CN1218461A - 烷氨基苯并噻唑及－苯并噁唑衍生物 - Google Patents

烷氨基苯并噻唑及－苯并噁唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1218461A
CN1218461A CN97194515A CN97194515A CN1218461A CN 1218461 A CN1218461 A CN 1218461A CN 97194515 A CN97194515 A CN 97194515A CN 97194515 A CN97194515 A CN 97194515A CN 1218461 A CN1218461 A CN 1218461A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
definition
phenyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97194515A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1074766C (zh
Inventor
L·E·J·肯尼斯
J·C·默藤斯
S·M·A·彼得斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN1218461A publication Critical patent/CN1218461A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1074766C publication Critical patent/CN1074766C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及具有式(Ⅰ)的化合物,其N－氧化物、其药理上可接受的酸加成盐与其各种立体化学异构体,式中,X为O或S;n为2、3、4或5;R1为氢、C1－6烷基、C1－6烷氧基或卤基;R2为氢、C1－6烷基、苯基、苯基C1－6烷基或苯基羰基;R3与R4分别独立地选自氢、卤基、硝基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、卤基C1－6烷基、氨基磺酰基、单－或双(C1－4烷基)氨基磺酰基;或R3与R4也可能一起形成－CH=CH－CH=CH－的双价基;本发明还涉及关于这类化合物的制法、含其的组合物以及以其做为医药品的用途;含有具放射同位素的式(Ⅰ)化合物;标记多巴胺D4受体位置的方法;以及一种器官的显像方法。

Description

烷氨基苯并噻唑及-苯并噁唑衍生物
本发明是关于烷基氨基苯并噻唑类及-苯并噁唑类；尚涉及关于其制法、含其的组合物、以及以其做为医药品的用途。本发明的化合物呈现专一性的多巴胺D4受体拮抗作用，尤其有用于被做为抗精神病药，特别是用于治疗及/或预防精神疾病，例如精神分裂症。此外，本发明也相关于含有放射性同位素的式(Ⅰ)化合物；一种标记多巴胺D4受体部位的方法；及一种器官显影的方法。
就已被接受的知识中知道，多巴胺受体对动物体内的许多生化功能极为重要。例如，这些受体功能改变，不仅会导致精神不正常的发生，也会引起焦虑、呕吐、运动神经功能、成瘾性、睡眠、喂食、学习、记忆、性行为、免疫反应调节及血压的变化。由于多巴胺受体控制了许许多多的药理结果，其中有甚多仍为未知者，某些对D4受体呈现专一性亲和力的化合物，有可能对人类有广泛的治疗效果。
发表于1989年十月四日的EP-A-335，586曾揭示2-〔4-(二芳基甲基)-1-哌嗪基)烷基氨基〕苯并噻唑类与-苯并噁唑类，具有抗组胺与抗变应性的活性。
本发明的烷基氨基苯并噻唑类与-苯并噁唑类对多巴胺D4受体具有令人意想不到的高度结合亲和力。此外，相较于人体中的其他多巴胺受体，本发明的化合物对多巴胺D4受体具有选择性亲和力。本发明的化合物对其他的受体类，例如血清素(serotonin)受体、组胺受体、肾上腺素激导性的受体、胆汁激导性的受体与σ-结合位置等，也显示不同的亲和力。
本发明化合物具有如下化学式
Figure A9719451500061
以及其N-氧化物、其药理上可接受的酸加成盐类与其各种立体化学异构体，
式中，
X为O或S；
n为2、3、4或5；
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R2为氢、C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基或苯基羰基；
R3与R4分别独立地选自氢、卤基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、氨基磺酰基、单-或双(C1-4烷基)氨基磺酰基；或
R3与R4也可能一起形成具有-CH=CH-CH=CH-的双价基。
前文及后文中提到的定义中，卤基意指氟、氯、溴与碘基；C1-4烷基意指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基，2,2-二甲基乙基等等；C1-6烷基指包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的较高级同类物，例如戊基，2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基等等；卤基C1-6烷基指经多个卤素取代的C1-6烷基，尤指经1-6个卤素原子取代的C1-6烷基，特别是二氟-或三氟甲基。
上述药理可接受的酸加成盐类是指式(Ⅰ)化合物所能形成的具有治疗活性的无毒性酸加成盐类。此盐类可利用适当的酸类处理碱态式(Ⅰ)化合物而得，例如使用无机酸类，例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸类，或使用有机酸类，例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟基萘酸等等酸类。
上述的加成盐类也包括式(Ⅰ)化合物与其盐类所能形成的溶剂化物。这类溶剂化物包括水合物，醇化物等。
本发明化合物的N-氧化物类是指其中一个或多个氮原子被氧化成N-氧化物的式(Ⅰ)化合物。
所谓“立体化学异构体”是指所有式(Ⅰ)化合物可能出现的异构体。除非另行定义或予以特别声明，化学式所代表的化合物包括所有可能出现的立体异构体的混合物，且，尤指消旋异构体，混合物包括基本分子结构的所有非对映立体异构体及对映体。式(Ⅰ)化合物的立体异构体及这类异构体的混合物显然均函盖于式(Ⅰ)。
某些式(Ⅰ)的化合物也能呈互变异构体存在。这类型式虽然并未明确于上述化学式中予以说明，也属本发明的化合物。例如，其R2为氢的式(Ⅰ)化合物即有可能有互变异构体存在。
较适宜的式(Ⅰ)化合物为，其X为S且R2为氢、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基。
另一种较适宜的式(Ⅰ)化合物为，其X为O且R2为氢、C1-6烷基、或苯基C1-6烷基。
另一种较适宜的式(Ⅰ)化合物为，其R3与R4选自氢、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基与三氟甲基，或R3与R4一起形成式-CH=CH-CH=CH-的双价基。
特佳的化合物，其n为2、3或4。
更适宜的式(Ⅰ)化合物为，其X为S,R2为氢、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基，且n为2。
其他更适宜的式(Ⅰ)化合物为，其R2与R3为氢且R4为氯。
更佳的化合物为：
N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2-苯并噻唑胺；
N-〔2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基〕-2-苯并噻唑胺；
N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2-苯并噻唑胺；
N-[2-[4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2-苯并噻唑胺；以及其N-氧化物、其立体异构体或其药理上可接受的酸加成盐。
本发明的化合物通常可利用其中W1为一种适当的离去基(例如卤素)的式(Ⅱ)中间物将式(Ⅲ)的中间物进行N-烷基化反应而制得。
Figure A9719451500081
此N-烷基化反应的进行，可将反应物置于不会参与反应的惰性溶剂(例如乙醇、2-乙氧基乙醇、1-丁醇、甲基异丁基酮或甲苯)内，宜有适当的碱(例如碳酸钠)存在下，并选择地有催化剂(例如碘化钾)存在下，予以搅拌及加热进行。
于此及下述的制法中，反应的产品可以被从反应介质中分离出来，且，有必要的话，利用已知的方法，例如，萃取、结晶、研制及层析等做进一步纯化。
其X为S的式(Ⅰ)化合物，以式(Ⅰ-a)代表，可通过令式(Ⅲ)的中间物与式(Ⅳ)的中间物，于不会参与反应的惰性溶剂(例如四氢呋喃)内发生反应，并接着将所形成的式(Ⅴ)中间物置于不会参与反应的惰性溶剂，例如氯仿中，在适当的试剂，例如亚硫酰氯存在下，进行环化。或者，式(Ⅰ-a)的化合物可通过直接混合式(Ⅲ)的中间物与式(Ⅳ)的中间物，在不会参与反应的惰性溶剂(例如氯仿)中，适当的试剂(例如亚硫酰氯)存在下反应，当场即可使所形成的式(Ⅴ)中间物环化制得。
Figure A9719451500091
本发明的化合物也可利用其中W2为一种适当的释离基，例如卤素的式(Ⅶ)中间物，选择地在不会参与反应的惰性溶剂(例如二甲基乙酰胺)中，将式(Ⅵ)的中间物进行N-烷基化反应而得。
Figure A9719451500092
或者，式(Ⅰ)的化合物可利用其中W2为一种适当的释离基，例如卤素的式(ⅩⅥ)中间物，在不会参与反应的惰性溶剂(例如四氢呋喃)中，且，在适当的碱(例如氢化钠或功能相当的化合物)存在下，将式(ⅩⅤ)的中间物进行N-烷基化反应而得。
Figure A9719451500101
式(Ⅰ)的化合物可藉文献所知的转变反应被转变成他种式(Ⅰ)的化合物。例如，其中R2为氢的式(Ⅰ)化合物，此化合物以式(Ⅰ-b)代表，就可能被转变成其R2不为氢的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)的化合物也可藉已知的将三价氮转变为氮氧化物的转变反应被转变成相关的N-氧化物。此N-氧化反应通常是以适当的有机或无机过氧化物与起始式(Ⅰ)化合物反应而得。适当的无机过氧化物类包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物类可能包括过氧酸类，例如，苯碳过氧酸或以卤素取代的苯碳过氧酸，例如3-氯苯碳过氧酸，过氧烷酸类，例如过醋酸，烷基过氧化氢类，例如，叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为，例如，水，低级烷醇类，例如乙醇等，烃类，例如甲苯，酮类，例如2-丁酮，卤化烃类，例如二氯甲烷，以及这类溶剂的混合物。
