) 2001-05-01
EE03563B1 (et) 2001-12-17
CN1218461A (zh) 1999-06-02
AU2956097A (en) 1997-12-05
TR199802253T2 (xx) 1999-02-22
DE69737217T2 (de) 2007-11-08
ES2279923T3 (es) 2007-09-01
WO1997043271A1 (en) 1997-11-20
ZA974053B (en) 1998-11-09
BG64097B1 (bg) 2003-12-31
HK1057044A1 (en) 2004-03-12
ES2230605T3 (es) 2005-05-01
PL329849A1 (en) 1999-04-12
PL190721B1 (pl) 2005-12-30
IL126968A0 (en) 1999-09-22
MY117852A (en) 2004-08-30
KR20000005227A (ko) 2000-01-25
DE69737217D1 (de) 2007-02-15
EE9800378A (et) 1999-04-15
CN1074766C (zh) 2001-11-14
JP2000503667A (ja) 2000-03-28
AU710175B2 (en) 1999-09-16
SK282919B6 (sk) 2003-01-09
HUP9902993A3 (en) 2002-01-28
DE69730962D1 (de) 2004-11-04
AR007079A1 (es) 1999-10-13
ATE277917T1 (de) 2004-10-15
CZ295639B6 (cs) 2005-09-14
ID16889A (id) 1997-11-20
KR100330699B1 (ko) 2002-08-27
BG102819A (en) 1999-08-31
US6103725A (en) 2000-08-15
BR9709065A (pt) 1999-08-03
CA2253453A1 (en) 1997-11-20
JP3237759B2 (ja) 2001-12-10
DE69730962T2 (de) 2006-03-30
EP1325917B1 (en) 2007-01-03
NO311027B1 (no) 2001-10-01
EP0912533A1 (en) 1999-05-06
EA199801000A1 (ru) 1999-04-29
EP0912533B1 (en) 2004-09-29
TW593290B (en) 2004-06-21
ATE350373T1 (de) 2007-01-15
NO985227D0 (no) 1998-11-09
HUP9902993A2 (hu) 2000-05-28
SK153298A3 (en) 1999-03-12
EP1325917A1 (en) 2003-07-09
CA2253453C (en) 2007-01-16
NO985227L (no) 1999-01-11
NZ332309A (en) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ355398A3 (cs) Alkylaminobenzothiazolové a -benzoxazolové deriváty
EP0912552B1 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine d4 receptor antagonists
JP2020515611A (ja) 疼痛の処置のための１１，１３−修飾サキシトキシン
US20020107253A1 (en) Novel 4,5,-dihydroisoxazolylalkylpiperazine derivatives having selective biological activity at dopamine D3 or D4 receptor, and preparation thereof
CZ2000726A3 (cs) Tetrahydro-gama-karboliny a způsob jejich přípravy
US20020119983A1 (en) Novel isoxazolylalkylpiperazine derivatives having selective biological activity at dopamine D3 or D4 receptor, and preparation thereof
US5498618A (en) 4-amino-N-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamides for treating smooth muscle contraction disorders
US20110280804A1 (en) Highly selective sigma receptor radioligands
WO2010071575A1 (en) Quaternary piperidine derivatives and uses thereof
JP2009535374A (ja) ピリジルメチルピペラジンおよび−ピペリジン誘導体のｎ−オキサイド
JP4580555B2 (ja) α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類
AU708344C (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine D4 receptor antagonists
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&amp;agr;2
JPH11217377A (ja) 新規アルキルアミノ誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090502