KR101117931B1 - 페닐, 피리딘 및 퀴놀린 유도체 - Google Patents

페닐, 피리딘 및 퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이들의 제조 방법, 및 SST 수용기 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

페닐, 피리딘 및 퀴놀린 유도체{PHENYL, PYRIDINE AND QUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 페닐, 피리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 나프티리딘 및 피라진 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 진성 당뇨병 및 다른 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009008966754-pct00001
[상기 식에서,
A는 -O- 또는 -NH-이고;
R1은 수소, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C2-7-알킬, C2-7-알켄일, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), 아미노, 피롤릴, 비치환된 페닐, 및 C1-7-알킬, 할로겐 및 C1-7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 아미노, 나이트로, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-이고;
R5는 수소, 할로겐 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 하기 화학식 G1 내지 G6으로 이루어진 군으로부터 선택된다]
Figure 112009008966754-pct00002
Figure 112009008966754-pct00003
Figure 112009008966754-pct00004
Figure 112009008966754-pct00005
Figure 112009008966754-pct00006
Figure 112009008966754-pct00007
[상기 식에서,
R7 및 R11은 수소이고;
R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 -NH-C(O)-R25이되, R25는 C1-7-알킬이고;
R9는 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, -C(O)OR26(이때, R26은 수소 또는 C1-7-알킬이다), -(CH2)m-S(O)2-NH-R27(이때, m은 0 또는 1이고, R27은 C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1-7-알킬에 의해 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다) 및 -NH-S(O)2-R28(이때, R28은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R8 및 R9는 함께 -CH2-S(O)2-CH2-이고;
R12는 수소, C1-7-알킬, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, 나이트로, 페닐, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, -COOR29(이때, R29는 수소 또는 C1-7-알킬이다), 하이드록시-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알콕시, -CONHR30(이때, R30은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, -(CH2)n-NH-C(O)-R31로 이루어진 군으로부터 선택되되, n은 1 또는 2이고, R31은 C1-7-알킬이다), -S(O)2-R33(이때, R33은 C1-7-알킬이다), -O-S(O)2-R34(이때, R34는 C1-7-알킬이다) 및 -CO-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로부터 선택된 고리이되, 상기 고리는 하이드록시, 카복시, 카밤오일 및 C1-7-알칸오일로부터 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 사이아노, 카밤오일, -COOR35(이때, R35는 수소 또는 C1-7-알킬이다), 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 사이아노, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R18은 수소이고;
R17은 카밤오일 또는 -COOR32(이때, R32는 수소 또는 C1-7-알킬이다)이고;
R19는 수소 또는 할로겐이고;
R20은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R24는 수소 또는 C1-7-알킬이다].
화학식 I의 화합물은 약학 활성을 가지며, 특히 이들은 소마토스타틴(somatostatin) 수용기 활성의 조절제이다. 더 구체적으로는, 상기 화합물은 소마토스타틴 수용기 아형 5(SSTR5)의 길항제이다.
진성 당뇨병은, 인슐린, 탄수화물, 지방 및 단백질과 관련된 대사 장애, 및 혈관의 구조와 기능에서의 장애를 특징으로 하는 전신계 질환이다. 급성 당뇨병의 일차적 증상은, 소변 중에 다량의 글루코스가 존재하는 당뇨를 흔히 동반하는 고혈당증, 및 소변을 다량 배출하는 다뇨증이다. 만성 당뇨병에서는 혈관벽의 변성을 비롯한 추가 증상들이 발생한다. 인간의 많은 여러 기관들이 이들 혈관 변화에 의해 영향을 받는데, 눈 및 콩팥이 가장 취약한 것으로 보인다. 이와 같이, 인슐린 치료를 받고 있다고 하더라도, 장기간 지속된 진성 당뇨병은 실명의 주요 원인이다.
진성 당뇨병에는 3가지 유형이 있다고 알려지고 있다. I형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 전형적으로 청소년기에 발병하고; 케톤증(ketosis)이 어린 나이에 더 위중한 증상으로 나타나며 이후에 혈관에 영향을 미칠 가능성이 매우 크다. I형 당뇨병은 제어하기 어려우며 외부로부터의 인슐린 투여가 필요하다. II형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 케톤증에 대해 내성을 갖고, 일반적으로 나이가 들어 발전되며, 더 순해지고(mild), 더 점진적으로 발병한다. 임신 당뇨병은 II형 당뇨병과 관계가 있으며, 이 질환이 후에 발병할 위험성을 증가시킨다. III형 당뇨병은 영양부족과 관련된 당뇨병이다.
NIDDM은 서구인의 건강에 큰 위협을 제기하는 상태이다. NIDDM은 세계적으로 당뇨병 발생률의 85% 이상을 차지하며, 약 1억 6천만명이 NIDDM을 앓고 있다. 상기 발병률은 특히 개발도상 국가에서 향후 수십 년 내에 상당히 증가할 것으로 예상된다. NIDDM은 심각한 합병증, 예컨대 심장혈관병으로부터 기인하는 사망률 및 조기 사망률과 관련된다(바이르(G. C. Weir), 리히(J. L. Leahy)의 문헌 [Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus(Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264]). NIDDM은 인슐린 분비 및 인슐린 작용의 이상으로부터 기인하는 공복 및 식후 고혈당증을 특징으로 한다(바이르 등의 상기 문헌 참조).
NIDDM을 앓고 있는 환자의 고혈당증은 보통 처음에는 식이요법으로 치료될 수 있지만, 결국 대부분의 NIDDM 환자는 혈당치를 정상화하기 위해 경구 당뇨병 치료제 및/또는 인슐린 주사 치료를 받아야 한다. 효과적인 경구 혈당강하제의 도입은 혈당치를 낮춤으로써 고혈당증을 치료하는데 있어 중요한 발전이었다. 최근, 가장 널리 사용되고 있는 경구 당뇨병 치료제는 이자로부터 인슐린의 분비를 증가시킴으로써 작용하는 설폰일유레아(레보비쯔(H. E. Lebovitz)의 문헌 [Oral antidiabetic agents in Joslin's Diabetes Mellitus(Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529]), 밝혀지지 않은 메커니즘에 의해 간과 주변에 작용하는 바이구아나이드(예컨대, 메트포민)(베일레이(C. J. Bailey), 파트(M. R. C. Path), 터너(R. C. Turner)의 문헌 [N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579]), 및 주변의 표적 부위에서 인슐린의 효과를 증진시키는 싸이아졸리딘다이온(예컨대, 로시글리타존/아반디아(Avandia)(등록상표))(플로스커(G. L. Plosker), 파울즈(D. Faulds)의 문헌 [Drugs 1999, 57, 409-438])이다. 다양한 바이구아나이드, 설폰일유레아 및 싸이아졸리딘다이온 유도체를 포함하는 이러한 현행 요법은 혈당강하제로서 임상적으로 사용되어 왔다. 그러 나, 3가지 부류의 화합물은 모두 부작용을 갖고 있다. 바이구아나이드, 예컨대 메트포민은 비특이적이어서 어떤 경우에는 젖산 산증과 관련이 있고, 더 오랜 기간 동안 투여되어야 한다(즉, 단기간 투여용으로는 적합하지 않다)(베일레이 등의 상기 문헌 참조). 설폰일유레아는 우수한 혈당강하 활성을 갖고 있지만, 종종 심한 저혈당증을 초래할 수 있기 때문에 사용하는 동안 매우 주의해야 하며, 약 10년의 기간동안 가장 효과적이었다. 싸이아졸리딘다이온은 장기간 투여 시에는 체중 증가를 초래할 수 있고(플로스커 및 파울즈의 상기 문헌 참조), 트로글리타존은 심한 간 기능장애의 발생과 관련이 있다.
따라서, 새로운 작용 메커니즘을 가지며 이에 의해 공지된 요법에 의해 발생되는 부작용을 피할 수 있는 당뇨병 치료제에 대한 필요성이 매우 증가하고 있다. 호르몬 소마토스타틴(SST)은 주로 창자관 및 이자에서 생성된다. 또한, 이는 신경전달물질로서 작용한다. 상기 호르몬은 이의 수용기를 통해 몇몇 다른 호르몬의 조절 및 면역조절에 관여한다. 특히, SST는 이자 β 세포에 의한 인슐린의 분비 및 L 세포에 의한 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)의 분비를 억제한다. GLP-1은 인슐린 생성 및 분비의 가장 효능있는 자극제 중의 하나이며 β 세포를 위한 영양(tropic) 인자이다. β 및 L 세포는 SST 수용기 아형 5(SSTR5)를 발현시키며, 이 수용기를 작용시킴으로써 인간 및 동물 모델에서의 인슐린 및 GLP-1 분비를 억제한다(예컨대, 잠브레(Y. Zambre), 링(Z. Ling), 첸(M.-C. Chen), 후(X. Hou), 운(C-W. Woon), 쿨러(M. Culler), 테일로(J. E. Taylor), 코이(D. H. Coy), 반 슈라벤디크(C. van Schravendijk), 슈이트(F. Schuit), 피렐러즈(D. G. Pipeleers) 및 아이지리크(D. L. Eizirik)의 문헌 [Biochem. Pharmacol 1999, 57, 1159-1164]; 파간(S. P. Fagan), 아지자데흐(A. Azizzadeh), 몰도반(S. Moldovan), 레이(M. K. Ray), 아드리안(T. E. Adrian), 딩(X. Ding), 코이 및 브루니카디(F. C. Brunicardi)의 문헌 [Surgery 1998, 124, 254-258]; 노만(M. Norman), 몰도반(S. Moldovan), 세허스(V. Seghers), 왕(X.-P. Wang), 데마요(F. J. DeMayo) 및 브루니카디의 문헌 [Ann. Surg. 2002, 235, 767-774]; 티론(T.A. Tirone), 노만(M. A. Norman), 몰도반, 데마요, 왕 및 브루니카디의 문헌 [Pancreas 2003, 26, e67-73]; 스트로우스키(M. Z. Strowski), 쾰러(M. Kohler), 첸(H. Y. Chen), 트룸바우어(M. E. Trumbauer), 리(Z. Li), 스잘코우스키(D. Szalkowski), 고팔-트루터(S. Gopal-Truter), 피셔(J. K. Fisher), 새퍼(J. M. Schaeffer), 블레이크(A. D. Blake), 장(B. B. Zhang), 윌킨슨(H. A. Wilkinson)의 문헌 [Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106]).
결과적으로, SST의 효과를 길항시키면 혈장 인슐린의 농도가 더 높아지게 된다. 내당능 장애 및 NIDDM을 가진 환자에 있어서, 더 높은 혈장 인슐린 농도는 위험한 고혈당증을 완화시키고 따라서 조직 손상의 위험을 감소시킨다. 이러한 SSTR5 길항제가 다른 4가지 SST 수용기에 대해 충분히 선택적이라면, 다른 호르몬의 분비에 대한 영향이 거의 없을 것이라고 예상된다. 특히, SST 수용기 아형 2에 대한 선택에 의해 글루카곤 분비에 대한 영향을 회피한다(세반(K. Cejvan), 코이, 에펜딕(S. Efendic)의 문헌 [Diabetes 2003, 52, 1176-1181]; 스트로우스키, 팔마(R. M. Parmar), 블레이크, 새퍼(J. M. Schaeffer)의 문헌 [Endocrinology 2000, 141, 111-117]). 인슐린 분비를 증가시키기 위한, 이자 β 세포에 대해 직접적이고 L 세포로부터의 GLP-1 방출을 통한 간접적인 이중 메커니즘은 이미 확립된 요법에 비해 유리하다. 또한, SSTR5 유전자 결핍 마우스(knockout mouse)는 한배 새끼보다 더 높은 인슐린 감도를 입증하였다(스트로우키, 쾰러 등의 상기 문헌 참조). 그러므로, SSTR5 길항제는 NIDDM을 앓고 있는 환자의 인슐린 내성에 유익한 영향을 미치는 잠재성을 가질 수 있다. 요약하면, SSTR5 길항제는 NIDDM, 그 근원이 되는 공복 혈당 장애 및 내당능 장애 뿐만 아니라 장기간 불충분하게 조절된 진성 당뇨병의 합병증에 유익한 영향을 미칠 것으로 예상된다.
GLP-1은 실험실 동물, 건강한 지원자 및 NIDDM 환자에서 볼 수 있는 바와 같이, 식욕을 저하시키는 음식물 섭취의 내인성 조절제로서 공지되어 있으며(나스룬드(E. Naslund), 바켈링(B. Barkeling), 킹(N. King), 구트니아크(M. Gutniak), 블룬델(J. E. Blundell), 홀스트(J. J. Holst), 뢰스너(S. Rossner) 및 헬스트룀(P. M. Hellstrom)의 문헌 [Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311]; 구트즈빌러(J.-P. Gutzwiller), 고케(B. Goke), 드레베(J. Drewe), 힐데브란트(P. Hildebrand), 케텔러(S. Ketterer), 한드쉰(D. Handschin), 빈터할더(R. Winterhalder), 코넨(D. Conen) 및 베그링거(C. Beglinger)의 문헌 [Gut 1999, 44, 81-88]; 구트즈빌허, 드레베, 괴케, 슈미트(H. Schmidt), 롤러(B. Rohrer), 라라이다(J. Lareida) 및 베그링거(C. Beglinger)의 문헌 [Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544]; 튜톤(M. D. Turton), 오시어(D. O'Shea), 군(I. Gunn), 벡(S. A. Beak), 에드워즈(C. M. Edwards), 미란(K. Meeran), 최(S. J. Choi), 테일러(G. M. Taylor), 헤트(M. M. Heath), 람버트(P. D. Lambert), 빌딩(J. P. Wilding), 스미스(D. M. Smith), 가타이(M. A. Ghatei), 허버트(J. Herbert) 및 블룸(S. R. Bloom)의 문헌 [Nature 1996, 379, 69-72]; 플린트(A. Flint), 라벤(A. Raben), 어스트럽(A. Astrup) 및 홀스트(J. J. Holst)의 문헌 [J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520]; 토프트-닐센(M. B. Toft-Nielsen), 매스바트(S. Madsbad), 홀스트의 문헌 [Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143]; 체이카니(P. K. Cheikani), 하버(A. C. Haver) 및 라이델버거(R. D. Reidelberger)의 문헌 [Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706]; 미키(T. Miki), 미나미(K. Minami), 시노자키(H. Shinozaki), 마츠무라(K. Matsumura), 사라야(A. Saraya), 이케다(H. Ikeda), 야마다(Y. Yamada), 홀스트 및 세이노(S. Seino)의 문헌 [Diabetes 2005, 54, 1056-1063]); 따라서, 증가된 GLP-1은 또한 NIDDM과 관련되고 이를 초래하는 전형적인 이상 상태인 비만을 길항시킨다.
GLP-1은 GLP-2와 함께 분비되며, 결과적으로 또한 SSTR5를 통해 SST에 의해 조절된다(한센(L. Hansen), 하트만(B. Hartmann), 비스가트(T. Bisgaard), 미네오(H. Mineo), 요르겐센(P. N. Jørgensen) 및 홀스트의 문헌 [Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018]). GLP-2는 창자 친화적이며(enterotrophic), 짧은 창자 증후군(short bowel syndrome)과 같은, 특정 원인에 의한 흡수 장애를 가진 환자에게 유익하다(부린(D. G. Burrin), 스톨(B. Stoll), 구안(X. Guan)의 문헌 [Domest Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122]; 하더스레브(K. V. Haderslev), 제페센(P. B. Jeppesen), 하트만, 투레센(J. Thulesen), 소렌센(H. A. Sorensen), 그라프(J. Graff), 한센(B. S. Hansen), 토프텡(F. Tofteng), 폴센(S. S. Poulsen), 마드센(J. L. Madsen), 홀스트, 스타운(M. Staun) 및 몰텐센(P. B. Mortensen)의 문헌 [Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398]; 제페센의 문헌 [J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724])].
또한, 면역 세포에 대한 SST의 역할 및 활성화된 T 림프구에 대한 SSTR5의 발현에 관한 증거가 늘어나고 있다(탈메(T. Talme), 이바노프(J. Ivanoff), 하그룬드(M. Hagglund), 반 니어벤(R. J. J. van Neerven), 이바노프(A. Ivanoff) 및 선드퀴비스트(K. G. Sundqvist)의 문헌 [Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79]; 페론(D. Ferone), 반 하겐(P. M. van Hagen), 세미노(C. Semino), 달름(V. A. Dalm), 바레카(A. Barreca), 콜라오(A. Colao), 램버츠(S. W. J. Lamberts), 미누토(F. Minuto) 및 호프란트(L. J. Hofland)의 문헌 [Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77]; 감라위(C. E. Ghamrawy), 라보우르딘-콤베(C. Rabourdin-Combe) 및 크란틱(S. Krantic)의 문헌 [Peptides 1999, 20, 305-311]). 결과적으로, SSTR5 길항제는 염증성 창자질환과 같은, 장애가 있는 면역 체계를 특징으로 하는 질환를 치료하는데 또한 유용한 것으로 밝혀질 수 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접적으로 작용하는 SSTR5 길항제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제는 치료학적 활성 물질로서, 특히 SST 수용기 아형 5의 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본원에서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자, 더 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1-7-알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C7 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실 및 이성질체 헵틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 아이소프로필이며, 본원에 특별하게 예시된 기들이 가장 바람직하다.
용어 "저급 알켄일" 또는 "C2-7-알켄일"은 단독으로 또는 조합하여 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자 및 올레핀 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일 및 아이소뷰텐일이다. 바람직한 예는 2-프로펜일(알릴)이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 일가 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이 용어의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 있으며, 사이클로뷰틸이 특히 바람직하다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. 용어 "저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"는, R'가 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"이 앞서 지적된 의미를 갖는 R'-O- 기를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예는 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, s-뷰톡시 및 t-뷰톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이며, 본원에 특별하게 예시된 기가 가장 바람직하다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 정의된 바와 같이 알콕시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 그 중에서도, 바람직한 저급 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시메틸이다.
용어 "저급 알콕시알콕시" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알콕시"는, 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 정의된 바와 같이 알콕시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 그 중에서도, 바람직한 저급 알콕시알킬 기는 2-메톡시-에톡시 및 3-메톡시-프로폭시이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 그 중에서도 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이며, 트라이플루오로메틸 및 다이플루오로에틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-7-알콕시"는, 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 그 중에서도, 바람직한 할로겐화된 저급 알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소원자 중 적어도 하나가 하이드록시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이지만, 2개의 하이드록시 기를 갖는 기, 예컨대 1,3-다이하이드록시-2-프로필도 또한 있다.
용어 "저급 하이드록시알콕시" 또는 "하이드록시-C1-7-알콕시"는, 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 하이드록시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 저급 하이드록시알콕시 기의 예는 하이드록시메톡시 또는 하이드록시에톡시이지만, 다이하이드록시알콕시 기, 예컨대 2,3-다이하이드록시-프로필-1-옥시도 또한 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 퓨릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 테트라졸릴, 펜타졸릴 또는 피롤릴이다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 1 내지 3개의 헤테로원자와 함께 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족 잔기, 예컨대 벤조퓨란일, 벤조싸이아졸릴, 인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴 및 벤조싸이엔일을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 아이속사졸릴, 테트라졸릴 및 벤조이미다졸릴이며, 이들 기는 저급 알킬에 의해 임의적으로 일치환 또는 이치환될 수 있다. 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 아이속사졸릴이 특히 바람직하다.
용어 "헤테로사이클릴"은 일반적으로 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피리딜, 아제핀일, 피페라진일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸리딘일, 싸이아다이아졸리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 옥시란일, 옥세탄일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일 및 싸이오모폴린일을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일이다.
용어 "저급 알칸오일"은 R'가 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"이 앞서 지적된 의미를 갖는 -CO-R' 기를 지칭한다. 아세틸 기를 의미하는, R'가 메틸인 -CO-R' 기가 바람직하다.
용어 "카밤오일"은 -CO-NH2 기를 지칭한다.
