KR20150092282A - 신규한 피리딘 유도체 - Google Patents

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KR20150092282A
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우베 그레터
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure pct00211

상기 식에서,
R1 내지 R3은 명세서 및 특허청구범위 정의된 바와 같다.

Description

신규한 피리딘 유도체{NOVEL PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적 작용제 화합물에 관한 것이다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링 수용체 상과에 속하는 세포막 수용체의 부류이다. 현재 2개의 아형, 즉, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 주로 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 주로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교세포에서 발견되고 뉴런에서 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은 몇몇의 초기 화합물이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 죽상 경화증(문헌[Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골질량 조절(문헌[Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36], 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55], 문헌[Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 포함하는 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 갖는 것으로 제시되었다는 사실에 기인하여 지난 십년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
허혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 불충분한 조직 산화를 야기하는 정상 혈액 공급의 중단을 특징으로 한다. 재산화, 예를 들어 재관류는 정상 조직 산화를 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터 산소 및 영양분의 부재는 순환의 회복이 추가 조직 손상을 야기하는 증상을 발생시킨다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새롭게 되돌아온 혈액에 의해 구역에 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 숙주를 방출한다. 회복된 혈류는 세포 단백질, DNA 및 원형질막을 손상시키는 세포 내에 산소를 재도입한다.
원격 허혈성 전조건화(RIPC)는 허혈 및 재관류에 의해 초래된 손상에 대하여 신체의 내인성 보호능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 허혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 허혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항을 부여하는 흥미로운 현상을 기재한다. 기관 또는 조직의 일시적인 허혈 및 재관류가 보호를 부여하는 실제 기작은, 여러 가설이 제안되어 있지만, 현재 공지되지 않았다.
체액성 가설은 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예컨대, 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 아직 확인되지 않은 일부 다른 체액성 인자)이 혈류로 들어가고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써 허혈성 전조건화에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근 데이터는 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전조건화에 관여할 수 있고 염증 반응의 하향조절에 의해 재관류 손상을 막도록 기여함을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 구체적으로, CB2 툴 작용제를 사용하는 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Z Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 줄이기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
더욱이, 지난 몇 년간에 걸쳐, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 하위-만성 및 만성 설정에 관심이 있을 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향조절은 근육섬유모세포(섬유증 진행에 대한 책임이 있는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 연관된 만성 질병의 동물 모델에 연관되는 것으로 제시되었다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 문헌[Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제 만성 전신 경화증에서 항-섬유증 효과를 나타내는 것으로 제시되었고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질병과 연관된 섬유성장을 포함하는 간 병리생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 문헌[Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 주요한 표적으로서 부각되었다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 할로페닐알킬, 알킬설판일, 옥산일알콕시, 할로페닐 또는 옥솔란일알콕시이고;
R2는 할로겐, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아제티딘일, 사이클로알킬옥시, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 하이드록시아제티딘일, 하이드록시옥세탄일 또는 할로옥세탄일이고;
R3은 (알킬)(옥소)피롤리딘일 또는 -C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8이고;
R4 및 R5는 수소, 알킬, 페닐, 페닐알킬, 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 할로알킬, 할로페닐 및 옥솔란일로부터 독립적으로 선택되거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 옥세탄일, 티에탄일, 1,1-다이옥소-1λ6-티에탄일, 아제티딘일, 할로아제티딘일, 2-옥사-스피로[3.3]헵틸, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 옥소피페리딘일, 테트라하이드로티오피란일, 2-옥소-[1,3]옥사지난일, 1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난일, 2-옥소-헥사하이드로-피리미딘일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란일, 2-옥소-[1,3]다이옥산일, 1,1-다이옥소티안일, 알킬카본일피페리딘일, 알킬카본일아제티딘일, 페닐알킬옥시카본일아제티딘일, 옥솔란일 또는 페닐알킬옥시카본일피롤리딘일을 형성하고,
R6 및 R7은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
R4 및 R5 중 하나 및 R6 및 R7 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고, 나머지는 둘다 동시에 수소이고;
R8은 -NH2, 알콕시, 알킬아미노 또는 하이드록실이다.
화학식 I의 화합물은, 예컨대 통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 신경퇴화, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 당뇨병성 망막병증, 망막정맥폐쇄 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하고 CB2 수용체를 조절하고 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
본원에서 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸이다. 알킬의 구체적인 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸이다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. "사이클로알킬"의 구체적인 예는 사이클로프로필 및 사이클로헥실이다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합으로, 화학식 알킬-O-의 기(이때, 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 갖는다)를 의미하고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 구체적인 "알콕시"는 메톡시, 에톡시 및 tert-부톡시이다.
용어 "옥시"는, 단독으로 또는 조합으로, -O- 기를 의미한다.
용어 "옥소"는, 단독으로 또는 조합으로, =O 기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 용어 "할로"는 다른 기와 조합되어, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4개의 할로겐, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환된 것을 나타낸다. 구체적인 "할로겐"은 불소이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 알로겐으로 치환된 알킬 기를 의미한다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는, 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 할로겐, 구체적으로 1 내지 5개의 할로겐, 구체적으로 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 구체적인 "할로알콕시"는 펜타플루오로프로필옥시, 트라이플루오로프로필옥시 및 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합으로, -OH 기를 의미한다.
용어 "카본일"은, 단독으로 또는 조합으로, -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합으로, 1차 아미노 기(-NH2), 2차 아미노 기(-NH-) 또는 3차 아미노 기(-N-)를 의미한다.
용어 "아미노카본일"은, 단독으로 또는 조합으로, -C(O)-NH2, -C(O)-NH- 또는 -C(O)-N- 기를 나타낸다.
용어 "설폰일"은, 단독으로 또는 조합으로, -S(O)2- 기를 나타낸다.
용어 "설핀일"은, 단독으로 또는 조합으로, -S(O)- 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사 작용으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피바로일옥시메틸 에스터이다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사 작용으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범위 내에 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 개시된 표준 방법을 사용하여 합성의 단계의 말에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 tert-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히 R1이 할로겐, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알킬설폰일 또는 알킬설핀일이고; R2가 할로겐, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아제티딘일 또는 사이클로알킬옥시이고; R4 및 R5가 수소, 알킬, 페닐, 페닐알킬, 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 할로알킬 및 할로페닐로부터 독립적으로 선택되거나, R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 옥세탄일, 티에탄일, 1,1-다이옥소-1λ6-티에탄일, 아제티딘일, 할로아제티딘일, 2-옥사-스피로[3.3]헵틸, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 옥소피페리딘일, 테트라하이드로티오피란일, 2-옥소-[1,3]옥사지난일, 1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난일, 2-옥소-헥사하이드로-피리미딘일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란일 또는 2-옥소-[1,3]다이옥산일을 형성하거나, R4 및 R5 중 하나 및 R6 및 R7 중 하나가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고, 나머지가 둘다 동시에 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1이 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 할로페닐알킬 또는 옥솔란일알콕시인 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로프로필메톡시, 펜타플루오로프로필옥시, 플루오로페닐메틸, 부틸설판일, 옥산일메톡시, 클로로플루오로페닐, 옥솔란일메톡시, 플루오로에톡시, 다이플루오로에톡시 또는 다이플루오로프로필옥시인 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로프로필메톡시, 펜타플루오로프로필옥시, 플루오로페닐메틸 또는 옥솔란일메톡시인 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로알킬알콕시 또는 할로알콕시인 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로프로필메톡시 또는 펜타플루오로프로필옥시인 화학식 I의 화합물;
R2가 사이클로알킬, 할로아제티딘일, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 할로알킬 또는 할로옥세탄일인 화학식 I의 화합물;
R2가 브로모, 트라이플루오로메톡시, 사이클로프로필, 다이플루오로아제티딘일, 플루오로사이클로부틸, 하이드록시사이클로부틸 플루오로옥세탄일 또는 트라이플루오로메틸인 화학식 I의 화합물;
R2가 사이클로프로필, 다이플루오로아제티딘일, 플루오로사이클로부틸, 하이드록시사이클로부틸 또는 트라이플루오로메틸인 화학식 I의 화합물;
R2가 사이클로알킬 또는 할로아제티딘일인 화학식 I의 화합물;
R2가 사이클로프로필 또는 다이플루오로아제티딘일인 화학식 I의 화합물;
R3이 (메틸)(옥소)피롤리딘일 또는 -C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8인 화학식 I의 화합물;
R3이 -C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8인 화학식 I의 화합물;
R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 알킬이고, 나머지가 알킬, 할로알킬, 페닐, 사이클로알킬 및 테트라하이드로피란일로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물;
R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지가 메틸, 트라이플루오로메틸, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로프로필 및 테트라하이드로피란일로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄일, 1,1-다이옥소-1λ6-티에탄일, 피페리딘일, 사이클로알킬, 옥솔란일 또는 티에탄일을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄일, 옥소피롤리딘일, tert-부틸옥시카본일피페리딘일, 1,1-다이옥소-1λ6-티에탄일, 1,1-다이옥소티안일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 사이클로부틸, 옥솔란일, 티에탄일, 메틸카본일피페리딘일, 메틸카본일아제티딘일, 페닐메톡시카본일아제티딘일 또는 페닐메톡시카본일피롤리딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄일 또는 1,1-다이옥소-1λ6-티에탄일을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R6 및 R7이 둘다 동시에 수소인 화학식 I의 화합물;
R4 및 R5 중 하나 및 R6 및 R7 중 하나가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성하고, 나머지가 둘다 동시에 수소인 화학식 I의 화합물;
R8이 -NH2, 에톡시, tert-부톡시, 메틸아미노, 하이드록실, 다이메틸아미노 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물; 및
R8이 -NH2 또는 에톡시인 화학식 I의 화합물
에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화합물들로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
{3-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-옥세탄-3-일}-아세트산 에틸 에스터;
tert-부틸 3-({[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]카본일}아미노)-5-메틸헥산오에이트;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드;
3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-페닐-프로피온산 에틸 에스터;
3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-메틸-부티르산 에틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-2-메틸카밤오일-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸카밤오일메틸-헥실)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸카밤오일메틸-3-페닐-프로필)-아미드;
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-펜틸)-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-펜틸)-아미드;
2-[({[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]카본일}아미노)메틸]-4-메틸펜탄산;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (rel-(1S,2R)-2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-카밤오일메틸-2-메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카밤오일메틸-2-메틸-프로필)-아미드;
(+)-시스-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
(-)-트랜스-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카밤오일메틸-2-메틸-프로필)-아미드;
(+)-시스-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
(-)-시스-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
3-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-5-메틸-헥산산 에틸 에스터;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-카밤오일메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카밤오일메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (3-메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-카밤오일-1-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드;
5-브로모-6-(프로판-2-설핀일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
4-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-4-메톡시카본일메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
(3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스터;
(3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터;
(4-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-테트라하이드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
(3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산;
(4-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-테트라하이드로-피란-4-일)-아세트산;
(-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아미드; 및
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-테트라하이드로-티오피란-4-일)-아미드.
본 발명은 또한 하기 화합물들로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-사이클로부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-티에탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-아제티딘-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3,3-다이플루오로-사이클로부틸)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (6-카밤오일메틸-2-옥사-스피로[3.3]헵트-6-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘-4-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-테트라하이드로-티오펜-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-2-옥소-피페리딘-4-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (5-카밤오일메틸-2-옥소-[1,3]옥사지난-5-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-4-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-6-옥소-피페리딘-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (5-카밤오일메틸-2-옥소-헥사하이드로-피리미딘-5-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (5-카밤오일메틸-2-옥소-[1,3]다이옥산-5-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-테트라하이드로-피란-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-피페리딘-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-테트라하이드로-티오피란-3-일)-아미드; 및
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (5-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-5-일)-아미드.
본 발명은 또한 하기 화합물들로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티안-4-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-아미노-3-옥소-1-(옥솔란-3-일)프로필]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
N-[3-아미노-3-옥소-1-(옥솔란-3-일)프로필]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
메틸 2-[1-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]사이클로부틸]아세테이트;
2-[1-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]사이클로부틸]아세트산;
N-[1-(2-아미노-2-옥소에틸)사이클로부틸]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
에틸 1-[[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]메틸]사이클로프로판-1-카복실레이트;
N-[1-아세틸-4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드;
N-[1-아세틸-3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(2-메틸프로필설판일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(옥산-4-일메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(옥솔란-2-일메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]피롤리딘-1-카복실레이트;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드; 및
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드.
