SK285585B6

SK285585B6 - Tricyklický delta 3-piperidín, spôsob jeho prípravy, použitie a prostriedok s jeho obsahom

Info

Publication number: SK285585B6
Application number: SK432-2001A
Authority: SK
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Den Keybus Frans Maria Alfons Van; Josephus Carolus Mertens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-10-06
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2007-04-05
Also published as: NZ510115A; SI1119571T1; SK4322001A3; JP2002526545A; BR9913507A; EP1119571A2; CA2345622C; DE69905478D1; TWI248441B; NO20011270D0; CZ20011104A3; BG105332A; CA2345622A1; DE69905478T2; WO2000020421A3; UA69420C2; PL347894A1; DK1119571T3; AR024216A1; HUP0104002A3

Abstract

Piperidíny všeobecného vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceuticky prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy, v ktorých Alk znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; n znamená 1 alebo 2; X1 znamená -O-, -S(=O)- alebo -S(=O)2-; každé R1 nezávisle znamená atóm vodíka, atómhalogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; D znamená pípadne substituovaný mono-, bi- alebo tricyklický heterocyklusobsahujúci dusík, 2H-benzopyranón, benzamid, benzofenón alebo fenoxyfenyl; spôsob ich prípravy, prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie ako liečiv. Tricyklické delta 3-piperidíny majú antagonistickú účinnosť na centrálny alfa2-adrenoceptor.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tricyklických delta 3-piperidinov, ktoré majú antagonistickú účinnosť na centrálny a₂-adrenoceptor. Vynález sa ďalej týka spôsobu ich prípravy, prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako liečiv.

Doterajší stav techniky

Je známe, že antagonisty centrálneho a₂-adrenoceptora zvyšujú uvoľňovanie norandrenalínu blokádou presynaptických «₂-receptorov, ktoré majú inhibičnú kontrolu nad uvoľňovaním neurotransmiteru. Vzhľadom na to, že zvyšujú koncentrácie norandrenalínu, je možné a₂-antagonisty klinicky použiť pri liečbe alebo prevencii depresie, kognitívnych porúch, Parkinsonovej choroby, diabetes, sexuálnych dysfunkcií a impotencie, zvýšeného vnútroočného tlaku a porúch súvisiacich s narušenou enterokinézou, pretože všetky tieto stavy majú spojitosť s nedostatkom norandrenalínu v centrálnej alebo periférnej nervovej sústave.

Podstata vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu sú nové a majú špecifickú a selektívnu väzbovú aktivitu na rôzne známe subtypy a₂-adrenoceptorov, t. j. α_2Α, a_2B a a_2C-adrenoceptor.

Vynález sa týka tricyklických delta 3-piperidínov všeobecného vzorca (1)

ich N-oxidových foriem, farmaceutický prijateľných adičných solí a stereochemicky izomémych foriem, v ktorých: Alk znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

n znamená 1 alebo 2;

X¹ je -0-, -S-, -S(=0)- alebo -S(=0)₂-;

každé R¹ nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s I až 4 atómami uhlíka; D znamená skupinu všeobecného vzorca

kde každé m znamená nezávisle 0,1 alebo 2;

X² je -O- alebo NR¹¹-;

každé X₃ nezávisle znamená -0-, -S- alebo NR¹¹-;

X⁴je -0-, -S-, -CH₂-S- alebo -NR¹²-;

X⁵ a X⁶ nezávisle znamenajú -CH₂-, -0-, -S- alebo -NR¹¹-;

R² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci;

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R¹⁵ každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alkyloxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo pyridinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R¹³, R¹⁴, R¹⁶ každé nezávisle znamená atóm halogénu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R³ a R⁴ môžu spoločne tvoriť dvojväznú skupinu -R³-R⁴ vzorca

-CH₂-CH₂-CH₂- (a-1);

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (a-2);

-CH=CH-CH₂- (a-3);

-CH₂-CH=CH- (a-4) alebo

-CH=CH-CH=CH- (a-5);

pričom jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených skupinách (a-1) až (a-5) je možné nezávisle nahradiť halogenoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; alebo tam kde to je možné, je možné dva geminálne atómy vodíka nahradiť alkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; alebo -R³-R⁴- môže rovnako znamenať

-S-CHj-CH₂- (a-6);

-S-CH₂-CH₂-CH₂- (a-7);

-S-CH=CH- (a-8);

-NH-CH₂-CH₂- (a-9);

-NH-CH₂-CH₂-CH₂- (a-10);

-NH-CH=CH- (a-11);

-NH-CH=N- (a-12);

-S-CH=N- (a-13) alebo

-CH=CH-O- (a-14);

pričom kde to je možné, dva alebo tri atómy vodíka v uvedených skupinách (a-6) až (a-14) môžu byť nezávisle nahradené alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovou skupinou; a arylová skupina je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Výraz „halogén“, ako bol použitý v predchádzajúcich definíciách je genetický pre íluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu a jodoskupinu. Výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka“ definuje priame a rozvetvené nasýtené uhľovodíky, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metyletylovú skupinu, 1,1-dimetyletylovú skupinu, 2-metylpropylovú skupinu, hexylovú skupinu a podobne. Výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ zahŕňa alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a ich vyššie homológy s 5 až 6 atómami uhlíka, napríklad pentylovú skupinu, hexylovú skupinu a podobne. Výraz „alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka“ zahŕňa alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a ich vyššie homológy majúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina a podobne výraz „alkándienylová skupina s I až 5 atómami uhlíka“ definuje dvojväzné alkándiylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, ako napríklad metylénovú skupinu, 1,2-etándiylovú skupinu, 1,3-propándiylovú skupinu, 1,4-butándiylovú skupinu, 1,5-pentándiylovú skupinu a podobne; výraz „alkándiylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ zahŕňa alkándiylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a ich vyššie homológy majúce 6 atómov uhlíka, ako je 1,6-hexándiylová skupina a podobne. Výraz „alkylidénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ definuje dvojväzné alkylidénové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, ako metylénovú skupinu, etylidénovú skupinu, 1-propylidénovú skupinu, 1-butylidénovú skupinu, 1-pentylidcnovú skupinu, l-hexylidénovú skupinu a podobne.

Adičné soli, ako sú tu uvedené, obsahujú terapeuticky účinné adičné soľné formy, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť s vhodnými kyselinami, akými sú napríklad anorganické kyseliny, ako halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, akými sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfonová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.

Farmaceutický prijateľné adičné soli, ktoré sú uvedené , zahŕňajú terapeuticky účinnú netoxickú bázu, a to najmä kovové alebo amónne adičné soľné formy, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť. Tieto soli je možné bežne získať tak, že sa pôsobí na zlúčeniny všeobecného vzorca (1) obsahujúce kyslý atóm vodíka vhodnými organickými a anorganickými bázami, napríklad amónnymi soľami, soľami alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako sú napríklad soli lítia, sodíka, draslíka, horčíka, vápnika a podobne; soli s organickými bázami, ako je napríklad benzatín, N-metyl-D-glukamín, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, ako je napríklad arginín, lyzín a podobne. Tieto soľné formy je možné naopak premeniť pôsobením vhodnej bázy alebo kyseliny na voľnú kyselinovú alebo bázickú formu.

