BRPI0715967A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composiÇÕes farmacÊuticas que os compreendem, mÉtodos para o tratamento e/ou prevenÇço de enfermidades que estço associadas com a modulaÇço de receptores de sst do subtipo 5, e uso destes compostos - Google Patents

compostos, processo para a sua manufatura, composiÇÕes farmacÊuticas que os compreendem, mÉtodos para o tratamento e/ou prevenÇço de enfermidades que estço associadas com a modulaÇço de receptores de sst do subtipo 5, e uso destes compostos Download PDF

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Andreas D Christ
Hans P Maerki
Rainer E Martin
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇçO DE ENFERMIDADES QUE ESTçO ASSOCIADAS COM A MODULAÇçO DE RECEPTORES DE SST DO SUBTIPO 5, E USO DESTES COMPOSTOS. A invenção relaciona-se com compostos da fómula (I) em que A, R1 até R5 e G são tais como definidos na descrição e reivindicações, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se ainda às composições farmacêuticas que contêm tais compostos, a um processo para a sua preparação e ao seu uso para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de SST do subtipo 5.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURAf COMPOSICOES FARMACEUTICAS QUE OS COMPREENDEM, METODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENgAO DE ENFERMIDADES QUE ESTAO ASSOCIADAS COM A MODULAgAO DE RECEPTORES DE SST DO SUBTIPO 5, E USO DESTES COMPOSTOS
A presente invengao relaciona-se com novos derivados de fenila, piridina, quinolina, isoquinolina, naftiridina e pirazina, sua manufatura, composigoes f armaceuticas que os contem e seu uso como medicamentos. Os compostos ativos da presente invengao sao de utilidade na prevengao e/ou tratamento de diabetes mellitus e de outros disturbios.
Em particular, a presente invengao relaciona-se com compostos da formula geral I
Z H
R5
r
em que
A e -O- ou -NH-;
R1 e selecionado a partir do grupo que consiste de
hidrogenio, Ci-7-alcoxila e halogenio,· R2 e selecionado a partir do grupo que consiste de C2- 7-alquila, C2_7-alquenila,
halogenio—C;l_7—aIquila, C1-7一alcoxiIa-C1-^7-Slquila, e benzila；
R3 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci_7—alquila,
hidroxila, C1-?—alcoxila, C2_7—alqueniloxila, hidroxila-Ci-v-alcoxila, Ci-v-alcoxila-Ci-v-alcoxila,
-O-C3-T-CiCloalquila,
halogenio, halogenio-Ci-7-alquila, halogenio-Ci-7- alcoxila,
-C(O)OR67 em que R6 e Ci_7-alquilaf amino, pirrolila,
fenila nao-substituido ou fenila substituido por de urn a tres grupos selecionados independentemente a partir de Ci_7-alquila, halogenio e Ci7—alcoxila,· R4 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, hidroxila, Ci_7-alcoxila, amino, nitro,
hidroxila—Ci-7—alcoxila, Ci-7—alcoxila—Cp7—alcoxila, e -O—benzila;
ou R3 e R4 sao ligad〇s um ao outro para formarem um anel em conjunto com 〇s atomos de carbono aos quais eles estao vinculados e R3 e R4 em conjunto sao -O-
C (CH3) 2-CH-CH-; R5 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, halogenio e Ci_7-alcoxila;
G
e selecionado a partir dos grupos em que
R7 e R11 sao hidrogenio;
8 10
ReR independentemente um do outro sao hidrogenio ou -NH-C(O)-R25, em que R25 e Cx-7-alquila;
R9 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci_7-alquila, halogenio, halogenio—C1-^7-Slquila, ciano, 一C(〇）〇R26, em que R26 e hidrogenio ou Cx-T-alquila, -(CH2)ra-S(O)2-NH-R27, em que m e O ou 1 e R27 e
selecionado a partir de C1-?一alquila, heteroarila nao-substituido e heteroarila substituido por Ci- 7-alquila; e -NH-S (O)2-R28/ em que R28 e C^?—alquila,· ou R8 e R9 sao ligad〇s um a〇 outro para formarem um
anel em conjunto com 〇s atomos de carbono aos qua is
eles estao vinculados e R8 e R9 em conjunto sao — CH2-S(O)2-CH2-;
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Cp7-Slquila, halogenio e amino; e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci_7—alquila, halogenio, halogenio—C1-"? 一 alqui la, ciano, nitro, fenila, tetrazolila, benzoimidazolila,
-COOR29, em que R29 e hidrogenio ou Ci_7-alquilaf hidr〇xila_C:L-7_a lcoxi la, ciano—C1-?一 alcoxila, -CONHR30, em que R30 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio,
Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, hidroxila-Ci-7- a lquila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila, halogenio-Ci-7-alquila, carboxila-Cp^y-alquila, -(CH2)n-NH-C(O)-R31, em que η e 1 ou 2 e R31 e Ci_7-alquila, -S (O)2-R33, em que R33 e Ci_7-alquila, -O-S(O)2-R34, em que R34 e C1-?-alquila, e -CO-heterociclila, em que heterociclila e um anel selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, sendo ο dito anel na〇一substituido ou substituido por um grupo selecionado a partir de hidroxila, carboxila, carbamoila e Ci_7-alcanoila;
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci-7-alquila, C1-?一alcoxila, Ci_7-a Icoxi la-Ci-7-alqui la, ciano, carbamoila,
-COOR35, em que R35 e hidrogenio 〇u C1-?—alquila, halogenio e halogenio-Ci_7-alquila; R15 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, ciano, halogenio e halogenio-Ci-7-alquila; R16 e R18 sao hidrogenio;
R17 e carbamoila ou -COOR32, em que R32 e hidrogenio 〇u
Ci-7-alquila; R19 e hidrogenio ou halogenio;
R20 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, C1-^7-Slquila, C1-? — alcoxila, Ci-7 — alc〇xila_Ci-7-alquila e halogenio;
e R independentemente um do outro sao hidrogenio 〇u halogenio; R24 e hidrogenio ou Ci_7-alquila; e seus sais farmaceuticamente aceitaveis.
Os compost〇s da formula 工 possuem atividade farmaceutica, em particular eles sao moduladores de atividade receptora de somatostatina. Mais particularmente,〇s compostos sao antagonistas do receptor de somatostatina do subtipo 5 (SSTR5).
A diabetes mellitus e uma enfermidade sistemica caracterizada por distUrbios metabolicos que envolvem insulina, carboidratos, gorduras e proteinas, e distiirbios na estrutura e f ungao dos vasos sanguineos. 〇 sintoma principal da diabetes aguda e hiperglicemia, f reqiientemente acompanhada por
glicosuria, a presenga de grandes quantidades de glicose na urina, e poliiiria, a excregao de grandes quantidades de urina· Sintomas adicionais apresentam- se na diabetes cronica, incluindo degeneragao das paredes dos vasos sanguineos. Muito embora diferentes orgaos humanos sejam afetados por essas alteragoes vasculares, os olhos e os rins parecem ser os mais suscetiveis. Dessa forma, a diabetes mellitus de longa duragao, mesmo quando tratado com insulina, e a causa principal da cegueira.
Existem tres tipos de diabetes mellitus reconhecidos. O diabetes do Tipo I ou diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM) e tipicamente de comego juvenil； a cetose desenvolve-se prematuramente na vida com sintomas muito mais serios e tem uma perspectiva quase certa de posterior envolvimento vascular. O controle da diabetes do Tipo I e dificil e requer administragao de insulina exogena. A diabetes do Tipo II ou diabetes mellitus nao - dependente de insulina (NIDDM), de uma maneira geral desenvolve-se mais tarde na vida, e mais suave e tem um comego mais gradual. A diabetes de gestagao esta relacionada com a diabetes do tipo II e associada com um risco crescente de posterior desenvolvimento dessa enfermidade· A diabetes do Tipo III e a diabetes relacionada com a ma nutrigao.
A NIDDM e uma condigao que levant a uma
ameaga importante para a salide dos cidadaos do mundo ocidental. A NIDDM e responsavel por mais de 85% da
incidencia de diabetes no mundo todo e cerca de 160 milhoes de pessoas sofrem de NIDDM· Espera-se que a incidencia venha a aumentar consideravelmente dentro das proximas decadas, especialmente nos paxses em desenvolvimento. A NIDDM esta associada com morbidez e mortalidade prematura resultante de serias complicates, por exemplo, enfermidade cardiovascular (G. C. Weir, J. L. Leahy, 1994, Pathogenesis of non- insulin dependent (Type 工I) diabetes mellitus. Joslin1s Diabetes Mellitus 13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir) , Lea & Febiger, Malvern, PA1 pp. 240-264). A NIDDM e caracterizada por hiperglicemia de jejum e pos- prandial resultante de anormalidades na secregao de insulina e agao da insulina (G. C. Weir et al. # vide supra).
A hiperglicemia em pacientes que sofrem de NIDDM usualmente ρ ode ser tratada inicialmente por dieta, mas eventualmente a maioria dos pacientes de NIDDM tem de tomar agentes anti—diabeticos orais e/ou injegoes de insulina para normalizar seus niveis de glicose no sangue. A introdugao de agentes
hipoglicemicos oralmente efetivos foi um
desenvolvimento importante no tratamento de hiperglicemia pelo abaixamento dos niveis de glicose do sangue. Atualmente f os agentes anti-diabeticos orais mais amplamente usados sao as sulfonilureias, as qua is agem pelo aumento de secregao de insulina a partir do pancreas (H· E· Lebovitz, 1994· Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508- 529) , as biguanidas (por exemplo, metformina) que atua no figado e periferia por mecanismos desconhecidos (C. J· Bailey, R. C. Turner New Engl. J. Med. , 1996, 334, 574-579) e ase tiazolidinodionas (por exemplo, rosiglitazona / Avandia®〉 que aumentam os efeitos da insulina nos locais perifericos visados (G. L. Plosker, D. Faulds Drugs, 1999, 57, 409-438) . Estas terapias existentes que compreendem uma ampla variedade de derivados de biguanida, sulfonilureia e
tiazolidinodiona vem sendo usadas clinicamente como agentes hipoglicemicos. Entretanto, todas as tres classes de compostos tem efeitos colaterais. As biguanidas, por exemplo, metformina, nao sao especificas e em determinados casos tem sido associadas com acidose lactica, e precisam ser administradas durante um longo perxodo de tempo, isto e, elas nao sao adequadas para administragao critica (Bailey et al., vide supra). As sulfonilureias, muito embora tendo boa atividade hipoglicemica, requerem grande cuidado durante ο uso porque elas freqiientemente provocam seria hipoglicemia e sao mais efetivas durante um periodo de cerca de dez anos. As tiazolidinodionas podem ocasionar aumento de peso apos administragao crSnica (Plosker e Faulds, vide supra) e a troglitazona tem sido associada com a ocorrencia de seria disfungao hepatica.
Desta forma, existe uma necessidade significativa e crescente para drogas antidiabeticas que sejam dotadas de novos mecanismos de agao, evitando desse modo efeitos colaterais produzidos pelas terapias conhecidas. O hormonio somatostatin (SST) e produzido principalmente no trato intestinal e no pancreas. Alem disso, ele funciona como um neurot ransmi s sor. O hormonio e envolvido atraves de seus receptores na regulagem de v^xios outros hormonios e em imuno- regulagem. Em particular, ο SST elimina a secregao de insulina pelas celulas β pancreaticas e a secregao de peptideo 1 tal como glucagon (GLP-I) pelas celulas L. O GLP-1, por sua vez, e um dos estimuladores mais potentes de produgao e secregao de insulina e e um f ator tr0f ico para as celulas β. As celulas PeL expressam ο subtipo 5 receptor de SST (SSTR5) e agonizante este receptor suprime a secregao de insulina e GLP-1 em seres humanos e em modelos de animais (por exemplo, Y. Zambre, Z. Ling, M. C· Chen, X. Hou, C. W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers, D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol· , 1999, 57, 1159-1164； S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S . Mo 1 dovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy, F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258 ； Μ. Norman, S . Moldovan, V. Seghers · X. -P . Wang, F. J. DeMayo· F. C. Brunicardi Aim. Surg. 2002, 235, 767-774 ； Τ. A. Tironef Μ. A. Norman, S · Moldovan, F. J. DeMayo, Χ. -P. Wang, F. C· Brunicardi Pancreas
2003, 26, e67-73 ； Μ. Ζ. Strowski, Μ· Kohler, Η· Y. 、 Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal -
Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang, H. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106).
Consequentemente, a antagonizagao do
efeito de SST conduzira a concentragoes de insulina de plasma mais elevadas· Em pacientes que sofrem de tolerancia a glicose prejudicada e NIDDM7 uma concentragao de insulina de plasma mais alta ira moderar a perigosa hiperglicemia e · conseqiientemente, reduzir ο risco de dano de tecido. Se esses antagonistas de SSTR5 forem suficientemente seletivos sobre os outros quatro receptores de SST, pouca influencia e esperada na secregao dos outros horm0nios. Particularmente, a seletividade sobre ο subtipo 2 receptor de SST evita influencias na secregao de glucagon (K. Cejvan, D. H. Coy, S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181； Μ. Z. Strowskif R. M. Parmar, A. D. Blake, J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111- 117) · Vantajoso sobre terapias estabelecidas e ο duplo mecanismo de agao para aumentar a secregao de insulina： diretamente nas celulas β pancreaticas e indiretamente atraves de liberagao de GLP-I a partir de celulas L. Adicionalmente, camundongos derrubados por SSTR5 demonstraram sensibilidade a insulina mais alta do que as ninhadas (Strowski7 Kohler et al, vide supra)· Conseqiientemente, antagonistas de SSTR5 poderao ter ο
potencial de influenciar beneficamente a resistencia a insulina em pacientes com NIDDM· Em resume, espera-se que os antagonistas de SSTR5 influenciem beneficamente a NIDDM7 a tolerancia a glicose prejudicada e glicose de jejum subjacente, bem como as complicacies de diabetes mellitus prolongada, insuficientemente controlada.
〇 GLP-I e conhecido como sendo um regulador endogeno de ingestao de alimentο redutor de apetite, tal como ilustrado em animais de laboratorio, voluntarios saudaveis e pacientes com NIDDM (E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Hoist, S. Rossnerf P. M. Hellstrom Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311； J.-P. Gutzwiller, B. Goke, J. Drewe, P. Hildebrand, S . Ketterer, D· Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger Gut 1999, 44, 81- 88； J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. !Lareida, C. Beglinger Am. J· Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O1 Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S · J. Choi, G. M.
Taylor, Μ. M. Heath, P. D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. 1996, 3791 69-72; A. Flint,
Lambert, J. P. Wilding, D. Herbert, S. R. Bloom Nature A. Raben, A. Astrup, J. J.
Hoist J· Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft- Nielsen, S. Madsbad, J. J. Hoist Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143)； desta maneira, GLP-I elevado tambem neutralizara obesidade, uma condigao tipica que se encontra associada com a NIDDM e que conduz a mesma. Consequentemente, os antagonistas de SSTR5 tambem podem ser de uti lidade para a prevengao e tratamento de obesidade.
O GLP-I e co-segregado com GLP-2 que e, conseqiientemente, tambem regulado por SST at raves de SSTR5 (L. Hansen, B. Hartmann · T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen, J. J. Hoist Am. J. Phys. 2000, 2 78, E1010-1018). O GLP-2 e enterotrofico e benefico em pacientes com mas-absorgoes de certas origens, tais como sindrome de intestino curto (D. G. Burrin, B. Stoll, X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103- 122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Hoist, M. Staun7 P. B. Mortensen Scand. J· Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr· 2003, 1331 3721- 3724).
Alem disso, existe uma crescente evidencia para ο desempenho de SST em celulas imunes e expressao de SSTR5 em T lymphocytes ativados (T. Talme, J. Ivanoff, M. Hagglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff, K. G. Sundqvist Clin. Exp· Immunol - 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca· A. Colao, S· W. J. Lamberts, F. Minuto· L. J. Hofland Dig. Liver Dis · 2004, 36, S68-77, C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe, S . Krantic Peptides 1999, 20, 305-311) . Conseqiientemente, os antagonistas de SSTR5 tambem puderam mostrar ser valiosos no tratamento
de enfermidades caracterizadas por um sistema imune perturbado · tal como enfermidade inflamat0ria do intestino.
Constitui, portanto, um objetivo da presente invengao proporcionar antagonistas de SSTR5 seletivos, diretamente atuantes. Esses antagonistas sao de utilidade como substancias terapeuticamente ativas, com particularidade no tratamento e/ou prevengao de enfermidades que estao associadas com a modulagao de receptores SST de subtipo 5.
Na presente descrigao ο termo "alquila", individualmente ou em combinagao com outros grupos· refere-se a um radical de hidrocarboneto alifatico saturado monovalente de cadeia ramificada ou normal de um a vinte atomos de carbono, de preferencia de um a dezesseis atomos de carbono, com maior preferencia de um a dez atomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "Ci-7- alquila", individualmente ou em combinagao, significa um grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1 a 7 atomos de carbono, preferentemente um grupo de alquila normal ou de cadeia ramificada com de 1 a 4 atomos de carbono. Exemplos de grupos de C1^7 alquila de cadeia normal e ramificada sao metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, os pentilos isomericos, os hexilos isomericos e os heptilos isomericos, preferentemente metila, etila, isopropila, butila e isobutila, e de maior preferencia os grupos especificamente exemplificados neste contexto.
O termo "alquenila inferior" ou "C2-?- alquenila", individualmente ou em combinagao, significa um residuo de hidrocarboneto de cadeia normal ou cadeia ramificada que compreende uma ligagao olefinica e ate 7, preferentemente ate 6, particularmente preferido ate 4 atomos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila sao etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropeni1a, 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila_ e isobutenila. Um exemplο preferido e 2-propenila (alila)·
O termo "cicloalquila" ou uC3_7-ciclo- alquila" refere-se a um radical carbociclico monovalente de tres a sete, preferentemente de tres a cinco atomos de carbono. Este termo e ainda exemplificado por radicais tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila, com ο ciclobutila sendo especialmente preferido.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'- O-, em que R' e alquila. O termo "alcoxila inferior" ou "Ci-7-alcoxila" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' e alquila inferior e ο termo "alquila inferior" tem ο significado apresentado anteriormente. Exemplos de grupos de alcoxila inferior sao, por exemplO7 metoxila, etoxila, π-propoxila, i sopropoxi1a, n-butoxila, iso- butoxila, sec-butoxila e terc-butoxila, preferentemente metoxila e etoxila e com maior preferencia os grupos especificamente exemplificados neste contexto.
O termo "alcoxialquila inferior" ou "Ci_7- alcoxila-Ci_7-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos atomos de hidrogenio do grupo de alquila inferior e substituido por um grupo alcoxila tal como definido anteriormente. Entre os grupos de alcoxialquila inferior preferidos encontram-se metoximetila, metoxietila e etoximetila·
O termo "alcoxialcoxila inferior" ou "Ci_7- alcoxila-Ci-7-alcoxila" refere-se aos grupos de alcoxila inferior tais como def inidos anteriormente, em que pelo menos um dos atomos de hidrogenio do grupo de alcoxila inferior e substituido por um grupo alcoxila tal como definido anteriormente. Entre os grupos de alcoxialquila inferior preferidos encontram-se 2- metoxi-etoxi e 3-metoxi-propoxi·
O termo "halogenio" refere-se a f lixor, cloro, bromo e iodo, em que ο fltior, cloro e bromo sendo preferidos.
O termo "halogenioalquila inferior" ou "halogenio-Ci_7-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como def inidos anteriormente, em que pelo menos um dos atomos de hidrogenio do grupo de alquila inferior e substituido por um atomo de halogenio, preferentemente fliior ou cloro, com maior preferencia fΙύοΓ. Entre os grupos de alquila inferior
halogenioados preferidos encontram-se trifluorometila, difluorometila, fluorometila, clorometila, 2_
fluoroetila, difluoroetila, fluorometila e clorometila, com trifluorometila e difluoroetila sendo especialmente preferidos·
O termo "halogenio-alcoxila inferior" ou "halogenio-Ci_7-alcoxila〃 refere-se aos grupos de alcoxila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos atomos de hidrogenio do grupo de alcoxila inferior e substituido por um atomo de halogenio, preferentemente fluoro ou cloro, com maior preferencia fluoro· Entre os grupos de alquila inferior halogenioados preferidos estao trifluoro- metoxila, difluorometoxila, fluorometoxila e cloro- metoxila, com ο trifluorometoxila, sendo especialmente preferido.
O termo "hidroxialquila inferior" ou hidroxila-Ci-V-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos atomos de hidrogenio do grupo de alquila inferior e substituido por um grupo hidroxila. Exemplos de grupos de hidroxialquila inferior compreendem hidroximetila ou hidroxietila, mas tambem grupos que sao dotados de dois grupos hidroxila, tais como 1,3-diidroxi-2-propila.
O termo "hidroxialcoxila inferior" ou hidroxila-Ci-v-alcoxila" refere-se a grupos de alcoxila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos atomos de hidrogenio do grupo de alcoxila inferior e substituido por um grupo hidroxila. Exemplos
de grupos de hidroxialcoxila inferior compreendem hidroximetoxila ou hidroxietoxila, mas tambem grupos de diidroxialcoxila, tais como 2,3-diidroxi-propil-1- oxila·
O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromatico de 5- ou 6-elementos que ρ ode compreender um, dois ou tres atomos selecionados a partir de nitrogenio, oxigenio e/ou enxofre. Exemplos de grupos de heteroarila sao furila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazoila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, tetrazolila, pentazolila, ou pirrolila. O grupo de heteroarila pode opcionalmente ser mono- ou bi- substituido por alquila inferior. O termo
"heteroarila" tambem inclui metades aromaticas biciclicas que tern de 9 a 10 atomos de anel com 1 a 3 heteroatomos # tais como benzofuranila, benzotiazolila, indolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, e benzotienila. Grupos de heteroarila preferidos sao isoxazolila, tetrazolila e benzoimidazolila, grupos estes que podem opcionalmente ser mono- ou bi-substituldos por alquila inferior. Especialmente preferido e isoxazolila, que podera ser opcionalmente substituido por alquila inferior.
O termo "heterociclila" de um modo geral refere-se a um anel saturado ou parcialmente nao-
saturado que pode compreender um, dois ou tres atomos selecionados a partir de nitrogenio, oxigenio e/ou enxofre. Exemplos de aneis de heterociclila incluem aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, tetraidropiridila, azepinila, piperazinila, pirazolidi- riila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotia- zolidinila, tiadiazolilidinila, diidrofurila, tetrai- drofurila, oxiranila, oxetanila, diidropiranila, tetrai-dropiranila e tiomorfolinil. Grupos de hetero- ciclila preferidos sao pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila.
O termo "alcanoila inferior" refere-se ao grupo -CO-R' , em que R' e alquila inferior e ο termo "alquila inferior" tem ο sigriif icado dado anteriormente. Preferido e um grupo -CO-Rf 7 em que R' e metila, significando um grupo acetila.
O termo "carbamoila" refere-se ao grupo -
CO-NH2.
O termo "carboxila" refere-se ao grupo -
COOH.
O termo “sais farmaceuticamente
aceitdveis" refere-se aqueles sais que retem a eficiencia e propriedades biologicas das bases livres ou acidos livres, que nao sao biologicamente ou de outro modo indesej ^veis · Os sais sao formados com acidos inorganicos tais como acido clorldrico, acido bromidrico, acido sulftirico, acido nxtrico, acido
fosforico e assemelhados,
preferentemente acido clorxdrico, e acidos organicos tais como acido acetico, acido propi0nico, acido glicolico, acido pirtivico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido salicilico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico# acido cinamico, acido mandelico, acido metanossulfonico, acido etanossulfonico, acido p-toluenossulf6nico, acido salicilico, i\T-acetilcisteina e assemelhados. Adicionalmente, estes sais podem ser preparados a partir da adigao de uma base inorganica ou de uma base organica ao acido livre. Sais derivados de uma base inorganica incluem, sendo que nao se fica limitado aos mesmos, os sais de s0dio, potassio, Iitio7 amonio, calcio, magnesio e assemelhados. Os sais derivados de bases organicas incluem, sendo que nao se f ica limitado aos mesmos, sais de aminas primarias, secundarias e terciarias, aminas substituidas incluindo as aminas substituidas que se apresentam naturalmente, aminas ciclicas e resinas permutadoras de ions basicas, tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina e assemelhadas. O composto da formula I tambem pode estar presente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamente aceitaveis particularmente preferidos de compostos da formula I compreendem os sais de cloridrato.
Os compostos da formula I tambem podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatagao pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou podera ter lugar, por exemplo, como uma conseqiiencia das propriedades higrosc6picas de um composto da formula I inicialmente anidrico (hidratagao). O termo sais farmaceuticamente aceitaveis inclui igualmente os solvatos fisiologicamente aceitaveis.
"Isomeros" sao compostos que sao dotados de formulas moleculares identicas, mas que diferem na sua natureza ou na seqiiencia de ligagao dos seus atomos ou na disposigao de seus atomos no espago. Isomeros que diferem na disposigao dos seus atomos no espago sao chamados de "estereoisomeros". Estereoisomeros que nao sao imagens reflexas uns dos outros sao chamados de "diastereoisomeros"f e os estereoisomeros que sao imagens reflexas nao-superpostas sao chamados de “enantiomerοs“ , ou por vezes isdmeros opticos. Um atomo de carbono ligado a quatro substituintes nao- identicos e chamado um "centro quiral". Em detalhe, a presente invengao refere-se
aos compostos da formula geral I
em que
A e -O- ou -NH- 15
20
25
R1 e selecionado a partir do grupo que consiste de
hidrogenio, Ci_7-alcoxila e halogenio； R2 e selecionado a partir do grupo que consiste de C2- 7-alquila, C2_7-alquenila,
halogenio_Ci_7-alquila, Ci-v-alcoxila-Cu-alquila, e benzila；
R3 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, C1-^7-Slquila,
hidroxila, Ci_7-alcoxila, C2_7-alqueniloxila, hidroxila-Ci-7-alcoxila, Ci_7-alcoxila-C1-^7-alcoxila, -0-C3_7-cicloalquila,
halogenio, halogenio-Ci_7-alquila, halogenio-Ci_7- alcoxila,
-C(O)OR6, em que R6 e Ci-v-alquila, amino, pirrolila,
fenila nao-substituido ou fenila substituido por de um a tres grupos selecionados independentemente a partir de Ci-7-alquila, halogenio e Cx-v-alcoxila； R4 e selecionado a partir do grupo que consiste de
hidrogenio, hidroxila, Ci_7-alcoxila, amino, nitro, hidroxila-Ci-V-alcoxila, Ci-v-alcoxila-Ci-v-alcoxila, e -O-benzila;
ou R3 e R4 sao ligados um ao outro para formarem um anel em con junto com os atomos de carbono aos quais eles estao vinculados e R3 e R4 em con junto sao -0- C(CH3)2-CH=CH-; R5 e selecionado a partir do grupo que consiste de
hidrogenio, halogenio e Ci_7-alcoxila； em que
R7 e R11 sao hidrogenio； R8 e R10 independentemente um do outro sao hidrogenio ou -NH-C(O) -R25, em que R25 e C^-alquila,· R9 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, C:L_7-alquila,
halogenio, halogenio-Ci—7—alquila, ciano, -C(O)OR26, em que R26 e hidrogenio ou Ci-v-alquila,
-(CH2)m-S(O)2-NH-R27, em que m e O ou 1 e R27 e
selecionado a partir de Ci_7-alquila, heteroarila nao-substituido e heteroarila substituido por Ci- 7-alquila； e
-NH-S(O)2-R28, em que R28 e Ci_7-alquila； ou
63
R:
/V
λ
N
G6
ou
G2
G6
Gl
G4
R8 e R9 sao ligados um ao outro para formarem um 15
20
25
R
12
R
13
anel em con junto com os atomos de carbono aos qua is eles estao vinculados e R8 e R9 em con junto sao - CH2-S (O)2-CH2-;
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, C:L_7-alquila, halogenio e amino；
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Cx-7-alquila, halogenio, halogenio-Ci-v-alquila, ciano, nitro, fenila, tetrazolila, benzoimidazolila,
-COOR29, em que R29 e hidrogenio ou Ci—7-alquila, hidroxila-Ci-7-alcoxila, ciano-Ci_7-alcoxila,
-CONHR
30
em que R30 e selecionado a partir do grupo
que consiste de hidrogenio,
Ci-v-alquila, C3-7-cicloalquila, hidroxila-Ci_7- alquila, Ci_7_alcoxila-Ci-7-alquila, halogenio-Ci-v-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, -(CH2)n-NH-C(O) -R31, em que η e 1 ou 2 e R31 e Ci-7-alquila, -S(O)2-R33, em que R33 e Ci-7-alquila, -O-S(O)2-R34, em que R34 e Ci-v-alquila, e -CO-heterociclila, em que heterociclila e um anel selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, sendo ο dito anel nao-substituido ou substituldo por um grupo selecionado a partir de hidroxila, carboxila, carbamoila e Ci_7-alcanoila；
R14
e selecionado a partir do grupo que consiste de 10
hidrogenio, Cu-alquila, Cu-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila, ciano, carbamoila,
R
15
R
16
R
17
R
19
R
20
R:
21
-COOR^, em que Rjb e hidrogenio ou Ci-7-alquila, halogenio e halogenio-Ci-7-alquila； e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, ciano· halogenio e halogenio-Cx-v-alquila； e R18 sao hidrogenio；
e carbamoila ou 一COOR32, em que R32 e hidrogenio ou Ci-v-alquila；
e hidrogenio ou halogenio；
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxila, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alquila e halogenio； R22 e R23 independentemente um do outro sao
hidrogenio ou halogenio； R24 e hidrogenio ou Ci_7-alquila,· e seus sais farmaceuticamente aceitaveis.
Compostos preferidos da formula I da presente invengao tambem sao aqueles em que A e O.
Igualmente preferidos sao os compostos da formula I, em que A e NH.
Alem disso, sao preferidos os compostos da formula 工 de acordo com a presente invengao, em que R1 e hidrogenio.
Tambem preferidos sao os compostos da formula I de acordo com a invengao, em que R2 e
selecionado a partir do grupo que consiste de C2- alquila, C2_7-alquenila e halogenio-Ci_7-alquila. Especialmente preferidos sao aqueles compostos da formula I, em que R2 e selecionado a partir do grupo que consiste de etila, propila, isopropila, alila, 2- fluoroetila, butila e isobutila, sendo de maior preferencia aqueles compostos em que R2 e etila ou isopropila.
Outros compostos preferidos da formula I de acordo com presente invengao sao aqueles em que R3 e selecionado a partir do grupo que consiste de de hidrogenio, Ci_7-alquila# hidroxila, Ci_7-alcoxila, halogenio, halogenio-Ci-7-alcoxila, -C (O) OR6, em que R6 e Ci-v-alquila, amino e pirrolil. De maior preferencia sao aqueles compostos da formula I, em que R3 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci_7-alcoxila e halogenio, sendo especialmente preferidos aqueles compostos em que R3 e halogenio. Com maior preferencia R3 e cloro.
Igualmente preferidos sao os compostos da formula I, em que R3 e fenila nao-substituido ou fenila substituido por de um a tres grupos selecionados independentemente a partir de Cx-7-alquila, halogenio e Ci_7-alcoxila# sendo de maior preferencia aqueles compostos da formula I em que R3 e fenila substituidos por halogenio, e sendo de maior preferencia os compostos da formula I em que R3 e 4-fluorofenila ou 4- clorofenila.
Alem disso, sao preferidos os compostos da formula I da presente invengao em que R4 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, hidroxila, Ci-7-alcoxila e Ci-v-alcoxila-Cx-v-alcoxila.
Outros grupos de compostos preferidos da formula I de acordo com a presente invengao sao aqueles em que R3 e R4 sao ligados um ao outro para formarem um anel em con junto com os atomos de carbono aos qua is eles estao vinculados e R3 e R4 em con junto sao -O-C(CH3)2-CH=CH-. Estes sao compostos da formula Ix:
IX
R
15
Alem disso, sao preferidos os compostos da formula I de acordo com a invengao em que R5 e hidrogenio.
Especialmente preferidos sao os compostos da formula I de acordo com a presente invengao, em que G e
C1
e em que R7 e R11 R8 e R10
NH-C(O) -R25i em que R^ e Ci.7-alquila； e
25 R9 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci_7-alquila,
halogenio, halogenio-Ci_7-alquila, ciano, -C (O)OR26i em que R26 e hidrogenio ou Ci7-Slquila, - (CH2)m-S(O)2-NH-R277 em que m e O ou 1 e R27 e
selecionado a partir de Ci-7-alquila, heteroarila nao-substituido e heteroarila substituido por C1- 7-alquila； e -NH-S(O)2-R28/ em que R28 e Ci_7-alquila； ou
R e R9 sao ligados um ao outro para formarem um
anel em con junto com os atomos de carbono aos qua is eles estao vinculados e R8 e R9 em con junto sao 一 CH2-S(O)2-CH2-.
