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Die
vorliegende Anmeldung ist eine Teilanmeldung der am 20. November
1997 als WO 97/43271 veröffentlichen
EP 97923913.4 .
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Die
vorliegende Erfindung betrifft radioaktiv markierte Alkylaminobenzothiazole
und -benzoxazole, die ein radioaktives Isotop enthalten, ein Verfahren
zur Markierung von Dopamin-D4-Rezeptorstellen
und ein Verfahren zur Abbildung eines Organs. Die Verbindungen der
vorliegenden Erfindung zeigen einen spezifischen Dopamin-D4-Rezeptorantagonismus. Sie können sich
insbesondere für
die Untersuchung von psychotischen Erkrankungen wie Schizophrenie
eignen.
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Es
wird allgemein anerkannt, daß Dopaminrezeptoren
bei vielen biochemischen Vorgängen
im Tierkörper
eine wichtige Rolle spielen. So trägt eine geänderte Funktion dieser Rezeptoren
nicht nur zum Entstehen von Psychosen bei, sondern führt auch
zu Angstzuständen,
Erbrechen, Störungen
motorischer Funktionen, Sucht, Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, Lernschwierigkeiten,
Gedächtnisstörungen,
sexuellen Verhaltensstörungen,
einer gestörten
Steuerung von immunologischen Reaktionen und Blutdruckstörungen. Da
Dopaminrezeptoren eine große
Zahl pharmakologischer Ereignisse steuern, von denen einige bislang
noch unbekannt sind, besteht die Möglichkeit, daß Verbindungen,
die eine spezifische Bindungsaffinität für den D4-Rezeptor
zeigen, in Menschen ein weites Spektrum therapeutischer Wirkungen
haben können.
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In
der am 4. Oktober 1989 veröffentlichten
EP-A-0,335,586 werden 2-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinyl)alkylamino]-benzothiazole und
-benzoxazole beschrieben, die als Antihistaminika und Antiallergika
wirken.
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Die
radioaktiv markierten Alkylaminobenzothiazole und -benzoxazole der
vorliegenden Erfindung zeigen über raschenderweise
ein hohes Ausmaß an
Bindungsaffinität
zum Dopamin-D4-Rezeptor. Außerdem haben
die vorliegenden Verbindungen eine gegenüber anderen Dopaminrezeptoren
im menschlichen Körper
selektive Affinität
für den
Dopamin-D4-Rezeptor. Die in Rede stehenden
Verbindungen zeigen auch eine variable Affinität für andere Rezeptoren wie beispielsweise
Serotoninrezeptoren, Histaminrezeptoren, adrenerge Rezeptoren, cholinerge
Rezeptoren und die σ-Bindungsstelle.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft radioaktiv markierte Verbindungen
der Formel
deren
N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch
isomere Formen, wobei
X für
O oder S steht;
n für
2, 3, 4 oder 5 steht;
R
1 für Wasserstoff,
C
1–6-Alkyl,
C
1–6-Alkyloxy
oder Halogen steht;
R
2 für Wasserstoff,
C
1–6-Alkyl,
Phenyl, Phenyl-C
1–6-alkyl
oder Phenylcarbonyl steht;
R
3 und R
4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff,
Halogen, Nitro, C
1–6-Alkyl, C
1–6-Alkyloxy,
Halogen-C
1–6-alkyl,
Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C
1–4-alkyl)aminosulfonyl
ausgewählt
sind; oder
R
3 und R
4 auch
zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden
können,
dadurch gekennzeichnet, daß die
Verbindungen wenigstens ein Halogen aufweisen, bei dem es sich um
ein radioaktives Isotop von Iod, Brom oder Fluor handelt, oder wenigstens
ein
11C-Atom oder Tritiumatom aufweisen.
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Wie
in den vorstehenden Definitionen und im folgenden verwendet, steht
Halogen allgemein für
Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1–4-Alkyl definiert geradkettige
und verzweigte gesättigte
Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylethyl und
dergleichen; C1–6-Alkyl schließt C1–4-Alkyl und die höheren Homologe
davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl,
2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen ein; Halogen-C1–6-alkyl
ist definiert als polyhalogensubstituiertes C1–6-Alkyl,
insbesondere mit 1 bis 6 Halogenatomen substituiertes C1–6-Alkyl,
ganz besonders Difluor- oder Trifluormethyl.
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Zu
den oben erwähnten
pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen
zählen
die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, die
von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Die
Salze lassen sich erhalten, indem man die Basenform der Verbindungen
der Formel (I) mit entsprechenden Säuren wie anorganischen Säuren, beispielsweise
Halogenwasserstoffsäuren,
z.B. Salzsäure
oder Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure,
Phosphorsäure
und ähnlichen
Säuren,
oder organischen Säuren
wie beispielsweise Essigsäure,
Hydroxyessigsäure,
Propionsäure,
Milchsäure,
Brenztraubensäure,
Oxalsäure,
Malonsäure,
Bernsteinsäure,
Maleinsäure,
Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnlichen
Säuren
behandelt.
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Der
Ausdruck Additionssalz schließt,
wie er oben verwendet wird, auch die Solvate ein, die von den Verbindungen
der Formel (I) und deren Salzen gebildet werden können. Solche
Solvate sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
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Zu
den N-Oxiden der vorliegenden Verbindungen zählen die Verbindungen der Formel
(I), in denen eines oder mehrere Stickstoffatome zu den sogenannten
N-Oxiden oxidiert sind.
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Der
Ausdruck „stereochemisch
isomere Formen" definiert,
wie er hier und im folgenden verwendet wird, alle möglichen
isomeren Formen, in denen die Verbindungen der Formel (I) vorkommen
können.
Wenn nicht anders erwähnt
oder angegeben wird mit dem chemischen Namen von Verbindungen die
Mischung, insbesondere die racemische Mischung, aller möglichen
stereochemisch isomeren Formen bezeichnet, wobei die Mischungen
alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur
enthalten. Die Formel (I) schließt natürlich stereochemisch isomere
Formen der Verbindungen der Formel (I) und Mischungen solcher Formen
ein.
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Einige
der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren
Formen vorliegen. Diese Formen sollen, auch wenn sie nicht explizit
in der obigen Formel angegeben sind, mit in den Schutzbereich der Erfindung
fallen. So können
beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen R2 für Wasserstoff
steht, in ihrer entsprechenden tautomeren Form vorliegen.