Výraz „adičná soľ“, ako je použitý , rovnako zahŕňa solváty, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť a tieto solváty spadajú rovnako do rozsahu vynálezu. Príkladmi takých solvátov sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

N-oxidové formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je jeden alebo niekoľko atómov dusíka zoxidovaných na takzvaný N-oxid.

Výraz „stereochemicky izoméme formy“, ako sa tu používa, definuje všetky možné izoméme formy, v ktorých môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existovať. Keď to nie je stanovené inak, potom chemické označenie zlúčenín označuje zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem a uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať rovnako v svojich tautomémych formách. I keď nie sú tieto formy explicitne indikované v uvedenom vzorci, spadajú rovnako do rozsahu predkladaného vynálezu.

Pokiaľ sa odkazuje na polohu substituenta R¹, používa sa nasledujúce číslovanie:

Výraz „zlúčeniny všeobecného vzorca (I)“ zahŕňa v celom texte prihlášky vynálezu rovnako N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli a všetky stereoizomérne formy.

Zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde D je skupina všeobecného vzorca (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) alebo(l); mje 0 a arylová skupina je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.

Zaujímavú skupinu zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých n znamená 1 a R¹ znamená atóm vodíka, chloroskupinu, fluoroskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo nitroskupinu, predovšetkým, kde R¹je atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru, metylová skupina alebo metoxyskupina.

V prípade, že R¹ neznamená atóm vodíka, potom je R¹výhodne viazané k tricyklickému kruhovému systému v polohe^ alebo 7.

Ďalšiu zaujímavú skupinu zlúčenín tvoria tie zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých Alk znamená metylénovú skupinu, 1,2-etándiylovú skupinu, 1,3-propándiylovú skupinu, 1,4-butándiylovú skupinu alebo 1,5-pentadiylovú skupinu.

Ešte ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde, D znamená skupinu všeobecného vzorca (a), kde R² znamená arylovú skupinu alebo metylovú skupinu a kde R³ a R⁴ spolu tvoria dvojmocnú skupinu (a-5) alebo (a-8); alebo D je skupina všeobecného vzorca (b), kde R⁵ a R⁶ sú alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne sú R⁵ a R⁶ metylová skupina; alebo D je skupina všeobecného vzorca (c), kde R⁷ je atóm vodíka; alebo D je skupina všeobecného vzorca (d), kde X²je -NR¹¹- a R¹¹ znamená atóm vodíka; alebo D je skupina vzorca (e); alebo D jc skupina všeobecného vzorca (f), kde X³ je -S- a R⁸ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne je R⁸ metylová skupina; alebo D je skupina všeobecného vzorca (g), kde X⁴ je -CH²-Salebo -NR¹²- a R¹² je alkyloxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo pyridinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, výhodne jc R¹² etyloxyetylová skupina alebo pyridinylmetylová skupina; alebo D je skupina všeobecného vzorca (h), kde X⁵ je -O- alebo -S- a R¹⁰ je atóm vodíka; alebo D je skupina všeobecného vzorca (k), kde mje výhodne 1 a R¹³je atóm halogénu.

Zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X¹ je -O- alebo -S-.

Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde n je 1, R¹ je atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru, metoxyskupina alebo metylová skupina, X¹ je -O- alebo -S- a D je skupina vzorca (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) alebo (k).

Výhodnejšie sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde D je skupina vzorca (a), (c), (d), (f) a (h); X¹ je O alebo S; n je 1; R¹ je atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylová skupina a je substituovaná v polohe 6; a Alk je 1,2-etindiylová skupina, 1,3-propándiylová skupina alebo 1,4-butándiylová skupina.

Najvýhodnejšie zlúčeniny sú zlúčeniny zobrazené ďalej a ich N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izoméme formy:

OfJx^CĎO t?—·cm ccHax

O^.p^-Oco' crnmcmij^ cm

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné všeobecne pripraviť N-alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (II) s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (III) vykonávanou spôsobom opísaným v patentových prihláškach EP-A-0 037 265, EP-A-070 053, EP-A-0196132 a EP-A-0 378 255. Osobitne sa N-alkylácia môže vykonávať v rozpúšťadle, ktoré je inertné pri reakcii, ako jc napríklad metylizobutylketón, Ν,Ν-dimetylformamid alebo N,N-dimetylacetamid v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, uhličitanu sodného alebo hydrogenuhličitanu sodného a prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je jodid draselný.

fflh (II)

V medziprodukte všeobecného vzorca (III), W¹ predstavuje vhodnú reaktívnu odštepujúcu sa skupinu, ako jc napríklad halogénskupina, napríklad chloroskupina, bromoskupina alebo jodoskupina, sulfonyloxyskupinu, napríklad metánsulfonyloxyskupinu alebo 4-metylbenzén-sulfonyloxyskupinu.

V tejto a v nasledujúcich reakciách je možné reakčné produkty z reakčného média izolovať a pokiaľ je to nevyhnutné, ďalej čistiť podľa v odbore všeobecne známych postupov, akými sú napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých D znamená skupinu všeobecného vzorca (f), majúce vzorec (I-f) sa môžu pripraviť N-alkyláciou amínu vzorca (IV) s medziproduktom vzorca (V), kde W² je vhodná reaktívna odštepujúca sa skupina, ako je napríklad atóm halogénu.

NmWÍcÍ.

Špecifický spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde D je skupina vzorca (j) a Alk je -(Alk')-(Alk')_D-CH₂-; kde Alk' je alkándiyl a p je 0 alebo I, kde uvedená zlúčenina je predstavovaná všeobecným vzorcom (I-j), zahŕňa reduktívnu N-alkyláciu medziproduktu všeobecného vzorca (II) s aldehydovým derivátom všeobecného vzorca (VI).

n-CťO'’’’· O-O-J η“““¹“ <10 (VI)

(l-o

Uvedená redukčná alkylácia sa môže konvenčné realizovať redukciou zmesi reakčných zložiek vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, postupmi, ktoré sú známe pre N-alkylačné postupy. Osobitne sa reakčná zmes môže miešať a/alebo zahrievať, aby sa zvýšila reakčná rýchlosť. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda; metanol, etanol, 2propanol a podobne. Reakcia sa konvenčné vykonáva buď kyánbórhydridom sodným, bórhydridom sodným, kyselinou mravčou alebo jej soľami a podobnými redukčnými činidlami alebo pod atmosférou vodíka, prípadne za zvýšenej teploty alebo tlaku v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium na uhlí, platina na uhlí a podobne. Aby sa zabránilo nežiaducim ďalším hydrogenáciám určitých funkčných skupín v reakčných zložkách a v reakčných produktoch, môže byť výhodné pridať k reakčnej zmesi vhodné katalyzátorové jedy, napríklad tiofén, chinolín-síra a podobne. V niektorých prípadoch môže byť výhodné pridať k reakčnej zmesi soľ alkalického kovu, ako je napríklad fluorid draselný, acetát draselný a podobné soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je možné meniť na hocijakú ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pri použití v danom odbore známych reakcií.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné rovnako premeniť na zodpovedajúce N-oxidové formy pomocou v danom odbore známych postupov používaných na premenu trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Túto N-oxidačnú reakciu je možné spravidla vykonať uvedením východiskového materiálu všeobecného vzorca (I) do reakcie s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Tieto vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad peroxidu sodného a peroxidu draselného; vhodné organické peroxidy môžu obsahovať peroxykyseliny, napríklad kyselinu benzénkarboperoxovú alebo halogénsubstituovanú kyselinu benzénkarboperoxovú, napríklad kyselinu 3-chlórbenzénkarbopcroxovú, kyseliny peroxoalkánové, napríklad kyselinu peroxooctovú, alkylhydroperoxidy, napríklad terc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol a podobne, uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad díchlórmetán a zmesi rozpúšťadiel.

