KR101134237B1 - 당뇨병 치료용 1-(1-벤질피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-카복실산 유도체 - Google Patents

당뇨병 치료용 1-(1-벤질피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-카복실산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009067530059-pct00129
상기 식에서,
A, R1 내지 R3은 명세서에 정의된 바와 같고, G는 명세서에 정의된 바와 같이 벤조이미다졸, 퀴녹살린, 벤조트라이아졸, 다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘온 또는 다이하이드로-아이소인돌론기이다.
또한, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이들의 제조방법, 및 소마토스타틴 수용체 서브타입 5(SSTR5)의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

당뇨병 치료용 1-(1-벤질피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-카복실산 유도체{1-(1-BENZYLPIPERIDIN-4-YL)BENZIMIDAZOLE-5-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DIABETES MELLITUS}
본 발명은 신규 벤조이미다졸, 테트라하이드로퀴녹살린, 벤조트라이아졸, 다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리디논 및 다이하이드로아이소인돌론 유도체, 이들의 제조, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 당뇨병(diabetes mellitus) 및 기타 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009067530059-pct00001
상기 식에서,
A는 -O- 또는 -NH-이고;
R1은 C2-7-알킬, C2-7-알켄일, C3-7-알킨일, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -O-벤질, -O-C3-7-사이클로알킬, 비치환된 페닐 또는 C1-7-알킬, 할로젠 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 할로젠, 할로젠-C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알콕시, 아미노, 피롤일, 이미다졸일 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4는 C1-7-알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-7-알콕시이거나; 또는
R2 및 R3은 서로 결합하여 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R2 및 R3은 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-이고;
G는 하기 G1 내지 G6으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112009067530059-pct00002
이때, R5는 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9는 -COOH이며;
R10은 수소 또는 C1-7-알콕시이다.
화학식 I의 화합물은 약제 활성을 갖고, 특히 이들은 소마토스타틴(somatostatine) 수용체 활성의 조절자이다. 보다 상세하게는, 상기 화합물은 소마토스타틴 수용체 서브타입 5(SSTR5)의 길항제이다.
당뇨병은 인슐린, 탄수화물, 지방 및 단백질 관련 대사 장애, 및 혈관의 구조와 기능상 장애의 특징을 갖는 전신성 질환이다. 급성 당뇨병의 일차 증상은 고 혈당(hyperglycemia)으로서, 종종 소변에 다량의 포도당이 존재 하는 당뇨(glucosuria), 및 소변을 다량 분비하는 다뇨증(polyuri)을 수반한다. 만성 당뇨병에서는 혈관 벽의 퇴화를 포함하는 추가적인 증상이 일어난다. 많은 별개의 인간 장기가 이들 혈관 변화에 의해 영향을 받지만, 눈과 신장이 가장 민감한 것으로 나타난다. 그래서, 만성 당뇨병은 인슐린 치료를 받더라도 실명의 주된 원인이 된다.
당뇨병에는 3가지 유형이 알려져 있다. 제 I 형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)은 전형적으로 유년 발병형이고; 케톤증(ketosis)이 훨씬 더 많은 심각한 증상과 함께 어릴 때 발병하여 훗날 혈관 장해가 거의 확실히 예견된다. 제 I 형 당뇨병은 억제하기 어려워 외인성 인슐린의 투여를 요한다. 제 II 형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)은 케톤증-저항성으로서, 일반적으로 중년기 이후에 발병하고, 보다 약하게 더 점진적으로 발병한다. 임신 당뇨병(gestational diabetes)은 제 II 형 당뇨병과 관련되어, 훗날 그러한 질병의 발병에 대한 위험 증가를 수반한다. 제 III 형 당뇨병은 영양실조 관련 당뇨병(malnutrition-related diabetes)이다.
NIDDM은 서양인들의 건강을 매우 위협하는 질환이다. NIDDM은 전세계 당뇨병 발병률의 85% 이상을 차지하고, 약 1억 6000만명의 사람들이 NIDDM으로 고통받고 있다. 발병률은 이후 10년 내에, 특히 개발도상국에서 상당히 증가할 것으로 예상된다. NIDDM은 심각한 합병증, 예를 들어 심혈관 질환(cardiovascular disease)(문헌 [G. C. Weir and J. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, in Joslin 's Diabetes Mellitus(Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264])에 의한 병적 상태(morbidity) 및 조기 사망(premature mortality)과 관련이 있다. NIDDM은 인슐린 분비 및 인슐린 활성의 이상에 의한 공복시(fasting) 및 식후 고혈당증(post-prandial hyperglycemia)으로 특징 지어진다(G. C. Weir 등의 상기 문헌 참조).