Dentro deste grupo, sao preferidos aqueles compost os da formula I em que
R7, R8, R10 e R11 sao hidrogenio; e
R9 e selecionado a partir do grupo que consiste de C1- 7-alquila,
halogenio, halogenio-Ci_7-alquila, ciano, -C(O)OR26, em que R26 e hidrogenio ou Ci-v-alquila,
-(CH2)m-S(O)2-NH-R27, em que m e O ou 1 e R27 e
selecionado a partir de Ci_7-alquilaf heteroarila nao-substituido e heteroarila substituido por Ci- v-alquila； e
-NH-S(O)2-R28, em que R28 e C^-alquila· Outro grupo de compostos preferidos da formula I de acordo com a invengao sao aqueles em que G
e em que
10
15
20
R
12
R
13
e selecionado hidrogenio, C!
e selecionado hidrogenio, C! halogenio-Ci-v
a partir do grupo que consiste de -7-alquila, halogenio e amino;
a partir do grupo que consiste de
-7-alquila, halogenio,
alquila, ciano, nitro, fenila,
tetrazolila, benzoimidazolila.
-COOR
29
em que R e hidrogenio ou Ci_7-alquila』
hidroxila-Ci-v-alcoxila, ciano-C3^7-alcoxila,
-CONHR
30
em que R30 e selecionado a partir do grupo
que consiste de hidrogenio,
Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, hidroxila-Ci-7- alquila, Ci-7-alcoxila-Ci_7-alquila, halogenio-Ci-7-alquila, carboxila-Ci_7_alquila,
一（CH2)n-NH-C(O)-R3 , em que η e 1 ou 2 e Rjl e Ci-7-alquila, -S(O)2-R33, em que R33 e C^-alquila, -O-S(O)2-R34, em que R34 e C^-alquila, e -CO-heterociclila, em que heterociclila e um anel selecionado a partir de pirrolidinila,
R13
e
25
piperidinila, piperazinila e morfolinila, sendo ο 10
15
20
25
R
14
dito anel nao-substituido ou substituido por um grupo selecionado a partir de hidroxila, carboxila, carbamoila e Ci-7-alcanoila；
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci-7_alquila, C1-^alcoxila, Cx-y-alcoxila-Cx-v-alquila, ciano, carbamoila, -COOR35, em que R35 e hidrogenio ou Ci-v-alquila, halogenio e halogenio-Cx-7-alquila； e
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, ciano, halogenio e halogenio—Cid-alquila.
Dentro deste grupo sao preferidos aqueles compostos em que R12, R14 e R15 sao hidrogenio,· e
R
15
R
13
e selecionado a partir do grupo que consiste de Ci- 7-alquila, halogenio,
halogenio-Cp7-alquila, ciano, nitro, fenila, tetrazolila, benzoimidazolila,
-COOR29, em que R29 e hidrogenio ou Ci_7-alquila#
-CONHR
30
em que R e selecionado a partir do grupo
que consiste de hidrogenio,
Ci-v-alquila, C3_7-cicloalquila, hidroxila-Ci_7- alquila, Ci-7-alcoxila-Ci_7-alquila, halogenio-Ci-7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, -(CH2)n-NH-C(O) -R31, em que η e 1 ou 2 e R31 e Ci-7-alquila, e
-CO—heterociclila, em que heterociclila e um anel selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, sendo ο dito anel nao-substituido ou substituido por um grupo selecionado a partir de hidroxila, carboxila, carbamoila e Ci-7-alcanoila.
Outro grupo de compostos preferidos da formula I de acordo com a invengao compreendem aqueles, em que G e
R
16
N
//
R
17
C3
:N
R
187
15
e em que
R16 e R18 sao hidrogenio； e
R17 e carbamoila ou —COOR32, em que R32 e hidrogenio ou Cu-alquila ·
Igualmente preferidos sao os compostos da formula I de acordo com a invengao, em que G e um grupo selecionado a partir de
OU
FT
G4
G5
e em que
R19 e hidrogenio ou halogenio,· 20
R20 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, C^-alquila, Ci_7-alcoxila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila e halogenio； e R21, R22 e R23 independentemente uns dos outros sao hidrogenio ou halogenio.
Outro grupo de compostos preferidos compreende aqueles em que G e
C6
e em que R24 e hidrogenio ou Ci-7-alquila.
Em um aspecto, a invengao refere-se aos compostos da formula I que tem a formula
R5
la
em A
que e -0-
ou -NH-
R1
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci_7-alcoxila e halogenio； e selecionado a partir do grupo que consiste de C2- 7-alquila, C2_7-alquenila,
halogenio-Ci-7-alquila# Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila# e benzila；
e selecionado a partir do grupo que consiste de
hidrogenio, Ci_7-alquila, 10
15
C2-7-alqueniloxila, Ci-v-alcoxila-Ci-v-alcoxila,
7-alquila, halogenio-Ci-7-
-v-alquila,
hidroxila, Cu-alcoxila, hidroxila-Ci-7-alcoxila, -0-C3-7-cicloalquila, halogenio, halogenio-Ci»· alcoxila,
-C(O)OR6, em que R6 e C1 amino e pirrolil;
R4 e selecionado a partir do grupo que consiste de
hidrogenio, hidroxila, C1-? — alcoxila, amino# nitro, hidroxila-C1-?-alcoxila, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alcoxila, and -0-benzila；
ou R3 e R4 sao ligados um ao outro para formarem um anel em con junto com os atomos de carbono aos qua is eles estao vinculados e R3 e R4 em con junto sao -0- C(CH3)2-CH=CH-;
R5 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, halogenio e Ci-7-alcoxila；
G
e selecionado a partir do grupos R e R11 sao hidrogenio；
R8 e R10 independentemente um do outro sao hidrogenio ou -NH-C(O)-R25, em que R25 e Ci_7-alquila；
R9 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci-v-alquila,
halogenio, halogenio-Ci-7—alquila, ciano, -C(O)OR26, em que R26 e hidrogenio ou Ci-7-alquila, - (CH2)m-S(O)2-NH-R27, em que m e O ou 1 e R27 e
selecionado a partir de C^-alquila, heteroarila nao-substituido e heteroarila substituido por Ci- 7-alquila； e -NH-S(O)2-R28/ em que R28 e C^-alquila; ou
R8 e R9 sao ligados um ao outro para formarem um anel em con junto com os atomos de carbono aos quais eles estao vinculados e R8 e R9 em con junto sao — CH2-S (O)2-CH2-；
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, C;L_7-alquila, halogenio e amino；
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci-7-alquila, halogenio, halogenio-Ci-7—alquila, ciano, nitro, fenila, tetrazolila, benzoimidazolila,
-COOR29, em que R29 e hidrogenio ou C^-alquila, -CONHR30, em que R30 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio,
Ci_7-alquila# C3-7-cicloalquila, hidroxila-CK alquila, Cu-alcoxila-Cu-alquila, halogenio-C1-V-alquila, carboxila-CiL-v — alquila, -(CH2)n-NH-C(O) -R317 em que η e 1 ou 2 e R31 e Ci-7-alquila, e -CO-heterociclila, em que heterociclila e um anel selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, sendo ο dito anel nao-substituido ou substituido por um grupo selecionado a partir de hidroxila, carboxila, carbamoila e Ci_7-alcanoila；
e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Cu-alquila, Ci_7-alcoxila# Cu-alcoxila-Cu-alquila, ciano, carbamoila, halogenio e halogenio-Cu-alquila;
R15 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogeriio, ciano, halogenio e halogenio-Ci-7-alquila；
R16 e R18 sao hidrogenio；
R17 e carbamoila ou -COOR327 em que R32 e hidrogenio ou Ci_7-alquila；
R19 e hidrogenio ou halogenio；
R20 e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, Ci-7-alquila, Cu-alcoxila,
Cu —alcoxila-Ci—Y-alquila e halogenio；
R21/ R22 e R23 independentemente um do outro sao hidrogenio ou halogenio,·
R24 e hidrogenio ou Ci_7-alquila； e seus sais farmaceuticamente aceitaveis.
Exemplos de compostos preferidos sa
formula I sao os seguintes：
4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-
benzonitrila,
4-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-
benzonitrila,
N-{3-[1- (4-cloro-3-etoxi-benzil) -piperidin_4-ilamino]- fenil}-acetamida,
■W-{3 -[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-fenil}-acetamida,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-etil- fenil)-amina,
C-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- fenil} -^w-Itietil-Inetanossulfonamida,
(2 , 2-dioxo-2 , 3-diidro-lH-2X6-benzo [c] tiofen-5-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,
acido 4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4_ ilamino]-benzoico,
4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-N- (5-metil-isoxazol-3-il)-benzenossulfonamida,
N-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- fenil}-metanossulfonamida,
[5-(ΙΗ-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il] -[1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,
(7-cloro-4-metoxiinetil-qui:noliri-2-il) - [1- (3 —etoxi-4 — metoxi—benzil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6-fluoro- quinolin-2-il)-amina, 6-[1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil)—piperidin_4 —ilamino]- nicotinonitrila,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil—piridin-2-il)-amina,
(6-cloro-piridin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil) - piperidin-4—il]-amina,
etil ester de acido 6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-nicotinico,
ester metilico de acido 6- [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-nicotinico,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-nitro- piridin-2-il)-amina,
(5-bromo-piridin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-il]-amina,
[1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] - (6-metil- 5-nitro-piridin-2-il)-amina,
N6-[1_(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3- nitro-piridina-2,6-diamina,
ester metilico de acido 2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil) -pipe:ridiri-4-ilamino] -isonicotinico,
2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -6-
metil — 5-fenil-nicotinonitrila, 2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-5-fluoro-nicotinonitrila,
[1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] -quinolin- 2-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-metil- [1,6]naftiridin-2-il)-amina,
{2-cloro-6- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-4-il}-metanol,
ester metilico de acido [1-(4-cloro-3-etoxi-berizil) - piperidin-4-ilamino]-nicotinico,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (3- trifluorometil-piridin-2-il)-amina,
[1- (4-cloro-3-etoxi-benzil) -piperidin-4-il] - (6-metil-5- nitro-piridin-2-il)-amina,
N6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4_il]-3-nitro- piridina-2·6-diamina,
[1- (4-cloro-3-etoxi-benzil) -piperidin-4-il] - (6-cloro-4- metoximetil-piridin-2-il)-amina,
2- [1- (4-cloro-3-etoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -6- metil-nicotinonitrila, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (6-fluoro- quinolin-2-il)—amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-metil- [1,6]naftiridin-2-il)-amina,
6—[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila,
6-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]_ nicotinonitrila,
6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila,
6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] _ nicotinonitrila,
6-[1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila,
6-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila,
6-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotinonitrila,
6- [1- (4-cloro-3 , 5-dietoxi_benzil) -pipe:ridiri_4-ilamino]- nicotinonitrila,
6-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila, 6-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila,
6-[1-(3,5—dietoxi_4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4— ilamino]-nicotinonitrila,
6-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicot inamida,
6- [1- (3- etoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamirio]- nicotinamida,
6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinamida,
6— [1- (3-etoxi-4-hid:roxi-benzil) —piperidin_4-ilamino]- nicotinamida,
6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinamida,
6-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinamida·
6-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotinamida,
6- [1- (3 , 5-dietoxi-benzil) -pipe:ridiii-4-ilamino]- nicotinamida,
6-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-
nicotinamida, 6-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotinamida,
6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] nicotinamida,
6-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] nicotinamida,
6-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotinamida,
ácido 6-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico,
ácido 6- [1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico,
ácido 6- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico,
ácido 6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico,
ácido 6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico,
ácido 6- [1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - nicotínico,
ácido 6- [1- (3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, ácido 6- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilaraino]-nicotínico,
ácido 6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina,
[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (lH-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina,
[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina,
[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina,
[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-iodo-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina,
[1-(3-etoxi-4-iodo-5-metoximetoxi-benzil)-piperidin-4 il]-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] (5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina,
éster metilico de ácido 6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil) piperidin-4-ilamino]-4 -trifluorometil-nicotínico,
éster metilico de ácido 6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil- nicotinico,
éster metilico de ácido 6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico,
éster metilico de ácido 6-[1-(4-metoxi-3-propoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil- nicotínico,
éster metilico de ácido 6-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil- nicotínico, [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin-2 il-amina,
[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin- 2-il-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin-2 il-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin- 2-il-amina,
{l-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzil]-piperidin-4-il } quinolin-2-il-amina,
[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2-il-amina,
[1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2-il-amina,
[1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin 2-il-amina,
[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2 -i1-amina,
[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin 4-il]-quinolin-2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il] -quinolin-2-il- amina, 3-isopropoxi-5-[4-(quinolin-2-ilamino)-piperidin-1- ilmetil]-fenol,
[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin 2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2 -i1-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2 -i1-amina,
[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2-il-amina,
[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] quinolin-2-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil- quinolin-2-il)-amina,
[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil quinolin-2-il)-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil- quinolin-2-il)-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil quinolin-2-il)-amina, 3-isopropoxi-5-[4-(4-metil-quinolin-2-ilamino)- piperidin-l-ilmetil]-fenol,
[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil- quinolin-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- (4- metil-quinolin-2-il)-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- metil-quinolin-2-il)-amina,
[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- metil-quinolin-2-il)-amina,
[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- metil-quinolin-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il)-amina,
(4-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-il]-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-cloro- quinolin-2-il)-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- cloro-quinolin-2-il)-amina,
[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- cloro-quinolin-2-il)-amina, (8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-il]-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(8-cloro- quinolin-2-il)-amina,
4-[4-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-piperidin-l-ilmetil] 2-etoxi-fenol,
(8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil) - piperidin-4-il]-amina,
(8-cloro-quinolin-2-il)-{l-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi) benzil]-piperidin-4-il}-amina,
(8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil) piperidin-4-il]-amina,
[1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(8- cloro-quinolin-2-il)-amina,
[1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(8-cloro quinolin-2-il)-amina,
(8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina,
(8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H- cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
(8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-il]-amina, etil éster de ácido 4-[4-(8-cloro-quinolin-2-ilamino) piperidin-l-ilmetil]-2,6-dietoxi-benzóico,
(8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (8- cloro-quinolin-2-il)-amina,
(8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il benzil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- i soquinolin-l-il-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]- i soquinolin-l-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- i soquinolin-l-il-amina,
isoquinolin-l-il-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)- piperidin-4-il]-amina,
[1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina,
[1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina,
[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin 4-il]-isoquinolin-l-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-isoquinolin-l- il-amina,
3-isopropoxi-5-[4-(isoquinolin-l-ilamino)-piperidin-1- ilmetil]-fenol,
[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- i soquinolin-l-il-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina,
[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] - isoquinolin-l-il-amina,
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil) piperidin-4-il]-amina,
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-etoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-il]-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(3-cloro- isoquinolin-l-il)-amina,
4-[4-(3-cloro-isoquinolin-l-ilamino)-piperidin-1- ilmetil]-2-etoxi-fenol,
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina,
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(4-difluorometoxi-3- etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina,
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina,
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(4-metoxi-3-propoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(3- cloro-isoquinolin-l-il)-amina,
[1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (3-cloro- isoquinolin-l-il) -amina,
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina,
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H- chromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)- [1-(3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-il]-amina,
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(3- cloro-isoquinolin-l-il)-amina,
[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(3- cloro-isoquinolin-l-il)-amina,
[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (3- cloro-isoquinolin-l-il)-amina,
éster metílico de ácido 5-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxilico,
éster metílico de ácido 5-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil) - piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxilico,
éster metílico de ácido 5-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil) - piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxilico,
éster metílico de ácido 5-[1-(3-etoxi-4-hidroxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
éster metílico de ácido 5-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
éster metílico de ácido 5-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(4-metoxi-3-propoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
éster metílico de ácido 5-{l-[3-(2-fluoro-etoxi)-4- metoxi-benzil]-piperidin-4-ilamino}-pirazina-2- carboxílico,
éster metílico de ácido 5-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
éster metílico de ácido 5-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H- chromen-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2- carboxílico,
éster metílico de ácido 5-[1-(3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
éster metílico de ácido 5-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil) piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
éster metílico de ácido 5-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
éster metílico de ácido 5-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi- benzil) -piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
éster metílico de ácido 5-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
éster metílico de ácido 5-[1-(4-amino-3,5-dietoxi- benzil) -piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l- il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotinonitrila,
2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotinamida,
2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotinonitrila,
2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotinamida,
2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotinonitrila,
2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotinamida,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-isonicotinonitrila,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-isonicotinamida,
6-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - 4-trifluorometil-nicotinamida,
6-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotinamida, 6-[1- (4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-4- trifluorometil-nicotinamida,
6-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotinamida,
ácido 6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico,
ácido 6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico,
ácido 6- [1- (4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico,
ácido 6- [1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico,
amida de ácido 5-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin 4 -ilamino]-pirazina-2-carboxílico,
6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida,
6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] N-ciclobutil-nicotinamida,
ácido ({6- [1- (4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridina-3-carbonil}-amino)-acético,
6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] N-(2-metoxi-etil)-nicotinamida, {6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona,
{6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-3-il}-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il) metanona,
6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-nicotinamida,
6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida,
N-(2-acetilamino-etil)-6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi- benzil) -piperidin-4-ilamino]-nicotinamida,
amida de ácido 1-{6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-piridina-3-carbonil}-piperidina-4 carboxilico,
1-(4-{6- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridina-3-carbonil}-piperazin-l-il)-etanona,
ácido 1-{6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4 ilamino]-piridina-3-carbonil}-piperidina-4-carboxilico
(3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro- bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
éster metilico de ácido 5-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro- bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2- carboxílico, [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- (5- metanossulfonil-piridin-2-il)-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- metanossulfonil-piridin-2-il)-amina,
[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin- 4-il] -(5-metanossulfonil-piridin-2-il)-amina,
éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(3,5-dietoxi-4- fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotínico,
éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(4-cloro-3,5- dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotínico,
éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(2, 6-dietoxi-4 '- fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotínico,
{6-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- piperidin-4-ilamino]-piridin-3-iloxi}-acetonitrila,
3-{6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-3-iloxi}-propano-1,2-diol,
3 -{6 -[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- piperidin-4-ilamino]-piridin-3-iloxi}-propano-1,2-diol,
3 -{6-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- piperidin-4-ilamino]-piridin-3-iloxi}-propan-l-ol,
3-{6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-3-iloxi}-propan-l-ol,
6-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- piperidin-4-ilamino]-piridin-3-il éster de ácido metanossulfônico,
ácido 2-cloro-6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-isonicotínico,
ácido 2-cloro-6-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4- ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotínico,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Especialmente preferidos são os seguintes
compostos da fórmula I da presente invenção:
4-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- benzonitrila,
6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinamida,
6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - nicotinamida,
ácido 6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico,
ácido 6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il] -[5-(1Η- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin-2- il-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- metil-quinolin-2-il)-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina,
ácido ({6- [1- (4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridina-3-carbonil}-amino)-acético,
{6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona,
ácido 1-{6- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridina-3-carbonil}-piperidina-4-carboxílico,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I constituem individualmente concretizações preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem ter um ou
mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas podem ser obtidas, for exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com um adsorvente quiral ou eluente). A invenção abrange todas estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados nos grupos funcionais para proporcionarem derivativos que são capazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo. Encontram-se igualmente dentro do escopo desta invenção os derivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente instáveis, que são capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral I in vivo.
Outro aspecto da presente invenção consiste no processo para a manufatura dos compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, processo este que compreende
a) fazer reagir um composto da fórmula geral G-X II
em que G é tal como definido anteriormente neste contexto e X é um grupo retirante, com um composto da fórmula em que A e R1 até R5 são tais como definidos anteriormente neste contexto, para obter-se um composto da fórmula
e, se desejado, converter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável; ou, alternativamente,
b) fazer reagir um composto da fórmula geral
H
em que G é tal como definido anteriormente neste
contexto,
com um aldeído da fórmula R O
Λ
H
V
R'
em que A e R1 até R5 são tais como definidos anteriormente neste contexto,
pelo emprego de um agente de redução para se obter um composto da fórmula
e, se desejado, converter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.
A invenção refere-se ainda aos compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, quando manufaturados de acordo com um processo tal como definido anteriormente.
selecionados preferentemente a partir do grupo que consiste de complexo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 e NaCNBH3. A reação pode ser realizada sob condições ácidas mediante utilização de um ácido, tal como ácido acético ou ácido fórmico ou um ácido de Lewis (por exemplo, Ti(IPrO)4, ZnCl2) ou sob condições básicas
A
Agentes redutores adequados são (nenhum aditivo) em um solvente adequado, tais como diclorometano, dicloroetano, isopropanol ou etanol (ou misturas dos mesmos) sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas utilizando-se aquecimento convencional ou aquecimento por irradiação de microondas.
Tal como se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula I da presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST de subtipo 5.
"Enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST de subtipo 5" são enfermidades tais como diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus do tipo II, glicose de período de jejum prejudicada, tolerância a glicose prejudicada, complicações diabéticas micro- e macrovasculares, diabetes mellitus após-transplante em pacientes que têm diabetes mellitus do tipo 1, diabetes de gestação, obesidade, enfermidades inflamatórias do intestino, tais como doença de Crohn ou colite ulcerosa, distúrbios de motilidade gastrintestinal, má- absorção, doenças de auto-imunização tais como artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase e outros distúrbios da pele, e imunodeficiências. Complicações diabéticas microvasculares incluem nefropatia diabética, neuropatia diabética e retinopatia diabética, enquanto que complicações macrovasculares associadas com diabetes conduzem a um risco aumentado de infarto do miocárdio, ataque e amputação de membros.
Prefere-se o uso como medicamento para o tratamento e/ou prevenção de diabetes mellitus, particularmente de diabetes mellitus do tipo II, glicose de jejum prejudicada ou tolerância a glicose prejudicada.
Portanto, a invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a invenção refere-se aos compostos tais como definidos anteriormente para o uso como substâncias terapeuticamente ativas,
particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5.
Em outra concretização, a invenção refere- se a um método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5, método esse que compreende administrar um composto da fórmula I a um ser humano ou a um animal. De maior preferência é o método para o tratamento e/ou prevenção de diabetes mellitus, com particularidade diabetes mellitus do tipo II, glicose de jejum prejudicada ou tolerância a glicose prejudicada. A invenção refere-se ainda ao uso de compostos tais como definidos anteriormente para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5.
Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso de compostos tais como definidos anteriormente Para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5. Exemplos preferidos dessas enfermidades são diabetes mellitus, com particularidade diabetes mellitus do tipo II, glicose de jejum prejudicada ou tolerância a glicose prejudicada.
Os compostos da fórmula I podem ser
manufaturados pelos métodos apresentados adiante, pelos métodos apresentados nos exemplos ou por meio de métodos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas daquele versado na técnica. Os materiais de partida são ou encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de métodos análogos aos métodos expostos mais adiante, pelos métodos descritos nas referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por meio de métodos conhecidos na técnica.
A síntese dos compostos da fórmula geral I, particularmente compostos de acordo com as fórmulas Ia e Ib, encontra-se descrita nos Esquemas 1 a 6. A síntese dos compostos da fórmula geral I, particularmente de compostos de acordo com a fórmula Ia pode ser realizada de acordo com o Esquema 1.
Esquema 1
o
hnAO-p
"N' H
1 2
P = -CH2CH3OU -C(CH3)3
'Ò
í"VF
/ V-M
RB R1 < >R' -N
Ia
A N-alquilação redutora de piperidinas adequadamente protegidas (para grupos de proteção vide Protective Groups in Organic Síntese, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999) da fórmula 1 com aldeídos 2 na presença de um agente redutor, tal como complexo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 ou NaCNBH3 sob condições ácidas (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico), pela utilização de um ácido de Lewis (por exemplo, Ti(IPrO)4, ZnCl2) ou sob condições tamponadas, por exemplo, na presença de ácido acético e uma amina terciária, tal como N-etil-diisopropilamina ou trietilamina em um solvente adequado, tal como diclorometano (DCM), dicloroetano, etanol ou isopropanol (ou as suas misturas) sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas utilizando-se aquecimento convencional ou aquecimento por irradiação de microondas proporciona piperidinas da fórmula geral 3 (Esquema 1, etapa a) . As piperidinas da fórmula 1 podem, deste modo, ser usadas seja como um sal, por exemplo, sal de cloridrato ou de bromidrato, ou como a correspondente amina livre. O grupo de proteção de alquiloxicarbonil presente nos compostos 3 pode ser removido utilizando-se, por exemplo, brometo de hidrogênio aquoso a 4 8% ou ácido clorídrico aquoso a 3 7% como reagente, preferentemente sob temperaturas elevadas para remover um etil carbamato ou utilizando- se ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico em um solvente, tal como diclorometano, dioxana ou THF, preferentemente sob temperatura ambiente, para remover um grupo terc-butiloxicarbonil (BOC)-protetor (vide Protective Groups in Organic Síntese, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999), proporcionando 4-amino piperidinas da fórmula 4 (Esquema 1, etapa b).
Os compostos visados da fórmula Ia podem ser sintetizados por reação de substituição nucleofílica de 4-amino piperidinas da fórmula 4 e fluorobenzenos da estrutura geral 5 sob temperaturas elevadas (Esquema 1, etapa c) , pelo que R1, R3 e/ou R5 é um grupo retirante de elétrons, tal como nitrila. Deste modo, o aquecimento pode ser conseguido seja convencionalmente ou por meio de irradiação de microondas utilizando-se um aparelho de irradiação de microondas adequando. Além disso, a reação pode ser conduzida na presença de ou sem solvente (tipicalmente um solvente polar aprótico, tal como DMF (N1N- dimetilformamida), DMAc (dimetilacetamida), NMP (N- metilpirrolidon) , etileno glicol, acetonitrila ou THF) e na presença de, ou sem, uma base de amina terciária, tal como N-etil diisopropilamina, trietilamina ou piridina. O tempo para a reação pode variar
amplamente, na dependência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 h até vários dias será usualmente suficiente para proporcionar os drivados de piperidina da fórmula Ia. Os materiais de partida e alguns dos intermediários da estrutura geral (por exemplo, 4-fluoro-benzonitrila) são compostos conhecidos e encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de numerosos métodos utilizando-se procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica. As 4-amino piperidinas da fórmula 4 podem deste modo ser usadas seja como um sal, por exemplo, sal de cloridrato ou bromidrato, ou como a correspondente amina livre.
As estruturas visadas da fórmula geral Ia também podem ser sintetizadas por N-alquilação redutora de anilinas 6 com piperidinas adequadamente protegidas da fórmula 7 (para grupos de proteção vide Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience) na presença de um agente de redução tal como complexo de piridina-BH3/ NaBH(OAc)3 ou NaCNBH3 sob condições ácidas (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico), por utilização de um ácido de Lewis (por exemplo, Ti(IPrO)4, ZnCl2) ou sob condições tamponadas, por exemplo, na presença de ácido acético e uma amina terciária, tal como N-etil diisopropilamina ou trietilamina em um solvente adequado, tal como diclorometano, dicloroetano, etanol ou isopropanol (ou as suas misturas) sob temperaturas ambiente ou elevadas utilizando-se aquecimento convencional ou aquecimento por irradiação de microondas proporcionando piperidinas da fórmula geral 8 (Esquema 2, etapa a) . 0 grupo de proteção de alquiloxicarbonil que se encontra presente nos compostos 8 pode ser removido utilizando-se, for exemplo, brometo de hidrogênio aquoso a 48% ou ácido clorídrico aquoso a 3 7% como reagente preferentemente sob temperaturas elevadas para remover um carbamato de etila ou utilizando-se ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico em um solvente, tal como diclorometano, dioxana ou THF preferentemente sob temperatura ambiente para remover um grupo de proteção-(BOC) terc- butiloxicarbonil (vide Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience) , proporcionando fenil- piperidin-4-il-aminas da fórmula 9 (Esquema 2, etapa b) . A N-alquilação redutora de piperidinas 9 com aldeídos 2 proporciona então acesso às estruturas visadas Ia (Esquema 2, etapa c).
Esquema 2
Rs
Ia
Alternativamente, estruturas visadas da fórmula Ia podem ser alcançadas empregando-se uma seqüência de reação invertida. Acoplamento redutor de piperidinas adequadamente protegidas por cetona (para grupos de proteção vide Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience) tais como 1, 4-dioxa-8-aza- spiro[4.5]decano (10) com aldeídos 2 proporciona piperidinas 11 (Esquema 3, etapa a), que são subseqüentemente desprotegidas para a amina terciária 12 (Esquema 3, etapa b) . No caso de um acetal esta etapa de desproteção é preferentemente conduzida sob catálise ácida (for exemplo, ácido clorídrico) em um solvente, tal como água, sob temperaturas elevadas. Finalmente, N-alquilação de benzil-piperidinona 12 com anilina 6 sob condições de reação redutora proporciona as estruturas Ia visadas (Esquema 3, etapa c) . Em contraste com a estratégia salientada no Esquema 2, onde o ponto de diversificação é a metade de arila, esta via sintética de particular interesse na eventualidade de ser visada a variação da metade de benzila de uma maneira rápida e paralela.
15 A síntese dos compostos visados da fórmula geral I, particularmente compostos de acordo com a fórmula Ib encontra-se descrita em linhas gerais no Esquema 4. A N-alquilação redutora de piperidinas da fórmula 1 adequadamente protegidas com aldeídos 2 na presença de um agente de redução proporciona piperidinas da fórmula geral 3 (Esquema 4, etapa a) . A remoção do grupo de proteção preferencialmente carbamato proporciona então as 4-amino piperidinas livres da fórmula 4 (Esquema 4, etapa b) . As estruturas visadas da fórmula Ib são acessíveis por reação de substituição nucleófila das 4-amino- piperidinas da fórmula 4 e uma variedade de piridinas, quinolinas, isoquinolinas, naftiridinas ph e pirazinas substituídas diferencialmente da estrutura geral 5 sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas (Esquema 4, etapa c), pelo que X é um grupo retirante adequado, tal como flúor, cloro, bromo ou metil sulfona. A fim de aumentar a velocidade de conversão poderá ser aplicado aquecimento, pelo que aquecimento convencional ou aquecimento auxiliado por microondas poderá ser empregado utilizando-se um aparelho adequado de irradiação por microondas. Os 4-amino-piperidinas da fórmula 4 poderão ser desse modo usados seja como um sal, por exemplo, sal de cloridrato ou bromidrato, ou como a correspondente amina livre. Alternativamente, a reação de deslocamento nucleófilo pode ser conduzida sob condições básicas pelo uso de K2CO3, KOH, NaOCH3, KOtert-Bu ou em particular pelo uso de NaH. Além disso, a reação pode ser conduzida na presença de ou sem solvente (tipicamente um solvente polar aprótico tal como DMF (N, .W-dimetilf ormamida) , DMAc
(dimetilacetamida) , NMP (N-metilpirrolidon), etileno glicol, acetonitrila ou THF) e na presença de ou sem uma base de amina terciária, tal como trietilamina, N- etil diisopropilamina ou piridina e na presença com ou sem brometo de cobre (I) ou iodeto de cobre (I) . 0 tempo para a reação pode variar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e da natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 h até vários dias usualmente será suficiente para proporcionar os derivados de piperidina da fórmula Ib.
Os materiais de partida e alguns dos
intermediários da estrutura geral 5 (for exemplo, 2- cloro-piridinas, 2-cloro-quinolinas ou 2-cloro- pirazinas) são compostos conhecidos e encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por numerosos métodos utilizando-se procedimentos de reação convencionais de um modo geral conhecidos na técnica. Existe uma pletora de referências conhecidas na técnica que ensinam métodos úteis para a preparação dos sistemas de anéis heterocíclicos mencionados anteriormente. Chama-se a atenção do leitor para (a) A. R. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 1985, Pergamon Press Ltd, Oxford, United Kingdom (pyridine synthesis pp. 407-411; quinoline synthesis pp. 457-461; isoquinoline synthesis pp. 463-465; pyrazine synthesis pp. 432-433) e as referências citadas no mesmo, (b) T. Eicher and S. Hauptmann (translated by H. Suschitzky and J. Suschitzky) , The Chemistry of Heterocycles, 1995, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Deutschland (pyridine synthesis pp. 295-3 05; quinoline synthesis pp. 325-334; isoquinoline synthesis pp. 341-347; pyrazine synthesis pp. 419-422) e as referências citadas no mesmo e (c) H. Krauch and W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, 6., neubearbeitete Auflage, 1997, Hüthig GmbH, Heidelberg, Deutschland (pyridine synthesis pp. 589-590; quinoline synthesis pp. 219-221; isoquinoline synthesis pp. 423- 429; pyrazine synthesis pp. 578-580) e as referências que se encontram citadas no mesmo.