Celý rad medziproduktov a východiskových materiálov je komerčne dostupný alebo predstavuje známe zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť známymi postupmi.

Napríklad niektoré medziprodukty všeobecného vzorca (III) a ich spôsoby prípravy sú opísané v patentových dokumentoch EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196

132 a EP-A-0 378 255.

Medziprodukty všeobecného vzorca (11), kde X¹ je -0-, sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v Syn. Comm. (1995), str. 3883 - 3900 a J. Chem. Soc., 1965, str. 4939 - 4953 a pri použití spôsobov známych v stave techniky. Všeobecný postup je uvedený v reakčnej schéme I.

Schéma 1

Medziprodukty všeobecného vzorca (II), kde X¹ je -S-, sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v J. Med. Chem., 1992, 35 (7), str. 1 176 - 1182 pri použití metód známych v stave techniky. Všeobecný spôsob je zobrazený v schéme 2.

Schéma 2

Alternatívne, medziprodukty všeobecného vzorca (H) sa môžu pripraviť postupom opísaným v Synth. Comm., 1995, str. 3883 - 3900 a pri použití spôsobov známych v stave techniky. Všeobecný spôsob je znázornený v schéme 3.

Schéma 3

Medziprodukty všeobecného vzorca (III), kde D je skupina všeobecného vzorca (h), kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (ΙΙΙ-h), sa môžu pripraviť reakciou benzizoxazolu alebo benzizotiazolu všeobecného vzorca (VII), kde W^ä je vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad atóm halogénu, s aminoalkoholovým derivátom všeobecného vzorca (VIII) v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad jodid draselný. Konvenčné, reakčná zmes sa mieša pri zvýšenej teplote. Následne sa môže zaviesť vhodná odštepujúca sa skupina, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, do takto vzniknutého alkoholového derivátu pri použití techník známych v stave techniky, akoje napríklad reakcia alkoholu s tionylchloridom v rozpúšťadle, ako je chloroform.

>1« R“

(VII) (Vili) JU-h)

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a niektoré medziprodukty podľa vynálezu obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka. Čisté, stereochemicky izoméme formy uvedených zlúčenín a medziproduktov je možné získať aplikáciou známych postupov. Diastereoméry je možné napríklad separovať fyzikálnymi metódami, akými sú napríklad selektívna kryštalizácia alebo chromatografické techniky, najmä trepanie, kvapalinová chromatografia a podobné metódy.

Enantioméry je možné získať z racemických zmesí premenou týchto racemických zmesí pomocou vhodných štiepiacich činidiel, napríklad chirálnych kyselín na zmesi diastereomémych solí alebo zlúčenín, následnou fyzikálnou separáciou diastereomémych solí alebo zlúčenín vykonávanou napríklad pomocou selektívnej kryštalizácie alebo pomocou chromatografických techník, najmä kvapalinovej chromatografie a podobných metód a konečnou premenou separovaných diastereomémych zlúčenín na zodpovedajúce enantioméry.

Čisté, stereochemicky izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné takisto získať z čistých stercochcmicky izomémych foriem vhodných medziproduktov a východiskových materiálov za predpokladu, že použité reakcie prebiehajú spektrošpecificky. Do rozsahu vynálezu spadajú tak čisté, ako zmiešané stereochemicky izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izoméme formy blokujú presynaptické a₂-receptory na centrálnych norandrenergických neurónoch a tým podporujú uvoľňovanie norandrenalínu. Blokácia uvedených receptorov potlačí alebo zmierni rôzne symptómy súvisiace s nedostatkom noradrenalinu v centrálnej alebo periférnej obehovej sústave. Terapeutickými indikáciami pre použitie zlúčenín podľa vynálezu sú depresie, kognitívne poruchy, Parkinsonova choroba, diabetes, sexuálne dysfunkcie a impotencia a zvýšený vnútroočný tlak.

Rovnako sa ukázalo, že blokácia a₂-receptorov v centrálnej nervovej sústave zvyšuje uvoľňovanie serotonínu, ktorý môže podporovať terapeutické účinky pri liečení depresie (Maura a kol., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 345: 414 - 416).

Rovnako sa zistilo, že blokácia a₂-receptorov pomocou zlúčenín podľa vynálezu spôsobuje zvýšenie extracelulárnej DOPAC (kyselina 3,4-dihydrofenyloctová), ktorá je metabolitom dopamínu a norandrenalínu.

Z pohľadu použiteľnosti zlúčenín podľa vynálezu pri liečbe chorôb spojených s nedostatkom norandrenalínu v centrálnej nervovej sústave, najmä pri liečení depresie a Parkinsonovej choroby, poskytuje vynález spôsob liečby teplokrvných živočíchov trpiacich týmito chorobami, predovšetkým depresiou a Parkinsonovou chorobou, ktorý zahŕňa systemické podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú rovnako potenciálne použiteľné pri liečení Alzheimerovej choroby a demencie, pretože je známe, že a₂-antagonisly podporujú uvoľňovanie acetylcholínu (Tellez a kol., 1997, J. Neurochem. 68: 778 - 785).

Všeobecne sa za účinné terapeutické denné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu považuje približne 0,01 mg/kg až 4 mg/kg telesnej hmotnosti.

Vynález sa teda rovnako týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré boli definované , použiteľných ako liečiv. Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri výrobe liečiva na liečenie depresie alebo Parkinsonovej choroby.

Na hodnotenie a₂-adrenoceptorového antagonizmu zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť ex vivo a rovnako in vitro štúdie prevodu receptorového signálu. Ako dôkaz blokácie centrálneho a₂-adrenoceptora in vivo je možné použiť zistenie reverzie straty vzpriamovacieho reflexu pozorovaného po aplikácii potkanom intravenóznej injekcie xylazínu a inhibície chvenia, ktoré jc vyvolané reserpínom.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú rovnako schopné rýchlo prenikať do centrálnej nervovej sústavy.