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Eine
interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel
(I), in denen X für
S steht und R2 für Wasserstoff, C1–6-Alkyl,
Phenyl oder Phenyl-C1–6-alkyl steht.
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Eine
andere interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen
der Formel (I), in denen X für
O steht und R2 für Wasserstoff, C1–6-Alkyl
oder Phenyl-C1–6-alkyl steht.
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Interessante
Verbindungen sind auch die Verbindungen der Formel (I), in denen
R3 und R4 aus der
aus Wasser stoff, Nitro, Halogen, C1–6-Alkyl,
C1–6-Alkyloxy
und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder R3 und
R4 zusammen einen zweiwertigen Rest der
Formel -CH=CH-CH=CH- bilden.
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Besondere
Verbindungen sind die interessanten Verbindungen, in denen n für 2, 3 oder
4 steht.
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Bevorzugte
Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X für S steht,
R2 für
Wasserstoff, C1–6-Alkyl, Phenyl oder
Phenyl-C1–6-alkyl
steht und n für
2 steht.
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Andere
bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in
denen R2 und R3 für Wasserstoff
stehen und R4 für Chlor steht.
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Die
am meisten bevorzugten Verbindungen sind
N-[2-[4-(3, 4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl-2-benzothiazolamin;
N-[2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-benzothiazolamin;
N-[2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin;
N-[2-[4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin;
und deren N-Oxide, deren stereoisomere Formen und deren pharmazeutisch
unbedenkliche Säureadditionssalze.
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Die
nicht radioaktiv markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung
lassen sich im allgemeinen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt
der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II), in welchem
W1 für
eine geeignete reaktive Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen
steht, N-alkyliert.
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Diese
N-Alkylierung kann durch Rühren
und Erhitzen der Reaktionspartner in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
wie Ethanol, 2-Ethoxyethanol, 1-Butanol, Methylisobutylketon oder
Toluol, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumcarbonat
und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise
Kaliumiodid, durchgeführt
werden.
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Bei
dieser und den folgenden Zubereitungen können die Reaktionsprodukte
aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, weiter
nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren wie beispielsweise
Extrahieren, Kristallisieren, Verreiben und Chromatographieren auf
gereinigt werden.
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Durch
die Formel (I-a) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I), in
denen X für
S steht, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der
Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem
reaktionsinerten Lösungsmittel
wie beispielsweise Tetrahydrofuran umsetzt und anschließend das
so gebildete Zwischenprodukt der Formel (V) in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel
wie beispielsweise Chloroform und in Gegenwart eines geeigneten
Reagens wie beispielsweise Thionylchlorid cyclisiert. Alternativ
dazu kann man Verbindungen der Formel (I-a) darstellen, indem man
ein Zwischenprodukt der Formel (III) direkt mit einem Zwischenprodukt
der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise
Chloroform in Gegenwart eines geeigneten Reagens wie beispielsweise
Thionylchlorid mischt, wodurch in situ ein Zwischenprodukt der Formel
(V) gebildet wird, das während
der Reaktion sofort cyclisiert.
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Die
vorliegenden Verbindungen lassen sich auch durch die N-Alkylierung
eines Zwischenprodukts der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt
der Formel (VII), in dem W2 für eine geeignete
Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, darstellen,
gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise
Dimethylacetamid.
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Alternativ
dazu kann man die Verbindungen der Formel (I) darstellen, indem
man ein Zwischenprodukt der Formel (XV) mit einem Zwischenprodukt
der Formel (XVI), in dem W2 für eine geeignete
Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel
wie beispielsweise Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer geeigneten
Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder einem funktionellen Äquivalent
davon N-alkyliert.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
auch nach im Stand der Technik bekannten Transformationsreaktionen
in andere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Beispielsweise
kann man durch die Formel (I-b) wiedergegebene Verbindungen der
Formel (I), in denen R2 für Wasserstoff
steht, in Verbindungen der Formel (I) umwandeln, in denen R2 nicht für
Wasserstoff steht.
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Es
ist weiterhin möglich,
die Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten
Verfahren zur Umwandlung eines trivalenten Stickstoffs in seine
N-Oxidform in das
entsprechende N-Oxid umzuwandeln. Die N-Oxidationsreaktion läßt sich
im allgemeinen durchführen,
indem man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten
organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Geeignete anorganische
Peroxide sind beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide,
z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide kommen
zum Beispiel Peroxysäuren
wie beispielsweise Perbenzoesäure
oder halogensubstituierte Perbenzoesäuren, z.B. 3-Chlorperbenzoesäure, Peroxyalkansäuren, z.B.
Peressigsäure,
Alkylhydroperoxide, z.B. tert.-Butylhydroperoxid, in Frage. Als
Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z.B. Ethanol
und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Mischungen
solcher Lösungsmittel.
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Die
meisten in den obigen Reaktionsvorschriften verwendeten Zwischenprodukte
und Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die im Handel
erhältlich
sind oder nach im Stand der Technik bekannten Reaktionsvorschriften
dargestellt werden können.
So lassen sich Zwischenprodukte der Formel (XV) beispielsweise nach
der in J. Chem. Soc., 1962, 230 beschriebenen Vorschrift darstellen,
und Zwischenprodukte der Formel (XVI) lassen sich nach der in JP-60.202.883.
beschriebenen Vorschrift darstellen.
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Die
Zwischenprodukte der Formel (III) lassen sich allgemein durch Hydrolyse
eines Carbamatesters der Formel (VIII) in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel
wie beispielsweise Isopropanol, und in Gegenwart einer geeigneten
Base wie beispielsweise Kaliumhydroxid darstellen. Es kann weiterhin
zweckmäßig sein,
die Umsetzung bei Rückflußtemperatur
durchzuführen.
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Zwischenprodukte
der Formel (VIII) lassen sich darstellen, indem man ein Piperazinderivat
der Formel (IX) mit einem Carbamatester der Formel (X), in dem W3 für
eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht,
N-alkyliert.
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Diese
Umsetzung kann durch Rühren
und Erhitzen der Reaktionspartner in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
wie beispielsweise 4-Methyl-2-pentanon in Gegenwart einer geeigneten
Base wie Natriumcarbonat und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen
Menge eines Kaliumsalzes wie beispielsweise Kaliumiodid erfolgen.
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Durch
die Formel (III-a) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (III),
in denen R2 für Wasserstoff steht, lassen
sich auch durch die katalytische Hydrierung eines Nitrilderivats
der Formel (XI) unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines
geeigneten Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel darstellen.