Alternativamente, as estruturas visadas Ib podem ser manufaturadas utilizando-se reações de aminação catalisadas por Pd(O) de 4-amino-piperidinas 4 com 2-halo piridinas, 2-halo-quinolinas ou 1-halo- isoquinolinas da fórmula geral 13 (por exemplo, acoplamento de Buchwald-Hartwig; vide (a) J. P. Wolfe, S. Wagaw and S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soe. 1996, 118, 7215-7216; (b) J. P. Wolfe and S. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362; (c) J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Mareoux and S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818; (d) Β. H. Yang and S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146; (e) J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067) . Deste modo, fazem-se reagir heterociclos halo- substituídos 13 com aminas primáris 4 sob uma atmosfera inerte, tal como argônio ou nitrogênio na presença de uma catalise de paládio, tal como
tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3) ou acetato de paládio(II) (Pd(COOCH3)2), um ligante de fosfina, tal como trifenilfosfina, rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (rac-BINAP) ou (R) -(-)-1-[(S)-2-(dicicloexilfosfino)ferrocenil]etildi- terc-butilfosfina (Josiphos; vide Q. Shenf S. Shekhar, J. Ρ. Stambuli and J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375) e uma base tal como Cs2CO3 ou KOtert-Bu em um solvente, tal como tolueno, etanol ou água ou suas misturas (Esquema 4, etapa c) . A dita reação de formação de C-N pode ser conduzida sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, pelo que o aquecimento poderá ser conseguido convencionalmente ou por irradiação de microondas (vide, também, Palladium(O) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser) , Chapter 4, 2nd Edition, 2002, JohnWiley & Sons, Ltd, Chichester, UK).
Se a substituição nucleófila ou reação de aminação Pd(0)-catalisada foi conduzida com materiais de partida que potencialmente podem resultar em produtos de acoplamento regioisoméricos tais como 2,6- dicloro-piridinas ou 1,3-dicloro-isoquinolinas
substituídos assimetricamente, a regioquxmica das estruturas visadas Ib foi estabelecida inequivocamente por meio de espectroscopia de ressonância magnética nuclear empregando experiências de diferença ID-NOE, 2D-NOESY e/ou 13CZ1HMBC. Em todos os casos, os produtos de reação foram separados eficazmente por meio de métodos cromatográficos convencionais.
25 Esquema 4
O
Α,,ρ
HN O
^N R'
1 2
P = -CHXH5OU-C(CH5)3
B= CRuOU N
R'^ ^B' ^fi- la
N
R5
Ib
As estruturas visadas da fórmula Ib também podem ser conseguidas empregando-se uma seqüência de reação invertida, a saber, acoplando-se primeiro heteróciclos halo-substituídos 13 com amina alquiloxicarbonil protegida 7 (Esquema 5, etapa a). O grupo de piperidinas de proteção 14 é então removido proporcionando as aminas secundárias 15 (Esquema 5, etapa b) , que são submetidas a N-alquilação redutoras para as estruturas visadas Ib (Esquema 5, etapa c). Em contraste à estratégia descrita em linhas gerais no Esquema 4 onde o ponto de diversificação é a metade de heteroarila, esta via sintética é de particular 10
interesse para a variação rápida e paralela da metade de benzila.
Esquema 5
NH,
R V^n χ
R,3 Ab Ar1s
13
B= CRuOU N
HN
N
O^O I
P
P =-CH2CH3 OU-C(CH3)3
HN
N' I
P
14
N' H
15
Ib
Os compostos visados da fórmula Ia e Ib poderão ser também manufaturados por alquilação direta de piperidinas 9 e 15 com halogenetos, mesilaotos, tosilatos or álcoois adequados que contenham qualquer outro grupo retirante adequado da estrutura geral 16 em um solvente tal como N1N- dimetilformamida, diclorometano, dicloroetano ou acetona sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas utilizando-se aquecimento convencional ou aquecimento por irradiação de microondas com a adição de uma base de amina terciária adequada (for exemplo, trietilamina, N-etil diisopropilamina) ou uma base inorgânica (por exemplo, Cs2CO3f K2CO3; Esquema 6, etapa a) ou por reações de alquilação análogas. Alternativamente estruturas visadas das fórmulas Ia e Ib poderão ser acessíveis por reação de Mitsunobu (D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactionsl Volume 42, 1992, John Wiley Sc Sons, New York; pp. 335-656) aplicando-se álcoois 17 ativados por uma mistura de uma fosfina tal como uma trialquilfosf ina, tal como tributilfosfona ((n-Bu)3P) , trifenilfosf ina (Ph3P) e assemelhados e um composto diazo, tal como dietil- azodicarboxilato (DEAD), diisopropil-azodicarboxilato (DIAD) ou di-terc- butil-azodicarboxilato e assemelhados em um solvente comumente usado para transformações tais como tetraidrofurano (THF), tolueno, diclorometane e assemelhados (Esquema 6, etapa b). Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, desde que o mesmo não tenha efeito prejudicial na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em uma certa extensão. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas variáveis desde as temperaturas ambiente até à temperatura de refluxo do solvente empregado. No caso dos compostos da fórmula Ia, Ra tem os significados de R7 e Rb, Rc, Rd e Re correspondem a R8, R9, R10 e R11, respectivamente. No caso dos compostos da fórmula Ib, Ra corresponde a R (B1 = CRb) 10
ou R18 (B1 = N), Rb pode ter os significados de R14, Rc corresponde a R13 ou R17 e Rd corresponde a R12 ou R16.
Esquema 6
NhL
,NT Ji
XI
13
B= CRuOU N
HN
N
0^0 I
P
P = -CH2CH3 OU-C(CH^)3
15
HN
N'
<A
I
P
14
"N' H
15
R-v
R13-YJ-N
R,s
/R1v A-R
Ib
Os compostos of fórmula Ib que contêm um grupo ciano podem ser ainda convertidos em carboxamidas sob condições de reação ácidas ou básicas (para outras condições de reação vide R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparationsl 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 994) . Se a reação for conduzida sob condições ácidas, utiliza-se preferentemente ácido clorídrico ou ácido sulfúrico sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas em um solvente, tal como dioxana ou THF (tetraidrofurano).
Os compostos da fórmula Ib que contêm um grupo de éster de alquila, preferencialmente um grupo de éster de metila, podem ser ainda transformados em carboxamidas sob condições de reação básicas (para outras condições de reação vide R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparationsl 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 987-988), preferencialmente utilizando-se hidróxido de amônio na presença de cianeto de potássio sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas em um solvente tal como DMF (N,N- dimetilformamida) ou DMAc (dimetilacetamida). Com a finalidade de se aumentar a velocidade de conversão poderá ser aplicado calor, pelo que poderão ser empregados aquecimento convencional, ou então aquecimento auxiliado por microondas poderá ser empregado utilizando-se um aparelho de irradiação de microondas adequado. Os compostos da fórmula Ib que contêm um
grupo de éster de alquila, preferentemente um grupo de éster de metila, podem ser ainda convertidos para ácidos carboxílicos sob condições de reação (para outras condições de reação vide R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparationsl 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 981-985), utilizando-se preferencialmente hidróxido de potássio ou de sódio sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas em um solvente, tal como metanol, dioxana, THF (tetraidrof urano) , DMF {N, JV-dimetilf ormamida) or DMAc (dimetilacetamida) ou as suas misturas. Com a
finalidade de se aumentar a velocidade de conversão poderá ser aplicado calor, pelo que poderá ser empregado aquecimento convencional, ou então aquecimento auxiliado por microondas poderá ser empregado utilizando-se um aparelho de irradiação de microondas adequado.
Os compostos da fórmula Ib que contêm uma função de ácido carboxilico podem ser ainda transformados para amidas por reação com aminas primárias ou secundárias (para outras condições de reação vide R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976). 0 acoplamento ácidos carboxílicos com aminas encontra-se amplamente descrito na literatura e os procedimentos são amplamente conhecidos daqueles versados na técnica (vide, também, R. C. Larock, Organic Trans formations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, 1999, John Wiley & Sons, New York) . Preferencialmente, ácidos nicotínicos da
estrutura geral Ib podem ser convenientemente transformados para a respectiva amida através de acoplamento com uma amina primária ou secundária empregando-se um agente de acoplamento. Agentes de acoplamento que são adequados para a reação de ácidos carboxílicos com aminas são, por exemplo, N1N'- carbonildiimidazol (CDI), N, N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-
jb] piridinio-3-óxido (HATU) , 1-hidroxi-1, 2 , 3-
benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O- benzotriazol-1-il-.W, N, N' ,W-tetrametil-urônio (TBTU) e assemelhados. Agentes de acoplamento preferidos são hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-IH- 1, 2 , 3-triazolo [4 , 5-Jb] piridinio-3-óxido (HATU) ou
tetraf luoroborato de O-benzotriazol -1-i.l-N, N, N', N' - tetrametil-urônio (TBTU). Os solventes comumente usados para esta espécie de reações são DMF (N1N- dimetilformamida), DMAc (dimetilacetamida), DCM (diclorometano) , dioxana, THF (tetraidrofurano) e assemelhados na presença de cerca de ou sem uma base de amina terciária, tal como N-etil diisopropilamina, trietilamina ou piridina. A reação pode ser realizada sobre uma ampla gama de temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente aplicado. O tempo para a reação também pode variar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavelmente temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 h até vários dias será usualmente suficiente para proporcionar os derivados de amida da fórmula Ib. Síntese de intermediários de aldeídos
Os partícipes de aldeído requeridos são ou encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser derivados por alquilação com halogenetos de alquila, mesilatos de alquila, tosilatos de alquila ou álcoois que contêm qualquer outro grupo retirante em um solvente polar tal como DMF ou acetona e uma base adequada (por exemplo, Cs2CO3, K2CO3) sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, por reação de Mitsunobu com álcoois ativados por uma mistura de trifenilfosfina e dietilaza dicarboxilato, ou por alquilação análoga dos ésteres carboxílicos fenólicos ou ácidos de fórmula 18 (Esquema 7, etapa a) . A redução dos ésteres de fórmula 19 por um agente de redução adequado (por exemplo, hidreto de diisobutilalumínio sob baixa temperatura, com LiAlH4 sob temperatura elevada ou ambiente) em um solvente tal como THF, proporciona os correspondentes álcoois benzílicos da fórmula 20 (Esquema 7, etapa b) . Estes podem ser então oxidados para os aldeídos da fórmula 21, preferentemente com MnO2 ativado como oxidante em diclorometano (Esquema 7, etapa c).
Alternativamente, a introdução da cadeia lateral pode ser realizada por alquilação direta (sucessiva para compostos assimétricos) dos benzaldeídos fenólicos da fórmula 22 proporcionando os compostos desejados da fórmula 21 diretamente (Esquema 7, etapa d). 10
Outro caminho perfeitamente estabelecido no sentido da síntese de benzilaldeídos de fórmula 24 consiste na redução das correspondente benzonitrilas de fórmula 23 por um agente de redução adequado, tal como hidreto de diisobutilalumínio sob baixa temperatura em um solvente polar não-prótico (por exemplo, THF; Esquema 7, etapa e).
Sínteses adicionais dos aldeídos da fórmula II encontram-se descritas nos exemplos.
Esquema 7
OR* Tal como descrito anteriormente, constatou-se que os componentes da fórmula I possuem atividade farmacêutica, em particular eles são moduladores de atividade receptora de somatostatina.
Mais particularmente, constatou-se que os compostos da presente invenção são antagonistas do subtipo 5 de receptor de somatostatina (SSTR5).
Os testes seguintes foram realizados com a finalidade de se determinar a atividade dos compostos da fórmula I.
Obteve-se uma linha de células CHO transfectadas de maneira estável com um plasmídio codificando o receptor de somatostatin do subtipo 5 humano (numero de acesso D16827 no GenBank) a partir da Euroscreen. As células foram cultivadas e usadas para ensaios de ligação e funcionais.
Membranas destas células foram preparadas por sonicação na presença de inibidores de protease e centrifugação de fracionamento subseqüente. A
concentração de proteínas na preparação de membranas foi determinada utilizando-se um kit comercial (BCA kit, Pierce, USA). As membranas foram armazenadas a - 800C até serem usadas. Depois de descongelamento, as membranas foram diluídas em tampão de ensaio (50 mM TRIS-HCl sob pH 7,4, 5 mM MgCl2 e 0,20% BSA (albumina de soro bovino)) e submetidas a homogeneização. Para estudos de ligação, incubou-se 0,1 ml de suspensão de membranas, correspondente a cerca de 6 χ IO"15 mol de receptor, durante 1 hora sob temperatura ambiente, com 0,05 de identificador rotulado nM 125I (Il-Tyr somatostatin-14, Perkin-Elmer) e ou compostos de teste em concentrações variáveis ou, para a determinação de ligação não-específica, 0,001 mM de somatostatin-14 não-rotulada (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland). A incubação foi sustada por filtragem através de filtros de fibra de vidro GF/B (Unifilter, Perkin-Elmer) e lavagem com amortecedor de lavagem refrigerado com gelo (50 mM Tris-HCl sob pH 7,4) . A radioatividade de ligação foi medida depois da aplicação de um cocktail de cintilação (Microscint 40, Perkin-Elmer) e expressa como desintegrações por minuto (dpm).
A concentração de receptor foi determinada em uma experiência de saturação anterior onde uma quantidade arbitrária, fixa, de membranas foi incubada com uma gama de concentração de identificador rádio- rotulada. Isto permitiu avaliar o número total de locais de ligação específicos por quantidade de proteína (isto é, Bmax) , tipicamente entre 1 e 5 pmol/mg.
A concentração do composto de teste
requerido para resultar em inibição semi-máxima de ligação do identificador rádio-rotulado (IC50) foi avaliada a partir de um gráfico de concentração-contra- dpm. A afinidade de ligação (Ki) foi calculada a partir da IC50 pela aplicação da equação Cheng-Prussoff para locais de ligação simples.
Para experiências funcionais, incubaram-se
50'OOO células em amortecedor Krebs Ringer HEPES (115 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,56 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 20 mM NaHCO3 e 16 mM HEPES, ajustado para pH 7,4) suplementado com 1 mM IBMX (3-isobutil-l-metil- xantin) e 0,1% BSA, então estimulado com 0,004 mM de forskolin. Simultaneamente com forskolin, aplicaram-se compostos de teste em concentrações variáveis. As Células foram então incubadas durante 2 0 minutos a 370C e 5% CO2. Subseqüentemente, as células foram lisadas e com a concentração medida por cAMP (monofosfato de adenosina cíclica) utilizando-se um kit comercial baseado em fluorescência, de acordo com as instruções do fabricante (HitHunter cAMP, DiscoverX).
A concentração do composto de teste para induzir um efeito semi-máximo (isto é, EC50) bem como a eficácia quando comparada a 0,15 nM de somatostatin-14 foram determinados a partir de gráficos de concentração-contra-fluorescência (unidades
arbitrárias). Para a determinação de antagonismo potencial, aplicou-se 0,15 nM de somatostatin-14 em conjunto com os compostos de teste e a concentração dos compostos de teste para inverter de forma semi-máxima o efeito do somatostatin-14 (isto é, IC50) foi deduzida a partir de gráficos de concentração-contra- fluorescência.
Os compostos da presente invenção exibem valores Ki de 0,1 nM a 10 μΜ, preferentemente valores Ki de 1 nM a 500 nM, e com maior preferência de 0,1 nM até 100 nM para o receptor de somatostatin subtipo 5 humano. A tabela seguinte mostra valores medidos para compostos selecionados da presente invenção.
SSTR5 Ki (nmol/1) Exemplo 24 789 Exemplo 103 7 Exemplo 205 86
Os compostos da fórmula I e os seus sais e
ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticos poderá ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem os compostos descritos na fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em uma forma de administração galênica, em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados compreendem não somente os materiais condutores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utilizados como materiais carreadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum carreador será requerido no caso das cápsulas de gelatina macia). Os materiais carreadores que são adequados para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais carreadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais carreadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-liquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequados para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoamento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substâncias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentes de dissimulação e antioxidantes que são usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I
poderá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de administração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 mg até cerca de 1000 mg, especialmente cerca de 1 até cerca de 100 mg. Na dependência da dosagem é conveniente administrar a dosagem diariamente em várias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados
farmacêuticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5-100 mg, de um composto da fórmula I.
A presente invenção será mais bem exposta pela referência aos exemplos ilustrativos seguintes. Entretanto, eles não deverão ser considerados em hipótese alguma como limitativos no seu escopo.
Exemplos
Abreviaturas
Ar = argônio, DMAc = dimetilacetamida, DMF = N1N- dimetilformamida, DMSO = dimetil sulfóxido, EI = impacto eletrônico (ionização), ESI = ionização de
spray eletrônico, HATU = 1-[bis(dimetilamino)metileno]- IH-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3-oxido hexafluorofosfoato, HPLC = cromatografia de líquido de alto desempenho, Hyflo Super Cel® = auxiliary de filt ragem (Fluka), ISN = spray de íons negativo (modalidade), ISP = spray de íons positivo (modalidade), ligante Josiphos = (R) -(-)-1-[(S)-2- (dicicloexil-fosfino)-ferrocenil]etil-di-terc- butilfosfino, NMP = .W-metilpirrolidon, NMR = ressonância magnética nuclear, MPLC = cromatografia de líquido de pressão média, MS = espectro de massa, P = grupo de proteção, R = qualquer grupo, rt =temperatura ambiente, THF = tetraidrofurano, X = halogênio, Y= qualquer grupo que inclua heteroátomos e halogenetos.
Exemplo 1
4-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- benzonitrila
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido[1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-carbâmico
Uma mistura de éster terc-butílico de ácido piperidin-4-il-carbâmico (10,0 g, 50,0 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente), 3-etoxi-4-metoxi- benzaldeído (10,8 g, 60,0 mmol, 1,2 equiv; que se encontra disponível comercialmente) e ácido acético (11,4 ml, 12,01 g, 200,0 mmol, 4,0 equiv) em etanol (40 ml) foi aquecida por irradiação de microondas a 100°C durante 5 min. Adicionou-se cianoboroidreto de sódio (6,27 g, 100,0 mmol, 2,0 equiv), dissolvido em etanol (2 0 ml) , e a mistura de reação foi aquecida por irradiação de microondas para IOO0C durante um período de tempo adicional de 5 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e e o produto de reação bruto extraído a partir de uma solução de 1 M NaOH (200 ml) com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado com cromatografia de coluna em eluição de sílica com acetato de etila para proporcionar 9,71 g (53%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS (ISP): 365,3 [M+H]+. Etapa 2: 1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamina (Intermediário Al)
Submeteu-se a agitação uma solução de éster terc-butílico de ácido [1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-il]-carbâmico (9,71 g, 26,64 mmol) em etanol (50 ml) e 4 M HCl em dioxana (75 ml) sob temperatura ambiente durante 2 h. Removeu-se o ácido clorídrico sob pressão reduzida e o produto de reação bruto extraído extraído a partir de uma solução de 1 M NaOH (200 ml) com acetato de etila (3 χ 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida proporcionando 4,69 g (89%) de um sólido branco. 0 material bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte. MS (ESI): 265,0 [M+H]+.
Etapa 3: 4- [1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-benzonitrila
Aqueceu-se uma solução de 4-fluoro- benzonitrila (36,3 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e 1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-
piperidin-4-ilamina (95,2 mg, 0,36 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em DMAc (2 ml) por irradiação de microondas para 2100C durante 3 h. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 17,8 mg (16%) do composto do titulo. MS (ISP) : 366,4 [M+H]+.
Exemplo 2
4-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- benzonitrila
Etapa 1: Ester terc-butilico de ácido [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura de éster terc- butílico de ácido piperidin-4-il-carbâmico (5,0 g, 25,0 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente), 4-cloro-3- etoxi-benzaldeído (5,54 g, 3 0,0 mmol, 1,2 equiv; intermediário E2, vide infra) e ácido acético (5,7 ml, 6,01 g, 100,0 mmol, 4,0 equiv) em etanol (25 ml) por irradiação de microondas para IOO0C durante 5 min. Adicionou-se cianoboroidreto de sódio (3,14 g, 50,0 mmol, 2,0 equiv), dissolvido em etanol (10 ml), e a mistura de reação aquecida por irradiação de microondas para IOO0C durante um período de tempo adicional de 10 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação bruto extraído a partir de uma solução de 1 M NaOH (100 ml) com acetato de etila (3 χ 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram
submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatografia de coluna de sílica utilizando-se um sistrema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano/acetato de etila proporcionando 3,91 g (42%) do composto do titulo. MS (ISP) : 369,0 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (Intermediário A2)
éster terc-butílico de ácido [1-(4-cloro-3-etoxi-
benzil)-piperidin-4-il]-carbâmico (0,78 g, 2,12 mmol) em etanol (10 ml) e 4 M HCl (15 ml) sob temperatura ambiente durante 2 h. Removeu-se o ácido clorídrico sob pressão reduzida e o produto de reação bruto foi extraído a partir de uma solução de 1 M NaOH (50 ml) com acetato de etila (3 χ 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida proporcionando 0,32 g (57%) de um sólido branco. O material bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte. MS (ISP) : 269,0 [M+H]+.
Etapa 3: 4-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-benzonitrila
ci o
Submeteu-se a agitação uma solução de
Aqueceu-se uma solução de 4-fluoro- benzonitrila (36,3 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin- 4-ilamina (96,8 mg, 0,36 mmol, 1,2 equiv; intermediário A2) em DMAc (2 ml) por irradiação de microondas para 2100C durante 3 h. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 10,9 mg (10%) do composto do título. MS (ISP) : 370,1 [M+H] +. Exemplo 3
N- {3-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - fenila}-acetamida
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-(3-acetilamino- fenilamino)-piperidina-1-carboxíIico Uma mistura de N- (3-amino-fenil)-acetamida
(0,19 g, 1,25 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butílico de ácido 4-oxo- piperidina-1-carboxíIico (0,3 g, 1,50 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) em isopropanol (2 ml) foi aquecida por irradiação de microondas para 12 0 0C durante 2 0 min. Adicionou-se cianoboroidreto de sódio (0,16 g, 2,50 mmol, 2,0 equiv), dissolvido em isopropanol (2 ml), e a mistura de reação aquecida por irradiação de microondas para 1200C durante um período de tempo adicional de 20 min. 0 material de reação bruto foi purificado atravéz de eluição por cromatografia de coluna de sílica com heptano/acetato de etila (1:2) proporcionando 0,21 g (49%) do composto do título. MS (ISP) : 334,3 [M+H] +.
Etapa 2: Cloridrato de N- [3-(piperidin-4-ilamino)- fenil]-acetamida (Intermediário BI)
Submeteu-se a agitação uma solução de
éster terc-butílico de ácido 4-(3-acetilamino- fenilamino) -piperidina-l-carboxílico (0,21 g, 0,63 mmol) em 4 M HCl em dioxana (10 ml) sob temperatura ambiente durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa con- secutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 234,4 [M+H]+.
Etapa 3: N- {3-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-fenil}-acetamida
A uma solução de dicloridrato de N- [3- (piperidin-4-ilamino)-fenil]-acetamida (61,2 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv; intermediário BI), ácido acético (60,1 mg, 1,0 mmol, 5,0 equiv) e trietilamina (40,5 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv) em etanol (1 ml) adicionou-se 4-cloro- 3-etoxi-benzaldeído (46,1 mg, 0,25 mmol, 1,25 equiv; intermediário E2, vide infra) e a mistura submetida a agitação a 50°C. Depois de 1 h, adicionou-se cianoboroidreto de sódio (15,1 mg, 0,24 mmol, 1,2 equiv) , dissolvido em etanol (1 ml) , e a mistura submetida a agitação a 500C durante a noite. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 10,0 mg (12%) do composto do título. MS (ISP): 402,3 [M+H]+.
Exemplo 4
N- {3-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-fenil}-acetamida
A uma solução de dicloridrato de JV- [3- (piperidin-4-ilamino)-fenil]-acetamida (61,2 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv; intermediário BI), ácido acético (60,1 mg, 1,0 mmol, 5,0 equiv) e trietilamina (40,5 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv) em etanol (1 ml) adicionou-se 3,5- dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (53,1 mg, 0,25 mmol, 1,25 equiv; intermediário E5, vide infra) e a mistura foi submetida a agitação a 50°C. Depois de 1 h, adicionou- se cianoboroidreto de sódio (15,1 mg, 0,24 mmol, 1,2 equiv) , dissolvido em etanol (1 ml) , e a mistura foi submetida a agitação a 500C durante a noite. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 19,9 mg (23%) do composto do título. MS (ISP) : 430,4 [M+H]+.
Exemplo 5
[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4-etil-
fenil)-amina Etapa 1: 1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ona (Intermediário Cl)
—o o—^
Aqueceu-se uma mistura de 1,4-dioxa-8-aza- spiro[4.5]decano (9,33 g, 65,16 mmol, 1,0 equiv;
benzaldeído (14,09 g, 78,19 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) em etanol (50 ml) e ácido acético (5 ml) a 50°C durante 1 h. Adicionou-se cianoboroidreto de sódio (4,91 g, 78,19 mmol, 1,2 equiv), dissolvido em etanol (20 ml), e a mistura de reação aquecida a 50°C. Depois de 2 h, adicionou-se uma solução de 3 7% HCl em água (100 ml) e a mistura de reação aquecida a 100°C durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação bruto extraído a partir de uma solução de 1 M NaOH (100 ml) com acetato de etila (3 χ 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado com cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de heptano/acetato de etila (1:3) - acetato de etila para proporcionar 11,23 g (59%) do composto do título, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1,46 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 2,41-2,44 (m, 4H), 2,69-2,73
disponível comercialmente)
e
3-etoxi-4-metoxi- (m, 4Η), 3,53 (s, 2Η), 3,87 (s, 3Η), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2Η) , 6,80-6,86 (m, 2Η) , 6,94 (s, 1Η) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14,49, 41,16, 52,71, 55,90, 61,00, 64,50, 111,43, 113,71, 121,04, 130,77, 148,17, 148,68, 208,71, MS (ISP) : 263,9 [Μ+Η] +.
Etapa 2: [1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il] - (4-etil-fenil)-amina.
Uma solução de 1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ona (94,8 mg, 0,36 mmol, 1,2 equiv; intermediário Cl) e 4-etil-fenilamina (36,4 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) em etanol (2 ml) e ácido acético (0,38 ml) foi aquecida para 85°C. Depois de 2 h, adicionou-se cianoboroidreto de sódio (22,6 mg, 0,36 mmol, 1,2 equiv), dissolvido em etanol (1 ml), e a mistura submetida a agitação a 85°C durante a noite. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 17,2 mg (16%) do composto do título. MS (ISP): 369,4 [M+H]+.
Exemplos 6 a 10 De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 5 / etapa 2 sintetizaram-se outros derivados de fenila a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ona (intermediário Cl) e do
respectivo intermediário de anilina tal como indicado na Tabela 1. Os resultados estão compilados na Tabela 1 e compreendem do Exemplo 6 ao Exemplo 10. Tabela 1
No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + achado 1- (3-etoxi-4-meto- C-{4-[1-(3-Etoxi- xi-benzil)-piperi- 4-metoxi-benzil)- din-4-ona (interme- 6 447,60 piperidin-4- ilamino]-fenil}- W-metil-metanos- sulfonamida diário Cl) e C-(4- amino-fenil)-N- metil-metanossul- fonamida (disponí- vel comercialmente) 448, 1 1-(3-etoxi-4- (2,2-dioxo-2, 3- metoxi-benzil)- diidro-lH-2X6- piperidin-4-ona benzo[c]tiofen-5- (intermediário Cl) 7 430,57 il)- [1-(3-etoxi- 4-metoxi-benzil) - piperidin-4-il] - amina e 2,2-dioxo-2,3 - diidro-lH-2D6- benzo[c]tiofen-5- ilamina (disponível comercialmente) 431, 3 ácido 1-(3-etoxi-4- ácido 4- [1-(3- metoxi-benzil)-pi- etoxi-4-metoxi- peridin-4 -ona 8 384,48 benzil)- piperidin-4- ilamino]-benzóico (intermediário Cl) e ácido 4-amino- benzóico (disp. comercialmente) 385, 4 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + achado 9 500,62 4- [1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4-ila- mino]-N- (5-metil- isoxazol-3-il)- benzenossulfonami da 1-(3-etoxi-4-meto- xi-benzil)-piperi- din-4-ona (intermediário Cl) e 4-amino-W- (5- metil-isoxazol-3- il) - benzenossulfonamida (disponível comercialmente) 501, 2 433,57 N-{4- [1- (3-etoxi- 4-metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]-fenil}- metanossulfonamid a 1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4-ona (intermediário Cl) e N- (4-amino-fe- nil)-metanossulfo- namida (disponível comercialmente) 434,4
Exemplo 11
[5-(lfí-Benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il] -[1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina
Aqueceu-se uma solução de 2-(6-cloro- piridin-3-il)-lH-benzoimidazol (23,0 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e 1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv; intermediário Al) em etileno glicol (2 ml) por irradiação de microondas para 2200C durante 20 min. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 4,0 mg (9%) do composto do título. MS (ISP): 456,6 [M-H]".
Exemplo 12
(7-Cloro-4-metoximetil-quinolin-2-il)-[1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina
Etapa 1: 2,7-Dicloro-4-metoximetil-quinolina
A uma solução de 4-bromometil-7-cloro- quinolin-2-ol (500,0 mg, 1,84 mmol, 1,0 equiv; [CAS RN 23976-53-6]; preparado de acordo com R. J. Chudgar e K. N. Trivedi J. Ind. Chem. Soe. 1969, 46, 537-540) e collidina (333,5 mg, 2,75 mmol, 1,5 equiv) em acetonitrila (15 ml) adicionou-se oxicloreto fosforoso (1,0 ml, 1,69 g, 11,0 mmol, 6,0 equiv) e a mistura de reação foi aquecida para IlO0C durante a noite. A mistura de reação foi vazada em gelo, o pH adjustado para 9 pela adição de uma solução sat. de Na2CO3 (100 ml) e a solução extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml) . A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob pressão reduzida proporcionando 0,43 g de uma mistura de 4- bromometil-2,7-dicloro-quinolina e 2, 7-dicloro-4- clorometil-quinolina de acordo com 1H NMR, o qual foi usado diretamente na etapa consecutive sem outra purificação. A mistura foi dissolvida em MeOH (20 ml) e adicionou-se metóxido de sódio (99,4 mg, 1,84 mmol, 1,0 equiv). Depois de aquecimento para 60°C durante 8 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto purificado através de eluição por cromatografia de coluna de sílica com hexano/dietil éter (10:1) para proporcionar 0,17 g (38%) do composto do título, 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 3,54 (s, 3H) , 4,87 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2, 1 Hz, 1H) , 7, 86 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8, 03 (d, J" = 2,1 Hz, 1H), MS (EI): 242 [M]+.
Etapa 2: (7-Cloro-4-metoximetil-quinolin-2-il)- [1-(3- etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina
Aqueceu-se uma solução de 2,7-dicloro-4- metoximetil-quinolina (36,3 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv) e 1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmol, 1,5 equiv; intermediário Al) em NMP (2 ml) por irradiação de microondas para 2 000C durante 3 0 min. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 9,6 mg (14%) do composto do título. MS (ISP) : 470,4 [M+H] + .
Exemplo 13
[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6-fluoro-
quinolin-2-il)-amina Etapa 1: 2-Cloro-6-fluoro-quinolina (Intermediário Dl) [CAS RN 77119-53-0]
0 composto do título foi preparado de acordo com S. R. Inglis, C. Stojkoski, Κ. M. Branson, J. F. Cawthray, D. Fritz, E. Wiadrowski, S. M. Pyke e G. W. Booker J. Med. Chem. 2004, 47, 5405-5417.
Etapa 2: [1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il] - (6-fluoro-quinolin-2-il)-amina
Aqueceu-se uma solução de 2-cloro-6-
fluoro-quinolina (27,2 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; intermediário Dl) e 1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em DMAc (2 ml) por irradiação de microondas para 2200C durante 1 h. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 2,2 mg (4%) do composto do título. MS (ISP): 410,4 [M+H]+.