NIDDM으로 고통받는 환자의 고혈당증은 일반적으로 식이 요법으로 초기에 치료될 수 있지만, 결과적으로 대부분의 NIDDM 환자들은 그들의 혈당치를 정상화하기 위해 경구용 항당뇨병 제제 및/또는 인슐린 주사를 투여해야 한다. 효과적인 경구용 혈당 강하제의 도입은 혈당치를 낮춤으로써 고혈당증을 치료하는 중요한 개발이었다. 최근, 가장 보편적으로 사용되는 경구용 항당뇨병 제제로는, 이는 이자로부터 인슐린의 분비를 증가시키는 작용을 하는 설포닐유레아(sulfonylurea)(문헌 [H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin 's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529]), 알려지지 않은 메커니즘에 의해 간과 그 주변에 작용하는 바이구아나이드(biguanides)(예를 들어, 메트포민(metformin))(문헌 [C. J. Bailey, M. R. C. Path and R. C. Turner N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579]) 및 주변의 표적 부위에서 인슐린의 효과를 증가시키는 싸이아졸리딘다이온(thiazolidinediones)(예를 들어, rosiglitazone/Avandia？)(문헌 [G. L.Plosker and D. Faulds Drugs 1999, 57, 409-438]). 매우 다양한 바이구아나이드, 설포닐유레아 및 싸이아졸리딘다이온 유도체를 포함하는 이들 현존하는 경구 치료제가 혈당 강하제로서 임상적으로 사용되어 왔다. 그러나, 세 종류 화합물은 모두 부작용을 갖고 있다. 바이구아나이드, 예를 들어 메트포민은 비특이적이고 어느 경우에는 락트산혈증(lactic acidosis)과 관련되고, 보다 장시간을 요하는 경우가 있어, 즉, 급성 투여용으로는 부적절하다(C. J. Bailey 등의 상기 문헌 참조). 설포닐유레아는 좋은 혈당강하 활성을 가짐에도 불구하고, 그들은 자주 심각한 저혈당증을 유발하고 약 10년에 걸쳐 효과가 지속되기 때문에, 사용중의 많은 주의를 요한다. 싸이아졸리딘다이온은 만성 투여에 따른 체중 증가 및 심혈관 기능의 쇠퇴를 유발할 수 있고(G. L. Plosker와 D. Faulds의 상기 문헌 참조) 트로클리타존(troglitazone)은 심각한 간기능 이상 발생과 관련되어 왔다.
따라서, 새로운 활성 메커니즘을 갖고, 그것에 의해 공지된 치료법에 의해 발생하는 부작용을 피할 수 있는 항당뇨병 약제에 대한 필요성이 매우 증가하고 있다. 소마토스타틴(SST) 호르몬은 장관(intestinal tract) 및 이자에서 처음으로 생성된다. 게다가, 이는 신경 전달 물질로서 작용한다. 상기 호르몬은 그의 수용체를 통하여 여러 다른 호르몬의 조절 및 면역 조정(immunoregulation)에 관여한다. 특히, SST는 이자 β세포에 의한 인슐린 분비 및 L세포에 의한 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1)의 분비를 억제한다. 다음으로, GLP-1은 인슐린 생성 및 분비의 가장 강력한 촉진제 중 하나이고 β세포에 대한 영양소(trophic factor)이다. 또한, GLP-1은 말초적 포도당 이용률(peripheral glucose disposal)을 직접적으로 증 가시킨다(예를 들어, 문헌 [D. A. D'Alessio, S. E. Kahn, C. R. Leusner and J. W. Ensinck, J. Clin. Invest. 1994, 93, 2263-2266]). β 및 L세포는 SST 수용체 서브타입 5(SSTR5)를 발현하고, 이 수용체를 괴롭혀 인간 및 동물 모델에서의 인슐린 및 GLP-1 분비를 억제한다{예를 들어, 문헌 [Y. Zambre, Z. Ling, M. -C. Chen, X. Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers and D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy and F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo and F. C. Brunicardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Kohler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang and H. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106]).