Es kann zweckmäßig sein,
die Umsetzung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise mit
NH3 gesättigtem
Methanol oder Tetrahydrofuran durchzuführen.
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Zwischenprodukte
der Formel (XI) lassen sich durch N-Alkylierung eines Piperazinderivats
der Formel (IX) mit einem Nitrilderivat der Formel (XII), in dem
W4 für
eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht,
darstellen, analog zu der Darstellung der Zwischenprodukte (VIII)
ausgehend von den Zwischenprodukten (IX) und (X).
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Alternativ
dazu kann man durch die Formel (XI-a) wiedergegebene Nitrilderivate
der Formel (XI), in denen (n-1) für 2 steht, durch N-Alkylierung
eines Piperazinderivats der Formel (IX) mit Acrylonitril durch Rühren und
Erhitzen der Reaktionspartner in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
wie beispielsweise 2-Propanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer
katalytischen Menge eines quaternären Ammoniumsalzes wie beispielsweise
N-Methyl-N,N-dioctyloctanaminiumchlorid
darstellen.
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Zwischenprodukte
der Formel (VII) lassen sich darstellen, indem man zuerst ein Zwischenprodukt
der Formel (XIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) N-alkyliert
und anschließend
die Hydroxylgruppe des so erhaltenen Zwischenprodukts der Formel
(XIV) durch eine geeignete Abgangsgruppe W4 wie
beispielsweise Chlor ersetzt. So kann man beispielsweise Zwischenprodukte
der Formel (XIV) unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
(VII), in dem W4 für Chlor steht, mit Thionylchlorid
umsetzen.
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Ein
alternativer Weg zur Darstellung von Zwischenprodukten der Formel
(VII) umfaßt
die N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (XV) mit einem
Zwischenprodukt der Formel (XVII), in dem LG für eine Abgangsgruppe wie Brom
steht und W2 für eine wie bei den Zwischenprodukten
der Formel (VII) definierte Abgangsgruppe steht, wobei LG so gewählt ist,
daß die
Substitutionsreaktion mit dem Zwischenprodukt der Formel (XV) vorzugsweise
an dem Kohlenstoffatom stattfindet, das die LG-Gruppe trägt. Diese
Umsetzung erfolgt vorzugs weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumhydrid.
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Auf ähnliche
Weise lassen sich Zwischenprodukte der Formel (XVI) durch N-Alkylierung
eines Zwischenprodukts der Formel (IX) mit einem Zwischenprodukt
der Formel (XVII) darstellen.
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Einige
der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte
der vorliegenden Erfindung enthalten wenigstens ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom. Reine stereochemisch isomere Formen dieser Verbindungen
und dieser Zwischenprodukte lassen sich unter Anwendung von im Stand
der Technik bekannten Vorschriften erhalten. So lassen sich beispielsweise
Diastereoisomere durch physikalische Methoden wie selektive Kristallisierung
oder chromatographische Verfahren, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie
und ähnliche
Methoden trennen. Enantiomere lassen sich aus racemischen Mischungen
erhalten, indem man die racemischen Mischungen zunächst mit
geeigneten Mitteln für
die Racematspaltung wie beispielsweise chiralen Säuren in
Mischungen diastereomerer Salze bzw. Verbindungen umwandelt, dann
diese Mischungen diastereomerer Salze bzw. Verbindungen beispielsweise
durch selektive Kristallisation oder chromatographische Verfahren,
z.B. Flüssigchromatographie
und ähnliche
Methoden, physikalisch trennt, und schließlich die getrennten diastereomeren
Salze bzw. Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umwandelt.
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Bei
einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen
der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte bedient
man sich der Flüssigchromatographie,
insbesondere der Flüssigchromatographie
mit einer chiralen stationären
Phase.
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Reine
stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen
sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden
Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien erhalten, vorausgesetzt,
die vorgenommenen Umwandlungen verlaufen stereospezifisch. In den
Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen sowohl die reinen
als auch die gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen
der Formel (I).
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Die
Verbindungen der Formel (I) und deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche
Säureadditionssalze
und stereochemisch isomere Formen sind wirksame Antagonisten des
Dopamin-D4-Rezeptors, d.h. sie zeigen ein
hohes Ausmaß an
Bindungsaffinität
zum Dopamin-D4-Rezeptor, und hemmen somit die Bindung eines
endogenen Liganden, insbesondere Dopamin, an den Dopamin-D4-Rezeptor,
wie in dem im folgenden beschriebenen pharmakologischen Beispiel
gezeigt wird. Die antagonistische Wirkung der Bindung der vorliegenden
Verbindungen an den Dopamin-D4-Rezeptor
wurde in Assays zur Signalübertragung
bestätigt.
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Die
vorliegenden Verbindungen zeigen eine interessante Aktivität im sogenannten „differential
reinforcement test low rate 72 seconds"-Test (DRL-72), bei dem es sich um einen
in-vivo-Test handelt, bei dem die meisten klinisch wirksamen Antidepressiva,
in hohen Dosen verabreicht, Wirkung zeigen. In diesem Test können Ratten
Futter durch Drücken
eines Hebels nur dann erhalten, wenn sie zwischen zwei Hebeldrücken nicht weniger
als 72 Sekunden gewartet haben. Die vorliegenden D4-Antagonisten
induzieren ein effizienteres Verhalten bei den Ratten, während es
unbehandelte Tiere schwierig finden, ihre impulsive Neigung zum
Drücken des
Hebels zu kontrollieren und einem geeigneten Timing hintanzustellen,
um ihre Belohnung zu optimieren. Der Nutzen dieses DRL-72-Tests
als Modell für
spezifische D4-Antagonisten, wie die vorliegenden
Verbindungen, wird weiter durch die Tatsache gestützt, daß (a) Manki
et al. (Journal of Affective Disorders 40 (1996), 7–13) gefunden
haben, daß es
eine signifikante Assoziation zwischen D4-Rezeptorgenpolymorphismus
und Gemütskrankheiten
gibt, und (b) durch die Tatsache, daß bekannt ist, daß die D4-Rezeptordichte sowohl bei Primaten, Menschen
als auch Nagetieren im Hippocampus und im entorhinalen und zerebralen
Cortex am größten ist.