上述反应中所使用的中间物与起始物质为已知化合物，其可购得或可依文献的已知方法制得。例如，式(ⅩⅤ)的中间物即可依揭示于J.Chem.Soc.,1962,230的方法制得，而式(ⅩⅥ)的中间物可依揭示于JP 60202883的方法制备。
式(Ⅲ)的中间物通常可于惰性溶剂(例如异丙醇)中与适当的碱(例如氢氧化钾)存在下，水解式(Ⅷ)的氨基甲酸酯而得。于回流温度下进行上述反应更为有利。
Figure A9719451500102
式(Ⅷ)的中间物可使用其中W3为适当的释离基(例如卤素)的式(Ⅹ)的氨基甲酸酯类将式(Ⅸ)的哌嗪衍生物进行N-烷基化而得。
Figure A9719451500111
此反应可于惰性溶剂(例如4-甲基-2-戊酮)与适当存在的碱(例如碳酸钠)中、选择地催化剂量的钾盐(例如碘化钾)存在下，搅拌加热其中的反应物而得。碘化钾)存在下，搅拌加热中的诸反应物而得。
其R2为氢的式(Ⅲ)的中间物，以式(Ⅲ-a)表示，也可使用氢气，在适当的催化剂(例如，阮来镍)存在下使式(Ⅺ)的氰衍生物进行催化氢化反应而得。此反应可方便地于惰性溶剂(例如四氢呋喃或经NH3饱和的甲醇)中进行。
Figure A9719451500112
式中(Ⅺ)的中间物可利用其中W4为适当的释离基(例如卤素)的式(Ⅻ)的氰衍生物，对式(Ⅸ)的哌嗪衍生物进行N-烷基化反应而得，使用类似于由(Ⅺ)与(Ⅹ)中间物制备中间物(Ⅷ)的方法。
Figure A9719451500113
或者，其中的(n-1)为2的式(Ⅺ)腈衍生物类，以式(Ⅺ-a)代表，可利用丙烯腈对式(Ⅸ)的哌嗪衍生物进行N-烷基化反应而得，此反应或可在惰性溶剂(例如，2-丙醇)中，与选择地催化剂量的季铵盐(例如N-甲基-N,N-二辛基氯化辛铵)存在下，搅拌加热其中的反应物而得。
Figure A9719451500121
式(Ⅶ)中间物的制备，可先以式(Ⅱ)的中间物将式(ⅩⅢ)的中间物进行N-烷基化后，接着将所得式(ⅩⅣ)中间物的羟基取代成适当的释离基W4(例如氯)。例如，或可以使式(ⅩⅣ)的中间物与亚硫酰氯作用，形成其中W4为氯的式(Ⅶ)的中间物。
Figure A9719451500122
式(Ⅶ)中间物的另种制备法包括，使用其中LG为一种释离基(例如溴)且W2为一种如式(Ⅶ)的中间物中所定义的式(ⅩⅦ)中间物，对式(ⅩⅤ)的中间物进行N-烷基化反应，其中的LG是被选成可使式(ⅩⅤ)发生的取代反应优先发生于携载LG部分的碳原子。此反应较好于惰性溶剂中，在适当的碱(例如氢化钠)存在下进行。
Figure A9719451500123
以类似的方法，式(ⅩⅥ)的中间物也可使用式(ⅩⅦ)的中间物将式(Ⅸ)的中间物进行N-烷基化而得。
Figure A9719451500131
本发明里的某些式(Ⅰ)化合物及某些中间物含有至少一个不对称的碳原子。可藉文献上已知方法将这类化合物与中间物分成其纯态的立体异构体。例如，非对映立体异构体可藉物理方法(例如选择性结晶或层析技术，例如对流分配、液相层析等方法)将其分开。对映体的分离，可使用适当的解析试剂(例如手性酸类)加至其外消旋异构体混合物中，转化成非对映性盐类或化合物的混合物；然后藉物理方法分离其非对映盐类或化合物的混合物，例如，使用选择性结晶法或层析技术，例如液相层析之类的方法；最后将已分开的非对映体盐类或化合物转变成相关的对映体。
分离式(Ⅰ)的化合物与中间物的对映体的另一种方法涉及液相层析方法，尤指使用手性固定相的液相层析法。
如果反应是立体专一性的，式(Ⅰ)化合物的纯态立体异构体也可由适当的纯态中间物与起始物质制取。式(Ⅰ)化合物的纯态与混合的立体异构体均被包括于本发明范围之内。
式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物类，其药理上可接受的酸加成盐类与其立体化学异构体，均为有潜力的多巴胺D4受体的拮抗剂，即，它们与多巴胺D4受体有高度亲和力，因此可抑制内生的配体，特别是多巴胺，结合至多巴胺D4受体上的作用，由后面的药理实例可以证明。本发明化合物结合多巴胺D4受体的拮抗效果可于讯号-传导实验中确认。
本发明的化合物在所谓的DRL-72试验(“differential reinforcementtest low rate 72 seconds”-test)中，具有引人注目的活性，这是一种在活体内的试验，大部分临床使用的活性抗抑郁药在给予高剂量下所呈现活性。于所述试验里，两次压动杠杆之间，老鼠仅能在已等待充足的72秒后才能藉压下杠杆以取得食物。本发明的D4拮抗剂可引导这些老鼠具有更有效的行为，而未经治疗的动物们则较难以控制其冲动的行为去压动杠杆，藉适当定时以得最大回报。以此种DRL-72测试做为试验专性D4拮抗剂(例如本发明的化合物)的模式的好处，可见证于：a)Manki等人(Joumal of Affective Disorders 40(1996),7-13)发现，D4受体基因的同质异形体与困扰情绪的疾病间有密切关连，以及(b)事实上，已知D4受体在灵长类、人类与啮齿类的海马、entorhinal与大脑皮质中的浓度较大。
拮抗多巴胺D4受体将抑制或缓解多种与此受体活动化(特别是过量活动化)所引起现象相关的病症。因此，本发明的化合物可改变多巴胺D4媒介的神经传导的能力，使其有潜力于用来治疗及/或预防多种相关的疾病，例如睡眠不正常、性能力疾病、思想异常、资讯处理能力不全、精神异常、情感性精神病、非器官的精神病、个性疾病，精神病学上的情绪异常，传导与博动疾病，精神分裂与分裂性情感疾病，剧渴性，两极个性，躁狂，焦虑与相关疾病，胃肠不适，肥胖，呕吐，CNS的细菌性感染，例如脑膜炎，学习障碍，记忆衰退，帕金森氏疾病，情绪低潮，因神经安定剂所引起的锥体外的副作用，神经性水肿位发症，丘脑下腺的疾病，充血性心脏病，化学品(例如药物及酒精)引起的疾病，血管与心血管疾病，眼疾，紧张不足，迟发运动困难，Gilles De la Tourette征候簇与其他的痉挛，痴呆，绝血，运动疾病(例如无法静坐)，高血压与运动的免疫系统所引起的疾病，例如过敏与发炎。
本发明的化合物对多巴胺D4受体的亲和力明显地高过其他的多巴胺受体(例如多巴胺D2受体)。这种介于多巴胺D4受体拮抗活性与其他类多巴胺受体活性间的游离作用(区别)，可被额外用于供治疗及/或预防上述的疾病。例如，Van Tol等人(Nature 1991,350,610-614)曾建议，那些具选择性较易与多巴胺D4受体交互作用，但对多巴胺D4受体较不作用的化合物，其药效可能不亚于传统的抗精神病药，且较传统抗精神病药另有较不易发生不想要的锥体外的或神经内分泌方面副作用的益处。本发明的化合物可被制成特别有用的抗精神病药，尤其是供治疗及/或预防精神性疾病(例如精神分裂)。
除了其拮抗于多巴胺D4受体的潜力外，本发明的化合物对其他的受体，例如血清素受体、组织胺受体、肾上腺素激导性的受体、胆汁激导性的受体与σ-结合位置等，也显示不同的亲和力。例如，部分本发明的化合物较好地结合在σ-结合位置、5HT1A受体与α2-受体。
就本发明化合物用于治疗及/或预防与多巴胺D4受体过于活动相关的疾病(特别是于治疗精神分裂方面的疾病上)来看，本发明提供了一种方法用于治疗温血动物免于这类疾病的困扰，此方法包括，对患者进行全身性投用具拮抗多巴胺D4受体量的式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、其立体异构体或其药理上可接受的酸加成盐。
本发明也相关于使用如上述定义的式(Ⅰ)化合物做为医药品的用途。此外，本发明也相关于使用式(Ⅰ)的化合物制备供治疗精神疾病的医药品的用途。
本发明的另一方向涉及本发明化合物可作为脂肪降低剂的能力。某些本发明的式(Ⅰ)化合物在动物试验中，显示具有明显降脂的效果，可用作供治疗或预防血内脂过多或动脉硬化的有用试剂。
所谓“多巴胺D4受体拮抗量”是指其量足以抑制内生的配体，特别是多巴胺，结合至多巴胺D4受体的量。有经验于治疗上述疾病者能够决定其每日的有效的多巴胺D4受体拮抗量，其量通常视体重而使用介于约0.01毫克/千克至约10毫克/千克的量，宜使用介于约0.04毫克/千克至约4毫克/千克。此化合物每日可投用1-4次。
为减轻精神病(例如精神分裂)的症状但又不要引起不必要的副作用下，选择本发明化合物的施用剂量，理想上应使得可实际完全地阻断多巴胺D4受体，但也呈现有利的多巴胺D2受体的占据度，使不想要发生的锥体外的或神经内分泌方面副作用减至没有或最低。
有必要时，本发明的化合物可与他种抗精神病药一起施用，例如可经由一种或多种下述机制产生效果者：多巴胺D2受体阻断物，5-HT2受体阻断物，5-HT1A激动物与5-HT3拮抗物。此情况下，可能会看到抗精神病效果增强而无增加的副作用(例如，因强力多巴胺D2受体阻断引起的)；或可看到具相当的抗精神病效果与较低的副作用。当病人在涉及传统抗精神分裂医药品的抗精神分裂治疗的服用法已确定时，有可能需要此种并用法。
做为药剂施药时，可将本发明的化合物配成各种的药剂型式。配制本发明的药剂组合物时，将作为活性成分的有效多巴胺D4受体拮抗量的特定化合物，呈其酸加成盐或其游离碱态，充分混合于药理可接受的载剂，视供施用的配制剂的类型，可选用多种型式。这些药理组合物有必要做成单位剂量，适于供口服、经皮、或非经胃肠的注射方式施用。例如，制备供口服的剂量组合物时，可使用任何习用的药理介质，例如水，甘醇类，油质，醇类等，制成悬浮剂，浓浆液，酏剂与溶液；或使用固体载剂，例如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘结剂，崩散剂等，配制成粉剂，丸剂，胶囊与片剂。由于易于施用片剂与胶囊剂代表最佳的口服剂型，显然，其使用固态药理载剂。非以胃肠施用的组合物中，所用载剂，除含有其他成分，例如助溶剂等，通常有水，至少占一大部分。例如可注射的溶液，其载剂则包括食盐溶液，葡萄糖溶液或食盐与葡萄糖溶液的混合液。含有式(Ⅰ)化合物的可注射溶液可配制成油溶液以便有延长的作用。适于此目的使用的油质有，例如，花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，合成的长链脂肪酸类的甘油酯类与这类或其他油质的混合物。也可使用适当的液体载剂、悬浮试剂制备可注射的悬浮剂。适于供皮下注射的组合物，载剂中可选择地含有可帮助穿透试剂及/或适当的可湿剂，选择地混合少量任何适当的天然添加物，其不会对皮肤造成明显伤害。这类添加物帮助易于施用在皮肤上及/或有助于制成所要的组合物。这些组合物可藉各种方式施用，例如经皮的贴片，点敷上去的油膏。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成盐较其相关的游离的碱态物的溶解性较好，而更适于被用来制备含水的组合物。
