TW593290B - Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives - Google Patents

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593290 A7 B7 經濟部中央標準局爲工消费含作社印製 五、發明説明（1) 本發明係關於焼基胺基苯並_唑類及-笨並噁唑類；尚 係關於其製法、含其之組成物、Μ及Μ其做為豁藥品之用 途。本發明的化合物呈現專一性的多巴胺受體诘抗作 用，尤其有用於被做為抗精神病藥，特別是用於治療及/ 或預防精神疾病，例如精神分裂症。此外，本發明也相關 於含有放射性同位素的式（1)化合物；一種標記多巴胺 受體部位的方法；及一種顯影器官的方法。 就已被接受的知識中知道，多巴胺受體對動物體内的許 多生化功能極為重要。例如，這些受體的功能改變，不僅 會導致精神不正常的發生，也會引起焦慮、暱吐、運動神 經功能、成痛性、睡眠、餵食、學習、記憶、性行為、免 疫反應調節及血壓之變化。由於多巴胺受體控制了許許多 多的藥理結果，其中有甚多仍為未知者，某些對受體 呈現專性親和力之化合物，有可能對人類具廣泛的治療效 果。 發表於1989年十月四日之EP-A_335,586曾揭示2_[4-(二芳基甲基）-1-呢曝基）烧基胺基]苯並噻唑類與-苯並嚼 睡類具有抗組織胺與抗變異性之活性。 本發明的焼基胺基苯並噻唑類與_苯並嚼唑類對多巴胺 受體具有令人意想不到的高度結合親和力。此外，相 較於人體中之其他多巴胺受體，本發明的化合物對多巴胺 受體具選擇性親和力。本發明的化合物對其他的受體 類，例如血清素（serotonin)受體、組織胺受體、緊上腺 胬上腺素激導性的受體、膽汁激導性的受體與π結合位 一3— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、?τ i# ϋ张尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 593290 A7 B7 五、發明説明（2) 置等，也顯示不同的親和力。 本發明化合物具有如下之化學式 R2 R1

-(CH2)n—N

N -α R3 (I) R4

m丨宁# 曾代I 聲埂丨 17 A I 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 以及其Η-氧化物、其藥理上可接受之酸加成鹽類與其各 種異構物，式中， X為0或S; η 為 2, 3, 4 或 5; R1為氫、Ci- 6燒基、C!- 6燒氧基或鹵基； R2為氫、Ci- 6焼基、笨基、笨基Ci- 6燒基或苯基鑛基； R3與R4分別獨立地選自氫、鹵基、硝基、6燒基、 6烧氧基、鹵基Ci- 6燒基、胺基確醯基、單-或雙 (C^ 4焼基）胺基確醯基；或 R3與R4也可能一起形成-CH=CH-CH=CH_之雙價基。 前頭及後文中提到的定義中，鹵基意指氟、氯、溴與碘 基；Ci 4燒基意指具有1-4個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴 基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基 丙基，2,2-二甲基乙基等等；C卜6焼基係指包括Cp 4烧 基及其具有5或6個碳原子之較高級同類物，例如戊基，2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基等等；齒基Ci-6烧基係指 經多個鹵素取代之Cp 6烧基，尤指經1-6個鹵素原子二取 代之Ci-6焼基，特別是二氟-或三氟甲基。 上述藥理可接受的酸加成鹽類係指式（I)化合物所能形 一4 一 師 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負Η消费合作社印製 593290 A7 ______ —_B7 __ 五、發明説明（3) 成的具治療活性的無毒性酸加成鹽類。此鹽類可利用適當 的酸類處理式（I)化合物的鹽基態物而得，例如使用無機 酸類》例如氣齒酸，例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸， 5_酸等酸，或使用有機酸類，例如乙酸，羥基乙酸，丙酸 ，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，號泊酸，馬來酸，富馬 酸，蘋果酸，酒石酸，檸懞酸，甲磺酸，乙磺酸，苯確酸 ，對甲苯礦酸，環己燒胺基礎酸，水楊酸，對胺基水楊酸 ，雙羥基萘酸等等酸類。 上述的加成鹽類也包括式（I)化合物與其鹽類所能形成 的溶劑化物。這類溶劑化物包括水合物，醇化物等。 本發明化合物之N-氧化物類係指式（I)之化合物，其一 個或多個氮原子被氧化成N-氧化物者。 所謂”立體異構物”係指所有式（I)化合物可能出現之異 構物。除非另行定義或予特別聲明，化學式所代表之化合 物包括所有可能出現之立體異構物之混合物，且，尤指消 旋異構物，混合物包括基本分子结構之所有非對映立體異 構物及對掌物。式（1)化合物之立體異構物及這類異構物 之混合物顯然均涵蓋於式（I)。 某些式（I)的化合物也可能圼互變異構物存在。這類型 式並未予另行說明於上述化學式中者，也屬本發明之化合 物。例如，其R2為氫之式（I)化合物即有可能有互變異構 物存在。 較適宜的式（I)化合物為，其X為S且R&為氯、Ci- 6 院基、苯基或笨基Cl- 6焼基者。 一5- --V- -J. 呵人 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂 593290 A7 B7 經濟部中央標隼局男工消t合作社印製 五、發明説明（4) 另種較適宜的式（I)化合物為，其X為0且R2為氫、 Ci- 6 '院基笨基Cl - 6 者' ° 另種較適宜的式（I)化合物為，其R3與R4選自氫、硝 基、鹵素、Ch 6焼基、C卜6烧氧基與三氟甲基，或R3 與R4 —起形成式-CH=CH-CH=CH-之雙價基。 特佳白勺化合物，其η為2，3或4。 更適宜的式（I)化合物為，其X為S, R2為氫、Ci-6 烧基、笨基或笨基Ch 6燒基，且η為2者。 其他更適宜的式（I)化合物為，其R2與R4為氫且R4為 氯者0 最佳的化合物為： Ν- [2- [4- (3,4-二氯苯基）-1-哌瞎基]乙基]-2-苯並噻哩胺; Ν- [2- [4-笨基-1-哌曝基）乙基]-2-笨並噻唑胺； Ν- [2- [4- (4-氯苯基）-1-脈曝基]乙基]-2-苯並瞜_胺； Ν- [2- [4- (4-溴苯基）-1-哌曝基]乙基]-2-笨並噻唑胺； Μ及其Ν-氧化物、其立體異構物或其藥理上可接受的酸加 成鹽。 本發明的化合物通常可利用其W1為一種適當的釋雛基 (例如鹵素）之式（II)中間物將式（III)的中間物予Μ進行 Ν-烧基化反應而製得。 R2 X I / hw1 + H-N-(CH2)—N •N 、 R3 R4 ---------^-裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ^-alkylation Γ--^τ\ 萘專 中#1丨曾# (I) (Π) (ΠΙ) 此N-燒基化反應之進行，可將反應物置於不會參與反應的 ~6— 師人」 I紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 593290 A7 B7 發明説明（5) 惰性溶劑（例如乙醇，2-乙氧基乙醇，1-丁醇，甲基異丁 基酮或甲苯）内，宜有適當的驗（例如碳酸鈉）存在下，並 選擇地有催化劑（例如碘化鉀）存在下，予Μ攪拌及加熱進 行。 於此及下述的製法中，反應的產品可能被從反應介質中 單離出來，且，有必要的話，利用已知的方法，例如，萃 取，结晶，分散及層析等做進一步純化。 其X為S的式（1>化合物，而Μ式（I-a)代表者，可令 式（III)的中間物與式（IV)的中間物，於不會參與反應的 惰性溶劑（例如四氫儁喃）內使之反應，並接著將所形成的 式（V)中間物置於不會參與反應的惰性溶劑，例如氯仿中， 在適當的試劑，例如硫醯氯存在下，進行環化。或者，式 (I-a)的化合物可直接混合式（III)的中間物與式（IV)的中 間物，在不會參與反應的惰性溶劑（例如氯仿）中，適當的 試齊（例如硫醯氯）存在下，當場即可使所形成的式（V)中 間物環化而得。 R3 Rl

R2 I / H-N~(CH2)n—N 蔡孽 中wm. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (ΠΙ) -N=C=S (IV) 經濟部中央標準局負工消费釜作社印製

s r2 >~N - (CH2)n—Ν’ Ν \ (I»a)

H R2 I I N N / V x(ch2)-n s (V) 本發明的化合物也可利用其w2為一種適當的釋雛基3 —7— 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） R4 593290 A7 B7 發明説明（6) 例如鹵素之式（V11)中間物，選擇地在不會參與反應的惰 性溶劑（例如二甲基乙醯胺）中，將式（VI)的中間物進行 N-燒基化反應而得。

N

X:

R

(VI) X r2 N—(CH2)n-W2-N (VII) (I) 或者，式（I)的化合物可利用其W2為一種適當的釋雛基 ,例如鹵素之式（XVI)中間物，在不會參與反應的惰性溶 劑（例如四氫α夫喃）中，且，在適當的鹼（例如氫化鈉或功 能相當的化合物）存在下，將式（XV)的中間物進行Η-烧基 化反應而得。

R1

X R2 }~Ν-Η Ν (XV) A^-alkylation (I) 蔡專 I中Ψ1 τ戈 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、11 經濟部中央標準局S〈工消費合作杜印製 式（I)的化合物可藉文獻所知的轉變反應被轉變成他種 式（I)的化合物。例如，其R2為氫之式（I)化合物，此化 合物Μ式（I-b)代表者，就可能被轉變成其R2不為氫之式 (I)化合物。 式（I)的化合物也可藉已知的轉變反應被轉變成相關的 N-氧化物。此N-氧化反應通常係Μ適當的有機或無機過氧 化物與起始的式（I)化合物反應而得。適當的無機過氧化 物類包括，例如，過氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物 -8- 吟