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Durch
Antagonisieren des Dopamin-D4-Rezeptors
werden eine Reihe von Symptomen, die mit durch die Aktivierung,
insbesondere die exzessive Aktivierung, dieses Rezeptors induzierten
Phänomenen
assoziiert sind, unterdrückt
bzw. gelindert. Infolgedessen sind die vorliegenden Verbindungen
aufgrund ihrer Fähigkeit zur
Modulation der durch Dopamin D4 vermittelten
Neurotransmission bei der Behandlung und/oder Prävention verschiedener damit
assoziierter Krankheiten wie Schlafstörungen, sexuellen Störungen,
Denkstörungen,
einer gestörten
Informationsverarbeitung, Psychose, affektiver Psychose, unorganischer
Psychose, Persönlichkeitsstörungen,
psychiatrischen Gemütsstörungen,
Verhaltens- und Impulsstörungen,
Schizophrenie und schizoaffektiven Erkrankungen, Polydipsie, bipolaren
Störungen,
dysphorischer Manie, Angstzuständen
und verwandten Erkrankungen, Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, Obesitas,
Erbrechen, bakteriellen Infektionen des ZNS wie Hirnhautentzündung, Lernschwierigkeiten,
Gedächtnisstörungen,
Parkinson-Krankheit, Depression, extrapyramidalen Nebenwirkungen
von Neuroleptika, malignem neuroleptischem Syndrom, Störungen von
Hypothalamus/Hypophyse, dekompensierter Herzinsuffizienz, Abhängigkeit
von chemischen Substanzen wie Drogen- oder Alkoholabhängigkeit,
Gefäß- und Herzkreislaufstörungen,
Augenerkrankungen, Dystonie, dystonem Syndrom, Tourette-Syndrom
und anderen Hyperkinesen, Demenz, Ischämie, Bewegungsstörungen wie
Akathesie, Bluthochdruck und durch ein hyperaktives Immunsystem
verursachten Erkrankungen wie Allergien und Entzündungen von potentiellem Nutzen.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine deutlich größere Affinität für den Dopamin-D4-Rezeptor als für andere Dopaminrezeptoren
wie beispielsweise den Dopamin-D2-Rezeptor.
Eine solche Abkopplung von der antagonisierenden Wirkung auf den
Dopamin-D4-Rezeptor von der Wirkung auf
andere Dopaminrezeptoren kann bei der Behandlung und/oder Prävention
der oben erwähnten
Störungen
von zusätzlichem
Nutzen sein. So weisen beispielsweise Van Tol et al. (Nature 1991,
350, 610–614)
darauf hin, daß Verbindungen,
die selektiv mit dem Dopamin-D4-Rezeptor
in Wechselwirkung treten können
und eine weniger ausgeprägte
Wirkung am Dopamin-D2-Rezeptor haben, eine
gleichermaßen
nutzbringende antipsychotische Wirkung wie klassische Antipsychotika
haben, mit dem zusätzlichen
Vorteil, daß sie
weniger dazu tendieren, die unerwünschten extrapyramidalen oder
neuroendokrinen Nebenwirkungen klassischer Antipsychotika zu entfalten.
Aus diesem Grund sind die nicht radioaktiv markierten Verbindungen
als Antipsychotika besonders geeignet, vor allem zur Behandlung
und/oder Prävention
psychotischer Störungen
wie Schizophrenie.
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Über ihre
antagonistische Wirkung am Dopamin-D4-Rezeptor
hinaus zeigen die in Rede stehenden Verbindungen auch eine variable
Affinität
für andere
Rezeptoren wie beispielsweise Serotoninrezeptoren, Histaminrezeptoren,
adrenerge Rezeptoren, cholinerge Rezeptoren und die σ-Bindungsstelle. So
zeigen einige der vorliegenden Ver bindungen beispielswiese eine
günstige
Bindungsaffinität
für die σ-Bindungsstelle,
den 5HT1A-Rezeptor und den α2-Rezeptor.
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Der
Ausdruck „eine
den Dopamin-D4-Rezeptor antagonisierende
Menge" bezieht sich,
so wie er hier verwendet wird, auf eine Menge, die ausreicht, die
Bindung eines endogenen Liganden, insbesondere Dopamin, an den Dopamin-D4-Rezeptor zu hemmen. Dem Fachmann für die Behandlung
der oben erwähnten
Störungen
sollte es möglich
sein, festzustellen, daß eine
wirksame, den Dopamin-D4-Rezeptor antagonisierende tägliche Menge
von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt
von etwa 0,04 mg/kg bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht, beträgt. Die
Verbindungen können
während
einer Behandlung 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden.
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Zur
Linderung der Symptome psychotischer Erkrankungen wie Schizophrenie,
ohne dabei unerwünschte
Nebenwirkungen zu verursachen, wird die Dosierungskonzentration
der erfindungsgemäßen nicht radioaktiv
markierten Verbindung idealerweise so gewählt, daß die verabreichte Dosis eine
im wesentlichen vollständige
Blockierung des Dopamin-D4-Rezeptors bewirkt
und dabei eine günstige
Besetzung des Dopamin-D2-Rezeptors zeigt,
bei der es zu keinen oder nur geringen unerwünschten extrapyramidalen oder
neuroendokrinen Nebenwirkungen kommt.
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Falls
gewünscht
können
die erfindungsgemäßen nicht
radioaktiv markierten Verbindungen zusammen mit einem anderen Antipsychotikum,
beispielsweise einem, das seine Wirkung über einen oder mehrere der folgenden
Mechanismen entfaltet: Dopamin-D2-Rezeptorblockade,
5-HT2-Rezeptorblockade,
5-HT1A-Agonismus und 5-HT3-Antagonismus,
verabreicht werden. Man kann sich vorstellen, daß es in solchen Fällen zu
einer verstärkten
antipsychotischen Wirkung ohne eine entsprechende Zunahme an Nebenwirkungen kommt,
wie sie beispielsweise durch eine starke Dopamin-D2-Rezeptorblockade
verursacht werden; oder alternativ dazu kann man sich vorstellen,
daß es
zu einer vergleichbaren antipsychotischen Wirkung mit weniger Nebenwirkungen
kommt. Eine solche gemeinsame Verabreichung kann dann wünschenswert
sein, wenn sich ein Patient bereits beispielsweise in einer antischizophrenen
Behandlung mit herkömmlichen
antischizophrenen Medikamenten befindet.
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Aufgrund
ihres hohen Grads an Spezifität
für den
Dopamin-D4-Rezeptor eignen sich die wie
oben definierten Verbindungen der Formel (I) zum Markieren bzw.