용어 "카복시"는 -COOH 기를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등(바람직하게는, 염산)과 같은 무기 산; 및 아세트산, 프로파이온산, 글리콜산, 파이루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기 산으로 형성된다. 추가적으로, 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기 이온 교환 수지의 염, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화(예컨대, 수화)될 수 있다. 용매화는 제조 공정에서 이루어질 수 있거나, 또는 예를 들면 초기의 무수 화학식 I의 화합물의 흡습성(수화)의 결과로서 발생할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 또한 생리학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자의 결합의 속성과 순서 또는 이들 원자의 공간 배열이 다른 화합물이다. 이들 원자의 공간 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"라 지칭된다. 서로에 대해 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 지칭하고, 포개질 수 없는 거울상인 이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때로는 "광학 이성질체"라 지칭된다. 동일하지 않는 4개의 치환기에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"이라 지칭된다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009008966754-pct00008
[상기 식에서,
A는 -O- 또는 -NH-이고;
R1은 수소, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C2-7-알킬, C2-7-알켄일, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), 아미노, 피롤릴, 비치환된 페닐, 또는 C1-7-알킬, 할로겐 및 C1-7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 아미노, 나이트로, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-이고;
R5는 수소, 할로겐 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 하기 화학식 G1 내지 G6으로 이루어진 군으로부터 선택된다]
화학식 G1
Figure 112009008966754-pct00009
화학식 G2
Figure 112009008966754-pct00010
화학식 G3
Figure 112009008966754-pct00011
화학식 G4
Figure 112009008966754-pct00012
화학식 G5
Figure 112009008966754-pct00013
화학식 G6
Figure 112009008966754-pct00014
[상기 식에서,
R7 및 R11은 수소이고;
R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 -NH-C(O)-R25이되, R25는 C1-7-알킬이고;
R9는 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, -C(O)OR26(이때, R26은 수소 또는 C1-7-알킬이다), -(CH2)m-S(O)2-NH-R27(이때, m은 0 또는 1이고, R27은 C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1-7-알킬에 의해 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다) 및 -NH-S(O)2-R28(이때, R28은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R8 및 R9는 함께 -CH2-S(O)2-CH2-이고;
R12는 수소, C1-7-알킬, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, 나이트로, 페닐, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, -COOR29(이때, R29는 수소 또는 C1-7-알킬이다), 하이드록시-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알콕시, -CONHR30(이때, R30은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, -(CH2)n-NH-C(O)-R31로 이루어진 군으로부터 선택되되, n은 1 또는 2이고, R31은 C1-7-알킬이다), -S(O)2-R33(이때, R33은 C1-7-알킬이다), -O-S(O)2-R34(이때, R34는 C1-7-알킬이다) 및 -CO-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로부터 선택된 고리이되, 상기 고리는 하이드록시, 카복시, 카밤오일 및 C1-7-알칸오일로부터 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 사이아노, 카밤오일, -COOR35(이때, R35는 수소 또는 C1-7-알킬이다), 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 사이아노, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R18은 수소이고;
R17은 카밤오일 또는 -COOR32(이때, R32는 수소 또는 C1-7-알킬이다)이고;
R19는 수소 또는 할로겐이고;
R20은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R24는 수소 또는 C1-7-알킬이다].
또한, 본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은 A가 O인 화합물이다.
또한, A가 NH인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱이, R1이 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R2가 C2-7-알킬, C2-7-알켄일 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R2가 에틸, 프로필, 아이소프로필, 알릴, 2-플루오로에틸, 뷰틸 및 아이소뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하며, R2가 에틸 또는 아이소프로필인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은, R3이 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알콕시, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), 아미노 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. R3이 수소, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 더 바람직하며, R3이 할로겐인 화합물이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, R3이 클로로이다.
또한, R3이 비치환된 페닐, 또는 C1-7-알킬, 할로겐 및 C1-7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 바람직하며, R3이 할로겐에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 더 바람직하고, R3이 4-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐인 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
더욱이, R4가 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은, R3 및 R4가 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4가 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-인 것이다. 이들은 하기 화학식 IX의 화합물이다.
Figure 112009008966754-pct00015
더욱이, R5가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
G가 하기 화학식 G1인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 G1
Figure 112009008966754-pct00016
상기 식에서,
R7 및 R11은 수소이고;
R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 -NH-C(O)-R25(이때, R25는 C1-7-알킬이다)이고;
R9는 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, -C(O)OR26(이때, R26은 수소 또는 C1-7-알킬이다), -(CH2)m-S(O)2-NH-R27(이때, m은 0 또는 1이고, R27은 C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1-7-알킬에 의해 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다) 및 -NH-S(O)2-R28(이때, R28은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R8 및 R9는 함께 -CH2-S(O)2-CH2-이다.
이 군에서, R7, R8, R10 및 R11이 수소이고; R9가 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, -C(O)OR26(이때, R26은 수소 또는 C1-7-알킬이다), -(CH2)m-S(O)2-NH-R27(이때, m은 0 또는 1이고, R27은 C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1-7-알킬에 의해 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다) 및 -NH-S(O)2-R28(이때, R28은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물의 다른 군은 G가 하기 화학식 G2인 것이다.
화학식 G2
Figure 112009008966754-pct00017
상기 식에서,
R12는 수소, C1-7-알킬, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, 나이트로, 페닐, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, -COOR29(이때, R29는 수소 또는 C1-7-알킬이다), 하이드록시-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알콕시, -CONHR30(이때, R30은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, -(CH2)n-NH-C(O)-R31(이때, n은 1 또는 2이고, R31은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다), -S(O)2-R33(이때, R33은 C1-7-알킬이다), -O-S(O)2-R34(이때, R34는 C1-7-알킬이다) 및 -CO-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로부터 선택된 고리이되, 상기 고리는 하이드록시, 카복시, 카밤오일 및 C1-7-알칸오일로부터 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 사이아노, 카밤오일, -COOR35(이때, R35는 수소 또는 C1-7-알킬이다), 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 사이아노, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이 군에서, R12, R14 및 R15가 수소이고; R13이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, 나이트로, 페닐, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, -COOR29(이때, R29는 수소 또는 C1-7-알킬이다), -CONHR30(이때, R30은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, -(CH2)n-NH-C(O)-R31(이때, n은 1 또는 2이고, R31은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다) 및 -CO-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로부터 선택된 고리이되, 상기 고리는 하이드록시, 카복시, 카밤오일 및 C1-7-알칸오일로부터 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물의 추가 군은 G가 하기 화학식 G3인 것이다.
화학식 G3
Figure 112009008966754-pct00018
상기 식에서,
R16 및 R18은 수소이고;
R17은 카밤오일 또는 -COOR32이되, R32는 수소 또는 C1-7-알킬이다.
G가 하기 화학식 G4 또는 G5들로부터 선택된 기인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 G4
Figure 112009008966754-pct00019
화학식 G5
Figure 112009008966754-pct00020
상기 식에서,
R19는 수소 또는 할로겐이고;
R20은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
바람직한 화합물의 다른 군은 G가 하기 화학식 G6인 것이다.
화학식 G6
Figure 112009008966754-pct00021
상기 식에서,
R24는 수소 또는 C1-7-알킬이다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
[상기 식에서,
A는 -O- 또는 -NH-이고;
R1은 수소, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C2-7-알킬, C2-7-알켄일, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), 아미노 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 아미노, 나이트로, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-이고;
R5는 수소, 할로겐 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 하기 화학식 G1 내지 G6으로 이루어진 군으로부터 선택된다]
화학식 G1
Figure 112009008966754-pct00023
화학식 G2
Figure 112009008966754-pct00024
화학식 G3
Figure 112009008966754-pct00025
화학식 G4
Figure 112009008966754-pct00026
화학식 G5
Figure 112009008966754-pct00027
화학식 G6
Figure 112009008966754-pct00028
[상기 식에서,
R7 및 R11은 수소이고;
R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 -NH-C(O)-R25이되, R25는 C1-7-알킬이고;
R9는 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, -C(O)OR26(이때, R26은 수소 또는 C1-7-알킬이다), -(CH2)m-S(O)2-NH-R27(이때, m은 0 또는 1이고, R27은 C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1-7-알킬에 의해 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다) 및 -NH-S(O)2-R28(이때, R28은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R8 및 R9는 함께 -CH2-S(O)2-CH2-이고;
R12는 수소, C1-7-알킬, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, 나이트로, 페닐, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, -COOR29(이때, R29는 수소 또는 C1-7-알킬이다), -CONHR30(이때, R30은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, -(CH2)n-NH-C(O)-R31로 이루어진 군으로부터 선택되되, n은 1 또는 2이고, R31은 C1-7-알킬이다) 및 -CO-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로부터 선택된 고리이되, 상기 고리는 하이드록시, 카복시, 카밤오일 및 C1-7-알칸오일로부터 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 사이아노, 카밤오일, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 사이아노, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 및 R18은 수소이고;
R17은 카밤오일 또는 -COOR32(이때, R32는 수소 또는 C1-7-알킬이다)이고;
R19는 수소 또는 할로겐이고;
R20은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R24는 수소 또는 C1-7-알킬이다].
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조나이트릴,
4-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조나이트릴,
N-{3-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아마이드,
N-{3-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아마이드,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-에틸-페닐)-아민,
C-{4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-N-메틸-메테인설폰아마이드,
(2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-2λ6-벤조[c]싸이오펜-5-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조산,
4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-벤젠설폰아마이드,
N-{4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-메테인설폰아마이드,
[5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(7-클로로-4-메톡시메틸-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-아민,
6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
(6-클로로-피리딘-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스터,
6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스터,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민,
(5-브로모-피리딘-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-메틸-5-나이트로-피리딘-2-일)-아민,
N6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-나이트로-피리딘-2,6-다이아민,
2-클로로-6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-6-메틸-5-페닐-니코티노나이트릴,
2-클로로-6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-플루오로-니코티노나이트릴,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메틸-[1,6]나프티리딘-2-일)-아민,
{2-클로로-6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-4-일}-메탄올,
6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스터,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-메틸-5-나이트로-피리딘-2-일)-아민,
N6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-나이트로-피리딘-2,6-다이아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-클로로-4-메톡시메틸-피리딘-2-일)-아민,
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-6-메틸-니코티노나이트릴,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메틸-[1,6]나프티리딘-2-일)-아민,
6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산,
6-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산,
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[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민,
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[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민,
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[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일) -아민,
[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
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[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-요오도-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
[1-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니 코틴산 메틸 에스터,
6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
3-아이소프로폭시-5-[4-(퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀,
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
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[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
3-아이소프로폭시-5-[4-(4-메틸-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀,
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
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[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
(4-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
(8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
4-[4-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀,
(8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(8-클로로-퀴놀린-2-일)-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
(8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
(8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
(8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
4-[4-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터,
(8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
(8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
아이소퀴놀린-1-일-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
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[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
3-아이소프로폭시-5-[4-(아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀,
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민,
4-[4-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민,
[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일) -아민,
[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민,
[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민,
5-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-피라진-2-카복 실산 메틸 에스터,
5-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴,
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드,
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴,
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드,
6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,
6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,
6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,
6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,
6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
5-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 아마이드,
6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-사이클로뷰틸-니코틴아마이드,
({6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-아미노)-아세트산,
6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2-메톡시-에틸)-니코틴아마이드,
{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메탄온,
{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일}-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온,
6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
1-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페리딘-4-카복실산 아마이드,
1-(4-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페라진-1-일)-에탄온,
1-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페리딘-4-카복실산,
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
5-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-아민,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-아민,
[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-아민,
2-클로로-6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터,
2-클로로-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터,
2-클로로-6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터,
{6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-아세토나이트릴,
3-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
3-{6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
3-{6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올,
3-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올,
메테인설폰산 6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일 에스터,
2-클로로-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산,
2-클로로-6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산,
및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
다음과 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 특히 바람직하다:
4-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조나이트릴,
6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산,
6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산,
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
({6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-아미노)-아세트산,
{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일}-모폴린 -4-일-메탄온,
1-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페리딘-4-카복실산.
더욱이, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는, 예컨대 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 이용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이들 형태 모두를 포함한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 인지할 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 생리학적으로 허용 가능하고 대사적으로 불안정한 유도체 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
또한, 본 발명의 추가 양태는, a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계, 또는 다르게는 b) 환원제를 사용하여 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 알데하이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
G-X
[상기 식에서,
G는 앞서 본원에서 정의된 바와 같고,
X는 이탈기이다]
Figure 112009008966754-pct00029
[상기 식에서,
A, R1 내지 R5는 앞서 본원에서 정의된 바와 같다]
화학식 I
Figure 112009008966754-pct00030
Figure 112009008966754-pct00031
[상기 식에서,
G는 앞서 본원에서 정의된 바와 같다]
Figure 112009008966754-pct00032
[상기 식에서,
A, R1 내지 R5는 앞서 본원에서 정의된 바와 같다]
화학식 I
Figure 112009008966754-pct00033
또한, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조되는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
적합한 환원제는 피리딘-BH3 착체, NaBH(OAc)3 및 NaCNBH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 반응은, 주변 온도 또는 승온에서 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 다이클로로에테인 또는 에탄올(또는 이들의 혼합물) 중에서 산, 예컨대 아 세트산 또는 폼산, 또는 루이스 산(예컨대, Ti(i-PrO)4, ZnCl2)을 사용하는 산성 조건 하에서, 또는 염기성 조건(첨가제 없음) 하에서 실시될 수 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 SST 수용기 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
"SST 수용기 아형 5의 조절과 관련된 질환"은 진성 당뇨병, 특히 II형 진성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 소혈관 또는 대혈관 당뇨 합병증, I형 진성 당뇨병을 갖는 환자에서의 이식 후 진성 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만, 염증성 창자 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염, 흡수 장애, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 면역 결핍과 같은 질환이다. 소혈관 당뇨 합병증에는 당뇨 신장병 및 당뇨성 망막증을 포함하는 반면, 대혈관 당뇨병 관련 합병증은 심근경색증, 뇌졸중 및 사지 절단에 대한 위험성을 증가시킨다.
진성 당뇨병, 특히 II형 진성 당뇨병, 공복 혈당 장애 또는 내당능 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 용도가 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 또한 전술된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 치료학적 활성 물질로서, 특히 SST 수용기 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, SST 수용기 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 진성 당뇨병, 특히 II형 진성 당뇨병, 공복 혈당 장애 또는 내당능 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 가장 바람직하다.
추가로, 본 발명은, SST 수용기 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, SST 수용기 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 바람직한 예로는 진성 당뇨병, 특히 II형 진성 당뇨병, 공복 혈당 장애 또는 내당능 장애가 있다.
화학식 I의 화합물은 이하 제시되는 방법, 실시예에서 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 출발 물질들은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 이하 제시되는 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서 또는 실시예에서 인용된 참고문헌에 기술된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물, 특히 화학식 Ia 및 Ib에 따른 화합물의 합성은 반응식 1 내지 6에 기재되고 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 화학식 Ia에 따른 화합물은 반응식 1에 따라 달성될 수 있다.
Figure 112009008966754-pct00034
환원제(예: 피리딘-BH3 착체, NaBH(OAc)3 또는 NaCNBH3)의 존재 하에서 산성 조건들(예컨대, 아세트산, 폼산) 하에서 루이스산(예컨대, Ti(iPrO)4, ZnCl2)을 사용함으로써 또는 완충된 조건들 하에서, 예컨대 아세트산 및 3차 아민(예: N-에틸-다이아이소프로필아민 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에서, 적합한 용매(예: 다이클로로메테인(DCM), 다이클로로에테인, 에탄올 또는 아이소프로판올(또는 이들의 혼합물)) 중에서 주변 또는 상승된 온도에서 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사에 의해 가열하는, 알데하이드(2)를 사용하는 식 1의 적합하게 보호된 피페리딘(보호기에 대해, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience] 참조)의 환원적 N-알킬화는 식 3의 피페리딘을 제공한다(반응식 1, 단계 a). 이로 인해, 식 1의 피페리딘은 염, 예컨대 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염으로서, 또는 상응하는 유리 아민으로서도 사용할 수 있다. 화합물(3) 내에 존재하는 알킬옥시카본일 보호기는 예컨대 에틸 카밤에이트를 제거하도록 48% 수성 수소 브로마이드 또는 37% 수성 염산을 시약으로서 바람직하게는 승온에서 사용하거나, 또는 t-뷰틸옥시카본일(BOC)-보호기를 제거하도록 트라이플루오로아세트산 또는 염산을 용매(예: 다이클로로메테인, 다이옥세인 또는 THF) 중에서 바람직하게는 실온에서 사용하여 제거될 수 있으며(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience] 참조), 이로 인해 식 4의 4-아미노 피페리딘이 수득된다(반응식 1, 단계 b).
화학식 Ia의 표적 화합물은 승온에서 식 4의 4-아미노 피페리딘과 식 5의 플루오로벤젠의 친핵성 대체 반응에 의해 합성될 수 있되(반응식 1, 단계 c), R1, R3 및/또는 R5는 전자 끄는 기, 예컨대 나이트릴이다. 그러므로, 가열은 통상적으로, 또는 적합한 마이크로파 조사 기구를 사용하는 마이크로파 조사에 의해 달성될 수 있다. 더욱이, 반응은 용매(전형적으로 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF(N,N-다이메틸폼아마이드), DMAc(다이메틸아세트아마이드), NMP(N-메틸피롤리돈), 에틸렌 글리콜, 아세토나이트릴 또는 THF(테트라하이드로퓨레인))의 존재 하에서 또는 이 것이 없이 및 3차 아민 염기(예: N-에틸 다이아이소프로필아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에서 또는 이것이 없이 실시될 수 있다. 반응 시간은 여러 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 속성에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나, 화학식 Ia의 피페리딘 유도체를 수득하기 위해서는 통상적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다. 출발 물질 및 식 5의 일부 중간체(예컨대, 4-플루오로-벤조나이트릴)는 공지된 화합물이며, 시판 중이거나, 또는 당해 분야에 일반적으로 알려진 통상의 반응 절차들을 사용하는 여러 방법들에 의해 제조될 수 있다. 식 4의 4-아미노 피페리딘은 염, 예컨대 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염으로서, 또는 상응하는 유리 아민으로서 사용할 수 있다.
또한 화학식 Ia의 표적 구조체는, 환원제(예: 피리딘-BH3 착체, NaBH(OAc)3 또는 NaCNBH3)의 존재 하에서 산성 조건들(예컨대, 아세트산, 폼산) 하에서, 루이스산(예컨대, Ti(iPrO)4, ZnCl2)을 사용하거나 또는 완충된 조건들 하에서, 예컨대 아세트산 및 3차 아민(예: N-에틸 다이아이소프로필아민 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에서 적합한 용매(예: 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 에탄올 또는 아이소프로판올(또는 이들의 혼합물)) 중에서 주변 또는 상승된 온도에서 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사에 의해 가열하는, 식 7의 적합하게 보호된 피페리딘(보호기에 대해, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience] 참조)을 사용하는 아닐린(6)의 환원적 N-알킬화에 의해 합성될 수 있으며, 이로 인해 식 8의 피페리딘 을 수득한다(반응식 2, 단계 a). 화합물(8) 내에 존재하는 알킬옥시카본일 보호기는, 예컨대 에틸 카밤에이트를 제거하도록 48% 수성 수소 브로마이드 또는 37% 수성 염산을 시약으로서 바람직하게는 승온에서 사용하거나, 또는 t-뷰틸옥시카본일(BOC)-보호기를 제거하도록 트라이플루오로아세트산 또는 염산을 용매(예: 다이클로로메테인, 다이옥세인 또는 THF) 중에서 바람직하게는 실온에서 사용하여 제거될 수 있으며(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience] 참조), 이로 인해 식 9의 페닐-피페리딘-4-일-아민이 수득된다(반응식 2, 단계 b). 그 다음, 알데하이드(2)를 사용하는 피페리딘(9)의 환원적 N-알킬화는 표적 구조체(Ia)를 수득한다(반응식 2, 단계 c).
Figure 112009008966754-pct00035
다르게는, 화학식 Ia의 표적 구조체는 반전된 반응 순서를 사용하여 달성될 수 있다. 적합하게 케톤 보호된 피페리딘(보호기에 대해, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience] 참조), 예컨대 알데하이드(2)를 사용하는 1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데케인(10)의 환원적 커플링은 피페리딘(11)을 수득하며(반응식 3, 단계 a), 이는 후속적으로 3차 아민(12)으로 탈보호된다(반응식 3, 단계 b). 아세탈의 경우, 이 탈보호 단계는 우선적으로 산 촉매(예컨대, 염산) 하에서 용매(예: 물) 중에서 승온에서 실시된다. 최종적으로, 환원적 반응 조건 하에서 아닐린(6)을 사용하는 벤질-피페리딘온(12)의 N-알킬화는 표적 구조체(Ia)를 수득한다(반응식 3, 단계 c). 다양화(diversification) 지점이 아릴 잔기인 반응식 2에서 개략적으로 설명된 전략과 달리, 이 합성 경로는 벤질 잔기의 변화가 신속하고 평행 방식으로 표적이 되는 경우 특히 유리하다.