Exemplo 14
6-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -
nicotinonitrila
Método A:
Aqueceu-se uma solução de 6-cloro- nicotinonitrila (20,8 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e 1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em DMAc (1,5 ml) por irradiação de microondas para 1800C durante 10 min.
Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradient de acetonitrila/água proporcionou 2,2 mg (4%) do composto do título. MS (ISP) : 367,3 [M+H] +.
Exemplo 15
[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina Método B:
A uma solução de 1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em DMF seco (1,5 ml) sob Ar adicionou-se hidreto de sódio (6,6 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv; pó de fluência livre a 55% umedecido com óleo) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente. Depois de 2 h, adicionou-se 2- cloro-5-trifluorometil-piridina (22,7 mg, 0,125 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e a mistura aquecida por irradiação de microondas para 1600C durante 15 min. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de
acetonitrila/água proporcionou 4,8 mg (8%) do composto do título. MS (ISP) : 410,3 [M+H]+.
Exemplo 16 (6-Cloro-piridin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-il3-amina Método C:
A uma solução de 1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em DMF seco (1,5 ml) sob Ar adicionou-se hidreto de sódio (6,6 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv; pó de fluência livre a 55% umedecido com óleo) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente. Depois de 2 h, adicionou-se 2,6- dicloro-piridina (18,5 mg, 0,125 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e a mistura aquecida por irradiação de microondas para 1400C durante 1 h. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 1,1 mg (2%) do composto do título. MS (ISP): 376,3 [M+H]+.
Exemplo 17
Ester etilico de ácido 6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino3-nicotínico Método D:
A uma solução de 1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; intermediário Al) em DMF seco (1,5 ml) sob Ar adicionou-se hidreto de sódio (6,6 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; pó de fluência livre a 55% umedecido com óleo) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente. Depois de 2 h, adicionou-se
20
25 éster etílico de ácido 6-cloro-nicotínico (46,4 mg, 0,25 mmol, 1,67 equiv; disponível comercialmente) e a mistura foi aquecida por irradiação de microondas para 220°C durante 15 min. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 10,9 mg (18%) do composto do título. MS (ISP) : 414,4 [M+H] +.
Exemplos 18 até 27 De acordo com o procedimento descrito para
a síntese do exemplo 14 (Método A), exemplo 15 (Método Β) , exemplo 16 (Método C) e exemplo 17 (Método D) sintetizaram-se outros derivados de piridina, quinolina e naftiridina a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil) - piperidin-4-ilamina (intermediário Al) e os respectivos intermediaries de piridina, quinolina e naftiridina como indicados na Tabela 2. Os resultados estão compilados na Tabela 2 e compreendem do exemplo 18 ao exemplo 27. Tabela 2
No MW Nome do composto Prepa- ration Materiais de partida ISP [M+H] + achado 18 399,49 éster metílico de ácido 6-[1- (3-etoxi -A- metoxi- Método B 1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4-ila- mina (intermedi- ário Al) e éster 400,4 No MW Nome do composto Prepa- ration Materiais de partida ISP [M+H] + achado benzil)-pipe- metílico de ridin-4- ácido 6-cloro- ilamino]- nico-tínico nicotínico (disp. comercialmente) 1-(3-etoxi-4- [1-(3-etoxi- metoxi-benzil)- 4-metoxi- piperidin-4- 19 386,45 benzil)- piperidin-4- il]- (5-nitro- piridin-2- il)-amina Método A ilamina (intermediário Al) e 2-cloro-5- nitro-piridina (disp. comercialmente) 387,3 420,36 (5-bromo- piridin-2- il)- [1-(3- etoxi-4- metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina Método D 1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (intermediário Al) e 5-bromo-2- cloro-piridina (disp. comercialmente) 422,2 No MW Nome do composto Prepa- ration Materiais de partida ISP [M+H] + achado 21 400,48 [1-(3-etoxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(6-metil- 5-nitro- piridin-2- il)-amina Método C 1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (intermediário Al) e 6-cloro-2- metil-3-nitro- piridina (disp. comercialmente) 401,4 22 401,47 N6- [1- (3- etoxi-4- metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-3-nitro- piridina-2,6- diamina Método C 1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (intermediário Al) e 6-cloro-3- nitro-piridin-2- ilamina (disp. comercialmente) 402,4 23 433,94 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[1- (3-etoxi-4- metoxi- benzil)- Método C 1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (intermediário Al) e éster metílico de 434, 3 No MW Nome do composto Prepa- ration Materiais de partida ISP [M+H] + achado piperidin-4- ilamino]- isonicotínico ácido 2,6- dicloro-isonico- tínico (disp. comercialmente) 24 456,59 2- [1-(3- etoxi-4- metoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino] -6- metil-5- fenil- nicotinonitri Ia Método C 1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário Al) e 2-cloro-6-metil- 5-fenil-nicoti- nonitrila (disp. comercialmente) 457,4 418,90 2-cloro-6-[1- (3-etoxi-4- metoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-5- fluoro- nicotinonitri Ia Método C 1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário Al) e 2,6-dicloro-5- fluoro- nicotinonitrila (disp. comercialmente) 419, 2 No MW Nome do composto Prepa- ration Materiais de partida ISP [M+H] + achado 1- (3-etoxi-4- 26 391,51 [1-(3-etoxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-quinolin- 2-il-amina Método D metoxi-benzil)- piperidin-4- iIamina (intermediário Al) e 2-cloro- quinolina (disponível comercialmente) 392,2 1- (3-etoxi-4- [1-(3-etoxi- metoxi-benzil)- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- ilamina 27 406,53 piperidin-4- il]-(5-metil- [1,6]naftirid in-2-il)- amina Método C (intermediário Al) e 2-cloro-5- metil- [1,6]naftiridina (disponível comercialmente) 407,4
Exemplo 28
{2-Cloro-6- [1- (4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-4-il}-metanol Método E:
Aqueceu-se uma solução de (2,6-dicloro- piridin-4-il)-metanol (44,5 mg, 0,25 mmol, 1,25 equiv; disponível comercialmente) e 1-(4-cloro-3-etoxi- benzil)-piperidin-4-ilamina (53,8 mg, 0,20 mmol, 1,2 equiv; intermediário A2) em DMF (2,0 ml) por irradiação de microondas para 2200C durante 1 h. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 3,2 mg (4%) do composto do título. MS (ISP) : 410,3 [M+H] +.
Preparou-se o intermediário de piridina D2
seguindo-se os precedente da literatura. Síntese de Intermediário de Piridina D2 a ser usado na Tabela 3
Intermediário D2
2,6-Dicloro-4-metoximetil-piridina [CAS RN 221093-39-6]
\
0 composto do título foi preparado de acordo com WO 99/12907 (Dainippon Ink e Chemicals, Inc.) .
Exemplos 29 a 37
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 15 (Método Β), exemplo 16 (Método C) e exemplo 28 (Método E) sintetizaram-se outros derivados de piridina, quinolina e naftiridina a partir de 1- (4-cloro-3-etoxi-benzil) -piperidin-4-ilamina (intermediário A2) e os respectivos intermediários de piridina, quinolina e naftiridina como indicados na Tabela 3. Os resultados estão compilados na Tabela 3 e compreendem do exemplo 29 ao exemplo 37.
Tabela 3
No MW Nome do composto Prepar ação Materiais de partida ISP [M+H] + achado 29 403,91 éster metílico de ácido 6-[1- (4-cloro-3- etoxi- benzil)- piperidin- 4-ilamino]- nicotínico Método B 1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (intermediário A2) e éster metílico de ácido 6-cloro- nicotínico (disponível comercialmente) 404,4 [1- (4- 1-(4-cloro-3- cloro-3- etoxi-benzil)- etoxi- piperidin-4- benzil)- ilamina 413,87 piperidin- 4-il]- (5- trifluorome til- piridin-2- il)-amina Método C (intermediário A2) e 2-cloro-5- trifluorometil- piridina (disponível comercialmente) 414 , 3 No MW Nome do composto Prepar ação Materiais de partida ISP [M+H] + achado [1- (4- 1- (4-cloro-3- cloro-3- etoxi-benzil)- etoxi- piperidin-4- benzil)- ilamina 31 413,87 piperidin- 4-il]- (3- trifluorome til- piridin-2- il)-amina Método C (intermediário A2) e 2-cloro-3- trifluorometil- piridina (disponível comercialmente) 414,3 32 404,90 [1- (4- cloro-3- etoxi- benzil)- piperidin- 4-il]-(6- metil-5- nitro- piridin-2- il)-amina Método C 1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (intermediário A2) e 6-cloro-2-metil- 3-nitro-piridina (disponível comercialmente) 405, 3 Ne- [1- (4- 1-(4-cloro-3- 33 405,89 cloro-3- etoxi- benzil)- piperidin- | Método C etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (intermediário A2) 406,4 No MW Nome do composto Prepar ação Materiais de partida ISP [M+H] + achado 4-il]-3- e 6-cloro-3-nitro- nitro- piridin-2-ilamina piridina- (disponível 2,6-diamina comercialmente) [1-(4-clo- 1- (4-cloro-3- ro-3-etoxi- etoxi-benzil)- benzil)- piperidin-4- 34 424,37 piperidin- 4-il]-(6- cloro-4- metoximetil -piridin-2- il)-amina Método E ilamina (intermediário A2) e 2,6-dicloro-4- metoximetil- piridina (intermediário D2) 424, 1 2- [1- (4- 1- (4-cloro-3- cloro-3- etoxi-benzil)- etoxi- piperidin-4- 384,91 benzil)- piperidin- 4-ilamino]- 6-metil- nicotinonit rila Método C ilamina (intermediário A2) e 2-cloro-6-metil- nicotinonitrila (disponível comercialmente) 385, 4 No MW Nome do composto Prepar ação Materiais de partida ISP [M+H] + achado 36 413,92 [1- (4- cloro-3- etoxi- benzil)- piperidin- 4-il]- (6- fluoro- quinolin-2- il)-amina Método E 1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (intermediário A2) e 2-cloro-6- fluoro-quinolina (intermediário Dl) 414,4 [1-(4-clo- 1- (4-cloro-3- ro-3-etoxi- etoxi-benzil)- benzil)- piperidin-4- 37 410,95 piperidin- 4-il]- (5- metil- [1,6]naftir idin-2-il)- amina Método C ilamina (intermediário A2) e 2-cloro-5-metil- [1,6]naftiridina (disponível comercialmente) 411, 5
Exemplo 38
6-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-(5-ciano- piridin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico
Submeteu-se a agitação uma mistura de 6- cloro-nicotinonitrila (2,1 g, 15,16 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (4,86 g, 24,25 mmol, 1,6 equiv; disponível comercialmente) em N-etil diisopropilamina (5 ml) e DMF anídrico (10 ml) a 600C durante 3 dias. À mistura de reação adicionou-se uma solução sat. de Na2CO3 (100 ml) e o bruto extraído com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado através de eluição por cromatografia de coluna de sílica com tolueno/acetato de etila (4:1) para proporcionar 2,90 g (63%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,24-1,42 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,84-1,89 (m, 2H), 2,85-2,94 (m, 2H) , 3,87-3,91 (m, 2H) , 3,98 (brs, 1H) , 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,3 8 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 13C NMR (75 MHz, DMSO): □ 28,04, 31,19, 42,25, 47,12, 78,58, 94,49, 108,62, 118,91, 138,53, 153,00, 153,89, 159,17, MS (ISP) : 303,1 [M+H] +.
Etapa 2: Dicloridrato de 6-(piperidin-4-ilamino) - nicotinonitrila (Intermediário B2)
25
Submeteu-se a agitação uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(5-ciano-piridin-2- ilamino)-piperidina-1-carboxílico (2,6 g, 8,60 mmol) em 4 M HCl em dioxana (2 0 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP) : 203,3 [M+H]+ .
Etapa 3: 6-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotinonitrila
A uma solução de dicloridrato de 6- (piperidin-4-ilamino)-nicotinonitrila (41,3 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; intermediário B2) em etanol (2 ml), ácido acético (72,1 mg, 1,2 mmol, 8,0 equiv) e N-etil diisopropilamina (77,6 mg, 0,6 mmol, 4,0 equiv) adicionou-se 3-etoxi-4-metil-benzaldeído (29,6 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário ElO, vide infra) e a mistura submetida a agitação a 55°C. Depois de 1 h, adicionou-se cianoboroidreto de sódio (47,1 mg, 0,75 mmol, 5,0 equiv), dissolveu-se em etanol (0,5 ml), e a mistura submetida a agitação a 55°C durante a noite. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 20,5 mg (39%) do composto do título. MS (ISP): 350,7 [M+H]+.
Os intermediários de piridina, quinolina, isoquinolina e pirazina piperidina B3 até B14 foram preparados seguindo-se precedentes da literatura ou conforme descritos adiente.
Síntese de Intermediários de Piridina, Quinolina, Isoguinolina e Pirazina Piperidina B3 até B14 a serem suados na Tabela 4
5
Intermediário B3 Dicloridrato de 6-(Piperidin-4-ilamino)-nicotinamida
C
H2Iv
>
2 HCI
N—N H
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-(5-carbamoil- piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico
carboxílico (0,40 g, 1,32 mmol, 1,0 equiv; exemplo 38 / etapa 1) em DMSO (2,5 ml) adicionou-se carbonato de potássio (0,03 7 g, 0,27 mmol, 0,2 equiv) e uma solução de peróxido de hidrogênio em água a 30% (0,27 ml, 0,30 g, 2,65 mmol, 2,0 equiv). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 1 h sob temperatura ambiente e então extraída a partir de água (50 ml) com acetato de etila (3 χ 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida proporcionando 0,63 g (74%) do composto do título, o qual foi usado na etapa consecutiva etapa sem outra purificação. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,38-1,46 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,98-2,03 (m, 2H) , 2,90-2,93 (m.
10
A uma solução de éster terc-butílico de 4-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-
ácido 2Η), 3,79-3,91 (m, 1Η), 4,01-4,06 (m, 2Η), 5,48 (d, J= 8,1 Hz, 1Η), 6,39 (d, J = 8,8 Hz, 1Η), 6,59 (br s, 2Η), 7,87 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,1 Hz, 1Η), 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1Η) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 28,38, 31,75, 42,50, 48,18, 79,52, 106,81, 117,65, 136,65, 148,75, 154,68, 159,45, 168,70, MS (ISP): 321,4 [Μ+Η]+. Etapa 2: Dicloridrato de 6-(Piperidin-4-ilamino)- nicotinamida
Submeteu-se a agitação uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(5-carbamoil-piridin-2- ilamino)-piperidina-1-carboxílico (0,63 g, 1,97 mmol) em 4 M HCl em dioxana (20 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 221,4 [M+H]+.
Intermediário B4 Dicloridrato de ácido 6-(piperidin-4-ilamino)- nicotínico
Etapa 1: Ácido 6-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4- ilamino)-nicotínico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4- (5-ciano-piridin-2-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (1,00 g, 3,31 mmol, 1,0 equiv; exemplo 38 / etapa 1) em etanol (10 ml) adicionou-se uma solução de M NaOH (3,31 ml, 16,54 mmol, 5,0 equiv) e a mistura de reação foi aquecida por irradiação de microondas para 1200C durante 15 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatografia de coluna de silica utilizando-se um sistema a MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de diclorometano/metanol proporcionando 0,46 g (39%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,18-1,31 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,84-1,88 (m, 2H) , 2,83-2,93 (m, 2H) , 3,86-3, 90 (m, 2H), 3,90-4,03 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , MS (ISP) : 322,4 [M+H] +. Etapa 2: Dicloridrato de ácido 6-(Piperidin-4-ilamino)- nicotínico
Submeteu-se a agitação uma solução de ácido 6- (1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)- nicotínico (0,46 g, 1,43 mmol) em etanol (40 ml) e 4 M HCl em dioxana (40 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 222,3 [M+H] + .
Intermediário B5 Dicloridrato de piperidin-4-il-[5-(lH-tetrazol-5-il)- piridin-2-il]-amina
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-[5- (1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1- carboxílico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (0,70 g, 2,32 mmol, 1,0 equiv; exemplo 38 / etapa 1) em DMF anídrico (8 ml) adicionou-se azida de sódio (0,45 g, 6,95 mmol, 3,0 equiv) e cloreto de
amônio (0,37 g, 6,95 mmol, 3,0 equiv) e a mistura de reação aquecida por irradiação de microondas para 1500C durante 1.5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto purificado com cromatografia de coluna em eluição de sílica com
diclorometano/metanol (9:1) para proporcionar 0,80 g (100%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CH3OD) : δ 1,128-1,144 (m, 2H), 1,142 (s, 9H), 1,189-1,193 (m, 2H), 2,185-2,193 (m, 2H), 3,181-3,190 (m, 1H), 3,193- 3,197 (m, 2H) , 6,156 (d, J= 8,19 Hz, 1H) , 7,190 (dd, J = 8,19 Hz, J = 2,13 Hz, 1H), 8,152 (d, J = 2,13 Hz, 1H) ,1 MS (ISP) : 346,11 [M+H]+ .
Etapa 2: Dicloridrato de piperidin-4-il-[5-(1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina Submeteu-se a agitação uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[5-(lJÍ-tetrazol-5-il) - piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxílico (0,80 g, 2,32 mmol) em 4 M HCl em dioxana (60 ml) sob temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 246,4 [M+H]+.
Intermediário B6 Dicloridrato de piperidin-4-il-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-amina
F
// M
N 2 HCI
N H
Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-(5-trifluorome- til-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico
Aqueceu-se uma solução de 2-cloro-5- trifluorometil-piridina (2,45 g, 13,50 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (3,24 g, 16,19 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) em DMAc (12 ml) por irradiação de microondas para 1550C durante 6 h. Adicionou-se uma solução de 1 M NaOH (100 ml) e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporation sob pressão reduzida e o material bruto purificado com cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de heptano/acetato de etila (4:1 ->■ 1:1) para proporcionar 0,69 g (15%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,31-1,47 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,92-1,98 (m, 2H), 2,81-2,92 (m, 2H), 3,72-3,83 (m, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 4,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,25 (br s, 1H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 27,45, 31,17, 41,64, 47,51, 78,72, 105,86, 114,65 (q, J = 32,8 Hz), 123,58 (q, J = 268,6 Hz), 133,26, 145,15, 153,76, 158,36, 19FNMR (282 MHz, CDCl3): □ -61,22, MS (ISP) : 346,1 [M+H] +.
Etapa 2: Dicloridrato de piperidin-4-il-(5-trifluorome- til-piridin-2-il)-amina
Submeteu-se a agitação uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(5-trifluorometil- piridin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (0,69 g, 2,00 mmol) em etanol (4 0 ml) e 4 M HCl em dioxana (4 0 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP) : 246,1 [M+H]+.
Intermediário B7 Dicloridrato de éster metilico de ácido 6-(piperidin-4- ilamino)-4-trifluorometil-nicotínico
F O.
—O
2 HCI
N
H
Etapa 1: Ester metiIico de ácido 6-(l-terc- butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-4-trifluorometil- nicotínico
de ácido 6-cloro-4-trifluorometil-nicotínico (2,00 g, 8,35 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l- carboxílico (2,01 g, 10,02 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) in DMF anídrico (10 ml) por irradiação de microondas para IlO0C durante 4 h. Adicionou-se uma solução de 1 M NaOH (100 ml) e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado com cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de heptano/acetato de etila (5:1 -*· 3:1) para proporcionar 1,65 g (49%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,36-1,41 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,95-1,97 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 1H) , 3,98-4,05 (m, 2H) , 5,12 (d, J"= 8,1 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 19F NMR (282 MHz, CDCl3): □ -
Aqueceu-se uma solução de éster metílico 62,38, MS (ISP) : 404,5 [Μ+Η] +.
Etapa 2: Dicloridrato de éster metílico de ácido 6- (Piperidin-4-ilamino)-4-trifluorometil-nicotinico
Submeteu-se a agitação uma solução de éster metílico de ácido 6-(1-fcerc-butoxicarbonil- piperidin-4-ilamino)-4-trifluorometil-nicotínico (1,65 g, 4,09 mmol) em THF (10 ml) e 4 M HCl em dioxana (20 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 304,0 [M+H]+.
Intermediário B8 Dicloridrato de piperidin-4-il-quinolin-2-il-amina
2 HCI
15
Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-(quinolin-2- ilamino)-piperidina-l-carboxílico
A uma solução desgaseifiçada de 2-cloro- quinolina (1,00 g, 6,11 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butílico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxílico (1,47 g, 7,33 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) em dimetoxietano (15 ml) adicionou-se KOterc-Bu (0,96 g, 8,56 mmol, 1,4 equiv), (R) -(-)-1- [ (S) -2-(dicicloexil-fosfino)-ferrocenil]etil- di- terc-butilfosf ina (3,39 mg, 0,0061 mmol, 0,1 mol%; ligante Josiphos [CAS RN 158923-11-6]; disponível comercialmente a partir de Strem Chemicals, USA) e acetato de paládio(II) (1,37 mg, 0,0061 mmol, 0,1 mol%). A mistura de reação foi submetida a agitação a 900C durante 4 h, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano (+ 1% trietilamina)/acetato de etila proporcionando 1,0 g (50%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,28-1,41 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,93-1,94 (m, 2H) , 2,95-3,02 (m, 2H) , 3,87-3,92 (m, 2H) , 4,11-4,19 (m, 1H) , 6,74 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10-7,16 (m, 1H) , 7,42-7,51 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 13C NMR (75 MHz, DMSO) : δ 28,07, 31,49, 42,41, 46,52, 78,52, 113,21, 121,03, 122,80, 125,52, 127,42, 128,89, 136,18, 147,82, 153,92, 156,13, MS (ISP) : 328,5 [M+H]+.
Etapa 2: Dicloridrato de piperidin-4-il-quinolin-2-il- amina
Submeteu-se a agitação uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(quinolin-2-ilamino)- piperidina-l-carboxílico (1,00 g, 3,05 mmol) em 4 M HCl em dioxana (100 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 228,6 [M+H] + .
Intermediário B9 (4-Metil-quinolin-2-il)-piperidin-4-il-amina dicloridrato
2 HCl
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-(4-metil- quinolin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico A uma solução desgaseifiçada de 2-cloro-4-
metil-quinolina (1,00 g, 5,63 mmol, 1,0 equiv; disponivel comercialmente) e éster terc-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (1,35 g, 6,76 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) em dimetoxietano (15 ml) adicionou-se KOterc-Bu (0,88 g, 7,88 mmol, 1,4 equiv), (R) -(-)-1-[(S)-2-(dicicloexil- fosfino)-ferrocenil]etil-di-terc-butilfosfino (3,12 mg, 0,0056 mmol, 0,1 mol%; ligante Josiphos [CAS RN 158923- 11-6] ; disponível comercialmente a partir de Strem Chemicals, USA) e acetato de paládio (II) (1,26 mg, 0,0056 mmol, 0,1 mol%) . A mistura de reação foi submetida a agitação a 90°C durante 18 h, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano (+ 1 % trietilamina)/acetato de etila proporcionando 0,54 g (28%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,31-1,40 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,91-1,96 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,93-3,01 (m, 2H) , 3,86-3,91 (m, 2H) , 4,11-4,17 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,73 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 18,16, 28,07, 31,57, 42,39, 46,37, 78,51, 112,89, 120,88, 123,12, 123,64, 125,96, 128,69, 143,28, 147,91, 153,91, 155,93, MS (ISP) : 342,5 [M+H] + .
Etapa 2: (4-Metil-quinolin-2-il)-piperidin-4-il-amina dicloridrato
éster terc-butílico de ácido 4-(4-metil-quinolin-2- ilamino)-piperidina-l-carboxílico (0,54 g, 1,58 mmol) em 4 M HCl em dioxana (50 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção
quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP) : 242,4 [M+H] + .
Dicloridrato de (4-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il- amina
Submeteu-se a agitação uma solução de
Intermediário BlO
Cl,
2 HCI
25
N H Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-(4-cloro- quinolin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico
A uma solução desgaseifiçada de 2,4- dicloro-quinolina (1,00 g, 5,05 mmol, 1,0 equiv;
disponível comercialmente a partir de Specs Research Laboratory, The Netherlands) e éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (1,21 g, 6,06 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) em dimetoxietano (15 ml) adicionou-se KOterc-Bu (0,79 g, 7,07 mmol, 1,4 equiv), (J?) - (-)-1-[ (S)-2-(dicicloexil- fosfino)-ferrocenil]etil-di-terc-butilfosfino (2,80 mg, 0,0051 mmol, 0,1 mol%; ligante Josiphos [CAS RN 158923- 11-6]; disponível comercialmente a partir de Strem Chemicals, USA) e acetato de paládio (II) (1,13 mg, 0,0051 mmol, 0,1 mol%) . A mistura de reação foi submetida a agitação a 900C durante 2 h, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o residuo purificado por cromatografia de coluna de sílica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano (+ 1% trietilamina)/acetato de etila proporcionando 0,22 g (12%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,27-1,41 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,93-1,97 (m, 2H) , 2,95-3,03 (m, 2H) , 3,86-3,90 (m, 2H) , 4,09-4,16 (m, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 7,14 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,24-7,30 (m, 1H>, 7,55-7,57 (m, 2H) , 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , MS (ISP) : 362,4 [M+H]+.
Etapa 2: Dicloridrato de (4-cloro-quinolin-2-il)- piperidin-4-il-amina
Submeteu-se a agitação uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-quinolin-2- ilamino)-piperidina-l-carboxílico (0,22 g, 0,61 mmol) em 4 M HCl em dioxana (3 0 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP) : 262,3 [M+H]+.
Intermediário Bll Dicloridrato de (8-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il- amina
2 HCI
Etapa 1: 4-(8-Cloro-quinolin-2-ilamino)-piperidina-l- carboxílico acid terc-butil ester
A uma solução desgaseifiçada de 2,8- dicloro-quinolina (3,00 g, 15,15 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (3,64 g, 18,18 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) em tolueno (35 ml) adicionou-se KOterc-Bu (2,38 g, 21,21 mmol, 1,4 equiv), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,38 g, 0,61 mmol, 0,04 equiv) e tris(dibenzi- lidenoacetona)-dipaládio(0) (0,31 g, 0,30 mmol, 0,02 equiv) . A mistura de reação foi submetida a agitação a 80°C durante 18 h, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sílica utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.)
com um gradiente de heptano (+ 1% trietilamina)/acetato de etila proporcionando 1,73 g (31%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,37-1,51 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 2,17-2,22 (m, 2H) , 2,96-3,04 (m, 2H) , 4,07-4,17 (m, 3H) , 4,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 8,9 Hz7 1H) , 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , MS (ISP) : 362,5 [M+H]+.
Etapa 2: (8-Cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il-amina dicloridrato
Submeteu-se a agitação uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(8-cloro-quinolin-2- ilamino)-piperidina-l-carboxílico (1,30 g, 3,59 mmol) em 4 M HCl em dioxana (12 0 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP) : 262,3 [M+H] + .
Intermediário B12 Dicloridrato de isoquinolin-l-il-piperidin-4-il-amina
15
20
25 H N
tA 2 HCI
N H
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-(isoquinolin-1- ilamino)-piperidina-l-carboxílico
A uma solução desgaseifiçada de 1-cloro- isoquinolina (1,00 g, 6,11 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butílico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxílico (1,47 g, 7,34 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) em dimetoxietano (15 ml) adicionou-se KOterc-Bu (0,96 g, 8,56 mmol, 1,4 equiv), (R) -(-)-1- [ (S)-2-(dicicloexil-fosfino)-ferrocenil]etil- di-terc-butilfosfino (3,39 mg, 0,0061 mmol, 0,1 mol%; ligante Josiphos [CAS RN 158923-11-6]; disponível comercialmente a partir de Strem Chemicals, USA) e acetato de paládio(II) (1,37 mg, 0,0061 mmol, 0,1 mol%). A mistura de reação foi submetida a agitação a 90 0C durante 4 h, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica utilizando-se um sistema de eluição a MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de heptano (+ 1 % trietilamina)/acetato de etila proporcionando 0,83 g (42%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,42-1,54 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) , 1,92-1,93 (m, 2H) , 2,89 (br s, 2H), 3,97-4,03 (m, 2H), 4,29-4,35 (m, 1H), 6,88 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 13C NMR (75 MHz, DMSO) : δ 28,09, 31,42, 42,99, 47,39, 78,50, 109,41, 117,77, 123,10, 125,29, 126,38, 129,60, 136,67, 141,31, 153,91, 154,49, MS (ISP) : 328,5 [M+H] +.
Etapa 2: Isoquinolin-l-il-piperidin-4-il-amina dicloridrato
Submeteu-se a agitação uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(isoquinolin-l-ilamino)- piperidina-l-carboxílico (0,83 g, 2,54 mmol) em 4 M HCl em dioxana (100 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 228,6 [M+H]
Intermediário B13 (3-Cloro-isoquinolin-1-il)-piperidin-4-il-amina dicloridrato
Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-(3-cloro- isoquinolin-l-ilamino)-piperidina-l-carboxílico
A uma solução desgaseifiçada de 1,3- dicloro-isoquinolina (3,00 g, 15,15 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (3,64 g, 18,18 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) em tolueno (35 ml) adicionou-se KOterc-Bu (2,38 g, 21,21 mmol, 1,4 equiv), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,38 g, 0,61 mmol, 0,04 equiv) e tris(dibenzili- denoacetona)-dipaládio(0) (0,31 g, 0,30 mmol, 0,02 equiv). A mistura de reação foi submetida a agitação a 80 0C durante 18 h, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica utilizando-se um sistema de eluição MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de heptano (+ 1% trietilamina)/acetato de etila proporcionando 1,14 g (21%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,41-1,48 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) , 1,90-1,91 (m, 2H) , 2,87-2,93 (m, 2H) , 3,97-4,02 (m, 2H) , 4,24-4,27 (m, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 7,45-7,48 (m, 2H) , 7,64-7,66 (m, 2H), 8,29 (d, J= 8,4 Hz, 1H), MS (ISN): 360,0 [M-H]".
Etapa 2: Dicloridrato de (3-cloro-isoquinolin-l-il)- piperidin-4-il-amina
Submeteu-se a agitação uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(3-cloro-isoquinolin-l- ilamino)-piperidina-l-carboxílico (1,14 g, 3,15 mmol) em 4 M HCl em dioxana (100 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção
quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 262,3 [M+H]+.
Dicloridrato de éster metílico de ácido 5-(piperidin-4- ilamino)-pirazina-2-carboxílico
Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-(isoquinolin-1- ilamino)-piperidina-1-carboxílico
de ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico (1,33 g, 7,68 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (2,00 g, 10,00 mmol, 1,3 equiv; disponível comercialmente) em N-etil diisopropilamina (12 ml) e acetonitrila (16 ml) por irradiação de microondas para 160 0C durante 4 0 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica utilizando-se um sistema de eluição MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de heptano/acetato de etila proporcionando 1,62 g (63%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,27-1,41 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,86-1,90 (m, 2H) , 2,88-2,97 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) ,
3,85-3,91 (m, 2H), 3,96-4,03 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,0
Intermediário B14
2 HCI
10
Aqueceu-se uma solução de éster metílico Hz, 1Η) , 7,95 (S, 1Η) , 8,58 (s, 1Η) , MS (ISP) : 337,5 [Μ+Η] + .
Etapa 2: Dicloridrato de éster metílico de ácido 5- (piperidin-4-ilamino)-pirazina-2-carboxílico
éster terc-butilico de ácido 4-(isoquinolin-l-ilamino) - piperidina-l-carboxílico (1,62 g, 4,82 mmol) em 4 M HCl em dioxana (100 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa conscutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 237,1 [M+H] +.
foram preparados seguindo-se precedentes da literatura ou em analogia a precedentes da literatura ou conforme descritos adiante.