Identifizieren von Rezeptoren, insbesondere Dopamin-D4-Rezeptoren.
Für diesen
Zweck ist es erforderlich, daß die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung markiert werden, insbesondere
dadurch, daß man
ein oder mehrere Atome im Molekül
teilweise oder vollständig
durch ihre radioaktiven Isotope ersetzt. Radioaktiv markierte Verbindungen,
die von Interesse sind, sind beispielsweise die Verbindungen, die
wenigstens ein Halogen enthalten, bei dem es sich um ein radioaktives Isotop
von Iod, Brom oder Fluor handelt; oder die Verbindungen, die wenigstens
ein 11C-Atom oder Tritiumatom enthalten.
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Eine
besondere Gruppe besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in
denen R1 und/oder R3 und/oder
R4 für
ein radioaktives Halogenatom steht/stehen. Im Prinzip eignen sich
alle Verbindungen der Formel (I), die ein Halogenatom enthalten,
für eine
radioaktive Markierung durch Ersetzen des Halogenatoms durch ein
geeignetes Isotop. Für
diesen Zweck geeignete Halogen-Radioisotope sind radioaktive Iodide,
zum Beispiel 122I, 123I, 125I, 131I; radioaktive
Bromide, zum Beispiel 75Br, 76Br, 77Br und 82Br, und
radioaktive Fluoride, zum Beispiel 18F.
Ein radioaktives Halogenatom läßt sich
durch eine geeignete Austauschreaktion einführen, oder durch Anwendung
einer der hier oben beschriebenen Vorschriften zur Herstellung von chriften
zur Herstellung von Halogenderivaten der Formel (I).
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Bevorzugte
radioaktiv markierte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel
(I), in denen R1 und/oder R3 und/oder
R4 für 123I, 125I, 75Br, 76Br, 77Br oder 18F steht/stehen.
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Eine
andere interessante Form der radioaktiven Markierung ist durch Substitution
eines Kohlenstoffatoms durch ein 11C-Atom,
oder die Substitution eines Wasserstoffatoms durch ein Tritiumatom.
Ein solches 11C-Atom läßt sich beispielsweise durch
die N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff
steht, mit einem 11C-markierten Alkylierungsmittel
bewerkstelligen.
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Diese
radioaktiv markierten Verbindungen der Formel (I) lassen sich in
einem Verfahren zur spezifischen in-vitro-Markierung von Dopamin-D4-Rezeptorstellen in biologischem Material
einsetzen. Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:
(a) die radioaktive Markierung einer Verbindung der Formel (I),
(b) die in-vitro-Verabreichung
dieser radioaktiv markierten Verbindung an biologisches Material
und anschließend
(c) der Nachweis der Emissionen der radioaktiv markierten Verbindung.
Der Ausdruck "biologisches
Material" soll jegliche
Art von Material biologischen Ursprungs umfassen. Ganz insbesondere
bezieht sich dieser Ausdruck auf Gewebeproben, Plasma oder Körperflüssigkeiten,
jedoch auch auf Teile von Tieren, insbesondere Warmblütern, wie
Organe. Die radioaktiv markierten Verbindungen der Formel (I) sind
außerdem
nützliche
Mittel zum in-vitro-Screening darauf, ob eine Testverbindung dazu
in der Lage ist, sich an eine Dopamin-D4-Rezeptorstelle
zu binden. Das Ausmaß,
in dem eine Testverbindung eine Verbindung der Formel (I) von der
Dopamin-D4-Rezeptorstelle verdrängt, zeigt
die Fähigkeit
der Testverbindung entweder als Agonist, als Antagonist oder als
gemischter Agonist/Antagonist an chter Agonist/Antagonist an einem
Dopamin-D4-Rezeptor zu wirken.
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Bei
der Verwendung in in-vivo-Assays werden die radioaktiv markierten
Verbindungen in einer entsprechenden Zusammensetzung an ein Tier
verabreicht, und die Stellen, an denen sich diese radioaktiv markierten
Verbindungen anreichern, werden durch Verfahren zur Bilddarstellung
wie beispielsweise der Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (Single
Photon Emission Computerized Tomography, SPECT) oder Positronenemissionstomographie
(Positron Emission Tomography, PET) und dergleichen nachgewiesen. Auf
diese Weise läßt sich
die Verteilung von Dopamin-D4-Rezeptorstellen
im Körper
nachweisen, und Organe, die Dopamin-D4-Rezeptorstellen
enthalten, wie beispielsweise das Gehirn, können durch die oben erwähnten Verfahren
zur Bilddarstellung sichtbar gemacht werden.
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Die
folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne
daß dadurch
der Umfang der Erfindung eingeschränkt wird.
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Experimenteller Teil
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A. Darstellung der Zwischenprodukte
-
Beispiel A.1
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- a) Eine Mischung aus 1-(4-Bromphenyl)piperazin (0,018 mol)
und (2-Chlorethyl)carbaminsäureethylester (0,036
mol) wurde 2 Stunden lang bei 130°C
gerührt.
Triethylamin (3 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten
lang bei 130°C
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit
CH2Cl2 versetzt,
und die so erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische
Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde durch Kie selgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen
wurden gesammelt und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wodurch man 4,3 g (67,2%) [2-[4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]carbaminsäureethylester
(Zwischenprodukt 1) erhielt.
- b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (1) (0,029 mol) und Kaliumhydroxid
(0,29 mol) in 2-Propanol (200 ml) wurde unter Rühren 8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt.
CH2Cl2 wurde zugesetzt.
Zum Lösen
der Kaliumsalze wurde Wasser zugetropft. Die organische Phase wurde
abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) aufgereinigt.
Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wodurch man 3,8 g (46%) 4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinethanamin (Zwischenprodukt
4) erhielt.
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Die
folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:
4-(4-Iodphenyl)-1-piperazinethanamin
(Zwischenprodukt 11);
4-(1-Naphthalinyl)-1-piperazinpentanamin
(Zwischenprodukt 12);
4-(1-Naphthalinyl)-1-piperazinethanamin
(Zwischenprodukt 13);
4-(1-Naphthalinyl)-1-piperazinpropanamin
(Zwischenprodukt 14);
4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinpropanamin
(Zwischenprodukt 15) ;
4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinbutanamin
(Zwischenprodukt 16) ; und
4-(4-Bromphenyl)-1-piperazinpropanamin
(Zwischenprodukt 17).