Na účely podania môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované do rôznych farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny vo forme adičnej soli, voľnej kyseliny alebo bázy ako aktívna zložka skombinuje v dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať rozličné formy závisiace od spôsobu podania farmaceutickej kompozície. Je žiaduce, aby mali tieto farmaceutické kompozície jednotkovú dávkovú formu, výhodne vhodnú na orálne, perkutánne alebo parenterálne podanie. Pri príprave kompozícii na orálnu dávkovú formu je možné v prípade orálnych kvapalinových prostriedkov, napríklad suspenzií, sirupov, elixírov a roztokov, použiť hocijaké bežné farmaceutické médium, napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy a podobne alebo v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet je možné použiť pevné nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mazivá, spojivá, dezintegračné činidlá a podobne. Vzhľadom na svoje ľahké podanie reprezentujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, v ktorej sa bežne používajú pevné farmaceutické nosiče. Nosič, použitý pri príprave parenterálnych kompozícií bude spravidla obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude tvoriť aspoň väčšiu časť tohto nosiča a prípadne ďalšie zložky, ktoré budú napríklad zlepšovať rozpustnosť. Nosičom v injektovateľných roztokoch môže byť fyziologický roztok alebo roztok glukózy, alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injektovateľné roztoky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť formulované v oleji, čím sa dosiahne dlhotrvajúci účinok účinnej zložky. Vhodnými olejmi na tieto účely sú napríklad podzcmnicový olej, sezamový olej, olej zo semien bavlníka, kukuričný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhými reťazcami a ich zmesi s ďalšími olejmi. Rovnako je možné pripraviť injektovateľné suspenzie, v ktorých je možné použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačne činidlá a podobne. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podanie nosič spravidla zahŕňa činidlo zlepšujúce prenikanie a/alebo vhodné namáčacie činidlo, prípadne kombinované s vhodnými aditívami hocijakej povahy, ktoré sa pridávajú v ľubovoľných množstvách a ktoré nemajú významnejšie škodlivé účinky na pokožku. Tieto aditíva môžu uľahčiť aplikáciu na pokožku a/alebo môžu byť nápomocné pri príprave požadovaných kompozícií. Tieto kompozície je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad pomocou transdermálnych náplastí alebo masti. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti oproti zodpovedajúcej voľnej bázickej alebo voľnej kyselinovej forme zrejme vhodnejšie pri príprave vodných kompozícií.

Na ľahké podanie a zaistenie rovnomernosti dávkovania je výhodné formulovať opísané farmaceutické kompozície v dávkovej jednotkovej forme. Výraz „dávková jednotková forma“ ako je použitá v opisnej časti a v nárokoch, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné ako dávky, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množ stvá účinnej zložky, vyrátané na poskytnutie požadovaného terapeutického účinku a požadovaný farmaceutický nosič. Príkladom takých dávkových jednotkových foriem sú tablety (vrátane tabliet vybavených drážkou alebo potiahnutých tabliet), kapsuly, pilulky, puzdra obsahujúce prášok, oblátky, injektovateľné roztoky alebo suspenzie, obsah čajovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobne a násobky týchto jednotkových dávkových foriem.

Nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej uvedený výraz „TF“ znamená tetrahydrofúrán a „DIPE“ znamená diizopropyléter.

A. Príprava medziproduktových zlúčenín

Príklad A1

a) Zmes 3-chlór-l ,2-benzizoxazolu (0,08 mol), 4-amino-l-butanolu (0,24 mol) a ΚΙ (1 g) sa mieša pri teplote 80 °C 4 dni. Reakčná zmes sa ochladí, rozpustí v CH₂C1₂ a čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂CI₂/CH₃OH 95 : 5). Čisté trakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 15,4 g (93 %) 4-(l,2-benzizoxazol-3-ylamino)-l-butanolu (medziprodukt 1).

b) Tionylchlorid (0,048 mol) sa ochladí na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pridá roztok medziproduktu (1) (0,048 mol) v CHC1₃ (20 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje vodou. Reakčná zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Oddelená organická vrstva sa suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 10,4 g N-(4-chlórbutyl)-l,2-benzizoxazol-3-amínu (medziprodukt 2).

Príklad A2

a) Reakcia pod atmosférou N₂. 60 % NaH (0,17 mol) sa mieša v TF (350 ml). Po kvapkách sa počas asi 20 minút pridá roztok dietyl(kyanometyl)fosfonátu (0,17 mol) v TF (150 ml) (teplota sa zvýši na 30 °C). Zmes sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa počas 30 minút a pri teplote 0 °C pridá roztok 5-metyl-3-benzofuranónu (0,15 mol) v TF (350). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody (1500 ml) a mieša. Zmes sa extrahuje éterom, DIPE (2 x), suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂Cl₂/hexán 50 : 50). Žiadané trakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 21,2 g (82 %) 5-metyl-3-benzofuránacetonitriiu (medziprodukt 3).

b) Zmes medziproduktu (3) (0,12 mol) v NH,/CH₃OH (400 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti Raney niklu ako katalyzátora. Po sorpcii H₂ (2 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí na silikagéli na sklenenom filtri (eluent: CH₂CI₂/(CH₃OH/NH₃) 98 : 2 až 96 : 4). Žiadané trakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (±2,1 g) sa rozpustí v 2-propanole (500 ml) a premení sa na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) s HC1/2-propanolom. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v DIPE, odfiltruje a suší, a získa sa 24,4 g (96 %) 5-metyl-3-benzofuránetánamínhydrochloridu (1 : 1) (medziprodukt 4).

c) Zmes medziproduktu (4) (0,0024 mol) v H₂O (2 ml), kyseliny octovej (2 ml) a 37 % formalínu (2 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a vleje do IM NaOH (50 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje vo6 dou, potom rozpustí v 1 N HCI (100 ml). Zmes sa mieša 15 minút v horúcom vodnom kúpeli (80 °C). Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa 2-propanol. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša vo vriacom 2-propanóne a potom sa za miešania nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,40 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-metylbenzofuro[2,3-c]pyridínmonohydrochloridmonohydrátu (medziprodukt 5).

Príklad A3

a) Zmes l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzotieno[2,3-c]pyridínu (0,02 mol), Na₂CO₃ (5 g), KI (0,1 g) a 4-chlórbutánnitrilu (0,025 mol) v acetonitrile (50 ml) a metylbenzéne (150 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc, potom sa ochladí, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok (olej) sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98 : 2). Čisté frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 5,2 g 3,4-dihydrobenzotieno[2,3-c]pyridín-2(lH)-butánnitrilu (medziprodukt 6).

b) Zmes medziproduktu (6) (0,0195 mol) v NH₃/CH₃OH (200 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti Raney niklu (4 g) ako katalyzátora v prítomnosti roztoku tiofénu (4 ml). Po sorpcii H₂ (2 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje cez dikalit a filtrát sa odparí a získa sa 3,9 g 3,4-dihydrobenzotieno[2,3-cj-pyridín-2(lH)-butánamínu (medziprodukt 7).