吨人1 L--J 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593290 A 7 B7 五、發明説明（7) ，例如過氧化納，過氧化钾；適當的有機過氧化物類可能 包括過氧酸類，例如，苯碳過氧酸或經_素取代的苯碳過 氧酸，例如3-氯苯碳過氧酸，過氧院醇酸類，例如過醋酸 ，踪基過氧化氫類，例如，第三丁基過氧化氫。適當的溶 劑為，例如，水，低級焼醇類，例如乙醇等，烴類，例如 甲笨，酮類，例如2-丁酮，鹵化烴類，例如二氯甲燒，Μ 及這類溶劑之混合物。 上述反應中所使用的中間物與起始物質，大部分為已知 化合物，其可購得或可依文獻已知的方法製得。例如，式 (XV) Θ勺中間物即可依揭示Chem. Soc” 1962,230之方 法製得，而式（XVI)的中間物可依揭示於JP 60202883之 方法製備。 式（III)的中間物通常可於惰性溶劑(例如異丙醇）與適 當的鹼（例如氫氧化鉀）存在下，水解式（V111)的胺基甲酸 酯而得。於迴流溫度下進行上述反應更為有利。 R2 \ I N- (CH2)—N- COOC2H5 m 中1 χίώ .:二 曰· V窜€ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) $ -·" 經濟部中央標準局PM工消费含作社印聚 式（VIII)的中間物可使用其\·Ρ為適當的釋離基（例如鹵 素）之式（X)之胺基甲酸酯類將式（IX)的哌_衍生物進行Ν-烧基化而得。 /一\ f ^-alkylation 4 Ν、^ΝΗ + W3-(CH2)n—N - COOC2H5 -> R4 i n αχ) (X) 一9 一 I紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593290 A7 B7 五、發明説明（8) 此反應可於惰性溶劑（例如4-甲基-2-戊酮）與適當存:在 的鹼（例如碳酸納）中、選擇地，催化劑量的鉀鹽（例如碘 化鉀）存在下，攪拌加熱中的反應物而得。 碘化鉀）存在下，攬拌加熱中的諸反應物而得。 其R2為氫之式（III)的中間物，以式（III-a)表示者， 也可使用氯氣，在適當的催化劑（例如，阮來線）存在下使 進行催化氫化反應而得。此反應可方便地於懷性溶劑（例 如四氫咲喃或經NH3飽和著之甲醇）中進行。 Ν R4

N-(CH2)n.~CN (XI) R3 R4 ,(CH2)n-NH2 (m-a) rat — 式（XI)的中間物可利用其W4為適當的釋離基（例如鹵 素）之式（XI)的衍生物，對式（IX)的呢_衍生物進行N-烧基化反應而得。使用類似於由（IX)與（X)中間物製備中 間物（VIII)的方法。 m N-alkylation | 中 丨曾· ：>><

NH + W4 — (CH2)n-厂 CN (XI) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· .«# (IX) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 或者，其中的（n—D為2的式（XI)腈衍生物類，而Μ式 (XI-a)代表者，可利用丙稀腈對式（IX)的哌曉衍生物進行 N-燒基化反應而得，此反應或可在惰性溶劑（例如，2-丙 醇）中，與選擇地催化劑量的季銨鹽（例如N-甲基-Ν,Ν-二 辛基八氯化銨）存在下，攪拌加熱中的反應物而得。 丨广‘V I津理 10- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 A7 B7 五、發明説明（9) R4

N NH + 7V-alkylation R:

CN (IX) R4

N N-CH2-CH2-CN \^/ (XI-a)

L 式（VII)中間物的製備，可先M式（II)的中間物將式 (XIII)的中間物進行N-烧基化後，接著將所得式（XIV)中 間物之經基取代成適當的釋離基W4 (例如氯）。例如，或 可Μ使式（XIV)的中間物與硫醯氯作用，形成其W4為氯之 式（VII)之中間物 R,

|中利 i曾下. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 、?τ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式（VII)中間物的另種製備法包括，使用其LG為-種釋 離基（例如溴）且W2為一種如式（VII)的中間物中所定義之 式（XVII)中間物，對式（XV)的中間物進行N-烷基化反應， 其中的LG係被選成可使式（XV)發生的取代反應優先發生於 擁載LG部分的碳原子者。此反應較好於惰性溶劑中，適當 的鹼（例如氫化鈉）存在下進行。

H + LG-(CH2)n~W (XVII) 一 11 一 (VH) η % 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593290 A7 B7 五、發明説明（i〇) Μ類似的方法，式（XVI)的中間物也可使用式（XV11)的 中間物將式（IX)的中間物進行Ν-燒基化而得。

N NH + LG-(CH2)n-W2 (XVII) frl (xvi)丨呼利 τ戈’ '5: ν» 知rr八j 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 本發明裡的某些式（I)化合物及某些中間物含有至少一 個不對稱的碳原子。可藉文獻上已知方法將這類化合物與 中間物分成其純態的立體異構物。例如，非對映立體異構 物可藉物理方法（例如選擇性結晶或層析技術，例如對流 分配、液相層析等方法）將其分開。對映體之分雛，可使 用適當的解析試劑（例如不對稱酸類）加至其消旋異構物混 合物做成非對映性鹽類或化合物之混合物；然後藉物理方 法分離其非對映鹽類或化合物，例如，使用選擇性結晶法 或層析技術。例如液相層析之類的方法；最後將已分開的 非對映體鹽類或化合物轉變成相關的對掌物。 分離式（I)的化合物與中間物的對掌體之另種方法包括 液相層析方法，尤指使用不對稱固定相的液相層析法。 如果反應在專性立體作用下，式（I)化合物的純態立體 異構物也可由適當的純態中間物與起始物質製取。式（I) 化合物的純態與混合的立體異構物均被包括於本發明範圍 之內。 式（I)化合物，其N-氧化物類，其藥理上可接受的酸加 成鹽類與其立體異構物，均為有潛力的多巴胺D4受體之 一 12— 举埋 師人: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 A7 B7 經濟部中央標準局g〈工消费合作社印-^ 五、發明説明（11) 拮抗劑，即，它們與多巴胺d4受體有高度親和力，因此 可抑制內生的配體，特別是多巴胺，結合至多巴胺受 體上，由後面的藥理實例可予證明。本發明化合物結合多 巴胺受體的诘抗效果可於訊號-傳導實驗中確認。 本發明的化合物在所諝的DRL-72試驗（”dif ferent ia 1 re inf orcement test low rate 72 seconds”一test)中， 具有引人注目的活性，係一種在活體內的試驗，大部分臨 床使用的活性抗抑鬱藥在給予高劑量下所呈現的活性。於 試驗裡，兩次壓動槓桿之間，老鼠僅能在已等待充足的72 秒後才能藉壓下槓桿Μ取得食物。本發明的拮抗劑可 引導這些老鼠具有更有效的行為，而未經治療的動物們則 較難Μ控制其衝動的行為去壓動槓桿，藉適當定時Μ得最 大回報。以此種DRL-72測試做為試驗專性D4拮抗劑（例如 本發明的化合物）的模式之好處，可見證於：a) Manki等 人（Journal of Affective Disorders 40(1996)，7-13) 發現，D4受體基因的同質異形體與困擾情緒的疾病間有 密切關連，及（b)事實上，己知受體在靈長類、人類 與醫齒類之海馬、entorhinal與大腦皮質中的濃度較大。 捨抗多巴胺受體將抑制或釋放多種與活動化（特別是 過量活動化）此受體所引起現象的病症相關。因此，本發 明的化合物可改變多巴胺媒介的神經傳導之能力，使 其有潛力於用來供治療及/或預防多種相關的疾病，例如 睡眠不正常，性能力疾病，思想異常，資訊處理能力不全 ，精神異常，情感性精神病，非器官的精神病，個性上 举理 一 U一 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、?! i# 593290 A7 B7 五、發明説明（12 ) 經 濟 部 t 央 標 局 工 消 费 合 作 社 印 製 疾病，精神病學上的情緒異常，傳導與博動上疾病，精神 分裂與分裂性情感疾病，劇渴性，兩極個性，躁狂，焦慮 與相疾病，胃腸不適，肥胖，嗯吐，CMS的細菌性感染， 例如腦膜炎，學習障礙，記憶衰退，帕金森氏疾病，情緒 低潮，因神經安定劑所引起之錐體外条的副作用，神經性 水腫位發症，丘腦下部腦下腺的疾病，充血性心臓病，化 學品（例如藥物及酒精）引起之疾病，血管與心血管疾病， 眼疾，緊張不足，遲發運動困難，Gilles De ia Tourette 徵候簇與其他的痙攣，癡呆，絕血，運動疾病（例如無法 靜坐），高血壓與過動的免疫系統所引起的疾病，例如過 敏與發炎。 本發明的化合物對多巴胺受體的親和力明顯地高過 其他的多巴胺受體（例如多巴胺D2受體）。這種介於多巴 胺1)4受體捨抗活性與其他類多巴胺受體活性間的游離作 用，可被額外用於供治療及/或預防上述的疾病。例如， Van Tol等人（Nature 1991, 350，610-614)曾建議，那 些具選擇性較易與多巴胺D4受體交互作用，但對多巴胺 D2受體較不作用的化合物，其藥效可能不輸給傳統之抗 精神病藥，且較傳統抗精神病藥另有較不易發生不想要的 錐體外条的或神經內分泌方面副作用之益處。本發明的化 合物可被製成有用的抗精神病藥，尤其是供治療及/或預 防精神性疾病（例如精神分裂）。 除了其诘抗於多巴胺受體之潛力外，本發明的化合 物對其他的受體，例如血清素受體、組織胺受體、腎上腺 一 14— 津埋丨 1 請 閱 面 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁