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Beispiel A.2
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- a) Eine Mischung aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin (0,1
mol), 5-Chlorpentannitril (0,13 mol), Natriumcarbonat (10 g) und
Kaliumiodid (0,1 g) in 4-Methyl-2-pentanon (280 ml) wurde unter Rühren 10
Stunden lang auf Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, und das
Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen
wurden gesammelt und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wodurch man 22,5 g (72%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinpentannitril
(Zwischenprodukt 2) erhielt.
- b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (2) (0,072 mol) in Tetrahydrofuran
(250 ml) wurde mit Raney-Nickel
(2 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der H2-Aufnahme
wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand
wurde in Diisopropylether gerührt
und über
Dicalite abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch
man 20 g (88%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinpentanamin (Zwischenprodukt
5) erhielt.
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Die
folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:
4-(2,4-Dimethylphenyl)-1-piperazinettanamin
(Zwischenprodukt 18);
4-(2,4-Dimethylphenyl)-1-piperazinbutanamin
(Zwischenprodukt 19);
4-(2,4-Dimethylphenyl)-1-piperazinpentanamin
(Zwischenprodukt 20);
4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinpropanamin
(Zwischenprodukt 21);
4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinbutanamin
(Zwischenprodukt 22); und
4-Phenyl-1-piperazinpropanamin (Zwischenprodukt
23).
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Beispiel A.3
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Eine
Mischung aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin (0,1 mol), 2-Propennitril
(0,15 mol) und N-Methyl-N,N-dioctyloctanaminiumchlorid
(1 ml) in 2-Propanol (150 ml) wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen
wurden gesammelt und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in Diisopropylether/Acetonitril 10/1 gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wodurch man 28 g (98,5%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinpropannitril (Zwischenprodukt
3) erhielt.
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Beispiel A.4
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Eine
Mischung aus 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinethanamin (0,01 mol)
und 4-Methyl-1-isothiocyanatobenzol (0,01 mol) in Tetrahydrofuran
(300 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde aus DIPE umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert
und getrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet,
wodurch man 4,2 g N-(4-Methyl-phenyl)-N'-[2-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]thioharnstoff
(Zwischenprodukt 6) erhielt.
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Beispiel A.5
-
- a) Eine Mischung aus 5-(Methylamino)pentanol (0,23 mol),
2-Chlorbenzothiazol (0,3 mol), Natriumcarbonat (0,4 g) und Kaliumiodid
(katalytische Menge) in Methylisobutylketon (1000 ml) wurde unter
Rühren über Nacht auf
Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der
Rückstand
wurde in Wasser gerührt,
mit HCl angesäuert,
gerührt
und mit Diisopropylether gewaschen, und die saure Phase wurde mit
NH4OH basisch gestellt. Die Mischung wurde zweimal
mit CH2Cl2 extrahiert.
Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert
und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wodurch man 56 g N-(5-Hydroxypentyl)-N-methyl-2-benzothiazolamin
(Zwischenprodukt 7) erhielt.
- b) Thionylchlorid (60 ml) wurde gerührt in CHCl3 (400
ml). Eine Lösung
von Zwischenprodukt (7) (0,22 mol) in CHCl3 (200
ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde in CH2Cl2 gelöst, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wodurch man 65 g N-(5-Chlorpentyl)-N-methyl-2-benzothiazolamin
(Zwischenprodukt 8) erhielt.
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Beispiel A.6
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Eine
Mischung aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin (0,05 mol), 1-Brom-2-chlorethan
(0,1 mol) und Triethylamin (0,05 mol) wurde 30 Minuten lang bei
100°C gerührt. Die
Mischung wurde abgekühlt
und anschließend
zwischen CH2Cl2 und
Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase
wurde über Dicalite
filtriert. Das organische Filtrat wurde getrocknet und filtriert,
und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen
wurden gesammelt und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wodurch man 5,2 g (35%) 4-(2-Chlorethyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)piperazin
(Zwischenprodukt 9) erhielt.
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Beispiel A.7
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Natriumhydrid
(0,05 mol) wurde portionsweise zu einer Lösung von N-Phenyl-2-benzothiazolamin, dargestellt
wie in J. Chem. Soc., 1962, 230 beschrieben, (0,05 mol) in Tetrahydrofuran
(200 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Eine
Lösung
von 1-Brom-4-chlorbutan
(0,05 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde zugetropft, und die
so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wurde abgekühlt
und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand wurde
zwischen Wasser und CH2Cl2 verteilt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und
das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel:
CH2Cl2) auf gereinigt.
Die gewünschten
Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wodurch man 10,4 g (66%) N-(4-Chlorbutyl)-N-phenyl-2-benzothiazolamin
(Zwischenprodukt 10) erhielt.
-
N-(5-Chlorpentyl)-N-phenyl-2-benzothiazolamin
(Zwischenprodukt 24) wurde auf ähnliche
Weise dargestellt.
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B. Darstellung der Endprodukte
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Beispiel B.1
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- a) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (5) (0,015 mol), 2-Chlorbenzothiazol
(0,016 mol) und Natriumcarbonat (4 g) in Toluol (150 ml) wurde unter
Rühren über Nacht
auf Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) aufgereinigt. Die gewünschten
Fraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde abgedampft
und der Rückstand
wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2, 3 g (34%) N-[5-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]pentyl]-2-benzothiazolamin
(Verbindung 1) erhielt.
- b) N-[3-[4-Phenyl-1-piperazinyl]propyl]-2-benzothiazolamin (Verbindung
5) wurde nach der gleichen Vorschrift wie in Beispiel B.1.a) beschrieben
dargestellt, wobei allerdings Ethanol anstelle von Toluol verwendet
wurde.
- c) N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-2-benzothiazolamin
(Verbindung 26) wurde nach der gleichen Vorschrift wie in Beispiel
B.1.a) beschrieben dargestellt, wobei allerdings Methylisobutylketon
anstelle von Toluol verwendet wurde.
- d) N-[3-[4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl]-propyl]-2-benzothiazolamin
(Verbindung 27) wurde nach der gleichen Vorschrift wie in Beispiel
B.1.a) beschrieben dargestellt, wobei allerdings 2-Ethoxyethanol anstelle von
Toluol verwendet wurde.
- e) N-[4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-6-methyl-2-benzothiazolamin
(Verbindung 52) wurde nach der gleichen Vorschrift wie in Beispiel
B.1.d) beschrieben dargestellt, wobei allerdings der Ausgangsreaktionsmischung
eine katalytische Menge Kaliumiodid zugesetzt wurde.