본 발명은 또한 하기 화합물들로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-페닐-프로피온산 에틸 에스터;
(+)-시스-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드; 및
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아미드.
본 발명은 또한 하기 화합물들로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
N-[1-(2-아미노-2-옥소에틸)사이클로부틸]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(옥솔란-2-일메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드; 및
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드.
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드가 본 발명의 구체적인 목적이다.
화학식 I의 화합물의 합성은, 예를 들어, 하기 반응식에 따라 달성될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, R1 내지 R3은 하기 반응식에서 상기 정의된 의미를 갖는다.
반응식 1의 과정에 따라서, 화합물 AA(R' = H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는, 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. AA는 시판 중이거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
화합물 AB는 AA로부터 당업자에게 공지된 조건 하에 적합한 산화제에 의한 산화(단계 a), 예컨대 상온에서 다이클로로메탄 중 3-클로로 퍼벤조산에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다.
6-클로로 또는 6-브로모-피콜린 AC(X = Cl, Br)로의 화합물 AB의 전환은 추가의 용매 없이 또는 클로로폼과 같은 적합한 용매 중에서 20℃와 용매의 비등점 사이의 온도에서의 포스포릴 트라이클로라이드 또는 트라이브로마이드에 의한 처리에 의해, 또는 문헌에 공지된 다른 조건의 사용에 의해 달성될 수 있다(단계 b).
6-클로로- 또는 브로모-피콜린 AC(X = Cl, Br)는 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드의 존재 하에, 불활성 용매, 예를 들어 다이메틸폼아미드의 존재 또는 부재 하에, 실온부터 용매의 환류 온도까지의 온도, 구체적으로 실온에서의 적절히 치환된 1차 또는 2차 알콜 AD에 의한 반응에 의해 화합물 AE로 변환될 수 있다(단계 c).
화합물 AE는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의한 비누화(R'가 H가 아닌 화합물 AE의 경우)[예컨대, 0℃와 사용된 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 테트라하이드로푸란/에탄올 또는 다른 적합한 용매 중에서 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용함]에 의해 화합물 II로 더욱 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 상기한 바와 같은 당업계에 공지된 아미드 커플링 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질, 화학식 AA, AD 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 반응성이거나 안정하지 않은 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기 (P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 바와 같은)가 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 후속 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 AA 내지 AE, AC, II 또는 III의 하나 이상의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적인 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 경유하여 이들의 거울상체로 분리될 수 있다.
반응식 2의 과정에 따라서, 화합물 BA(R' = H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는, 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. BA는 시판 중이거나(예컨대, R'가 메틸인 경우: 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 CAN 1214353-79-3), 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
화합물 AC는 50℃와 용매의 비등점 사이의 온도에서 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중의 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀, 및 염기, 예컨대 세슘 카본에이트의 존재 하에 적절히 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 금속 종의 화학식 BB(M은, 예컨대 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터)(단계 a), 예컨대 오르가노트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 커플링시키거나, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 다이메톡시에탄 중의 적합한 촉매, 구체적으로 팔라듐 촉매, 더욱 구체적으로 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카본에이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링시킴으로써, BA로부터 제조될 수 있다. 선택적으로, 화합물 BB는 또한 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서, 바람직하게는 용매의 비등점에서 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐, 및 염기, 예컨대 세슘 카본에이트를 사용함으로써 BA에 커플링되는 아민일 수 있다. 선택적으로, 알케닐-함유 R2 잔기는 문헌에 기술된 조건, 예컨대 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서, 구체적으로 상온에서, 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 수소 기체를 사용하는 수소화 반응을 사용하여, 상응하는 알킬 동질체 AC로 전환될 수 있다.
화합물 AC는 i) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 화합물 AE를 형성하는 화합물 AD와의 반응; ii) 반응식 1의 단계 d에 기술된 바와 같은 비누화; 및 iii) 반응식 1의 단계 e에 기술된 바와 같은 아미드 결합 형성에 의해 화합물 I로 더욱 전환될 수 있다.
또한, 화합물 BA는 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같은 화합물 AD에 의한 처리에 의해 화합물 BC로 전환될 수 있다(단계 b).
화합물 AE로의 화합물 BC의 후속 변환은 AC로의 BA의 전환에 대해 기술된 바와 같이 달성될 수 있다(단계 a).
화합물 AE는 i) 반응식 1의 단계 d에 기술된 비누화; ii) 반응식 1의 단계 e에 기술된 아미드 결합 형성에 의해 화합물 I로 더욱 전환될 수 있다.
다르게는, 화합물 BC(R' = 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는, 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)는 i) 반응식 1의 단계 d에 기술된 바와 같이 산 동질체 BC(R' = H)로 전환될 수 있고; ii) 반응식 1의 단계 e에 기술된 바와 같은 아민 III에 의한 처리에 의해 상응하는 아미드 BD로 변환될 수 있고; iii) 단계 a에 기술된 바와 같이 BB와 반응하여 화합물 I에 도달할 수 있다.
또한, R1이 알킬설폰일 잔기인 화학식 I의 화합물은 하기 반응 순서를 사용하여 합성될 수 있다: i) 예컨대, 바람직하게는 100 내지 150℃의 온도에서 DMSO와 같은 용매 중에서 세슘 카본에이트와 같은 염기의 존재 하에 티오에터 BC를 수득하기 위한 화합물 BA(예컨대, R'가 H인 경우: 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산; CAN 959958-25-9)와 티올 AD의 반응; ii) 예컨대, 바람직하게는 상온에서 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 3-클로로벤조퍼옥소산과 같은 산화제의 사용에 의한 상응하는 설폰일 동질체 BC(R1 = S(O)2-알킬)로의 티오에터 BC(R1 = S-알킬)의 전환; iii) AC로의 BA의 전환에 대해 논의된 바와 같은 화합물 AE로의 설폰일 유도체 BC의 변환(단계 a); 및 iv) 반응식 1의 단계 d에 기술된 바와 같은 비누화, 및 이어서 반응식 1의 단계 e에 기술된 바와 같은 아미드 결합 형성을 통한 설폰일 유도체 I로의 추가 전환. 선택적으로, 상기 반응 순서의 열 순서는 상호교환될 수 있다. R1이 알킬설핀일 잔기인 화학식 I의 화합물은 상응하는 설폰일 동질체 BC(R1 = S(O)2-알킬)로의 티오에터 BC(R1 = S-알킬)의 전환을 생략한 것을 제외하고는 이의 알킬설폰일 동질체와 유사하게 합성될 수 있다.
또한, 화합물 I은 하기 반응 순서를 적용함으로써 합성될 수도 있다: i) 반응식 1의 단계 d에 기술된 바와 같은, 이의 산 동질체 BC(R' = H)로의 화합물 BA(R' = 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는, 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Orgainic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)의 비누화; ii) 반응식 1의 단계 e에 기술된 바와 같이 아민 III을 사용하는 처리에 의한 상응하는 아미드로의 전환; iii) 단계 a에 기술된 바와 같은 화합물 BB와의 반응; 및 iv) 단계 b에 기술된 바와 같은 화합물 AD와의 반응. 선택적으로 단계 iii) 및 단계 iv)는 상호교환될 수 있다.
출발 물질 중 하나인 화학식 BA, BB, AD 또는 III의 화합물이 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 반응성이거나 안정하지 않은 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 바와 같음)가 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 후속 단계에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 BA, BB 또는 AD의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 AC 및 AE의 피콜린은 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적인 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 경유하여 이들의 거울상체로 분리될 수 있다.
반응식 3의 과정에 따라서, 화합물 BC(R' = H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는, 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. BC는 시판 중이거나, 문헌에 기술되어 있거나, 반응식 3에 기술된 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00004
화합물 AE(이러한 경우, R2가 할로아제티딘일 또는 피롤리딘일임)는, 당업계에 널리 공지된 방법(단계 a), 예를 들어 환류 조건 하에 다이옥산 중에서 칼륨 카본에이트와 같은 염기의 존재 하에 팔라듐(II)아세테이트/2-(다이사이클로헥실포스피노) 바이페닐에 의한 팔라듐-촉진된 아민화를 사용하거나, 100℃의 톨루엔 중에서 세슘 카본에이트와 같은 염기의 존재 하에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/rac-BINAP(2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)를 사용하여, 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하여 적절히 치환된 아민 CA를 커플링시킴으로써, BC로부터 제조될 수 있다.
화합물 AE는 i) 반응식 1의 단계 d에 기술된 바와 같은 비누화; ii) 반응식 1의 단계 e에 기술된 아미드 결합 형성에 의해 화합물 I로 추가로 전환될 수 있다.
출발 물질, 화학식 BC 또는 CA의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 반응성이거나 안정하지 않은 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술됨)는 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하는 합성의 후속 단계에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 BC 또는 CA의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 AE의 피콜린은 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물일 수 있고, 이는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적인 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 경유하여 이들의 거울상체로 분리될 수 있다.
반응식 4의 과정에 따라서, 화합물 EA(X = Cl, Br, I, 트라이플루오로메탄설폰에이트; R' = H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는, 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)가 출발 물질로서 사용될 수 있다. EA는 시판 중이거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00005
화합물 AA는 DA로부터, 화학식 BB의 적절히 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐 금속 종(M은, 예컨대 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터)(단계 a), 예컨대 오르가노트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 50℃와 용매의 비등점 사이의 온도에서 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀, 및 염기, 예컨대 세슘 카본에이트의 존재 하에 커플링시키거나, 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 다이메톡시에탄 중에서 적합한 촉매, 구체적으로 팔라듐 촉매, 더욱 구체적으로 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카본에이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에 커플링시킴으로써, 제조될 수 있다. 선택적으로, 알케닐-함유 R2 잔기는, 문헌에 기술된 조건, 예컨대, 구체적으로 상온에서 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소 기체를 사용하는 수소화 반응에 의해, 상응하는 알킬 동질체 AA로 변환될 수 있다.
화합물 AB는 AA로부터, 반응식 1의 단계 a에 기술된 바와 같은 적합한 산화제를 사용하는 산화에 의해 제조될 수 있다(단계 b).
6-클로로- 또는 6-브로모-피콜린 AC(X = Cl, Br)로의 화합물 AB의 전환은 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다(단계 c).
화합물 AE는 AC로부터, 화학식 DB의 적절히 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 금속 종(M은, 예컨대 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터)(단계 d), 예컨대 오르가노트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 50℃와 용매의 비등점 사이의 온도에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀, 및 염기, 예컨대 세슘 카본에이트의 존재 하에 커플링시키거나, 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 다이메톡시에탄 중에서 적합한 촉매, 구체적으로 팔라듐 촉매, 더욱 구체적으로 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카본에이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 선택적으로, 알케닐-함유 R1 잔기는 문헌에 기술된 조건, 예컨대, 구체적으로 상온에서 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소 기체를 사용하는 수소화 반응에 의해, 상응하는 알킬 동질체 AE로 변환될 수 있다.
화합물 AE는 i) 반응식 1의 단계 d에 기술된 바와 같은 비누화(단계 e); ii) 반응식 1의 단계 e에 기술된 바와 같은 아미드 결합 형성(단계 f)에 의해 화합물 I로 추가로 전환될 수 있다.
출발 물질 중 하나인 화학식 DA, BB, DB 또는 III의 화합물이 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 반응성이거나 안정하지 않은 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술됨)는 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하는 합성의 후속 단계에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 DA, BB, AA, AB, AC, DB, AE, II 또는 III의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적인 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 경유하여 이들의 거울상체로 분리될 수 있다.
반응식 5의 과정에 따라서, 화합물 EA는 출발 물질로서 사용될 수 있다. EA는 시판 중이거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00006
화합물 EB는 EA로부터, 당업자에게 공지된 조건 하에 적합한 산화제를 사용하는 산화에 의해(단계 a), 예컨대 상온에서 다이클로로메탄 중 3-클로로 퍼벤조산을 사용하는 처리에 의해 제조될 수 있다.
6-클로로 또는 6-브로모 화합물 EC(X = Cl, Br)로의 화합물 EB의 전환은, 예컨대 추가적인 용매 없이, 또는 20℃와 용매의 비등점 사이의 온도에서 클로로폼과 같은 적합한 용매 중에서 포스포릴 트라이클로라이드 또는 트라이브로마이드를 사용하는 처리에 의해, 또는 문헌에 공지된 다른 조건의 사용에 의해, 달성될 수 있다(단계 b).