Síntese de Intermediários de Aldeidos El até E21 para serem usados na Tabela 4
Intermediário El
3-Etoxi-4-fluoro-benzaldeído
5
Submeteu-se a agitação uma solução de
Os intermediários de aldeídos El até E21
F
0 composto do titulo foi preparado de acordo com ο procedimento descrito para a sintese de 4- cloro-3-etoxi-benzaldeido (intermediario E2, vide infra) partindo-se de acido 4-fluoro-3-hidroxi-benzoico em rendimento global de 73% depois de purificagao por cromatografia instantanea de coluna em eluigao de silica com hexano/acetato de etila (10:1) . 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,32 ( t, Jr = 7,0 Hz, 3H) , 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,34-7,41 (m, 1H) , 7,47-7,56 (m, 2H) , 9,87 (S, 1H) , MS (ISP): 186,1 [M+NH4]
Intermediario E2 4-Cloro-3-etoxi-benzaldeido [CAS RN 85259-46-7]
A uma solugao de acido 4-cloro-3-hid:roxi-
benzoico (3,0 g, 17,4 mmol · 1,0 equiv) em DMF (15 ml) ad i c i onou -se K2 CO3 (4』 『81 g, 34,8 mmol, 2 ,0 equiv) e etil iodeto (4,03 ml, 5,97 g, 38,2 mmol, ,2, ,2 equiv). A mistura de reagao foi submetida a agitagao durante 6 h
sob temperatura ambiente, diluida com agua (20 ml) e extraida com acetato de etila (3 χ 50 ml) . As fases organicas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para proporcionarem 3,6 g (91%) de ester etilico de acido 4-cloro-3-etoxi-benzoico · O ester bruto foi entao dissolvido em THF (20 ml) e refrigerado para -780C sob Ar. Submeteu-se a agitagao uma solugao de hidreto de diisobutilalumxnio (95 ml, 95,0 mmol, 6,0 equiv； 1,0 M solu?ao em THF) foi adicionada lentamente durante um periodo de tempo de 15 min, ο banho de refrigeragao removido na conclusao da adi?ao e a reagao deixada prosseguir ate alcangar 0oC. Depois de submetida a agitagao durante 1 h, a reagao foi refrigerada para -780C e ο hidreto excedente esfriado rapidamente por adigao cuidadosa de uma solugao de 1 M HCl (10 ml) . A mistura foi levada para a temperature ambiente, a fase organica separada e a camada aquosa extraida com acetato de etila (3 χ 100 ml) · As fases organicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas por evaporagao sob pressao reduzida proporcionando 2,94 g (100%) de alcool 4- cloro-3-etoxi-benzil. O alcool bruto (2,94 g, 15,75 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em diclorometano (15 ml) e adicionou-se MnO2 ativado (5,48 g, 63,0 mmol, 4,0 equiv). A mistura de reagao foi submetida a agitagao durante 16 h, tempo este depois do qual a reagao foi filtrada atraves de Hyflo Super Cel e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna instantanea em eluigao de silica com heptano/acetato de etila (4:1) para proporcionar 1,51 g (52%) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ： δ 1,51 ( t, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 7,37-7,42 (m, 2H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H).
Intermediario E3
3 , 5-Dietoxi-benzaldeido [CAS RN 120355-79-5] O composto do titulo foi preparado de
maneira
analoga
3-etoxi-4-metil-benzaldeido
(intermediario ElO, vide infra) por reagao de 3,5-
diidroxibenzaldeido com iodeto de etila em DMF
utilizando-se K2CO3 como base.
Intermediario E4
3,5-Diisopropoxi-benzaldeido [CAS RN 94169-64-9]
η
(5,0 g, 36,20 mmol, 1,0 equiv) em DMF anldrico (30 ml) adicionou-se K2CO3 (15,0 g, 108,60 mmol, 3,0 equiv) e 2-bromo-propano (13,36 g, 10,20 ml, 108,60 mmol, 3,0 equiv) e a mistura submetida a agitagao a IOO0C durante 18 h. O K2CO3 foi removido por f iltragem e a fase organica concentrada sob pressao reduzida. Ao resIduo adicionou-se uma solugao sat.de NaCl (100 ml) e a solugao extraida com acetato de etila (3 χ 100 ml) . As fases organicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4 e ο produto purificado por cromatografia de coluna de silica utilizando-se um sistema de eluigao MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de heptano/acetato de etila proporcionando 6,64 g (83%) do composto do titulo e 0,59 g (9%) de 3-hidroxi-5-
A uma solugao de 3,5_diidroxi-benzaldeido
isopropoxi-benzaldeido (intermediario El9, vide infra) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ： δ 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 12Η), 4,59 (hept, J = 6,1 Hz, 2Η) , 6,66-6,68 (m, 1Η) , 6, 96- 6,97 (m, 2Η) , 9,88 (s, 1Η) , MS (ISP) : 223,1 [Μ+Η] +.
Intermediario Ε5 3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzaldeido
η
Etapa 1: terc-Butil-(4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano A uma solugao de (4-fluoro-fenil)-metanol (12,16 g, 96,4 mmol, 1,0 equiv) em DMF anidrico (50 ml) a O0C sob Ar adicionou-se imidazol (7,22 g, 106,1 mmol, 1,1 equiv) e terc-butil-cloro-dimetil-silano (15,99 g, 106,1 mmol, 1,1 equiv) . Depois de completada a adigao ο banho de refrigera?ao foi removido e a reagao submetida a agitagao durante 18 h sob temperature ambiente. A mistura de reagao foi vazada em gelo, extraida com acetato de etila (2 χ 100 ml) e as fases organicas combinadas lavadas com uma solugao sat. de Na2CO3 (2 χ 100 ml) e NaCl (2 χ 100 ml) . A fase organica foi submetida a secagem sobre Na2SO4, concentrada por evaporagao sob pressao reduzida proporcionando um oleo castanho que foi purificado por destilagao de alto vacuo (bp 32-350C a 0,1 mbar) para proporcionar 23,0 g (99%) do composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ O, 00 (S, 6H) , O, 84 (S, 9H) , 4,60
(s, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), MS (EI) 183,1 [M-terc-Bu]
Etapa 2 ： 5-( terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -2- fluoro-fenol
A uma solu^ao de terc-butil-(4-fluoro- benziloxi)-dimetil-silano (5,00 g, 20,8 mmol, 1,0 equiv) em THF anidrico (20 ml) adicionou-se a -78。C sob Ar uma solugao de sec-BuLi (17,6 ml, 22,8 mmol, 1,1 equiv； 1,3 M solugao em hexano) durante 30 min. Entao,
adicionou-se lentamente uma (2,37 ml, 2,20 g, 20,8 mmol, (7,5 ml) durante 30 min refrigeragao· Adicinou-se
solugao de trimetil borato 1,0 equiv) em THF anidrico e removeu-se ο banho de lentamente uma solugao de
acido acetico conc. (2,78 ml, 1,87 g, 31,2 mmol, 1,5 equiv) seguida pela adigao de uma solugao de peroxido de hidrogenio a 35% em agua (2,0 ml, 2,23 g, 22,9 mmol# 1,1 equiv) e a mistura de reagao mantida a O0C durante min. Depois de agitagao sob temperature ambiente durante um adicional de 4 h, a reagao foi extraida com dietil eter (2 χ 100 ml) e as fases organicas combinadas lavadas com uma solugao de 10% NaOH (2 χ 100 ml) e uma solugao sat. de NaCl (2 χ 100 ml) . A fase organica foi submetida a secagem sobre Na2SO4, concentrada por evaporagao sob pressao reduzida e ο material bruto purificado com cromatografia de coluna em eluigao de silica com hexano/acetato de etila (19:1) proporcionando 4,80 g (90%) do composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ： δ O, 00 (S, 6H) , O, 84 (S, 9H), 4,56 (S, 2H), 4,97 (br s, 1H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,87- 6, 94 (m, 2H) , MS (EI) : 256,2 [M] + .
Etapa 3： 2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-4-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-1-fluoro-benzeno
A uma solugao de 5-(terc-butil-dimetil-
silaniloximetil)-2-fluoro-fenol (4,60 g, 17,9 mmol, 1, O equiv) em DMF anidrico (20 ml) a O0C sob Ar adicionou- se imidazol (1,34 g, 19,7 mmol, 1,1 equiv) e terc- butil-cloro-dimetil-silano (2,97 g, 19,7 mmol, 1,1 equiv) · Depois de completada a adigao, ο banho de refrigeragao foi removido e a reagao submetida a agitagao durante 18 h sob temperatura ambiente. A mistura de reagao foi vazada em gelo, extraida com acetato de etila (2 χ 100 ml) e as fases organicas combinadas lavadas com uma solugao sat.de Na2CO3 (2 χ 100 ml) e NaCl (2 χ 100 ml) . A fase organica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 e concent rada por evaporagao sob pressao reduzida proporcionando 4,50 g (68%) do composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ： δ 0,00 (s, 6H) , 0,10 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H) , 0,92 (s, 9H), 4,55 (s, 2H) , 6,71-6,74 (m, 1H) , 6,80-6,83 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), MS (EI): 370,2 [M]+.
Etapa 4： 3-(terc-Butil_dimetil-silaniloxi)-5-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-2 -fluoro-fenol A uma solugao de 2-(terc-butil-dimetil-
silaniloxi)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1- f luoro-benzeno (23,70 g, 63,9 mmol, 1,0 equiv) em THF anidrico (130 ml) adicionou-se a -78 0C sob Ar uma solugao de sec-BuLi (54,5 ml, 71,6 mmol, 1,1 equiv； 1,3 M solugao em hexano) durante 30 min. Entao adicionou- se lentamente uma solugao de trimetil borato (7,13 ml, 6,64 g, 63,9 mmol, 1,0 equiv) em THF anidrico (30 ml) durante 30 min e removeu-se ο banho de refrigeragao. Adicionou-se lentamente uma solugao de acido acetico conc. (5,49 ml, 5,76 g, 95,9 mmol, 1,5 equiv) segueda pela adi<?ao de uma solugao de peroxido de hidrogenio a 35% em agua (6,2 ml, 6,83 g, 70,3 mmol, 1,1 equiv) e a mistura de reagao mantida a 0。C durante 30 min. Depois de submetida a agitagao sob temperatura ambiente durante um adicional de 4 h, a reagao foi extraida com dietil eter (2 χ 100 ml) e as fases organicas combinadas lavadas com uma solugao de 10% NaOH (2 χ 100 ml) e uma solugao sat.de NaCl (2 χ 100 ml). A fase organica foi submetida a secagem sobre Na2SO4, concentrada por evapora?ao sob pressao reduzida e ο material bruto purificado com cromatografia de coluna em eluigao de silica com hexano/acetato de etila (19:1) proporcionando 15,80 g (64%) do composto do titulo. 1H
NMR (400 MHz, ,CDCl 3)： δ 0, 00 (S ,6H) ,O1 ,10 (s, 6H), 0, 85 (S, 9H), 0, 91 (S, 9H), ,4, 50 (s, 2H), 4, 93 (br s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) / 6,47 (d, J =5,6 Hz, 1H), MS (EI): 329,2 [M- terc- -Bu] +
Etapa 5 ： terc-Butil- (3 , 5-dietoxi-4-f luoro-benziloxi)- dimetil-silano A uma solugao de 3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2- fluoro-fenol (5,80 g, 15,0 mmol, 1,0 equiv) em DMF (60 ml) adicionou-se K2CO3 (4,56 g, 33,0 mmol, 2,2 equiv) e etil brometo (2,46 ml, 3,60 g, 33,0 mmol, 2,2 equiv) e a mistura de reagao foi submetida a agitagao sob Ar a 600C durante 5 h. O K2CO3 foi removido por filtragem, a mistura de reagao bruta concentrada por evaporagao sob pressao reduzida, ο resχduo extraido com acetato de etila (3 χ 100 ml) , as fases organicas combinadas lavadas com agua (2 χ 100 ml) e submetidas a secagem sobre Na2SO4. O solvente foi removido por evaporagao sob pressao reduzida e ο material bruto purificado com cromatografia de coluna em eluigao de silica com hexano/acetato de etila (99:1) proporcionando 3,10 g (63%) do composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ： δ
0, 00 (s, ,6H) ,0,85 (s, ’ 9H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 6H) 4, 00 (q, ,J ■■ =7,0 Hz, 4H) , 4 ,55 (s, 2H) , 6,47 (d, J 6, 8 Hz, 2H), MS (ISP): 329, 3 [M+H] + . Etapa 6： (3, 5-Dietoxi- 4-fluoro-fenil) -metanol
A uma solu?ao de terc-butil-(3,5-dietoxi-
4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano (1,20 g, 3,65 mmol, 1,0 equiv) em metanol (8 ml) adicionou-se Dowex 50W-X8 (0,33 g, resina permutadora de cations) e a mistura de reagao submetida a agitagao sob Ar sob temperatura ambiente durante 22 h. A resina foi removida por filtragem e a mistura de reagao concentrada por
evaporagao sob pressao reduzida proporcionando ο composto do titulo em rendimento quantitative* (0,78 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1 .,34 (t, J=I ,0 Hz, 6H), 1, 57 (t ,J =5,- 4 Hz, 1H) , 4 t,01 (q, J=I ,0 Hz, 4H), 4 , 51 (d, ,J = =5,4 Hz, 2H) , 6,! 51 (d, J =6,8 Hzi ,2H) ,MS (EI): 214,2 [M] + .
Etapa 7： 3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzaldexdo
A uma solugao de (3,5-dietoxi-4-fluoro- fenil) -metanol (2,30 g, 10,7 mmol, 1,0 equiv) em 1,2- dicloroetano (50 ml) adicionou-se MnO2 ativado (2,89 g, 33,3 mmol, 3,1 equiv) . A mistura de reagao foi submet ida a agitagao durante 21 h a 50°C e entao filtrada atraves de Hyflo Super Cel proporcionando depois de evaporagao do solvente sob pressao reduzida 1,90 g (83%) do composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ： δ 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 7,04 (d, J* = 7,2 Hz, 2H) , 9, 75 (s, 1H) , MS (EI): 212,1 [M]+.
Intermediario E6
4-Cloro-3,5_dietoxi-benzaldeido
α
Etapa 1: Ester etilico de acido 4-cloro-3,5-dietoxi-
benzoico
A uma solugao de ester etilico de acido 4-amino-3,5-dietoxi-benz0ico (5,1 g, 20,13 mmol, 1,0 equiv； preparado tal como descrito em I. Kompis e A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034) em agua (40 ml) e 37% HCl (40 ml) a O0C adicionou-se nitrite de sodio (1,67 g, 24,16 mmol, 1,2 equiv) . Depois de 10 min, adicionou-se cloreto de cobre(I) (12,0 g, 120,81 mmol, 6,0 equiv) , a mistura de reagao foi submetida a agitacjao durante um adicional de5haO°Ce entao ο banho de gelo foi removido. Depois de submetida a agitagao durante 18 h, a mistura de reagao bruta foi ajustada para pH = 8 pela adigao de uma solugao de 1 M NaOH e a camada aquosa extraida com acetato de etila (3 χ 100 ml) · As fases organicas combinadas for am submetidas a secagem sobre MgSO4 7 concentrada por evaporagao sob pressao reduzida e ο material bruto purificado por cromatografia de coluna de silica utilizando-se um sistema de eluigao MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de heptano/acetato de etila ρ rop or c i onando 5,0 g (91%) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ： δ 1,32 (t,
J = 7,0 Hz, 4H); ,1,40 (t, J =7,0 Hz ,6H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ,4, 30 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , ■ 7, 18 ( S, 2H), 13C NMR (75 MHz, r CDCl3 )：□ 13,33, 1： 60,29, 64,16, 105 ,75, 115, ,88, 128,25 ,154, ,49, 165, 01, MS (ISP) :273,3
[M+H] + .
Etapa 2： (4-Cloro-3,5_dietoxi-fenil)-metanol
A uma solugao de ester etilico de acido 4-cloro-3,5-dietoxi-benz0ico (5,0 g, 18,33 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (25 ml) adicionou-se lentamente durante um periodo de 15 min sob Ieve refrigeragao para -30 0C uma solugao de hidreto de diisobutilaluminio (55,0 ml, 55,00 mmol, 3,0 equiv； 1,0 M solugao em THF).
Depois de 30 min, ο hidreto excedente foi resfriador rapidamente mediante adigao cuidadosa de metanol (10 ml) e agua (2 ml). A mistura foi submetida a agitagao durante 30 min, adicionou-se uma solugao de 1 M HCl e a camada aquosa extraida com acetato de etila (3 χ 100 ml) . As fases organicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas por evaporagao sob pressao reduzida ρroporcionando 4,0 g (95%) do composto
do titulo .1H NMR (300 MHz, CDCl 3)： δ 1, 45 (t, J= 7,0 Hz ,6H), 1, 93 (br S, 1H), 4,09 (q, J =7 ,0 Hz, 4H), 4, 62 (s, 2H), 6, 57 (s, 2H), 13C NMR (75 MHz, CDCl3) ： δ 14 ,74, 64 ,96, 65, 18 ,104,30, 110, 65, 140 ,29』 ,155,66, MS
(ISP): 231,4 [M+H]
Etapa 3： 4-Cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido
A uma solugao de (4-cloro-3,5-dietoxi- fenil) -metanol (4,0 g, 17,34 mmol, 1,0 equiv) em THF
(40 ml) adicionou-se MnO2 ativado (15,08 g, 173,4 mmol, 10,0 equiv) e a mistura de reagao foi submetida a agitagao durante 18 h sob temperatura ambiente. Filtragem atraves de Hyflo Super Cel e purificagao do material bruto por cromatografia de coluna de silica
utilizando-se um sisterna de eluigao de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.〉 com um gradiente de heptano/acetato de etila proporcionou 3,7 g (92%) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ： δ 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,07 (s, 2H) , 9,89 (S, 1H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3) ： □ 14, 61, 65,22, 106,26, 118,64, 135,08, 156,22, 191,01, MS (EI): 229,4 [M] + .
Intermediario E7 4-Bromo-3,5-dietoxi-benzaldeido [CAS RN 363166-11-4]
η
partir de acido 4-bromo-3,5-dihidroxi-benz0ico tal como
descrito em S. P. Dudek, H. D. Sikes e C. E. D. Chidsey
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038.
Intermediario E8
4-Amino-3,5-dietoxi-benzaldeido
η~
NH2
Etapa 1: (4-Amino-3,5-dietoxi-fenil)-metanol
A uma solugao de ester etilico de acido 4—amino—3,5-dietoxi-benz0ico (2,8 g, 11,05 mmol, 1,0 equiv； preparado tal como descrito em I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034) em diclorometano (50 ml) a O0C sob Ar adicionou-se
O composto do titulo foi preparado a
lentamente hidreto de diisobutilaluminio (27,6 ml, 27,64 mmol, 2,5 equiv； 1,0 M solugao em diclorometano) durante um periodo de 15 min e ο banho de refrigeragao removido na conclusao da adigao. Depois de submetido a agitagao durante 18 h, ο hidreto excedente foi resfriador rapidamente por adigao cuidadosa de uma solugao sat.de tartarato de potassio sodio (10 ml) . A mistura solidificada foi extraida com diclorometano (5 χ 200 ml) e THF (2 χ 150 ml) , as fases organicas combinadas lavadas com agua (3 χ 100 ml), submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporagao sob pressao reduzida e ο material bruto purificado por cromatografia de coluna em eluigao de silica com um gradiente de heptano/acetato de etila (4:1 一 1:1) proporcionando 1,10 g (47%) do composto do txtulo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,82 (br s, 2H) , 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,54 (s, 2H), 6,50 (S, 2H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3) ： δ 15,03, 64,21, 66,00, 104, 51, 125,44, 129,89, 146,71, MS (ISP) : 211,9 [M+H] +.
Etapa 2： 4-Amino-3,5-dietoxi-benzaldeido
A uma solugao de (4-amino—3,5-dietoxi- fenil) -metanol (0,79 g, 3,74 mmol, 1,0 equiv) em DMF (20 ml) adicionou-se MnO2 ativado (1,63 g, 18,70 mmol, 5,0 equiv) . A mistura de reagao foi submetida a agitagao durante 24 h sob temperatura ambiente, filtrada atraves de Hyflo Super Cel, ο filtrado extraido com acetato de etila (3 χ 50 ml) e as fases
organicas combinadas submetidas a secagem sobre MgSO4 proporcionando O,69 g (88%) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,50 (br s, 2H) , 7,04 (S, 2H), 9,70 (S, 1H) , MS (ISP) : 210,0 [M+H] + .
Intermediario E9 3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido
η
Etapa 1: Ester etilico de acido 3,S-dietoxi-A-pyrrol- i-il-benziSico
4-amino-3,5-dietoxi-benz0ico (3,0 g, 11,84 mmol, 1,0 equiv; preparado tal como descrito em I. Kompis e A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034) em heptano (10 ml) e acido acetico conc. (0,2 ml) adicionou-se 2,5-dimetoxi-tetraidro-furan (1,88 g, 14,21 mmol, 1,2 equiv). Depois de aquecimento para refIuxo durante 5 h, anexou-se um aparelho Dean-Stark e a mistura de reagao aquecida durante um periodo de tempo adicional de 5 h. Filtragem da mistura de reagao bruta e cristalizagao a 0°C a partir de heptano proporcionou 2,94 g (82%) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δΐ,15 (t, J= 7,0 Hz, 6H) , 1,27 (t, J= 7,1 Hz,
A uma solugao de ester etilico de acido 2H) , 13C NMR (75 MHz, DMSO) : δ 14,11, 14,35, 61,06, 64,57, 106,87, 107,64, 122,61, 123,33, 129,29, 153,75, 165,06, MS (ISP) : 303,4 [M+H] +.
Etapa 2： 3,5-Dietoxi-4-pyrrol-1-il-benzaldeido
A uma solu^ao de ester etilico de acido 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzoico (1,51 g, 4,98 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (5 ml) adicionou-se lentamente durante um periodo de 15 min sob Ieve refrigeragao para 0C adicionou-se uma solugao de hidreto de diisobutilaluminio (8,9 ml, 12,45 mmol, 2,5 equiv; solugao a 20% em tolueno) . Depois de Ih7 ο hidreto excedente foi resfriado rapidamente mediante adigao cuidadosa de agua (10 ml) e uma solugao a 28% de NaOH (2 ml) . A mistura foi submetida a agitagao durante 3 0 min e a fase organica filtrada sobre Hyflo Super Cel. A camada aquosa foi extraida com tolueno (2 χ 50 ml), as fases organicas combinadas lavadas com uma solugao sat. de NaCl (2 χ 50 ml) e concentradas por evaporagao sob pressao reduzida para proporcionarem 1,30 g (100%) de (3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-fenil)-metanol. O alcool bruto (1,30 g, 4,98 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em tolueno (20 ml) e adicionou-se MnO2 ativado (7,79 g, 89,5 mmol, 18,0 equiv) . A mistura de reagao foi aquecida para refluo durante 7 h, tempo este depois do qual a mistura de reagao foi f iltrada at raves de Hyflo Super Cel e concentrada proporcionando 1,15 g (89% yield) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO) ： δ 6, 08-6, 09 (m, 2H) , 6, 75-6,76 (m, 2H) , 7,25 (S, 2H), 9,89 (S, 1H) , MS (ISP) : 260,1 [M+H] +.
Intermediario ElO 3-Etoxi-4-metil-benzaldeido [CAS RN 157143-20-9]
Ol
O composto do titulo foi preparado por reagao de 3-hidroxi-4-metil-benzaldeido disponlvel comercialmente com etil iodeto em DMF utilizando-se K2CO3 como base, em analogia ao procedimento descrito em M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J. -A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Rat cl i f f e, J. E. Souness, S. Thurairatnam e N. Vicker J. Med · Chem. 1994, 37, 1696-1703.
Intermediario Ell 4-Metoxi-3-propoxy-benzaldeldo [CAS RN 5922-56-5]
O composto do titulo foi preparado por reagao de isovanilina com iodeto de propila em DMF utilizando-se K2CO3 como base em analogia a preparagao de 3-etoxi-4-metil-benzaldeido (intermediario E10).
Intermediario E12 3-工sobutoxi-4-metoxi-benzaldeido [CAS RN 57724-26-2] O composto do titulo foi preparado por reagao de isovanilina com l-bromo-2-metil propano, tal como descrito em WO 04/000 806 Al (Elbion AG).
Intermediario E13 3,5-Dietoxi-4-iodo-benzaldeido [CAS RN 338454-05-0]
O composto do titulo foi preparado tal como descrito em WO 01/326 33 Al (F. Hoffmann-La Roche AG).
Intermediario E14 3-Etoxi-4-iodo-5-metoximetoxi-benzaldeido [CAS RN 338451-02-8]
O composto do titulo foi preparado tal
como descrito em WO 01/032 633 Al (F. Hoffmann-La Roche AG).
Intermediario E15
3-Etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzaldeido
O composto do titulo foi preparadode maneira analoga a 3-etoxi-4-metil-benzaldeido (intermediario ElO) por reagao de 3_etoxi-4-hid:roxi- benzaldeido com 3 -bromo-pentano em DMF utilizando-se K2CO3 as base. MS (ISP): 237.1 [M+H]
Intermediario E16 3-Allyloxy-4-metoxi-benzaldeido [CAS RN 225939-36-6]
O composto do titulo foi preparado de
maneira analoga a 3-etoxi-4-metil-benzaldeido (intermediario ElO) por reagao de 3-hidroxi-4-metoxi— benzaldeido com alilbrometo em DMF utilizando-se K2CO3 como base (vide, tambem, A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan e B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43f 4084-4097).
Intermediario E17
3-Butoxy-4-metoxi-benzaldeido 10
15
)
O composto do titulo foi preparado de uma maneira analoga a 3-etoxi-4-metil-benzaldeido (intermediario ElO) por reagao de 3-hidroxi-4-metoxi- benzaldexdo com 4-bromo-butano em DMF utilizando-se K2CO3 como base. MS (ISP): 209,1 [M+H]
Intermediario E18 8-Etoxi-2# 2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldeido [CAS RN 210404-30-9]
O composto do titulo foi preparado de acordo com WO 01/083 476 Al (Hoffmann-La Roche AG).
Intermediario E19 3-Hidroxi-5-isopropoxi-benzaldeido
.0
1 HO" 7、0'
Isolado como subproduto na sintese de 3,5- diisopropoxi-benzaldeido (intermediario E4)· 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1,34 (d, J= 6,1 Hz, 6H) , 4, 58 (hept, J : 6,1 Hz, 1H), 6,28 (br s, 1H), 6,68-6,69 (m,
1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 9,85 (s, 1H), MS (ISN)
179, 1 [M-H]
Intermediario E2 0
Ester etilico de acido 2,6-dietoxi-4-formil-benz6ico [CAS RN 55687-55-3]
como descrito em DE 243 59 34 (F. Hoffmann-La Roche AG).
Intermediario E21
3-(2 -Fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldeido
_
benzaldeido (10,0 g, 66,0 mmol, 1,0 equiv； disponivel comercialmente) em DMF anidrico (40 ml) adicionou-se K2CO3 (13,6 g, 99,0 mmol, 1,5 equiv) e l-bromo-2- fluoro-etano (9,2 mg, 72,0 mmol, 1,1 equiv) e a mistura foi submetida a agitagao sob temperatura ambiente durante 48 h. 0 K2CO3 foi removido por f iltragem e fase organica concentrada sob pressao reduzida. Ao residuo adicionou-se uma solugao sat.de NaCl (100 ml) e a solu?ao foi extraida com acetato de etila (3 χ 100
产ο )〜
O composto do titulo foi preparado tal
A uma solugao de 3-hidroxi-4—metoxi-
ml) · As fases organicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4 e ο produto cristalizado a partir de uma mistura de isopropanol/dietileter para proporcionar 12,69 g (97%) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 3,89 (S, 3H) , 4,24-4,27 (m, 1H),
4, 34 -4,37 (m, 1H), ,4,67-4, ,70 (m, 1H), 4, 83- 4, 86 (m 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7 ,43 (d, ,J = 1,9 Hz 1H), 7,59 (dd, J : :8,4 Hz, J" = 1 ,9 Hzl 1H), 9, 84 (S 1H), MS (ISP): 198, 6 [M+H] + .
Exemplos 39 ate 188
De acordo com ο procedimento descrito para
a slntese do exemplo 38 / etapa 3 outros derivados de piridina, quinolina, isoquinolina e pirazina foram sintetizados a partir de dicloridrato de 6-(piperidin- 4-ilamino)-nicotinonitrila (intermediario B2),
dicloridrato de 6-(piperidin-4-ilamino)-nicotinamida (intermediario B3), dicloridrato de acido 6-(piperidin- 4-ilamino)-nicotinico (intermediario B4) , dicloridrato de piperidin-4-il- [5- (lJi-tetrazol-S-il) -piridin—2-il]- amina (intermediario B5), dicloridrato de piperidin-4- il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (intermediario B6) , dicloridrato de ester metilico de acido 6- (piperidin-4-ilamino)-4-trifluorometil-nicotinico (intermediario B7) , dicloridrato de piperidin-4-il- quinolin-2-il-amina (intermediario B8) , dicloridrato de (4-metil-quinolin-2-il)—piperidin—4一il-amina
(intermediario B9), dicloridrato de (4-cloro-quinolin- 2-il)-piperidin-4-il-amina (intermediario BIO),
dicloridrato de (8-cloro-quinolin-2-il)-piperidin-4-il- amina (intermediario Bll), dicloridrato de isoquinolin- l-il-piperidin-4-il-amina (intermediario B12),
dicloridrato de (3-cloro-isoquinoliri-l-il) -piperidin-4- il-amina (intermediario B13) e dicloridrato de ester metilico de acido 5-(piperidin-4-ilamino)-pirazina-2- carboxilico (intermediario B14) e ο respective intermediario de benzaldeido tal como indicado Tabela 4. Os resultados estao compilados na Tabela 4 e compreendem do exemplo 39 ao exemplo 188.