Figure 112009008966754-pct00036
화학식 I의 표적 화합물, 특히 화학식 Ib에 따른 화합물의 합성은 반응식 4에서 개략적으로 설명된다. 환원제의 존재 하에서 알데하이드(2)를 사용하는 식 1의 적합하게 보호된 피페리딘의 환원적 N-알킬화는 식 3의 피페리딘을 수득한다(반응식 4, 단계 a). 그 다음, 우선적으로 카밤에이트 보호기의 제거는 식 4의 유리 4-아미노 피페리딘을 수득한다(반응식 4, 단계 b). 화학식 Ib의 표적 구조체는 실온에서 또는 승온에서 식 4의 4-아미노-피페리딘과 식 5의 다양하게 구별적으로 치환된 피리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 나프티리딘 및 피라진의 친핵성 대체 반응에 의해 접근 가능하며(반응식 4, 단계 c), X는 적합한 이탈기, 예컨대 플루오르, 염소, 브롬 또는 메틸 설폰이다. 전환율을 강화시키기 위해, 가열이 적용될 수 있으며, 이로 인해 통상적 가열, 또는 적합한 마이크로파 조사 기구를 사용하는 마이크로파-보조된 가열이 사용될 수 있다. 그러므로, 식 4의 4-아미노-피페리딘은 염, 예컨대 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염으로서, 또는 상응하는 유리 아민으로서 사용할 수 있다. 다르게는, 친핵성 대체 반응은 K2CO3, KOH, NaOCH3, KOt-Bu를 사용하는 또는 특히 NaH를 사용하는 염기성 조건 하에서 실시될 수 있다. 더욱이, 상기 반응은 용매(전형적으로 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF(N,N-다이메틸폼아마이드), DMAc(다이메틸아세트아마이드), NMP(N-메틸피롤리돈), 에틸렌 글리콜, 아세토나이트릴 또는 THF)의 존재 하에서 또는 이것이 없이 및 3차 아민 염기(예: 트라이에틸아민, N-에틸 다이아이소프로필아민 또는 피리딘)의 존재 하에서 또는 이것이 없이 및 구리(I) 브로마이드 또는 구리(I) 아이오다이드의 존재 하에서 또는 이것이 없이 실시될 수 있다. 반응 시간은 여러 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 속성에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나, 화학식 Ib의 피페리딘 유도체를 수득하기 위해서는 통상적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다.
출발 물질 및 식 5의 일부 중간체(예컨대, 2-클로로-피리딘, 2-클로로-퀴놀린 또는 2-클로로-피라진)는 공지된 화합물이며, 시판 중이거나, 또는 당해 분야에 일반적으로 알려진 통상의 반응 절차들을 사용하는 여러 방법들에 의해 제조될 수 있다. 앞서 언급된 헤테로사이클릭 고리 시스템의 제조에 유용한 당해 분야의 교시 방법들에서 알려져 있는 여러 참조 문헌들이 존재한다. (a) 카트리츠키(A. R. Katritzky)의 문헌 [Handbook of Heterocyclic Chemistry, 1985, Pergamon Press Ltd, Oxford, United Kingdom(pyridine synthesis pp. 407-411; quinoline synthesis pp. 457-461; isoquinoline synthesis pp. 463-465; pyrazine synthesis pp. 432-433)] 및 그 안에 인용된 참조 문헌들, (b) 아이허(T. Eicher) 및 하웁트만(S. Hauptmann)(서스치츠키(H. Suschitzky) 및 서스치츠키(J. Suschitzky)에 의해 번역됨)의 문헌 [The Chemistry of Heterocycles, 1995, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Deutschland(Heterocycles synthesis pp. 295-305; quinoline synthesis pp. 325-334; isoquinoline synthesis pp. 341-347; pyrazine synthesis pp. 419-422) 및 그 안에 인용된 참조 문헌들, 및 (c) 크라우츠(H. Krauch) 및 쿤츠(W. Kunz)의 문헌 [Reaktionen der organischen Chemie, 6., neubearbeitete Auflage, 1997, Hㆌthig GmbH, Heidelberg, Deutschland(pyridine synthesis pp. 589-590; quinoline synthesis pp. 219-221; isoquinoline synthesis pp. 423-429; pyrazine synthesis pp. 578-580)] 및 그 안에 인용된 참조 문헌들을 참고한다.
다르게는, 표적 구조체(Ib)는 식 13의 2-할로 피리딘, 2-할로-퀴놀린 또는 1-할로-아이소퀴놀린을 사용하는 4-아미노-피페리딘(4)의 Pd(0)-촉매된 아민화 반응을 사용하여 제조할 수 있다(예컨대, 부흐발트-하르트비그 커플링(Buchwald-Hartwig coupling); (a) 볼페(J. P. Wolfe), 바거(S. Wagaw) 및 부흐발트(S. L. Buchwald)의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216]; (b) 볼페 및 부흐발트의 문헌 [Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362]; (c) 볼페, 바거, 마르콕스(J.-F. Marcoux) 및 부흐발트의 문헌 [Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818]; (d) 양(B. H. Yang) 및 부흐발트의 문헌 [J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146]; (e) 하르트비그(J. F. Hartwig)의 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067]). 그러므로, 할로-치환된 헤테로사이클(13)은 불활성 분위기, 예컨대 아르곤 또는 질소 하에서 팔라듐 촉매(예: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3) 또는 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(COOCH3)2), 포스파인 리간드, 예컨대 트라이페닐포스파인, rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(rac-BINAP) 또는 (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로센일]에틸다이-t-뷰틸포스파인(조시포스(Josiphos); 센(Q. Shen), 세크하르(S. Shekhar), 스탐불리(J. P. Stambuli) 및 하르트비그(J. F. Hartwig)의 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375] 참조) 및 염기(예: Cs2CO3 또는 KOt-Bu)의 존재 하에서 용매(예: 톨루엔, 에탄올 또는 물) 또는 이들의 혼합물 중에서 1차 아민(4)과 반응할 수 있다 (반응식 4, 단계 c). 상기 C-N 형성 반응은 실온에서 또는 승온에서 실시할 수 있으며, 가열은 통상적으로 또는 마이크로파 조사에 의해 달성될 수 있다(또한, 문헌 [Palladium(0) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, JohnWiley & Sons, Ltd, Chichester, UK] 참조).
친핵성 치환 또는 Pd(0)-촉매된 아민화 반응이 위치이성질체 커플링 생성물(예컨대, 비대칭적으로 치환된 2,6-다이클로로-피리딘 또는 1,3-다이클로로-아이소퀴놀린)을 잠재적으로 생성할 수 있는 출발 물질을 사용하여 실시되었다면, 표적 구조체(Ib)의 위치 화학은 1D-NOE 차이, 2D-NOESY 및/또는 13C/1HMBC 실험을 사용하는 핵자기공명 분광기에 의해 명확하게 달성되었다. 모든 경우, 반응 생성물은 통상의 크로마토그래피 방법에 의해 성공적으로 분리하였다.
Figure 112009008966754-pct00037
화학식 Ib의 표적 구조체들은 또한 반전된 반응 순서의 사용, 즉 우선 할로-치환된 헤테로사이클(13)을 알킬옥시카본일 보호된 아민(7)과 커플링에 의해 달성될 수 있다(반응식 5, 단계 a). 그 다음, 피페리딘(14)의 보호기를 제거하여 2차 아민(15)을 수득하였으며(반응식 5, 단계 b), 표적 구조체(Ib)로의 환원적 N-알킬화를 실시한다(반응식 5, 단계 c). 다양화 지점이 헤테로아릴 잔기인 반응식 4에서 개략적으로 설명된 전략과 달리, 이 합성 경로는 벤질 잔기의 변화가 신속하고 평행 방식으로 표적이 되는 경우 특히 유리하다.
Figure 112009008966754-pct00038
또한 화학식 Ia 및 Ib의 표적 화합물은, 적합한 3차 아민 염기(예컨대, 트라이에틸아민, N-에틸 다이아이소프로필아민) 또는 무기 염기(예컨대, Cs2CO3, K2CO3; 반응식 6, 단계 a)를 첨가하면서 용매(예: N,N-다이메틸폼아마이드, 다이클로로메테인, 다이클로로에테인 또는 아세톤) 중에서 주변 또는 상승된 온도에서 통상적으로 가열하거나 마이크로파 조사에 의해 가열하는, 식 16의 임의의 다른 이탈기를 함유하는 적합한 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 알코올을 사용하는 피페리딘(9 및 15)의 직접 알킬화에 의해 또는 유사 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있 었다. 다르게는, 화학식 Ia 및 Ib의 표적 구조체는 포스파인, 예컨대 트라이알킬포스파인(예: 트라이뷰틸포스파인((n-Bu)3P), 트라이페닐포스파인(Ph3P) 등)과 다이아조-화합물(예: 다이에틸-아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필-아조다이카복실레이트(DIAD) 또는 다이-t-뷰틸-아조다이카복실레이트 등)의 혼합물에 의해 활성화된 알코올(17)을 이러한 변형에 통상 사용되는 용매(예: 테트라하이드로퓨레인(THF), 톨루엔, 다이클로로메테인 등) 중에 적용하는 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)(후그헤스(D. L. Hughes)의 문헌 [The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656])에 의해 접근 가능하다(반응식 6, 단계 b). 사용되는 용매의 속성에 대한 특별한 제약은 없지만, 단 연관된 반응 또는 시약에 대해 부정적인 영향을 갖지 않으며 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 반응은 주변 온도로부터 사용 용매의 환류 온도까지의 광범위한 온도에서 발생할 수 있다. 화학식 Ia의 화합물의 경우, Ra는 R7의 의미를 갖고, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 R8, R9, R10 및 R11에 상응한다. 화학식 Ib의 경우, Ra는 R15(B1 = CRb) 또는 R18(B1 = N)에 상응하고, Rb는 R14의 의미를 가질 수 있고, Rc는 R13 또는 R17에 상응하고, Rd는 R12 또는 R16에 상응한다.
Figure 112009008966754-pct00039
사이아노 기를 함유하는 화학식 Ib의 화합물은 산성 또는 염기성 반응 조건 하에서 카복스아마이드로 추가로 전환될 수 있다(추가 반응 조건에 대해, 라록(R. C. Larock)의 문헌 [Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 994] 참조). 반응이 산성 조건 하에서 실시된다면, 우선적으로는 실온에서 또는 승온에서 용매(예: 다이옥세인 또는 THF(테트라하이드로퓨레인)) 중에서 염산 또는 황산이 사용된다.
알킬 에스터 기, 우선적으로는 메틸 에스터 기를 함유하는 화학식 Ib의 화합물은, 염기성 반응 조건 하에서 우선적으로는 포타슘 사이아나이드의 존재 하에서 실온에서 또는 승온에서 용매(예: DMF(N,N-다이메틸폼아마이드) 또는 DMAc(다이메틸아세트아마이드)) 중에서 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 카복스아마이드로 추가로 전환될 수 있다(추가 반응 조건에 대해, 라록의 문헌 [Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 987-988] 참조). 전환율을 향상시키기 위해, 가열할 수 있으며, 통상적 가열, 또는 적합한 마이크로파 조사 기구를 사용하는 마이크로파-보조 가열이 사용될 수 있다.
알킬 에스터 기, 우선적으로는 메틸 에스터 기를 함유하는 화학식 Ib의 화합물은, 염기성 반응 조건(추가 반응 조건에 대해, 라록의 문헌 [Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 981-985] 참조) 하에서 우선적으로는 실온에서 또는 승온에서 용매(예: 메탄올, 다이옥세인, THF(테트라하이드로퓨레인), DMF(N,N-다이메틸폼아마이드) 또는 DMAc(다이메틸아세트아마이드) 또는 이들의 혼합물) 중에서 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨을 사용하여 카복실산으로 추가로 전환될 수 있다. 전환율을 향상시키기 위해, 가열할 수 있으며, 통상적 가열, 또는 적합한 마이크로파 조사 기구를 사용하는 마이크로파-보조 가열이 사용될 수 있다.
카복실산 작용기를 함유하는 화학식 Ib의 화합물은 1차 또는 2차 아민과의 반응(추가 반응 조건에 대해, 라록의 문헌 [Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976] 참조)에 의해 아마이드로 추가로 전환될 수 있다. 카복실산과 아민의 커플링은 문헌에서 널리 기재되어 있으며, 그 절차들은 당해 분야의 숙련자에게 알려져 있다(또한, 라록의 문헌 [Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, 1999, John Wiley & Sons, New York] 참조). 우선적으로는, 화학식 Ib의 니코틴산은 커플링제를 사용하는 1차 또는 2차 아민과의 커플링을 통해 편리하게 각각의 아마이드로 전환될 수 있다. 카복실산과 아민의 반응을 위한 적합한 커플링제는 예컨대 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸-아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등이다. 바람직한 커플링제는 1-[비스(다이메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)이다. 3차 아민 염기(예: N-에틸 다이아이소프로필아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에서 또는 이것이 없는, 이러한 종류의 반응에 통상적으로 사용되는 용매는, DMF(N,N-다이메틸폼아마이드), DMAc(다이메틸아세트아마이드), DCM(다이클로로메테 인), 다이옥세인, THF(테트라하이드로퓨레인) 등이다. 반응은 주변 온도로부터 적용 용매의 환류 온도까지의 광범위한 온도에서 발생할 수 있다. 반응 시간은 또한 여러 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 속성에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나, 화학식 Ib의 아마이드 유도체를 수득하기 위해서는 통상적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분하다.
알데하이드 중간체의 합성
필수 알데하이드 파트너(partner)는 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 실온 또는 승온에서 적합한 염기(예컨대, Cs2CO3, K2CO3) 및 극성 용매(예: DMF(N,N-다이메틸폼아마이드) 또는 아세톤) 중의 임의의 다른 적합한 이탈기를 함유하는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트, 알킬 토실레이트 또는 알코올을 사용하는 알킬화에 의해, 트라이페닐포스파인과 다이에틸아조다이카복실레이트의 혼합물에 의해 활성화된 알코올과의 미츠노부 반응에 의해, 또는 식 18의 페놀성 카복실산 에스터 또는 산의 유사 알킬화 반응에 의해 유도될 수 있다(반응식 7, 단계 a). THF(테트라하이드로퓨레인)와 같은 용매 중에서 적합한 환원제(예컨대, 승온 또는 주변 온도에서 LiAlH4와 함께 저온에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드)에 의한 식 19의 에스터의 환원에 의해 상응하는 식 20의 벤질알코올이 수득된다(반응식 7, 단계 b). 그 다음, 이들은 바람직하게는 다이클로로메테인 중에서 산화제로서 활성화된 MnO2를 사용하여 식 21의 알데하이드로 산화될 수 있다(반응식 7, 단계 c).
다르게는, 식 22의 페놀성 벤즈알데하이드의 직접 알킬화(비대칭성 화합물에 대해 연속적인)에 의해 측쇄의 도입이 실시되어서 목적하는 식 21의 화합물을 직접 수득할 수 있다(반응식 7, 단계 d).
식 24의 벤질알데하이드의 합성을 위한 더 잘 확립된 경로는, 비양성자성 극성 용매(예: THF) 중의 저온에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드와 같은 적합한 환원제에 의해 상응하는 식 23의 벤조나이트릴을 환원시키는 것에 있다(반응식 7, 단계 e).
화학식 II의 알데하이드의 추가 합성들은 실시예에서 기재되고 있다.
Figure 112009008966754-pct00040
앞서 본원에서 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물이 약학 활성을 가지며, 특히 이들 화합물들은 소마토스타틴 수용기 활성의 조절제임이 밝혀졌다. 더 구체적으로는, 본 발명의 화합물이 소마토스타틴 수용기 아형 5(SSTR5)의 길항제인 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 실시하였다.
인간의 아형 5 소마토스타틴 수용기를 암호화하는 플라스미드로 안정하게 형질전환된 CHO 세포주(진뱅크 수탁 번호(GenBank accession number) D 16827)를 유로스크린(Euroscreen)으로부터 입수하였다. 세포들을 배양시켜 결합 및 기능 분석을 위해 사용하였다.
프로테아제 억제제의 존재 하에서의 초음파 처리 및 후속의 분류성 원심분리에 의해 상기 세포의 막들을 제조하였다. 시판용 키트(BCA 키트(BCA kit), 미국 소재의 피어스(Pierce))를 사용하여 막 제제 중의 단백질 농도를 측정하였다. 사용할 때까지 막들을 -80℃에서 저장하였다. 해동 후, 막들을 분석 완충액(50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5 mM MgCl2 및 0.20 % BSA)에서 희석하고, 다운스(dounce) 균질처리하였다.
결합 연구에서, 약 6 x 10-15몰 수용기에 상응하는 0.1 mL 막 현탁액을 실온에서 1시간 동안 0.05 nM 125I-표지된 트레이서(tracer)(11-Tyr 소마토스타틴-14, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 및 가변 농도의 시험 화합물 또는 비특이적 결합 측정을 위한 0.001mM 비표지된 소마토스타틴-14를 사용하여 항온처리하였다. GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과시키고, 얼음 냉각된 세척 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4)으로 세척함으로써 항온처리를 중단시켰다. 섬광 칵테일(Microscint 40)을 적용한 후, 결합된 방사활성도를 측정하여 분당 분해량(dpm; disintegration per minute)으로서 표시하였다.
방사능-표지 트레이서의 특정 농도 범위로 고정된 임의 양의 막을 항온처리하는 사전 포화 실험에서 수용기 농도를 측정하였다. 이로 인해, 단백질의 함량당 특이적 결합 자리의 총 수(즉, Bmax)(전형적으로 1 내지 5 피코몰(pmol)/mg)가 예측된다.
방사능-표지된 트레이서 결합의 1/2 최대 억제도(IC50)를 초래하는데 필요한 시험 화합물의 농도는 농도 대 dpm 그래프로부터 예측하였다. 결합 친화도(Ki)는 IC50으로부터 단일 결합 자리에 대한 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식을 사용하여 계산하였다.
기능 실험을 위해, 50,000개의 세포들을 1 mM IBMX 및 0.1% BSA로 보충된 크렙스 링거(Krebs Ringer) HEPES 완충액(115 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.56 mM CaCl2, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 20 mM NaHCO3 및 16 mM HEPES, pH 7.4로 조정)에서 항온처리한 후, 0.004mM 포르스콜린(forskolin)으로 자극시켰다. 포르스콜린과 동시에 가변 농도의 시험 화합물을 적용시켰다. 이어서, 세포들을 37℃ 및 5% CO2에서 20분 동안 항온처리하였다. 이어서, 세포들을 용해시키고, 제조업자(히트헌터 씨 에엠피 디스커버엑스(HitHunter cAMP, DiscoverX))에 따라 형광계 시판용 키트를 사용하여 cAMP 농도를 측정하였다.
1/2 최대 효율(즉, EC50)을 유발하는 시험 화합물의 농도 및 0.15 nM 소마토스타틴-14와 비교한 효능을 농도 대 형광(임의 단위) 그래피로부터 측정하였다. 가능한 길항작용의 측정을 위해, 0.15 nM 소마토스타틴-14를 시험 화합물과 함께 적용시키고, 소마토스타틴-14의 효과의 1/2 최대 역전값(즉, IC50)에 대한 시험 화합물의 농도를 농도 대 형광 그래프로부터 유추하였다.
인간의 아형 5 소마토스타틴 수용기에 대해 본 발명의 화합물은 0.1 nM 내지 10 μM의 Ki 값, 바람직하게는 1 nM 내지 500 nM의 Ki, 더 바람직하게는 0.1 nM 내지 100 nM의 Ki을 갖는다. 하기 표는 선택된 본 발명의 화합물의 측정치를 기재한 것이다.