결과적으로, SST 효과의 반작용은 증가된 말초적 포도당 이용률 및 더 높은 혈장 인슐린 농도를 유발한다. 또한, SSTR5 넉아웃 쥐(SSTR5 knockout mice)는 한배 새끼보다 더 높은 인슐린 민감성을 나타내었다(M. Z. Strowski, M. Kohler 등의 상기 문헌 참조). 손상된 당 내성(impaired glucose tolerance) 및 NIDDM으로 고통받는 환자에게 있어서, 이 조합된 효과는 위험한 고혈당증을 완화시키고 이에 따른 조직 손상의 위험을 경감시킨다. 만약 SSTR5 길항제가 나머지 네개의 SST 수용 체에 대해 충분히 선택적이라면, 다른 호르몬 분비에 대한 영향이 거의 없을 것으로 보인다. 특히, SST 수용체 서브타입 2에 대한 선택성은 글루카곤 분비에 대한 영향을 막는다(문헌 [K. Cejvan, D. H. Coy and S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake and J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117]). 확립된 치료법들은 인슐린 분비 증가(이자의 β세포에서 직접적으로 및 L세포로부터 GLP-1을 분비하여 간접적으로) 및 포도당 이용률 증가의 두 활성 메커니즘에서 효과적이고, 그것에 의해 SSTR5 길항제는 NIDDM 환자에 있어서의 인슐린 저항성에 유리하게 영향을 미칠 가능성을 가질 수 있었다. 요약하면, SSTR5 길항제는 NIDDM, 특히 손상된 공복 당(impaired fasting glucose) 및 손상된 당 내성 뿐만 아니라, 불충분하게 치료된 만성 당뇨병의 합병증에도 유리하게 영향을 미치는 것으로 보인다.
실험실 동물, 건강한 지원자 및 NIDDM 환자에서 나타난 바와 같이, GLP-1은 위장 운동(gastrointestinal motility) 및 식욕을 저하시키는 음식물 섭취에 대한 내재성 조절인자(endogenous regulator)로서 알려져 있고(문헌 [E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Rossner and P. M. Hellstrom Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Goke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen and C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida and C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert and S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup and J. J. Holst J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad and J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143; P. K. Cheikani, A. C. Haver and R. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst and S. Seino Diabetes 2005, 54, 1056-1063]); 따라서, 증가된 GLP-1도 NIDDM과 관련된 전형적 질환이자 NIDDM을 초래하는 비만을 막는 역할을 할 것이다.
또한, GLP-1은 펩타이드 YY(PYY)와 같이 존재한다. 따라서, PYY도 SSTR5 길항제에 의해 증가될 가능성이 있다(문헌 [K. Mortensen, L. L. Lundby and C. Orsov Annals N. Y. Acad. Sci. 2000, 921, 469-472]). PYY가 포만감을 증가시키고, 체중을 감소시키며 혈당 관리를 개선시킨다는 증거가 있다(문헌 [N. Vrang, A. N. Madsen, C. M. Tang, G. Hansen and P. J. Larsen Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006, 291, R367-R375; A. P. Sileno, G. C. Brandt, B. M. Spann and S. C. Quay Int. J. Obes. Lond. 2006, 30, 68-72; C. J. Small and S. R. Bloom Expert Opin. Investig. Drugs 2005, 14, 647-653]). 같이 섭취하면, SSTR5 길항제가 PYY를 통해서도 비만에 작용할 가능성이 있다.
GLP-1는 GLP-2와 함께 분비되는데, 결과적으로 SSTR5를 통하여 SST에 의해 조절된다(문헌 [L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jø rgensen and J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018]). GLP-2는 장향성(enterotrophic)이고, 단장 증후군(short bowel syndrome)과 같은 특정한 원인의 흡수장애 환자에게 이롭다(문헌 [D. G. Burrin, B. Stoll and X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun and P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724]).
또한, 면역 세포에서의 SST의 역할 및 활성화된 T 림프구에서의 SSTR5 발현에 대한 증거가 증가하고 있다(문헌 [T. Talme, J. Ivanoff, M. Hagglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff and K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. DaIm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto and L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe and S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311]). 결과적으로, SSTR5 길항제 또한 과민성 대장 증후군과 같은 불안정한 면역 체계가 특징인 질병을 치료하는데 유용함을 알 수 있었다.
본 발명의 목적은 선택적으로 직접적으로 작용하는 SSTR5 길항제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제는 치료 활성 성분으로서, 특히 SSTR5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 명세서에서 "알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 결합하여 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"저급 알킬" 또는 "C1-7-알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 결합하여 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-7-알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 이성질체의 펜틸, 이성질체의 헥실 및 이성질체의 헵틸이고, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 아이소프로필이며, 가장 바람직하게는 여기에 정확하게 예시된 기들이다.
"저급 알켄일" 또는 "C2-7-알켄일"이라는 용어는, 올레핀 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다. 알켄일기의 예는, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일 및 아이소뷰텐일이다. 바람직한 예는 2-프로펜일(알릴)이다.
"저급 알킨일" 또는 "C3-7-알킨일"이라는 용어는, 삼중 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다. 알킨일기의 예는, 2-프로핀일, 2-뷰틴일 및 3-뷰틴일이다. 바람직한 예는 2-프로핀일이다.