将上述的组合物配制成剂量单位型式有利于施用及剂量一致性。说明书和权利要求中的剂量单位形式是指适于单独施用的物理分离单位，每单位中含有经计算能产生所要治疗效果的预定量活性成分，以及所需的药理载剂。这类剂量形式实例包括片剂(包括仅含药心或经包衣过的片剂)，胶囊，药丸，药粉包，扁片，可注射的溶液或悬浮液，茶匙液等等，以及其分离的多重包。
由于其对多巴胺D4受体的高度专一性，如上述定义的式(Ⅰ)化合物也有用于标记或鉴识受体，特别是多巴胺D4类受体。此目的方面，本发明的化合物需被标记，特别是将其分子中的一或多个原子完全或部分取代成其具放射线的同位素。有益的经标记过化合物是那些具有至少一个卤素，其为碘、溴或氟的放射性同位素，或具有至少一个11C-原子或氚原子的化合物。
较佳的化合物包括其R1及/或R3及/或R4为放射性卤素原子的式(Ⅰ)化合物。原则上，任何含卤素原子的式(Ⅰ)化合物易于以适当的同位素取代其卤素原子进行标记。适当的卤素放射性同位素为具放射性的碘化物类，例如122I,123I,125I,131I；放射性的溴化物类，例如75Br,76Br,77Br与82Br，与放射性的氟化物类，例如18F。引入具放射性的卤素可通过适当的交换反应或使用前述制备式(Ⅰ)的卤素衍生物的任一方法进行。
较佳的经标示过的式(Ⅰ)化合物为其中R1及/或R3及/或R4为123I,125I,75Br,76Br,77Br或18F的化合物。
另类有用的标记方式是将其化合物中的一个碳原子用11C-原子取代或氢原子被氚原子取代。例如，欲引入这样的11C-原子时，可利用由11C标记的烷基化试剂将其中R2为氢的式(Ⅰ)化合物进行N-烷基化反应。
因此，所述的经放射性标记的式(Ⅰ)化合物可被用于特定标示生物材料中的多巴胺D4受体位置的方法。此步骤包括a)将式(Ⅰ)的化合物进行放射性标记，b)将已经过放射性标记的化合物施用至生物材料，接着c)检测被标记放射性物质的化合物的放射情形。生物材料意指包括各类取自生物的材料，更明确地说，组织样品、血浆或体液，也包括动物，特别是温血动物，或动物的一部分，例如器官。
经标示的式(Ⅰ)化合物也可作为试剂供筛选受试化合物是否具有能力占住或结合于多巴胺D4受体位置上。受试化合物将可从多巴胺D4受体位置置换式(Ⅰ)化合物的程度，可显示此受试化合物作为多巴胺D4受体的激动剂、拮抗剂或混合的激动剂/拮抗剂的能力。当在活体内实验时，经放射线标示的化合物配在组合物中被施用在动物体内适当的位置上，再使用显影技术侦测经放射线标示过的化合物的位置，例如，使用Single Photon Emission Computerized Tomography(SPECT)或Positron Emission Tomography(PET)等方法侦测。以这种方式，可利用前述的显像技术，侦测出分布于全身上下的多巴胺D4受体位置与含有多巴胺D4受体位置的器官，例如脑。这种藉施用经放射线标示过的式(Ⅰ)化合物，使其结合至多巴胺D4受体位置上，并侦测放射性化合物的发射而显影器官的方法，也是本发明的一部分。
下述实例是为了做更进一步的说明而举例，不代表本发明仅限于于。实验部分A.制备中间化合物实例A.1
a)在130℃下将1-(4-溴苯基)哌嗪(0.018摩尔)与(2-氯乙基)-氨基甲酸乙酯(0.036摩尔)的混合物搅拌二小时后，加入三乙基胺(3毫升)，在130℃，再搅拌15分钟。反应混合物冷却至室温后，加入二氯甲烷，所得混合物以水洗。分出有机层，予以干燥、过滤并将溶剂蒸发除去。残存物以硅胶柱层层析纯化，流洗液为95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要纯馏分，浓缩后可得4.3克(67.2％)的〔2-〔4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基〕-乙基〕氨基甲酸乙酯(中间物1)。
b)将中间物(1)(0.029摩尔)与氢氧化钾(0.29摩尔)共置于2-丙醇中(200毫升)搅拌并予加热回流八小时，加入二氯甲烷。逐滴加水以溶解钾盐。分出有机层，予以干燥、过滤并将溶剂蒸发除去。残存物以硅胶柱层层析纯化，流洗液为90/10的二氯甲烷(甲醇/氨)。收集所要馏分。浓缩后可得3.8克(46％)的4-(4-溴苯基)-1-哌嗪乙胺(中间物4)。
依类似方法可制备：
4-(4-碘苯基)-1-哌嗪乙胺(中间物11)；
4-(1-萘基)-1-哌嗪戊胺(中间物12)；
4-(1-萘基)-1-哌嗪乙胺(中间物13)；
4-(1-萘基)-1-哌嗪丙胺(中间物14)；
4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪丙胺(中间物15)；
4-(4-溴苯基)-1-哌嗪丁胺(中间物16)；与
4-(4-溴苯基)-1-哌嗪丙胺(中间物17)。实例A.2
a)将1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.1摩尔)、5-氯戊腈(0.13摩尔)、碳酸钠(10克)与碘化钾(0.1克)混合物，置于4-甲基-2-戊酮(280毫升)中，搅拌并予以加热回流十小时。冷却后，过滤，将滤液浓缩。残存物以硅胶柱层层析纯化，流洗液为95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要馏分，浓缩后可得22.5克(72％)的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪戊腈(中间物2)。
b)将中间物(2)(0.072摩尔)置于250毫升的四氢呋喃里，加入阮来镍(2克)当催化剂，予以进行氢化反应。取足氢气后，滤除催化剂，将滤液浓缩。残存物搅拌入二丙基醚中，经代卡力硅藻土过滤，将滤液浓缩，可得20克(88％)的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪戊胺(中间物5)。
依类似方法可制备：
4-(2,4-二甲基苯基)-1-哌嗪乙胺(中间物18)；
4-(2,4-二甲基苯基)-1-哌嗪丁胺(中间物19)；
4-(2,4-二甲基苯基)-1-哌嗪戊胺(中间物20)；
4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丙胺(中间物21)；
4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丁胺(中间物22)；与
4-苯基-1-哌嗪丙胺(中间物23)。实例A.3
将1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.1摩尔)、2-丙烯腈(0.15摩尔)与N-甲基-N,N-二辛基辛铵氯(1毫升)混合物置于2-丙醇(150毫升)中搅拌，予以加热回流一小时。将溶剂蒸发后，残存物以硅胶柱层层析纯化，流洗液为95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要馏分，浓缩，将残存物搅拌入二异丙基醚/乙腈10/1中。溶剂蒸发后，可得28克(98.5％)的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丙腈(中间物3)。实例A.4
将4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪乙胺(0.01摩尔)与4-甲基-1-异硫氰基苯(0.01摩尔)混合于四氢呋喃(300毫升)中，于室温下搅拌一小时。将溶剂蒸发后，令残存物自DIPE中再结晶。滤下沉淀并予干燥，所得产品可不需再行精制而予使用，可得4.2克的N-(4-甲基苯基)-N′-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]硫脲(中间物6)。实例A.5
a)将5-(甲基氨基)戊醇(0.23摩尔)、2-氯苯并噻唑(0.3摩尔)、碳酸钠(0.4克)与碘化钾(催化剂量)共置于甲基异丁基酮(1000毫升)中，予以搅拌并加热回流过液。反应液冷却后，以水洗之、干燥、过滤，滤液经浓缩后，搅拌入水中，以盐酸酸化，以二丙基醚洗过，以氨水将被酸化的酸性层碱化。混合物以二氯甲烷萃取二次，分出有机层，干燥，将溶剂蒸发后，可得56克的N-(5-羟基戊基)-N-甲基-2-苯并噻唑胺(中间物7)。
b)将亚硫酰基氯(60毫升)搅拌入三氯甲烷(400毫升)。逐滴加入溶解于200毫升三氯甲烷中的中间物(7)(0.22摩尔)的溶液。在室温下将混合物搅拌过夜后，蒸发除去溶剂，残存物溶解入二氯甲烷，水洗，干燥、再蒸发除去溶剂，可得65克的N-(5-氯戊基)-N-甲基-2-苯并噻唑胺(中间物8)。实例A.6
将1-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(0.05摩尔)、1-溴-2-氯乙烷(0.1摩尔)与三乙基胺(0.05摩尔)，在100℃下搅拌30分钟。冷却后，使置于二氯甲烷与水中分配。分层后，有机层经代卡力硅藻土过滤，将滤液干燥、过滤、浓缩，残存物经硅胶柱层层析，流洗液为98/2的二氯甲烷/甲醇，收集所要馏分，浓缩后可得5.2克(35％)的4-(2-氯乙基)-1-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(中间物9)。实例A.7
将氢化钠(0.05摩尔)分次加入至溶解于200毫升四氢呋喃的N-苯基-2-苯并噻唑胺0.05摩尔，其制法如J.Chem.Soc,1962,230中所示，将混合物搅拌15分钟后，逐滴加入溶解于四氢呋喃(50毫升)的1-溴-4-氯丁烷(0.05摩尔)溶液，将此反应混合液搅拌并加热回流48小时。冷却后，将溶剂蒸发，令残存物置于水与二氯甲烷中分划。分出有机层后，予以干燥、过滤、浓缩。残存物经硅胶柱层层析，流洗液为二氯甲烷。收集所要馏分，浓缩后可得10.4克(66％)的N-(4-氯丁基)-N-苯基-2-苯并噻唑胺(中间物10)。
可依类似的方法制得N-(5-氯戊基)-N-苯基-2-苯并噻唑胺(中间物24)。A.制备最后的化合物实例B.1
a)将中间物(5)(0.015摩尔)、2-氯苯并噻唑(0.016摩尔)与碳酸钠(4克)混合物一同置于甲苯(150毫升)中，搅拌加热回流过夜。反应混合物冷却后，过滤之，将滤液浓缩残存物以硅胶柱层层析纯化，流洗液为95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要馏分，浓缩后，令残存物自氰基甲烷中再结晶，滤下沉淀，干燥后可得2.3克(34％)的N-[5-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]戊基]-2-苯并噻唑胺(化合物1)。