SSTR5 Ki(nmol/l)
실시예 24 789
실시예 103 7
실시예 205 86
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스터는, 예를 들면 창자, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면 경구로, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 또는 직장 내로, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 적합한 무독성 불활성의 치료적으로 상용 가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여형으로 제조함으로써 당해 기술 분야의 숙련자에게 익숙한 방식으로 수행할 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예컨대 식물유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 속성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예컨대 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은, 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은, 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
약학 보조제로서는 통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 산화방지제가 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개별 상태 및 투여 방식에 따라 광범위하게 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적 필요에 적합하게 조절될 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000 mg, 특히 약 1 내지 약 100 mg의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라, 일일 투여량을 여러 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게는 약 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 추가적으로 설명될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 어떤 식으로도 이의 범위를 제한하는 것은 아니다.
약어
Ar = 아르곤, DMAc = 다이메틸아세트아마이드, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, EI = 전자 충격 (이온화), ESI = 전자 분무 이온화, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, 하이플로 수퍼 셀(Hyflo Super Cel)(등록상표) = 여과 보조제(플루카(Fluka)), ISN = 이온 분무 네가티브(모드)(ion spray negative(mode)), ISP = 이온 분무 포지티브(모드)(ion spray positive(mode)), 조시포스 리간드 = (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실-포스피노)-페로센일]에틸-다이-t-뷰틸포스파인, NMP = N-메틸피롤리돈, NMR = 핵자기 공명, MPLC = 중간 압력 액체 크로마토그래피, MS = 질량 스펙트럼, P = 보호기, R = 임의의 기, rt = 실온, THF = 테트라하이드로퓨란, X = 할로겐, Y= 헤테로원자 및 할라이드를 포함하는 임의의 기.
실시예 1
4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조나이트릴
단계 1: [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터
에탄올(40 mL) 중의 피페리딘-4-일-카밤산 t-뷰틸 에스터(10.0 g, 50.0 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임), 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(10.8 g, 60.0 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임) 및 아세트산(11.4 mL, 12.01 g, 200.0 밀리몰, 4.0 당량)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃까지 5분 동안 가열하였다. 에탄올(20 mL) 중에 용해된 소듐 사이아노보로하이드라이드(6.27 g, 100.0 밀리몰, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃까지 5분 더 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조질의 반응 생성물을 1 M NaOH의 용액(200 mL)으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 9.71 g(53%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 365.3 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1)
Figure 112009008966754-pct00041
에탄올(50 mL) 중의 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터(9.71 g, 26.64 밀리몰)와 다이옥세인(75 mL) 중의 4 M HCl의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염산을 감압 하에서 제거하고, 조질의 반응 생성물을 1 M NaOH의 용액(200 mL)으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 백색 고체 4.69 g(89%)을 수득하였다. 조질의 물질을 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): 265.0 [M+H]+.
단계 3: 4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조나이트릴
DMAc(2 mL) 중의 4-플루오로-벤조나이트릴(36.3 mg, 0.30 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(95.2 mg, 0.36 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 A1)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 210℃까지 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 17.8 mg(16%)을 수득하였다. MS(ISP): 366.4 [M+H]+.
실시예 2
4-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조나이트릴
단계 1: [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터
에탄올(25 mL) 중의 피페리딘-4-일-카밤산 t-뷰틸 에스터(5.0 g, 25.0 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임), 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(5.54 g, 30.0 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 E2, 상기 문헌 참조) 및 아세트산(5.7 mL, 6.01 g, 100.0 밀리몰, 4.0 당량)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃까지 5분 동안 가열하였다. 에탄올(10 mL) 중에 용해된 소듐 사이아노보로하이드라이드(3.14 g, 50.0 밀리몰, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃까지 10분 더 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조질의 반응 생성물을 1 M NaOH의 용액(100 mL)으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을, 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion, Isco Inc.))을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 3.91 g(42%)을 수득하였다. MS(ISP): 369.0 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2)
Figure 112009008966754-pct00042
에탄올(10 mL) 및 4 M HCl(15 mL) 중의 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.78 g, 2.12 밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염산을 감압 하에서 제거하고, 조질의 반응 생성물을 1 M NaOH의 용액(50 mL)으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 백색 고체 0.32 g(57%)을 수득하였다. 조질의 물질을 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다. MS(ISP): 269.0 [M+H]+.
단계 3: 4-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조나이트릴
4-플루오로-벤조나이트릴(36.3 mg, 0.30 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 DMAc(2 mL) 중의 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(96.8 mg, 0.36 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 A2)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 210℃까지 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 10.9 mg(10%)을 수득하였다. MS(ISP): 370.1 [M+H]+.
실시예 3
N-{3-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아마이드
단계 1: 4-(3-아세틸아미노-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
N-(3-아미노-페닐)-아세트아마이드(0.19 g, 1.25 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중 임)와 아이소프로판올(2 mL) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.3 g, 1.50 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120℃까지 20분 동안 가열하였다. 아이소프로판올(2 mL) 중의 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.16 g, 2.50 밀리몰, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120℃까지 20분 더 가열하였다. 조질의 반응 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(1:2)로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.21 g(49%)을 수득하였다. MS(ISP): 334.3 [M+H]+.
단계 2: N-[3-(피페리딘-4-일아미노)-페닐]-아세트아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B1)
Figure 112009008966754-pct00043
4 M HCl 중의 4-(3-아세틸아미노-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.21 g, 0.63 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(10 mL) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 234.4 [M+H]+.
단계 3: N-{3-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아마이드
에탄올(1 mL) 중의 N-[3-(피페리딘-4-일아미노)-페닐]-아세트아마이드 다이하이드로클로라이드(61.2 mg, 0.2 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 B1), 아세트산(60.1 mg, 1.0 밀리몰, 5.0 당량) 및 트라이에틸아민(40.5 mg, 0.4 밀리몰, 2.0 당량)의 용액에 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(46.1 mg, 0.25 밀리몰, 1.25 당량; 중간체 E2, 상기 문헌 참조)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 1시간 후, 에탄올(1 mL) 중에 용해된 소듐 사이아노보로하이드라이드(15.1 mg, 0.24 밀리몰, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 10.0 mg(12%)을 수득하였다. MS(ISP): 402.3 [M+H]+.
실시예 4
N-{3-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아마이드
에탄올(1 mL) 중의 N-[3-(피페리딘-4-일아미노)-페닐]-아세트아마이드 다이하이드로클로라이드(61.2 mg, 0.2 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 B1), 아세트산(60.1 mg, 1.0 밀리몰, 5.0 당량) 및 트라이에틸아민(40.5 mg, 0.4 밀리몰, 2.0 당량)의 용액에 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(53.1 mg, 0.25 밀리몰, 1.25 당량; 중간체 E5, 상기 문헌 참조)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 1시간 후, 에탄올(1 mL) 중에 용해된 소듐 사이아노보로하이드라이드(15.1 mg, 0.24 밀리몰, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 19.9 mg(23%)을 수득하였다. MS(ISP): 430.4 [M+H]+.
실시예 5
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-에틸-페닐)-아민
단계 1: 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-온(중간체 C1)
Figure 112009008966754-pct00044
1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데케인(9.33 g, 65.16 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(14.09 g, 78.19 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임)의 혼합물을 에탄올(50 mL) 및 아세트산(5 mL) 중에서 50℃까지 1시간 동안 가열하였다. 에탄올(20 mL) 중에 용해된 소듐 사이아노보로하이드라이드(4.91 g, 78.19 밀리몰, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 2시간 후, 물(100 mL) 중의 37% HCl의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃까지 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조질의 반응 생성물을 1 M NaOH의 용액(100 mL)으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(1:3) → 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 11.23 g(59%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.46(t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.41-2.44(m, 4H), 2.69-2.73(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.87(s, 3H), 4.11(q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.80-6.86(m, 2H), 6.94(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.49, 41.16, 52.71, 55.90, 61.00, 64.50, 111.43, 113.71, 121.04, 130.77, 148.17, 148.68, 208.71. MS(ISP): 263.9 [M+H]+.
단계 2: [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-에틸-페닐)-아민
에탄올(2 mL) 및 아세트산(0.38 mL) 중의 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-온(94.8 mg, 0.36 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 C1)과 4-에틸-페닐아민(36.4 mg, 0.30 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)의 용액을 85℃까지 가열하였다. 2시간 후, 에탄올(1 mL) 중에 용해된 소듐 사이아노보로하이드라이드(22.6 mg, 0.36 밀리몰, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 17.2 mg(16%)을 수득하였다. MS(ISP): 369.4 [M+H]+.
실시예 6 내지 10
실시예 5/단계 2의 합성에 기재된 절차에 따라, 추가의 페닐 유도체를 표 1에서 지적된 바와 같이 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-온(중간체 C1) 및 각각의 아닐린 중간체로부터 합성하였다. 결과를 표 1에 수집하였으며, 실시예 6 내지 실시예 10을 포함하는 것이다.
번호 MW 화합물 명칭 출발 물질 ISP[M+H]+ 실측치
6 447.60 C-{4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-N-메틸-메테인설폰아마이드 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-온(중간체 C1) 및 C-(4-아미노-페닐)-N-메틸-메테인설폰아마이드(상업적으로 입수 가능함) 448.1
7 430.57 (2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-2λ6-벤조[c]싸이오펜-5-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-온(중간체 C1) 및 2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-2λ6-벤조[c]싸이오펜-5-일아민 (상업적으로 입수 가능함) 431.3
8 384.48 4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조산 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-온(중간체 C1) 및 4-아미노-벤조산(상업적으로 입수 가능함) 385.4
9 500.62 4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-벤젠설폰아마이드 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-온(중간체 C1) 및 4-아미노-N-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-벤젠설폰아마이드(상업적으로 입수 가능함) 501.2
10 433.57 N-{4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-메테인설폰아마이드 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-온(중간체 C1) 및 N-(4-아미노-페닐)-메테인설폰아마이드(상업적으로 입수 가능함) 434.4
실시예 11
[5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
에틸렌 글리콜(2 mL) 중의 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸(23.0 mg, 0.10 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(39.7 mg, 0.15 밀리몰, 1.5 당량; 중간체 A1)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 220℃까지 20분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 4.0 mg(9%)을 수득하였다. MS(ISP): 456.6 [M-H]-.
실시예 12
(7-클로로-4-메톡시메틸-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
단계 1: 2,7-다이클로로-4-메톡시메틸-퀴놀린
아세토나이트릴(15 mL) 중의 4-브로모메틸-7-클로로-퀴놀린-2-올(500.0 mg, 1.84 밀리몰, 1.0 당량;[CAS RN 23976-53-6]; 추드가르(R. J. Chudgar) 및 트리베디(K. N. Trivedi)의 문헌 [J. Ind. Chem. Soc. 1969, 46, 537-540]에 따라 제조됨)과 콜리딘(333.5 mg, 2.75 밀리몰, 1.5 당량)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(1.0 mL, 1.69 g, 11.0 밀리몰, 6.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃까지 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, Na2CO3의 포화 용액(100 mL)을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 1H NMR에 따라 4-브로모메틸-2,7-다이클로로-퀴놀린과 2,7-다이클로로-4-클로로메틸-퀴놀린의 혼합물 0.43 g을 수득하였으며, 추가 정제 없이 연속 단계에 직접 사용하였다. 혼합물을 MeOH(20 mL) 중에 용해시키고, 소듐 메트옥사이드(99.4 mg, 1.84 밀리몰, 1.0 당량)를 첨가하였다. 60℃까지 8시간 동안 가열한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 조질의 물질을 헥세인/다이에틸 에터(10:1)로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 0.17 g(38%)을 수득하였다. 1H NMR(250 MHz, CDCl3): δ 3.54(s, 3H), 4.87(s, 2H), 7.48(s, 1H), 7.53(dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03(d, J = 2.1 Hz, 1H). MS(EI): 242 [M]+.
단계 2: (7-클로로-4-메톡시메틸-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
NMP(2 mL) 중의 2,7-다이클로로-4-메톡시메틸-퀴놀린(36.3 mg, 0.15 밀리몰, 1.0 당량)과 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(47.6 mg, 0.18 밀리몰, 1.5 당량; 중간체 A1)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 200℃까지 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 9.6 mg(14%)을 수득하였다. MS(ISP): 470.4 [M+H]+.
실시예 13
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-아민
단계 1: 2-클로로-6-플루오로-퀴놀린(중간체 D1)[CAS RN 77119-53-0]
Figure 112009008966754-pct00045
표제 화합물을 인글리시(S. R. Inglis), 스토즈코스키(C. Stojkoski), 브란손(K. M. Branson), 커트레이(J. F. Cawthray), 프리츠(D. Fritz), 위아드로스키(E. Wiadrowski), 피케(S. M. Pyke) 및 부커(G. W. Booker)의 문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47, 5405-5417]에 따라 제조하였다.
단계 2: [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-아민
DMAc(2 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-퀴놀린(27.2 mg, 0.15 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 D1)과 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(47.6 mg, 0.18 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 A1)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 220℃까지 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 2.2 mg(4%)을 수득하였다. MS(ISP): 410.4 [M+H]+.
실시예 14
6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴
방법 A:
DMAc(1.5 mL) 중의 6-클로로-니코티노나이트릴(20.8 mg, 0.15 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(47.6 mg, 0.18 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 A1)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 180℃까지 10분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 2.2 mg(4%)을 수득하였다. MS(ISP): 367.3 [M+H]+.
실시예 15
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
방법 B:
무수 DMF(1.5 mL) 중의 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(39.7 mg, 0.15 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 A1)의 용액에 Ar 하에서 수소화 나트륨(6.6 mg, 0.15 밀리몰, 1.2 당량; 오일로 적신 55% 자유-유동 분말)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘(22.7 mg, 0.125 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 160℃까지 15분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 4.8 mg(8%)을 수득하였다. MS(ISP): 410.3 [M+H]+.
실시예 16
(6-클로로-피리딘-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
방법 C:
무수 DMF(1.5 mL) 중의 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(39.7 mg, 0.15 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 A1)의 용액에 Ar 하에서 수소화 나트륨(6.6 mg, 0.15 밀리몰, 1.2 당량; 오일로 적신 55% 자유-유동 분말)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 2,6-다이클로로-피리딘(18.5 mg, 0.125 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 140℃까지 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.1 mg(2%)을 수득하였다. MS(ISP): 376.3 [M+H]+.
실시예 17
6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스터
방법 D:
무수 DMF(1.5 mL) 중의 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(39.7 mg, 0.15 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 A1)의 용액에 Ar 하에서 수소화 나트륨(6.6 mg, 0.15 밀리몰, 1.0 당량; 오일로 적신 55% 자유-유동 분말)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 6-클로로-니코틴산 에틸 에스터(46.4 mg, 0.25 밀리몰, 1.67 당량; 시판 중임)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 220℃까지 15분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 10.9 mg(18%)을 수득하였다. MS(ISP): 414.4 [M+H]+.
실시예 18 내지 27
실시예 14(방법 A), 실시예 15(방법 B), 실시예 16(방법 C) 및 실시예 17(방법 D)의 합성에 기재된 절차에 따라, 추가의 피리딘, 퀴놀린 및 나프티리딘 유도체를 표 2에서 지적된 바와 같이 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 각각의 피리딘, 퀴놀린 및 나프티리딘 중간체로부터 합성하였다. 결과를 표 2에서 수집하였으며, 실시예 18 내지 실시예 27을 포함하는 것이다.
번호 MW 화합물 명칭 제조 출발 물질 ISP[M+H]+ 실측치
18 399.49 6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스터 방법 B 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 6-클로로-니코틴산 메틸 에스터(상업적으로 입수 가능함) 400.4
19 386.45 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민 방법 A 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 2-클로로-5-나이트로-피리딘(상업적으로 입수 가능함) 387.3
20 420.36 (5-브로모-피리딘-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 방법 D 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 5-브로모-2-클로로-피리딘(상업적으로 입수 가능함) 422.2
21 400.48 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-메틸-5-나이트로-피리딘-2-일)-아민 방법 C 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 6-클로로-2-메틸-3-나이트로-피리딘(상업적으로 입수 가능함) 401.4
22 401.47 N6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-나이트로-피리딘-2,6-다이아민 방법 C 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 6-클로로-3-나이트로-피리딘-2-일아민(상업적으로 입수 가능함) 402.4
23 433.94 2-클로로-6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터 방법 C 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 2,6-다이클로로-아이소니코틴산 메틸 에스터(상업적으로 입수 가능함) 434.3
24 456.59 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-6-메틸-5-페닐-니코티노나이트릴 방법 C 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 2-클로로-6-메틸-5-페닐-니코티노나이트릴(상업적으로 입수 가능함) 457.4
25 418.90 2-클로로-6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-플루오로-니코티노나이트릴 방법 C 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 2,6-다이클로로-5-플루오로-니코티노나이트릴(상업적으로 입수 가능함) 419.2
26 391.51 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 방법 D 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 2-클로로-퀴놀린(상업적으로 입수 가능함) 392.2
27 406.53 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메틸-[1,6]나프티리딘-2-일)-아민 방법 C 1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A1) 및 2-클로로-5-메틸-[1,6]나프티리딘(상업적으로 입수 가능함) 407.4
실시예 28
{2-클로로-6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-4-일}-메탄올
방법 E:
DMF(2.0 mL) 중의 (2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-메탄올(44.5 mg, 0.25 밀리몰, 1.25 당량; 시판 중임)과 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(53.8 mg, 0.20 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 A2)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 220℃까지 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 3.2 mg(4%)을 수득하였다. MS(ISP): 410.3 [M+H]+.
피리딘 중간체 D2를 종래 문헌에 따라 제조하였다.
표 3에서 사용되는 피리딘 중간체 D2의 합성
중간체 D2
2,6-다이클로로-4-메톡시메틸-피리딘[CAS RN 221093-39-6]
Figure 112009008966754-pct00046
표제 화합물을 WO 99/12907(다이니폰 잉크 앤드 케미칼즈 인코포레이티드(Dainippon Ink and chemicals Inc.))에 따라 제조하였다.
실시예 29 내지 37
실시예 15(방법 B), 실시예 16(방법 C) 및 실시예 28(방법 E)의 합성에 기재된 절차에 따라, 추가의 피리딘, 퀴놀린 및 나프티리딘 유도체를 표 3에서 지적된 바와 같이 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2) 및 각각의 피리딘, 퀴놀린 및 나프티리딘 중간체로부터 합성하였다. 결과를 표 3에서 수집하였으며, 실시예 29 내지 실시예 37을 포함하는 것이다.
번호 MW 화합물 명칭 제조 출발 물질 ISP[M+H]+ 실측치
29 403.91 6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스터 방법 B 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2) 및 6-클로로-니코틴산 메틸 에스터(상업적으로 입수 가능함) 404.4
30 413.87 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 방법 C 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2) 및 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘(상업적으로 입수 가능함) 414.3
31 413.87 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 방법 C 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2) 및 2-클로로-3-트라이플루오로메틸-피리딘(상업적으로 입수 가능함) 414.3
32 404.90 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-메틸-5-나이트로-피리딘-2-일)-아민 방법 C 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2) 및 6-클로로-2-메틸-3-나이트로-피리딘(상업적으로 입수 가능함) 405.3
33 405.89 N6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-나이트로-피리딘-2,6-다이아민 방법 C 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2) 및 6-클로로-3-나이트로-피리딘-2-일아민(상업적으로 입수 가능함) 406.4
34 424.37 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-클로로-4-메톡시메틸-피리딘-2-일)-아민 방법 E 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2) 및 2,6-다이클로로-4-메톡시메틸-피리딘(중간체 D2) 424.1
35 384.91 2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-6-메틸-니코티노나이트릴 방법 C 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2) 및 2-클로로-6-메틸-니코티노나이트릴(상업적으로 입수 가능함) 385.4
36 413.92 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-아민 방법 E 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2) 및 2-클로로-6-플루오로-퀴놀린(중간체 D1) 414.4
37 410.95 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메틸-[1,6]나프티리딘-2-일)-아민 방법 C 1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민(중간체 A2) 및 2-클로로-5-메틸-[1,6]나프티리딘(상업적으로 입수 가능함) 411.5
실시예 38
6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴
단계 1: 4-(5-사이아노-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
N-에틸 다이아이소프로필아민(5 mL) 및 무수 DMF(10 mL) 중의 6-클로로-니코티노나이트릴(2.1 g, 15.16 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(4.86 g, 24.25 밀리몰, 1.6 당량; 시판 중임)의 혼합물을 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Na2CO3의 포화 용액(100 mL)을 첨가하고, 조질의 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을 톨루엔/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 2.90 g(63%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.24-1.42(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.84-1.89(m, 2H), 2.85-2.94(m, 2H), 3.87-3.91(m, 2H), 3.98(br s, 1H), 6.54(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 8.9 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38(d, J = 2.1 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 28.04, 31.19, 42.25, 47.12, 78.58, 94.49, 108.62, 118.91, 138.53, 153.00, 153.89, 159.17. MS(ISP): 303.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2)
Figure 112009008966754-pct00047
4 M HCl 중의 4-(5-사이아노-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(2.6 g, 8.60 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(20 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 203.3 [M+H]+.