Príklad A4

a) Zmes 6-chlór-l,2,3,4-tetrahydro[l]benzotieno[2,3-c]pyridínu (0,02 mol), l,l-dimetyletyl(4-chlórbutyl)karbamátu (0,02 mol), Na₂CO₃ (3,5 g) a KÍ (0,1 g) v 4-metyl-2-pentanóne (300 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96 : 4). Žiadané frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 5,2 g 1,1-dimetyletyl[4-(6-chlór-3,4-dihydrobenzo[l]tieno[2,3-c]pyridín-2(lH)-yl)butyl]karbamátu (medziprodukt 8).

b) Zmes medziproduktu (8) (0,013 mol) v HCl/2-propanole (50 ml) a 2-propanole (100 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí. Zrazenina (soľ HCI) sa odfiltruje a premení sa na voľnú bazu pri pomoci NH₄OH. Táto zmes sa extrahuje CH₂CI₂. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s CH3CN/DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 2,2 g 6-chlór-3,4-dihydrobenzo[l]tieno-[2,3-c]pyridín-2(lH)butánaminu (medziprodukt 9).

Príklad A5

a) Zmes 37 % formaldehydu (31 g) a ZnCl₂ (10 g) v etylacetáte (90 ml) a HCI 12N (190 ml) sa mieša pri teplote -10 °C. HCI (plyn) sa nechá zmesou prebublávať, kým sa nenasýti (pri teplote -10 °C). Po kvapkách sa pri teplote <0 °C pridá 5-fluórbenzo[b]tiofén (0,35 mol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa toluén (200 ml) a zmes sa intenzívne mieša. Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným roztokom NaľlCO, a vodou, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s hexánom, odfiltruje a suší a získa sa 58 g 3-(chlórmetyl)-5-fluórbenzojbjtiofénu (82,6 %) (medziprodukt 10).

b) Zmes kyanidu sodného (0,33 mol) a oktahydrodibenzo[b,k][l,4,7,10,13,16]hexaoxacyklooktadecínu (0,050 g) v dimetylsulfoxide (110 ml) sa mieša pri teplote 30 °C. Počas 30 minút sa pridá medziprodukt (10) (0,29 mol). Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti za miešania. Potom sa reakčná zmes mieša v ľadovej vode. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, potom rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 5-fluórbenzo[b]tiofén-3-acetonitril (medziprodukt 11).

c) Zmes medziproduktu (11) (0,29 mol) v NH₃/CH₃OH (700 ml) sa hydrogenuje pri teplote 14 °C v prítomnosti Raney niklu (5 g) ako katalyzátora v prítomnosti roztoku tiofénu (10 ml). Po sorpcii H₂ (2 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje cez dikalit a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₃) 96 : 4). Žiadané frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v DIPE a premení na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1:1) HCl/2-propanolom. Zrazenina sa odfiltruje, premyje DIPE a suší a získa sa 48,5 g 5-fluórbenzo[b]tiofen-3-etánamínhydrochloridu (1:1) (medziprodukt 12).

d) Zmes medziproduktu (12) (0,21 mol) v H₂O (190 ml), kyseliny octovej (190 ml) a formaldehydu, 37 % (190 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, potom sa vleje za miešania do 4N NaOH (1200 ml). Zrazenina sa odfiltruje a trituruje s CH₃CN, odfiltruje, premyje DIPE a suší a získa sa 21 g l,ľ-metylénbis[6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzotieno[2,3-c]pyridínu (medziprodukt 13).

e) Zmes medziproduktu (13) (0,049 mol) vo vode (1700 ml) a HCI 12N (285 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje CH₃CN a DIPE a suší a získa sa 17,7 g 6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzotieno[2,3-c]pyridínhydrochloridu (medziprodukt 14).

Príklad A6

Reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou N₂. Roztok 1,2-dichlóretándiolu (0,026 mol) v CH₂C1₂ (60 ml) sa mieša pri teplote -60 °C. Po kvapkách sa pridá dimetylsulfoxid (3,8 ml) pri teplote -60 °C a zmes sa mieša 10 minút. Po kvapkách sa pri teplote -60 °C pridá roztok medziproduktu (1) (0,024 mol) v CH₂C1₂ (120 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -60 °C. Po kvapkách sa pridá N,N-dietyletánamín (13,7 ml) a reakčná zmes sa mieša 10 minút pri teplote -60 °C a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa vleje do vody (250 ml). Zmes sa mieša 10 minút. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s hexánom, odfiltruje a suší a získa sa 3,9 g 4-(l,2-benzizoxazol-3-ylamino)butanalu (80 %) (medziprodukt 15).

B. Príprava finálnych zlúčenín

Príklad BI

Zmes 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[2,3-c]pyridínhydrochloridu (1:1) (0,007 mol), 3-(2-chlóretyl)-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyridimin-4-onu (0,012 mol), Na₂CO₃ (0,015 mol) a KI (katalytické množstvo) v 2-butanóne (100 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Reakčná zmes sa filtruje za tepla a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH(NH₃) z 98 : 2 na 97 : 3). Najčistejšie frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a pridá sa (E)-2-buténdiová kyselina (1 g). Zmes sa varí a potom mieša pri teplote miestnosti.

Zrazenia sa odfiltruje a suší a získa sa 2,00 g (61 %) 3- [2-(3,4-dihydrobenzofuro[2,3 - cjpyridí n-2( 1 H)yl )et yl]-2-metyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-on (E)-2-buténdioátu (2:1) (zlúčenina 1).

Príklad Blb

Zmes 6-chlór-1,2,3,4-tetrahydrof 1 ]benzotieno[2,3-c]pyridínhydrochloridu (1 : 1) (0,01 mol), l-(4-chlórbutyl)-1,3 -dihydro-3-( 1 -metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-onu (0,01 mol), Na₂CO₃ (3,5 g) a KI (0,1 g) v 2-butanóne (200 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc, potom sa ochladí, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95: 5). Žiadané frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša vo vriacom HCl/2-propanole. Pridá sa DIPE a zmes sa mieša. Zrazenina sa odfiltruje, premyje DIPE a suší. Táto trakčná zložka sa zmení na voľnú bázu a potom extrahuje CH₂CI₂. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanóne a zmení na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (1 : I). Zrazenina sa odfiltruje, premyje DIPE a suší a získa sa 0,82 g l-[4-(6-chlór-3,4-dihydrobenzotieno[2,3-c]pyridin-2(lH)-yl)butyl]-l,3-dihydro-ZH-benzimidazol-2-on (E)-2-buténdioátu (1 : 1) (zlúčenina 21).

Príklad B2

Zmes l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzotieno[2,3-c]pyridínhydrochloridu (1:1) (0,00057 mol), 7-(2-chlóretyl)-l,3-dimetyl-7H-purín-2,6-(lH,3ff)-dionu (0,100 g) a Na₂CO₃(0,100 g) v 2-butanóne (2 ml) sa mieša pri teplote 100 °C cez víkend. Žiadaná zlúčenina sa izoluje a čisti vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na nederivátovanom silikagélli Kromasil Spherical (55 g, 60 A, 5 gm) (kolóna: 2 cm I. D.; eluent: CH₂C1₂/(CH₂C1₂/CH₃OH) 90 : : 10)/CH₃OH (0 minút) 100/0/0, (10,50 minút) 0/100/0, (12,50 minút) 50/0/50, (14,00 minút) 0/0/100, (15,01 až 20,00 minút) 100/0/0). Čisté frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,070 g 7-(2-(3,4-dihydrobenzotieno[2,3-c]pyridin-2(l H)yl)etyi]-1,3-dimetyI-IH-purín-2,6(3H,7H)-dionu (zlúčenina 7).