화합물 EC의 가수분해는 피콜린 ED를 야기하고, 당업자에게 공지된 산성 또는 염기성 조건 하에, 예컨대 100℃에서 나트륨 하이드록사이드의 수용액을 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다(단계 c).
화합물 II는 ED로부터, 화학식 DB의 적절히 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 금속 종(M은, 예컨대 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터임)(단계 d)을 반응식 6의 단계 d에 기술된 바와 같이 커플링시킴으로써, 제조될 수 있다. 선택적으로, 알케닐-함유 R1 잔기는 문헌에 기술된 조건, 예컨대 구체적으로 상온에서, 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서, 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 수소 기체를 사용하는 수소화 반응에 의해, 상응하는 알킬 동질체 II로 전환될 수 있다. 화합물 ED의 산 기가 R1 잔기를 도입하기 위해 적용된 조건과 상용성이 아닌 경우, 적합한 보호기, 예컨대 에스터 보호기, 예컨대 메틸 에스터는 단계 d 전에 도입될 수 있고, 후속 합성 지점에서 제거될 수 있다. 보호기 도입 및 제거는 당업계에 공지된 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다(보다 상세한 내용에 관하여는 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]을 참고한다).
화합물 I로의 화합물 II의 추가 전환은 반응식 1의 단계 e에 도시된 바와 같은 아미드 결합 형성 조건에 의해 수행될 수 있다(단계 e).
출발 물질 중 하나인 화학식 EA, DB 또는 III의 화합물이 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 반응성이거나 안정하지 않은 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술됨)는 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하는 합성의 후속 단계에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 EA 내지 ED, DB, II 또는 III의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적인 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 경유하여 이들의 거울상체로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 a의 화합물, 아미드 커플링제 및 염기의 존재 하의 하기 화학식 A의 화합물의 반응을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다;
[화학식 a]
R3-NH2
[화학식 A]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1 내지 R3은 청구범위 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
화학식 a의 화합물(R3-NH2) 또는 화학식 A의 화합물은 아미드 커플링 단계 (A) 내지 (I)에 대해 기술된 커플링 과정을 방해하는 작용기를 함유할 수 있다. 이러한 경우, 화학식 a의 화합물(R3-NH2) 또는 화학식 A의 화합물은 아미드 커플링 과정을 수행하기 전에 당업계에 공지된 방법에 의해 적절히 보호되어야 하고, 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의한 커플링 단계 후에 탈보호되어 화학식 I의 화합물을 전달한다.
화학식 A의 화합물과 화학식 a의 화합물(R3-NH2)을 위한 아미드 커플링제는, 예를 들어 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)이다. 구체적인 커플링제는 TBTU 및 HATU이다. 적합한 염기는 트라이에틸아민, N-메틸모폴린 및 구체적으로 다이이소프로필에틸아민을 포함한다. 당업계에 공지된 다른 방법은 화합물 A로부터 산 클로라이드를 제조하고 적합한 염기의 존재 하에 화학식 R3-NH2의 아민과 커플링시킴으로써 개시될 수 있다.
본 발명은 구체적으로
통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 신경퇴화, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 신경퇴화, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 신경퇴화, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물; 및
효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 신경퇴화, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법
에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 구체적으로 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 구체적으로 당뇨병성 망막병증, 망막정맥폐쇄 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도로 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물은 특히 유리체내 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004], 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000], 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외관을 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시될 것이다.
실시예
약어
BEP = 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트; CAN = CAS 등록 번호; CDI = N, N'-카본일다이이미다졸; DCM = 다이클로로메탄; DIEA = N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민; DMF = 다이메틸폼아미드; DMSO = 다이메틸-설폭사이드; dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; EI = 전자 이온화; ESI = 전기분무; HATU = 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V); HBTU = O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트; HPLC = LC = 고 성능 액체 크로마토그래피; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; MS = 질량 분광법; NMR = 핵자기공명; TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TBME = 메틸 tert-부틸에터, TEMPO = (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시단일; THF = 테트라하이드로푸란; tlc = 박막 크로마토그래피.
실시예 1
{3-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-옥세탄-3-일}-아세트산 에틸 에스터
a) 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00008
400 mL 무수 메틸렌 클로라이드 중 5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(CAN 29682-15-3, 50 g, 0.23 mol) 및 m-CPBA(CAN 937-14-4, 80 g, 0.46 mol)의 혼합물을 20시간 동안 60℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 포화 나트륨 설파이트 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 200 mL). 유기 층을 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 300 g, 석유 에터 중 15% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 갈색 오일을 수득하였다. 갈색 오일인 5-브로모-2-(메톡시카본일)피리딘 1-옥사이드(30 g, 0.13 mol)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 포스포릴 트라이클로라이드(CAN 10025-87-3, 80 mL)에 첨가하고, 이어서 혼합물을 1시간 동안 95℃까지 가열하였다. 이어서 혼합물을 증발 건조하고, 잔사를 물(50 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL), 유기 층을 증발 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(19 g, 59%); MS (EI): m/e = 249.9 [MH+].
b) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00009
나트륨 하이드라이드(4.83 g, 0.12 mol)를 0℃의 사이클로프로판메탄올(CAN 2516-33-8, 30 g)에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(3 g, 12.75 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 수득한 용액을 2시간 동안 90℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건조하고, 잔사를 40 mL의 물에 용해시키고, 염산(3 N)으로 pH 4까지 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기 층을 물(2 x 30 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 증발 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(2.5 g, 76.7%); MS (EI): m/e = 272.0 [MH+].
c) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00010
톨루엔/물(20/1 v/v, 30 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산(1.5 g, 5.5 mmol), 사이클로프로필보론산(CAN 411235-57-9, 0.57 g, 7 mmol), 팔라듐 다이아세테이트(CAN 3375-31-3, 62 mg, 0.28 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(CAN 2622-14-2, 154 mg, 0.1 mmol) 및 칼륨 포스페이트(4.1 g, 19 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건조하고, 30 mL의 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고(30 mL), 유기 층을 경사분리하고, 물 층을 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 30 mL), 이러한 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 15% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 표제 화합물(0.96 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (LC/MS): 234.1 [MH+].
d) {3-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-옥세탄-3-일}-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00011
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(70 mg, 300 μmol)을 DMF(3 mL)에 용해시켰다. TBTU(106 mg, 330 μmol), DIEA(257 μL, 1.5 mmol) 및 3-아미노-3-옥세탄아세트산 에틸 에스터(CAN 1207175-54-9, 52.5 mg, 330 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(3 mL) 및 1 N 나트륨 하이드록사이드 용액(2 mL)을 첨가하고; 혼합물을 켐엘루트(ChemElut: 등록상표)를 통한 경로에 의해 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물(108 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96%, 375.1914 [MH+].
실시예 2
tert-부틸 3-({[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]카본일}아미노)-5-메틸헥산오에이트
a) 6-클로로-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00012
질소 대기 하에 톨루엔(50 mL) 중 메틸 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 1 a))(2 g, 8 mmol), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7, 1 g, 8 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(CAN 51364-51-3, 0.16 g, 0.16 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(CAN , 0.19 g, 0.32 mmol) 및 세슘 카본에이트(3.9 g, 12 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 잔사를 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(40 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 40 mL). 합한 유기 상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔기를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 화합물(0.44 g, 21%)을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 263.0 [MH+].
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00013
나트륨 하이드라이드(0.29 g, 8.4 mmol)를 DMF(3 mL) 중 사이클로프로필메탄올(CAN 2516-33-8, 0.36 g, 5 mmol)의 용액에 분획식으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 6-클로로-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.44 g, 1.68 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 물(20 mL)을 잔기에 첨가하고, 상기 용액을 하이드로클로라이드(6 N)의 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 20 mL). 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔기를 수득하였다. 잔사를 분취용-TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 표적 화합물(0.07 g, 14%)을 수득하였다; MS (EI): m/e = 285.1 [MH+].
c) tert-부틸 3-({[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]카본일}아미노)-5-메틸헥산오에이트
Figure pct00014
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산을 tert-부틸 3-아미노-5-메틸헥산오에이트(902146-26-3)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 468.0 [MH+].
실시예 3
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00015
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 4-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(1228838-07-0)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 백색 왁스로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 381.3 [MH+].
실시예 4
3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-페닐-프로피온산 에틸 에스터
Figure pct00016
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 에틸 3-아미노-3-페닐프로판오에이트 하이드로클로라이드(29754-04-9)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 460.3 [MH+].
실시예 5
3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-메틸-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00017
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 에틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 하이드로클로라이드(85532-40-7)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 412.3 [MH+].
실시예 6
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-2-메틸카밤오일-에틸)-아미드
a) 3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-메틸-부티르산
Figure pct00018
THF(0.35 mL) 및 물(88 μL) 중 3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-메틸-부티르산 에틸 에스터(실시예 5, 45 mg, 109 μmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(5.5 mg, 131 μmol)의 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물/염수/1 N 수성 HCl 용액(25 mL) 상에 붓고, EtOAc로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 추출물을 얼음-물/염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 무수 상태가 되게 하여 표제 화합물(40 mg, 95%)을 연황색 왁스로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 382.3 [M-H-].
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-2-메틸카밤오일-에틸)-아미드
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-메틸-부티르산을 메탄아민 하이드로클로라이드(593-51-1)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 397.0 [MH+].
실시예 7
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸카밤오일메틸-헥실)-아미드
a) 메틸 3-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)옥타노에이트
Figure pct00020
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 메틸 3-아미노옥타노에이트(1378525-06-4)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 440.3 [MH+].
b) 3-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)옥탄산
Figure pct00021
실시예 6 a)에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 3-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)옥타노에이트를 리튬 하이드록사이드로 비누화시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 424.4 [M-H-].
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸카밤오일메틸-헥실)-아미드
Figure pct00022
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 3-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)옥탄산을 메탄아민 하이드로클로라이드(593-51-1)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 439.1 [MH+].
실시예 8
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸카밤오일메틸-3-페닐-프로필)-아미드
a) 메틸 3-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-5-페닐펜타노에이트
Figure pct00023
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 메틸 3-아미노-5-페닐펜타노에이트 하이드로클로라이드(124082-03-7)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 474.3 [MH+].
b) 3-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-5-페닐펜탄산
Figure pct00024
실시예 6 a)에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 3-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-5-페닐펜타노에이트를 리튬 하이드록사이드로 비누화시켜 표제 화합물을 백색 왁스성 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 458.4 [M-H-].
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸카밤오일메틸-3-페닐-프로필)-아미드
Figure pct00025
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 3-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-5-페닐펜탄산을 메탄아민 하이드로클로라이드(593-51-1)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 473.0 [MH+].
실시예 9
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-펜틸)-아미드
a) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-펜틸)-아미드
Figure pct00026
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 60 mg, 257 μmol) 및 3-아미노-헵탄아미드(771528-67-7; 40.8 mg, 283 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다(75 mg, 81%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 360.2286 [MH+].
b) (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-펜틸)-아미드
Figure pct00027
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-펜틸)-아미드(실시예 9 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄(Reprosil Chiral) NR, n-헵탄 중 15% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(27 mg, 38%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 360.2289 [MH+];
Figure pct00028
.
실시예 10
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-펜틸)-아미드
Figure pct00029
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-펜틸)-아미드(실시예 9 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 15% 에탄올)로 분리하였다. (+) 거울상 이성질체(27 mg, 38%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 360.2289 [MH+];
Figure pct00030
.
실시예 11
2-[({[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]카본일}아미노)메틸]-4-메틸펜탄산
a) 2-[({[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]카본일}아미노)메틸]-4-메틸펜탄산 메틸 에스터
Figure pct00031
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 메틸 2-(아미노메틸)-4-메틸펜타노에이트 하이드로클로라이드(864182-44-5)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 426.1 [MH+].
b) 2-[({[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]카본일}아미노)메틸]-4-메틸펜탄산
Figure pct00032
실시예 6 a)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[({[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]카본일}아미노)메틸]-4-메틸펜탄산 메틸 에스터를 리튬 하이드록사이드로 비누화시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 410.0 [M-H-].