裝 訂 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 A7 B7 經濟部中央標準局男工消费合作社印家 發明説明（13) 素激導性的受體、_汁激導性的受體與f結合位置等， 也顯示不同的親和力°例如，部分本發明的化合物喜歡結 合在結合位置、5HTia受體與oc 2 -受體。 就本發明化合物用於治療及/或預防與多巴胺D4受體過 於活動相關的疾病（特別是於治療精神分裂方面之疾病上） 來看，本發明提供了一種方法用於治療溫血動物免於這類 疾病之困擾，此方法包括，對患者進行全身性投用具拮抗 多E胺D4受體量的式(]>化合物、其N-氧物、其立體異 構物或其藥理上可接受的酸加成鹽° 本發明也相闕於使用如上述定義之式（I)化合物做為翳 藥品之用途。此外，本發明也相關於使用式（I)之化合物 製備供治療精神疾病之醫藥品之用途° , 本發明的另一方向包括本發明化合物可做為降低脂肪試 劑的能力。某些本發明的式（I)化合物在動物試驗中，顯 示具有明顯降脂的效果，可引用成為供治療或預防血內脂 過多或動脈硬化之有用試劑。 所謂的”多巴胺d4受體捨抗量”係指其量足以抑制内 生的配體，特別是多巴胺，結合至多巴胺〇4受體之量。 有經驗於治療上述疾病者能夠決定其每日的有效的多巴胺 D4受體诘抗量，其量通常視體重而使用介於約0.01毫克 /公斤至約10毫克/公斤之量，宜使用介於約〇. 04毫克/公 斤至約4毫克/公斤者。此化合物每日可投用1-4次。 為減輕精神病（例如精神分裂）的症狀但又不要引起不必 要的副作用下，本發明化合物的施用劑量，理想上應選用 一 15—

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 ~本紙张尺度適用中國國家標準（〔奶）八4規格（210'/297公釐） 593290 經濟部中央標準局爲工消费合作私印繁 A7 B7 五、發明説明（l.4) 可實際完全地阻斷多巴胺〇4受體，但也圼現有利的多巴 胺Dz受體之佔據度使不想要發生的錐體外条的或神經內 分泌方面副作用減至沒有或最低。 有必要時，本發明的化合物可與他種抗精神病藥一起施 用，例如可經由-種或多種下述機制產生效果者：多巴胺 1)2受體阻斷物，5-HT2受體阻斷物，5-HTiA激動物與 5-诘抗物。此情況下，可能會看到抗精神病效果增強 而無增加的副作用（例如，因強力多巴胺d2受體姐斷物引 起者）；或可看到具相當的抗精神病效果與較低的副作用。 當病人在包括傳統抗-精神分裂醫藥品下已變成抗-精神分 裂治療的服用法時，有可能需要此種併用法。 做為藥劑施藥時，可將本發明的化合物配成各種的藥劑 型式。配製本發明的藥劑組成物時，將做為活性成分之有 效的多巴胺受體捨抗量之特定化合物，圼其酸加成鹽 或其游雛鹽基態者，充分混合藥理可接受的載劑，視供施 用的配製劑之類型，可選用多種型式。這些藥理組成物有 必要做成單位麵量，適於供口服、經皮、或非經胃腸的注 射方式施用。例如，製備供口服的劑量組成物時，可使用 任何習用的藥理介質，例如水，甘醇類，油質，醇類等， 製成懸濁劑，濃繁液，酏劑與溶液；或使用固體載劑，例 如澱粉，糖，高嶺土，潤滑麵，粘結劑，崩散劑等，配製 成粉劑，九劑，膠囊與錠劑由於易於施用，錠劑與膠囊 劑代表最佳的口服劑型，顯然，其係使用固態藥理載劑。 非經胃腸施用的組成物中，所用載劑，除含有其他成分， 一 一 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 593290 經濟部中央標準局負工消费含作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 例如肋溶劑等，通常有水，至少佔--大部分。例如可注射 的溶液，其載劑則包括食鹽溶液，葡萄糖溶液或食鹽與葡 萄糖溶液之混合液。含有式（I)化合物之可注射溶液可配 製成油溶液以便有加長的作用。適於此目的使用的油質有 ，例如，花氐油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，合 成的長鏈脂肪酸類之甘油酯類與這類或其他油質之混合物 。也可使用適當的液體載劑、懸浮試劑製備可注射的懸浮 顏}。適於供皮下注射的組成物，載劑中可選擇地含有可幫 助穿透的試劑及/或適當的可濕劑，選擇地混合少量任何 適當的天然添加物，其不會對皮虜造成明顯傷害者。這類 添加物可幫助易於施用在皮膚上及/或有助於製成所要的 組成物。這些組成物可藉各種方式施用，例如經皮的貼片 ，點敷上去的油膏。由於式（I)化合物的酸加成鹽較其相 關的游離之鹽基態物之溶解性較好，而更適於被用來製備 含水的組成物。 將上述的組成物配製成劑量單位型式有利於施用及劑量 致性。劑量單位型式係指適於單獨施用的物理分離單位 β每單位中含有經計算能產生所要治療效果之預定量活性 成分，以及所需的藥理載劑。這類劑量型式包括錠劑（包 括僅含藥心或經包衣過之銨劑），膠囊，藥丸，藥粉包， 扁片，可注射的溶液或懸浮液，茶匙液等等，以及其分離 的多重·包。 由於其對多巴胺1)4受體的高度專-性，如上述定義之 式(I)化合物也有用於標記或鑑識受體，特別是多巴胺 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 593290 A7 B7 經濟部中央標準局眞工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) 類受體。此目的方面，本發明的化合物需被標記，特別是 將其分子中的一或多個原子完全或部分取代成其具放射線 之同位素◦有益的經標記過化合物係那些具有至少-個鹵 素，其為碘、溴或氟之放射性同位素者；或具有至少一個 11 C-原子或無1原子者。 較佳的化合物包括其R1及/或R3及/或R4為放射性齒 素原子之式（I)的化合物。原則上，任何含鹵素原子之式 (I)化合物易於Μ適當的同位素取代其鹵素原子進行標記 適當的i#素放射性同位素為具放射性的确化物類，例如 1231,挪1，放射性的溴化物類，例如75Br, 76Br，77Br與82Br,與放射性的氟化物類，例如18ρ。 引入具放射性的_素可使用前述製備式（I)之鹵素衍生物 的任--方法進彳了適當的交換反應而得。 較佳的經標示過的式（I)化合物為，其R1及/或R3及/ 或1?4 為似！^ 挪1，75Br, 76Br, 77Br 或 18F者。 另類有用的經標記放射性物者係將其化合物中的一個碳 原子被Ο原子取代或氫原子被氣原子取代者。例如，欲 引入這樣的11 Ο原子時，可利用標記有π C之燒基化試劑 將其R2為氫之式（I)化合物進行N-燒基化反應而得。 因此，所述的經放射性標記的式（I)化合物可被用於明 確地標示生物材料中的多巴胺受體位置之方法。此步 驟包括£〇將式（I)之化合物進行放射性標記9 b)將已經 過放射性標記之化合物施用至生物材料，接著C)檢測被 標記放射性物質之化合物的放射情形。生物材料意指包括 —18— 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 i# 593290 五 經濟部中央標準局βς工消费合作社印製 A7 B7 發明説明（17) 各類取自生物的材料，更明確地說，係組織樣品、血號或 體液，tb包括動物，特別是溫血動物，或動物的。部分， 例如.器官。 經標示的式（I)化合物也為有試劑供篩選受試化合物是 iKf能力佔住或結'合於多巴胺Da受體位置上。受試.化 合·將可從多巴胺D4受體位置置換式（I)化合物的程度， qSHillL受Μ化合物做為多巴胺D.4受體之催動劑、拮 抗劑或混合·的催動齊？1/诘抗齊if之能力。當在活體内實驗時 ,經放射線標示的化合物被施用在動物體內適當的位置上 ，再使用顯影技術偵測經放射線標示過的化合物之位置， 例如，使用Single Photon Em i ss i on Computer i zed Tomography (SPECT)或Posi tron Emission Tomography ( PET)等方法偵測。以這種方式，可利用前述的顯像技術， 偵測出分佈於全身上下的多巴胺D4受體位置與含有多巴 胺受體位置之器官，例如腦。這種藉施用經放射線標 示過的式^ (I)化合樹，使其結合至多巴胺受體位置上， 並偵簡放射性化合物之發射而顯影器官的方法，也是本發 明之一g|3.分。 下述實例像為了做更進--。步的說明而舉例，不代表本發 明僅限於此。 一 19— 张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 593290 A7 B7 發明説明（is ) 售m部分 a 一製備中間化合物 甯例A. 1 a> ^i3〇cO'~rmi-〇ig!^ (ο. 〇ΐ8Κ·^) m (2-m 乙基）-胺基甲酸乙酯（Ο. 036莫耳）的混合物攪拌二小時後 ，加入三乙基0安（3毫升），再攪拌15分鐘。反應混合物冷 卻至室溫後，加入二氯甲焼，所得混合物Μ水洗之。分出 有機層，予Μ乾燥、過濾並將溶劑蒸發除去。殘存物Μ矽 膠柱層層析純化，流洗液為95/5之二氯甲焼/甲醇◦收 集所要劃分，濃縮後可得4.3克（67.2%)的[2-4- [4-溴苯基 )-1-哌曝基]-乙基]胺基甲酸乙酯（中間物1)。 b)將中間物（1) (〇. 029莫耳）與氫氧化鉀（0.29莫耳）共置 於2-丙醇中（200毫升）攪拌並予加熱迴流八小時，加入二 氯甲'踪。逐滴ίιρ;水:以、溶解隹甲鹽c•分出有機層》予以^乾燥、 過濾並將溶劑蒸發除去。殘存物Μ矽膠柱層層析純化，流 洗液為95/10之二氯甲燒/(甲醇/氨）。收集所要劃分， 濃縮後可得3.8克（4.6%)的4- (4-溴笨基）-1-哌嗪乙胺（中間 物4)。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依類似方法可製備： 4-(4-_i苯基）-1-哌II秦乙胺（中間物11); .4 - (4-禁1:基.）· 1 -啦秦乙胺（中聞物12); 4-(4-萘基）·-1-哌曉乙胺（中間物13); 4-(4-案:基）-·1-·_:Π秦丙(中間物 14); , 4-(4-硝基苯基）-1-QIK『樣'丙胺（:中間物15); —20— 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 發明説明（IQ) 4- (4-溴苯基）-Γ-哌嗪丁胺（中間物16);與 4-(4-溴苯基）-1-哌嗪丙胺（中間物17); 實 a )將1- (3，4-二氯苯基）哌曉（0 · 1莫耳）、5-氯戊腈（〇 *13 莫耳）·碳酸納（10克）與确化紳（〇 · 1克）混合物，置於4-甲 基-2-戊酮（280毫升）中，攪拌並予Μ加熱迴流十小時。冷 卻後，過濾，將靡液濃縮。殘存物Μ矽膠柱層層析純化， 流洗、液為95/5之二氯甲焼/甲醇。收集所要劃分，濃縮 後可得22.. 5克（72%)的4- (3，4-二氯苯基）-1 -哌曝戊腈（中 間物2)。 b)將中間物（2) (〇 ♦ 072莫耳）置於250毫升的四氫扶喃裡 ，加入阮來鎳（2克）當催化劑，予.以進行氫化反應。取足 氫氣後，滤除催化劑，將濾液濃縮。殘存物攬拌入二丙基 醚中，經代卡力矽藤土過濾，將濾液濃縮，可得20克（88% )的4- (3,4-二氯苯基）-1-哌R秦戊胺(中間物5)。 依類似方法可製備： 4-（2,4-二甲基苯基）-1-哌曝乙胺（中間物18); 4-（2,4-:二甲基笨基）-1-哌嗪丁胺（中間物19); 4- (2,4-:二甲基苯基）-1-哌嗪戊胺（中間物20); 4-.(3,4-二氯苯基）-:卜哌曝丙胺（中間物21); 4- (3,4-=:·氯苯基）-1-哌[_丁胺（中間物22);與 4-苯基-1-丙胺（中間物23)。 一 21 — 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_