단계 3: 6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴
에탄올(2 mL) 중의 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(41.3 mg, 0.15 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 B2), 아세트산(72.1 mg, 1.2 밀리몰, 8.0 당량) 및 N-에틸 다이아이소프로필아민(77.6 mg, 0.6 밀리몰, 4.0 당량)의 용액에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(29.6 mg, 0.18 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 E10, 상기 문헌 참조)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 교반하였다. 1시간 후, 에탄올(0.5 mL) 중에 용해된 소듐 사이아노보로하이드라이드(47.1 mg, 0.75 밀리몰, 5.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 20.5 mg(39%)을 수득하였다. MS(ISP): 350.7 [M+H]+.
피리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린 및 피라진 피페리딘 중간체 B3 내지 B14를 상기 문헌에 따라 또는 이하 기재되는 바와 같이 제조하였다.
표 4에서 사용되는 피리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린 및 피라진 피페리딘 중간체 B3 내지 B14의 합성
중간체 B3
6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00048
단계 1: 4-(5-카밤오일-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
DMSO(2.5 mL) 중의 4-(5-사이아노-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.40 g, 1.32 밀리몰, 1.0 당량; 실시예 38/단계 1)의 용액에 탄산 칼륨(0.037 g, 0.27 밀리몰, 0.2 당량) 및 물 중의 30% 과산화수소의 용액(0.27 mL, 0.30 g, 2.65 밀리몰, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(50 mL)로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 표제 화합물 0.63 g(74%)을 수득하였으며, 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.38-1.46(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.98-2.03(m, 2H), 2.90-2.93(m, 2H), 3.79-3.91(m, 1H), 4.01-4.06(m, 2H), 5.48(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59(br s, 2H), 7.87(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59(d, J = 2.1 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 28.38, 31.75, 42.50, 48.18, 79.52, 106.81, 117.65, 136.65, 148.75, 154.68, 159.45, 168.70. MS(ISP): 321.4 [M+H]+.
단계 2: 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드
4 M HCl 중의 4-(5-카밤오일-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.63 g, 1.97 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(20 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 221.4 [M+H]+.
중간체 B4
6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00049
단계 1: 6-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-니코틴산
에탄올(10 mL) 중의 4-(5-사이아노-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.00 g, 3.31 밀리몰, 1.0 당량; 실시예 38/단계 1)의 용액에 5 M NaOH의 용액(3.31 mL, 16.54 밀리몰, 5.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120℃까지 15분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조질의 물질을, 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.46 g(39%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.18-1.31(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.84-1.88(m, 2H), 2.83-2.93(m, 2H), 3.86-3.90(m, 2H), 3.90-4.03(m, 1H), 6.43(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54(d, J = 2.2 Hz, 1H). MS(ISP): 322.4 [M+H]+.
단계 2: 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드
에탄올(40 mL) 중의 6-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-니코틴산(0.46 g, 1.43 밀리몰)과 다이옥세인(40 mL) 중의 4 M HCl의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 222.3 [M+H]+.
중간체 B5
피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00050
단계 1: 4-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
무수 DMF(8 mL) 중의 4-(5-사이아노-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.70 g, 2.32 밀리몰, 1.0 당량; 실시예 38/단계 1)의 용액에 소듐 아자이드(0.45 g, 6.95 밀리몰, 3.0 당량) 및 암모늄 클로라이드(0.37 g, 6.95 밀리몰, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 150℃까지 1,5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조질의 물질을 다이클로로메테인/메탄올(9:1)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 0.80 g(100%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CH3OD): δ 1.28-1.44(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.89-1.93(m, 2H), 2.85-2.93(m, 2H), 3.81-3.90(m, 1H), 3.93-3.97(m, 2H), 6.56(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52(d, J = 2.3 Hz, 1H). MS(ISP): 346.1 [M+H]+.
단계 2: 피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 다이하이드로클로라이드
4 M HCl 중의 4-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.80 g, 2.32 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(60 mL) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 246.4 [M+H]+.
중간체 B6
피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00051
단계 1: 4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
DMAc(12 mL) 중의 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘(2.45 g, 13.50 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(3.24 g, 16.19 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 155℃까지 6시간 동안 가열하였다. 1 M NaOH의 용액(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1 → 1:1)의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 0.69 g(15%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.31-1.47(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.92-1.98(m, 2H), 2.81-2.92(m, 2H), 3.72-3.83(m, 1H), 3.97-4.03(m, 2H), 4.77(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 27.45, 31.17, 41.64, 47.51, 78.72, 105.86, 114.65(q, J = 32.8 Hz), 123.58(q, J = 268.6 Hz), 133.26, 145.15, 153.76, 158.36. 19F NMR(282 MHz, CDCl3): δ -61.22. MS(ISP): 346.1 [M+H]+.
단계 2: 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드
에탄올(40 mL) 중의 4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.69 g, 2.00 밀리몰)와 다이옥세인(40 mL) 중의 4 M HCl의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 246.1 [M+H]+.
중간체 B7
6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00052
단계 1: 6-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터
무수 DMF(10 mL) 중의 6-클로로-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터(2.00 g, 8.35 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)와 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(2.01 g, 10.02 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임) 의 용액을 마이크로파 조사에 의해 110℃까지 4시간 동안 가열하였다. 1 M NaOH의 용액(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(5:1 → 3:1)의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 1.65 g(49%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.36-1.41(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.95-1.97(m, 2H), 2.85-2.93(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.92-3.98(m, 1H), 3.98-4.05(m, 2H), 5.12(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 8.68(s, 1H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3): δ -62.38. MS(ISP): 404.5 [M+H]+.
단계 2: 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드
THF(10 mL) 중의 6-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터(1.65 g, 4.09 밀리몰)와 다이옥세인(20 mL) 중의 4 M HCl의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 304.0 [M+H]+.
중간체 B8
피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00053
단계 1: 4-(퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
다이메톡시에테인(15 mL) 중의 2-클로로-퀴놀린(1.00 g, 6.11 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.47 g, 7.33 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임)의 탈기된 용액에 KOt-Bu(0.96 g, 8.56 밀리몰, 1.4 당량), (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실-포스피노)-페로센일]에틸-다이-t-뷰틸포스파인(3.39 mg, 0.0061 밀리몰, 0.1 몰%; 조시포스 리간드[CAS RN 158923-11-6]; 미국 소재의 스트렘 케미칼즈로부터 시판 중임) 및 팔라듐(II) 아세테이트(1.37 mg, 0.0061 밀리몰, 0.1 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔류물을, 헵테인(+ 1% 트라이에틸아민)/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.0 g(50%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.28-1.41(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.93-1.94(m, 2H), 2.95-3.02(m, 2H), 3.87-3.92(m, 2H), 4.11-4.19(m, 1H), 6.74(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.42-7.51(m, 2H), 7.59(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.9 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 28.07, 31.49, 42.41, 46.52, 78.52, 113.21, 121.03, 122.80, 125.52, 127.42, 128.89, 136.18, 147.82, 153.92, 156.13. MS(ISP): 328.5 [M+H]+.
단계 2: 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드
4 M HCl 중의 4-(퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.00 g, 3.05 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(100 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 228.6 [M+H]+.
중간체 B9
(4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00054
단계 1: 4-(4-메틸-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
다이메톡시에테인(15 mL) 중의 2-클로로-4-메틸-퀴놀린(1.00 g, 5.63 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.35 g, 6.76 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임)의 탈기된 용액에 KOt-Bu(0.88 g, 7.88 밀리몰, 1.4 당량), (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실-포스피노)-페로센일]에틸-다이-t-뷰틸포스파인(3.12 mg, 0.0056 밀리몰, 0.1 몰%; 조시포스 리간드[CAS RN 158923-11-6]; 미국 소재의 스트렘 케미칼즈로부터 시판 중임) 및 팔라듐(II) 아세테이트(1.26 mg, 0.0056 밀리몰, 0.1 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔류물을, 헵테인(+ 1% 트라이에틸아민)/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.54 g(28%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.31-1.40(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.91-1.96(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.93-3.01(m, 2H), 3.86-3.91(m, 2H), 4.11-4.17(m, 1H), 6.59(s, 1H), 6.80(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.44-7.47(m, 2H), 7.73(d, J = 7.7 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 18.16, 28.07, 31.57, 42.39, 46.37, 78.51, 112.89, 120.88, 123.12, 123.64, 125.96, 128.69, 143.28, 147.91, 153.91, 155.93. MS(ISP): 342.5 [M+H]+.
단계 2: (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
4 M HCl 중의 4-(4-메틸-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.54 g, 1.58 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(50 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 242.4 [M+H]+.
중간체 B10
(4-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00055
단계 1: 4-(4-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
다이메톡시에테인(15 mL) 중의 2,4-다이클로로-퀴놀린(1.00 g, 5.05 밀리몰, 1.0 당량; 네덜란드 소재의 스펙스 리서치 래보래토리(Specs Research Laboratory)로부터 시판 중임)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.21 g, 6.06 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임)의 탈기된 용액에 KOt-Bu(0.79 g, 7.07 밀리몰, 1.4 당량), (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실-포스피노)-페로센일]에틸-다이-t-뷰틸포스파인(2.80 mg, 0.0051 밀리몰, 0.1 몰%; 조시포스 리간드[CAS RN 158923-11-6]; 미국 소재의 스트렘 케미칼즈로부터 시판 중임) 및 팔라듐(II) 아세테이트(1.13 mg, 0.0051 밀리몰, 0.1 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔류물을, 헵테인(+ 1% 트라이에틸아민)/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.22 g(12%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.27-1.41(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.93-1.97(m, 2H), 2.95-3.03(m, 2H), 3.86-3.90(m, 2H), 4.09-4.16(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.14(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.55-7.57(m, 2H), 7.86(d, J = 7.7 Hz, 1H). MS(ISP): 362.4 [M+H]+.
단계 2: (4-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
4 M HCl 중의 4-(4-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.22 g, 0.61 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(30 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 262.3 [M+H]+.
중간체 B11
(8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00056
단계 1: 4-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
톨루엔(35 mL) 중의 2,8-다이클로로-퀴놀린(3.00 g, 15.15 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(3.64 g, 18.18 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임)의 탈기된 용액에 KOt-Bu(2.38 g, 21.21 밀리몰, 1.4 당량), rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(0.38 g, 0.61 밀리몰, 0.04 당량) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0)(0.31 g, 0.30 밀리몰, 0.02 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔류물을, 헵테인(+ 1% 트라이에틸아민)/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.73 g(31%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.37-1.51(m, 2H), 1.48(s, 9H), 2.17-2.22(m, 2H), 2.96-3.04(m, 2H), 4.07-4.17(m, 3H), 4.76(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.9 Hz, 1H). MS(ISP): 362.5 [M+H]+.
단계 2: (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
4 M HCl 중의 4-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.30 g, 3.59 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(120 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 262.3 [M+H]+.
중간체 B12
아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00057
단계 1: 4-(아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
다이메톡시에테인(15 mL) 중의 1-클로로-아이소퀴놀린(1.00 g, 6.11 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.47 g, 7.34 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임)의 탈기된 용액에 KOt-Bu(0.96 g, 8.56 밀리몰, 1.4 당량), (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실-포스피노)-페로센일]에틸-다이-t-뷰틸포스파인(3.39 mg, 0.0061 밀리몰, 0.1 몰%; 조시포스 리간드[CAS RN 158923-11-6]; 미국 소재의 스트렘 케미칼즈로부터 시판 중임) 및 팔라듐(II) 아세테이트(1.37 mg, 0.0061 밀리몰, 0.1 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔류물을, 헵테인(+ 1% 트라이에틸아민)/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.83 g(42%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.42-1.54(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.92-1.93(m, 2H), 2.89(br s, 2H), 3.97-4.03(m, 2H), 4.29-4.35(m, 1H), 6.88(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27(d, J = 8.6 Hz, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 28.09, 31.42, 42.99, 47.39, 78.50, 109.41, 117.77, 123.10, 125.29, 126.38, 129.60, 136.67, 141.31, 153.91, 154.49. MS(ISP): 328.5 [M+H]+.
단계 2: 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
4 M HCl 중의 4-(아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.83 g, 2.54 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(100 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 228.6 [M+H]+.
중간체 B13
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00058
단계 1: 4-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
톨루엔(35 mL) 중의 1,3-다이클로로-아이소퀴놀린(3.00 g, 15.15 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(3.64 g, 18.18 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임)의 탈기된 용액에 KOt-Bu(2.38 g, 21.21 밀리몰, 1.4 당량), rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(0.38 g, 0.61 밀리몰, 0.04 당량) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0)(0.31 g, 0.30 밀리몰, 0.02 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔류물을, 헵테인(+ 1% 트라이에틸아민)/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.14 g(21%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.41-1.48(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.90-1.91(m, 2H), 2.87-2.93(m, 2H), 3.97-4.02(m, 2H), 4.24-4.27(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.45-7.48(m, 2H), 7.64-7.66(m, 2H), 8.29(d, J = 8.4 Hz, 1H). MS(ISN): 360.0 [M-H]-.
단계 2: (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드
4 M HCl 중의 4-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.14 g, 3.15 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(100 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 262.3 [M+H]+.
중간체 B14
5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드
Figure 112009008966754-pct00059
단계 1: 4-(아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
N-에틸 다이아이소프로필아민(12 mL) 및 아세토나이트릴(16 mL) 중의 5-클로로-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(1.33 g, 7.68 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)와 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(2.00 g, 10.00 밀리몰, 1.3 당량; 시판 중임)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 160℃까지 40분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을, 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.62 g(63%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.27-1.41(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.86-1.90(m, 2H), 2.88-2.97(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.85-3.91(m, 2H), 3.96-4.03(m, 1H), 7.93(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 8.58(s, 1H). MS(ISP): 337.5 [M+H]+.
단계 2: 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드
4 M HCl 중의 4-(아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.62 g, 4.82 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(100 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 237.1 [M+H]+.
알데하이드 중간체 E1 내지 E21을 상기 문헌에 따라 또는 상기 문헌과 유사하게 또는 이하 기재되는 바와 같이 제조하였다.
표 4에서 사용되는 알데하이드 중간체 E1 내지 E21의 합성
중간체 E1
3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드
Figure 112009008966754-pct00060
4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2, 상기 문헌 참조)의 합성에 기재된 절차에 따라 4-플루오로-3-하이드록시-벤조산으로부터 출발하여, 표제 화합물을 헥세인/에틸 아세테이트(10:1)로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 73% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.32( t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41(m, 1H), 7.47-7.56(m, 2H), 9.87(s, 1H). MS(ISP): 186.1 [M+NH4]+.
중간체 E2
4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드[CAS RN 85259-46-7]
Figure 112009008966754-pct00061
DMF(15 mL) 중의 4-클로로-3-하이드록시-벤조산(3.0 g, 17.4 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3(4.81 g, 34.8 밀리몰, 2.0 당량) 및 에틸 아이오다이드(4.03 mL, 5.97 g, 38.2 밀리몰, 2.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 희석하고(20 mL), 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-클로로-3-에톡시-벤조산 에틸 에스터 3.6 g(91%)을 수득하였다. 그 다음, 조질의 에스터를 THF(20 mL) 중에 용해시키고, -78℃까지 Ar 하에서 냉각하였다. 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드의 용액(95 mL, 95.0 밀리몰, 6.0 당량; THF 중 1.0 M 용액)을 15분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 냉각 조를 첨가 완료시 제거하고, 반응물을 0℃까지 도달하도록 허용하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 -78℃까지 냉각하고, 1 M HCl의 용액(10 mL)을 조심스럽게 첨가하여 과도한 하이드라이드를 켄칭시켰다. 혼합물을 실온까지 만들고, 유기 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 4-클로로-3-에톡시-벤질 알코올 2.94 g(100%)을 수득하였다. 조질의 알코올(2.94 g, 15.75 밀리몰, 1.0 당량)을 다이클로로메테인(15 mL) 중에 용해시키고, 활성화된 MnO2(5.48 g, 63.0 밀리몰, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 하이플로 수퍼 셀을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.51 g(52%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.51( t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42(m, 2H), 7.55(d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94(s, 1H).
중간체 E3
3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드[CAS RN 120355-79-5]
Figure 112009008966754-pct00062
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10, 상기 문헌 참조)와 유사하게 K2CO3을 염기로서 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 에틸 아이오다이드와 DMF 중에서 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 E4
3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드[CAS RN 94169-64-9]
Figure 112009008966754-pct00063
무수 DMF(30 mL) 중의 3,5-다이하이드록시-벤즈알데하이드(5.0 g, 36.20 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3(15.0 g, 108.60 밀리몰, 3.0 당량) 및 2-브로모-프로페인(13.36 g, 10.20 mL, 108.60 밀리몰, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. K2CO3을 여과에 의해 제거하고, 유기 상을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 NaCl의 포화 용액(100 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 생성물을, 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 6.64 g(83%) 및 3-하이드록시-5-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E19, 상기 문헌 참조) 0.59 g(9%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.35(d, J = 6.1 Hz, 12H), 4.59(hept, J = 6.1 Hz, 2H), 6.66-6.68(m, 1H), 6.96-6.97(m, 2H), 9.88(s, 1H). MS(ISP): 223.1 [M+H]+.
중간체 E5
3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드
Figure 112009008966754-pct00064
단계 1: t-뷰틸-(4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인
무수 DMF(50 mL) 중의 (4-플루오로-페닐)-메탄올(12.16 g, 96.4 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 Ar 하에서 이미다졸(7.22 g, 106.1 밀리몰, 1.1 당량) 및 t-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(15.99 g, 106.1 밀리몰, 1.1 당량)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 100 mL), 합쳐진 유기 상들을 Na2CO3(2 x 100 mL)과 NaCl(2 x 100 mL)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 고진공 증류(0.1 mbar에서 bp 32 내지 35℃)에 의해 정제하여 표제 화합물 23.0 g(99%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.84(s, 9H), 4.60(s, 2H), 6.89-6.94(m, 2H), 7.16-7.20(m, 2H). MS(EI): 183.1 [M-t-Bu]+.
단계 2: 5-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀
무수 THF(20 mL) 중의 t-뷰틸-(4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인(5.00 g, 20.8 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 Ar 하에서 s-BuLi의 용액(17.6 mL, 22.8 밀리몰, 1.1 당량; 헥세인 중의 1.3 M 용액)을 30분 내에 첨가하였다. 그 다음, 무수 THF(7.5 mL) 중의 트라이메틸 보레이트(2.37 mL, 2.20 g, 20.8 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 서서히 30분 내에 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 농축 아세트산의 용액(2.78 mL, 1.87 g, 31.2 밀리몰, 1.5 당량)을 서서히 첨가한 후, 물 중의 35% 과산화수소의 용액(2.0 mL, 2.23 g, 22.9 밀리몰, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 실온에서 4시간 더 교반한 후, 반응물을 다이에틸 에터로 추출하고(2 x 100 mL), 합쳐진 유기 상들을 10% NaOH의 용액(2 x 100 mL) 및 NaCl의 포화 용액(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(19:1)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 4.80 g(90%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.84(s, 9H), 4.56(s, 2H), 4.97(br s, 1H), 6.68-6.72(m, 1H), 6.87-6.94(m, 2H). MS(EI): 256.2 [M]+.