b)依照实例B.1.a)所述的同样步骤，但是使用乙醇取代甲苯，可制得N-[3-[4-苯基-1-哌嗪基]丙基]-2-苯并噻唑胺(化合物5)。
c)依照实例B.1.a)所述的同样步骤，但是使用甲基异丁基酮取代甲苯，可制得N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基]-2-苯并噻唑胺(化合物26)。
d)依照实例B.1.a)所述的同样步骤，但是使用2-乙氧基乙醇取代甲苯，可制得N-[3-[4-[3-(三氟甲基)苯基〕-1-哌嗪基]丙基]-2-苯并噻唑胺(化合物27)。
e)依照实例B.1.d)所述的同样步骤，但是起始反应混合物中加入催化剂量的碘化钾，可制得N-[4-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁基]-6-甲基-2-苯并噻唑胺(化合物52)。实例B.2
将实例A.5所述方法制得的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丁胺(0.0085摩尔)，与2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(0.0043摩尔)一起于120℃下搅拌一小时。混合物冷却至室温后，加二氯甲烷稀释，并以氢氧化铵将其转变成游离碱态。分出有机层，干燥(使用硫酸镁)，过滤后浓缩。残存物以硅胶柱层层析纯化。流洗液为90/10的二氯甲烷/甲醇。收集所要馏分，浓缩。令残存物转变成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。滤出沉淀，干燥后可得1.1克(44％)的N-[4-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁基]-6-甲氧基-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物42)。实例B.3
将中间物(6)(0.01摩尔)溶解于三氯甲烷(30毫升)。将混合物冷却至0℃后，慢慢逐滴加入亚硫酰氯(11.5毫升)，令混合物回温至室温后，再予搅拌30分钟。将溶剂蒸发除去后，以少量置于2-丙酮中的HCl/2-丙醇洗过，过滤，以2-丙酮洗过后，以氢氧化铵溶液将之转变成游离碱态物。滤出沉淀，以硅胶柱层层析纯化，流洗液为95/5的二氯甲烷/甲醇。收集所要馏分，浓缩。可得0.7克(16.7％)的N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-6-甲基-2-苯并噻唑胺(化合物53)。实例B.4
依实例A.5所述方法制得的4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪丙胺(0.009摩尔)，与1-异硫氰基-4-甲氧基苯(0.009摩尔)混合置于三氯甲烷(100毫升)，在室温下搅拌一小时，再于冰浴上冷却至0℃，逐滴加亚硫酰氯(30毫升)，令混合物慢慢回温至室温，在60℃下予以搅拌3小时。将混合物冷却至室温，滤出沉淀，在沸腾的2-丙酮中搅拌，过滤，再干燥。加氨水将其转变成碱态物。以二氯甲烷萃取，分出有机层，予以干燥，过滤并将溶剂蒸发除去，自氰化甲烷中再结晶，过滤，溶解入2-丙酮并以HCl/2-丙醇使之转变成盐酸盐(1∶2)。滤出沉淀并予干燥，可得1.6克(34％)的N-[3-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-6-甲氧基-2-苯并噻唑胺二盐酸盐(化合物72)。实例B.5
将化合物(1)(0.01摩尔)、氯甲基苯(5毫升)与氢化钠(0.015摩尔；60％溶液)混合置于四氢呋喃(200毫升)，搅拌中予以加热回流8小时。将反应混合物冷却，加入数滴水。蒸发除去溶剂。残存物置于水与二氯甲烷中分配，分出有机层，以水洗过，干燥，过滤后再蒸发除去溶剂。残存物以硅胶柱层析纯化，流洗液为70/30的二氯甲烷/乙酸乙酯。收集所要馏分，浓缩。将残存物溶解入2-丙醇并利用(E)-2-丁烯二酸(1克)使其转变成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。将混合物煮沸，再于室温下搅拌过夜，滤下沉淀并予以干燥，可得2.70克(41％)的N-[5-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]戊基]-N-苯基甲基-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物112)。实例B.6
将化合物(3)(0.01摩尔)、碳酸钠(4克)与苯酰基氯化物(0.01摩尔)混合置于氯仿(150毫升)与N,N-二甲基甲酰胺(一滴)中，搅拌下予以加热回流4小时，趁热过滤，滤液以水洗过。分出有机层，干燥后过滤，再蒸发除去溶剂。残存物以置于玻璃过滤器上的硅胶纯化。流洗液为95/5的二氯甲烷/乙醇。收集所要馏分，浓缩。将残存物溶解入氰化甲烷再结晶，滤出沉淀并予干燥，可得4.8克(92.5％)的N-(2-苯并噻唑基)-N-[3-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]苯甲酰胺(化合物99)。实例B.7
将1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.03摩尔)与中间物(8)(0.02摩尔)混合置于二甲基乙酰胺(2毫升)中，在120-130℃下搅拌2小时，反应物冷却后，将其溶解于二氯甲烷中，以氨水洗过，干燥，过滤并将滤液浓缩。残存物经硅胶柱层层析纯化，流洗液先使用98/2的二氯甲烷/甲醇，再使用50/50的二氯甲烷/乙酸乙酯。收集所要馏分，浓缩。将残存物溶解于2-丙醇中并利用(E)-2-丁烯二酸(2克)使其转变成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。将混合物煮沸，再于室温下搅拌过夜，滤出沉淀并予干燥，可得6.60克(57％)的N-[5-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]戊基]-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物110)。实例B.8
将化合物12(0.0058摩尔)溶解于温乙醇(75毫升)中，加入(E)-2-丁烯二酸(0.0058摩尔)，搅拌所得混合物直到其完全溶解。搅拌下令混合物冷却至室温，滤出沉淀并予干燥，可得2.03克(80％)的N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]-乙基]-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(化合物127)。实例B.9
将化合物2(0.015摩尔)溶解于四氢呋喃(200毫升)，加入氢化钠(0.02摩尔)，在室温下将混合物搅拌15分钟。加入二甲基硫酸酯(0.015摩尔)，在室温下将所得反应混合物搅拌4小时后，浓缩除去溶剂，经硅胶纯化，流洗液先为30/0/70的乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷，最后改变为28/2/70的比例。收集所要馏分，浓缩，将残存物溶解入2-丙醇并利用(E)-2-丁烯二酸(0.8克)使其转变成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。将混合物煮沸，再于室温下搅拌过夜，滤下沉淀并予于干燥，可得1.80克(23％)的N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-甲基-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物117)。实例B.10
将4-(4-氯苯基)-1-哌嗪乙胺(0.01摩尔)与1-异硫氰基-2-甲氧基苯(0.01摩尔)混合溶解于四氯化碳(100毫升)在室温下搅拌一小时。加入溶解于四氯化碳中的溴(0.01摩尔溶解于10毫升)，将反应混合物搅拌并予回流一小时将反应混合物冷却至室温后，以二氯甲烷稀释，加入氨水。分出有机层，过滤，浓缩除去溶剂，经硅胶柱层层析纯化，流洗液为95/5的二氯甲烷/甲醇，收集所要馏分，浓缩。将残存物转变成盐酸盐(1∶2)，滤出沉淀并予干燥，可得0.4克(8％)的N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-7-甲氧基-2-苯并噻唑胺盐酸盐(1∶2)水合物(1∶1)(化合物143)。实例B.11
依照类似于实例B.10所述的方法，但是使用溶解于氯仿中的亚硫酰氯取代溶解于四氯化碳中的溴进行反应下，可制得N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氟-2-苯并噻唑胺(化合物141)。实例B.12
将依据述于J.Chem.Soc,1962,230中方法制备得的N-苯基-2-苯并噻唑胺(0.03摩尔)溶解于四氢呋喃(100毫升)，分次加入氢化钠(0.03摩尔)，将混合物搅拌15分钟。加入溶解于四氢呋喃(50毫升)的中间物9(0.018摩尔)溶液，将所得反应混合物搅拌并予回流过夜。反应混合物被冷却后，浓缩除去溶剂，残存物溶解入二氯甲烷。分出有机层，水洗，干燥，过滤，再浓缩除去溶剂。残存物经硅胶柱层层析纯化，流洗液为90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯，收集所要馏分，浓缩。将残存物溶解于2-丙醇内并利用(E)-2-丁烯二酸(1.5克)使其转变成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。将混合物煮沸，再冷却至室温，滤出沉淀并予干燥，可得3.66克(94％)的N-[2-[4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-苯基-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物114)。
下述的化合物可依上述实例之一的制法制备。表1
Figure A9719451500251
化合物编号  实例编号  n  R1  R3  R4     物理数据