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593290 A7 B7 發明説明（2〇) 將1- (3，4-:二顧苯基:)囉嗪（0.1莫耳）、2,獅腈（0* 15莫 :耳）與.N-甲:基-N，N-二.辛基.八銨氯（1毫升Ή毘合物置於·2-丙 予,κ力迴流---小時。將溶劑蒸發 後，殘存物以矽膠柱:fW層析純化，流洗液為95/5之二氯 甲·/甲醇。收集所要劃分，濃縮，將殘存物攪拌入二異 丙基醚/乙腈10/1中。溶齊U蒸發後，可得28克（98.5%)的 4-（3，4-二氯3^基）-1-_^秦丙腈（中間物3)。 μμδ^α Η等4-（3,4-二氯苯基）-1-囉曉乙胺（CK 01莫耳)與4-甲基 -1-四硫氰基苯（0 · 01莫耳）混合於四氫〇夫Ρ南（300毫升）中， 於室溫下攪拌一小時。將溶劑蒸發後，令殘存物自DIPE中 行再結晶。濾下沈澱並予乾燥，所得產品可不需再行精製 而予使用，可得4.2克之Ν- (4-甲基笨基）-Ν ’ - [2- [4- (3,4-::二氯笨_基）-·1-哌曝基]乙基]硫脲（中間物6)。 窗例Λ·5 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a)將5-(甲'基胺基）/戈@¥((Κ23莫:耳）、2-氯苯並_唑（0,3 ΜΙΓ)、碳酸納（0.4克）與碘化鉀（催化劑量）共置於甲基異 丁‘基:S同（10007¾歼）中，予从攪拌並加熱.迴流過夜。反應液 广？;以水洗之、乾燥、過灌，滤液經濃縮後，攪拌入 水中，Μ鹽酸酸化，以..二丙基醜冼過，从氧水將被酸化的 酸性層鹼化。混合物Μ.=::氯甲焼萃取二次，分出有機層， 乾燥之，將溶齊卩蒸發後，可得56克之Ν-(5-羥基戊基）-Ν-甲基^ - 2 - _笨^1£: π塞!:〖坐@安（中間物I 7 —.22— 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费釜作扣印製

五、發明説明（21 ) b)將硫醯基氯（60毫升）攪拌入三氯甲:烷（400毫升.〈）。逐 滴力0入.溶解於200毫升:Ξ1氯甲中的中間物（7) (0*22莫耳） 之溶液。在室溫下將混合物攪拌過夜後$蒸發除去溶劑， :殘存:物溶解入二氯甲燒中，水洗、乾燥、再蒸發除去溶劑 ，可得.65克的N-(5-氯戊基）-N-甲基》2-苯並噻P坐0安（中間 物 8) 窗例16 將.1.- (3,4-:·二氯「笨:基）-哌:_ (0,05莫:耳）、1-溴-2-， (0輿.二乙基@安（〇 * 05莫:耳·）混合，1生100°C下ί覺拌30 分鐘。冷卻後，使置於二氯甲焼與水中分劃。分層後，有 機曆經代卡力矽藻土過濾，將濾液乾燥、過滤、濃縮，殘 存物經砂膠柱曆層析，流洗液為98/2之二氯甲焼/甲醇。 收集所要劃分s濃縮後可得5.2克（35%)的4- (2-氯乙基）-1 -(3,4-二氣苯基）-哌(中間物9)。 窗例IA.7 將氫化11¾ (CK 05莫耳）分次加入至溶肖？於200毫升四氫块 喃的N-苯基-2-苯並_唑胺，其製法如J Xhem * Soc，1962 ，230中所示，（0,05莫耳）溶液，將混合物攪拌15分鐘後 ，：逐滴:加入溶湾學於四氫咲η南（50毫升'）的1 -溴-4-氯丁焼（ 0.05莫耳）溶液彳將此反應混合液攪拌並加熱迴流48小時。 乂 耵溶劑Z發，令殘存物置於水與二::氯甲焼中分霞ϋ _ 。分出有機曆後，予Μ乾燥、過滤、濃縮。殘存物經矽膠 柱層層析，流洗液為二氯甲焼。收集所要劃分，濃縮後可 :得10,. 4:克（66%)的Ν- (4-氯了‘基）笨基-2-笨並_叼随安（中 -23-· 哮邀 • ., I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、?τ —0. 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593290 經濟部中央標準局工消费含作封印m A7 B7 五、發明説明（22) 間物10) ° 可依類Μ的方法製得N-(5-氯戊基）-Ν-笨基-2-苯並唾唑 胺（中·間物24)。 宣迴 a) 將中間物（5) (0* 015莫:耳）、2-氯:笨並f磨13坐（〇*016莫耳 )與碳酸納（4克）混合物一同置於甲苯（150毫升）中，攪拌 加熱迴流過夜。反應混合物冷卻後，過滅之，將滹液濃縮 殘存物Μ矽膠柱層層析純化，流洗液為95/5之二氯甲燒 /甲醇。收集所要劃分，濃縮後，令殘存物自氰化甲院中 行再結晶，滤下沈濺，乾燥後可得2· 3克（34%)的Ν-[5-[4-(3,4-二氯苯基）-1-哌嗪基]戊基]-2-笨並噻唑胺（化合物 1) ° b) 依照實例Ha)所述的同樣步驟，但僑使用乙醇取 代甲笨#可製得N—[3—[4—笨基—1 —哌嗪基]丙基]一2—.苯並_ 哇胺（化合物5)。 e)依照實例ha)所述的同樣步驟，但辕使用巾基異^ 丁·基酮取代甲苯，可製得N- [4- [4- (4-甲氧基苯基） _基]丁基]-·2-苯並痛唑胺（化合物26)。 d) 依照實例Β、1^)所述的同樣步驟，但，像.使用2—乙氧 基乙醇取代甲苯，可製得N- [3- [4- [3-(三甲基）苯基-哌_基]丙基]-2-笨並_唑胺（化合_物27)。 、: e) 依照實例I Ld)所述的同樣步驟，但在起始反應?昆 合物中加入催化劑量的碘化鉀，可製得n- [4n (m丨^ -24 - 津理