단계 3: 2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-4-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-1-플루오로-벤젠
무수 DMF(20 mL) 중의 5-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀(4.60 g, 17.9 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 Ar 하에서 이미다졸(1.34 g, 19.7 밀리몰, 1.1 당량) 및 t-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(2.97 g, 19.7 밀리몰, 1.1 당량)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 100 mL), 합쳐진 유기 상들을 Na2CO3의 포화 용액(2 x 100 mL) 및 NaCl(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 표제 화합물 4.50 g(68%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.10(s, 6H), 0.85(s, 9H), 0.92(s, 9H), 4.55(s, 2H), 6.71-6.74(m, 1H), 6.80-6.83(m, 1H), 6.87-6.92(m, 1H). MS(EI): 370.2 [M]+.
단계 4: 3-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-5-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀
무수 THF(130 mL) 중의 2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-4-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-1-플루오로-벤젠(23.70 g, 63.9 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 Ar 하에서 s-BuLi의 용액(54.5 mL, 71.6 밀리몰, 1.1 당량; 헥세인 중의 1.3 M 용액)을 30분 내에 첨가하였다. 그 다음, 무수 THF(30 mL) 중의 트라이메틸 보레이트(7.13 mL, 6.64 g, 63.9 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 서서히 30분 내에 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 농축 아세트산(5.49 mL, 5.76 g, 95.9 밀리몰, 1.5 당량)의 용액을 서서히 첨가한 후, 물 중의 35% 과산화수소의 용액(6.2 mL, 6.83 g, 70.3 밀리몰, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 실온에서 4시간 더 교반한 후, 반응물을 다이에틸 에터로 추출하고(2 x 100 mL), 합쳐진 유기 상들을 10% NaOH의 용액(2 x 100 mL) 및 NaCl의 포화 용액(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(19:1)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 15.80 g(64%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.10(s, 6H), 0.85(s, 9H), 0.91(s, 9H), 4.50(s, 2H), 4.93(br s, 1H), 6.37(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47(d, J = 5.6 Hz, 1H). MS(EI): 329.2 [M-t-Bu]+.
단계 5: t-뷰틸-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인
DMF(60 mL) 중의 3-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-5-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀(5.80 g, 15.0 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3(4.56 g, 33.0 밀리몰, 2.2 당량) 및 에틸 브로마이드(2.46 mL, 3.60 g, 33.0 밀리몰, 2.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에서 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. K2CO3을 여과에 의해 제거하고, 조질의 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 100 mL), 합쳐진 유기 상들을 물로 세척하고(2 x 100 ml), Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(99:1)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 3.10 g(63%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.85(s, 9H), 1.33(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55(s, 2H), 6.47(d, J = 6.8 Hz, 2H). MS(ISP): 329.3 [M+H]+.
단계 6: (3,5-다이에톡시-4-플루오로-페닐)-메탄올
메탄올(8 mL) 중의 t-뷰틸-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인(1.20 g, 3.65 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 다우엑스(Dowex) 50W-X8(0.33 g, 양이온 교환 수지)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에서 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다(0.78 g). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.34(t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51(d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51(d, J = 6.8 Hz, 2H). MS(EI): 214.2 [M]+.
단계 7: 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드
1,2-다이클로로에테인(50 mL) 중의 (3,5-다이에톡시-4-플루오로-페닐)-메탄올(2.30 g, 10.7 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 활성화된 MnO2(2.89 g, 33.3 밀리몰, 3.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 50℃에서 교반한 후, 하이플로 수퍼 셀을 통해 여과하여서 감압 하에서 용매 증발 후 표제 화합물 1.90 g(83%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.38(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09(q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04(d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75(s, 1H). MS(EI): 212.1 [M]+.
중간체 E6
4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드
Figure 112009008966754-pct00065
단계 1: 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터
물(40 mL) 및 37% HCl(40 mL) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(5.1 g, 20.13 밀리몰, 1.0 당량; 콤피스(I. Kompis) 및 위크(A. Wick)의 문헌 [Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034]에서 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 0℃에서 아질산 나트륨(1.67 g, 24.16 밀리몰, 1.2 당량)을 첨가하였다. 10분 후, 구리(I) 클로라이드(12.0 g, 120.81 밀리몰, 6.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 더 0℃에서 교반한 후, 얼음 조를 제거하였다. 18시간 동안 교반한 후, 1 M NaOH의 용액을 첨가하여 조질의 반응 혼합물을 pH = 8로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을, 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 5.0 g(91%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.32(t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.30(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18(s, 2H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01. MS(ISP): 273.3 [M+H]+.
단계 2: (4-클로로-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올
다이클로로메테인(25 mL) 중의 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(5.0 g, 18.33 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 -30℃까지 약간 냉각시키면서 서서히 15분에 걸쳐 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드의 용액(55.0 mL, 55.00 밀리몰, 3.0 당량; THF 중의 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 30분 후, 메탄올(10 mL) 및 물(2 mL)을 조심스럽게 첨가하여 과도한 하이드라이드를 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1 M HCl의 용액을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 표제 화합물 4.0 g(95%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.45(t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93(br s, 1H), 4.09(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62(s, 2H), 6.57(s, 2H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66. MS(ISP): 231.4 [M+H]+.
단계 3: 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드
THF(40 mL) 중의 (4-클로로-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올(4.0 g, 17.34 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 활성화된 MnO2(15.08 g, 173.4 밀리몰, 10.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 하이플로 수퍼 셀을 통해 여과하고, 조질의 물질을, 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는, MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 3.7 g(92%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.50(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07(s, 2H), 9.89(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01. MS(EI): 229.4 [M]+.
중간체 E7
4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드[CAS RN 363166-11-4]
Figure 112009008966754-pct00066
표제 화합물을 4-브로모-3,5-다이하이드록시-벤조산으로부터 두덱(S. P. Dudek), 시케스(H. D. Sikes) 및 치드세이(C. E. D. Chidsey)의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038]에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 E8
4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드
Figure 112009008966754-pct00067
단계 1: (4-아미노-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올
다이클로로메테인(50 mL) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(2.8 g, 11.05 밀리몰, 1.0 당량; 콤피스 및 위크의 문헌 [Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034]에서 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 0℃에서 Ar 하에서 서서히 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(27.6 mL, 27.64 밀리몰, 2.5 당량; 다이클로로메테인 중의 1.0 M 용액)를 15분에 걸쳐 첨가하고, 냉각 조를 첨가 완료시 제거하였다. 18시간 동안 교반한 후, 포타슘 소듐 타르트레이트의 포화 용액(10 mL)을 조심스럽게 첨가하여 과도한 하이드라이드를 켄칭시켰다. 고체화된 혼합물을 다이클로로메테인(5 x 200 mL) 및 THF(2 x 150 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 물로 세척하고(3 x 100 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1 → 1:1)의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.10 g(47%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.42(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82(br s, 2H), 4.05(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 6.50(s, 2H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71. MS(ISP): 211.9 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드
DMF(20 mL) 중의 (4-아미노-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올(0.79 g, 3.74 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 활성화된 MnO2(1.63 g, 18.70 밀리몰, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 하이플로 수퍼 셀을 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL), 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시켜서 표제 화합물 0.69 g(88%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.46(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50(br s, 2H), 7.04(s, 2H), 9.70(s, 1H). MS(ISP): 210.0 [M+H]+.
중간체 E9
3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드
Figure 112009008966754-pct00068
단계 1: 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤조산 에틸 에스터
헵테인(10 mL) 및 농축 아세트산(0.2 mL) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(3.0 g, 11.84 밀리몰, 1.0 당량; 콤피스 및 위크의 문헌 [Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034]에서 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 2,5-다이메톡시-테트라하이드로-퓨란(1.88 g, 14.21 밀리몰, 1.2 당량)을 첨가하였다. 5시간 동안 가열 환류시킨 후, 딘-스타크(Dean-Stark) 기구를 부착하고, 반응 혼합물을 5시간 더 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 0℃에서 헵테인으로부터 결정화시켜 표제 화합물 2.94 g(82%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.15(t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28(q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08(m, 2H), 6.73-6.74(m, 2H), 7.22(s, 2H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06. MS(ISP): 303.4 [M+H]+.
단계 2: 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드
톨루엔(5 mL) 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤조산 에틸 에스터(1.51 g, 4.98 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 20℃까지 약간 냉각시키면서 15분에 걸쳐 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드의 용액(8.9 mL, 12.45 밀리몰, 2.5 당량; 톨루엔 중의 20% 용액)을 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 물(10 mL) 및 NaOH의 28% 용액(2 mL)을 조심스럽게 첨가하여 과도한 하이드라이드를 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기 상을 하이플로 수퍼 셀 상에서 여과하였다. 수성 층을 톨루엔으로 추출하고(2 x 50 mL), 합쳐진 유기 상들을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고(2 x 50 mL), 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 (3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-페닐)-메탄올 1.30 g(100%)을 수득하였다. 조질의 알코올(1.30 g, 4.98 밀리몰, 1.0 당량)을 톨루엔(20 mL) 중에 용해시키고, 활성화된 MnO2(7.79 g, 89.5 밀리몰, 18.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물을 하이플로 수퍼 셀을 통해 여과하고 농축시켜서 표제 화합물 1.15 g(89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.17( t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02(q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09(m, 2H), 6.75-6.76(m, 2H), 7.25(s, 2H), 9.89(s, 1H). MS(ISP): 260.1 [M+H]+.
중간체 E10
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드[CAS RN 157143-20-9]
Figure 112009008966754-pct00069
애쉬톤(M. J. Ashton), 쿡(D. C. Cook), 펜톤(G. Fenton), 칼손(J.-A. Karlsson), 팔프레이만(M. N. Palfreyman), 라에번(D. Raeburn), 라트클리페(A. J. Ratcliffe), 소우네스(J. E. Souness), 투라이라트남(S. Thurairatnam) 및 비커(N. Vicker)의 문헌 [J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703]에서 기재된 절차와 유사하게 K2CO3을 염기로서 사용하여 시판 중인 3-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드를 에틸 아이오다이드와 DMF 중에서 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 E11
4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드[CAS RN 5922-56-5]
Figure 112009008966754-pct00070
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10)의 제조와 유사하게, K2CO3을 염기로서 사용하여 아이소바닐린을 프로필 아이오다이드와 DMF 중에서 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 E12
3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드[CAS RN 57724-26-2]
Figure 112009008966754-pct00071
WO 04/000 806 A1(엘비온 아게(Elbion AG))에서 기재된 바와 같이, 아이소바닐린을 1-브로모-2-메틸 프로페인과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 E13
3,5-다이에톡시-4-요오도-벤즈알데하이드 [CAS RN 338454-05-0]
Figure 112009008966754-pct00072
표제 화합물을 WO 01/326 33 A1(에프 호프만-라 로슈 아게(F. Hoffmann-La Roche AG))에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 E14
3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤즈알데하이드[CAS RN 338451-02-8]
Figure 112009008966754-pct00073
표제 화합물을 WO 01/032 633 A1(에프 호프만-라 로슈 아게)에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 E15
3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤즈알데하이드
Figure 112009008966754-pct00074
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10)와 유사하게, K2CO3을 염기로서 사용하여 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 3-브로모-펜테인과 DMF 중에서 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 237.1 [M+H]+.
중간체 E16
3-알릴옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드[CAS RN 225939-36-6]
Figure 112009008966754-pct00075
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10)와 유사하게, K2CO3을 염기로서 사용하여 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드를 알릴브로마이드와 DMF 중에서 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(또한, 화이트(A. W. White), 알마시(R. Almassy), 칼베르트(A. H. Calvert), 커틴(N. J. Curtin), 그리핀(R. J. Griffin), 호스톰스키(Z. Hostomsky), 마에글레이(K. Maegley), 네웰(D. R. Newell), 스리니바산(S. Srinivasan) 및 골딩(B. T. Golding)의 문헌 [J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097] 참조).
중간체 E17
3-뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드
Figure 112009008966754-pct00076
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10)와 유사하게, K2CO3을 염기로서 사용하여 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드를 4-브로모-뷰테인과 DMF 중에서 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 209.1 [M+H]+.
중간체 E18
8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-카브알데하이드[CAS RN 210404-30-9]
Figure 112009008966754-pct00077
표제 화합물을 WO 01/083 476 A1(호프만-라 로슈 아게)에 따라 제조하였다.
중간체 E19
3-하이드록시-5-아이소프로폭시-벤즈알데하이드
Figure 112009008966754-pct00078
3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E4)의 합성에서 부산물로서 단리시켰다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.34(d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.58(hept, J = 6.1 Hz, 1H), 6.28(br s, 1H), 6.68-6.69(m, 1H), 6.95-6.98(m, 2H), 9.85(s, 1H). MS(ISN): 179.1 [M-H]-.
중간체 E20
2,6-다이에톡시-4-폼일-벤조산 에틸 에스터[CAS RN 55687-55-3]
Figure 112009008966754-pct00079
표제 화합물을 DE 243 59 34(에프 오프만-라 로슈 아게)에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 E21
3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드
Figure 112009008966754-pct00080
무수 DMF(40 mL) 중의 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드(10.0 g, 66.0 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)의 용액에 K2CO3(13.6 g, 99.0 밀리몰, 1.5 당량) 및 1-브로모-2-플루오로-에테인(9.2 mg, 72.0 밀리몰, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. K2CO3을 여과에 의해 제거하고, 유기 상을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 NaCl의 포화 용액(100 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 생성물을 아이소프로판올/다이에틸에터의 혼합물로부터 결정화시켜 표제 화합물 12.69 g(97%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 3.89(s, 3H), 4.24-4.27(m, 1H), 4.34-4.37(m, 1H), 4.67-4.70(m, 1H), 4.83-4.86(m, 1H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84(s, 1H). MS(ISP): 198.6 [M+H]+.
실시예 39 내지 188
실시예 38/단계 3의 합성에 기재된 절차에 따라, 추가의 피리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린 및 피라진 유도체를 표 4에서 지적된 바와 같이 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2), 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3), 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드(중간체 B4), 피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B5), 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B6), 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7), 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8), (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9), (4-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B10), (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11), 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12), (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 각각의 벤즈알데하이드 중간체로부터 합성하였다. 결과를 표 4에서 수집하였으며, 실시예 39 내지 실시예 188을 포함하는 것이다.
번호 MW 화합물 명칭 출발 물질 ISP[M+H]+ 또는 ISP[M-H]- 실측치
39 354.43 6-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E1) [M+H]+
355.4
40 370.88 6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
371.2
41 352.44 6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
352.6
42 380.49 6-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E3) [M+H]+
380.7
43 408.55 6-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2) 및 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E4) [M+H]+
409.4
44 398.48 6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
399.1
45 414.94 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
414.7
46 459.39 6-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2) 및 4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E7) [M+H]+
459.2
47 395.51 6-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E8) [M+H]+
396.3
48 445.57 6-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B2) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 E9) [M+H]+
445.8
49 368.48 6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10) [M+H]+
368.7
50 372.44 6-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E1) [M+H]+
372.6
51 388.17 6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
389.3
52 370.45 6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
370.7
53 384.48 6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
384.6
54 398.51 6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E11) [M+H]+
399.4
55 412.53 6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E12) [M+H]+
413.4
56 398.51 6-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E3) [M+H]+
398.7
57 426.56 6-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E4) [M+H]+
426.8
58 416.22 6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
417.3
59 432.95 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
432.7
60 413.52 6-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E8) [M+H]+
413.7
61 463.58 6-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 E9) [M+H]+
464.3
62 369.46 6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 B3) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10) [M+H]+
369.7
63 373.43 6-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드(중간체 B4) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E1) [M+H]+
373.6
64 389.98 6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드(중간체 B4) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
389.6
65 371.44 6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드(중간체 B4) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
371.6
66 385.46 6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드(중간체 B4) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
385.6
67 399.49 6-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드(중간체 B4) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E3) [M+H]+
399.7
68 427.54 6-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드(중간체 B4) 및 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E4) [M+H]+
427.7
69 417.48 6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드(중간체 B4) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
417.7
70 433.93 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 6-(피페리딘-4-일아미노)-니코틴산 다이하이드로클로라이드(중간체 B4) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
433.9
71 413.17 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B5) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
414.3
72 409.22 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B5) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
410.4
73 451.27 [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B5) 및 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E4) [M+H]+
452.3
74 441.23 [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B5) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
442.4
75 501.15 [1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B5) 및 4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E7) [M+H]+
502.5
76 393.45 [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B6) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10) [M+H]+
394.3
77 413.87 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B6) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
414.3
78 409.45 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B6) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
410.3
79 423.48 [1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B6) 및 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E11) [M+H]+
424.3
80 423.48 [1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B6) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E3) [M+H]+
424.3
81 441.47 [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B6) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
442.4
82 549.37 [1-(3,5-다이에톡시-4-요오도-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B6) 및 3,5-다이에톡시-4-요오도-벤즈알데하이드(중간체 E13) [M+H]+
550.3
83 565.37 [1-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B6) 및 3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E14) [M+H]+
566.2
84 488.55 [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 피페리딘-4-일-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B6) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 E9) [M+H]+
489.4
85 471.91 6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
472.2
86 453.46 6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
454.2
87 467.49 6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
468.3
88 481.51 6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E11) [M+H]+
482.3
89 495.54 6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E12) [M+H]+
496.3
90 375.52 [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10) [M+H]+
376.4
91 379.48 [1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E1) [M+H]+
380.4
92 395.93 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
396.3
93 391.51 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
392.2
94 447.62 {1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤즈알데하이드(중간체 E15) [M+H]+
448.2
95 405.54 [1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E11) [M+H]+
406.4
96 403.53 [1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3-알릴옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E16) [M+H]+
404.5
97 419.57 [1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3-뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E17) [M+H]+
420.3
98 419.57 [1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E12) [M+H]+
420.4
99 443.59 [1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-카브알데하이드(중간체 E18) [M+H]+
444.4
100 405.54 [1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E3) [M+H]+
406.4
101 391.51 3-아이소프로폭시-5-[4-(퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3-하이드록시-5-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E19) [M+H]+
392.2
102 433.60 [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E4) [M+H]+
434.4
103 423.53 [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
424.3
104 439.99 [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
440.4
105 484.44 [1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E7) [M+H]+
484.3
106 420.56 [1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E8) [M+H]+
421.3
107 470.62 [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민 피페리딘-4-일-퀴놀린-2-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B8) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 E9) [M+H]+
471.4
108 389.54 [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10) [M+H]+
390.4
109 393.51 [1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E1) [M+H]+
394.4
110 409.96 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
410.4
111 405.54 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
406.5
112 405.54 3-아이소프로폭시-5-[4-(4-메틸-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 3-하이드록시-5-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E19) [M+H]+
406.5
113 447.62 [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E4) [M+H]+
448.2
114 437.56 [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
438.4
115 454.01 [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
454.3
116 498.47 [1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E7) [M+H]+
498.3
117 434.58 [1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E8) [M+H]+
435.5
118 484.64 [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B9) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 E9) [M+H]+
485.5
119 409.96 (4-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (4-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B10) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10) [M+H]+
410.4
120 430.38 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-아민 (4-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B10) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
430.4
121 474.43 [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-아민 (4-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B10) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
474.2
122 455.00 [1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-아민 (4-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B10) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E8) [M+H]+
455.3
123 409.96 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10) [M+H]+
410.3
124 430.38 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
430.3
125 411.93 4-[4-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
412.2
126 425.96 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
426.2
127 482.07 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤즈알데하이드(중간체 E15) [M+H]+
482.4
128 439.99 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E11) [M+H]+
440.3
129 437.97 [1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 3-알릴옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E16) [M+H]+
438.2
130 454.01 [1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 3-뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E17) [M+H]+
454.4
131 454.01 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E12) [M+H]+
454.4
132 478.04 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-카브알데하이드(중간체 E18) [M+H]+
478.2
133 439.99 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E3) [M+H]+
440.3
134 512.05 4-[4-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 2,6-다이에톡시-4-폼일-벤조산 에틸 에스터(중간체 E20) [M+H]+
512.3
135 457.98 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
458.2
136 518.89 [1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E7) [M+H]+
520.2
137 505.06 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B11) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 E9) [M+H]+
505.2
138 375.52 [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10) [M+H]+
376.4
139 379.48 [1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E1) [M+H]+
380.4
140 395.93 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
396.3
141 391.51 [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
392.2
142 405.54 아이소퀴놀린-1-일-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E11) [M+H]+
406.4
143 403.53 [1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3-알릴옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E16) [M+H]+
404.5
144 419.57 [1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3-뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E17) [M+H]+
420.4
145 419.57 [1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E12) [M+H]+
420.4
146 443.59 [1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-카브알데하이드(중간체 E18) [M+H]+
444.4
147 405.54 [1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E3) [M+H]+
406.4
148 391.51 3-아이소프로폭시-5-[4-(아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3-하이드록시-5-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E19) [M+H]+
392.2
149 433.60 [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E4) [M+H]+
434.4
150 423.53 [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
424.3
151 439.99 [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
440.4
152 484.44 [1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E7) [M+H]+
484.3
153 470.62 [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민 아이소퀴놀린-1-일-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B12) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 E9) [M+H]+
471.4
154 409.96 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10) [M+H]+
410.4
155 413.92 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E1) [M+H]+
414.3
156 430.38 [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
430.4
157 411.93 4-[4-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
412.5
158 425.96 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
426.3
159 461.94 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
462.4
160 454.01 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
454.3
161 468.04 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3-에톡시-4-아이소뷰톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
468.4
162 439.99 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E11) [M+H]+
440.4
163 437.97 [1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3-알릴옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E16) [M+H]+
438.3
164 454.01 [1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3-뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E17) [M+H]+
454.2
165 454.01 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E12) [M+H]+
454.3
166 478.04 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-카브알데하이드(중간체 E18) [M+H]+
478.2
167 439.99 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E3) [M+H]+
440.4
168 457.98 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
458.4
169 474.43 [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
474.2
170 518.89 [1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E7) [M+H]+
520.2
171 455.00 [1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E8) [M+H]+
455.4
172 384.48 5-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 E10) [M+H]+
384.4
173 388.44 5-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E1) [M+H]+
389.3
174 404.90 5-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2) [M+H]+
405.8
175 386.45 5-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
387.3
176 400.48 5-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
401.3
177 428.53 5-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함) [M+H]+
429.4
178 414.51 5-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E11) [M+H]+
415.4
179 418.47 5-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E21) [M+H]+
419.2
180 428.53 5-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E12) [M+H]+
429.4
181 452.55 5-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-카브알데하이드(중간체 E18) [M+H]+
453.2
182 414.51 5-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E3) [M+H]+
415.4
183 442.56 5-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E4) [M+H]+
443.4
184 432.50 5-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
433.3
185 448.95 5-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
449.2
186 493.41 5-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E7) [M+H]+
495.3
187 429.52 5-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E8) [M+H]+
430.4
188 479.58 5-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(중간체 E9) [M+H]+
480.3
실시예 189
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴
단계 1: 4-(4-사이아노-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
DMAc(10 mL) 중의 2-클로로-아이소니코티노나이트릴(2.00 g, 14.43 밀리몰, 1.0 당량; 시판 중임)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(3.18 g, 15.88 밀리몰, 1.1 당량; 시판 중임)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 150℃까지 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물 0.30 g(7%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.42(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.93-1.97(m, 2H), 2.83-2.93(m, 2H), 3.71-3.81(m, 1H), 3.97-4.02(m, 2H), 4.77(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 6.66(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11(d, J = 5.2 Hz, 1H). MS(ISP): 303.0 [M+H]+.