    123456789  B.1.aB.1.aB.1.aB.1.aB.1.bB.1.bB.1.bB.1.bB.1.b  523432344  HHHHHHHHH  3-Cl3-Cl3-Cl3-ClHH3-ClH3-Cl  4-Cl4-Cl4-Cl4-ClHHHHH   熔点128.8℃熔点159.6℃熔点139.1℃熔点156.2℃-----
化合物号  实施例号 n     R1  R3     R4       物理数据
 10111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940414243  B.1.bB.1.bB.1.bB.1.bB.1.bB.1.bB.1.bB.1.aB.1.aB.1.cB.1.cB.1.cB.1.cB.1.cB.1.cB.1.cB.1.cB.1.dB.1.dB.1.cB.1.dB.1.dB.1.cB.1.cB.1.cB.1.cB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.2B.2B.1.c  3422432322323233435554234454522242     HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH6-Cl6-OCH3H  4-Cl4-Cl4-Cl3-Cl4-Br4-Br4-Br2-OCH32-OCH33-OCH33-OCH34-OCH34-OCH33-OCH33-OCH34-F4-OCH33-CF32-F4-OCH32-OCH33-OCH32-F2-F4-F2-F3-OCH33-CF33-CF33-CF34-CH33-Cl3-Cl4-F     HHHHHHHHHHHHH4-OCH34-OCH3HHHHHHHHHHHHHHHH4-Cl4-ClH          --------(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)----------(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)---(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)--(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)-
化合物号 实施例号 n     R1  R3     R4        物理数据
 44454647484950515253545556575859606162636465666768697071727374757677  B.1.dB.4B.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.eB.1.eB.3B.1.dB.1.dB.1.eB.1.eB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.eB.1.eB.1.dB.1.dB.1.eB.1.eB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.4B.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.d  2334524242554535425534543542343234     H6-CH3HHHHH6-OCH36-CH36-CH3HH6-Cl6-FHHHH6-CH36-OCH3HH6-Cl6-FHHHH6-OCH3HHHHH  2-CH33-Cl2-CH32-CH32-CH32-CH32-CH33-Cl3-Cl3-Cl4-F2-CH33-Cl3-Cl4-CH34-CH34-CH32-CH33-Cl3-Cl2-CH32-CH33-Cl3-Cl2-OCH32-CH33-CH32-OCH33-Cl2-OCH33-CH33-CH33-CH33-CH3     6-CH34-Cl6-CH36-CH36-CH35-CH35-CH34-Cl4-Cl4-ClH5-CH34-Cl4-ClHHH3-CH34-Cl4-Cl3-CH33-CH34-Cl4-Cl4-OCH33-CH3H4-OCH34-ClHH4-CH34-CH34-CH3             -------2HCl--------------------2HCl(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)---
 化合物编号  实例编号 n     R1  R3     R4       物理数据
 78798081828384858687888990919293122123124125126127128129130131132133134135136137138139  B.3B.1.dB.1.eB.1.eB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.1.dB.8B.8B.1.eB.1.eB.1.eB.8B.8B.8B.8B.8B.11B.11B.11B.11  2533452352332345245322222222222222     7-FH6-Cl6-FHHHHHHHHHHHHHHHHHHH6-OCH36-FHHHHH7-CH35-Cl5-CH35-OH  3-Cl2-Cl3-Cl3-Cl2-Cl3-CH32-Cl2-Cl3-CH33-CH32-CH32-CH32-CH32-CH32-CH32-CH32-CH32-CH32-CH34-NO24-Br4-Cl4-I4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl     4-ClH4-Cl4-ClH4-CH3HHHH5-CH34-CH3HHHH4-CH34-CH34-CH3HHHHHHHHHHHHHHH          -(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)----(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)--(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)----------(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)--(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)-HBr(1∶2)乙二酸盐(1∶1)(S)-羟基丁烯二酸盐(1∶1)H2O(1∶2)/HCl(1∶1)(+)-[R-(R*,R*)]-2,3-二羟基丁烯二酸盐(1∶1)----
化合物编号 实例编号 n  R1  R3  R4     物理数据
    140141142143144145146147  B.11B.11B.11B.10B1.eB.1.eB.11B.1.1  22222222  6-OH5-F4-F4-OCH36-CH36-Cl4-Cl4-CH3  4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl  HHHHHHHH HCl(1∶3)-HCl(1∶2)HCl(1∶2)/H2O(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)-HCl(1∶3)(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)
表2
Figure A9719451500291
化合物编号 实例编号     n     R3     R4 物理数据
    94959697     B.2B.2B.2B.2     4523     3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl     4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl     ----
表3
Figure A9719451500292
化合物编号 实例编号 n     R2     物理数据
    9899100101102103104105106107108     B.6B.6B.1.aB.1.aB.7B.5B.5B.5B.5B.5B.5  23324332224 苯基羰基苯基羰基甲基甲基甲基1-丁基苯基甲基苯基甲基苯基甲基1-丁基苯基甲基 (E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)----(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)
化合物编号 实例编号 n     R2     物理数据
    109110111112113114115116117     B.5B.7B.5B.5B.12B.12B.7B.7B.9  455532452 1-丁基甲基1-丁基苯基甲基苯基苯基苯基苯基甲基 (E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)
表4
Figure A9719451500301
化合物编号 实例编号     n     物理数据
    118119120121     B.1.dB.1.dB.1.dB.1.d     4235 (E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)-(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)
上述实验部分制得的化合物将其碳、氢与氮进行元素分析，实测值与理论值列于表5。表5
  化合物编号        碳实测值   理论值          氢实测值   理论值        氮实测值   理论值
    31112131617  56.04    57.0162.11    62.9061.25    61.2061.25    61.2054.56    54.6865.25    65.94     5.33    5.266.11    6.285.59    5.685.61    5.684.80    5.076.88    6.85  12.92    13.3013.65    13.9715.05    15.0215.01    15.0213.32    13.4214.54    14.65