실시예 12
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ( rel- (1 S ,2 R )-2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드
Figure pct00033
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 70 mg, 300 μmol) 및 rel-(1R,2S)-2-아미노-사이클로헥산카복스아미드(24717-01-9; 46.9 mg, 330 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(100 mg, 93%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95%, 358.2121 [MH+].
실시예 13
5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 (( R )-1- 카밤오일메틸 -2- 메틸 -프로필)-아미드
a) (R)-3-아미노-4-메틸-펜탄아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00034
톨루엔(4.0 mL) 중 (3R)-3-아미노-4-메틸-펜탄산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 172823-13-1, 200 mg, 1.1 mmol)의 용액에 물 중 암모늄 하이드록사이드(25%, 4.0 mL, 25.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온의 밀폐된 관에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류하는 물을 톨루엔을 사용하는 공비 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 고-진공에서 40℃에서 건조하여 목적 생성물(183 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ESI), 131.1182 [MH+].
b) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-카밤오일메틸-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00035
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 40 mg, 171 μmol) 및 (R)-3-아미노-4-메틸-펜탄아미드 하이드로클로라이드(31.4 mg, 189 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(51 mg, 86%); 키랄 NMR에 의해 약 95% ee, LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95%, 346.2122 [MH+];
Figure pct00036
.
실시예 14
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (( S )-1-카밤오일메틸-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00037
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 40 mg, 171 μmol) 및 (S)-3-아미노-4-메틸-펜탄아미드 하이드로클로라이드(CAN 173336-51-1, 31.4 mg, 189 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(48 mg, 81%); 키랄 NMR에 의해 약 92% ee, LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95.5%, 346.2127 [MH+];
Figure pct00038
.
실시예 15
(+)- 시스 -5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 (2-카밤오일- 사이클로헥실 )-아미드
Figure pct00039
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (rel-(1S,2R)-2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드(실시예 12)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 10% 이소프로판올)로 분리하였다. (+) 거울상 이성질체(33 mg, 38%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 97%, 358.2120 [MH+].
실시예 16
(-)-트랜스-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드
a) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (rel-(1R,2R)-2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드
Figure pct00040
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 70 mg, 300 μmol) 및 rel-(1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드(1212336-68-9; 64.3 mg, 360 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(69 mg, 64%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95%, 358.2135 [MH+].
b) (-)-트랜스-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드
Figure pct00041
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (rel-(1R,2R)-2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드(실시예 16 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(룩스(Lux)-5u 아밀로스(Amylose)-2, n-헵탄 중 20% 이소프로판올)로 분리하였다. (-)-거울상 이성질체(28 mg, 42%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 97%, 358.2123 [MH+].
실시예 17
(-)-5- 사이클로프로필 -6- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 (2- 카밤오일 -1- 사이클로헥실 -에틸)-아미드
a) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드
Figure pct00042
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 80 mg, 343 μmol) 및 β-아미노-사이클로헥산프로판아미드 하이드로클로라이드(1:1)(1375473-18-9; 70.9 mg, 377 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(78 mg, 59%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 94%, 386.2450 [MH+].
b) (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드
Figure pct00043
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드(실시예 17a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 10% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(31 mg, 41%)를 백색 고체로서 단리하였다; ee 약 100%인 (-)-거울상 이성질체, LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 386.2447 [MH+].
실시예 18
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드
Figure pct00044
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드(실시예 17a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 10% 에탄올)로 분리하였다. (+) 거울상 이성질체(29 mg, 38%)를 백색 고체로서 단리하였다; ee 약 100%인 (+)-거울상 이성질체, LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 98%, 386.2440 [MH+].
실시예 19
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (( S )-1-카밤오일메틸-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00045
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 50 mg, 176 μmol) 및 (3S)-3-아미노-4-메틸-펜탄아미드 모노하이드로클로라이드(173336-51-1; 32.2 mg, 193 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(59 mg, 85%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.9%, 397.2049 [MH+].
실시예 20
(+)-시스-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (rel-(1R,2S)-2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드
Figure pct00046
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 100 mg, 352 μmol) 및 rel-(1R,2S)-2-아미노-사이클로헥산카복스아미드(24717-01-9; 55.0 mg, 387 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(150 mg, 정량); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 409.2052 [MH+].
b) (+)-시스-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드 또는 거울상 이성질체
Figure pct00047
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (rel-(1R,2S)-2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드(실시예 20 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팩(Chiralpak) AD, n-헵탄 중 15% 이소프로판올)로 분리하였다. (+) 거울상 이성질체(51 mg, 34%)를 백색 고체로서 단리하였다; ee 약 100%인 (+)-거울상 이성질체, LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 409.2047 [MH+].
실시예 21
(-)-시스-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드
Figure pct00048
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (rel-(1R,2S)-2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드(실시예 20 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팩 AD, n-헵탄 중 15% 이소프로판올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(50 mg, 34%)를 백색 고체로서 단리하였다; ee 약 96.6%인 (-)-거울상 이성질체, LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 98.3%, 409.2048 [MH+].
실시예 22
3-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-5-메틸-헥산산 에틸 에스터 쇄
Figure pct00049
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 100 mg, 429 μmol) 및 3-아미노-5-메틸-헥산산 에틸 에스터(90726-94-6; 89.1 mg, 514 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 연황색 오일로서 단리하였다(63 mg, 38%); MS (389.6 [MH+].
실시예 23
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
a) 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드
Figure pct00050
톨루엔(8.0 mL) 중 3-아미노-3-옥세탄아세트산 에틸 에스터(400 mg, 2.51 mmol)의 용액에 물 중 암모늄 하이드록사이드(25%, 8.0 mL, 51.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온의 밀폐된 관에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류하는 물을, 톨루엔을 사용하는 공비 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 40℃에서 고-진공에서 건조하여 목적 생성물(290 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다; GC-MS (ESI), 131.0817 [MH+].
b) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00051
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 50 mg, 214 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(33.5 mg, 257 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(53 mg, 72%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 346.1760 [MH+].
실시예 24
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3-메틸-부틸)-아미드
a) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00052
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 100 mg, 429 μmol) 및 3-아미노-5-메틸-헥산아미드 하이드로클로라이드(1:1)(92.9 mg, 514 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(73 mg, 47%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.5%, 360.2283 [MH+].
b) (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00053
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3-메틸-부틸)-아미드(실시예 24 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 10% 에탄올)로 분리하였다. (-)-거울상 이성질체(28 mg, 38%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 360.2280 [MH+].
실시예 25
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3-메틸-부틸)-아미드
Figure pct00054
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3-메틸-부틸)-아미드(실시예 24 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 10% 에탄올)로 분리하였다. (+)-거울상 이성질체(30 mg, 41%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 360.2294 [MH+].
실시예 26
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00055
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 50 mg, 176 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a), 25.2 mg, 193 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(34 mg, 49%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 397.1689 [MH+].
실시예 27
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드
a) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드
Figure pct00056
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 100 mg, 429 μmol) 및 β-아미노-사이클로프로판프로판아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 1354953-76-6, 70.6 mg, 472 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(134 mg, 91%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 344.1964 [MH+].
b) (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드
Figure pct00057
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드(실시예 27 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 10% 에탄올)로 분리하였다. (-)-거울상 이성질체(59 mg, 45%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 344.1960 [MH+].
실시예 28
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드
Figure pct00058
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드(실시예 27 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 10% 에탄올)로 분리하였다. (+)-거울상 이성질체(59 mg, 45%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 344.1967 [MH+].
실시예 29
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (( R )-1-카밤오일메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아미드
Figure pct00059
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 50 mg, 214 μmol) 및 (3R)-3-아미노-4,4-다이메틸-펜탄아미드(CAN 1134859-25-8, 42.6 mg, 236 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(77.1 mg, 81%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 360.2279 [MH+].
실시예 30
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00060
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 100 mg, 429 μmol) 및 β-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-프로판아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 1375473-17-8, 98.4 mg, 472 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(160 mg, 96%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 388.2235 [MH+].
실시예 31
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
a) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
Figure pct00061
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 100 mg, 429 μmol) 및 3-아미노-4,4,4-트라이플루오로-부탄아미드(CAN 453-32-7, 73.6 mg, 472 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(129 mg, 81%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.4%, 372.1529 [MH+].
b) (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
Figure pct00062
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드(실시예 31 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(룩스 5u 아밀로스-2, n-헵탄 중 8% 에탄올)로 분리하였다. (-)-거울상 이성질체(48 mg, 42%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 372.1530 [MH+].
실시예 32
(+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
Figure pct00063
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드(실시예 31 a))의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(룩스 5u 아밀로스-2, n-헵탄 중 8% 에탄올)로 분리하였다. (+)-거울상 이성질체(49 mg, 43%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 372.1530 [MH+].
실시예 33
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
a) 5-브로모-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산
Figure pct00064
5-브로모-6-클로로피콜린산(5 g, 21.1 mmol; CAN 959958-25-9)을 DMSO(100 mL)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 칼륨 하이드록사이드(4.75 g, 84.6 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 백색 현탁액으로 변하였고, 이를 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(2.41 g, 1.92 mL, 21.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1일 동안 교반하고, 얼음-물/1 N HCl(200 mL) 상에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 400 mL). 유기 층을 얼음-물/염수(200 mL)로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(6.9 g, 정량)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (EI): m/e = 312.3 [M-H]-.
b) 5-사이클로프로필-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산
Figure pct00065
5-브로모-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(2 g, 6.37 mmol), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(952 mg, 6.43 mmol), 세슘 카본에이트(6.22 g, 19.1 mmol) 및 팔라듐(II)아세테이트(28.6 mg, 127 μmol)를 톨루엔(55 mL) 및 물(6.11 mL)에 아르곤 대기 하에 현탁하였다. 부틸-1-아다만틸포스핀(68.5 mg, 191 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1일 동안 120℃까지 가열하고, 얼음-물/1 N HCl(150 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 300 mL). 합한 유기 층을 얼음-물/염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.38 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI): m/e = 276.2 [M+H]+.
c) 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00066
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산을 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a))와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 388.3 [MH+].
실시예 34
(-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00067
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드(실시예 30)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팩 AD, n-헵탄 중 10% 에탄올)로 분리하였다. (-)-거울상 이성질체(57 mg, 39%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 388.2233 [MH+].
실시예 35
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (( S )-1-카밤오일메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아미드
a) (S)-3-아미노-4,4-다이메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00068
톨루엔(8.0 mL) 중 (3S)-3-아미노-4,4-다이메틸-펜탄산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1:1)(아스타테크(Astatech) 75020, 500 mg, 2.56 mmol)의 용액에 물 중 암모늄 하이드록사이드(25%, 8.0 mL, 51.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온의 밀폐된 관에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류하는 물을 톨루엔을 사용하는 공비 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 고-진공에서 40℃에서 건조하여 목적 생성물(530 mg, 정량)을 백색 포말로서 수득하였다; LC-MS (ESI), 145.1340 [MH+].
b) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카밤오일메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아미드
Figure pct00069
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 50 mg, 214 μmol) 및 (S)-3-아미노-4,4-다이메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드(42.6 mg, 236 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(66 mg, 86%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.0%, 360.2279 [MH+].
실시예 36
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
a) 5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜린산
Figure pct00070
5-브로모-6-클로로피콜린산(2 g, 8.46 mmol; CAN 959958-25-9), 2-메틸프로판-1-티올(915 mg, 1.1 mL, 10.2 mmol) 및 세슘 카본에이트(6.89 g, 21.1 mmol)를 DMSO(100 mL)에 현탁하였다. 반응 혼합물을 150℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하고, 얼음-물/1 N HCl(100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(2 x 250 mL). 합한 추출물을 얼음-물/염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.49 g, 51%)을 주황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS (EI): m/e = 288.4 [M-H]-.
b) 메틸 5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜린에이트
Figure pct00071
5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜린산(500 mg, 1.72 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 황산(169 mg, 92.3 μL, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 얼음-물/염수(25 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고(2 x 40 mL), 얼음-물/염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5 g, 헵탄 중 0% → 15% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(205 mg, 39%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (EI): m/e = 306.3 [M+H]+.
c) 메틸 5-브로모-6-(이소부틸설폰일)피콜린에이트
Figure pct00072
메틸 5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜린에이트(30 mg, 98.6 μmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 3-클로로벤조퍼옥소산(34.0 mg, 197 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1일 동안 교반하고, 얼음-물(20 mL)에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다(2 x 30 mL). 추출물을 10% 수성 Na2S2O3 용액(15 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 역-추출하였다(30 mL). 합한 유기 층을 수성 10% 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 실리카 겔(3 g, 헵탄/EtOAc 1:1)을 통해 여과하여 표제 화합물(19 mg, 70%)을 백색 오일로서 수득하였다. MS (EI): m/e = 338.3 [M+H]+.
d) 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산
Figure pct00073
메틸 5-브로모-6-(이소부틸설폰일)피콜린에이트를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 3 c)에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. MS (EI): m/e = 284.3 [M+H]+.
e) 5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00074
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산을 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a))와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 396.4 [MH+].