단계 2: 2-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B15)
Figure 112009008966754-pct00081
4 M HCl 중의 4-(4-사이아노-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.30 g, 1.00 밀리몰)의 용액을 다이옥세인(15 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조생성물을 다이하이드로클로라이드 염의 정량적 탈보호와 형성이 추정되는 추가 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 203.1 [M+H]+.
단계 3: 2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴
에탄올(2 mL) 중의 2-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(43.0 mg, 0.18 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 B15), 아세트산(54.1 mg, 0.9 밀리몰, 5.0 당량) 및 트라이에틸아민(36.4 mg, 0.36 밀리몰, 2.0 당량)의 용액에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(36.1 mg, 0.22 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 E10)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 1시간 후, 에탄올(0.5 mL) 중에 용해된 소듐 사이아노보로하이드라이드(13.8 mg, 0.22 밀리몰, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.8 mg(3%)을 수득하였다. MS(ISP): 351.5 [M+H]+.
실시예 190
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드
아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴(실시예 189)의 합성에서 부산물로서 10.5 mg(16%)의 수율로 단리시켰다. MS(ISP): 369.3 [M+H]+.
실시예 191
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴
표제 화합물을 2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴(실시예 189)의 합성과 유사하게 2-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B15) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2)로부터 3.8 mg(6%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 371.1 [M+H]+.
실시예 192
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드
아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴(실시예 191)의 합성에서 부산물로서 15.2 mg(22%)의 수율로 단리시켰다. MS(ISP): 389.5 [M+H]+.
실시예 193
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴
표제 화합물을 2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴(실시예 189)의 합성과 유사하게 2-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B15) 및 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E4)로부터 3.6 mg(5%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 409.5 [M+H]+.
실시예 194
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드
아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴(실시예 193)의 합성에서 부산물로서 11.4 mg(15%)의 수율로 단리시켰다. MS(ISP): 427.5 [M+H]+.
실시예 195
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴
표제 화합물을 2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴(실시예 189)의 합성과 유사하게 2-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 B15) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5)로부터 4.3 mg(6%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 399.3 [M+H]+.
실시예 196
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드
아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴(실시예 195)의 합성에서 부산물로서 19.1 mg(26%)의 수율로 단리시켰다. MS(ISP): 417.5 [M+H]+.
실시예 197
6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
에탄올(2 mL) 중의 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(56.42 mg, 0.15 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 B7), 아세트산(72.1 mg, 1.2 밀리몰, 8.0 당량) 및 N-에틸 다이아이소프로필아민(77.6 mg, 0.6 밀리몰, 4.0 당량)의 용액에 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(35.0 mg, 0.18 밀리몰, 1.2 당량; 중간체 E11)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 교반하였다. 1시간 후, 에탄올(0.5 mL) 중에 용해된 소듐 사이아노보로하이드라이드(47.1 mg, 0.75 밀리몰, 5.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DMAc(0.5 ml) 중에 용해시켰다. 포타슘 사이아나이드(30.0 mg, 0.47 밀리몰, 3.1 당량) 및 NH4OH의 농축 용액(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃까지 8시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 26.5 mg(38%)을 수득하였다. MS(ISP): 468.4 [M+H]+.
실시예 198
6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
표제 화합물을 6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(실시예 197)의 합성과 유사하게 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E12)로부터 15.1 mg(21%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 482.4 [M+H]+.
실시예 199
6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
표제 화합물을 6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(실시예 197)의 합성과 유사하게 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2)로부터 13.1 mg(19%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 458.3 [M+H]+.
실시예 200
6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
표제 화합물을 6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(실시예 197)의 합성과 유사하게 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5)로부터 2.3 mg(3%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 485.3 [M+H]+.
실시예 201
6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산
에탄올(2 mL) 중의 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(56.42 mg, 0.15 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 B7), 아세트산(72.1 mg, 1.2 밀리몰, 8.0 당량) 및 N-에틸 다이아이소프로필아민(77.6 mg, 0.6 밀리몰, 4.0 당량)의 용액에 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드(30.0 mg, 0.18 밀리몰, 1.2 당량; 시판 중임)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 교반하였다. 1시간 후, 에탄올(0.5 mL) 중에 용해된 소듐 사이아노보로하이드라이드(47.1 mg, 0.75 밀리몰, 5.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 밤새도록 교반하였다. 10 M NaOH의 용액(0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃까지 15분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 4.3 mg(7%)을 수득하였다. MS(ISP): 440.3 [M+H]+.
실시예 202
6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산
표제 화합물을 6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산(실시예 201)의 합성과 유사하게 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수 가능함)로부터 15.3 mg(22%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 454.2 [M+H]+.
실시예 203
6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산
표제 화합물을 6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산(실시예 201)의 합성과 유사하게 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드(중간체 E11)로부터 16.4 mg(23%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 468.3 [M+H]+.
실시예 204
6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산
표제 화합물을 6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산(실시예 201)의 합성과 유사하게 6-(피페리딘-4-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B7) 및 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드(중간체 E12)로부터 9.0 mg(12%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 482.3 [M+H]+.
실시예 205
5-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 아마이드
표제 화합물을 6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(실시예 197)의 합성과 유사하게 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E2)로부터 12.1 mg(21%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 390.3 [M+H]+.
실시예 206
6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드
무수 DMF(2.0 mL) 및 N-에틸 다이아이소프로필아민(0.3 mL) 중의 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(65.09 mg, 0.15 밀리몰, 1.0 당량; 실시예 70)과 2-아미노-에탄올(46.4 mg, 0.25 밀리몰, 1.67 당량; 시판 중임)의 혼합물에 HATU(68.44 mg, 0.18 밀리몰, 1.2 quiv; 시판 중임)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 제조용 HPLC에 의해 정제하여서 표제 화합물 30.1 mg(42%)을 수득하였다. MS(ISP): 477.3 [M+H]+.
실시예 207 내지 217
실시예 207의 합성에 기재된 절차에 따라, 추가의 니코틴아마이드 유도체를 표 5에서 지적된 바와 같이 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 각각의 아민으로부터 합성하였다. 결과를 표 5에서 수집하였으며, 실시예 207 내지 실시예 217을 포함하는 것이다.
번호 MW 화합물 명칭 출발 물질 ISP [M+H]+ 실측치
207 487.04 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-사이클로뷰틸-니코틴아마이드 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 사이클로뷰틸아민(상업적으로 입수 가능함) 487.4
208 490.99 ({6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-아미노)-아세트산 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 아미노-아세트산(상업적으로 입수 가능함) 491.5
209 491.03 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2-메톡시-에틸)-니코틴아마이드 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 2-메톡시-에틸아민(상업적으로 입수 가능함) 491.3
210 503.04 {6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메탄온 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 모폴린(상업적으로 입수 가능함) 503.3
211 503.04 {6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일}-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 (R)-피롤리딘-3-올(상업적으로 입수 가능함) 503.3
212 507.03 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아마이드 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올(상업적으로 입수 가능함) 507.4
213 514.98 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민(상업적으로 입수 가능함) 515.4
214 518.06 N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 N-(2-아미노-에틸)-아세트아마이드(상업적으로 입수 가능함) 518.5
215 544.10 1-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페리딘-4-카복실산 아마이드 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 피페리딘-4-카복실산 아마이드(상업적으로 입수 가능함) 544.4
216 544.10 1-(4-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페라진-1-일)-에탄온 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 1-피페라진-1-일-에탄온(상업적으로 입수 가능함) 544.4
217 545.08 1-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페리딘-4-카복실산 6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산(실시예 70) 및 피페리딘-4-카복실산(상업적으로 입수 가능함) 545.4
실시예 218
(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민
단계 1: 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 E22)
Figure 112009008966754-pct00082
3,5-다이에톡시-4-요오도-벤즈알데하이드(14.05 g, 43.89 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 E13)를 Ar 하에서 톨루엔(180 mL) 및 물(20 mL) 중에 용해시키고, 4-플루오로페닐 보론산(12.28 g, 87.78 밀리몰, 2.0 당량), K3PO4(50.12 g, 236.12 밀리몰, 5.38 당량), 트라이사이클로헥실포스파인(2.80 g, 9.66 밀리몰, 0.22 당량) 및 팔라듐(II) 아세테이트(1.08 g, 4.83 밀리몰, 0.11 당량)로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 18시간 동안 산소의 철저한 배제 하에서 가열하였으며, 이 때 GC에서는 출발 요오도-화합물의 부재를 지적하였다. 반응 혼합물을 얼음 조각/NH4Cl 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 200 mL), 합쳐진 유기 상들을 NaCl의 포화 용액(2 x 100 mL) 및 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(9:1)의 혼합물로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥세인/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 10.44 g(83%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(EI): 288.2 [M]+.
단계 2: (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민
표제 화합물을 6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴(실시예 38/단계 3)의 합성과 유사하게 (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-피페리딘-4-일-아민 다이하이드로클로라이드(중간체 B13) 및 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 E22)로부터 8.9 mg(11%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 534.5 [M+H]+.
실시예 219
5-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
표제 화합물을 6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴(실시예 38/단계 3)의 합성과 유사하게 5-(피페리딘-4-일아미노)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 B14) 및 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 E22)로부터 5.8 mg(7%)의 수율로 제조하였다. MS(ISP): 509.4 [M+H]+.
피리딘 피페리딘 중간체 B16 내지 B21을 상기 문헌에 따라 또는 이하 기재되는 바와 같이 제조하였다.
표 6에서 사용되는 피리딘 피페리딘 중간체 B16 내지 B21의 합성
중간체 B16
(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민
Figure 112009008966754-pct00083
단계 1: 4-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
아세토나이트릴(6.0 mL) 중의 2-브로모-5-메테인설폰일-피리딘(0.24 g, 1.0 밀리몰, 1.0 당량; EP 1298 116 A1(미국 소재의 화이자 프로덕츠 인코포레이티드(Pfizer Products Inc.))에서 기재된 바와 같이 제조됨)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.23 g, 1.1 밀리몰, 1.1 당량)의 교반된 용액에 N-에틸 다이아이소프로필아민(0.87 mL, 0.66 g, 5.0 밀리몰, 5.0 당량)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 19시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.25 g(70%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 356.1 [M+H]+.
단계 2: (5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민
에탄올(18 mL) 중의 4-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.00 g, 2.8 밀리몰, 1.0 당량)의 교반된 용액에 다이옥세인 중의 4 M HCl(3.52 mL, 14.1 밀리몰, 5.0 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, 얼음물 중에 붓고, 탄산 칼륨의 포화 용액을 첨가하여 pH를 9 내지 10로 조정하였다. 용액을 다이클로로메테인/아이소프로판올(4:1)의 혼합물로 6회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 조생성물을 헵테인으로부터 결정화시킴으로써 정제하여 표제 화합물 0.53 g(74%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 256.2 [M+H]+.
중간체 B17
2-클로로-6-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코틴산 메틸 에스터
Figure 112009008966754-pct00084
단계 1: 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-6-클로로-아이소니코틴산 메틸 에스터
톨루엔(150 mL) 중의 2,6-다이클로로-아이소니코틴산 메틸 에스터(4.52 g, 21.9 밀리몰, 1.0 당량), 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(4.39 g, 21.9 밀리몰, 1.0 당량), 팔라듐(II) 아세테이트(0.50 g, 2.2 밀리몰, 0.1 당량) 및 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(1.39 g, 2.2 밀리몰, 0.1 당량)의 교반된 현탁액을 실온에서 세슘 카본에이트(9.39 g, 28.5 밀리몰, 1.3 당량)로 처리한 후, 80℃까지 가온하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 5.40 g(67%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 370.1 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-6-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코틴산 메틸 에스터
(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민(중간체 B16/단계 2)의 합성과 유사하게, 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-6-클로로-아이소니코틴산 메틸 에스터로부터 다이옥세인 및 에탄올 중의 4 M HCl로 BOC 기를 실온에서 절단함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 270.1 [M+H]+.
중간체 B18
[6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-아세토나이트릴
Figure 112009008966754-pct00085
단계 1: 4-(5-벤질옥시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
톨루엔(250 mL) 중의 5-벤질옥시-2-클로로-피리딘(12.4 g, 56.4 밀리몰, 1.0 당량; WO 9728 128 A1(영국 소재의 제네카 리미티드(Zeneca Ltd.))에서 기재된 바와 같이 제조됨), 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(11.31 g, 56.4 밀리몰, 1.0 당량), 팔라듐(II) 아세테이트(0.51 g, 2.3 밀리몰, 0.04 당량) 및 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(1.44 g, 2.3 밀리몰, 0.04 당량)의 교반된 현탁액을 실온에서 KOt-Bu(6.71 g, 67.7 밀리몰, 1.2 당량)로 처리하고, 후속적으로 70℃까지 가온하였다. 7시간 후, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, 다이칼라이트(dicalite) 상에서 여과하고, 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 18.73 g(87%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 384.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(5-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
메탄올(200 mL) 중의 4-(5-벤질옥시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(18.2 g, 47.5 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 활성 탄소 상의 10% Pd(2.53 g, 2.38 밀리몰, 0.05 당량)를 Ar의 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 용기를 2회 진공시키고, 수소 기체로 통기하고, 잘 교반된 반응 혼합물을 후속적으로 실온 및 1 bar H2에서 3시간 동안 수소화시켰다. 다이칼라이트 상에서 여과한 후, 조질의 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시키고, 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 10.50 g(75%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 294.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(5-t-뷰톡시카본일옥시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
물과 다이옥세인(1:1)의 혼합물(500 mL) 중의 4-(5-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(9.86 g, 33.6 밀리몰, 1.0 당량)와 중탄산 나트륨(28.52 g, 33.6 밀리몰, 1.0 당량)의 기계적으로 교반된 현탁액에 실온에서 다이-t-뷰틸-다이카본에이트(37.43 g, 168 밀리몰, 5.0 당량)를 몇몇 작은 부분으로 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이질적인 반응 혼합물을 후속적으로 차가운 물 중에 붓고, 25% HCl로 조심스럽게 산성화시켜서 pH를 약 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 13.64 g(100%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 394.2 [M+H]+.
단계 4: 4-[t-뷰톡시카본일-(5-t-뷰톡시카본일옥시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
아세토나이트릴(200 mL) 중의 4-(5-t-뷰톡시카본일옥시-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(9.58 g, 24.3 밀리몰, 1.0 당량)와 N,N-다이메틸-피리딘-4-일-아민(1.52 g, 12.2 밀리몰, 0.5 당량)의 잘 교반된 현탁액에 실온에서 다이-t-뷰틸-다이카본에이트(23.86 g, 107 밀리몰, 4.4 당량)를 몇몇 작은 부분으로 첨가하고, 44시간 동안 연속적으로 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 차가운 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 6.17 g(51%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 494.3 [M+H]+.
단계 5: 4-[t-뷰톡시카본일-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
THF/메탄올(1:1)의 혼합물(100 mL) 중의 4-[t-뷰톡시카본일-(5-t-뷰톡시카본일옥시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(6.75 g, 13.7 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 3℃에서 1 M LiOH의 용액(34.2 mL, 34.5 밀리몰, 2.5 당량)을 적가하고, 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 차가운 물 중에 붓고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 4.31 g(80%)을 주황색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): = 394.1 [M+H]+.
단계 6: 4-[t-뷰톡시카본일-(5-사이아노메톡시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
아세토나이트릴(20 mL) 중의 4-[t-뷰톡시카본일-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.79 g, 2.0 밀리몰, 1.0 당량)의 교반된 용액에 탄산 칼륨(0.84 g, 6.0 밀리몰, 3.0 당량)을 첨가한 후, 브로모아세토나이트릴(0.21 mL, 0.37 g, 3.0 밀리몰, 1.5 당량)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.93 g(100%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 433.3 [M+H]+.
단계 7: [6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-아세토나이트릴
다이클로로메테인(15 mL) 중의 4-[t-뷰톡시카본일-(5-사이아노메톡시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.90 g, 2.1 밀리몰, 1.0 당량)의 교반된 용액에 90% 트라이플루오로아세트산(1.69 mL, 2.37 g, 19 밀리몰, 9.0 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 얼음물 중에 붓고, 탄산 칼륨의 포화 용액을 첨가하여 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 용액을 다이클로로메테인/아이소프로판올(4:1)의 혼합물로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켜서 표제 화합물 0.15 g(30%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 233.0 [M+H]+.
중간체 B19
rac-3-[6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-프로페인-1,2-다이올
Figure 112009008966754-pct00086
단계 1: rac-4-{t-뷰톡시카본일-[5-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-피리딘-2-일]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
DMF(20 mL) 중의 4-[t-뷰톡시카본일-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(중간체 B18/단계 5)(0.79 g, 2.0 밀리몰, 1.0 당량)의 교반된 용액에 탄산 칼륨(0.62 g, 4.4 밀리몰, 2.2 당량)을 첨가한 후, rac-톨루엔-4-설폰산 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸 에스터(0.65 g, 2.2 밀리몰, 1.1 당량; 시판 중임)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 16시간 동안 가열한 후, 얼음물 중에 붓고, 에터로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.99 g(97%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): 508.3 [M+H]+.
단계 2: rac-3-[6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-프로페인-1,2-다이올
(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민(중간체 B16/단계 2)에 대해 기재된 절차와 유사하게, rac-4-{t-뷰톡시카본일-[5-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-피리딘-2-일]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 BOC 및 아이소프로필리덴 기 모두를 다이옥세인 및 에탄올 중의 4 M HCl로 실온에서 절단한 후, 큐-세파로스 패스트 플로우(Q-Sepharose Fast Flow) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 268.2 [M+H]+.