化合物编号         碳实测值   理论值        氢实测值  理论值        氮实测值   理论值
    19202122232425262829303132333435363738394041424344454647485051525354  59.79    59.4959.80    60.2265.31    65.1966.03    65.9462.98    63.2963.90    64.0564.74    64.8466.52    66.6365.99    66.3067.24    67.2867.28    67.2861.01    60.9256.42    56.5964.51    64.8465.54    65.6064.98    65.6063.98    64.0855.29    55.2657.44    57.4454.89    55.1768.29    68.1551.37    51.6553.40    53.7063.77    64.0268.49    68.8258.05    57.9369.16    69.4469.87     70.0170.39    70.5569.69    70.0147.02    47.0758.76    58.7956.97    57.0164.62    66.30  5.87    5.825.85    6.066.44    6.567.02    6.856.47    6.586.99    6.846.30    6.267.23    7.126.85    6.837.83    7.367.41    7.366.31    6.295.10    5.135.96    6.266.50    6.556.52    6.556.91    6.885.14    5.135.62    5.534.70    4.826.92    6.864.08    4.335.27    5.205.98    5.947.07    7.155.43    5.567.28    7.427.59    7.667.98    7.897.63    7.664.52    4.745.84    5.835.14    5.266.73    6.83  11.65    11.5611.09    11.2415.21    15.2014.76    14.6514.06    14.0613.52    13.5815.09    15.1214.10    14.1313.97    14.0613.75    13.6513.67    13.6511.07    10.9310.33    10.5614.90    15.1214.53    14.5714.46    14.5712.13    11.969.24     9.2110.04    9.9210.56    10.7216.08    15.8912.54    12.689.33     9.6315.48    15.7215.21    15.2912.83    12.8714.83    14.7214.18    14.2013.70    13.7114.24    14.2010.83    10.9812.44    12.4713.26    13.3013.95    14.06
化合物编号        碳实测值   理论值        氢实测值  理论值         氮实测值   理论值
    55565758596061626364656667686970717273747576777880818384858688949596  70.57    70.5553.47    53.6856.63    56.5368.44    68.8269.77    70.0169.41    69.4468.57    68.8259.39    59.6057.61    57.6269.41    69.4469.72    70.0154.65    54.6155.26    55.6363.43    64.0569.50    70.5568.94    69.4463.44    63.2948.04    48.1061.03    60.9262.21    62.2267.90    68.8269.15    69.4468.57    70.0153.33    53.6552.54    52.7054.83    54.6770.58    70.5555.94    56.4962.26    62.0869.74    70.0167.75    69.4459.95    60.1560.62    60.9758.43    58.32  8.19    7.894.97    4.935.32    5.397.31    7.157.53    7.667.48    7.427.08    7.155.95    6.096.06    5.897.37    7.427.62    7.665.20    5.214.96    5.116.88    6.847.78    7.897.74    7.426.58    6.584.96    5.006.53    6.296.15    6.277.13    7.157.23    7.427.66    7.664.89    4.504.41    4.645.04    4.827.96    7.895.03    5.155.93    5.997.67    7.667.19    7.425.75    5.776.16    6.055.19    5.15  13.77    13.7111.93    11.9211.97    11.9915.48    15.2914.03    14.2014.61    14.7214.90    15.2911.95    12.0911.68    11.6914.51    14.7214.42    14.2011.50    11.5812.19    12.3613.73    13.5813.72    13.7115.02    14.7214.08    14.0610.51    10.6910.80    10.9311.51    11.6115.10    15.2914.72    14.7213.89    14.2013.09    13.1712.28    12.2912.85    12.7513.88    13.7111.20    11.4614.54    14.4814.10    14.2014.05    14.7213.34    13.3612.80    12.9314.58    14.32
化合物编号        碳实测值   理论值        氢实测值  理论值        氮实测值   理论值
    979899100101102103104105106107108109110111112126128129135136137138139141142145146147  59.48    59.2757.06    57.4261.59    61.7157.82    57.9357.02    57.0158.64    58.7958.28    58.3159.32    59.3360.33    60.5458.75    58.7355.82    55.9659.88    59.9058 64    59.0156.17    55.9658.10    57.9760.32    60.4552.68    53.0649.59    49.1456.84    57.3252.01    52.8260.94    62.0855.9     56.0261.74    62.0858.56    58.6858.28    58.3848.88    49.256       56.0243.36    45.3958.93    59.38  5.44    5.474.33    4.505.05    4.995.44    5.565.01    5.265.85    5.836.01    6.025.27    5.145.09    5.084.92    4.935.41    5.575.36    5.346.29    6.245.66    5.576.07    6.165.45    5.534.74    4.884.55    4.565.35    5.475.25    5.25.86    5.994.89    4.955.96    5.995.52    5.445.13    5.164.7     4.785.07    4.954.85    4.615.75    5.66  14.04    13.828.76     8.9310.62    10.6612.83    12.8713.21    13.3012.34    12.4710.35    10.468.94     8.9310.05    10.098.93     9.139.58     9.678.71     8.7310.13    10.199.73     9.678.99     9.018.32     8.5511.62    11.7812.52    12.0712       12.1510.58    10.7113.96    14.4813.67    13.7514.26    14.4814.62    14.4114.22    14.3312.37    12.0813.87    13.7510.11    8.3612.35    12.59
C.药理学实例实例C.1.：试管中试验对多巴胺D4受体的结合亲和力
式(Ⅰ)化合物与多巴胺D4受体间的交互作用，于试管中做放射性配体结合实验方式进行。
将对多巴胺D4受体具高度亲和力的低浓度3H-spiperone与一种膜皮样品一起培育于缓冲液中，样品薄膜上移植有转殖的中国大颊鼠卵巢(CHO)细胞，其达人类D4受体(Rcceptor Biology,Maryland,USA)。当结合达到平衡后，将结合放射活性的受体与非结合放射活性者分开，计算受体结合活性。以不同浓度加在培育混合物中的受试化合物与多巴胺D4受体间的交互作用，依描述如下的竞争结合实验以评估：Schotte等人(Psychopharmacology,1996,124,57-73)。编号2至4、6、8至19、21、23、25、100、101、106、117至126、119、129至130、134与136至147的化合物具有的PIC50大于或等于7(PIC50相当于-logIC50，其中的IC50为受试化合物能造成对多巴胺D4受体达50％抑制作用的浓度)。其余在本实验部分制备的化合物，不是未进行测试就是其具有PIC50少于7。D.组合物实例