Príklad B3

Zmes medziproduktu (9) (0,007 mol), 2-chlórbenzotiazolu (0,01 mol) a Na₂CO₃ (2 g) v 2-etoxyetanole (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96 : 4). Čisté frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s D1PE/C11,CN, odfiltruje, premyje DIPE a suší a získa sa 1,75 g N-2-benzotiazolyl-6-chlór-3,4-dihydrobenzo[l]tieno[2,3-c]pyridín-2(lH)-bután amínu (58,3 %) (zlúčenina 64).

Príklad B4

Zmes 3,4-dihydro-7-metoxybcnzofuro[2,3-c]pyridín-2(1 H)-butánamínu (0,0055 mol), 3-chlór-l,2-benzizotiazolu (0,0089 mol) a NaHCO₃ (0,01 mol) sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 120 °C (tavenina). Pridá sa 1-butanol (0,5 ml). Reakčná zmes sa ochladí, potom rozpustí v CH₂C1₂ a čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 98 : 2). Žiadané frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanóne a zmení na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 2) HCl/2-propanolom. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,60 g N -(1,2-benzizotiazol-3 -yl)-3,4-dihydro-7-metoxybenzofuro[2,3-c]pyridín-2(lH)butánamínmonohydrochloridmonohydrátu (61 %) (zlúčenina 55).

Príklad B5

Kyselina octová (0,005 mol) sa pridá k 1,2,3,4-tetrahydro-7-metoxybenzofuro[2,3-c]-pyridínhydrochloridmonohydrátu (0,005 mol) v 1,2-dichlóretáne (30 ml). Pridá sa medziprodukt (15) (0,005 mol) a zmes sa mieša, kým nie jc rozpustenie dokončené. Pridá sa NaBH(OAc)₃ (0,005 mol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez víkend.

Reakčná zmes sa zriedi CH₂C1₂ (100 ml), premyje 10 % vodným roztokom NaOH, potom suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluent: CH₂C1₂/ (CH₃OH/NH₃) 98 : 2). Žiadané frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v 2-propanóne a zmení na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (2 : 1) s (E)-2-buténdiovou kyselinou (0,8 g). Zmes sa varí, potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti za miešania. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,50 g N-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-3,4-dihydro-7-metoxybenzofuro[2,3-c]pyridin-2(lH)-butánamínu (68 %) (zlúčenina 65).

Príklad B6

Zmes medziproduktu (7) (0,015 mol), 2-chlórbenzotiazolu (0,015 mol), Na₂CO₃ (3 g) a KI (katalytické množstvo) v metylbenzéne (150 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc a potom sa ochladí na teplotu 50 °C. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 95 : 5). Čisté frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN, odfiltruje a suší a získa sa 2,4 g Ν-2-benzotiazolyl-3,4-dihydrobenzotieno[2,3-c]pyridín-2(lH)-butánamínu (zlúčenina 25).

Príklad B7 l,2,3,4-Tetrahydrobenzofuro[2;3-c]pyridínhydrochlorid (1:1) (0,01 mol) sa zmení na vlastnú voľnú bázu pomocou CH₂C1₂/H₂O.NH₄OH. Zmes uvedenej voľnej bázy, medziproduktu (2) (0,019 mol) a trietylamínu (0,015 mol) v N,N-dimetylacetamide (50 ml) sa mieša 48 hodín pri teplote 70 °C. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéíi (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 98 : 2). Žiadané trakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a spracuje (E)-2-buténdiovou kyselinou (1 g). Zmes sa varí, potom sa mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanóne, okyslí HCl/2-propanolom, mieša a výsledná zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,70 g (16 %) N-l,2-benzizoxazol-3-yl-3,4-dihydrobenzofuro[2,3-c]pyridín-2(lH)-butánamínmonohydrochloridu (zlúčenina 36).

Príklad B8

Východiskový materiál 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[2,3-c]pyridínhydrochlorid (1 : 1) (0,01 mol) sa alkalizuje, extrahuje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa voľná báza (1,4 g, 0,008 mol). Zmes uvedenej voľnej bázy a 4-fenoxybenzaídehydu (0,01 mol) v metanole (150 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti 10 % Pd/C (1 g) ako katalyzátora v prítomnosti 4 % tiofénu (1 ml). Po sorpcii H₂ (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 98 : : 2). Žiadané frakčné zložky sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v 2-propanole a premení sa na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (1 : 1) s (E)-2-buténdiovou kyselinou (1,2 g). Zmes sa vari, potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti za miešania. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,80 g (49 %) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-fcnoxyfenyl)metyl)benzofuro[2,3-c]pyridin (E)-2-buténdioátu (zlúčenina 33).

Príklad B9

Zmes l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzotieno[2,3-c]pyridínhydrochloridu (1 : 1) (0,01 mol) a fenoxybenzaldehydu (0,01 mol) v metanole (150 ml) sa hydrogenuje pri teplote °C v prítomnosti 10 % Pd/C (1 g) ako katalyzátora v prítomnosti acetátu draselného (2 g) a 4 % toiofénu (1 ml). Po sorpcii H₂ (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN, odfiltruje a suší. Táto frakčná zložka (3 g) sa mieša vo vode s malým množstvom NH₄OH a zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Oddelená organická vrstva sa suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN, odfiltruje a suší a získa sa 2,7 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-fenoxyfenyl)metyl]benzotieno[2,3-c]pyridínu (zlúčenina 34).

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 sa pripravia postupom opísaným v uvedených príkladoch.

Tabuľka 1

Zl. č.	Pr. č.	R¹	X'	Alk	D	Forma soli
1	Bl	H	0	(CH₂)₂	n	(E)-2-buténdioát (2:1)
2	Bl	H	0	(CH₂)₃		(E)-2-buténdioát (1 : 1)
3	Bl	H	0	(CH₂)₂	CrtT	(E)-2-buténdioát (2:1)
4	Bl	H	s	(CH₂)₂
5	Bl	H	S	(CH₂)₂	CQC 0
6	Bl	6-CH5	0	(ch₂)₂	Q	(E)-2-buténdioát (2: 1)
7	B2	H	s	(CH₂)₂	% f’ Y''W 0 i
8	B2	H	s	(CH₂)₃	% '^ctb -'VO ⁰ i
9	B2	H	0	(CH₂)₂	0 i
10	B2	H	0	(CH₂)j	YY ⁰ i
11	B2	H	0	(CH₂)₄	Y\__N ⁰ 1