Tabela 4
No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + OU M-H]‘ achado 39 354,43 6- [1-(3-etoxi- 4-fluoro- benzil)- piperidin_4- ilamino]- nicotinonitrila dicloridrato de 6- (piperidin-4-ilami- no)-nicotinonitrila (intermediario B2) e 3-etoxi-4-fluoro- benzaldeido (intermediario El) [M+H] + 355,4 40 370,88 6- [1- (4-cloro- 3-etoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinonitrila dicloridrato de 6- (piperidin-4-ilami- no)-nicotinonitrila (intermediario B2) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (intermediario E2) [M+H] + 371,2 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]— achado 41 352,44 6- [1- (3-etoxi- 4-hidroxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinonitrila dicloridrato de 6- (piperidin—4-ilami— no)—nicotinonitrila (intermediario B2) e 3-etoxi-4-hidroxi- benzaldexdo (disp. comercialmente) [M+H]+ 352,6 42 380,49 6- [1-(3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinonitrila dicloridrato de 6- (piperidin-4-ilami- no)-nicotinonitrila (intermediario B2) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E3) [M+H] + 380, 7 43 408,55 6- [1- (3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinonitrila dicloridrato de 6- (piperidin-4-ilami- no)-nicotinonitrila (intermediario B2) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeido (intermediario E4) [M+H] + 409,4 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]“ achado dicloridrato de 6- 6- [1- (3,5- (piperidin-4- dietoxi-4- ilamino)- 44 398,48 fluoro-benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinonitrila nicotinonitrila (intermediario B2) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldexdo (intermediario E5) [M+H]+ 399, 1 dicloridrato de 6- 6- [1- (4-cloro- (piperidin-4- 3,5-dietoxi- ilamino)- 45 414,94 benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinonitrila nicotinonitrila (intermediario B2) e 4-cloro-3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E6) [M+H] + 414, 7 dicloridrato de 6- 6- [1- (4-bromo- (piperidin-4- 3,5-dietoxi- ilamino)- 46 459,39 benzil)- piperidin-4- ilajnino]- nicotinonitrila nicotinonitrila (intermediario B2) e 4-bromo-3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E7) [M+H] + 459 , 2 No HW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]“ achado _ 47 395,51 6- [1-(4-amino- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinonitrila dicloridrato de S- (piperidin-4- ilamino)- nicotinonitrila (intermediario B2) e 4-amino-3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E8) [M+H]+ 396, 3 48 445,57 6- [1- (3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinonitrila dicloridrato de 6- (piperidin-4-ilami- no)-nicotinonitrila (intermediario B2) e 3,5-dietoxi_4- pirrol-l-il- benzaldeido (intermediario E9) [M+H] + 445, 8 49 368,48 6- [1- (3-etoxi- 4-metil- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida dicloridrato de 6- (piperidin-4 - ilami- no)-nicotinamida (intermediario B3) e 3-etoxi-4-metil- benzaldeido (intermediario ElO) [M+H] + 368, 7 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]“ achado dicloridrato de 6- 6- [1_(3-etoxi- (piperidin-4- 4-fluoro- ilamino)- 50 372,44 benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida nicotinamida (intermediario B3) e 3-etoxi-4 _ fluoro- benzaldeido (intermediario El) [M+H] + 372,6 51 388,17 6- [1-(4-cloro- 3-etoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida dicloridrato de 6- (piperidin-4-ilami- no)-nicotinamida (intermediario B3) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (intermediario E2) [M+H] + 389, 3 dicloridrato de 6- 6- [1_(3-etoxi- (piperidin-4-ilami- 4-hidroxi- no)-nicotinamida 52 370,45 benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinajnida· (intermediario B3) e 3 -etoxi-4-hidroxi- benzaldeido (disponivel comercialmente) [M+H] + 370, 7 __ No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H]“ achado 53 384,48 6- [1- (3-etoxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida dicloridrato de 6- (piperidin-4 -ilami- no) -nicotinamida (intermediario B3) e 3-etoxi-4-metoxi一 benzaldeido (disponivel comercialmente) [M+H] + 384,6 54 398,51 6-[1-(4-metoxi- 3-propoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida dicloridrato de S- (piperidin_4-ilami- no)-nicotinamida (intermediario B3) e 4-metoxi-3-propoxi- benzaldeido (intermediario Ell) [M+H] + 399,4 55 412,53 6- [1- (3- isobutoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida dicloridrato de 6- (piperidin-4-ilami- no)-nicotinamida (intermediario B3) e 3-isobutoxi-4- metoxi-benzaldeido (intermediario E12) [M+H] + 413,4 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]" achado dicloridrato de 6- 6- [1-(3,5- (piperidin-4- dietoxi- ilamino)- 56 398,51 benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida nicotinamida (intermediario B3) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E3) [M+H]+ 398,7 dicloridrato de θ- 6- [1- (3,5- ίρϊρβιτϊίϋη-Α - diisopropoxi- ilamino)- 57 426,56 benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida nicotinamida (intermediario B3) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeido (intermediario E4) [M+H] + 426, 8 dicloridrato de 6- 6- [1- (3,5- (piperidin-4- dietoxi-4- ilamino)- 58 416,22 fluoro-benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida nicotinamida (intermediario B3) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediario E5) [M+H] + 417, 3 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H] achado 59 432,95 6- [1- (4-cloro- 3·5-dietoxi- benzil)- piperidin-4— ilamino]- nicotinamida dicloridrato de 6- (piperidin-4-ila- mino)-nicotinamida (intermediario B3) e 4-cloro-3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E6) [M+H]+ 432, 7 60 413,52 6- [1- (4-amino- 3,5_dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida dicloridrato de S- (piperidin-4-ila- mino)-nicotinamida (intermediario B3) e 4-amino-3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E8) [M+H] + 413, 7 61 463,58 6- [1- (3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinamida dicloridrato de 6- (piperidin-4-ila- mino)-nicotinamida (intermediario B3) e 3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzaldeldo (intermediario E9) [M+H] + 464, 3 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]' achado dicloridrato de 6- acido 6- [1- (3- (piperidin-4 _ etoxi-4-metil- ilamino)- 62 369,46 benzil)- piperidin-4— ilamino]- nicotinico nicotinamida (intermediario B3) e 3-etoxi-4-metil- benzaldeido (intermediario ElO) [M+H] + 369,7 dicloridrato de acido 6- [1- (3- acido 6-(piperidin- etoxi-4-fIuoro- 4-ilamino)_ 63 373,43 benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinico nicotinico (intermediario B4) e 3-etoxi-4-fluoro- benzaldeido (intermediario El) [M+H] + 373,6 dicloridrato de acido 6- [1- (4- acido 6-(piperidin- cloro-3-etoxi- 4-ilamino)- 64 389,88 benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinico nicotinico (intermediario B4) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (intermediario E2) [M+H] + 389,6 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]“ achado dicloridrato de acido 6- [1- (3- acido 6- (piperidin- etoxi-4- 4-ilamino)- 65 371,44 hidroxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinico nicotinico (intermediario B4) e 3一 etoxi — 4 -hidroxi- benzaldeido (disponivel comercialmente) [M+H] + 371,6 dicloridrato de 66 385,46 acido 6- [1- (3- etoxi-4-metoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinico acido 6-(piperidin- 4-ilamino)- nicotinico (intermediario B4) e 3-etoxi-4-metoxi- benzaldeido (disponivel comercialmente) [M+H] + 385,6 NO MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + OU M-H]“ achado dicloridrato de acido 6-[Ι- acido 6-(piperidin- Ο ,5-dieto:xi — 4-ilamino)- 67 399,49 benzil)- piperidin-4- ilamino]一 nicotinico nicotinico (intermediario B4) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E3) [M+H] + 399, 7 68 427,54 acido 6- [1- (3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinico dicloridrato de acido 6- (piperidin- 4-ilamino)- nicotinico (intermediario B4) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeido (intermediario E4) [M+H] + 427, 7 dicloridrato de acido 6-[1- acido 6-(piperidin- (3,5-dietoxi-4- 4-ilamino)- 69 417,48 fluoro-benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinico nicotinico (intermediario B4) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediario E5) [M+H] + 417, 7 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]“ achado 70 433,93 acido 6- [1-(4- cloro-3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- nicotinico dicloridrato de acido 6-(piperidin- 4-ilamino)-nicoti- nico (intermediario B4) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaldeido (intermediario E6) [M+H] + 433 , 9 71 413,17 [1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il] - [5- (1H- tetrazol-5-il)- piridin-2—il]- amina dicloridrato de piperidin-4-il-[5_ (lH-tetrazol-5-il)- piridin-2-il]-amina (intermediario B5) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (intermediario E2) [M+H] + 414, 3 72 409,22 [1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-[5-(1H- tetrazol-5-il)- piridin-2-il]- amina dicloridrato de piperidin—4-il-[5- (lH-tetrazol-5-il)- piri-din-2-il]-amina (intermediario B5) e 3—etoxi-A-metoxi- ben-zaldeido (disponivel comercialmente) [M+H] + 410 t 4 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + OU M-H]“ achado [1- (3,5- dicloridrato de diisopropoxi- piperidin-4-il-[5- benzil)- (IH-tetrazol-5-il)- 73 451,27 piperidin-4- il]-[5-(1H- tetrazol-5-il)- piridin-2-il]- amina piridin-2-il] -amina (intermediario B5) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeido (intermediario E4) [M+H] + 452, 3 [1- (3,5- dicloridrato de dietoxi-4- piperidin-4-il-[5- fluoro-benzil)- (lH-tetrazol-5-il)- 74 441,23 piperidin-4- il]-[5-(1H- tetrazol-5-il)- piridin-2-il]- amina piiridiri-2-il] -amina (intermediario B5) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediario E5) [M+H] + 442,4 [1-(4-bromo- dicloridrato de 3,5-dietoxi- piperidin-4-il-[5- benzil)- (ΙΗ-tetrazol-5-il)- 75 501,15 piperidin-4- il]- [5- (1H- tetrazol-5-il)_ piridin-2-il]- amina piridin-2-il]-amina (intermediario B5) e 4-bromo-3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E7) [M+H] + 502, 5 No KW Nome do Materials de partida ISP [M+H] + composto OU M-H]“ achado dicloridrato de [1- (3-etoxi-4_ piperidin-4-il-(5- metil-benzil)- trifluorometil- piperidin_4- piridin-2-il)-amina [M+H]+ 76 393,45 il]-(5- trifluorometil- piridin—2-il)- amina (intermediario B6) e 3-etoxi-4-metil- benzaldeido (intermediario ElO) 394, 3 dicloridrato de [1- (4-cloro-3- piperidin-4-il-(5- etoxi-benzil)- trifluorometil- piperidin-4- piridin-2-il)-amina [M+H] + 77 413,87 il]- (5- trifluorometil- piridin-2-il)- amina (intermediario B6) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (intermediario E2) 414,3 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]“ achado dicloridrato de [1-(3-etoxi-4- piperidin-4-il-(5- metoxi-benzil)- tri-fluorometil- 78 409,45 piperidin-4- il]-(5- trifluorometil- piridin-2-il)- amina piridin-2-il)-amina (intermediario B6) e 3-etoxi-4-metoxi_ bem-zaldeido (disponxvel comercialmente) [M+H]+ 410, 3 [1-(4-metoxi-3- dicloridrato de propoxi- piperidin-4-il-(5- benzil)- trifluorometil- 79 423,48 piperidin-4- il]- (5- trifluorometil- piridin-2-il)- amina piridin-2-il)-amina (intermediario B6) e 4-metoxi-3-propoxi- benzaldeido (intermediario Ell) [M+H] + 424,3 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + OU M-H]“ achado [1- (3,5- dicloridrato de dietoxi- piperidin-4-il-(5- benzil)- trifluorometil- 80 423,48 piperidin-4- il]- (5- trifluorometil- piridin-2-il)- amina piridin-2-il)-amina (intermediario B6) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E3) [M+H]+ 424, 3 [1-(3,5- dicloridrato de dietoxi-4- piperidin-4-il-(5- fluoro-benzil)- trifluorometil- 81 441,47 piperidin-4- il]- (5- trifluorometil- piridin-2-il)- amina piridin-2-il)-amina (intermediario B6) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediario E5) [M+H] + 442,4 82 549,37 Cl- (3,5- dietoxi-4-iodo- benzil)-piperi- din-4-il] -(5- trifluorometil- piridin-2_il)- amina dicloridrato de piperidin-4-il-(5- trifluorometil- piridin-2-il)-amina (intermediario B6) e 3,5-dietoxi-4-iodo- benzaldeido (intermediario E13) [M+H] + 550, 3 No MW Nome do Materials de partida ISP [M+H] + composto OU M-H]‘ achado dicloridrato de [1-(3-etoxi-4- piperidin-4-il-(5- iodo-5- tri-fluorometil- me t ox i me t ox i- piridin-2-il)— amina benzil)-piperi- [M+H]+ 83 565,37 din-4-il]-(5- trifluorometil- piridin-2-il)- amina (intermediario B6) e 3-etoxi-4-iodo-5- meto-ximetoxi- benzaldeido (intermediario E14) 566,2 dicloridrato de [1-(3,5- piperidin_4-il-(5- dietoxi-4-pir- tri-fluorometil- rol-l-il-bem- piridin-2-il)-amina zil)-piperidin- [M+H] + 84 488,55 4-il]-(5-tri- fluorometil- piridin-2-il)- amina (intermediario B6) e 3·5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzaldeido (intermediario E9) 489,4 No MW Nome do Materials de partida ISP [M+H] + composto OU M-H]“ achado dicloridrato de ester metilico ester metilico de de acido 6-[1- acido 6-(piperidin- (4-cloro-3- 4-ilamino)-4-trifIu- etoxi-benzil)- [M+H] + 85 471,91 piperidin-4- ilamino]-4- trifluorometil- nicotinico orometil-nicotxnico (intermediario B7) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (intermediario E2) 472,2 dicloridrato de ester metilico ester metilico de de acido 6-[1- acido 6- (piperidin- (3-etoxi-4- 4-ilamino)-4- hidroxi- trifluo-rometil- [M+H] + 86 453,46 benzil)- piperidin-4- ilamino]-4- trifluorometil- nicotinico nicotinico (intermediario B7) e 3-etoxi-4-hidroxi- benzaldeido (disp. comercialmente) 454,2 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]‘ achado dicloridrato de 87 467,49 ester metilico de acido 6-[1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]-4- trifluorometil- nicotinico ester metilico de acido 6-(piperidin— 4-ilamino)-4- trifluorometil- nicotinico (intermediario B7) e 3-etoxi-A-metoxi- benzaldeido (disponivel comercialmente) [M+H] + 468,3 88 481,51 ester metilico de acido 6-[1- (4-metoxi-3- propoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-4- trifluorometil- nicotinico dicloridrato de ester metilico de acido 6— (piperidin— 4一ilamino)-4- trifluorometil— nicotinico (intermediario B7) e 4-metoxi-3-propoxi- benzaldeido (intermediario Ell) [M+H] + 482, 3 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + OU M-H]“ achado dicloridrato de ester metilico ester metilico de de acido 6-[1- acido 6-(piperidin- (3-i sobutoxi-4- 4-ilamino)-4- 89 495,54 metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]-4- trifluorometil- nicotinico trifluo-rometil- nicotinico (intermediario B7) e 3-i sobutoxi-4- metoxi-benzaldeido (intermediario E12) [M+H] + 496, 3 dicloridrato de [1-(3-etoxi-4- piperidin-4-il- 90 375,52 metil-benzil)- piperidin-4- il] -quinoliri-2- il-amina quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 3-etoxi-A-metil- benzaldeido (intermediario El0) [M+H] + 376,4 dicloridrato de [1-(3-etoxi-4- piperidin-4-il- 91 379,48 fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 3-etoxi-4-fluoro- benzaldeido (intermediario El) [M+H] + 380,4 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + OU M-H]‘ achado 92 395,93 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il — amiria dicloridrato de piperidin-4-il- quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (intermediario E2) [M+H]+ 396, 3 93 391,51 [1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina dicloridrato de piperidin-4 — il- quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 3-etoxi-4-metoxi- benzaldeido (disponivel comercialmente) [M+H] + 392,2 94 447,62 {l- [3-etoxi-4- (1-etil- propoxi)- benzil]- piperidin-4- il}-quinolin-2- il-amina dicloridrato de piperidin-4-il_ quinolin-2-i1- arnina (intermediario B8) e 3-etoxi-4-(1-etil- propoxi)-benzaldexdo (intermediario E15) [M+H] + 448, 2 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + OU M-H]“ achado 95 405,54 [1- (4-metoxi-3- propoxi- benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina dicloridrato de piperidin-4-il- quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 4-metoxi-3-propoxi- benzaldeido (intermediairio Ell) [M+H] + 406,4 96 403,53 [1- (3-aliloxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina dicloridrato de piperidin—4 一il一 quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 3-aliloxi-A-metoxi- benzaldeido (intermediario E16) [M+H] + 404, 5 97 419,57 [1- (3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina dicloridrato de piperidin-4-il- quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 3-butoxi-4-metoxi — benzaldeido (intermediario E17) [M+H] + 420,3 No MW Nome do Materials de partida ISP [M+H] + composto ou M-H]" achado dicloridrato de [1-(3- piperidin-4-il- isobutoxi-4- quinolin-2-il-amina metoxi-benzil)- [M+H] + 98 419,57 piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina (intermediario B8) e 3-isobutoxi-4- metoxi-benzaldeido (intermediario E12) 420,4 dicloridrato de [1-(8-etoxi- piperidin-4-il- 2,2-dimetil-2H- quinolin-2-il-amina cromen-6- (intermediario B8) e [M+H] + 99 443,59 ilmetil)- piperidin-4- il]-quinolin-2— il-amina 8-etoxi-2,2-dimetil- 2 H- cromeno-6- carbaldeido (intermediario E18) 444,4 dicloridrato de [1- (3,5- piperidin-4-il- dietoxi- quinolin-2-il-amina benzil)- [M+H] + 100 405,54 piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina (intermediario B8) e 3,5-dietoxi_ benzaldeido (intermediario E3) 406,4 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + OU M-H]‘ achado 101 391,51 3-isopropoxi-5- [4-(quinolin-2- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-fenol dicloridrato de piperidin—4一il一 quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 3-hidroxi-5- isopropoxi- benzaldeido (intermediario E19) [M+H] + 392,2 102 433,60 [1- (3,5- diisopropoxi— benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina dicloridrato de piperidin-4-il- quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeido (intermediario E4 [M+H] + 434,4 103 423,53 [1- (3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina dicloridrato de piperidin-4-il- quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediario E5) [M+H] + 424,3 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + OU M-H]“ achado 104 439,99 [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina dicloridrato de piperidin-4-il- quinolin-2 - il -amina (intermediario B8) e 4-cloro-3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E6) [M+H] + 440,4 105 484,44 [1- (4-bromo- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il_amina dicloridrato de piperidin-4 _il- quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 4-bromo_3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E7) [M+H] + 484, 3 106 420,56 [1-(4-amino- 3·5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina dicloridrato de piperidin-4-il- quinolin-2-il-amina (intermediario B8) e 4-amino-3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediario E8) [M+H] + 421,3 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]" achado 107 470,62 [1- (3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-quinolin-2- il-amina dicloridrato de piperidin-4-il- quinolin—2-il- amina (intermediario B8) e 3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzaldeido (intermediario E9) [M+H] + 471,4 108 389,54 [1- (3-etoxi-4- metil-benzil)- piperidin-4- il]-(4-metil- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (4- metil-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediario B9) e 3_etoxi-4- metil-benzaldeido (intermediario ElO) [M+H] + 390,4 109 393,51 [1- (3-etoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]- (4-metil- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (4- metil-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediario B9) e 3-etoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediario El) [M+H] + 394,4 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + OU M-H]“ achado 110 409,96 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(4-metil- quinolin—2-il)- amina dicloridrato de (4- metil-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediario B9) e 4-cloro-3- etoxi-benzaldeido (intermediario E2) [M+H] + 410,4 111 405,54 [1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(4-metil- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (4- metil-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediario B9) e 3-etoxi-4- metoxi-benzaldeido (disponivel comercialmente) [M+H] + 406, 5 112 405,54 3- isopropoxi-5- [4-(4-metil- quinolin-2- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-fenol dicloridrato de (4- metil-quinolin-2- il)_piperidin-4-il- amina (intermediario B9) e 3-hidroxi-5- isopropoxi- benzaldeido (intermediario El9) [M+H] + 406, 5 No MW Nome do composto Materials de partida ISP [M+H] + ou M-H]‘ achado 113 447,62 [1- (3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(4-metil- quinolin-2 -il)- amina dicloridrato de (4- metil-quinolin-2- il)-piperidin-4_il- amina (intermediario B9) e 3,5- diisopropoxi- benzaldeido (intermediario E4) [M+H] + 448, 2 114 437,56 [1- (3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-(4-metil- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (4- metil-quinolin-2- il)-piperidin-4-il— amina (intermediario B9) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediario E5) [M+H] + 438,4 115 454,01 [1- (4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(4-metil- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (4- metil-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediario B9) e 4-cloro-3 # 5- dietoxi-benzaldeido (intermediario E6) [M+H] + 454,3 ISP NO MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + ou M-H] " achado [1-(4-bromo- dicloridrato de (4- 3,5-dietoxi- metil-quinolin-2- 116 498,47 benzil)- piperidin-4- il]-(4-metil- quinolin-2-il)- amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B9) e 4-bromo-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E7) [M+H] + 498, 3 [1-(4-amino- dicloridrato de (4- 3,5-dietoxi- metil-quinolin-2- 117 434,58 benzil)- piperidin-4- il]-(4-metil- quinolin-2-il)- amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B9) e 4-amino-3,5- dietoxi-benzaldeido (intermediário E8) [M+H] + 435,5 [1- (3,5- dicloridrato de (4- dietoxi-4- metil-quinolin-2- pirrol-l-il- il)-piperidin-4-il- 118 484,64 benzil)- piperidin-4- il]-(4-metil- quinolin-2-il)- amina amina (intermediário B9) e 3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzaldexdo I (intermediário E9) [M+H] + 485, 5 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + OU M-H] " achado 119 409,96 (4-cloro- quinolin-2-il)- [1-(3-etoxi-4- metil-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (4- cloro-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário BlO) e 3-etoxi-4- metil-benzaldeído (intermediário ElO) [M+H] + 410, 4 120 430,38 [1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(4-cloro- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (4- cloro-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B10) e 4-cloro-3- etoxi-benzaldeído (intermediário E2) [M+H] + 430,4 121 474,43 [1- (4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]- (4-cloro- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (4- cloro-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário BlO) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E6) [M+H] + 474, 2 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H] " achado 122 455,00 [1-(4-amino- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]- (4-cloro- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (4- cloro-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário BlO) e 4-amino-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E8) [M+H] + 455, 3 123 409,96 (8-cloro- quinolin-2-il)- [1-(3-etoxi-4- metil-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (8- cloro-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Bll) e 3-etoxi-4- metil-benzaldeído (intermediário ElO) [M+H] + 410, 3 124 430,38 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]- (8-cloro- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (8- cloro-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Bll) e 4-cloro-3- etoxi-benzaldeído (intermediário E2) [M+H] + 430, 3 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+HJ + ou M-H] " achado dicloridrato de (8- 4-[4-(8-cloro- cloro-quinolin-2- quinolin-2- il)-piperidin-4-il- 125 411,93 ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-2- etoxi-fenol amina (intermediário Bll) e 3-etoxi-4- hidroxi-benzaldeído (disponível comercialmente) [M+H] + 412 , 2 dicloridrato de (8- (8-cloro- cloro-quinolin-2- quinolin-2-il)- il)-piperidin-4-il- 126 425,96 [1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-amina amina (intermediário Bll) e 3-etoxi-4- metoxi-benzaldexdo (disponível comercialmente) [M+H] + 426, 2 (8-cloro- dicloridrato de (8- quinolin-2-il)- cloro-quinolin-2- {l- [3-etoxi-4- il)-piperidin-4-il- 127 482,07 (1-etil- propoxi)- benzil]- piperidin-4- il}-amina amina (intermediário Bll) e 3-etoxi-4-(1- etil-propoxi)- benzaldeído (intermediário E15) [M+H] + 482,4 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H]" achado 128 439,99 (8-cloro- quinolin-2-il)- [1- (4-metoxi-3- propoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (8- cloro-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Bll) e 4-metoxi-3- propoxi-benzaldeído (intermediário Eli) [M+H] + 440, 3 129 437,97 [1- (3-aliloxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]- (8-cloro- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (8- cloro-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Bll) e 3-aliloxi-4- metoxi-benzaldeído (intermediário E16) [M+H] + 438,2 130 454,01 [1-(3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(8-cloro- quinolin-2-il)- amina dicloridrato de (8- cloro-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Bll) e 3-butoxi-4- metoxi-benzaldeído (intermediário E17) [M+H] + 454 , 4 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + ou M-H] " achado (8-cloro- dicloridrato de (8- quinolin-2-il)- cloro-quinolin-2- 131 454,01 [1-(3- isobutoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Bll) e 3-isobutoxi- 4-metoxi-benzaldeído (intermediário E12) [M+H] + 454 , 4 (8-cloro- dicloridrato de (8- quinolin-2-il)- cloro-quinolin-2- [1-(8-etoxi- il)-piperidin-4-il- 132 478,04 2,2-dimetil-2H- cromen-6- ilmetil)- piperidin-4- il]-amina amina (intermediário Bll) e 8-etoxi-2,2- dimetil-2H- c romeno- 6-carbaldeído (intermediário E18) [M+H] + 478, 2 (8-cloro- dicloridrato de (8- quinolin-2-il)- cloro-quinolin-2- 133 439,99 [1- (3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Bll) e 3,5-dietoxi- benzaldeído (intermediário E3) [M+H] + 440, 3 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + OU M-H] " achado etil éster de dicloridrato de (8- ácido 4- [4- (8- cloro-quinolin-2- cloro-quinolin- il)-piperidin-4-il- 134 512,05 2-ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-2,6- dietoxi- benzóico amina (intermediário Bll) e etil éster de ácido 2,6-dietoxi- 4-formil-benzóico (intermediário E2 0) [M+H] + 512,3 (8-cloro- dicloridrato de (8- quinolin-2-il)- cloro-quinolin-2- 135 457,98 [1- (3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Bll) e 3,5-dietoxi- 4 -fluoro-benzaldeído (intermediário E5) [M+H] + 458, 2 [1- (4-bromo- dicloridrato de (8- 3,5-dietoxi- cloro-quinolin-2- 136 518,89 benzil)- piperidin-4- il]-(8-cloro- quinolin-2-il)- amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Bll) e 4-bromo-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E7) [M+H] + 520, 2 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H] " achado 137 505,06 (8-cloro- quinolin-2-il)- [1- (3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (8- cloro-quinolin-2- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Bll) e 3,5-dietoxi- 4-pirrol-l-il- benzaldeído (intermediário E9) [M+H] + 505, 2 138 375,52 [1-(3-etoxi-4- metil-benzil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de isoquinolin-1-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 3-etoxi-4-metil- benzaldeído (intermediário El0) [M+H] + 376, 4 139 379,48 [1-(3-etoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de isoquinolin-1-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 3-etoxi-4-fluoro- benzaldeído (intermediário El) [M+H]+ 380, 4 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H]" achado 140 395,93 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de isoquinolin-1 - il - piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeído (intermediário E2) [M+H] + 396, 3 141 391,51 [1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de isoquinolin-1 - il - piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 3-etoxi-4-metoxi- benzaldeído (disponível comercialmente) [M+H] + 392, 2 142 405,54 isoquinolin-1- il- [1-(4- metoxi-3- propoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de isoquinolin-1-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 4-metoxi-3- propoxi-benzaldexdo (intermediário Eli) [M+H] + 406 , 4 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H]" achado 143 403,53 [1-(3-aliloxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de isoquinolin-1-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 3-aliloxi-4- metoxi-benzaldeído (intermediário E16) [M+H] + 404, 5 144 419,57 [1- (3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de isoquinolin-1-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 3-butoxi-4-metoxi- benzaldeído (intermediário E17) [M+H] + 420, 4 145 419,57 [1- (3- isobutoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de i soquinolin-1-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 3-isobutoxi-4- metoxi-benzaldexdo (intermediário E12) [M+H] + 420, 4 55
ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + ou M-H] " achado [1- (8-etoxi- dicloridrato de 2,2-dimetil-2H- isoquinolin-l-il- cromen-6- piperidin-4-il-amina 146 443,59 ilmetil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina (intermediário B12) e 8-etoxi-2,2- dimetil-2H-cromeno- 6-carbaldeído (intermediário E18) [M+H] + 444 , 4 [1- (3,5- dicloridrato de dietoxi- isoquinolin-1-il- 147 405,54 benzil)- piperidin-4- il] - i soquinolin -1 - il-amina piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 3,5-dietoxi- benzaldeído (intermediário E3) [M+H] + 406, 4 dicloridrato de 3-isopropoxi-5- isoquinolin-l-il- [4- piperidin-4 -il-amina 148 391,51 (isoquinolin-1- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-fenol (intermediário B12) e 3-hidroxi-5- isopropoxi- benzaldexdo (intermediário E19) [M+H] + 392 , 2 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + OU M-H] " achado 149 433,60 [1- (3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de isoquinolin-l-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeído (intermediário E4) [M+H] + 434,4 150 423,53 [1- (3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de isoquinolin-l-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeído (intermediário E5) [M+H] + 424, 3 151 439,99 [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il] - isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de isoquinolin-l-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E6) [M+H] + 440 , 4 _ No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H] " achado 152 484,44 [1-(4-bromo- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il] - i soquinolin -1 - il-amina dicloridrato de isoquinolin-1-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 4-bromo-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E7) [M+H] + 484, 3 153 470,62 [1- (3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)-piperi- din-4-il]- isoquinolin-1- il-amina dicloridrato de isoquinolin-l-il- piperidin-4-il-amina (intermediário B12) e 3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzaldeído (intermediário E9) [M+H] + 471,4 154 409,96 (3-cloro- isoquinolin-1- il)- [1- (3- etoxi-4-metil- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (3- cloro-isoquinolin-1- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 3-etoxi-4- metil-benzaldeído (intermediário ElO) [M+H] + 410, 4 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H] " achado 155 413,92 (3-cloro- isoquinolin-1- il)- [1- (3- etoxi-4-fluoro- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (3- cloro-isoquinolin-1- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 3-etoxi-4- fluoro-benzaldeído (intermediário El) [M+H] + 414,3 156 430,38 [1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(3-cloro- isoquinolin-1- il)-amina dicloridrato de (3- cloro-isoquinolin-1- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 4-cloro-3- etoxi-benzaldeído (intermediário E2) [M+H] + 430,4 157 411,93 4- [4- (3-cloro- isoquinolin-1- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-2- etoxi-fenol dicloridrato de (3- cloro-isoquinolin-1- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 3-etoxi-4- hidroxi-benzaldeído (disponível comercialmente) [M+H] + 412, 5 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H]" achado 158 425,96 (3-cloro- isoquinolin-1- il)- [1- (3- etoxi-4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (3- cloro-isoquinolin-1- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 3-etoxi-4- metoxi-benzaldexdo (disponível comercialmente) [M+H] + 426, 3 159 461,94 (3-cloro- isoquinolin-1- il)- [1- (4- difluorometoxi- 3-etoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (3- cloro-isoquinolin-1- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 4- difluorometoxi-3 - etoxi-benzaldeído (disponível comercialmente) [M+H] + 462 , 4 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + OU M-H]" achado 160 454,01 (3-cloro- isoquinolin-1- il)- [1- (3- etoxi-4- isopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (3- cloro-isoquinolin-1- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 3-etoxi-4- isopropoxi- benzaldeído (disponível comercialmente) [M+H] + 454, 3 (3-cloro- dicloridrato de (3- i soquinolin-1- cloro-isoquinolin-1- il)- [1- (3- il)-piperidin-4-il- 161 468,04 etoxi-4- isobutoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina amina (intermediário B13) e 3-etoxi-4- isobutoxi-benzal- deído (disponível comercialmente) [M+H] + 468,4 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H] " achado 162 439,99 (3-cloro- isoquinolin-1- il)- [1- (4- metoxi-3- propoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (3- cloro-isoquinolin-1- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 4-metoxi-3- propoxi-benzaldeído (intermediário Eli) [M+H] + 440, 4 163 437,97 [1- (3-aliloxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(3-cloro- isoquinolin-1- il)-amina dicloridrato de (3- cloro-isoquinolin-1- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 3-aliloxi-4- metoxi-benzaldeído (intermediário E16) [M+H] + 438,3 164 454,01 [1-(3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(3-cloro- isoquinolin-1- il)-amina dicloridrato de (3- cloro-isoquinolin-1- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 3-butoxi-4- metoxi-benzaldeído (intermediário E17) [M+H] + 454 , 2 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + OU M-H] " achado (3-cloro- dicloridrato de (3- isoquinolin-1- cloro-isoquinolin-1- 165 454,01 il) - [1- Ο- ι sobut oxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 3-isobutoxi- 4-metoxi-benzaldeído (intermediário E12) [M+H] + 454, 3 (3-cloro-iso- dicloridrato de (3- quinolin-l-il)- cloro-isoquinolin-1- [1-(8-etoxi- il)-piperidin-4-il- 166 478,04 2,2-dimetil-2H- cromen-6- ilmetil)- piperidin-4- il]-amina amina (intermediário B13) e 8-etoxi-2,2- dimetil-2H-cromeno- 6-carbaldeido (intermediário E18) [M+H] + 478,2 (3-cloro- dicloridrato de (3- isoquinolin-1- cloro-isoquinolin-1- 167 439,99 il)- [1-(3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (intermediário E3) [M+H] + 440,4 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + ou M-H]" achado (3-cloro- dicloridrato de (3- isoquinolin-1- cloro-isoquinolin-1- 168 457,98 il)- [1- (3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 3,5-dietoxi- 4-fluoro-benzaldeido (intermediário E5) [M+H] + 458,4 [1-(4-cloro- dicloridrato de (3- 3,5-dietoxi- cloro-isoquinolin-1- 169 474,43 benzil)- piperidin-4- il]- (3-cloro- isoquinolin-1- il)-amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E6) [M+H] + 474 , 2 [1- (4-bromo- dicloridrato de (3- 3,5-dietoxi- cloro-isoquinolin-1- 170 518,89 benzil)- piperidin-4- il]-(3-cloro- isoquinolin-1- il)-amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 4-bromo-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E7) [M+H] + 520, 2 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + ou M-H] " achado [1- (4-amino- dicloridrato de (3- 3,5-dietoxi- cloro-isoquinolin-1- 171 455,00 benzil)- piperidin-4- il]-(3-cloro- isoquinolin-1- il)-amina il)-piperidin-4-il- amina (intermediário B13) e 4-amino-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E8) [M+H] + 455,4 172 384,48 éster metílico de ácido 5 - [1- (3-etoxi-4- metil-benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico dicloridrato de éster metílico de ácido 5-(piperidin- 4-ilamino)-pirazine- 2-carboxílico (intermediário B14) e 3-etoxi-4-metil- benzaldeído (intermediário ElO) [M+H] + 384 , 4 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H] " achado 173 388,44 éster metílico de ácido 5 - [1- (3-etoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico dicloridrato de éster metílico de ácido 5-(piperidin- 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 3-etoxi-4-fluoro- benzaldeído (intermediário El) [M+H]+ 389 , 3 174 404,90 éster metílico de ácido 5-[1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico dicloridrato de éster metílico de ácido 5-(piperidin- 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeído (intermediário E2) [M+H] + 405 , 8 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + ou M-H] " achado 175 386,45 éster metílico de ácido 5- [1- (3-etoxi-4- hidroxi-bem- zil)-piperidin- 4-ilamino]- pirazina-2- carboxílico dicloridrato de éster metílico de ácido 5- (piperidin- 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 3-etoxi-4-hidroxi- benzaldeído (disp. comercialmente) [M+H]+ 387,3 dicloridrato de éster metílico éster metílico de de ácido 5- [1- ácido 5-(piperidin- (3-etoxi-4- 4-ilamino)-pirazina- 176 400,48 metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico 2-carboxílico (intermediário B14) e 3-etoxi-4-metoxi- benzaldeído (disponível comercialmente) [M+H] + 401,3 No
MW
Nome do composto
éster metílico de ácido 5 - [1- (3-etoxi-4- isopropoxi- 177 428,53 benzil)-
piperidin-4-
ilamino]- pirazina-2- carboxílico
Materiais de partida
dicloridrato de éster metílico de ácido 5-(piperidin- 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 3-etoxi-4- isopropoxi- benzaldeído (disponível comercialmente)
ISP [M+H] + ou M-H] achado
[M+H] + 429, 4
éster metílico de ácido 5- [1- (4-metoxi-3- propoxi-
178 414,51 benzil)-
piperidin-4-
ilamino] - pirazina-2- carboxílico
dicloridrato de éster metílico de ácido 5- (piperidin- 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14)
e 4-metoxi-3- propoxi-benzaldeído (intermediário Eli)
[M+H] + 415 , 4 ISP Nome do [M+H] + No MW composto Materiais de partida ou M-H] " achado dicloridrato de éster metílico éster metílico de de ácido 5-{l- ácido 5-(piperidin- [3- (2-fluoro- 4-ilamino)-pirazina- etoxi)-4- 2-carboxílico [M+H] + 179 418,47 metoxi-benzil]- piperidin-4- (intermediário B14) e 3-(2-fluoro- 419,2 ilamino}- etoxi)-4-metoxi- pirazina-2- benzaldeído carboxílico (intermediário E21) dicloridrato de éster metílico éster metílico de de ácido 5-[1- ácido 5-(piperidin- (3-isobutoxi-4- 4-ilamino)-pirazina- metoxi-benzil)- [M+H] + 180 428,53 piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico 2-carboxíIico (intermediário B14) e 3-isobutoxi-4- metoxi-benzaldeído (intermediário E12) 429, 4 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + ou M-H] " achado éster metílico dicloridrato de de ácido 5-[1- éster metílico de (8-etoxi-2,2- ácido 5-(piperidin- dimetil-2H- 4-ilamino)-pirazina- cromen-6- 2-carboxílico [M+H] + 181 452,55 ilmetil)- (intermediário B14) 453 , 2 piperidin-4- e 8-etoxi-2,2- ilamino]- dimetil-2H-c romeno- pirazina-2- 6-carbaldeído carboxílico (intermediário E18) 182 414,51 éster metílico de ácido 5-[Ι- Ο ,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico dicloridrato de éster metílico de ácido 5-(piperidin- 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 3,5-dietoxi- benzaldeído (intermediário E3) [M+H] + 415, 4 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + ou M-H]" achado éster metílico dicloridrato de de ácido 5 - [Ι- éster metílico de Ο,5- ácido 5-(piperidin- 183 442,56 diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeído (intermediário E4) [M+H] + 443,4 184 432,50 éster metílico de ácido 5-[Ι- Ο ,5-dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico dicloridrato de éster metílico de ácido 5-(piperidin- 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeído (intermediário E5) [M+H] + 433, 3 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + OU M-H] " achado éster metílico dicloridrato de de ácido 5-[1- éster metílico de (4-cloro-3,5- ácido 5-(piperidin- 185 448,95 dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E6) [M+H] + 449, 2 éster metílico dicloridrato de de ácido 5-[1- éster metílico de (4-bromo-3,5- ácido 5-(piperidin- 186 493,41 dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 4-bromo-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E7) [M+H] + 495, 3 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + ou M-H]" achado éster metílico dicloridrato de de ácido 5-[1- éster metílico de (4-amino-3,5- ácido 5-(piperidin- 187 429,52 dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 4-amino-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E8) [M+H] + 430, 4 188 479,58 éster metílico de ácido 5-[1- (3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirazina-2- carboxílico dicloridrato de éster metílico de ácido 5-(piperidin- 4-ilamino)-pirazina- 2-carboxílico (intermediário B14) e 3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzaldeído (intermediário E9) [M+H] + 480,3
Exemplo 189
2-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-
isonicotinonitrila
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-(4-ciano- piridin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico
Aqueceu-se uma solução de 2-cloro- isonicotinonitrila (2,00 g, 14,43 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (3,18 g, 15,88 mmol, 1,1 equiv; disponível comercialmente) em DMAc (10 ml) por irradiação de microondas para 1500C durante 3 0 min. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto purificado com cromatografia de coluna em eluição de sílica com heptano/etil acetato (1:1) para proporcionar 0,30 g (7%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,25-1,42 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) , 1,93-1,97 (m, 2H) , 2,83-2,93 (m, 2H) , 3,71-3,81 (m, 1H) , 3,97-4,02 (m, 2H) , 4,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), MS (ISP): 303,0 [M+H]+. Etapa 2: Dicloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)- isonicotinonitrila (Intermediário B15)
2 HCI
Submeteu-se a agitação uma solução de
éster terc-butílico de ácido 4-(4-ciano-piridin-2- ilamino)-piperidina-l-carboxílico (0,30 g, 1,00 mmol) em 4 M HCl em dioxana (15 ml) sob temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP) : 203,1 [M+H]+ .