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、1T 593290 A7 B7 五、發明説明（23 ) 氯笨基）-1-脈Π秦基]丁基]-6-甲基-2-笨並唾[嗤胺1 (化合物 52)-審例B. 2 將實例A. 5所述方法製得的4- (3,4-=::氯苯基）-1-哌_ 丁0安（0♦ 0085莫]耳），與2-·氯-6-·甲氧基笨立泛_5挫（(X 0043莫 .:二氯甲烧烯釋，並以氣氧化銨將其轉變成游離鹽基態。分 出有機層，乾燥之（使用硫酸鎂），過濾後濃縮之。殘存物 Μ矽膠柱層層析·純化s流洗液為90/10之二氯甲焼/甲醇 。收集所要劃分，濃縮。令殘存鞠轉變成（E) -2-丁烯二酸 鹽（1:1)。濾下沈澱，乾燥後可得1 · 1克（44%)的N- [4- [4-( 3』·':二氯苯基）+哌_基]丁基]-6-甲氧基-2-苯並噻哦胺 (E) -2-丁烯二酸鹽（1:1)(.化合物 42)。 童舰ιϋ 將中間物;¢6) (ΧΚ 01莫耳）溶解:於.三氯甲焼（30毫升）。將 混合物冷卻至ΟΙ後，慢慢逐滴加入硫醯氯（11 · 5毫升·）， 令f毘合物回至室溫後，再予攪拌30分鐘。將溶齊ii蒸發除 去後，Μ少量置於2-丙酮中的的HC1/2-丙醇洗過，過滤， 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M2-丙酮洗過後，以氫氧化銨溶液將之轉變成游雛鹽基態 物。濾下沈濺，Μ矽膠柱曆層析純化，流洗液為95/5之 二二氯甲:烷/甲酉_。收集所要靈(1分，濃鐘。可ί辱〇. 7:克（16,7% )的Ν- [.2- L4- (3，4-二.-氯育5.基0 -i. ·-囉:口.秦^S]乙-6-甲·2-:並〖:審坐胺（，ib_合物 53.)。 h：. ·' ': ί -25- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 A7 B7 五、發明説明（24 ) 實ME」. ί訖實例^ 5所方法製.得的4- (3,4-二氯:笨基）-1-哌_ 丙ΕΪ (0.. 001)多$写:），！缚1 -異硫·氰基-4-甲:氧基笨（Ο · Ο0Θ莫五I： )忍3思於在室溫攪拌一小時，再 於_&”谷上、冷’.卻至0‘t:V逐滴加入硫醯氯（30毫？F),令f毘合 物慢慢回溫至室溫，在60T〕下予Μ攪拌3小時。將混合物 冷卻至室溫，濾下沈澱，攪拌入沸騰之2-丙酮中，過滤， 再乾燥。加氨水將其轉變成鹽基態物。以二氯甲焼萃取， 分出有機層，予Μ乾燥，過濾並將溶劑蒸發除去，自氰化 -¾¾中行再結晶，過漉，溶湾反入2一丙0同並以HC]/2—丙醇使 之轉變成鹽酸鹽（1:2)。濾出沈澱並予乾燥，可得1.6克（ 34%) &<jn™ [3- [4- ~€>-ψμ 基—2—苯並噻!唑胺二鹽酸鹽（化合物72)。 贺例Β、5 將化合·®ί (1) (0 * 01莫:耳）、氯甲基笨（5毫？l·)與氫化1內（ 0.015M可；60%溶1 夜）？毘合置於·四氬π夫Π南（200毫'升·），f覺拌: 中予以加熱迴流8小時。將反應混合物冷卻，加入數滴水。 經濟部中央標準局賀工消费含作社印製 :V:32餘去溶劑。殘存物置於水與二氯甲烷中分配，分出有 機層，以水洗過> 乾燥之，過濾後再蒸發除去溶劑。殘存 _滅矽獅柱層層析·純化，流洗液為70/30之：氯甲院/乙 酸乙酯。收集所要麵分，濃縮。將殘存物溶解入2-丙醇並 利用（E) -2-丁烯.=:酸（1克）使其轉變成（E) -2-丁烯二酸鹽 (1:1)。將混合物煮沸，再於室溫下攪拌.過夜，濾下沈.殿 並予·乾燥，可得2.70克（.4.1%)的N- [5- [4- (3,4-:二氯笨基）- "~26— 厍凋

本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593290 五 經濟部中央標準局Μ工消費含作社印製 A7 B7 發明説明（25) 1-哌_〖墙1盂]AM」-N-笨基甲基―2-笨並_『哇@安（E) -2-·Γ烯二二 酸鹽（1:1)(化合物1.12)。 審例Β. 6 ' 將化合物（3) (0」):1莫耳）、碳酸鈉（4:克）與苯醯基氯化物 (0 · 01莫耳）混合置於氯仿（150毫升）與Ν, 甲基甲醯胺 (-▲滴）中*攬捭下予Μ加熱迴流4小時，趁熱過滤，濾液 i丈水冼過。分出有機層，乾燥後過:應，再蒸發除去溶劑。 殘存物以置於玻璃過:濾器_h的矽膠純化，流洗液為95/5 之^氮甲規/乙醇。收集所要劃分，濃縮。將殘存物溶解 入氰化甲焼行再結晶，濾下沈澱並予乾燥，可得4*8克（ 92- 5%)的N— (2—苯並r審哇基）一N— [3—4— (.3,4—二二氯笨基）一1 — 哌!:i蠢基]丙基]苯並臨胺（化合物99)。 1 容例B.7 將1- (3,4-二氯:笨基）哌嗪（<L· 03莫耳）與中間物（8 ) (0 · 02 莫耳）混合置於二申基乙醯胺（2毫升）中，在120-1301〕下 搜拌2小時，反應物冷卻後，將之溶解於二氯甲焼中s以 H 4C冼過，乾燥，過滤並將濾液濃鐘。殘存物經矽膠柱層 層析純化，流洗液先使用98/2之::::氯甲焼/甲酵，再使用 50/50的氯甲燒/乙酸乙酯。收集所要劃分，濃縮。將殘 溶角军入.2-丙醇中並:利用（Ε) -2-丁戈希.:二酸（2克）使其轉 %成πυ- 酸鹽（H)。將混合物煮沸，再於室溫 下ί覺拌過夜，滴下沈澱並予乾燥，可得26.60克（57%)的N·^ i [5- [4- (3，4-二氯笨基）-1-哌0秦基].戊基]-2-苯並瞜唑月安 (E) -2-丁烯二酸鹽（1:1)(化合物 110)。

本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 593290 A7 B7 五、發明説明（26)寶趣』 將ib合物12 (0 J)()5S贷ip溶解於溫乙醇 入（E) -2-丁酸（0。0()581¾寫），攪拌所得混合物直到其 Ai I-··^1W\ ΚΗ 1"ΊΛ懷？〔'部溫…應下沈灘並予乾 燥3可得2^)3克（80%)的N- [2- L4— ζ/1—氣苯基）—]」—峨嗦基]-. 乙1Κ ] -2-苯並噻唑胺（Ε) -2-丁烯二酸鹽（2 :1)(化合物 128) ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局β〈工消费含作社印製 將化合物2 ((Κ 〇15莫耳）溶解於四氫呋喃（200毫升），加 入氫化鈉（0.02莫耳），在室溫下將混合物攪拌15分鐘。加 入::::甲基硫酸酯（〇 ♦ 015莫耳），在室溫下將所得反應混合 4.¾¾¾梓4.小時後s濃編除去溶齊U，》經砂膠純化，流洗^^先 為30/0/70之乙酸乙酯/甲醇/..二.氯甲院，最後改變為28/2/ 70之比例。牧集所要劃分，濃縮。將殘存物溶解入2-丙醇 並利用（E) -2-丁烯二酸（〇. 8克）使其轉變成（E) -2-丁烯二 酸鹽(.1:1)。將混合_煮沸，再於室溫下攪拌過夜，濾下 沈澱並予乾燥，可得1 φ 8〇克（23%)的N- [2- [4- (3，4-二氯苯 基-1 -哌_基]乙基]-Ν-甲基-2-苯並_唑胺（Ε) -2-丁稀 二二酸鹽CU1)(化合物117)。

Hf 4™ (4-at^：M) (ο,οιμμ·) 2- νίτ氧基笨（<x σι莫耳）混合溶解於四氯化碳（loo毫升）* -.28， 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 訂 i# 593290 經濟部中央標準局員工消费含作社印製 A7 B7 i、發明説明（27 ) /.y co.01 樊:耳溶解於10毫升））s將反應混合物攪拌並予迴流--小時 將反應混合物冷卻至室溫後，以:::::氯甲燒烯釋，加入水 。分出宵磯層，過濾，濃縮除去溶齊^經矽膠柱層層析純 化，流洗液為95/5之氯甲焼/甲醇，收集所要劃分，濃 _ .將残存物轉變成鹽酸鹽（1 ::2)，漉下沈澱並予乾燥， Tlfi#0.4：?S (8%) β-tfN- [2- [4- 2,¾] -7 -甲笨並噻唑胺*鹽酸鹽（1:2:)水合物（1:1)(化合 物.143) 〇 實迦ill 依照類似於實例B. 10所述的方法，但係使用溶解於氯仿 中的:二.氯氧化硫取代溶解方$四氯化碳中的溴進行反應下， 可製得[2- [4- (4-氯苯基）-1·-哌卩秦基]乙基]-6-氟-2-笨 並I.審I唑g資（化合物14.1)。 將.依據述於J丄h€H Socs 1962，230中方法製備得的N-苯 基-2-笨並瞜唑Η安（〇· 03莫耳）溶解於四氫咲喃（100毫升.）， 分次加入氫化納（CK ()3莫耳），將混合物攪拌15分鐘。加入 溶解於四氫峡喃（50毫升）的中間物9 (0.018莫耳）溶液，將 所得反應混合物攪拌並予迴流過夜。反應混合物被冷卻後 ^骝流钇Α浩劑，3 济解Λ…氯甲焼。分出有機曆， 水洗，乾燥，過滅再濃縮除去溶劑。殘存物經矽膠柱層 尺巧5純iL·,流.洗液為90/10之:二·氯甲_/乙酸乙@旨，收.集所.