실시예 37
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3- 메틸카밤오일메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드
a) 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-N-메틸-아세트아미드
Figure pct00075
톨루엔(8.0 mL) 중 3-아미노-3-옥세탄아세트산 에틸 에스터(500 mg, 3.14 mmol)의 용액에 물 중 메탄아민(40%, 10.0 mL, 116 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온의 밀폐된 관에서 7일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류하는 물을, 톨루엔을 사용하는 공비 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 고-진공에서 40℃에서 건조하여 목적 생성물(440 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ESI), 145.0973 [MH+].
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00076
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 50 mg, 176 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-N-메틸-아세트아미드(실시예 37 a), 27.9 mg, 193 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(55 mg, 76%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 411.1834 [MH+].
실시예 38
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00077
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 50 mg, 214 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-N-메틸-아세트아미드(실시예 37 a), 34.0 mg, 236 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(63 mg, 82%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.8%, 360.1918 [MH+].
실시예 39
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (3-메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
a) 5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00078
메탄올(30 mL) 중 5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-카복실산(CAN 80194-69-0, 3 g, 15.7 mmol) 및 아황산 다이클로라이드(0.1 mL)의 용액을 환류 조건 하에 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조질 표제 화합물을 제공하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.7 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 206.1 [MH+].
b) 1-옥시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00079
무수 메틸렌 클로라이드(30 mL) 중 5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.7 g, 13 mmol) 및 m-CPBA(CAN 937-14-4, 6.7 g, 39 mmol)의 혼합물을 환류 조건 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔기를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15 g, 석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 76%)을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 222.1 [MH+].
c) 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00080
1-옥시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.2 g, 10 mmol)를 포스포릴 트라이클로라이드(CAN 10025-87-3, 10 mL)에 0℃에서 분획식으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 나트륨 카본에이트의 수용액으로 조심스럽게 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 30 mL), 합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 연갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15 g, 석유 에터 중 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 화합물(1.5 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 240.0 [MH+].
d) 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산
Figure pct00081
나트륨 하이드라이드(1.1 g, 31.4 mmol)를 사이클로프로필메탄올(20 mL)에 분획식으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(1.5 g, 6.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고; 상기 용액을 6 N 염산으로 산성화시키고, 이어서 농축하여 잔기를 수득하고, 물(30 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL) 사이에 분배하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 20 mL), 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 표적 화합물을 수득하였다. 조질 표적 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 262.0 [MH+].
e) 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (3-메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00082
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 39 d), 50 mg, 191 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-N-메틸-아세트아미드(실시예 37 a), 30.4 mg, 211 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(51 mg, 69%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 388.1478 [MH+].
실시예 40
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
a) 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-N,N-다이메틸-아세트아미드
Figure pct00083
톨루엔(8.0 mL) 중 3-아미노-3-옥세탄아세트산 에틸 에스터(470 mg, 2.95 mmol)의 용액에 물 중 다이메틸아민(40%, 10.0 mL, 79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온의 밀폐된 관에서 7일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류하는 물을 톨루엔을 사용하는 공비 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 고-진공에서 40℃에서 건조하여 목적 생성물(405 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ESI), 159.1131 [MH+].
b) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00084
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 50 mg, 214 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-N,N-다이메틸-아세트아미드(실시예 40 a), 67.8 mg, 429 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(33 mg, 41%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 374.2065 [MH+].
실시예 41
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00085
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 50 mg, 176 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-N,N-다이메틸-아세트아미드(실시예 40 a), 55.7 mg, 352 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(18 mg, 24%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 425.1997 [MH+].
실시예 42
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00086
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 39 d), 50 mg, 191 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-N,N-다이메틸-아세트아미드(실시예 40 a), 60.6 mg, 383 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(15 mg, 20%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 402.1634 [MH+].
실시예 43
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [( R )-2-카밤오일-1-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00087
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 50 mg, 214 μmol) 및 (βR)-β-아미노-3-클로로-벤젠프로판아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 1376000-87-1, 58.4 mg, 236 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(75 mg, 85%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 414.1581 [MH+].
실시예 44
5-브로모-6-(프로판-2-설핀일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
a) 5-브로모-6-(이소프로필티오)피콜린산
Figure pct00088
실시예 36 a)의 5-브로모-6-클로로피콜린산(CAN 959958-25-9)을 프로판-2-티올(CAN 75-33-2)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
b) 메틸 5-브로모-6-(이소프로필티오)피콜린에이트
Figure pct00089
실시예 36 b)에 기술된 과정과 유사하게, 5-브로모-6-(이소프로필티오)피콜린산을 황산의 존재 하에 에스터화시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
c) 메틸 5-브로모-6-(이소프로필설핀일)피콜린에이트
Figure pct00090
실시예 36 c)에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 5-브로모-6-(이소프로필티오)피콜린에이트를 3-클로로벤조퍼옥소산으로 산화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 308.2 [MH+].
d) 5-브로모-6-(이소프로필설핀일)피콜린산
Figure pct00091
THF(1 mL) 및 물(0.2 mL) 중 메틸 5-브로모-6-(이소프로필설핀일)피콜린에이트(200 mg, 653 μmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(30.2 mg, 719 μmol)의 용액을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 얼음 냉각 하에, 다이옥산 중 HCl의 4 M 용액(196 μL, 784 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켜 표제 화합물(241 mg, 정량)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응 단계에 사용하였다; MS (EI): m/e = 292.3 [M-H-].
e) 5-브로모-6-(프로판-2-설핀일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00092
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 5-브로모-6-(이소프로필설핀일)피콜린산을 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a))와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 406.3 [MH+].
실시예 45
4-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-4-메톡시카본일메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00093
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 70 mg, 300 μmol) 및 4-아미노-1-[(1,1-다이메틸에톡시)카본일]-4-피페리딘아세트산 메틸 에스터(CAN 362703-57-9, 58.4 mg, 330 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 무색 오일로서 수득하였다(74 mg, 51%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 488.2756 [MH+].
실시예 46
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산의 혼합물
Figure pct00094
DMSO(16 mL) 중 6-클로로-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산(CAN 1221171-90-9, 1.0 g, 4.14 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록사이드(0.93 g, 16.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이러한 현탁액에 사이클로프로필메탄올(335 μL, 4.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 사이클로프로필메탄올(335 μL, 4.14 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 50℃에서 계속 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 냉각하면서 2 N 나트륨 하이드록사이드 용액(50 mL)에 첨가하고, TBME와 1 N 나트륨 하이드록사이드 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 폐기하고; 수 상을 모으고, 2 N 염산으로 산성화시키고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 연갈색 고체의 조질 물질(1.05 g)이 부재 하에 사용되었고, 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산의 혼합물을 함유하였다(NMR에 의해 약 7/3); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 48.8%, 228.0425 [MH+], 51.2%, 278.0628 [MH+].
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00095
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 46 a), 50 mg, 180 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a), 25.8 mg, 198 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 수득하였다(31 mg, 44%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 390.1269 [MH+].
실시예 47
6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00096
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산의 혼합물(실시예 46 a), 50 mg, 180 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a), 25.8 mg, 198 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 수득하였다(9 mg, 15%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 340.1056 [MH+].
실시예 48
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
Figure pct00097
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 50 mg, 176 μmol) 및 3-아미노-3-메틸-부탄아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 173337-04-7, 29.5 mg, 193 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 수득하였다(64 mg, 65%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 383.1901 [MH+].
실시예 49
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
a) 5-브로모-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00098
DMF(90 mL) 및 THF(30 mL) 중 6-클로로-5-브로모-피리딘-2-카복실산(CAN 959958-25-9, 1.7 g, 7.19 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(2.02 g, 18.0 mmol) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올(5.73 mL, 57.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 4일 동안 교반하고, 냉각하고, 얼음-물(100 mL)에 부었다. 2 M 염산(15 mL)을 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조정하고, 혼합물을 TBME로 추출하고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, 모으고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물(548 mg, 22%)을 연갈색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 347.9306 [M-H-].
b) 5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00099
톨루엔/물(20/1 v/v, 10.5 mL) 중 5-브로모-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산(501 mg, 1.43 mmol), 사이클로프로필보론산(CAN 411235-57-9, 184 mg, 2.15 mmol), 팔라듐 다이아세테이트(CAN 3375-31-3, 16.1 mg, 71.6 μmol), 트라이사이클로헥실포스핀(CAN 2622-14-2, 8.03 mg, 28.6 μmol) 및 칼륨 포스페이트(1.06 g, 5.01 mmol)의 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 얼음-물(80 mL)에 부었다. 2 M 염산(25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 TBME로 추출하고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, 모으고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물(340 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96.6%, 310.0513 [M-H-].
c) 5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드
Figure pct00100
5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산(실시예 49 b), 40 mg, 129 μmol) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a), 18.0 mg, 141 μmol)를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1 d)와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 수득하였다(29 mg, 53%); LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95%, 424.1300 [MH+].
실시예 50
(3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00101
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 메틸 2-(3-아미노-5-옥소피롤리딘-3-일)아세테이트(CAN 362706-49-8)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 439.5 [MH+].
실시예 51
(3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1,1-다이옥소-1λ 6 -티에탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터
a) 에틸 2-(3-(벤질아미노)티에탄-3-일)아세테이트
Figure pct00102
에틸 2-(티에탄-3-일리덴)아세테이트(CAN 1223573-30-5, 1.8 g, 11.4 mmol) 및 페닐메탄아민(CAN 100-46-9, 1.22 g, 1.24 mL, 11.4 mmol)의 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70g, 헵탄 중 0% → 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 80%)을 연황색 액체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 266.5 [MH+].
b) (3-벤질아미노-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00103
DCM(100 mL) 중 에틸 2-(3-(벤질아미노)티에탄-3-일)아세테이트(1.5 g, 5.65 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(1.61 g, 1.67 mL, 5.65 mmol) 및 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. H2O 중 과산화수소 30%(577 mg, 577 μL, 17.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 추가의 H2O 과산화수소 30%(192 mg, 192 μL, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 얼음 욕을 제거하고, 상온에서 추가로 1시간 동안 계속 교반하였다. H2O 중 과산화수소 30%(192 mg, 192 μL, 5.65 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 황색 현탁액을 여과하였다. 얼음-물을 여액에 첨가하고, 상기 용액을 DCM으로 4회 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 연황색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70 g, 헵탄 중 20% → 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.09 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 298.4 [MH+].
c) (3-아미노-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00104
차콜 상 10% 팔라듐(80 mg, 75.2 μmol)을 수소 대기 하에 메탄올(12 mL) 중 (3-벤질아미노-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터(403 mg, 1.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 bar의 수소 기압에서 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액이 무수 상태가 되도록 하여 표제 화합물(251 mg, 89%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다; MS (EI): m/e = 208.2 [MH+].
d) (3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00105
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 (3-아미노-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 474.4 [MH+].
실시예 52
(4-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-테트라하이드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00106
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 메틸 2-(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드(CAN 303037-37-8)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 440.5 [MH+].
실시예 53
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00107
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 3-아미노-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드(CAN 1250074-10-2)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 439.5 [MH+].
실시예 54
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드
a) 2-(3-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산
Figure pct00108
실시예 6 a)에 기술된 과정과 유사하게, (3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스터(실시예 50)를 리튬 하이드록사이드로 비누화시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 425.6 [MH+].
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00109
DMF(2 mL) 중 2-(3-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산(15 mg, 35.3 μmol)의 빙랭 용액에 카본일다이이미다졸(16 mg, 99 μmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. NH3 기체를 상기 용액을 통해 10분 동안 발포시키고, 14시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물(20 mL) 상에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL). 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 424.5 [MH+].
실시예 55
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
Figure pct00110
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 3-아미노-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(CAN 453-32-7)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 423.5 [MH+].