Zl. č.	Pr. č.	R¹	X¹	Alk	D	Forma soli
12	B2	H	S	(CH₂)₃
13	B2	H	s	(CH₂)₄)	ak
14	B2	H	0	(CH₂)₂	ak H
15	B2	H	0	(CH₂)₃	ak
16	B2	H	0	(CH₂)₄	ak K
17	B2	H	s	(CH₂)₃	al· H
18	B2	H	0	(ch₂)₃	al· H
19	B2	H	0	(CH₂)₄	aá H
20	Bl	6-CH₃	0	(CH₂)₄	ak	HCI (1 : 1)
21	Blb	6-C1	s	(ch₂)₄	al·⁰ H	(E)-2-buténdioát (1 : 1)
22	B2	H	s	(CH₂)₄	al· u
23	B2	H	s	(Ch₂)₂	ca.
24	B2	H	0	(ch₂)₂	αχ
25	B6	H	s	(CH₂)₄
26	B2	H	s	(ch₂)₅	α>^ε
27	B2	H	o	(CH₂)₂	x ¹ 0

SK 285585 Β6

ZI. č.	Pr. č.	R¹	X¹	Alk	D	Forma soli
28	B2	H	0	(CH₂)₂	0
29	B2	H	0	(CH₂)j	cCry 0
30	B2	H	s	(ch₂)₂	opo
31	B2	H	s	(ch₂)₂	_ Λ o^z
32	B2	H	s	(CH₂)₂
33	B8	H	0	ch₂	oo-	(E)-2-buténdioát (1:1)
34	B9	H	s	ch₂	OO.....
35	B9	6-CH3	0	ch₂	oo-	(E)-2-buténdioát (1 :1)
36	B7	H	0	(CH₂)₄	o5	HCL(1 : 1)
37	Bl	6-CH>	0	(CH₂)₂	cxpc 0	(E)-2-buténdioát (2 : 1)
38	Bl	6-C1	s	(CH₂)₂	0
39	Bl	6-C1	s	(ch₂)₂	0
40	Bl	6-F	s	(CH₂)₄	OťH	HC1(1 : 1)
41	B3	6-F	s	<ch₂)₄	α>·.....
42	Bl	7-OCH₃	o	(CH₂),	Q

Zl. č.	Pr. Č.	R¹	X'	Alk	D	Forma soli
43	BI	7-OCHj	0	(CH₂)₂	..... O
44	B2	6-CH₃	0	(CH₂)₄		(E)-2-buténdioát (2 : 5)
45	B2	6-CH3	0	(CH₂)₄	Nh..... LX/	HC1 (1 : 2)
46	B9	7-OCHj	0	ch₂	cm. ^Ί	(E)-2-buténdioát (1 : 1)
47	BI	H	0	(CH₂)₂	0	(E)-2-buténdioát (2:1)
48	B2	H	0	(CH₂)₄	0	(E)-2-butcndioát (1 : 1)
49	B2	H	0	(ch₂)₂	CQ°
50	B4	H	0	(CH₂)₄	NH..... Oj	HC1 (1 :2)
51	BI	7-OCHj	0	(ch₂)₄	ao	HCI(1 : 1);H₂O (1 : 1)
52	B2	7-OCHj	0	(CH₂)₄	θ^ν^·····	(E)-2-buténdioát (1 : 1)
53	B2	H	s	(CH₂)₂	αγ’	(E)-2-buténdioát (2:1)
54	B2	H	s	(ch₂)₂	CQ”°
55	B4	7-OCH3	0	(CH₂)₄		HC1 (1 : 1);H₂O(1 : 1)
56	BI	H	s	(CH₂)₂	0
57	B2	H	0	(ch₂)₂	0	(E)-2-buténdioát (2:1)
58	B5	6-CH3	0	(CH₂)₄	ox	(E)-2-buténdioát (1 : 1) (E)-2-buténdioát (1 : 1)

Zl. č.	Pr. č.	R¹	X¹	Alk	D	Forma soli
59	BI	7-C1	O	(CH₂)₂	o^r^CHí
60	BI	7-C1	O	(CH₂)₂	cy.	(E)-2-buténdioát (1 : 1)
61	B9	7-C1	O	ch₂	(Xa	(E)-2-buténdioát (1 : 1)
62	BI	7-CI	O	(CH₂)₄	Čo^-0	HC1 (1 : 1)
63	B5	7-C1	O	(CH₂)₄	(Xu-	HCI (1 : 2)
64	B3	6-C1	S	(CH₂)₄	CcX“
65	B5	7-OCH₃	0	(CH₂)₄		(E)-2-buténdioát (2 : 1)

C. Farmakologické príklady

Príklad Cl In vitro väzbová afinita na a₂-rcceptory

Reakcia medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) a ct₂-receptormi sa testovala v in vitro realizovaných experimentoch rádioligandovej väzbovosti.

Spravidla sa nízka koncentrácia rádioligandov s vysokou väzbovou afinitou na príslušný receptor inkubuje vzorkou tkanivového preparátu obohateného príslušným receptorom alebo preparátom buniek exprimujúcich klonované humánne receptory v pufrovanom médiu. Počas inkubácie sa rádioligand naviaže na receptor. Po dosiahnutí väzbovej rovnováhy sa rádioligandy naviazané na receptor oddelia od nenaviazaných rádioligandov a sčíta sa väzbová aktivita receptora. Reakcia medzi testovanými zlúčeninami a receptorom sa testuje v experimentoch väzbovej súperivosti. Do inkubačnej zmesi obsahujúcej preparát receptora a rádioligand sa pridajú rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. Naviazanie rádioligandu bude inhibované testovanou zlúčeninou a to mierou, ktorá je úmerná väzbovej afinite a koncentrácii.

Rádioligandom použitým na naviazanie oí_2A, a_2B a a₂c receptora je ³H-rauwolscin a použitým receptorom je bunka vaječníka čínskeho chrčka (CHO) exprimujúca klonované humánne α_2Α, a_2B a a₂c receptory.

Zo zlúčenín, ktoré boli testované, zlúčenina číslo 1, 5, 7, 8, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 24, 28, 29, 20, 32, 33 a 36 produkovali inhibiciu každého z troch receptorov z viac ako 50 % pri testovanej koncentrácii v rozsahu 10'⁶ až 10'⁹ M.

D. Príklady kompozícií

Výraz „účinná zložka“, ako sa používa vo všetkých týchto príkladoch, označuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), farmaceutický prijateľnú adičnú soľ alebo jej stereochemicky izomému formu.

Príklad D1: Kapsuly g účinnej zložky, 6 g laurylsíranu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého sa dôkladne premiešalo. Získaná zmes sa potom naplnila do 1000 tvrdých želatínových kapsúl, z ktorých každá obsahovala 20 mg účinnej zložky.

Príklad D2: Fóliou potiahnuté tablety

Príprava tabletového jadra

Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premiešala a následne sa zvlhčila roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v približne 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preosiala, vysušila a opäť preosiala. Potom sa pridalo 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Všetko sa dobre premiesilo a zlisovalo do tabliet. Z použitého množstva sa získalo 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahovala 10 mg účinnej zložky.

Povlak

Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridal roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridalo 75 ml dichórmetánu a 2,5 ml

1.2.3- propántriolu. 10 g polyetylénglykolu sa roztopilo a rozpustilo sa v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa pridal do už pripraveného roztoku metylcelulózy, do ktorého sa pridalo 2,5 g oktadekonátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej suspenzie farbiva. Všetko sa dobre homogenizovalo a získaná zmes sa použila na potiahnutie tabletových jadier v poťahovacom zariadení.