本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、?! 593290 A7 B7__ 五、發明説明（28 ) 要劃分_，濃縮。將殘存物溶解於2-丙醇内並利用（E)-2-丁 烯二酸（1.5克）使其轉變成（E)-2-丁烯二酸鹽（1:1)。將混 合物煮沸，再冷卻至室溫> 裢下沈澱並予乾燎，可得3.66 克（94¾)的N-[2-[4-(3,4-二氯苯基）-1-哌嗪基]乙基； .苯基-2-苯並唪唑胺（E)-2-丁烯二酸鹽（1:1)(化合物 114)。 下逑的化合物可依上逑實例之一的製法製備。 表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-

經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 化 編號 實例 編號 n R1 R3 R4 物理纖 1 B.l.a 5 H 3-C1 4-C1 熔點 128.S 〇C 2 B.l.a 2 H 3-C1 4-C1 熔點 159.6 〇C 3 B.l.a 3 H 3-C1 4-C1 熔點 139.1 cC 4 B.l.a 4 H 3-C1 4-C1 熔點 156.2 〇C 5 B.l.b 3 H H H - 6 B.l.b 2 H H H - 7 B.l.b 3 H 3-C1 H - 8 B.l.b 4 H H H - 9 B.l.b 4 H 3-C1 H -

訂 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 A7 _______ _B7 、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局資工消费A作社印製 化雜 編號 實例 編號 n R1 R3 R4 物理· 10 B.l.b 3 H 4-C1 H - 11 B.l.b 4 H 4-C1 H - 12 B.l.b 2 H 4-C1 H - 13 B.l.b 2 H 3-C1 H - 14 B.l.b 4 H 4-Br H - 15 B.l.b 3 H 4-Br H 一 16 B.l.b 2 H 4-Br H - 17 B.La 3 H 2-OCH3 H - 18 B.l.a 2 H 2-OCH3 • H 阶丁烯二麵(1··1) 19 B.l.c 2 H 3.OCH3 H 齡丁烯二瞧（1:1) 20 B.l.c 3 H 3-OCH3 H 丁烯二酸鹽（1:1), 21 B.l.c 2 H 4-OCH3 H • 22 B.l.c 3 H 4-OCH3 H - 23 B.l.c 2 H 3-OCH3 4-OCH3 - 24 B.l.c 3 •’H 3-OCH3 4-OCH3 - 25 B.l.c 3 H 4-F H - 26 B.l.c 4 H 4-OCH3 H - 27 B.l.d 3 H 3-CF3 H - 28 B.l.d 5 H 2-F H - 29 B.l.c 5 H 4-OCH3 H - 30 B.l.d 5 H 2-OCH3 H - 31 B.l.d 4 H 3-OCH3 H (Ε>2-丁烯二瞧(1:1) 32 B.l.c 2 H 2-F H (Ε>2 丁烯二國（2:3) 33 B.l.c 3 H 2-F H - 34 B.l.c 4 H 4-F H - 35 B.l.c 4 H 2-F H 聲 36 B.l.d 5 H 3.OCH3 H (Ε)各丁烯二瞧（2:1) 37 B.l.d 4 H 3.CF3 H (Ε)^丁烯二酸鹽（2:3) 38 B.l.d 5 H 3-CF3 H CE>2-丁烯二酸鹽（1:1) 39 B.l.d 2 H 3-CF3 H (E>2-丁烯二麵（1:1) 40 B.l.d 2 H 4-CH3 H > 41 B.2 2 6-C1 3-C1 4-C1 - w」 42 B.2 4 ^ 6-OCH3 3-C1 4-C1 (Ε)-2-丁烯二酸鹽（1:1) 43 B.l.c 2 H 4-F H - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 A7 B7 五、發明説明（30 ) 經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 化雜 實例 n R1 R3 R4 物理麵 ， 編號, 編號 44 B.l.d 2 H 2-CH3 6-CH3 - 45 B.4 3 6-CH3 3-C1 4-C1 - 46 B.l.d 3 H 2-CH3 6-CH3 - 47 B.l.d 4 H 2-CH3 6-CH3 - 48 B.l.d 5 H 2-CH3 6-CH3 - 49 B.l.d 2 H 2-CH3 5-CH3 - 50 B.l.d 4 H 2-CH3 5-CH3 - 51 B.l.e 2 6-OCH3 3-C1 4-C1 2HC1 52 B.l.e 4 6-CH3 3-C1 4-C1 - 53 B.3 2 6-CH3 3-C1 4-C1 嫌 54 B.l.d 5 H 4-F H - 55 B.l.d 5 H 2-CH3 5-CH3 鎌 56 B.l.e 4 6-C1 3-C1 4-C1 - 57 B.l.e 5 •6-F 3-C1 4-C1 - 58 B.l.d 3 H 4-CH3 H - 59 B.l.d 5 H 4-CH3 H - 60 B.l.d 4 H 4-CH3 H 修 61 B.l.d 2 H 2-CH3 3-CH3 - 62 B.l.e 5 6-CH3 3-C1 4-C1 - 63 B.l.e 5 6-OCH3 3-C1 4-C1 - 64 B.l.d 3 H 2-CH3 3-CH3 - 65 B.l.d 4 H 2-CH3 3-CH3 - 66 B.l.e 5 6-C1 3-C1 4-C1 - 67 B.l.e 4 6-F 3-C1 4-C1 • 68 B.l.d 3 H 2-OCH3 4-OCH3 - 69 B.l.d 5 H 2-CH3 3-CH3 - 70 B.l.d 4 H 3-CH3 H - 71 B.l.d 2 H 2-OCH3 4.OCH3 - 72 B.4 3 6-OCH3 3-C1 4-C1 2HC1 73 B.l.d 4 H 2-〇CH3 H (E>2-丁烯二酸鹽（1丨1) 74 B.l.d 3 H 3-CH3 H (E>2-丁烯二酸鹽（13) 75 B.l.d 2 H 3-CH3 4-CH3 - 76 B.l.d 3 H 3«CH3 4-CH3 - 77 B.l.d 4 H 3-CH3 4-CH3 ¥攻！ -32 - 師人j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 A7 ___B7 五、發明説明（31 ) 經濟部中央標準局努工消費含作社印裂 化 實例 n R1 R3 R4 物理觀 編號 編號 78 B.3 2 7-F 3-C1 4-C1 - 79 B.l.d 5 H 2-C1 H (E>2-丁烯二酸鹽（2:3) 80 B.l.e 3 6-C1 3-C1 4-C1 - 81 B.l.e 3 6-F 3-C1 4-C1 - 82 B.l.d 4 H 2-C1 H • 83 B.l.d 5 H 3-CH3 4-CH3 - 84 B.l.d 2 H 2-C1 H (E)-2-丁烯二隨（1:1) 85 B.l.d 3 H 2-C1 H 86 B.l.d 5 H 3-CH3 H 87 B.l.d 2 H 3-CH3 H (Ε>2·丁烯二瞧（1:1) 88 B.l.d 3 H 2-CH3 5-CH3 « 89 B.l.d 3 H 2-CH3 4-CH3 - 90 B.l.d 2 H 2-CH3 H 壽 91 B.l.d 3 H 2-CH3 H - 92 B.l.d 4 一 H 2-CH3 H - 93 B.l.d 5 H 2-CH3 H • 122 B.l.d 2 H 2-CH3 4-CH3 - 123 B.l.d 4 H 2-CH3 4-CH3 - 124 B.l.d 5 H 2-CH3 4-CH3 - 125 B.l.d 3 H 4-NO2 H - 126 B.8 2 H 4-Br H (Ε>2-丁烯二隨（2:1) 127 B.8 2 H 4-C1 H 一 128 B.l.e 2 H 4-1 H 一 129 B.l.e 2 6-OCH3 4-C1 H (ΕΚ2-丁烯二瞧（2:1) 130 B.l.e 2 6-F 4-C1 H • 131 B.8 2 H 4-C1 H HBr(l:2) 132 B.8 2 H 4-C1 H 乙二麵（1:1) 133 B.8 2 H 4-C1 H (S>羥基丁烯二麵（1:1) 134 b- B.8 卜·丄 2 H 4-C1 H H20 (1:2)/HC1 (1:1) 135 -B.8 2 • H ► 4-C1 H (+>陣*卫，]-2>三羥g i丁’· m-mt (1:1) 136 β.η 2 7-CH3 4-Ct n 137 Β·11 2 5-C! 4-C1 H - 138 B.ll 2 5-CH3 4-C1 H - 139 B.ll 2 5-OH 4-C1 H - η^·'·' Γ'^\ -33 - 師人j (請先-M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 A7 B7 五、發明説明（ 32 化合物 編號 實例 編號 η R1 R3 R4 物理· 140 Β.11 2 6-OH 4-C1 H HC1 (1:3) 141 Β.11 2 5-F 4-C1 H 142 Β.11 2 4-F 4-C1 H HC1 (1:2) 143 Β.10 2 4-OCH3 4-C1 H HC1 (1:2)/H20 (1:1) 144 B.l.e 2 6-CH3 4-C1 H 盼2-丁烯二瞧（1:1) 145 B.l.e 2 6-C1 4-C1 H - 146 Β.11 2 4-C1 4-C1 H HC1 (1:3) 147 B.l.d 2 4-CH3 4-C1 H (E>2-丁烯二酸鹽（2:1) 表2 R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 化合物編號 實例編號 η R3 R4 物理觀 94 B.2 4 3-C1 4-C1 - 95 B.2 5 3-C1 4-C1 -. 96 B.2 2 3«C1 4^1 - 97 B.2 3 3-C1 4^C1 - 表3