실시예 56
(3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1,1-다이옥소-1λ 6 -티에탄-3-일)-아세트산
Figure pct00111
실시예 6 a)에 기술된 과정과 유사하게, (3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 51 d))를 리튬 하이드록사이드로 비누화시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 446.4 [MH+].
실시예 57
(4-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-테트라하이드로-피란-4-일)-아세트산
Figure pct00112
실시예 6 a)에 기술된 과정과 유사하게, (4-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-테트라하이드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스터(실시예 52)를 리튬 하이드록사이드로 비누화시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 426.5 [MH+].
실시예 58
(-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00113
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드(실시예 53)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 40% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(9 mg, 19%)를 무색 고체로서 단리하였다; MS (EI): m/e = 439.5 [MH+].
실시예 59
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00114
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드(실시예 53)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 40% 에탄올)로 분리하였다. (+) 거울상 이성질체(9 mg, 19%)를 무색 고체로서 단리하였다; MS (EI): m/e = 439.5 [MH+].
실시예 60
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
Figure pct00115
실시예 54 b)에 기술된 과정과 유사하게, (4-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-테트라하이드로-피란-4-일)-아세트산(실시예 57)을 카본일다이이미다졸 및 NH3과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 425.5 [MH+].
실시예 61
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ 6 -티에탄-3-일)-아미드
Figure pct00116
실시예 54 b)에 기술된 과정과 유사하게, (3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산(실시예 56)을 카본일다이이미다졸 및 NH3과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 445.4 [MH+].
실시예 62
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-테트라하이드로-티오피란-4-일)-아미드
Figure pct00117
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b))을 2-(4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드(CAN 178243-06-6)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 441.5 [MH+].
실시예 63
N -[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티안-4-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00118
m-CPBA(21.5 mg, 125 μmol)를 DCM(2 mL) 중 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-테트라하이드로-티오피란-4-일)-아미드(실시예 62, 25 mg, 56.8 μmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 빙랭 1 M NaOH 용액(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4분 동안 교반하고, 이어서 10 g 켐엘루트 컬럼 상에 부었다. 5분 후, 컬럼을 DCM(50 mL)으로 세척하였다. 상기 용액을 진공에서 농축하여 연황색 오일을 수득하고, 이를 분취용 TLC(실리카 겔, 1.0 mm, 헵탄/EtOAc 1:2)로 정제하여 표제 화합물(7 mg, 26%)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/e = 473.4 [MH+].
실시예 64
N -[3-아미노-3-옥소-1-(옥솔란-3-일)프로필]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00119
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 100 mg, 429 μmol)을 3-아미노-3-(테트라하이드로푸란-3-일)프로판아미드(CAN 771523-32-1 , 74.6 mg, 472 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(32 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97%, 374.2085 [MH+].
실시예 65
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00120
a) 벤질 3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]-3-(2-에톡시-2-옥소-에틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00121
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 100 mg, 296 μmol)을 벤질 3-아미노-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카복실레이트(CAN 1262407-36-2, 104 mg, 355 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(134 mg, 81%)을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 559.5 [MH+].
b) 2-[1-벤질옥시카본일-3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-3-일]아세트산
Figure pct00122
리튬 하이드록사이드 하이드레이트(11.7 mg, 279 μmol)를 THF(676 μL) 및 물(270 μL) 중 벤질 3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]-3-(2-에톡시-2-옥소-에틸)아제티딘-1-카복실레이트(실시예 65 a), 130 mg, 233 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하고, 20 mL 얼음 물/1 M HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL). 합한 유기 층을 얼음 물/염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(114 mg, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 531.4 [MH+].
c) 벤질 3-(2-아미노-2-옥소-에틸)-3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00123
카본일다이이미다졸(92.4 mg, 570 μmol)을 DMF(4 mL) 중 2-[1-벤질옥시카본일-3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-3-일]아세트산(실시예 65 b), 108 mg, 204 μmol)의 빙랭 용액에 첨가하였다. 5분 후, 냉각 욕을 제거하고, 상온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 기체 암모니아를 혼합물을 통해 10분 동안 발포시켰다. 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 20 mL 얼음 물/1 N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(105 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응 단계에 사용하였다; MS (ESI): m/e = 530.5 [MH+].
d) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
탄소 상 10% Pd(47.2 μmol)를 수소 대기 하에 메탄올(6 mL) 중 벤질 3-(2-아미노-2-옥소-에틸)-3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(실시예 65 c), 25 mg, 47.2 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(18 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/e = 396.5 [MH+].
실시예 66
N -[4-(2-아미노-2- 옥소에틸 )피페리딘-4-일]-5- 사이클로프로필 -6-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]피리딘-2- 카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00124
a) tert-부틸 4-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]-4-(2-메톡시-2-옥소-에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00125
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-48-7, 80 mg, 295 μmol)을 tert-부틸 4-아미노-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(CAN 362703-57-9, 96.4 mg, 354 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(99 mg, 64%)을 백색 왁스성 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 526.7 [MH+].
b) 2-[1-tert-부톡시카본일-4-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]-4-피페리딜]아세트산
Figure pct00126
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, tert-부틸 4-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]-4-(2-메톡시-2-옥소-에틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 65 a), 99 mg, 188 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(96 mg, 정량)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 512.5 [MH+].
c) tert-부틸 4-(2-아미노-2-옥소-에틸)-4-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00127
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[1-tert-부톡시카본일-4-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]-4-피페리딜]아세트산(실시예 66 b), 96 mg, 188 μmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(82 mg, 86%)을 백색 포말로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 511.5 [MH+].
d) N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드
다이옥산 중 HCl의 4 M 용액(294 μL, 1.18 mmol)을 DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-(2-아미노-2-옥소-에틸)-4-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 66 c), 60 mg, 118 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(58 mg, 정량)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/e = 411.5 [MH-Cl+].
실시예 67
N -[3-아미노-3-옥소-1-(옥솔란-3-일)프로필]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00128
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 40 mg, 141 μmol)을 3-아미노-3-(테트라하이드로푸란-3-일)프로판아미드(CAN 771523-32-1, 26.7 mg, 169 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(8 mg, 13%)을 무색 오일로서 수득하였다; GC-MS (ESI) m/e = 423.1840 [M-H-].
실시예 68
메틸 2-[1-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]사이클로부틸]아세테이트
Figure pct00129
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 50 mg, 176 μmol)을 메틸 2-(1-아미노사이클로부틸)아세테이트(CAN 1199779-19-5, 30.2 mg, 211 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(40 mg, 56%)을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/e = 410.6 [MH+].
실시예 69
2-[1-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]사이클로부틸]아세트산
Figure pct00130
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 2-[1-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]사이클로부틸]아세테이트(실시예 68, 35 mg, 85.5 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(32 mg, 95%)을 회백색 점성 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 396.6 [MH+].
실시예 70
N -[1-(2-아미노-2-옥소에틸)사이클로부틸]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00131
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[1-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]사이클로부틸]아세트산(실시예 69, 29 mg, 73.3 μmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(26 mg, 90%)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 395.5 [MH+].
실시예 71
에틸 1-[[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]메틸]사이클로프로판-1-카복실레이트
Figure pct00132
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 100 mg, 352 μmol)을 에틸 1-(아미노메틸)사이클로프로판카복실레이트(CAN 400840-94-0, 60.4 mg, 422 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(122 mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 410.6 [MH+].
실시예 72
N -[1-아세틸-4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00133
아세트산 무수물(5.48 mg, 5.08 μL, 53.7 μmol)을 피리딘(247 μL) 중 N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 66 c), 20 mg, 44.7 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 및 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 분취용 TLC(실리카 겔, 1.0 mm, 30:1 DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(3 mg, 15%)을 회백색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 453.5 [MH+].
실시예 73
N -[1-아세틸-3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00134
실시예 72에 기술된 과정과 유사하게, N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드(실시예 65 d), 8 mg, 20.2 μmol)를 아세트산 무수물(2.48 mg, 2.3 μL, 24.3 μmol)과 반응시켜 표적 화합물(9 mg, 정량)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 438.4 [MH+].
실시예 74
벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00135
a) 벤질 3-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]-3-(2-에톡시-2-옥소-에틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00136
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-48-7, 50 mg, 184 μmol)을 벤질 3-아미노-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카복실레이트(CAN 1262407-36-2, 64.7 mg, 221 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(60 mg, 63%)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 546.4 [MH+].
b) 2-[1-벤질옥시카본일-3-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-3-일]아세트산
Figure pct00137
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, 벤질 3-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]-3-(2-에톡시-2-옥소-에틸)아제티딘-1-카복실레이트(실시예 74 a), 55 mg, 101 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(50 mg, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 518.6 [MH+].
c) 벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[1-벤질옥시카본일-3-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-3-일]아세트산(실시예 74 b), 47 mg, 90.8 μmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(47 mg, 정량)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 517.4 [MH+].
실시예 75
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(2-메틸프로필설판일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00138
a) 2-[3-(벤질아미노)-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]아세트산
Figure pct00139
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, (3-벤질아미노-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 51 b), 1.44 g, 4.84 mmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(1.03 g, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 270.4 [MH+].
b) 2-[3-(벤질아미노)-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]아세트아미드
Figure pct00140
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[3-(벤질아미노)-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]아세트산(실시예 75 a), 1.03 g, 3.82 mmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(466 mg, 36%)을 황색 점성 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 269.5 [MH+].
c) 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아미드
Figure pct00141
실시예 51 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[3-(벤질아미노)-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]아세트아미드(실시예 75 b), 466 mg, 1.39 mmol)를 차콜 상 10% 팔라듐의 존재 하에 수소화시켜 표제 화합물(141 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 179.1 [MH+].
d) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(2-메틸프로필설판일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-이소부틸설판일-피리딘-2-카복실산(CAN 1415900-45-6, 15 mg, 59.7 μmol)을 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아미드(실시예 75 c), 12.8 mg, 71.6 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(10 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 412.6 [MH+].
실시예 76
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00142
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-48-7, 20 mg, 73.7 μmol)을 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아미드(실시예 75 c), 15.8 mg, 88.5 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(24 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 432.4 [MH+].
실시예 77
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00143
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 15 mg, 64.3 μmol)을 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아미드(실시예 75 c), 13.8 mg, 77.2 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(20 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 394.4 [MH+].
실시예 78
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(옥산-4-일메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00144
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-64-7, 20 mg, 65.5 μmol)을 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아미드(실시예 75 c), 14.0 mg, 78.6 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(18 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 466.6 [MH+].
실시예 79
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00145
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피리딘-2-카복실산(CAN 1261922-29-5, 20 mg, 79.5 μmol)을 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아미드(실시예 75 c), 17.0 mg, 95.4 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(26 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 412.4 [MH+].
실시예 80
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(옥솔란-2-일메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00146
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-57-8, 20 mg, 76.0 μmol)을 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아미드(실시예 75 c), 16.2 mg, 91.2 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(23 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 424.6 [MH+].
실시예 81
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00147
실시예 65 d)에 기술된 과정과 유사하게, 벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(실시예 74 c), 45 mg, 87.1 μmol)를 탄소 상 10% Pd의 존재 하에 수소화시켜 표제 화합물(28 mg, 84%)을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 383.5 [MH+].
실시예 82
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00148
a) 메틸 2-(3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드
Figure pct00149
2-(3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아세트산 하이드로클로라이드(CAN 1427379-33-6, 200 mg, 1.1 mmol), 다이옥산 중 4 M HCl(1.38 mL, 5.51 mmol) 및 MeOH(2 mL)의 혼합물을 상온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 표제 화합물(220 mg, 정량)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다; MS (ESI) m/e = 160.2 [MH-Cl+].
b) 2-(3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아세트아미드
Figure pct00150
25% 수성 암모늄하이드록사이드 용액(640 mg, 711 μL, 18.2 mmol)을 상온에서 톨루엔(2.45 mL) 중 메틸 2-(3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드(실시예 82 a), 175 mg, 894 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 교반하고, 진공에서 무수가 되게 하여 조질 표제 화합물(230 mg, 정량)을 회백색 왁스성 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다; MS (ESI) m/e = 145.1 [MH+].
c) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 30 mg, 106 μmol)을 2-(3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아세트아미드(실시예 82 b), 21.0 mg, 146 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(12 mg, 28%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 411.4 [MH+].