Etapa 3: 2-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-isonicotinonitrila
A uma solução de dicloridrato de 2- (piperidin-4-ilamino)-isonicotinonitrila (43,0 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv; intermediário B15) em etanol (2 ml), ácido acético (54,1 mg, 0,9 mmol, 5,0 equiv) e trietilamina (36,4 mg, 0,36 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado 3-etoxi-4-metil-benzaldeído (36,1 mg, 0,22 mmol, 1,2 equiv; intermediário ElO) e a mistura submetida a agitação a 50°C. Depois de 1 h, adicionou- se cianoboroidreto de sódio (13,8 mg, 0,22 mmol, 1,2 equiv), dissolvido em etanol (0,5 ml), e a mistura foi submetida a agitação a 500C durante a noite. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 1,8 mg (3%) do composto do título. MS (ISP) : 351,5 [M+H]+.
Exemplo 190
2-[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino] - isonicotinamida 0 composto do título foi isolado como um
subproduto na síntese de 2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil) -
10
15
20 piperidin-4-ilamino]-isonicotinonitrila (exemplo 189) depois da purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água com um rendimento de 10,5 mg (16%). MS (ISP): 369,3 [M+H] +.
Exemplo 191
2-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - isonicotinonitrila
O composto do título foi preparado em analogia à síntese de 2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-
piperidin-4-ilamino]-isonicotinonitrila (exemplo 189) a partir de dicloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)- isonicotinonitrila (intermediário B15) e 4-cloro-3- etoxi-benzaldeído (intermediário E2) com um rendimento de 3,8 mg (6%). MS (ISP) : 371,1 [M+H]+.
Exemplo 192
2-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotinamida
O composto do título foi preparado em analogia à síntese de 2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-isonicotinonitrila (exemplo 191) depois da purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água com um rendimento de 15,2 mg (22%). MS (ISP): 389,5 [M+H] +. Exemplo 193
2-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - isonicotinonitrila
0 composto do título foi preparado em analogia à síntese de 2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-ilamino]-isonicotinonitrila (exemplo 189) a partir de dicloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)- isonicotinonitrila (intermediário B15) e 3,5- diisopropoxi-benzaldeído (intermediário E4) com um rendimento de 3,6 mg (5%). MS (ISP): 409,5 [M+H]+.
Exemplo 194
2-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotinamida
O composto do título foi isolado como um subproduto na síntese de 2-[1-(3,5-diisopropoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotinonitrila (exemplo 193) depois da purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água com um rendimento de 11,4 mg (15%). MS (ISP) : 427,5 [M+H]+.
Exemplo 195
2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-isonicotinonitrila
0 composto do título foi preparado em analogia à síntese de 2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-ilamino]-isonicotinonitrila (exemplo 189) a partir de dicloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)- isonicotinonitrila (intermediário B15) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeído (intermediário E5) com um rendimento de 4,3 mg (6%). MS (ISP) : 399,3 [M+H] +.
Exemplo 196
2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-isonicotinamida
O composto do título foi isolado como um subproduto na síntese de 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotinonitrila (exemplo 195) depois da purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água com um rendimento de 19,1 mg (26%). MS (ISP) : 417,5 [M+H] +.
Exemplo 197
6-[1-(4-Metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - 4 -trifluorometil-nicotinamida
A uma solução de dicloridrato de éster metílico de ácido 6-(piperidin-4-ilamino)-4- trifluorometil-nicotínico (56,42 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; intermediário B7) em etanol (2 ml) , ácido acético (72,1 mg, 1,2 mmol, 8,0 equiv) e N-e til diisopropilamina (77,6 mg, 0,6 mmol, 4,0 equiv) adicionou-se 4-metoxi-3-propoxi-benzaldeído (35,0 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário Eli) e a mistura foi submetida a agitação a 55 °C. Depois de 1 h, adicionou-se cianoboroidreto de sódio (47,1 mg, 0,75 mmol, 5,0 equiv), dissolvido em etanol (0.5 ml), e a mistura foi submetida a agitação a 55 0C durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo recolhido em DMAc (0,5 ml) . Adicionaram-se cinaeto de potássio (30,0 mg, 0,47 mmol, 3,1 equiv) e uma solução conc. de NH4OH (1 ml) e a mistura de reação foi aquecida por irradiação de microondas para IOO0C durante 8 h. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 26,5 mg (38%) do composto do título. MS (ISP): 468,4 [M+H]+. Exemplo 198
6-[1-(3-Isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4 -trifluorometil-nicotinamida
0 composto do título foi preparado em analogia à síntese de 6- [1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil) - piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil-nicotinamida
(exemplo 197) a partir de dicloridrato de éster metílico de ácido 6-(piperidin-4-ilamino)-4- trifluorometil-nicotínico (intermediário B7) e 3- isobutoxi-4-metoxi-benzaldeído (intermediário E12) com um rendimento de 15,1 mg (21%). MS (ISP): 482,4 [M+H]+.
Exemplo 199
6-[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-A- trifluorometil-nicotinamida
0 composto do título foi preparado em analogia à síntese de 6-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil-nicotinamida (exemplo 197) a partir de dicloridrato de éster metílico de ácido 6-(piperidin-4-ilamino)-4- trifluorometil-nicotínico (intermediário B7) e 4-cloro- 3-etoxi-benzaldeído (intermediário E2) com um rendimento de 13,1 mg (19%). MS (ISP): 458,3 [M+H]+.
Exemplo 200
6-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotinamida
0 composto do título foi preparado em analogia à síntese de 6-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil) - piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil-nicotinamida (exemplo 197) a partir de dicloridrato de éster metílico de ácido 6-(piperidin-4-ilamino)-4- trifluorometil-nicotínico (intermediário B7) e 3,5- dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (intermediário E5) com um rendimento de 2,3 mg (3%). MS (ISP) : 485,3 [M+H]+. Exemplo 201
Ácido 6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico
A uma solução de dicloridrato de éster metílico de ácido 6-(piperidin-4-ilamino)-4-trifluoro- metil-nicotínico (56,42 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; intermediário B7) em etanol (2 ml), ácido acético (72,1 mg, 1,2 mmol, 8,0 equiv) e N-e til diisopropi lamina (77,6 mg, 0,6 mmol, 4,0 equiv) adicionou-se 3-etoxi-4- hidroxi-benzaldeído (30,0 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) e a mistura foi submetida a agitação a 55°C. Depois de 1 h, adicionou-se cianoboroidreto de sódio (47,1 mg, 0,75 mmol, 5,0 equiv), dissolvido em etanol (0,5 ml), e a mistura foi submetida a agitação a 550C durante a noite. A solução de 10 M NaOH (0.5 ml) foi adicionada e a mistura de reação aquecida para por irradiação de microondas par IOO0C durante 15 min. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 4,3 mg (7%) do composto do título. MS (ISP) : 440,3 [M+H] +.
Exemplo 202
Ácido 6- [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico
0 composto do título foi preparado em analogia à síntese de ácido 6- [1-(3-etoxi-4-hidroxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil- nicotínico (exemplo 2 01) a partir de dicloridrato de éster metílico de ácido 6-(piperidin-4-ilamino)-4- trifluorometil-nicotínico (intermediário B7) e 3-etoxi- 4-metoxi-benzaldeído (disponível comercialmente) com um rendimento de 15,3 mg (22%). MS (ISP) : 454,2 [M+H]+.
Exemplo 203
Ácido 6-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico
0 composto do título foi preparado em analogia à síntese de ácido 6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil-
nicotínico (exemplo 201) a partir de dicloridrato de éster metílico de ácido 6-(piperidin-4-ilamino)-4- trifluorometil-nicotínico (intermediário B7) e 4-
15
20 metoxi-3-propoxi-benzaldeído (intermediário Eli) com um rendimento de 16,4 mg (23%). MS (ISP): 468,3 [M+H]+.
Exemplo 204
Ácido 6- [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico
0 composto do título foi preparado em analogia à síntese de ácido 6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil- nicotínico (exemplo 2 01) a partir de dicloridrato de éster metílico de ácido 6-(piperidin-4-ilamino)-A- trifluorometil-nicotínico (intermediário B7) e 3- isobutoxi-4-metoxi-benzaldeído (intermediário E12) com um rendimento de 9,0 mg (12%). MS (ISP): 482,3 [M+H]+.
Exemplo 205
Amida de ácido 5-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin- 4 -ilamino]-pirazina-2-carboxíIico
0 composto do título foi preparado em analogia à síntese de 6-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil-nicotinamida (exemplo 197) a partir de dicloridrato de éster metílico de ácido 5-(piperidin-4-ilamino)-pirazina-2- carboxílico (intermediário B14) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeído (intermediário E2) com um rendimento de 12,1 mg (21%). MS (ISP) : 390,3 [M+H] +. Exemplo 206
6-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -
N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida
A uma mistura de ácido 6-[1-(4-cloro-3,5- dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-nicotínico (65,09 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; exemplo 70) e 2-amino-ethanol (46,4 mg, 0,25 mmol, 1,67 equiv; disponível comercialmente) em DMF seco (2,0 ml) e .N-etil diisopropilamina (0,3 ml) adicionou-se HATU (68.44 mg, 0.18 mmol, 1.2 quiv; disponível comercialmente) e a reação foi submetida a agitação a 600C durante a noite. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 30,1 mg (42%) do composto do título. MS (ISP) : 477,3 [M+H] +.
Exemplos 207 até 217 De acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 207 sintetizaram-se outros derivados de nicotinamida a partir de ácido 6-[l-(4- cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotínico (exemplo 70) e a amina respectiva conforme indicado na Tabela 5. Os resultados estão compilados na Tabela 5 e compreendem do exemplo 2 07 ao exemplo 217. Tabela 5
No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + achado 207 487,04 6-[1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-N- ciclobutil- nicotinamida ácido 6-[1-(4-cloro- 3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]- nicotinico (exemplo 70) e ciclobutilamina (disponível comercialmente) 487, 4 208 490,99 ácido ({6-[l-(4- cloro-3,5- dietoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]- piridina-3- carbonil}- amino)-acético ácido 6-[1-(4-cloro- 3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]- nicotinico (exemplo 70) e ácido amino- acético (disponível comercialmente) 491,5 209 491,03 6- [1- (4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-N- (2- metoxi-etil)- nicotinamida ácido 6-[1-(4-cloro- 3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]- nicotinico (exemplo 70) e 2-metoxi- etilamina (disponível comercialmente) 491,3 No MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + achado 210 503,04 {6- [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- piridin-3-il}- morfolin-4-il- metanona ácido 6-[1-(4-cloro- 3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]- nicotínico (exemplo 70) e morfolina (disponível comercialmente) 503, 3 211 503,04 {6-[1-(4-Cloro- 3,5-dietoxi- benzil)-piperi- din-4-ilamino]- piridin-3-il}- ((R)-3-hidroxi- pirrolidin-1- il)-metanona ácido 6-[1-(4-cloro- 3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]- nicotínico (exemplo 70) e (J?) -pirrolidin- 3-ol (disponível comercialmente) 503 , 3 212 507,03 6- [1- (4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino] -N- (2- hidroxi-1- hidroximetil- etil)- nicotinamida ácido 6-[1-(4-cloro- 3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]- nicotínico (exemplo 70) e 2-(2-hidroxi- etilamino)-etanol (disponível comercialmente) 507, 4 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + achado 213 514,98 6- [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-N- (2,2,2- trifluoro-etil)- nicotinamida ácido 6-[1-(4-cloro- 3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]- nicotínico (exemplo 70) e 2,2,2-trifluoro- etilamina (disponível comercialmente) 515,4 N- (2-acetilami- ácido 6-[1-(4-cloro- no-etil)-6-[1- 3,5-dietoxi-benzil)- (4-cloro-3,5- piperidin-4-ilamino]- 214 518,06 dietoxi-benzil)- piperidin-4-ila- mino] - nicotinamida nicotínico (exemplo 70) e N- (2-amino- etil)-acetamida (disp. comercialmente) 518, 5 amida de ácido ácido 6- [1-(4-cloro- 1-{6-[1-(4-clo- 3,5-dietoxi-benzil)- ro-3,5-dietoxi- piperidin-4-ilamino]- benzil)-piperi- nicotínico (exemplo 215 544,10 din-4-ilamino]- piridina-3- carbonil}- piperidina-4- carboxilico 70) e amida de ácido piperidina-4- carboxílico (disponível comercialmente) 544,4 ISP No MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + achado 1-(4-{6-[1- (4- cloro-3,5- ácido 6-[1-(4-cloro- dietoxi-benzil)- 3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4- piperidin-4-ilamino]- 216 544,10 ilamino]- nicotínico (exemplo 544 , 4 piridina-3- 70) e 1-piperazin-l- carbonal}- il-etanona (disponível piperazin-l-il)- comercialmente) etanona ácido 1-{6- [1- ácido 6-[1-(4-cloro- (4-cloro-3,5- 3,5-dietoxi-benzil)- dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]- piperidin-4- nicotínico (exemplo 217 545,08 ilamino]- 70) e ácido 545, 4 piridina-3- piperidina-4- carbonil}- carboxílico piperidina-4- (disponível carboxílico comercialmente)
Exemplo 218
(3-Cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro- bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina Etapa 1: 2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído (Intermediário E22) Dissolveu-se 3,5-dietoxi-4-iodo-
benzaldeído (14,05 g, 43,89 mmol, 1,0 equiv; intermediário E13) sob Ar em tolueno (180 ml) e água (20 ml) e tratou-se sucessivamente com ácido 4- fluorofenil borônico (12,28 g, 87,78 mmol, 2,0 equiv), K3PO4 (50,12 g, 236,12 mmol, 5,38 equiv), tricicloexilfosfina (2,80 g, 9,66 mmol, 0,22 equiv), e acetato de paládio(II) (1,08 g, 4,83 mmol, 0,11 equiv). A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante 18 h sob exclusão cuidadosa usion de oxigênio, quando GC indicou a ausência do composto iodo de partida. A mistura de reação foi vazada em gelo moído/NH4Cl, extraída com etil acetato (2 χ 200 ml) e as fases orgânicas combinadas lavadas com uma solução sat. de NaCl (2 χ 100 ml) e água (2 χ 100 ml) . A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado por eluição em cromatografia de coluna de sílica com uma mistura de hexano/etil acetato (9:1) . Recristalização a partir de hexano/etil acetato proporcionou 10,44 g (83%) do composto do título na forma de cristais brancos. MS (EI): 288,2 [M]+.
Etapa 2: (3-Cloro-isoquinolin-l-il) -[1-(2 , 6-dietoxi-4 ' - fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina
O composto do título foi preparado em analogia à síntese de 6-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-ilamino]-nicotinonitrila (exemplo 38 / etapa 3) a partir de dicloridrato de (3-cloro-
isoquinolin-l-il)-piperidin-4-il-amina (intermediário B13) e 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeído (intermediário E22) com um rendimento de 8,9 mg (11%). MS (ISP) : 534,5 [M+H] +.
Exemplo 219
Ester metilico de ácido 5-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro- bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2- carboxílico
0 composto do título foi preparado em analogia à síntese de 6-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-ilamino]-nicotinonitrila (exemplo 38 / etapa 3) a partir de dicloridrato de éster metilico de ácido 5-(piperidin-4-ilamino)-pirazina-2-carboxílico (intermediário B14) e 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4- carbaldeído (intermediário E22) com um rendimento de 5,8 mg (7%). MS (ISP) : 509,4 [M+H] +.
Os intermediários de piridina piperidina Bl6 a B21 foram preparados seguindo-se precedentes da literatura ou como descrito adiante.
Síntese de Intermediários de Piridina Piperidina B16 a B21 para serem usados na Tabela 6
Intermediário B16
15
20
25 (5-Metanossulfonil-piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-(5-metanossul- fonil-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico A uma solução submetida a agitação de 2-
bromo-5-metanossulfonil-piridina (0,24 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv; preparada como descrita em EP 1298 116 Al (Pfizer Products Inc., USA)) e éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (0,23 g, 1,1 mmol, 1,1 equiv) em acetonitrila (6,0 ml) adicionou-se N-etil diisopropilamina (0,87 ml, 0,66 g, 5,0 mmol, 5,0 equiv) gota a gota sob temperatura ambiente e a dmistura de reação aquecida para refluxo durante 19 h. A mistura de reação foi vazada em gelo moído e extraída duas vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentrdas por evaporação sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 0,25 g (70%) do composto do título na forma de um óleo castanho claro. MS (ISP) : 356,1 [M+H] +.
Etapa 2: (5-Metanossulfonil-piridin-2-il)-piperidin-4- il-amina A uma solução submetida a agitação de
éster terc-butílico de ácido 4-(5-metanossulfonil- piridin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (1,00 g, 2,8 mmol, 1,0 equiv) em etanol (18 ml) adicionou-se 4 M HCl em dioxana (3,52 ml, 14,1 mmol, 5,0 equiv) gota a gota e a mistura de reação foi submetida a agitação a 500C durante 2 h. Ela foi então refrigerada para a temperatura ambiente, vazada em água gelada e o pH ajustado para 9-10 mediante adição de uma solução sat. de carbonato de potássio. A solução foi extraída seis vezes com uma mistura de diclorometano/isopropanol (4:1). As camadas orgânicas combinadas foram
concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cristalização a partir de heptano para proporcionar 0,53 g (74%) do composto do título na forma de um sólido incolor. MS (ISP) : 256,2 [M+H] +.
Este metílico de ácido 2-cloro-6-(piperidin-4-ilamino) - isonicotínico
Etapa 1: Éster metílico de ácido 2-(1-terc-butoxicarbo- nil-piperidin-4-ilamino)-6-cloro-isonicotínico
Uma suspensão submetida a agitação de éster metílico de ácido 2,6-dicloro-isonicotínico (4,52
Intermediário B17
H g, 21,9 mmol 1,0 equiv) , éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (4,3 9 g, 21,9 mmol, 1,0 equiv), acetato de paládio (II) (0,50 g, 2,2 mmol, 0,1 equiv) e rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftaleno (1,39 g, 2,2 mmol, 0,1 equiv) em tolueno (150 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com carbonato de césio (9,39 g, 28,5 mmol, 1,3 equiv) e então aquecida para 80°C. Depois de 6 h, a mistura de reação foi vazada em gelo moído e extraída duas vezes com etil acetate. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 5,4 0 g (67%) do composto do título na forma de um sólido amarelo claro. MS (ISP) : 370,1 [M+H]+.
Etapa 2: Éster metílico de ácido 2-Cloro-6-(piperidin- 4-ilamino)-isonicotínico acid metil ester
0 composto do título foi preparado em
analogia à síntese de (5-metanossulfonil-piridin-2-il) - piperidin-4-il-amina (intermediário B16 / etapa 2) a partir de éster metílico de ácido 2-(l-terc- butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -6-cloro-isonicotí- nico por clivagem do grupo BOC with 4 M HCl em dioxana e etanol sob temperatura ambiente. MS (ISP): 270,1 [M+H] +. Intermediário B18 [6-(Piperidin-4-ilamino)-piridin-3-iloxi]-acetonitrila
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-(5-benziloxi- piridin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico
Uma suspensão submetida a agitação de 5- benziloxi-2-cloro-piridina (12,4 g, 56,4 mmol, 1,0 equiv; preparada conforme descrita em WO 9728 12 8 Al (Zeneca Ltd., UK)), éster terc-butilico de ácido4- amino-piperidina-l-carboxílico (11,31 g, 56,4 mmol, 1,0 equiv), acetato de paládio(II) (0,51 g, 2,3 mmol, 0,04 equiv) e rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (1,44 g, 2,3 mmol, 0,04 equiv) em tolueno (250 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com KOterc-Bu (6,71 g, 67,7 mmol, 1,2 equiv) e subsequentmente aquecida para 70°C. Depois de 7 h, a mistura de reação foi vazada em gelo moido e filtrada sobre dicalite e extraída duas vezes com tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 18,73 g (87%) do composto do título na forma de um sólido amarelo claro. MS (ISP) : 384,1 [M+H] +. Etapa 2: Ester terc-butílico de ácido 4-(5-hidroxi- piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4- (5-benziloxi-piridin-2-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (18,2 g, 47,5 mmol, 1,0 equiv) em metanol (200 ml) adicionou-se 10% Pd em carbono ativado (2,53 g, 2,38 mmol 0,05 equiv) sob uma atmosfera de Ar. 0 vaso de reação foi evacuado duas vezes e ventilado com gás hidrogênio e a mistura de reação bem agitada foi subseqüentemente hidrogenada sob temperatura ambiente e 1 bar H2 durante 3 h. Depois de filtragem seobre dicalite a mistura de reação bruta foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de dicloromet ano/metanol para proporcionar 10,50 g (75%) do composto do título na forma de um sólido amarelo claro. MS (ISP) : 294,2 [M+H]+.
Etapa 3: Éster terc-butílico de ácido 4-(5-terc-butoxi- carboniloxi-piridin-2-ilamino) -piperidina-1-carboxílico
A uma suspensão submetida a agitação
mecanicamente de éster terc-butílico de ácido 4-(5- hidroxi-piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico (9,86 g, 33,6 mmol, 1,0 equiv) e bicarbonato de sódio (2 8,52 g, 33,6 mmol, 1,0 equiv) em uma mistura de água e dioxana (1:1) (500 ml) sob temperatura ambiente adicionou-se di-terc-butil-dicarbonato (37,43 g, 168 mmol, 5,0 equiv) em várias partes pequenas e a mistura foi submetida a agitação durante 24 h. The mistura de reação heterogênea foi subseqüentemente vazada em água fria, cuidadosamente acidulada com 25% HCl para ajustar o pH para cerca de 3 e extraída duas vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por
cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 13,64 g (100%) do composto do título na forma de um sólido amarelo claro. MS (ISP) : 394,2 [M+H]+.
Etapa 4: Ester terc-butílico de ácido 4-[fcerc- butoxicarbonil-(5-terc-butoxicarboniloxi-piridin-2-il) - amino]-piperidina-1-carboxílico
A uma suspensão bem submetida a agitação de éster terc-butílico de ácido 4- (5-terc- butoxicarboniloxi-piridin-2-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (9,58 g, 24,3 mmol, 1,0 equiv) e NfN- dimetil-piridin-4-il-amina (1,52 g, 12,2 mmol, 0,5 equiv) em acetonitrila (200 ml) sob temperatura ambiente adicionou-se di-terc-butil-dicarbonato (23,86 g, 107 mmol, 4,4 equiv) em diversas pequenas partes e prosseguiu-se com a agitação durante 44 h. A mistura de reação foi então vazada em água fria e extraída duas vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de silica com um gradiente de heptano/etil acetato para proporcionar 6,17 g (51%) do composto do título na forma de um sólido amarelo. MS (ISP) : 494,3 [M+H] + .
Etapa 5: Ester terc-butílico de ácido 4-[terc-butoxi- carbonil-(5-hidroxi-piridin-2-il)-amino]-piperidina-1- carboxílico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4 - [ terc-butoxicarbonil-(5-terc-butoxicarboniloxi- piridin-2-il)-amino]-piperidina-l-carboxílico (6,75 g, 13,7 mmol, 1,0 equiv) em uma mistura de THF/metanol (1:1) (100 ml) a 3 0C adicionou-se gota a gota uma solução de 1 M LiOH (34,2 ml, 34,5 mmol, 2,5 equiv) e depois da adição concluída a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente. Depois de 18 h, a mistura de reação foi vazada em água fria e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 4,31 g (80%) do composto do título na forma de uma espuma cor de laranja. MS (ISP) : = 394,1 [M+H]+.
Etapa 6: Ester terc-butílico de ácido 4-[fcerc-butoxi- carbonil-(5-cianometoxi-piridin-2-il)-amino]-piperidi- na-1-carboxílico
A uma solução submetida a agitação de
éster terc-butilico de ácido 4-[terc-butoxicarbonil-(5- hidroxi-piridin-2-il)-amino] -piperidina-l-carboxílico (0,79 g, 2,0 mmol, 1,0 equiv) em acetonitrila (20 ml) adicionou-se carbonato de potássio (0,84 g, 6,0 mmol, 3,0 equiv), seguido por bromoacetonitrila (0,21 ml, 0,37 g, 3,0 mmol, 1,5 equiv). Depois de agitação sob temperatura ambiente durante 16 h, a mistura de reação foi vazada em água gelada e extraída duas vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por
cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 0,93 g (100%) do composto do título na forma de um óleo castanho claro. MS (ISP) : 433,3 [M+H]+.
Etapa 7: [6- (Piperidin-4-ilamino)-piridin-3-iloxi]- acetonitrila
A uma solução submetida a agitação de éster terc-butílico de ácido 4-[terc-butoxicarbonil-(5- cianometoxi-piridin-2-il)-amino]-piperidina-1- carboxílico (0,90 g, 2,1 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (15 ml) adicionou-se ácido trifluoro acético a 90% (1,69 ml, 2,37 g, 19 mmol, 9,0 equiv) gota a gota e a mistura de reação submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h. Ela foi então vazada em água gelada e o pH ajustado para 9-10 mediante adição de uma solução sat. de carbonato de potássio. A solução foi extraída três vezes com uma mistura de diclorometano/isopropanol (4:1). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas por evaporação sob pressão reduzida para proporcionarem 0,15 g (30%) do composto do título na forma de um óleo amarelo. MS (ISP) : 233,0 [M+H]+ .
Intermediário B19 ra.c-3- [6- (Piperidin-4-ilamino) -piridin-3-iloxi] -propano -1,2-diol
Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido rac-4-{terc- butoxicarbonil-[5-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetoxi)-piridin-2-il]-amino}-piperidina-l-carboxílico
A uma solução submetida a agitação de éster terc-butílico de ácido 4-[terc-butoxicarbonil-(5- hidroxi-piridin-2-il)-amino] -piperidina-l-carboxílico (intermediário B18 / etapa 5) (0,79 g, 2,0 mmol, 1,0 equiv) em DMF (20 ml) adicionou-se carbonato de potássio (0,62 g, 4,4 mmol, 2,2 equiv), seguido por 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil éster de ácido rac- tolueno-4-sulfônico (0,65 g, 2,2 mmol, 1,1 equiv; disponível comercialmente). A mistura de reação foi aquecida para IOO0C durante 16 h e então vazada em água gelada e extraída duas vezes com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 0,99 g (97%) do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. MS (ISP) : 508,3 [M+H]+.
Etapa 2: rac-3-[6-(Piperidin-4-ilamino)-piridin-3- iloxi]-propano-1,2-diol
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para (5- metanossulfonil-piridin-2-il) -piperidin-4-il-amina (intermediário B16 / etapa 2) a partir de éster terc- butílico de ácido rac-4-{terc-butoxicarbonil-[5-(2,2- dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-amino} - piperidina-l-carboxílico por clivagem do BOC e do grupo de isopropilideno com 4 M HCl em dioxana e etanol sob temperatura ambiente seguida por cromatografia de permuta iônica em Q-Sepharose Fast Flow. MS (ISP): 268,2 [M+H] +. Intermediário B2 0 3-[6-(Piperidin-4-ilamino)-piridin-3-iloxi]-propan-l-ol
HO
analogia ao procedimento descrito para éster terc- butílico de ácido rac-4-{fcerc-butoxicarbonil-[5-(2,2- dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-amino}- piperidina-l-carboxílico (intermediário B19 / etapa 1) a partir de éster terc-butílico de ácido 4-[fcerc- butoxicarbonil-(5-hidroxi-piridin-2-il)-amino]-
piperidina-l-carboxilico (intermediário B18 / etapa 5) por reação com rac-2- (3-bromopropoxi) -tetraidro-2H- piran (disponível comercialmente) e carbonato de potássio em DMF sob temperatura ambiente, seguido por clivagem de BOC e THP com 4 M HCl em dioxana e etanol a IO0C em analogia à síntese de (5-metanossulfonil- piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina (intermediário B16 / etapa 2). MS (ISP) : 252,1 [M+H]+.