經濟部中央標準局負工消費多作社印製 化合物編號 實例編號 η R2 物理驗 98 B.6 2 苯議基 (ΕΡ-丁烯二酸鹽（1:1) 99 B.6 3 本悬稷碁 - 100 B.l.a 3 甲基 - 101 B.l.a 2 甲基 - 102 B.7 4 甲基 - 103 Β·5 3 1-丁基 丁烯二瞧（2:1) 104 Β·5 3 苯基甲基 (Ε>2-丁烯二酸鹽（1:1) 105 Β.5 2 苯基甲基 (Ε)*2-丁烯二酸鹽（2.1) 106 Β.5 2 苯基甲基 (E)l丁烯二酸鹽（1:1) 107 Β.5 2 丁基 (Ε):丁烯二酸鹽（1:1) 1Ό8 Β.5 4 苯基甲基 (Ε)-2-丁烯二酸鹽（1:1)

本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 A7 B7 五、發明説明（ 33 化合物編號 實例編號 R2 物理難 109 110 111 112 113 114 115 116 117 B.5 B.7 B.5 B‘5 B.12 B.12 B.7 B.7 B.9 4 5 5 5 3 2 4 5 2 1-丁基 甲基 1-丁基 苯基甲基 苯基 茏基 苯基 苯基 甲基 (E>2-丁烯二酸鹽（2:1) (E)冬丁烯二觀（1:1) (E)-2-丁烯二觀（1:1) (E)-2-丁烯二麵 〇:1) (Ε>2·丁烯二瞧（1:1) 齡丁烯二隨（1:1) 咏2-丁烯二瞧（2:1) (Ε>·2 丁烯二隨（1:1) (Ε>2-丁烯二瞧（1:1) 表4 0^_ *(CH2)n—Ν

化雜編號 實例編號 η 物理難 118 B.l.d 4 (Ε>2 丁烯二隨（2:1) 119 B.l.d 2 (Ε>2-丁烯二酸鹽（1:1) 120 B.l.d 3 121 B.l.d 5 (Ε)-2-丁烯二酸鹽（1:1) 上述實驗部分製得之化合物將其碳、氫與氧進行元素 分析，實測値與理論値列於表5 ◊ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局β〈工消费合作社印製 化飾 編號 碳 實測値理論値 氫 實測値 理論値 實測帘 氮 !理論値 3 56.04 57.01 5.33 5.26 12.92 13.30 11 62.11 62.90 6.11 6.28 13.65 13.97 12 61.25 61.20 5.59 5.68 15.05 15.02 13 61.25 61.20 5.61 5.68 15.01 15.02 16 54.56 54.68 4.80 5.07 13.32 13.42 17 65.25 65.94 6.88 6.85 14.54 14.65 - 35- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593290 A7 B7 5-、發明説明（34 ) 經濟部中央標準局β〈工消费士作社印製 化飾 編號 碳 實測値理論値 實測値 氫 理論値 實測値 氮 理論値 19 - 59.79 59.49 5.87 5.82 11.65 11.56 20 59.80 60.22 5.85 6.06 11.09 11.24 21 65.31 65.19 6.44 6.56 15.21 15.20 22 66.03 65.94 7·02 6.85 14.76 14.65 23 62.98 63.29 6.47 6.58 14.06 14.06 24 63.90 64.05 6.99 6.84 13.52 13.58 25 64.74 64.84 6.30 6.26 15.09 15.12 26 66.52 66.63 7.23 7.12 14.10 14.13 28 65.99 66.30 6.85 6.83 13.97 14.06 29 67.24 67.28 7.83 7.36 13.75 13.65 30 67.28 67.28 7.41 7.36 13.67 13.65 31 61.01 60.92 6.31 6.29 11.07 10.93 32 56.42 56.59 5.10 5.13 10.33 10.56 33 64.51 64.84. 5.96 6.26 14.90 15.12 34 65.54 65.60 6.50 6.55 14.53 14.57 35 64.98 65.60 6.52 6.55 14.46 14.57 36 63.98 64.08 6.91 6.88 12.13 11.96 37 55.29 55.26 5.14 5.13 9.24 9.21 38 57.44 57.44 5.62 5.53 10.04 9.92 39 54.89 55.17 4.70 4.82 10.56 10.72 40 68.29 68.15 6.92 6.86 16.08 15.89 4] 51.37 51.65 4.08 4.33 12.54 12.68 42 53.40 53.70 5.27 5.20 9.33 9.63 43 63.77 64.02 5.98 5.94 15.48 15.72 44 68.49 68.82 7.07 7.15 15.21 15.29 45 58.05 57.93 5.43 5.56 12.83 12.87 46 69.16 69.44 7.28 7.42 14.83 14.72 47 69.87 70.01 7.59 7.66 14.18 14.20 48 70.39 70.55 7·98 7.89 13.70 13.71 50 69.69 70.01 7.63 7.66 14.24 14.20 51 47.02 47.07 4.52 4.74 10.83 10.98 52 58.76 58.79 5.84 5.83 12.44 12.47 53 56.97 57.01 5.14 5.26 13.26 13.30 54 64.62 66.30 6.73 6.83 13.95 14.06 -36- I I I ^衣 11111 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

璋F 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 593290 A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局Η消費含作社印製 化雜 編號 碳 實測値理論値 氫 實測値理論値 實測値 氮 理論値 55 70.57 70.55 8.19 7.89 13.77 13.71 56 53.47 53.68 4.97 4.93 11.93 11.92 57 56.63 56.53 5.32 5.39 11.97 11.99 58 68.44 68.82 7.31 7.15 15.48 15.29 59 69.77 * 70.01 7.53 7.66 14.03 14.20 60 69.41 69.44 _ 7.48 7.42 14.61 14.72 61 68.57 68.82 7.08 7.15 14.90 15.29 62 59.39 59.60 5.95 6.09 11.95 12.09 63 57.61 57.62 6.06 5.89 11.68 11.69 64 69.41 69.44 7.37 7.42 14.51 14.72 65 69.72 70.01 7.62 7.66 14.42 14.20 66 54.65 54.61 5.20 5.21 1L50 11.58 67 55.26 55.63 4.96 5.11 12.19 12.36 68 63.43 64.01 6.88 6.84 13.73 13.58 69 69.50 70.55 7·78 7.89 13.72 13.71 70 68.94 69.44 7·74 7.42 15.02 14.72 71 63.44 63.29 6.58 6.58 14.08 14.06 72 48.04 48.10 4.96 5.00 10.51 10.69 73 61.03 60.92 6.53 6.29 10.80 10.93 74 62.21 62.22 6.15 6.27 11.51 11.61 75 67.90 68.82 7.13 7.15 15.10 15.29 76 69.15 69.44 7·23 7.42 14.72 14.72 77 68.57 70.01 7.66 7.66 13.89 14.20 78 53.33 53.65 4.89 4.50 13.09 13.17 80 52.54 52.70 4.41 4.64 12.28 12.29 81 54.83 54.67 5.04 4.82 12.85 12.75 83 70.58 70.55 7.96 7.89 13.88 13.71 84 55.94 56.49 5.03 5.15 11.20 11.46 85 62.26 62.08 5.93 5.99 14.54 14.48 86 69.74 70.01 7.67 7.66 14.10 14.20 88 67.75 69.44 7.19 7.42 14.05 14.72 94 59.95 60.15 5.75 5.77 13.34 13.36 95 60.62 60.97 6.16 6.05 12.80 12.93 96 58.43 58.32 5.19 5.15 14.58 14.32 一 37- I-------0^ — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 593290 A7 B7 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標準局負工消费含作社印聚 化雜 編號 碳 實測値理論値 氣 實測値理論値 麵値 氮 理論値 97 59.48 59.27 5.44 5.47 14.04 13.82 98 57.06 57.42 4.33 4.50 8.76 8.93 99 61.59 61.71 5.05 4.99 10.62 10.66 100 57.82 57.93 5.44 5.56 12.83 12.87 101 57.02 57.01 5.01 5.26 13.21 13.30 102 58.64 58.79 5.85 5.83 12.34 12.47 103 58.28 58.31 6.01 6.02 10.35 10.46 104 5932 59.33 5.27 5.14 8.94 8.93 105 60.33 60.54 5.09 5.08 10.05 10.09 106 58.75 58.73 4.92 4.93 8.93 9.13 107 55.82 55.96 5.41 5.57 9.58 9.67 108 59.88 59.90 5.36 5.34 8.71 8.73 109 58.64 59.01 6.29 6.24 10.13 10.19 110 56.17 55.96 5.66 5.57 9.73 9.67 111 58.10 57.97 6.07 6.16 8.99 9.01 112 60.32 60.45 5.45 5.53 8.32 8.55 126 52.68 53.06 4.74 4.88 11.62 11.78 128 49.59 49.14 4.55 4.56 12.52 12.07 129 56.84 57.32 5.35 5.47 12 12.15 135 52.01 52.82 5.25 5.2 10.58 10.71 136 60.94 62.08 5.86 5.99 13.96 14.48 137 55.9 56.02 4.89 4.95 13.67 13.75 138 61.74 62.08 5.96 5.99 14.26 14.48 139 58.56 58.68 5.52 5.44 14.62 14.41 141 58.28 58.38 5.13 5.16 14.22 14.33 142 48.88 49.2 4.7 4.78 12.37 12.08 145 56 56.02 5.07 4.95 13.87 13.75 146 43.36 45.39 4.85 4.61 10.11 8.36 147 58.93 59.38 5.75 5.66 12.35 12.59 I--------0^ —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i# -38- id 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593290 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（37) G藥理墨上置遞. 奮例C.l.:試管中試驗對-多£5胺1)4受體之结合親和力 式（IHL·合物與多巴胺D4受體間的交互作用，係於試 管中做放射性配體結合實驗方式進行。 f!等對多巴K?D4具高:度亲昆和力之低濃度3 H-spipercme 與一種膜皮樣品-^起培育於媛衝液中，樣品薄膜上移植有 中國大夾厲鼠卵.巢（CHO)紐IM包，其表現有轉殖的人.類D4 iSSS (Receptor Biology.，Maryland, US A)。當結-合達.到 I 甲、衡後，將結合放射活性的受體與非結合放射活性者分開 ，計算受體結合·活性。Μ不同濃度加在培育混合物中的受 試化合物與多巴胺〇4受體間的交互作用，依描述如下的 競·爭淀ΐ合實驗予:Μ評'估：Sehotte:等.人（Psyehopharmacology ,1996,124, 57-73:卜編號為2至4、6 -、8.至 19 .、21、23、 25 100、101 1.06 .、1.17至 126、119、128至 130、134與 1:::07117^合(_具有的？1(：15〇，大於或等於7(?1(：5〇 相當於-logICso，其中的ICso為受試化合物能造成多 巴胺1)4 $體违50%抑制作用之濃度）。其餘在本實驗部分 製備之化合物，不是未進行測試就是其具有的P ICs〇少於 7 D. _成物奮例 造夂〗實例中所指的”活性成分”（I I.)係指式（I)之化合 物··，其藥理可接受的加成鹽類或其各種立體異構物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T .如