중간체 B20
3-[6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-프로판-1-올
Figure 112009008966754-pct00087
rac-4-{t-뷰톡시카본일-[5-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-피리딘-2-일]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(중간체 B19/단계 1)에 대해 기재된 절차와 유사하게 4-[t-뷰톡시카본일-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(중간체 B18/단계 5)로부터 rac-2-(3-브로모프로폭시)-테트라하이드로-2H-피란(상업적으로 입수 가능함) 및 탄산 칼륨과 DMF 중에서 실온에서 반응시킨 후, (5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민(중간체 B16/단계 2)의 합성과 유사하게 BOC 및 THP를 다이옥세인 및 에탄올 중의 4 M HCl로 70℃에서 절단함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 252.1 [M+H]+.
중간체 B21
메테인설폰산 6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일 에스터
Figure 112009008966754-pct00088
단계 1: 4-[t-뷰톡시카본일-(5-메테인설폰일옥시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
DMF(15 mL) 중의 4-[t-뷰톡시카본일-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.60 g, 1.5 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 B18/단계 5)와 탄산 칼륨(0.64 g, 4.6 밀리몰, 3.1 당량)의 교반된 용액에 서서히 메테인설폰일 클로라이드(0.18 mL, 0.27 g, 2.3 밀리몰, 1.5 당량)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물 중에 붓고, 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.39 g(55%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 472.2 [M+H]+.
단계 2: 메테인설폰산 6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일 에스터
(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민(중간체 B16/단계 2)에 대해 기재된 절차와 유사하게 4-[t-뷰톡시카본일-(5-메테인설폰일옥시-피리딘-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 BOC 기를 다이옥세인 및 에탄올 중의 4 M HCl로 70℃에서 절단함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 272.1 [M+H]+.
실시예 220
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-아민
에탄올(5 mL) 중의 (5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민(0.12 g, 0.5 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 B16)과 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(0.11 g, 0.5 밀리몰, 1.0 당량; 중간체 E5)의 용액에 Ar의 분위기 하에서 N-에틸 다이아이소프로필아민(0.19 mL, 0.15 g, 1.2 밀리몰, 2.3 당량) 및 빙초산(0.05 mL, 0.06 g, 1.0 밀리몰, 2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 2시간 동안 가열하였다. 35℃까지 냉각시킨 후, 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.16 g, 2.5 밀리몰, 5.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 50℃까지 1,5시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이를 얼음 조각 내에 붓고, 탄산 나트륨의 포화 용액을 첨가하여 물 상의 pH를 약 10로 조정하고, 혼합물을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.16 g(71%)을 무색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): 452.1 [M+H]+.
실시예 221 내지 231
실시예 220의 합성에 기재된 절차에 따라, 추가의 피리딘 유도체를 표 6에서 지적된 바와 같이 (5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민(중간체 B16), 2-클로로-6-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코틴산 메틸 에스터(중간체 B17), [6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-아세토나이트릴(중간체 B18), rac-3-[6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-프로페인-1,2-다이올(중간체 B19), 3-[6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-프로판-1-올(중간체 B20) 및 메테인설폰산 6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일 에스터(중간체 B21) 및 각각의 벤즈알데하이드 중간체로부터 합성하였다. 결과를 표 6에서 수집하였으며, 실시예 221 내지 실시예 231을 포함하는 것이다.
번호 MW 화합물 명칭 출발 물질 ISP [M+H]+ 실측치
221 468.02 [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-아민 (5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민(중간체 B16) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
468.1
222 527.66 [1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-아민 (5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민(중간체 B16) 및 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 E22) [M+H]+
528.2
223 465.95 2-클로로-6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터 2-클로로-6-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코틴산 메틸 에스터(중간체 B17) 및 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(중간체 E5) [M+H]+
466.2
224 482.41 2-클로로-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터 2-클로로-6-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코틴산 메틸 에스터(중간체 B17) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
482.2
225 542.05 2-클로로-6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터 2-클로로-6-(피페리딘-4-일아미노)-아이소니코틴산 메틸 에스터(중간체 B17) 및 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 E22) [M+H]+
542.2
226 504.60 {6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-아세토나이트릴 [6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-아세토나이트릴(중간체 B18) 및 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 E22) [M+H]+
505.3
227 480.00 rac-3-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로페인-1,2-다이올 rac-3-[6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-프로페인-1,2-다이올(중간체 B19) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
480.1
228 539.64 rac-3-{6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로페인-1,2-다이올 rac-3-[6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-프로페인-1,2-다이올(중간체 B19) 및 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 E22) [M+H]+
540.3
229 523.65 3-{6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올 3-[6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-프로판-1-올(중간체 B20) 및 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 E22) [M+H]+
524.2
230 464.00 3-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올 3-[6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일옥시]-프로판-1-올(중간체 B20) 및 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(중간체 E6) [M+H]+
464.2
231 543.66 메테인설폰산 6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일 에스터 메테인설폰산 6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일 에스터(중간체 B21) 및 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(중간체 E22) [M+H]+
544.3
실시예 232
2-클로로-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산
THF/메탄올(2:1)(15 mL) 중의 2-클로로-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터(0.17 g, 0.35 밀리몰, 1.0 당량; 실시예 224)의 교반된 용액에 1 M LiOH의 용액(0.87 mL, 0.87 밀리몰, 2.5 당량)을 적가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 얼음물 중에 붓고, 희석된 HCl을 사용하여 물 상의 pH를 3 내지 4로 조정하고, 혼합물을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시킴으로써 농축시켰다. 조생성물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.12 g(73%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 468.3 [M+H]+.
실시예 233
2-클로로-6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산
표제 화합물을 2-클로로-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산(실시예 232)에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-클로로-6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터(실시예 225)로부터 제조하였으며, 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISN): 526.1 [M-H]-.
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
성분 정제당
핵심 성분:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미정질 셀룰로스 23.5mg 43.5mg
락토스 수화물 60.0mg 70.0mg
포비돈(Povidone) K30 12.5mg 15.0mg
전분 글라이콜산 나트륨 12.5mg 17.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 4.5mg
(핵심 성분 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화 철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화 티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질(seiving)하고, 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리바이닐피롤리돈 용액과 함께 과립화하였다. 과립을 전분 글리콜산 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착하여서 120 또는 350mg의 핵심 성분 각각을 생성시켰다. 핵심 성분을 전술한 필름 피복물의 수성 용액/현탁액으로 도포하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
성분 캡슐당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토스 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 성분을 체질하고 혼합하여 2 크기의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사용 용액은 하기 조성을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
탄산 나트륨 최종 pH가 7이 되도록 하는 양
주사용 용액을 위한 물 1.0ml이 되도록 하는 양
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
수소화 대두유 8.0mg
부분 수소화 식물유 34.0mg
대두유 110.0mg
캡슐 내용물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글라이세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(건조 물질)
이산화 티탄 0.4mg
황색 산화 철 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유한 향낭(sachet)을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토스, 미분 1015.0mg
미정질 셀룰로스(아비셀(AVICEL) PH 102) 1400.0mg
카복시메틸 셀룰로스 나트륨 14.0mg
폴리바이닐피롤리돈 K30 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 10.0mg
풍미 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토스, 미정질 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스 나트륨과 혼합하고, 물 중 폴리바이닐피롤리돈 혼합물과 함께 과립화시켰다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고, 향낭에 채웠다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011027901511-pct00089
    [상기 식에서,
    A는 -O- 또는 -NH-이고;
    R1은 수소, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C2-7-알킬, C2-7-알켄일, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), 아미노, 피롤릴, 비치환된 페닐, 및 C1-7-알킬, 할로겐 및 C1-7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 아미노, 나이트로, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-이고;
    R5는 수소, 할로겐 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 하기 화학식 G1 내지 G6으로 이루어진 군으로부터 선택된다]
    화학식 G1
    Figure 112011027901511-pct00090
    화학식 G2
    Figure 112011027901511-pct00091
    화학식 G3
    Figure 112011027901511-pct00092
    화학식 G4
    Figure 112011027901511-pct00093
    화학식 G5
    Figure 112011027901511-pct00094
    화학식 G6
    Figure 112011027901511-pct00095
    [상기 식에서,
    R7 및 R11은 수소이고;
    R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 -NH-C(O)-R25이되, R25는 C1-7-알킬이고;
    R9는 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, -C(O)OR26(이때, R26은 수소 또는 C1-7-알킬이다), -(CH2)m-S(O)2-NH-R27(이때, m은 0 또는 1이고, R27은 C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1-7-알킬에 의해 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다) 및 -NH-S(O)2-R28(이때, R28은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R8 및 R9는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R8 및 R9는 함께 -CH2-S(O)2-CH2-이고;
    R12는 수소, C1-7-알킬, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13은 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, 나이트로, 페닐, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, -COOR29(이때, R29는 수소 또는 C1-7-알킬이다), 하이드록시-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알콕시, -CONHR30(이때, R30은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬 및 -(CH2)n-NH-C(O)-R31(이때, n은 1 또는 2이고, R31은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다), -S(O)2-R33(이때, R33은 C1-7-알킬이다), -O-S(O)2-R34(이때, R34는 C1-7-알킬이다) 및 -CO-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로부터 선택된 고리이되, 상기 고리는 하이드록시, 카복시, 카밤오일 및 C1-7-알칸오일로부터 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 사이아노, 카밤오일, -COOR35(이때, R35는 수소 또는 C1-7-알킬이다), 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 수소, 사이아노, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16 및 R18은 수소이고;
    R17은 카밤오일 또는 -COOR32(이때, R32는 수소 또는 C1-7-알킬이다)이고;
    R19는 수소 또는 할로겐이고;
    R20은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R24는 수소 또는 C1-7-알킬이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 O인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 C2-7-알킬, C2-7-알켄일 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 에틸, 프로필, 아이소프로필, 알릴, 2-플루오로에틸, 뷰틸 및 아이소뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-7-알콕시, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), 아미노 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 화학식 G1인 화학식 I의 화합물:
    화학식 G1
    Figure 112011027901511-pct00096
    상기 식에서,
    R7 및 R11은 수소이고;
    R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 -NH-C(O)-R25(이때, R25는 C1-7-알킬이다)이고;
    R9는 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, -C(O)OR26(이때, R26은 수소 또는 C1-7-알킬이다), -(CH2)m-S(O)2-NH-R27(이때, m은 0 또는 1이고, R27은 C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1-7-알킬에 의해 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다) 및 -NH-S(O)2-R28(이때, R28은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R8 및 R9는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R8 및 R9는 함께 -CH2-S(O)2-CH2-이다.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R7, R8, R10 및 R11이 수소이고; R9가 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, -C(O)OR26(이때, R26은 수소 또는 C1-7-알킬이다), -(CH2)m-S(O)2-NH-R27(이때, m은 0 또는 1이고, R27은 C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1-7-알킬에 의해 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다) 및 -NH-S(O)2-R28(이때, R28은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 화학식 G2인 화학식 I의 화합물:
    화학식 G2
    Figure 112011027901511-pct00097
    상기 식에서,
    R12는 수소, C1-7-알킬, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13은 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, 나이트로, 페닐, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, -COOR29(이때, R29는 수소 또는 C1-7-알킬이다), 하이드록시-C1-7-알콕시, 사이아노-C1-7-알콕시, -CONHR30(이때, R30은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬 및 -(CH2)n-NH-C(O)-R31(이때, n은 1 또는 2이고, R31은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다), -S(O)2-R33(이때, R33은 C1-7-알킬이다), -O-S(O)2-R34(이때, R34는 C1-7-알킬이다) 및 -CO-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로부터 선택된 고리이되, 상기 고리는 하이드록시, 카복시, 카밤오일 및 C1-7-알칸오일로부터 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 사이아노, 카밤오일, -COOR35(이때, R35는 수소 또는 C1-7-알킬이다), 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 수소, 사이아노, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R12, R14 및 R15가 수소이고; R13이 C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, 나이트로, 페닐, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, -COOR29(이때, R29는 수소 또는 C1-7-알킬이다), -CONHR30(이때, R30은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬 및 -(CH2)n-NH-C(O)-R31(이때, n은 1 또는 2이고, R31은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다) 및 -CO-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로부터 선택된 고리이되, 상기 고리는 하이드록시, 카복시, 카밤오일 및 C1-7-알칸오일로부터 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 화학식 G3인 화학식 I의 화합물:
    화학식 G3
    Figure 112009009044022-pct00098
    상기 식에서,
    R16 및 R18은 수소이고;
    R17은 카밤오일 또는 -COOR32이되, R32는 수소 또는 C1-7-알킬이다.
  16. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 화학식 G4 또는 G5인 화학식 I의 화합물:
    화학식 G4
    Figure 112009009044022-pct00099
    화학식 G5
    Figure 112009009044022-pct00100
    상기 식에서,
    R19는 수소 또는 할로겐이고;
    R20은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
  17. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 화학식 G6인 화학식 I의 화합물:
    화학식 G6
    Figure 112009009044022-pct00101
    상기 식에서,
    R24는 수소 또는 C1-7-알킬이다.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 112011027901511-pct00102
    [상기 식에서,
    A는 -O- 또는 -NH-이고;
    R1은 수소, C1-7-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C2-7-알킬, C2-7-알켄일, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -O-C3-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, -C(O)OR6(이때, R6은 C1-7-알킬이다), 아미노 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록시, C1-7-알콕시, 아미노, 나이트로, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-이고;
    R5는 수소, 할로겐 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 하기 화학식 G1 내지 G6으로 이루어진 군으로부터 선택된다]
    화학식 G1
    Figure 112011027901511-pct00103
    화학식 G2
    Figure 112011027901511-pct00104
    화학식 G3
    Figure 112011027901511-pct00105
    화학식 G4
    Figure 112011027901511-pct00106
    화학식 G5
    Figure 112011027901511-pct00107
    화학식 G6
    Figure 112011027901511-pct00108
    [상기 식에서,
    R7 및 R11은 수소이고;
    R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 -NH-C(O)-R25이되, R25는 C1-7-알킬이고;
    R9는 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, -C(O)OR26(이때, R26은 수소 또는 C1-7-알킬이다), -(CH2)m-S(O)2-NH-R27(이때, m은 0 또는 1이고, R27은 C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 C1-7-알킬에 의해 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다) 및 -NH-S(O)2-R28(이때, R28은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R8 및 R9는 서로 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R8 및 R9는 함께 -CH2-S(O)2-CH2-이고;
    R12는 수소, C1-7-알킬, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13은 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 사이아노, 나이트로, 페닐, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, -COOR29(이때, R29는 수소 또는 C1-7-알킬이다), -CONHR30(이때, R30은 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, -(CH2)n-NH-C(O)-R31(이때, n은 1 또는 2이고, R31은 C1-7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다) 및 -CO-헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로부터 선택된 고리이되, 상기 고리는 하이드록시, 카복시, 카밤오일 및 C1-7-알칸오일로부터 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 사이아노, 카밤오일, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 수소, 사이아노, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16 및 R18은 수소이고;
    R17은 카밤오일 또는 -COOR32(이때, R32는 수소 또는 C1-7-알킬이다)이고;
    R19는 수소 또는 할로겐이고;
    R20은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R24는 수소 또는 C1-7-알킬이다].
  19. 제 1 항에 있어서,
    4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조나이트릴,
    4-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조나이트릴,
    N-{3-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아마이드,
    N-{3-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-아세트아마이드,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-에틸-페닐)-아민,
    C-{4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-N-메틸-메테인설폰아마이드,
    (2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-2λ6-벤조[c]싸이오펜-5-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조산,
    4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-벤젠설폰아마이드,
    N-{4-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-페닐}-메테인설폰아마이드,
    [5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (7-클로로-4-메톡시메틸-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-아민,
    6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
    (6-클로로-피리딘-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스터,
    6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스터,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민,
    (5-브로모-피리딘-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-메틸-5-나이트로-피리딘-2-일)-아민,
    N6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-나이트로-피리딘-2,6-다이아민,
    2-클로로-6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터,
    2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-6-메틸-5-페닐-니코티노나이트릴,
    2-클로로-6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-5-플루오로-니코티노나이트릴,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메틸-[1,6]나프티리딘-2-일)-아민,
    {2-클로로-6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-4-일}-메탄올,
    6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스터,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-메틸-5-나이트로-피리딘-2-일)-아민,
    N6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-나이트로-피리딘-2,6-다이아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-클로로-4-메톡시메틸-피리딘-2-일)-아민,
    2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-6-메틸-니코티노나이트릴,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메틸-[1,6]나프티리딘-2-일)-아민,
    6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코티노나이트릴,
    6-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
    6-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
    6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
    6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
    6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
    6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
    6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
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    [1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민,
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    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
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    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-요오도-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
    [1-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민,
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    6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
    6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
    6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
    6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
    6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
    [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
    [1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
    {1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-퀴놀린-2-일-아민,
    [1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
    [1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
    [1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
    [1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
    [1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
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    3-아이소프로폭시-5-[4-(퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀,
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    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
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    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
    4-[4-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀,
    (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (8-클로로-퀴놀린-2-일)-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아민,
    (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
    [1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
    (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
    (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    4-[4-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2,6-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터,
    (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-아민,
    (8-클로로-퀴놀린-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    [1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    아이소퀴놀린-1-일-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    [1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    [1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    [1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    3-아이소프로폭시-5-[4-(아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀,
    [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
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    [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    [1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
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    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민,
    4-[4-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-에톡시-페놀,
    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-에톡시-4-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민,
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    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민,
    [1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민,
    [1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-아민,
    5-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴,
    2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드,
    2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴,
    2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드,
    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴,
    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코티노나이트릴,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴아마이드,
    6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,
    6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,
    6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,
    6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,
    6-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
    6-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
    6-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
    6-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
    5-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 아마이드,
    6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
    6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-사이클로뷰틸-니코틴아마이드,
    ({6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-아미노)-아세트산,
    6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2-메톡시-에틸)-니코틴아마이드,
    {6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메탄온,
    {6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일}-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아마이드,
    6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
    N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
    1-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페리딘-4-카복실산 아마이드,
    1-(4-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페라진-1-일)-에탄온, 및
    1-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페리딘-4-카복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    (3-클로로-아이소퀴놀린-1-일)-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
    5-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-아민,
    [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-아민,
    [1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-(5-메테인설폰일-피리딘-2-일)-아민,
    2-클로로-6-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터,
    2-클로로-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이 소니코틴산 메틸 에스터,
    2-클로로-6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산 메틸 에스터,
    {6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-아세토나이트릴,
    3-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    3-{6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    3-{6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올,
    3-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일옥시}-프로판-1-올,
    메테인설폰산 6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일 에스터,
    2-클로로-6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산, 및
    2-클로로-6-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-아이소니코틴산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으 로 허용 가능한 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    4-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조나이트릴,
    6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
    6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴아마이드,
    6-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산,
    6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-니코틴산,
    [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-2-일-아민,
    [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
    [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아이소퀴놀린-1-일-아민,
    ({6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-아미노)-아세트산,
    {6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메탄온, 및
    1-{6-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-피리딘-3-카본일}-피페리딘-4-카복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    b) 환원제를 사용하여 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 알데하이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112011027901511-pct00109
    화학식 II
    G-X
    화학식 III
    Figure 112011027901511-pct00110
    화학식 IV
    Figure 112011027901511-pct00111
    화학식 V
    Figure 112011027901511-pct00112
    [상기 식들에서,
    G, A 및 R1 내지 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X는 이탈기이다].
  23. 삭제
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 보조제를 포함하는, 진성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 소혈관 또는 대혈관 당뇨 합병증, I형 진성 당뇨병을 갖는 환자에서의 이식 후 진성 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만, 염증성 창자 질환, 흡수 장애, 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제 24 항에 있어서,
    진성 당뇨병이 II형 진성 당뇨병이고, 염증성 창자 질환이 크론병 또는 궤양성 대장염이고, 자가면역 질환이 류마티스 관절염, 골관절염 또는 건선인 약학 조성물.
  31. 제 24 항에 있어서,
    진성 당뇨병, 공복 혈당 장애 또는 내당능 장애의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  32. 삭제
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