-
Beispiel B.2
-
4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinbutanamin
(0,0085 mol), dargestellt nach der in Beispiel A.5 beschriebenen
Vorschrift, und 2-Chlor-6-methoxybenzothiazol (0,0043 mol) wurden
1 Stunde lang bei 120°C
gerührt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit CH2Cl2 verdünnt
und mit NH4OH in die freie Base umgewandelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4)
und filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 90/10) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen
wurden gesammelt und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in das (E)-2-Butendisäuresalz
(1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet,
wodurch man 1,1 g (44%) N-[4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-6-methoxy-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat
(1:1) (Verbindung 42) erhielt.
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Beispiel B.3
-
Zwischenprodukt
(6) (0,01 mol) wurde in CHCl3 (30 ml) gelöst. Die
Mischung wurde auf 0°C
abgekühlt. Thionylchlorid
(11,5 ml) wurde langsam tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde
langsam auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen und anschließend
30 Minuten lang gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde mit einer kleinen Menge HCl/2-Propanol in 2-Propanon gewaschen,
filtriert, mit 2-Propanon gewaschen und mit einer NH4OH-Lösung in die freie Base umgewandelt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel:
CH2Cl2/CH3OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen
wurden gesammelt und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wodurch man 0,7 g (16,7%) N-[2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-6-methyl-2-benzothiazolamin
(Verbindung 53) erhielt.
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Beispiel B.4
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Eine
Mischung aus 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinpropanamin (0,009
mol), dargestellt nach der in Beispiel A.5 beschriebenen Vorschrift,
und 1-Isothiocyanato-4-methoxybenzol (0,009 mol) in CHCl3 (100 ml) wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt
und anschließend
in einem Eisbad auf 0°C
abgekühlt. Thionylchlorid
(30 ml) wurde zugetropft, und die so erhaltene Reaktionsmischung
wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung
wurde 3 Stunden lang bei 60°C
gerührt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der so erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert, in kochendem 2-Propanon gerührt, abfiltriert und dann getrocknet.
Diese Fraktion wurde durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak in die freie
Base umgewandelt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase
wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde aus CH3CN kristallisiert, abfiltriert,
in 2-Propanon gelöst
und mit HCl/2-Propanol in das Hydrochloridsalz (1:2) überführt. Der
Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,6 g
(34%) N-[3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-6-methoxy-2-benzothiazolamin-dihydrochlorid
(Verbindung 72) erhielt.
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Beispiel B.5
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Eine
Mischung aus Verbindung (1) (0,01 mol), Chlormethylbenzol (5 ml)
und Natriumhydrid (0,015 mol; 60%ige Lösung) in Tetrahydrofuran (200
ml) wurde unter Rühren
8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit einigen Tropfen
Wasser versetzt. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde zwischen Wasser und CH2Cl2 verteilt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/Essigsäureethylester
70/30) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und
das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in 2-Propanol gelöst
und mit (E)-2-Butendisäure
(1 g) in das (E)-2-Butendisäuresalz
(1:1) umgewandelt. Die Mischung wurde gekocht und anschließend über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,70
g (41%) N-[5-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]pentyl]-N-phenylmethyl-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat
(1:1) (Verbindung 112) erhielt.
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Beispiel B.6
-
Eine
Mischung aus Verbindung (3) (0,01 mol), Natriumcarbonat (4 g) und
Benzoylchlorid (0,01 mol) in Chloroform (150 ml) und N,N-Dimethylformamid
(1 Tropfen) wurde unter Rühren
4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wurde warm filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser
gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und
filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde über
Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/Ethanol 95/5) aufgereinigt. Die reinen
Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,8 g (92,5%) N-(2-Benzothiazolyl)-N-[3-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]benzamid
(Verbindung 99) erhielt.
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Beispiel B.7
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Eine
Mischung aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin (0,03 mol) und Zwischenprodukt
(8) (0,02 mol) in Dimethylacetamid (2 ml) wurde 2 Stunden lang bei
120–130°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde abgekühlt,
in CH2Cl2 gelöst, mit
wäßrigem Ammoniak
gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) aufgereinigt und dann nochmals
gereinigt (Laufmittel: CH2Cl2/Essigsäureethylester
50/50). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in 2-Propanol gelöst und
mit (E)-2-Butendisäure (2 g)
in das (E)-2-Butendisäuresalz
(1:1) überführt. Die
Mischung wurde gekocht und anschließend bei Raumtemperatur gerührt. Der
Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 6,60
g (57%) N-[5-[4-(3,4- Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]pentyl]-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat
(1:1) (Verbindung 110) erhielt.
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Beispiel B.8
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Verbindung
12 (0,0058 mol) wurde in warmem Ethanol (75 ml) gelöst. (E)-2-Butendisäure (0,0058
mol) wurde zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde gerührt, bis
alles in Lösung
gegangen war. Die Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,03
g (80%) N-[2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat
(2:1) (Verbindung 127) erhielt.
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Beispiel B.9
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Verbindung
2 (0,015 mol) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst. Natriumhydrid
(0,02 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei
Raumtemperatur gerührt.
Dimethylsulfat (0,015 mol) wurde zugegeben, und die so erhaltene
Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester/CH3OH/CH2Cl2 30/0/70, dann
28/2/70) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und
das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in 2-Propanol gelöst
und mit (E)-2-Butendisäure
(0,8 g) in das (E)-2-Butendisäuresalz
(1:1) überführt. Die
Mischung wurde gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,80
g (23%) N-[2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat
(1:1) (Verbindung 117) erhielt.
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Beispiel B.10
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Eine
Mischung aus 4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinethanamin (0,01 mol) und
1-Isothiocyanato-2-methoxybenzol (0,01 mol) in CCl4 (100
ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Br2 in
CCl4 (0,01 mol in 10 ml) wurde zugesetzt,
und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit
CH2Cl2 verdünnt und
mit wäßrigem NH3 versetzt. Die organische Phase wurde getrocknet
und filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen
wurden gesammelt und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in das Hydrochloridsäuresalz
(1:2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet,
wodurch man 0,4 g (8%) N-[2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-7-methoxy-2-benzothiazolamin-hydrochlorid-(1:2)-hydrat
(1:1) (Verbindung 143) erhielt.