6-(Piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il éster de ácido metanossulfônico
H
0 composto do título foi preparado em
Intermediário B21
Etapa 1: 4-[terc-Butoxicarbonil-(5-metanossulfoniloxy- piridin-2-il)-amino]-piperidina-l-carboxílico acid terc-butyl ester
A uma solução submetida a agitação de éster terc-butílico de ácido 4-[terc-butoxicarbonil- (5- hidroxi-piridin-2-il) -amino] -piperidina-l-carboxílico
(0,60 g, 1,5 mmol, 1,0 equiv; intermediário B18 / etapa 5) e carbonato de potássio (0,64 g, 4,6 mmol, 3,1 equiv) em DMF (15 ml) adicionou-se lentamente cloreto de metanossulfonil (0,18 ml, 0,27 g , 2,3 mmol, 1,5 equiv) . Depois de agitação sob temperatura ambiente durante 2 0 h, a mistura de reação foi vazada em água gelada e extraída duas vezes com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 0,39 g (55%) do composto do título na forma de um sólido castanho claro. MS (ISP) : 472,2 [M+H]+.
Etapa 2: 6-(Piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il éster de ácido metanossulfônico
0 composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para (5- metanossulfonil-piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina
(intermediário B16 / etapa 2) a partir de éster terc- butílico de ácido 4-[terc-butoxicarbonil-(5- metanossulfoniloxi-piridin-2-il)-amino]-piperidina-1- carboxílico por clivagem do grupo BOC com 4 M HCl em dioxana e etanol a 70°C. MS (ISP) : 272,1 [M+H]+.
Exemplo 220
[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- (5- metanossulfonil-piridin-2-il)-amina
A uma solução de (5-metanossulfon.il- piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina (0,12 g, 0,5 ramol, 1,0 equiv; intermediário B16) e 3,5-dietoxi-4-fluoro- benzaldeído (0,11 g, 0,5 mmol, 1,0 equiv; intermediário E5) em etanol (5 ml) sob uma atmosfera de Ar adicionou- se N-etil diisopropilamina (0,19 ml, 0,15 g, 1,2 mmol, 2,3 equiv) e ácido acético glacial (0,05 ml, 0,06 g, 1,0 mmol, 2,0 equiv) e a mistura foi aquecida para 50°C durante 2 h. Depois de refrigeração para 35°C, adicionou-se cianoboroidreto de sódio (0,16 g, 2,5 mmol, 5,1 equiv) e a mistura de reação aquecida novamente para 50 0C durante 1,5 h. Ela foi então vazada em gelo moido, o pH da fase aquosa ajustado para -10 por adição de uma solução sat. de carbonato de sódio e a mistura extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por
cromatografia de coluna em eluição de sllica com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 0,16 g (71%) do composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (ISP): 452,1 [M+H]+.
Exemplos 221 até 231
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 220 sintetizaram-se outros derivados de piridina a partir de (5-metanossulfonil- piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina (intermediário B16), éster metílico de ácido 2-cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-isonicotínico (intermediário B17), [6- (piperidin-4-ilamino)-piridin-3-iloxy]-acetonitrila (intermediário B18) , rac-3-[6-(piperidin-4-ilamino) - piridin-3-iloxi]-propane-1,2-diol (intermediário B19) , 3-[6-(piperidin-4-ilamino)-piridin-3-iloxi]-propan-l-ol (intermediário B20) e 6-(piperidin-4-ilamino)-piridin- 3-il éster de ácido metanossulfônico (intermediário B21) e os respectivos intermediários de benzaldeído conforme indicados na Tabela 6. Os resultados estão compilados na Tabela 6 e compreendem do exemplo 221 ao exemplo 231. Tabela 6
ISP No. MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + achado [1-(4-cloro-3,5- (5-metanossulfonil- dietoxi-benzil)- piridin-2-il)- 221 468,0 2 piperidin-4-il]- (5- metanossulfonil- piridin-2-il)- amina piperidin-4-il-amina (intermediário B16) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E6) [M+H] + 468, 1 222 527, 6 6 [1-(2,6-dietoxi- 4'-fluoro-bife- nil-4-ilmetil)- piperidin-4-il]- (5-metanossul- fonil-piridin-2- il)-amina (5-metanossulfonil- piridin-2-il)- piperidin-4 -il-amina (intermediário B16) e 2,6-dietoxi-4'- fluoro-bifenil-4- carbaldeído (intermediário E22) [M+H] + 528,2 éster metílico éster metilico de de ácido 2- ácido 2-cloro-6- cloro-6-[1-(3,5- (piperidin-4-ila- 223 465,9 5 dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- ilamino]- isonicotínico mino)-isonicotínico (intermediário B17) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediário E5) [M+H] + 466, 2 No. MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + achado 224 482,4 1 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[1-(4- cloro-3,5- dietoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]- isonicotínico éster metílico de ácido 2-cloro-6- (piperidin-4- ilamino)- isonicotínico (intermediário B17) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E6) [M+H] + 482,2 225 542, 0 5 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[1-(2,6- dietoxi-4'- fluoro-bifenil- 4-ilmetil)- piperidin-4- ilamino]- isonicotínico éster metílico de ácido 2-cloro-6- (piperidin-4- ilamino)- isonicotínico (intermediário B17) e 2,6-dietoxi-41- fluoro-bifenil-4- carbaldeído (intermediário E22) [M+H] + 542 , 2 226 504, 6 0 {6- [1-(2,6- dietoxi-4'- fluoro-bifenil- 4-ilmetil)- piperidin-4- ilamino]- [6- (piperidin-4- ilamino)-piridin-3- iloxi]-acetonitrila (intermediário B18) e 2,6-dietoxi-41- fluoro-bifenil-4- [M+H] + 505,3 ISP No. MW Nome do composto Materiais de partida [M+H] + achado piridin-3- carbaldexdo iloxi}- (intermediário E22) acetonitrila rac-3-{6-[1-(4- rac-3-[6-(piperidin- cloro-3,5- 4-ilamino)-piridin- dietoxi-benzil)- 3-iloxi]-propano- 227 480,0 0 piperidin-4- ilamino]- piridin-3- iloxi}-propano- 1,2-diol 1,2-diol (intermediário B19) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaldeído (intermediário E6) [M+H] + 480,1 rac-3-{6-[1- rac-3-[6-(piperidin- (2,6-dietoxi-4'- 4-ilamino)-piridin- fluoro-bifenil- 3-iloxi]-propano- 228 539, 6 4 4-ilmetil)- piperidin-4- ilamino]- piridin-3- iloxi}-propano- 1,2-diol 1,2-diol (intermediário B19) e 2,6-dietoxi-41- fluoro-bifenil-4- carbaldeido (intermediário E22) [M+H] + 540, 3 No. MW Nome do composto Materiais de partida ISP [M+H] + achado 229 523 , 6 5 3-{6- [1- (2,6- dietoxi-4'- fluoro-bifenil- 4-ilmetil)- piperidin-4- ilamino]- piridin-3- iloxi}-propan-Ι- οί 3- [6-(piperidin-4- ilamino)-piridin-3- iloxi]-propan-l-ol (intermediário B2 0) e 2,6-dietoxi-4'- fluoro-bifenil-4- carbaldeído (intermediário E22) [M+H] + 524 , 2 230 464, 0 0 3 -{6-[1-(4- cloro-3,5-dieto- xi-benzil)-pipe- ridin-4-ilami- no]-piridin-3- iloxi}-propan-Ι- οί 3- [6-(piperidin-4- ilamino)-piridin-3- iloxi]-propan-l-ol (intermediário B2 0) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaldexdo (intermediário E6) [M+H] + 464 , 2 231 543, 6 6 6- [1- (2,6-dieto- xi-41-fluoro- bifenil-4-ilme- til)-piperidin- 4-ilamino]-piri- din-3-il éster de ácido metanossulfônico 6-(piperidin-4- ilamino)-piridin-3- il éster de ácido metanossulfônico (intermediário B21) e 2,6-dietoxi-41- fluoro-bifenil-4- carbaldeido (intermediário E22) [M+H] + 544 , 3 Exemplo 232
Ácido 2-cloro-6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-isonicotínico
A uma solução submetida a agitação de éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(4-cloro-3,5- dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotínico (0,17 g, 0,35 mmol, 1,0 equiv; exemplo 224) em THF/metanol (2:1) (15 ml) adicionou-se uma solução de 1 M LiOH (0,87 ml, 0,87 mmol. 2,5 equiv) gota a gota. Depois de 16 h, a mistura de reação foi vazada em água gelada, o pH da fase aquosa ajustado para 3-4 com HCl diluído e a mistura extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram lavadas com água, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar 0,12 g (73%) do composto do título na forma de um sólido incolor. MS (ISP) : 468,3 [M+H] +.
Exemplo 233
Ácido 2-cloro-6-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4- ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotínico
0 composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para o ácido 2-cloro- 6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - isonicotínico (exemplo 232) a partir de éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4- ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotínico (exemplo 225) e obtido na forma de um sólido incolor. MS (ISN): 526,1 [M-H]". 10
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película contendo os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Ingredientes
Por
Comprimido
10, 0 mg 200, 0 mg 23, 5 mg 43, 5 mg 60,0 mg 70, 0 mg 12, 5 mg 15, 0 mg 12, 5 mg 17, 0 mg 1,5 mg 4,5 mg 120, 0 mg 350, 0 mg
Núcleo:
Composto da formula (I) Celulose microcristalina Lactose hídrica Povidone K3 0
Glicolato de amido de sódio Estearato de magnésio (Peso do Núcleo) Revestimento de película: Hidroxipropil metil celulose Polietileno glicol 6000 Talco
Oxido de ferro (amarelo) Bióxido de titânio
0 ingrediente misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporcionarem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película
3, 5 mg
0, 8 mg
1,3 mg
0, 8 mg
0,8 mg
7,0 mg
1,6 mg
2, 6 mg
1, 6 mg
1,6 mg
ativo
peneirado mencionado anteriormente.
Exemplo B Cápsulas que contém os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 2 0,0 mg
Talco 5, 0 mg
Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C Soluções para injeção podem ter a composição exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Gelatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Carbonato de sódio para um pH final de 7
Água para soluções de injeção aj . 1,0 ml Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional: Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5, 0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (mat
seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
0 ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é vazada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropriada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional: Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 14 00,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
0 ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (31)

1. - Compostos, caracterizados por serem da fórmula geral I <formula>formula see original document page 257</formula>em que A é -O- ou -NH-; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alcoxila e halogênio; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de C2- v-alquila, C2_7-alquenila, halogênio-Ci-7-alquila, Ci^-alcoxila-Cx^-alquila, e benzila; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, hidroxila, Ci-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila, hidroxila-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alcoxila, -0-C3-7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci_7- alcoxila, -C(O)OR6, em que R6 é Ci-7-alquila, amino, pirrolila, fenila não-substituido ou fenila substituído por de um a três grupos selecionados independentemente a partir de Ci-7-alquila, halogênio e Ci-7-alcoxila; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxila, C1-Valcoxila, amino, nitro, hidroxila-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci_7-alcoxila, e -0-benzila; ou R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados e R3 e R4 em conjunto são -0- C (CH3) S-CH=CH-; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio e Ci-7-alcoxila; G é selecionado a partir dos grupos <formula>formula see original document page 258</formula> em que R7 e R11 são hidrogênio; R8 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio ou -NH-C (O)-R25, em que R25 é Ci-7-alquila; é selecionado a partir do grupo que consiste de -C(O)OR26, em que R26 é hidrogênio ou Ci.7-alquila, -(CH2)m-S(O)2-NH-R27, em que m é 0 ou 1 e R27 é selecionado a partir de C1-Valquila, heteroarila não-substituído e heteroarila substituído por Ci- 7-alquila; e -NH-S(O)2-R28, em que R28 é C1-7-alquila; ou R8 e R9 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados e R8 e R9 em conjunto são - CH2-S (O)2-CH2-; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Cx-v-alquila, halogênio e amino; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, ciano, nitro, fenila, tetrazolila, benzoimidazolila, -COOR29, em que R29 é hidrogênio ou Cx.-7-alquila, hidroxila-Ci-7-alcoxila, ciano-C!-7-alcoxila, -CONHR30, em que R30 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, hidroxila-Ci-7- alquila, C;L-7-alcoxila-Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, -(CH2)n-NH-C(O)-R31, em que η é 1 ou 2 e R31 é Ci_7- hidrogênio, halogênio, Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7-alquila, ciano, alquila, -S(O)2-R33, em que R33 é Ci_7-alquila, -O-S(O)2-R34, em que R34 é Ci_7-alquila, e -CO-heterociclila, em que heterociclila é um anel selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, sendo o dito anel não-substituído ou substituído por um grupo selecionado a partir de hidroxila, carboxila, carbamoíla e Ci-7-alcanoíla; R14 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila, ciano, carbamoíla, -COOR35, em que R35 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, halogênio e halogênio-Ci-7-alquila; R15 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, ciano, halogênio e halogênio-Ci_7-alquila; R16 e R18 são hidrogênio; R17 é carbamoíla ou -COOR32, em que R32 é hidrogênio ou Ci-7-alquila; R19 é hidrogênio ou halogênio; R20 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-Ci_7-alquila e halogênio; R21, R22 e R23 independentemente um do outro são hidrogênio ou halogênio; R24 é hidrogênio ou Ci-7-alquila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. - Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por A ser O.
3. - Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizados por R1 ser hidrogênio.
4. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste de C2-7-alquila, C2-7-alquenila e halogênio-Ci-7-alquila.
5. — Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste de etila, propila, isopropila, alila, 2-fluoroetila, butila e isobutila.
6. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, hidroxila, Ci-7-alcoxila, halogênio, halogênio-Ci_7-alcoxila, -C(O)OR6, em que R6 é Ci-7-alquila, amino e pirrolil.
7. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alcoxila e halogênio.
8. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por R3 ser halogênio.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por e R4 ser selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxila, Ci_7-alcoxila e Ci_7-alcoxila- Ci_7-alcoxila.
10. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados por R5 ser hidrogênio.
11. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados por G ser G1 e em que R7 e R11 são hidrogênio; R8 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio ou -NH-C(O)-R25, em que R25 é Ci-7-alquila; e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquilaf halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, ciano, -C(O)OR26f em que R26 é hidrogênio ou Ci_7-alquila, -(CH2)m-S(O)2-NH-R27, em que m é 0 ou 1 e R27 é selecionado a partir de C1-7-alquila, heteroarila não-substituído e heteroarila substituído por Ci- 7-alquila; e -NH-S(O)2-R28, em que R28 é Ci_7-alquila; ou R8 e R9 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados e R8 e R9 em conjunto são - CH2-S(O)2-CH2-.
12. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados por R7, R8, R10 e R11 serem hidrogênio; e R9 ser selecionado a partir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, ciano, -C(O)OR26, em que R26 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, -(CH2)m-S(O)2-NH-R27, em que m é 0 ou 1 e R27 é selecionado a partir de Ci-7-alquila, heteroarila não-substituído e heteroarila substituído por Ci- v-alquila; e -NH-S(O)2-R28, em que R28 é Ci-7-alquila.
13. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados por G ser e em que R12 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, halogênio e amino; R13 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, ciano, nitro, fenila, tetrazolila, benzoimidazolila, -COOR , em que R29 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, hidroxila-Ci-7-alcoxila, ciano-Ci-7-alcoxila, -CONHR30, em que R30 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, C3-7- cicloalquila, hidroxila-Ci-7-alquila, Ci-7- alcoxila-Ci-7-alquila, halogênio-Cx.-y-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, -(CH2)n-NH-C(O)-R31, em que η é 1 ou 2 e R31 é Ci_7-alquila, -S(O)2-R33, em que R33 é Ci-7-alquila, -O-S(O)2-R34, em que R34 é Ci-7-alquila, e -CO-heterociclila, em que heterociclila é um anel selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, sendo o dito anel não-substituído ou substituído por um grupo selecionado a partir de hidroxila, carboxila, carbamoíla e Ci-7-alcanoíla; R14 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila, ciano, carbamoíla, -COOR35, em que R35 é hidrogênio ou C^-alquila, halogênio e halogênio-Ci-7-alquila; e R15 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, ciano, halogênio e halogênio-Ci-7- alquila.
14. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 13, caracterizados por R12, R14 e R15 serem hidrogênio; e R13 ser selecionado a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, ciano,nitro, fenila, tetra- zolila, benzoimidazolila, -COOR29, em que R29 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, -CONHR30, em que R30 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, hidroxila-Ci_7- alquila, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alquila, halogênio-C1.,-alquila, carboxila-Ci_7-alquila, -(CH2)n-NH-C(O)-R31, em que η é 1 ou 2 e R31 é Ci_7-alquila, e -CO-heterociclila, em que heterociclila é um anel selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, sendo o dito anel não-substituído ou substituído por um grupo selecionado a partir de hidroxila, carboxila, carbamoíla e C1-^alcanoila.
15. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados por G ser <formula>formula see original document page 265</formula> e em que R16 e R18 são hidrogênio; e R17 é carbamoíla ou -COOR32, em que R32 é hidrogênio ou Ci_7-alquila.
16. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados por G ser um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 266</formula> e em que <formula>formula see original document page 266</formula> R é hidrogênio ou halogênio; R20 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-Valquila, Cx-v-alcoxila, Ci-v-alcoxila-Ci-7-alquila e halogênio; e R21, R22 e R23 independentemente uns dos outros são hidrogênio ou halogênio.
17. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados por G ser G6 e em que R24 é hidrogênio ou Ci-7-alquila.
18. - Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por terem a fórmula <formula>formula see original document page 267</formula> em que A é -O- ou -NH-; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alcoxila e halogênio; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de C2- v-alquila, C2-7-alquenila, halogênio-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila, e benzila; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Cx-7-alquilaf hidroxila, Ci-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila, hidroxila-Ci-7-alcoxila, Ci^-alcoxila-Cx.-y-alcoxila, -0-C3-7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7- alcoxila, -C(O)OR6, em que R6 é Ci-7-alquila, amino e pirrolil; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxila, Ci-7-alcoxila, amino, nitro, hidroxila-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alcoxila, and -O-benzila; ou R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados e R3 e R4 em conjunto são -O- C (CH3) 2-CH=CH- ; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio e Ci-7-alcoxila; é selecionado a partir do grupos <formula>formula see original document page 268</formula> em que R7 e R11 são hidrogênio; R8 e R10 independentemente um do outro são hidrogênio ou -NH-C (O)-R25, em que R25 é Ci-7-alquila; R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, ciano, -C(O)OR26, em que R26 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, - (CH2)m-S (O)2-NH-R , em que m é 0 ou 1 e R selecionado a partir de Ci-7-alquila, heteroarila não-substituído e heteroarila substituído por Ci- .7-alquila; e -NH-S(O)2-R28, em que R28 é C^-alquila; ou R8 e R9 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados e R8 e R9 em conjunto são -CH2-S(O)2-CH2-; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Cx-7-alquila, halogênio e amino; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-v-alquila, ciano, nitro, fenila, tetrazolila, benzoimidazolila, -COOR29, em que R29 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, -CONHR30, em que R30 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, hidroxila-Ci-7- alquila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, -(CH2)n-NH-C(O)-R31, em que η é 1 ou 2 e R31 é Ci-7-alquila, e -CO-heterociclila, em que heterociclila é um anel selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, sendo o dito anel não-substituído ou substituído por um grupo selecionado a partir de hidroxila, carboxila, carbamoíla e Ci_7-alcanoíla; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila, ciano, carbamoíla, halogênio e halogênio-Ci-7-alquila; R15 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, ciano, halogênio e halogênio-Ci-v-alquila; R16 e R18 são hidrogênio; R17 é carbamoíla ou -COOR32, em que R32 é hidrogênio ou Ci-7-alquila; R19 é hidrogênio ou halogênio; R20 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila e halogênio; R21, R22 e R23 independentemente um do outro são hidrogênio ou halogênio; R24 é hidrogênio ou Ci_7-alquila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
19. - Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de: 4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - benzonitrila, 4-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- benzonitrila, N-{3-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - fenil}-acetamida, N- {3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-fenil}-acetamida, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4-etil- fenil)-amina, C-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] fenil}-.W-metil-metanossulf onamida, (2,2-dioxo-2,3-diidro-lH-2À6-benzo[c] tiofen-5-il)- [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina, ácido 4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-benzóico, 4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-N- (5-metil-isoxazol-3-il)-benzenossulfonamida, N-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] fenil}-metanossulfonamida, [5-(lH-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-il] -[1-(3-etoxi-4 metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina, (7-cloro-4-metoximetil-quinolin-2-il)-[1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6-fluoro quinolin-2-il)-amina, 6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - nicotinonitrila, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina, (6-cloro-piridin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-il]-amina, etil éster de ácido 6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-nicotínico, éster metílico de ácido 6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil) piperidin-4-ilamino]-nicotínico, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5-nitro- piridin-2-il)-amina, (5-bromo-piridin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-il]-amina, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6-metil- 5-nitro-piridin-2-il)-amina, N6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-3- nitro-piridina-2,6-diamina, éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4-metoxi benzil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotínico, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6- metil-5-fenil-nicotinonitrila, 2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-5-fluoro-nicotinonitrila, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin- 2-il-amina, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il] -(5-metil- [1,6]naftiridin-2-il)-amina, {2-cloro-6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-4-il}-metanol, éster metílico de ácido 6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-nicotínico, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (3- trifluorometil-piridin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6-metil-5 nitro-piridin-2-il)-amina, Ne- [1- (4-cloro-3-etoxi-benzil) -piperidin-4-il] -3-nitro- piridina-2,6-diamina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6-cloro-4 metoximetil-piridin-2-il)-amina, 2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6- metil-nicotinonitrila, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(6-fluoro- quinolin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5-metil- [1,6]naftiridin-2-il)-amina, 6-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila, 6-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino] - nicotinonitrila, -6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila, -6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - nicotinonitrila, -6-[1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila, 6-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinonitrila, -6-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotinonitrila, -6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] nicotinonitrila, -6-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] nicotinonitrila, -6-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] nicotinonitrila, -6-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotinonitrila, -6-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil) -piperidin-4-ilamino]- nicotinamida, -6-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinamida, -6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinamida, -6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - nicotinamida, -6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - nicotinamida, -6-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - nicotinamida, -6-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotinamida, -6-[1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinamida, -6-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - - nicotinamida, -6-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotinamida, .6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] nicotinamida, -6-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] nicotinamida, -6-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotinamida, ácido 6- [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, ácido 6- [1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, ácido 6- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, ácido 6- [1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, ácido 6- [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, ácido 6- [1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - nicotínico, ácido 6-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, ácido 6- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, ácido 6- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5- (1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina, [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina, [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (lH-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina, [1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina, [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil-piridin-2 -il)-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina, [1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietoxi-4-iodo-benzil)-piperidin-4-il]- (5- trifluorometil-piridin-2-il)-amina, [1-(3-etoxi-4-iodo-5-metoximetoxi-benzil)-piperidin-4- il] -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4 - il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina, éster metílico de ácido 6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico, éster metílico de ácido 6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil- nicotínico, éster metílico de ácido 6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil) piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico, éster metílico de ácido 6-[1-(4-metoxi-3-propoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil- nicotínico, éster metílico de ácido 6-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-trifluorometil- nicotínico, [1- (3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin-2 il-amina, [1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il]-quinolin- -2-il-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin-2 il-amina, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin- -2-il-amina, {l-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzil]-piperidin-4-il} quinolin-2-il-amina, [1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2-il-amina, [1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2-il-amina, [1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin -2-il-amina, [1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2-il-amina, [1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin -4-il]-quinolin-2-il-amina, [1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin-2-il- amina, -3-isopropoxi-5-[4-(quinolin-2-ilamino)-piperidin-1- ilmetil]-fenol, [1- (3 , 5-diisopropoxi-benzil) -piperidin-4-il] -quinolin2-il-amina, [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2-i1-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2-il-amina, [1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2 -il-amina, [1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- quinolin-2-il-amina, [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] quinolin-2 -il-amina, [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil- quinolin-2-il)-amina, [1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil quinolin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil- quinolin-2-il)-amina, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4-metil quinolin-2-il)-amina,3 -i sopropoxi-5-[4-(4-metil-quinolin-2-ilamino)- piperidin-l-ilmetil]-fenol, [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4-metil- quinolin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- (4- metil-quinolin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- metil-quinolin-2-il)-amina, [1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- metil-quinolin-2-il)-amina, [1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4- metil-quinolin-2-il)-amina, [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] - (4-metil-quinolin-2-il)-amina, (4-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-il]-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-cloro- quinolin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4- cloro-quinolin-2-il)-amina, [1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (4- cloro-quinolin-2-il)-amina, (8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-il]-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(8-cloro- quinolin-2-il)-amina, -4-[4-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-piperidin-l-ilmetil]2-etoxi-fenol, (8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-il]-amina, (8-cloro-quinolin-2-il)-{l-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi) benzil]-piperidin-4-il}-amina, (8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil) piperidin-4-il]-amina, [1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (8- cloro-quinolin-2-il)-amina, [1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(8-cloro quinolin-2-il)-amina, (8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina, (8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H- cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina, (8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-il]-amina, etil éster de ácido 4-[4-(8-cloro-quinolin-2-ilamino) - piperidin-l-ilmetil]-2,6-dietoxi-benzóico, (8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3 , 5-dietoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-il]-amina, [1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (8- cloro-quinolin-2-il)-amina, (8-cloro-quinolin-2-il)-[1-(3 , 5-dietoxi-4-pirrol-l-il- benzil)-piperidin-4-il]-amina, [1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, isoquinolin-l-il-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)- piperidin-4-il]-amina, [1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1- (8-etoxi-2 , 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin -4-il]-isoquinolin-l-il-amina, [1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-isoquinolin-l- il-amina, -3-isopropoxi-5-[4-(isoquinolin-l-ilamino)-piperidin-1- ilmetil]-fenol, [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] - isoquinolin-l-il-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil) piperidin-4-il]-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-etoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-il]-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(3-cloro- isoquinolin-l-il) -amina, -4-[4-(3-cloro-isoquinolin-l-ilamino)-piperidin-1- ilmetil]-2-etoxi-fenol, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(4-difluorometoxi-3- etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-etoxi-4-isobutoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(4-metoxi-3-propoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina, [1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (3- cloro-isoquinolin-l-il)-amina, [1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(3-cloro- isoquinolin-l-il) -amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-il]-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H- cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-il]-amina, (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-il]-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (3- cloro-isoquinolin-l-il)-amina, [1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (3- cloro-isoquinolin-l-il)-amina, [1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (3- cloro-isoquinolin-l-il)-amina, éster metílico de ácido 5-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)- piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil) - piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(3-etoxi-4-hidroxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil) - piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(4-metoxi-3-propoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4- metoxi-benzil]-piperidin-4-ilamino}-pirazina-2- carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2ff- cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2- carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(3, 5-diisopropoxi-benzil) piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi- benzil) -piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi- benzil) -piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(4-amino-3,5-dietoxi- benzil) -piperidin-4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, éster metílico de ácido 5-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l- il-benzil)-piperidin-4-ilamino] -pirazina-2-carboxílico -2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino] - isonicotinonitrila, -2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino] - isonicotinamida, -2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - isonicotinonitrila, -2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - isonicotinamida, -2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - isonicotinonitrila, -2-[1- (3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotinamida, -2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-isonicotinonitrila, -2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-isonicotinamida, -6-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -4 -1rifluorometil-nicotinamida, -6-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotinamida, -6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino]-A- trifluorometil-nicotinamida, -6-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotinamida, ácido 6-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4 ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico, ácido 6- [1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4 ilamino]-4 -trifluorometil-nicotínico, ácido 6- [1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico, ácido 6- [1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-4-trifluorometil-nicotínico, amida de ácido 5-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin -4-ilamino]-pirazina-2-carboxílico, -6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida, -6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] N-ciclobutil-nicotinamida, ácido ( {6- [1- (4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4 ilamino]-piridina-3-carbonil}-amino)-acético, -6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] N-(2-metoxi-etil)-nicotinamida, {6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona, {6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-3-il}-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)- metanona, -6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-nicotinamida, -6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - N- (2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, N-(2-acetilamino-etil)-6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi- benzil) -piperidin-4-ilamino]-nicotinamida, amida de ácido 1-{6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-piridina-3-carbonil}-piperidina-4- carboxílico, -1-(4-{6- [1- (4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridina-3-carbonil}-piperazin-l-il)-etanona, ácido l-{6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridina-3-carbonil}-piperidina-4-carboxílico, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
20. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de: (3-cloro-isoquinolin-l-il)-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro- bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina, éster metílico de ácido 5-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro- bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-pirazina-2- carboxílico, [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- (5- metanossulfonil-piridin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- (5- metanossulfonil-piridin-2-il)-amina, [1-(2,6-dietoxi-4*-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin4-il]-(5-metanossulfonil-piridin-2-il)-amina, éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(3,5-dietoxi-4- fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotínico, éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(4-cloro-3,5- dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotínico, éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(2,6-dietoxi-41 - fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]- isonicotínico, {6-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- piperidin-4-ilamino]-piridin-3-iloxi}-acetonitrila,3-{6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-3 -iloxi}-propano-1,2-diol,3 -{6-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- piperidin-4-ilamino]-piridin-3-iloxi}-propano-1,2-diol -3-{6-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- piperidin-4-ilamino]-piridin-3-iloxi}-propan-l-ol, -3-{6- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-3-iloxi}-propan-l-ol, -6-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)- piperidin-4-ilamino]-piridin-3-il éster de ácido metanossulfônico, ácido 2-cloro-6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ilamino]-isonicotínico, ácido 2-cloro-6-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4- ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-isonicotinico, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
21. - Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de: -4-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- benzonitrila, -6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- nicotinamida, -6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] - nicotinamida, ácido 6- [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, ácido 6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-nicotínico, [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]- [5- (1H- tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-quinolin-2- il-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4- metil-quinolin-2-il)-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]- isoquinolin-l-il-amina, ácido ({6- [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridina-3-carbonil}-amino)-acético, {6-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona, ácido 1-{6 - [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4 - ilamino]-piridina-3-carbonil}-piperidina-4-carboxíIico, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
22. - Processo para a manufatura de compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, processo este caracterizado por compreender a) fazer reagir um composto da fórmula geral <formula>formula see original document page 294</formula> em que G é tal como definido na reivindicação IeX é um grupo retirante, com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 294</formula> em que A e R1 até R5 são tais como definidos na reivindicação 1, para obter-se um composto da fórmula e, se desejado, converter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável; ou, alternativamente, b) fazer reagir um composto da fórmula geral <formula>formula see original document page 294</formula> em que G é tal como definido na reivindicação 1, com um aldexdo da fórmula em que A e R1 até R5 são tais como definidos na reivindicação 1, pelo emprego de um agente de redução para se obter um composto da fórmula e, se desejado, converter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.
23. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados por serem manufaturados de acordo com um processo de acordo com a reivindicação 22.
24.-composições farmacêuticas, caracterizadas por compreenderem um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, bem como um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
25. - Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadas por se destinarem ao tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5 5.
26. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados por se destinarem ao uso como substâncias terapeuticamente ativas.
27. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados por se destinarem ao uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST 15 do subtipo 5.
28. Método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5, caracterizado por o método compreender administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 a um ser humano ou animal.
29. - Uso dos compostos da fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5.
30. - Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por se destinar ao tratamento e/ou prevenção de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus do tipo II, glicose de jejum prejudicada, tolerância a glicose prejudicada, complicações diabéticas micro- e macrovasculares, após- transplante em diabetes mellitus do tipo I, diabetes de gestação, obesidade, enfermidades inflamatórias do intestino, tais como doença de Crohn ou colite ulcerosa, má-absorção, doenças de auto-imunização tais como artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase e outros distúrbios da pele, e imunodeficiências.
31. - Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por se destinar ao tratamento e/ou prevenção de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus do tipo II, glicose de jejum prejudicada e tolerância a glicose prejudicada.
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