실시예 83
벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00151
a) 벤질 3-(tert-부톡시카본일아미노)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00152
다이-tert-부틸 다이카본에이트(590 mg, 2.7 mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(191 mg, 263 μL, 1.89 mmol)을 THF(8 mL) 중 벤질 3-아미노-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(CAN 1111202-74-4, 552 mg, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 얼음/물에 붓고, 1 M HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 암갈색 액체를 수득하였다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 0% → 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(122 mg, 17%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 407.2 [MH+].
b) 2-(1-(벤질옥시카본일)-3-(tert-부톡시카본일아미노)피롤리딘-3-일)아세트산
Figure pct00153
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, 벤질 3-(tert-부톡시카본일아미노)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 83 a), 102 mg, 251 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(97 mg, 72%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다; MS (ESI) m/e = 279.5 [MH-Boc+].
c) 벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(tert-부톡시카본일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00154
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-(1-(벤질옥시카본일)-3-(tert-부톡시카본일아미노)피롤리딘-3-일)아세트산(실시예 83 b), 82 mg, 217 μmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(39 mg, 48%)을 황색 점성 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 278.5 [MH-Boc+].
d) 벤질 3-아미노-3-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00155
실시예 66 c)에 기술된 과정과 유사하게, 벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(tert-부톡시카본일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 83 c), 39 mg, 103 μmol)를 다이옥산 중 HCl의 4 M 용액으로 탈보호시켜 표제 화합물(35 mg, 정량)을 황색 점성 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/e = 278.4 [MH-Cl+].
e) 벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 25 mg, 87.9 μmol)을 벤질 3-아미노-3-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 83 d), 33.1 mg, 106 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(39 mg, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 544.4 [MH+].
실시예 84
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00156
실시예 65 d)에 기술된 과정과 유사하게, 벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 83 e), 10 mg, 18.4 μmol)를 탄소 상 10% Pd의 존재 하에 수소화시켜 표제 화합물(5 mg, 66%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/e = 410.7 [MH+].
실시예 85
N -[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00157
a) 벤질 4-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(tert-부톡시카본일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00158
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-(1-(벤질옥시카본일)-4-(tert-부톡시카본일아미노)피페리딘-4-일)아세트산(CAN 303037-51-6, 721 mg, 1.84 mmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(196 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 292.6 [MH-Boc+].
b) 벤질 4-아미노-4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00159
실시예 66 c)에 기술된 과정과 유사하게, 벤질 4-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(tert-부톡시카본일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 85 a), 196 mg, 501 μmol)를 다이옥산 중 HCl의 4 M 용액으로 탈보호시켜 표제 화합물(180 mg, 정량)을 황색 점성 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/e = 292.4 [MH-Cl+].
c) 벤질 4-(2-아미노-2-옥소-에틸)-4-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00160
실시예 1 d)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 30 mg, 106 μmol)을 벤질 4-아미노-4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 85 b), 41.5 mg, 127 μmol)와 TBTU 및 DIEA의 존재 하에 반응시켜 표제 화합물(24 mg, 41%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 558.7 [MH+].
d) N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 65 d)에 기술된 과정과 유사하게, 벤질 4-(2-아미노-2-옥소-에틸)-4-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 85 c), 13 mg, 23.3 μmol)를 탄소 상 10% Pd의 존재 하에 수소화시켜 표제 화합물(8 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 424.5 [MH+].
실시예 86
N -[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00161
a) 벤질 4-(2-아미노-2-옥소-에틸)-4-[[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카본일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00162
THF(498 μL) 중 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 26 mg, 111 μmol), 벤질 4-아미노-4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 85 b), 43.8 mg, 134 μmol), 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(33.6 mg, 123 μmol) 및 DIEA(43.2 mg, 57.2 μL, 334 μmol)의 용액을 상온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물/1 N HCl 상에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기 층을 합하고, 얼음 물/염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(16 mg, 28%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 507.7 [MH+].
b) N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
실시예 65 d)에 기술된 과정과 유사하게, 벤질 4-(2-아미노-2-옥소-에틸)-4-[[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카본일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 86 a), 12 mg, 23.7 μmol)를 탄소 상 10% Pd의 존재 하에 수소화시켜 표제 화합물(7 mg, 79%)을 무색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ESI) m/e = 373.2219 [MH+].
실시예 87
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00163
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-48-7, 30 mg, 111 μmol)을 2-(3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아세트아미드(실시예 82 b), 15.9 mg, 111 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(10 mg; 23%)을 무색 액체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 398.3 [MH+].
실시예 88
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00164
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 30 mg, 129 μmol)을 2-(3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아세트아미드(실시예 82 b), 18.5 mg, 129 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(13 mg; 28%)을 무색 액체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 360.4 [MH+].
실시예 89
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00165
a) 1-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)사이클로부탄올
Figure pct00166
THF(50 mL) 중 분자체(4 Å) 및 3-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘(CAN 185017-72-5, 5 g, 24.2 mmol)의 현탁액을 -15℃까지 냉각하였다. THF 중 1.3 M 이소프로필 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 용액(19.6 mL, 25.4 mmol)을 30분 내에 첨가하였다. -15℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 사이클로부탄온(1.87 g, 2.00 mL, 26.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. -15℃에서 2시간 동안 및 0℃에서 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 물(2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하고, 포화 수성 NH4Cl 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 추출물을 얼음 물(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 140 g, 120분 내에 헵탄/EtOAc 0-40%)로 정제하여 표제 화합물(3.33 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 198.1 [MH+].
b) 2-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)-6-메틸피리딘
Figure pct00167
온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(1.22 g, 1.00 mL, 7.57 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL) 중 1-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)사이클로부탄올(실시예 89 a), 1 g, 5.06 mmol)의 빙랭 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 얼음 물/포화 수성 Na2CO3 용액(35 mL)에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다(2 x 50 mL). 유기 층을 합하고, 얼음 물/염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 75분 내에 헵탄/EtOAc 0-10%)로 정제하여 표제 화합물(939 mg, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 200.3 [MH+].
c) 2-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)-6-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00168
3-클로로벤조퍼옥소산(173 mg, 1.00 mmol)을 2개의 분획으로 다이클로로메탄(2 mL) 중 2-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)-6-메틸피리딘(실시예 89 b), 100 mg, 501 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 72시간 동안 교반하고, 10% 수성 Na2S2O3 용액(30 mL)에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다(2 x 40 mL). 합한 유기 층을 얼음 물/염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(30 mL) 및 얼음 물(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(81 mg, 74%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 216.3 [MH+].
d) (6-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00169
트라이플루오로아세트산 무수물(1.27 g, 840 μL, 6.04 mmol)을 얼음 냉각 하에 다이클로로메탄(10.9 mL) 중 2-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)-6-메틸피리딘 1-옥사이드(실시예 89 c), 869 mg, 4.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 72시간 동안 교반하였다. 얼음 욕 냉각 시, 5 N NaOH 용액(1 mL) 및 이어서 얼음 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다(2 x 40 mL). 합한 유기 층을 얼음 물/염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 120분 내에 헵탄/EtOAc 0-40%)로 정제하여 표제 화합물(279 mg, 32%)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 216.3 [MH+].
e) 6-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산
Figure pct00170
수성 포스페이트 완충제(pH = 6.7, 0.7 mL) 및 TEMPO(2.54 mg, 16.2 μmol)를 아르곤 대기 하에 아세토니트릴(1 mL) 중 (6-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-일)메탄올(실시예 89 d), 50 mg, 232 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃까지 가온하였다. 150 μL 물 중 나트륨 클로라이트(52.4 mg, 464 μmol)의 용액 및 100 μL 물 중 나트륨 하이포클로라이트(2.66 mg, 2.19 μL, 4.64 μmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 동시에 첨가하엿다. 35℃에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 물(40 mL) 및 2 N NaOH 용액(8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 빙랭 Na2SO3 용액(30 mL 물 중 1.62 g Na2SO3)에 붓고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 얼음 냉각 하에 혼합물을 25 mL 2 N HCl 용액으로 산성화시키고, 100 mL EtOAc 및 20 mL THF의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매 진공에서 농축하여 표제 화합물(66 mg, 90%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI): m/e = 230.4 [MH+].
f) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산
Figure pct00171
분말화된 칼륨 하이드록사이드(240 mg, 4.28 mmol)를 DMSO(7.86 mL) 중 6-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(실시예 89 e), 393 mg, 1.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 사이클로프로필메탄올(136 mg, 153 μL, 1.88 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 추가로 사이클로프로필메탄올(68 mg, 76 μL, 94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하고, 얼음/염수(100 mL)에 붓고, TBME로 추출하였다(2 x 100 mL). 수성 층을 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다(2 x 150 mL). 합한 유기 층을 얼음/염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래쉬-크로마토그래피(20 g SiO2, 75분 내에 다이클로로메탄/MeOH 0-3%)로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 31%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 264.5 [M-H-].
g) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(실시예 89 f), 20 mg, 49.8 μmol)을 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a), 7.8 mg, 59.7 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(11 mg; 59%)을 무색 액체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 378.5 [MH+].
실시예 90
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00172
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-53-4, 20 mg, 76.0 μmol)을 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a), 11.9 mg, 91.2 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(15 mg; 53%)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 376.5 [MH+].
실시예 91
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00173
a) 메틸 2-(3-아미노티에탄-3-일)아세테이트
Figure pct00174
MeOH 중 암모니아의 7 M 용액(9.02 mL, 63.1 mmol) 중 에틸 2-(티에탄-3-일리덴)아세테이트(1223573-30-5, 0.5 g, 3.16 mmol)의 용액을 밀봉된 관에서 상온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 플래쉬-크로마토그래피(20 g SiO2, 90분 내에 헵탄/0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 9%)을 수득하였다.
b) 메틸 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세테이트
Figure pct00175
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 2 b), 40 mg, 141 μmol)을 메틸 2-(3-아미노티에탄-3-일)아세테이트(실시예 91 a), 25.0 mg, 155 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(15 mg; 90%)을 무색 액체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 428.5 [MH+].
c) 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세트산
Figure pct00176
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세테이트(실시예 91 b), 13 mg, 30.4 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(14 mg, 정량)을 무색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다; MS (ESI) m/e = 412.4 [M-H-].
d) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세트산(실시예 91 c), 14 mg, 33.9 μmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(9 mg, 64%)을 무색 액체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 413.4 [MH+].
실시예 92
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00177
a) 메틸 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카본일]아미노]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]아세테이트
Figure pct00178
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-53-4, 20 mg, 76.0 μmol)을 메틸 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세테이트(상응하는 에틸 에스터 에틸 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세테이트의 합성의 경우, 실시예 51 c) 참고, 26.6 mg, 83.6 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(36 mg; 정량)을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 439.3 [MH+].
b) 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카본일]아미노]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]아세트산
Figure pct00179
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카본일]아미노]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]아세테이트(실시예 92 a), 36 mg, 82.1 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(30 mg, 86%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다; MS (ESI) m/e = 425.3 [MH+].
c) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카본일]아미노]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]아세트산(실시예 92 b), 30 mg, 70.7 μmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(12 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 424.3 [MH+].
실시예 93
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00180
a) 3-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)옥세탄-3-올
Figure pct00181
실시예 89 a)에 기술된 과정과 유사하게, 3-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘(CAN 185017-72-5, 5 g, 24.2 mmol)을 옥세탄-3-온(CAN 6704-31-0, 1.75 g, 1.42 mL, 24.2 mmol)과 반응시켜 표제 화합물(3.42 g, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 200.5 [MH+].
b) 2-클로로-3-(3-플루오로옥세탄-3-일)-6-메틸피리딘
Figure pct00182
실시예 89 b)에 기술된 과정과 유사하게, 3-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)옥세탄-3-올(실시예 93 a), 1.5 g, 7.51 mmol)을 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드와 반응시켜 표제 화합물(850 mg, 56%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 202.1 [MH+].
c) 2-클로로-3-(3-플루오로옥세탄-3-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00183
실시예 89 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-클로로-3-(3-플루오로옥세탄-3-일)-6-메틸피리딘(실시예 93 b), 850 mg, 4.22 mmol)을 산화시켜 표제 화합물(875 mg, 95%)을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 218.4 [MH+].
d) (6-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00184
실시예 89 d)에 기술된 과정과 유사하게, 2-클로로-3-(3-플루오로옥세탄-3-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드(실시예 93 c), 870 mg, 4 mmol)를 재배열시켜 표제 화합물(154 mg, 18%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 218.4 [MH+].
e) 6-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복실산
Figure pct00185
실시예 89 e)에 기술된 과정과 유사하게, (6-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-일)메탄올(실시예 93 d), 154 mg, 708 μmol)을 산화시켜 표제 화합물(66 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI): m/e = 232.1 [MH+].
f) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복실산
Figure pct00186
6-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복실산(실시예 93 e), 44 mg, 190 μmol) 및 사이클로프로필메탄올(CAN 2516-33-8, 17.8 mg, 20.0 μL, 247 μmol)을 DMF(1.32 mL)에 용해시켰다. THF(800 μL) 중 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(42.0 mg, 437 μmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 3시간 동안 가열하고, 추가로 3시간 동안 70℃까지 가열하였다. 상온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음/0.1 N HCl(25 mL) 상에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 25 mL). 합한 추출물을 얼음/염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 박막 크로마토그래피(2 mm SiO2, 다이클로로메탄/MeOH 19:1, EtOAc에 의한 용리)로 정제하여 표제 화합물(11 mg, 22%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 268.2 [MH+].
g) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복실산(실시예 93 f), 25 mg, 93.5 μmol)을 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a), 14.6 mg, 112 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(18 mg, 50%)을 무색 액체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 380.2 [MH+].