这些实例中所指的“活性成分”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其药理上可接受的加成盐类或其各种立体异构体。实例D.1：胶囊
取20克的A.I.,6克的月桂基硫酸钠，56克的淀粉，56克乳糖，0.8克胶体二氧化硅，与1.2克的硬脂酸镁，激烈搅拌使混合在一起。接着分装充填于1000个适当的硬明胶胶囊内，其内各含有20毫克的活性成分。实例D.2：以薄膜涂过的片剂
制备药心部分：取100克A.I.,570克乳糖与200克淀粉，经充分混合后，加入溶解于200毫升水的月桂基硫酸钠(5克)与聚乙烯吡咯烷酮(10克)，将溶液润湿。将润湿的粉末混合物过筛、干燥、再过筛。其后加入微晶纤维素(100克)与氢化植物油(15克)。混合均匀后，压制成10,000片片剂，各含有10毫克的活性成分。
涂装：于含有10克甲基纤维素的变性乙醇液(75毫升)中，加入溶解于150毫升二氯甲烷的乙基纤维素(5克)溶液。再加入二氯甲烷(75毫升)与1,2,3-丙三醇(2.5毫升)。将10克的聚乙二醇熔化后溶解于75毫升的二氯甲烷中，加在前面的溶液里，再加入十八烷酸镁(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)及浓缩的色素悬浮液(30毫升)后，整体均匀化。利用涂装装置将所得的涂装液涂敷于前述制得的药心上。实例 D.3：口服溶液
取9克的4-羟基苯甲酸甲酯与1克的4-羟基苯甲酸丙酯一起溶解于4升的沸腾纯净水中，于3升的此种溶液中溶解入10克的2,3-二羟基丁二酸，然后溶解入20克的A.I.，将后一溶液与前一溶液剩余部分合并，并加入12升的1,2,3-丙三醇与3升的70％的山梨糖醇溶液。将40克的糖精钠溶解于0.5升的水与2毫升的覆盆子及2毫升的鹅莓香精后，加入至前述溶液中混合，补充水分至总体积为20升，使每茶匙(5毫升)的口服液中含有5毫克的活性成分，将所得溶液充填至适当的容器中。实例D.4.：注射用溶液
将1.8克的4-羟基苯甲酸甲酯与0.2克的4-羟基苯甲酸丙酯一起溶解于约0.5升供注射用的沸水中。待冷却至约50℃时，边搅拌边加入4克的乳酸、0.05克的丙二醇与4克的A.I。冷却至室温后，补加水至1升，制得含4毫克/毫升活性成分的溶液。经过滤减菌后，充填至无菌容器内。

Claims (12)

1．具有式(Ⅰ)的化合物
Figure A9719451500021
其N-氧化物、其药理上可接受的酸加成盐与其各种立体化学异构体，
式中，
X为O或S；
n为2、3、4或5；
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；
R2为氢、C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基或苯基羰基；
R3与R4分别独立地选自氢、卤基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、氨基磺酰基、单-或双(C1-4烷基)氨基磺酰基；或
R3与R4也可能一起形成具有-CH=CH-CH=CH-式的双价基。
2．根据权利要求1的化合物，其中的n为2、3或4。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中的X为S且R2为氢、C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基。
4．根据权利要求1或2的化合物，其中的R2与R3为氢且R4为氯。
5．根据权利要求1的化合物，化合物为：
N-〔2-〔4-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-2-苯并噻唑胺；
N-〔2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基〕-2-苯并噻唑胺；
N-〔2-〔4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-2-苯并噻唑胺；
N-〔2-〔4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基〕乙基〕-2-苯并噻唑胺；
以及其N-氧化物、其立体异构体或药理上可接受的酸加成盐。
6．根据权利要求1的化合物，其含有至少一个具放射性的碘、溴或氟的同位素，或具有至少一个11C-原子或氚原子。
7．一种医药组合物，其包括药理上可接受的载体、与活性成分，其为一种拮抗多巴胺D4受体有效量的根据权利要求1至5任一项所述的化合物。
8．一种制备根据权利要求7的医药组合物的方法，其特征为，将药理上可接受的载体与拮抗多巴胺D4受体有效量的根据权利要求1至5任一项所述的化合物充分混合。
9．作为医药品使用的根据权利要求1至5中任一项的化合物。
10．一种制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征为：
a)在不会参与反应的惰性溶剂中，选择地适当的碱存在下，与选择地在催化剂存在下，利用具有式(Ⅱ)的中间物
Figure A9719451500031
其中的W代表具有反应性的适当的释离基，且X与R1的定义同权利要求1中的定义，
将具有式(Ⅲ)的中间物予以N-烷基化
Figure A9719451500032
其中的n与R2至R4的定义同权利要求1中的定义，b)式(Ⅲ)的中间物
Figure A9719451500033
其中的n与R2至R4的定义同权利要求1中的定义，与式(Ⅳ)的中间物反应
其中的R1的定义同权利要求1中的定义，
在不会参与反应的惰性溶剂中，在亚硫酰氯存在下进行反应；制得具有式(Ⅰ-a)的化合物
Figure A9719451500042
c)在不会参与反应的惰性溶剂中，利用具有式(Ⅶ)的中间物，
Figure A9719451500043
其中的R1、R2,n与X的定义同权利要求1中的定义，且W2是一种适当的释离基，
将具有式(Ⅵ)的中间物予以N-烷基化
Figure A9719451500044
其中的R3与R4的定义同权利要求1中的定义；
d)在不会参与反应的惰性溶剂中，在适当的碱存在下，利用具式(ⅩⅥ)的中间物
Figure A9719451500045
其中的n,R3与R4的定义同权利要求1中的定义，且W2是一种适当的释离基，将具式(ⅩⅤ)的中间物予以N-烷基化
Figure A9719451500051
其中的X，R1与R2的定义同权利要求1中的定义；
e)将式(Ⅰ)的化合物，依照文献所知的各种转变法相互变换，有必要时，且可进一步以酸处理将式(Ⅰ)的化合物转变成具治疗活性的无毒性酸加成盐类，或反之，以碱处理，将酸加成盐类转变成游离碱态物，且有必要时，制成其立体化学异构体或N-氧化物。
11．标记多巴胺D4受体的方法，其包括以下步骤：
a)将根据权利要求1所述的化合物进行放射性标记；
b)将已经过放射性标记的化合物施用至生物物质；
c)检测被标记放射性物质的化合物的放射情形。
12．一种使器官显影的方法，其特征是，施用在适当的组合物中的足量经放射性标记过的式(Ⅰ)化合物，借以使此化合物结合至多巴胺D4的受体部位；并侦测放射性化合物的放射情形。
CN97194515A 1996-05-10 1997-05-02 烷氨基苯并噻唑及－苯并噁唑衍生物 Expired - Lifetime CN1074766C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201282.9 1996-05-10
EP96201282 1996-05-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1218461A true CN1218461A (zh) 1999-06-02
CN1074766C CN1074766C (zh) 2001-11-14

Family

ID=8223970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97194515A Expired - Lifetime CN1074766C (zh) 1996-05-10 1997-05-02 烷氨基苯并噻唑及－苯并噁唑衍生物

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6103725A (zh)
EP (2) EP1325917B1 (zh)
JP (1) JP3237759B2 (zh)
KR (1) KR100330699B1 (zh)
CN (1) CN1074766C (zh)
AR (1) AR007079A1 (zh)
AT (2) ATE350373T1 (zh)
AU (1) AU710175B2 (zh)
BG (1) BG64097B1 (zh)
BR (1) BR9709065A (zh)
CA (1) CA2253453C (zh)
CZ (1) CZ295639B6 (zh)
DE (2) DE69730962T2 (zh)
EA (1) EA001360B1 (zh)
EE (1) EE03563B1 (zh)
ES (2) ES2279923T3 (zh)
HK (2) HK1057044A1 (zh)
HU (1) HUP9902993A3 (zh)
ID (1) ID16889A (zh)
IL (1) IL126968A0 (zh)
MY (1) MY117852A (zh)
NO (1) NO311027B1 (zh)
NZ (1) NZ332309A (zh)
PL (1) PL190721B1 (zh)
SK (1) SK282919B6 (zh)
TR (1) TR199802253T2 (zh)
TW (1) TW593290B (zh)
WO (1) WO1997043271A1 (zh)
ZA (1) ZA974053B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843293A (zh) * 2016-08-26 2019-06-04 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6281216B1 (en) * 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