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Beispiel B.11
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N-[2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-fluor-2-benzothiazolamin
(Verbindung 141) wurde nach der in Beispiel B.10 beschriebenen Vorschrift
dargestellt, wobei allerdings SOCl2 in CHCl3 anstelle von Br2 in CCl4 verwendet wurde.
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Beispiel B.12
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N-Phenyl-2-benzothiazolamin,
dargestellt nach der in J. Chem. Soc., 1962, 230 beschriebenen Vorschrift,
(0,03 mol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst. Natriumhydrid (0,03 mol)
wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang
gerührt.
Eine Lösung
von Zwischenprodukt 9 (0,018 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde
zugegeben. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf
Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde
abgedampft. Der Rückstand
wurde in CH2Cl2 gelöst. Die
organische Lösung
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH2Cl2/Essigsäureethylester
90/10) aufgereinigt. Die gewünschten
Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde in 2-Propanol gelöst
und mit (E)-2-Butendisäure
(1,5 g) in das (E)-2-Butendisäuresalz
(1:1) überführt. Die
Mischung wurde gekocht und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,
66 g (94%) N-[2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-phenyl-2-benzothiazolamin-(E)-2-butendioat
(1:1) (Verbindung 114) erhielt.
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Die
folgenden Verbindungen wurden nach einem der oben beschriebenen
Beispiele dargestellt.
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In
Tabelle 5 sind sowohl die experimentellen (Spaltenüberschrift "exp.") als auch die thereotischen (Spaltenüberschrift "theor.") Elementaranalysenwerte
für Kohlenstoff,
Wasserstoff und Stickstoff für
die oben im experimentellen Teil dargestellten Verbindungen 10 aufgeführt.
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C. Pharmakologisches Beispiel
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Beispiel C.1.: In-vitro-Bindungsaffinität für den Dopamin-D4-Rezeptor
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Die
Wechselwirkung der Verbindungen der Formel (I) mit den Dopamin-D4-Rezeptoren wurde: durch In-vitro-Radioligandenbindungsexperimente
untersucht.
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Eine
niedrige Konzentration an 3H-Spiperon mit
hoher Bindungsaffinität
für den
Dopamin-D4-Rezeptor wurde mit einer Probe
einer Membranzubereitung von transfektierten Zellen aus Eierstöcken chinesischer Hamster
(Chinese Hamster Ovary, CHO), die geklonte humane D4-Rezeptoren exprimieren
(Receptor Biology, Maryland, USA) in einem gepufferten Medium inkubiert.
Nachdem sich ein Bindungsgleichgewicht eingestellt hatte, wurde
die rezeptorgebundene Radioaktivität von der nichtgebundenen Radioaktivität abgetrennt,
und die rezeptorgebundene Aktivität wurde ausgezählt. Die
Wechselwirkung der der Inkubationsmischung in verschiedenen Konzentrationen
zugesetzten Testverbindungen mit dem Dopamin-D4-Rezeptor
wurde in Verdrängungsbindungsexperimenten
wie von Schotte et al. (Psychopharmacology 1996, 124, 57–73) beschrieben,
untersucht. Die Verbindungen mit den Nummern 2 bis 4, 6, 8 bis 19,
21, 23, 25, 100, 101, 106, 117 bis 126, 119, 128 bis 130, 134 und
136 bis 147 hatten einen pIC50 größer als
oder gleich 7 (der pIC50 ist definiert als
der -log IC50, wobei IC50 die
Konzentration an Testverbindung ist, die eine 50%ige Inhibierung
der Dopamin-D4-Rezeptoren bewirkt). Die übrigen Verbindungen,
die im experimentellen Teil zubereitet wurden, wurden entweder nicht
getestet oder hatten einen pIC50 kleiner
als 7.
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D. Beispiele für Zusammensetzungen
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Der
in diesen Beispielen verwendete Begriff „aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich
auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches
Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
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Beispiel D.1: Kapseln
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20
Gramm der A.S., 6 Gramm Natriumlaurylsulfat, 56 Gramm Stärke, 56
Gramm Lactose, 0,8 Gramm kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 Gramm
Magnesiumstearat werden kräftig
miteinander verrührt.
Die erhaltene Mischung wird anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln
gefüllt,
die jeweils 20 mg der aktiven Substanz enthielten.
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Beispiel D.2: Lacktabletten
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Herstellung des Tablettenkerns
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Eine
Mischung aus A.S. (100 g), Lactose (570 g) und Stärke (200
g) wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus
Natriumdodecylsulfat (5 g) und Polyvinylpyrrolidon (10 g) in Wasser
(200 ml) befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet
und nochmals gesiebt. Dann wird mikrokristalline Cellulose (100
g) und hydriertes Pflanzenöl
(15 g) zugesetzt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten
verpreßt,
was 10,000 Tabletten ergibt, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz
enthalten.
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Überzug
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Eine
Lösung
von Methylcellulose (10 g) in denaturiertem Ethanol (75 ml) wird
mit einer Lösung
von Ethylcellulose (5 g) in Dichlormethan (150 ml) versetzt. Anschließend werden
Dichlormethan (75 ml) und 1,2,3-Propantriol (2,5 ml) zugesetzt.
Polyethylenglykol (10 g) wird geschmolzen und in Dichlormethan (75
ml) gelöst.
Nach Zugabe der letztgenannten Lösung
zu der erstgenannten werden Magnesiumoctadecanoat (2,5 g), Polyvinylpyrrolidon
(5 g) und konzentrierte Farbsuspension (30 ml) zugesetzt, und das
Ganze wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen
Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
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Beispiel D.3: Lösung zur
oralen Verabreichung
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9
Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester
und 1 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester
wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden
zunächst
10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure
und anschließend
20 Gramm der A.S. gelöst.
Die letztgenannte Lösung
wurde mit dem übrigen
Teil der ersten Lösung
vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40
Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit
2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere
Lösung
wurde mit der erstgenannten vereinigt und mit q.s. Wasser auf ein
Volumen von 20 l aufgefüllt,
was eine Lösung
zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffel voll (5 ml) 5 mg der aktiven
Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
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Beispiel D.4: Injektionslösung
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1,8
Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester
und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden
in etwa 0,5 l kochendem Wasser für
Injektionszwecke gelöst.
Nach Abkühlen
auf ungefähr
50°C wurde die
Lösung
unter Rühren
mit 4 Gramm Milchsäure,
0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm der A.S. versetzt. Die Lösung wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt
und mit q.s. Wasser für
Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit
4 mg A.S. pro ml ergab.
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Die
Lösung
wurde durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.