실시예 94
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00187
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-42-1, 20 mg, 75.4 μmol)을 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아미드(실시예 23 a), 11.8 mg, 90.5 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(17 mg, 60%)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 378.3 [MH+].
실시예 95
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00188
a) 메틸 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세테이트
Figure pct00189
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-53-4, 30 mg, 114 μmol)을 메틸 2-(3-아미노티에탄-3-일)아세테이트(실시예 91 a), 36.7 mg, 114 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(62 mg; 정량)을 갈색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 407.3 [MH+].
b) 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세트산
Figure pct00190
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세테이트(실시예 95 a), 62 mg, 153 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(47 mg, 78%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다; MS (ESI) m/e = 393.2 [MH+].
c) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세트산(실시예 95 b), 47 mg, 120 μmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(11 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 392.2 [MH+].
실시예 96
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00191
a) 메틸 2-[3-[[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세테이트
Figure pct00192
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 1 c), 30 mg, 129 μmol)을 메틸 2-(3-아미노티에탄-3-일)아세테이트(실시예 91 a), 41.5 mg, 129 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(73 mg; 정량)을 갈색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 377.2 [MH+].
b) 2-[3-[[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세트산
Figure pct00193
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 2-[3-[[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세테이트(실시예 96 a), 73 mg, 194 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(51 mg, 73%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다; MS (ESI) m/e = 363.2 [MH+].
c) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[3-[[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세트산(실시예 96 b), 51 mg, 141 μmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(10 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 362.2 [MH+].
실시예 97
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00194
a) 메틸 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세테이트
Figure pct00195
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(실시예 39 d), 30 mg, 115 μmol)을 메틸 2-(3-아미노티에탄-3-일)아세테이트(실시예 91 a), 37 mg, 115 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(52 mg; 정량)을 갈색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 405.2 [MH+].
b) 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세트산
Figure pct00196
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세테이트(실시예 97 a), 52 mg, 129 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(53 mg, 정량)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다; MS (ESI) m/e = 391.1 [MH+].
c) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세트산(실시예 97 b), 53 mg, 136 μmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(9 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 390.2 [MH+].
실시예 98
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct00197
a) 메틸 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세테이트
Figure pct00198
실시예 86 a)에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복실산(실시예 93 f), 100 mg, 374 μmol)을 메틸 2-(3-아미노티에탄-3-일)아세테이트(실시예 91 a), 219 mg, 681 μmol)와 BEP 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(43 mg; 13%)을 연갈색 액체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 411.3 [MH+].
b) 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세트산
Figure pct00199
실시예 65 b)에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세테이트(실시예 98 a), 43 mg, 105 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(36 mg, 87%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다; MS (ESI) m/e = 351.3 [M-HCO2 +].
c) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 65 c)에 기술된 과정과 유사하게, 2-[3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카본일]아미노]티에탄-3-일]아세트산(실시예 98 b), 36 mg, 90.8 μmol)을 CDI 및 기체 NH3과 반응시켜 표제 화합물(19 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) m/e = 396.2 [MH+].
실시예 99
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다:
방사성리간드 결합 분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 방사성 리간드로서 각각 1.5 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합을 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5 %(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1 %(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30 ℃에서 진탕하면서 수행하였다. 폴리에틸렌이민(0.5 %, 유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀 분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 더욱 특히 1 nM 내지 3 μM, 매우 특히 1 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를 실험하기 17 내지 24시간 전에 1x HT 보충물 및 10 % 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥(코닝 코스타(Corning Costar) #3904)의 흑색 96-웰 플레이트 중에 50.000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37℃로 항온처리하였다. 생장 배지를 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종 분석 부피(100 μL)까지 첨가하고 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL, 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 μL, 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간 분해 에너지 전달을 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 다음과 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
활성 염기 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
본 발명의 화합물은 1 μM 미만의 EC50, 및 10배 이상의 상응하는 분석에서의 CB1과 비교되는 선택성을 갖는 CB2 수용체이다. 본 발명의 특정 화합물은 0.05 μM 미만의 EC50, 및 500배 이상의 상응하는 분석에서의 CB1과 비교되는 선택성을 갖는 CB2 수용체이다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기에 개시된 cAMP 기능 분석에서 하기 인간 EC50 값을 나타낸다:
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00206
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 알맹이를 수득하였다. 알맹이를 상기 언급한 필름 코팅층의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00207
구성성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00208
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물 중에서 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pct00209

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 할로페닐알킬, 알킬설판일, 옥산일알콕시, 할로페닐 또는 옥솔란일알콕시이고;
    R2는 할로겐, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아제티딘일, 사이클로알킬옥시, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 하이드록시아제티딘일, 하이드록시옥세탄일 또는 할로옥세탄일이고;
    R3은 (알킬)(옥소)피롤리딘일 또는 -C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8이고;
    R4 및 R5는 수소, 알킬, 페닐, 페닐알킬, 사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 할로알킬, 할로페닐 및 옥솔란일로부터 독립적으로 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 옥세탄일, 티에탄일, 1,1-다이옥소-1λ6-티에탄일, 아제티딘일, 할로아제티딘일, 2-옥사-스피로[3.3]헵틸, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 옥소피페리딘일, 테트라하이드로티오피란일, 2-옥소-[1,3]옥사지난일, 1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난일, 2-옥소-헥사하이드로-피리미딘일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란일, 2-옥소-[1,3]다이옥산일, 1,1-다이옥소티안일, 알킬카본일피페리딘일, 알킬카본일아제티딘일, 페닐알킬옥시카본일아제티딘일, 옥솔란일 또는 페닐알킬옥시카본일피롤리딘일을 형성하고,
    R6 및 R7은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
    R4 및 R5 중 하나 및 R6 및 R7 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고, 나머지는 둘다 동시에 수소이고;
    R8은 -NH2, 알콕시, 알킬아미노 또는 하이드록실이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 할로페닐알킬 또는 옥솔란일알콕시인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 사이클로프로필메톡시, 펜타플루오로프로필옥시, 플루오로페닐메틸 또는 옥솔란일메톡시인 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    R2가 사이클로알킬, 할로아제티딘일, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 할로알킬 또는 할로옥세탄일인 화합물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    R2가 사이클로프로필, 다이플루오로아제티딘일, 플루오로사이클로부틸, 하이드록시사이클로부틸 또는 트라이플루오로메틸인 화합물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    R3이 -C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8인 화합물.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서,
    R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 알킬이고, 나머지가 알킬, 할로알킬, 페닐, 사이클로알킬 및 테트라하이드로피란일로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지가 메틸, 트라이플루오로메틸, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로프로필 및 테트라하이드로피란일로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서,
    R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄일, 1,1-다이옥소-1λ6-티에탄일, 피페리딘일, 사이클로알킬, 옥솔란일 또는 티에탄일을 형성하는 화합물.
  10. 제1항 또는 제9항에 있어서,
    R6 및 R7이 둘다 동시에 수소인 화합물.
  11. 제1항 또는 제10항에 있어서,
    R4 및 R5 중 하나 및 R6 및 R7 중 하나가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성하고, 나머지가 둘다 동시에 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 -NH2 또는 에톡시인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    {3-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-옥세탄-3-일}-아세트산 에틸 에스터;
    tert-부틸 3-({[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]카본일}아미노)-5-메틸헥산오에이트;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드;
    3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-페닐-프로피온산 에틸 에스터;
    3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-메틸-부티르산 에틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1,1-다이메틸-2-메틸카밤오일-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸카밤오일메틸-헥실)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-메틸카밤오일메틸-3-페닐-프로필)-아미드;
    (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-펜틸)-아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-펜틸)-아미드;
    2-[({[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]카본일}아미노)메틸]-4-메틸펜탄산;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (rel-(1S,2R)-2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-카밤오일메틸-2-메틸-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카밤오일메틸-2-메틸-프로필)-아미드;
    (+)-시스-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
    (-)-트랜스-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
    (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카밤오일메틸-2-메틸-프로필)-아미드;
    (+)-시스-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
    (-)-시스-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
    3-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-5-메틸-헥산산 에틸 에스터;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-카밤오일메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
    (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    (-)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카밤오일메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (3-메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-카밤오일-1-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    5-브로모-6-(프로판-2-설핀일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    4-[(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카본일)-아미노]-4-메톡시카본일메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    (3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스터;
    (3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터;
    (4-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-테트라하이드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
    (3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아세트산;
    (4-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-테트라하이드로-피란-4-일)-아세트산;
    (-)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
    (+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-테트라하이드로-티오피란-4-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-사이클로부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-티에탄-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-아제티딘-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-3,3-다이플루오로-사이클로부틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (6-카밤오일메틸-2-옥사-스피로[3.3]헵트-6-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘-4-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-테트라하이드로-티오펜-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-2-옥소-피페리딘-4-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (5-카밤오일메틸-2-옥소-[1,3]옥사지난-5-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (4-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-4-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-6-옥소-피페리딘-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (5-카밤오일메틸-2-옥소-헥사하이드로-피리미딘-5-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (5-카밤오일메틸-2-옥소-[1,3]다이옥산-5-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-테트라하이드로-피란-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-피페리딘-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-테트라하이드로-티오피란-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (5-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-5-일)-아미드;
    N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티안-4-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-아미노-3-옥소-1-(옥솔란-3-일)프로필]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    N-[3-아미노-3-옥소-1-(옥솔란-3-일)프로필]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    메틸 2-[1-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]사이클로부틸]아세테이트;
    2-[1-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]사이클로부틸]아세트산;
    N-[1-(2-아미노-2-옥소에틸)사이클로부틸]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    에틸 1-[[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]메틸]사이클로프로판-1-카복실레이트;
    N-[1-아세틸-4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[1-아세틸-3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[[5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카본일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(2-메틸프로필설판일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(옥산-4-일메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(옥솔란-2-일메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-3-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    벤질 3-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카본일]아미노]피롤리딘-1-카복실레이트;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드; 및
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카본일]-아미노}-3-페닐-프로피온산 에틸 에스터;
    (+)-시스-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-사이클로헥실)-아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로헥실-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    (+)-5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1-사이클로프로필-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [2-카밤오일-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-카밤오일-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-옥세탄-3-일)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-카밤오일메틸-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-카밤오일메틸-1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-아미드;
    N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]-5-사이클로프로필-6-[(4-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    N-[1-(2-아미노-2-옥소에틸)사이클로부틸]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-6-(옥솔란-2-일메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥솔란-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드; 및
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)티에탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 하기 화학식 a의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 A의 화합물, 아미드 커플링제 및 염기의 반응을 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 a
    R3-NH2
    화학식 A
    Figure pct00210

    상기 식에서,
    R1 내지 R3은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    제15항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 신경퇴화, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 신경퇴화, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 신경퇴화, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 통증, 죽상경화증, 연령-관련 황반 퇴화, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 망막정맥폐쇄, 미숙아 망막병증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식편 거부반응, 만성 동종이식편 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신염, 심근증, 심부전, 심근허혈, 심근경색, 경피증, 열상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간경변, 간종양, 골량의 조절, 신경퇴화, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
  23. 상기 본원에 기술된 발명.
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