EP0982030A3 (en) * 1998-08-17 2000-05-10 Pfizer Products Inc. 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
CA2345944A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
AU5569800A (en) * 1999-06-30 2001-01-31 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Brain sigma-1 receptor-binding ligand
WO2001074810A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
EP1268478B1 (en) 2000-03-31 2007-05-02 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
GB0203299D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1694704A (zh) 2002-09-06 2005-11-09 詹森药业有限公司 （1h－苯并咪唑－2－基）－（哌嗪基）－甲酮衍生物及其相关化合物作为组胺h4受体拮抗剂用于治疗炎性和过敏性疾病
US8257680B1 (en) 2004-02-24 2012-09-04 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
MXPA06009634A (es) * 2004-02-24 2007-04-23 Gen Hospital Corp Radiofrecuencia catalitica.
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
MX2010010314A (es) 2008-03-21 2011-04-12 Gen Hospital Corp Compuestos y composiciones para la deteccion y el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y trastornos relacionados.
PT109740B (pt) * 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
KR20210091865A (ko) * 2020-01-14 2021-07-23 서울대학교산학협력단 혈관생성 저해 효과를 가지는 n-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4687852A (en) * 1984-05-22 1987-08-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Radioactive iodospiroperidol
EP0287909B1 (en) * 1987-04-08 1992-09-02 Salutar, Inc. Amyloidosis and alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5731438A (en) * 1996-08-01 1998-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843293A (zh) * 2016-08-26 2019-06-04 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA001360B1 (ru) 2001-02-26
HK1018457A1 (en) 1999-12-24
CZ355398A3 (cs) 1999-02-17
US6224849B1 (en) 2001-05-01
EE03563B1 (et) 2001-12-17
AU2956097A (en) 1997-12-05
TR199802253T2 (xx) 1999-02-22
DE69737217T2 (de) 2007-11-08
ES2279923T3 (es) 2007-09-01
WO1997043271A1 (en) 1997-11-20
ZA974053B (en) 1998-11-09
BG64097B1 (bg) 2003-12-31
HK1057044A1 (en) 2004-03-12
ES2230605T3 (es) 2005-05-01
PL329849A1 (en) 1999-04-12
PL190721B1 (pl) 2005-12-30
IL126968A0 (en) 1999-09-22
MY117852A (en) 2004-08-30
KR20000005227A (ko) 2000-01-25
DE69737217D1 (de) 2007-02-15
EE9800378A (et) 1999-04-15
CN1074766C (zh) 2001-11-14
JP2000503667A (ja) 2000-03-28
AU710175B2 (en) 1999-09-16
SK282919B6 (sk) 2003-01-09
HUP9902993A3 (en) 2002-01-28
DE69730962D1 (de) 2004-11-04
AR007079A1 (es) 1999-10-13
ATE277917T1 (de) 2004-10-15
CZ295639B6 (cs) 2005-09-14
ID16889A (id) 1997-11-20
KR100330699B1 (ko) 2002-08-27
BG102819A (en) 1999-08-31
US6103725A (en) 2000-08-15
BR9709065A (pt) 1999-08-03
CA2253453A1 (en) 1997-11-20
JP3237759B2 (ja) 2001-12-10
DE69730962T2 (de) 2006-03-30
EP1325917B1 (en) 2007-01-03
NO311027B1 (no) 2001-10-01
EP0912533A1 (en) 1999-05-06
EA199801000A1 (ru) 1999-04-29
EP0912533B1 (en) 2004-09-29
TW593290B (en) 2004-06-21
ATE350373T1 (de) 2007-01-15
NO985227D0 (no) 1998-11-09
HUP9902993A2 (hu) 2000-05-28
SK153298A3 (en) 1999-03-12
EP1325917A1 (en) 2003-07-09
CA2253453C (en) 2007-01-16
NO985227L (no) 1999-01-11
NZ332309A (en) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1074766C (zh) 烷氨基苯并噻唑及－苯并噁唑衍生物
CN1134431C (zh) 作为多巴胺d4受体拮抗剂的2,4-二氨基嘧啶衍生物
CN1117744C (zh) 1－(1,2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物
CN1022566C (zh) 制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法
JP4118565B2 (ja) デカヒドロ−イソキノリン
CN1227237C (zh) 作为五羟色胺5－ht2受体拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物
CN102918031A (zh) 放射标记的化合物及其方法
CN1592744A (zh) 具有cb1拮抗、激动或部分激动活性的噻唑衍生物
CN1255136A (zh) 取代的4－芳基亚甲基－2－亚氨基－2,3－二氢噻唑和衍生物及其药学应用
CN1028756C (zh) 新的吡啶基和嘧啶基衍生物的制备方法
CN1293669A (zh) 苄基哌嗪基－和苄基哌啶基－乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途
HU204517B (en) Process for producing new 1,4-benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN1043574C (zh) 具有中枢神经系统活性的杂环胺
JPS6144881A (ja) ヒドロキシモルホリン誘導体，その製法及びそれを含む医薬組成物
EP2024363B1 (en) N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives
CN1071167A (zh) 精神安定剂2-取代的全氢化-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪类化合物
CN1303085C (zh) C6－和c9－取代的异噁唑啉衍生物和它们作为抗抑郁药的用途
CN1230178C (zh) 伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药
CN1051546C (zh) 新的1,1-双杂唑基烷烃衍生物及其作为神经保护剂的用途
CN1112554A (zh) 1-[2-(1h-茚-3-基)乙基]-4-(萘-1-基)-哌嗪衍生物及其制备和在治疗上的应用
CN1498109A (zh) 膀胱感觉过敏治疗剂
EP2736898A1 (en) 5ht1a antagonist useful for in vivo imaging
JP2008509212A (ja) 中枢神経系障害の治療のための新規なキノキサリノンノルエピネフリン再吸収阻害剤
CN1366519A (zh) 吩噁嗪类化合物及其药物组合物和其医药应用
CN1130186A (zh) 双环噁唑和噻唑取代的醚类

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20011114