津::理I -39- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 593290 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作私印裂 五、發明説明（38 ) 道迴—m—廳囊. 取20克的Λ Μ 6克的月桂酸硫酸納，56克的澱粉，56 克乳糖* 〇 * 8克膠體氧化較，與U克的硬脂酸鎭，激烈 搜拌使混合在一起°接著分裝充填於1000個適當的硬明膠 囊內，：其内各含有20毫克的活性成分° 宣通―ϋ』.;——ΜΜΜ塗裝迪錠SL 製備藥心部分：取1〇〇克I L，570克乳糖與200克澱粉， 經充分混合後…加入溶解於200毫升水的月桂酸硫酸鈉（5 克）與聚乙烯徧略焼酮_(:[〇克）溶液濁濕°將潤濕過的粉末 .混合_過鋪、乾燥、再過篩。其後加入微晶纖維素（100克 )與氮化過植物油（15克）。混合均句後，壓製成10,000片 __，各含有10毫克的活性+成分。 塗裝：於含有10克甲基纖參隹素的變性乙醇液（75毫升9中 ι加入溶解於150毫升二二氯甲燒之乙基纖維素（5克）溶液裡 °再*0入二氯甲燒（75¾升）與:U 2，3-丙三醇（2 * 5亳升）。 將1.0’克的聚乙:二:醇、瞎化後溶解於75毫升的二氯甲焼中，力口 在前面的溶液裡9再加入......l·八烷酸鎂（2~5克）.、聚乙烯徧 略烷_ (5克）及濃縮的色素懸浮液（30毫升）後，均質之。 利用塗裝裝置將所得塗裝液塗敷於前述製得的藥心。 細宣篮 取9克的ΠΤ 甲酸平酯輿1克的4 -徑基苯甲酸丙酯…-- __解於47!的沸騰錐淨水中，於3:升的此種溶液中溶解入 10苑的2 3-經基丁二酸s，然後溶解入20克的L L· ,將剩 下的溶液併入並加入12升的:I，2,3-丙三醇與3升的70%山梨 一斗0— 師人 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21t)4Qgr7公釐） 593290 五 A7 B7 ~ " 1 圃""丨· """ _ 圖 發明説明（39). iVu',,, , w ~ Η 的釋 ;:v; 丨的KTSr言丨:射安…加入至前述溶液中混合，補 充水分歪總體積為20升，使每茶匙（5毫升〇的口服液中含 r/5)l:2 ^ΚΐΓ:乂將所得溶:液充填至適當的容器中° s：i§i—Hi注射液. 將1,8克的4-羥基苯甲酸甲酯與〇』克的4.·-羥基苯甲酸丙 IS-......，..起溶解於約0.5升供注射用的的沸水中°待冷卻至約 50它時*邊攪拌邊加入4克的乳酸、（K 〇5克的丙二醇與4克 的A.L。冷卻至室溫後，補加水至1升，製得含4毫克/毫 升活性成分的溶液。經過濾滅菌後，充填至無菌容器內。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 -41-

Pff 人j 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 593290 申請專

   修正 &充衣))年 專利申請案第86105767號 ROC Patent Appln. No. 86105767 修正後無劃線之申請專#範圍+文本替換頁-附件(―) Amended Claims in Chinese - Enel· I ~(民國93年4月29日送呈) (Submitted on April 29,2004) 種具式（I )之化合物 10 • X 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 R3 其Ν-氧化物、藥理上可接受的酸加成鹽或立體異構物 15 式中 X 為〇或s ; η 為 2，3，4 或 5 ; Rl為氫、Cu烷基、Cu烷氧基或鹵基； R 為氣、Cl·6烧基、苯基、苯基c 1-6烧基或苯基罗炭 基； R3與R4分別獨立地為選自氩、鹵基、硝基、cK6烷 基、cN6烷氧基或三氟甲基中之基團；或 R與R4也可能一起形成具_CH=CH-CH=CH-式之雙價 基。 2·根據申請專利範圍第1項的化合物，其中的η為2，3 或4 〇 3·根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其中的X為s 且R2為氫、Cl 6烷基、苯基或苯基C1-6烷基。 -42 - 本紙張尺度規格⑽x297公爱） 593290 Π A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，· 4·根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其中的R2與 R3為氮且R4為氣。 5·根據申π專利範圍第1項的化合物，其係選自下列化合 物任一者 5 N-[2-[4_(3,4-二氣苯基>1-呢嗪基]乙基]笨並嗔唑胺； N-[2-(4-苯基-1-哌嗉基）乙基]苯並噻唑胺； N-[2-[4-(4-氯苯基)-i-哌嗪基]乙基]_2•苯並噻唑胺； N-〇[4-(4-溴笨基)-i-哌啳基]乙基]苯並噻唑胺； 以及其N-氧化物、其立體異構物或其藥理上可接受的 10 酸加成鹽。 6·—種供治療及預防精神疾病之醫藥組成物，其係包括藥 理可接受的載劑、與作為活性成分之一種具有效多巴胺 D4受體拮抗量的根據申請專利範圍第i項之化合物。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係使用做為供治 15 療及預防精神病之醫藥品。 8 · —種‘備根據申請專利範圍第1項的化合物的方法，特 點為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 在不會參與反應的惰性溶劑中，選擇地適當的鹼存 在下，與選擇地催化劑存在下，利用具式(II)之中間

   其中的W代表具反應性的適當之釋離基，且X與 -43 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 593290 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1的定義同於申請專利範圍第1項中之定義 將具式(III)的中間物予以N-烷基化 f ^ _ r3 H-N-(CH2)n—N^N -〇；r4 ⑽ 其中的n與R2至R4的定義同於申請專利範圍第 項中之定義； b)令式(III)中間物 10 15 R" _ H-N~(CH2)n—(ΙΠ) 其中的η與R2至R4的定義同於申請專利範圍第1 項中之定義； 與式(IV)的中間物反應 R1

   N = C=S (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中的R1的定義同於申請專利範圍第1項中之定 義， 係在不會參與反應的惰性溶劑中，硫si氣存在下進 行； 製得具式(I-a)之化合物 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593290 Ο Α8 Β8 C8 D8 Ο 六、申請專利範圍 R1

   - (CH2)n- 乂j (I-a) R4 c) 在不會參與反應的惰性溶劑中，利用具式(VII)之中 間物 R

   N-(CH2)n_W2 N (VII) 10 其中的R1，R2，η與X的定義同於申請專利範圍第 1項中之定義，且W2係一種適當的釋離基， 將具式(VI)的中間物予以Ν-烷基化 ΗΝ Ν

   (VI) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中的R3與R4的定義同於申請專利範圍第1項中 之定義； d)在不會參與反應的惰性溶劑中，適當的鹼存在下， 利用具式(XVI)之中間物 W2-(CH2)n—Ν N

   (XVI) 其中的η，R3與R4的定義同於申請專利範圍第1項 中之定義，且W2係一種適當的釋離基， -45 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593290 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 將具式(XV)的中間物予以N-烷基化

   5 其中的X，R1與R2的定義同於申請專利範圍第1 項中之定義； e) 將式（I)的化合物，依照文獻所知的各種轉變法變 換，有必要時，且可進一步以酸處理將式（I)之化合 物轉變成具治療活性的無毒性酸加成鹽類，或反 10 之，以鹼處理，將酸加成鹽類轉變成游離鹽基態 物；且，有必要時，製成其立體異構物或N-氧化 物。 9. 一種標記多巴胺D4的方法，係包括以下步驟： a) 將根據申請專利範圍第1項所述之化合物進行放射 15 性標記； b) 將已經過放射性標記之化合物施用至生物材料； c) 檢測已經過放射性標記之化合物的放射情形。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10. —種使器官顯影的方法，特點為施用足量經放射性標 記之式（I)化合物，其間，此化合物會結合至多巴胺D4 20 的受體部位；並偵測放射性化合物之放射情形。 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）