Príklad D3: Orálny roztok g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustilo v 4 1 vriacej purifikovanej vody. V 3 ml tohto roztoku sa rozpustilo najskôr 10 g kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovej a následne 20 g účinnej zložky. Tento roztok sa zlúčil so zostávajúcou časťou skôr pripraveného roztoku a do získaného roztoku sa pridalo 12 1

1.2.3- propántriolu a 3 1 70 % roztoku sorbitolu. 40 g sacharínu sodného sa rozpustilo v 0,5 1 vody a pridali sa 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Tento roztok sa skombinoval so skôr pripraveným roztokom a doplnil sa vodou do objemu 20 1, čim poskytol orálny roztok obsahujúci 5 mg účinnej zložky na obsah čajovej lyžičky (5 ml). Výsledný roztok sa naplnil do vhodných nádob.

Príklad D4: Injektovateľný roztok

1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustilo v približne 0,5 1 vriacej vody na injektovanie. Po ochladení na približne 50 °C sa za stáleho miešania pridali 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky. Roztok sa ochladil na izbovú teplotu a doplnil sa vodou na injektovanie do 1 1 a získal sa roztok obsahujúci 4 mg/ml účinnej zložky. Roztok sa sterilizoval filtráciou a plnil do sterilných nádob.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tricyklický delta 3-piperidín všeobecného vzorca (I) jej N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ a stereochemicky izoméma forma, kde:

Alk znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

n znamená I alebo 2;

X¹ je -O-, -S-, -S(=O)- alebo -S(=O)₂-;

každé R¹ nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; D znamená skupinu všeobecného vzorca <») M (c) M>

kde každé m znamená nezávisle 0, 1 alebo 2;

X² je -O- alebo NR¹¹-;

každé X₃ nezávisle znamená -O-, -S- alebo NR¹¹-;

X⁴ je -Ο-,-S-, -CH₂-S- alebo -NR¹²-;

X⁵ a X⁵ nezávisle znamenajú -CH₂-, -O-, -S- alebo -NR¹¹-;

R² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupina alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci;

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, mo no- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R¹⁵ každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alkyloxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo pyridinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R¹³, R¹⁴, R¹⁶ každé nezávisle znamená atóm halogénu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R³ a R⁴ môžu spoločne tvoriť dvojväznú skupinu -R³-R⁴ vzorca

-CH₂-CH₂-CH₂- (a-1);

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (a-2);

-CH=CH-CH₂- (a-3);

-CH₂-CH=CH- (a-4) alebo

-CH=CH-CH=CH- (a-5);

pričom jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených skupinách (a-1) až (a-5) je možné nezávisle nahradiť halogenoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; alebo tam, kde to je možné, je možné dva geminálne atómy vodíka nahradiť alkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylidénovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; alebo

-R³-R⁴- môže rovnako znamenať

S-CH₂-CH₂- (a-6);

S-CH₂-CH₂-CH₂- (a-7);

S-CH=CH- (a-8);

NH-CH₂-CH₂- (a-9);

NH-CH₂-CH₂-CH₂- (a-10);

NH-CH=CH- (a-11);

NH-CH=N- (a-12);

-S-CH=N- (a-13) alebo

-CH=CH-O- (a-14), pričom kde to je možné, dva alebo tri atómy vodíka v uvedených skupinách (a-6) až (a-14) môžu byť nezávisle nahradené alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovou skupinou; a arylová skupina je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
2. Piperidín podľa nároku 1, kde D je skupina vzorca (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) alebo (1), m je O a arylová skupina je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
3. Piperidín podľa nároku 1 alebo 2, kde n znamená 1 a R¹ znamená atóm vodíka, chloroskupinu, fluoroskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo nitroskupinu.
4. Piperidín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde X* je -O- alebo -S-.
5. Piperidín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde Alk znamená metylénovú skupinu, 1,2-etándiylovú skupi nu,l,3-propándiylovú skupinu, 1,4-butándiylovú skupinu alebo 1,5-pentadiylovú skupinu.
6. Piperidín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde D znamená skupinu všeobecného vzorca (a), kde R² znamená arylovú skupinu alebo metylovú skupinu a kde R³ a R⁴ spolu tvoria dvojmocnú skupinu (a-5) alebo (a-8); alebo D je skupina všeobecného vzorca (b), kde R⁵ a R⁶ sú alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo D je skupina všeobecného vzorca (c), kde R⁷ je atóm vodíka; alebo D je skupina všeobecného vzorca (d), kde X² je -NR¹¹- a R¹¹znamená atóm vodíka; alebo D je skupina vzorca (e); alebo D je skupina všeobecného vzorca (f), kde X³ je -S- a R⁸ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne je R⁸ metylová skupina; alebo D je skupina všeobecného vzorca (g), kde X⁴ je -CH₂-S- alebo -NR¹²-a R¹² je alkyloxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo pyridinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo D je skupina všeobecného vzorca (h), kde X⁵ je -O- alebo -S- a R¹⁰ je atóm vodíka; alebo D je skupina všeobecného vzorca (k), kde m jc výhodne 1 a R¹³ je atóm halogénu.
7. Piperidín podľa nároku 1, kde zlúčenina je vhodnom, pre reakciu inertnom rozpúšťadle, v prítomnosti bázy a prípadne v prítomnosti katalyzátora;

b) N-alkyláciu amínu všeobecného vzorca (IV) medziproduktom všeobecného vzorca (V), kde W² je vhodná reaktívna odštepujúca sa skupina a D, Alk, X¹, X³, n, R¹ a R⁸ majú význam uvedený v nároku 1; za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-f);

c) reduktívnu N-alkyláciu medziproduktu všeobecného vzorca (II) s aldehydovým derivátom všeobecného vzorca (IV), reduktím <10 kde Alk'je alkándiylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, p je b alebo 1 a X¹, n a R¹ majú význam definovaný v nároku 1, redukciou zmesi reakčných zložiek vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, nasledovanou reduktívnou alkyláciou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-f); d) a keď je to žiaduce, konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (I) navzájom a ďalej, keď je to žiaduce, premenu zlúčenín všeobecného vzorca (I) na terapeuticky aktívnu netoxickú kyslú adičnú soľ spracovaním s kyselinou alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú bázickú adičnú soľ spracovaním s bázou alebo opačne, premenu kyslej adičnej soli na voľnú bázu spracovaním s alkáliou alebo konverziu bázickej adičnej soli na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a keď je to žiaduce, prípravu ich stereochemicky izomémych foriem alebo N-oxidov.

Koniec dokumentu alebo jej N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná soľ alebo jej stereoizoméme formy.
8. Piperidín, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečivo.
9. Použitie piperidinu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na prípravu liečiva na liečbu depresie alebo Parkinsonovej choroby.
10. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo piperidinu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7.
11. Spôsob prípravy prostriedku podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa spojí piperidín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 ako aktívna zložka v dokonalú zmes s farmaceutický prijateľným nosičom.
12. Spôsob prípravy piperidinu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

a) N-alkyláciu medziproduktu všeobecného vzorca (II) s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (III)