"사이클로알킬"또는 "C3-7-사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자의 1가 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 또한 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 라디칼로 예시되고, 사이클로뷰틸이 특히 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 R'이 알킬인 R'-O-기를 지칭한다. "저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"란 용어는 R'이 저급 알킬인 R'-O-기를 지칭하고, "저급 알킬"이라는 용어는 상기한 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, s-뷰톡시 및 t-뷰톡시이고, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이며, 가장 바람직하게는 여기에 정확하게 예시된 기들이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알킬"이라는 용어는 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 상기에서 정의된 알콕시기에 의해 치환된 상기에서 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 이 중에서 바람직한 저급 알콕시알킬기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시메틸이다.
"저급 알콕시알콕시" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나 이상이 상기에서 정의된 알콕시기에 의해 치환된 상기에서 정의된 저급 알콕시기를 지칭한다. 이 중에서 바람직한 저급 알콕시알콕시기는 2-메톡시-에톡시 및 3-메톡시-프로폭시이다.
"할로젠"이라는 용어는, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로젠알킬" 또는 "할로젠-C1-7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로젠 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 상기에서 정의한 저급 알킬기를 지칭한다. 이 중에서 바람직한 할로젠화된 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸 및 다이플루오로에틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로젠알콕시" 또는 "할로젠-C1-7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로젠 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 상기에서 정의한 저급 알콕시기를 지칭한다. 이 중에서 바람직한 할로젠화된 저급 알콕시기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 및 클로로메톡시이고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시기에 의해 치환된 상기에서 정의한 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬기의 예는, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 뿐만 아니라, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸과 같이 두개의 하이드록시기를 가진 기도 포함된다.
"저급 하이드록시알콕시" 또는 "하이드록시-C1-7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시기에 의해 치환된 상기에서 정의한 저급 알콕시기를 지칭한다. 저급 하이드록시알콕시기의 예는, 하이드록시메톡시 또는 하이드록시에톡시이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는, 생물학적 유효성 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 보유한 염으로서, 생물학적으로 또는 다른 점에서 나쁘지 않은 것을 지칭한다. 상기 염은 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기산과, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 파이루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산으로 형성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유래한 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클 아민 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 알지닌, N-에틸피페리딘, 피레리딘, 폴리마인 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환된 아민을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로도 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이 특히 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정의 단계에서 이루어질 수도 있고, 예를 들어 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로서 일어날 수도 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 생리학적으로 허용가능한 용매 화합물(solvate)도 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그 속성 또는 그들 원자의 결합 서열 또는 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 화합물이다. 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 이성질체를 "입체 이성질체(stereoisomers)"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체(diastereoisomers)"라고 하고, 서로 겹치지 않는 거울상의 입체 이성질체를 "거울상 이성질체(enantiomers)", 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 부착된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
상세하게, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009067530059-pct00003
상기 식에서,
A는 -O- 또는 -NH-이고;
R1은 C2-7-알킬, C2-7-알켄일, C3-7-알킨일, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -O-벤질, -O-C3-7-사이클로알킬, 비치환된 페닐 또는 C1-7-알킬, 할로젠 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 할로젠, 할로젠-C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알콕시, 아미노, 피롤일, 이미다졸일 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4는 C1-7-알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-7-알콕시이거나; 또는
R2 및 R3은 서로 결합하여 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R2 및 R3은 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-이고;
G는 하기 G1 내지 G6으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112009067530059-pct00004
이때,
R5는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9는 -COOH이며;
R10은 수소 또는 C1-7-알콕시이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물에 있어서, A는 O이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 군에 있어서, A는 NH이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, R1이 C2-7-알킬, C2-7-알켄일, C3-7-알킨일, C3-7-사이클로알킬 및 할로젠-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물은, R1이 에틸, 프로필, 아이소프로필, 알릴, 2-플루오로에틸, 뷰틸, 아이소뷰틸, 사이클로펜틸 및 2-프로핀일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하고, R1이 에틸 또는 아이소프로필인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, R2가 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, -O-벤질, -O-C3-7-사이클로알킬, 비치환된 페닐 또는 C1-7-알킬, 할로젠 및 C1-7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 할로젠, 할로젠-C1-7-알콕시, 아미노, 피롤일, 이미다졸일 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4가 C1-7-알킬인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, R2가 수소, C1-7-알콕시, 할로젠, 할로젠-C1-7-알콕시, 피롤일, 할로젠에 의해 치환된 페닐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4가 C1-7-알킬인 것이 보다 더 바람직하고, R2가 할로젠인 것이 특히 바람직하다. R2가 클로로인 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, R3이 수소 또는 C1-7-알콕시인 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 다른 군은, R2 및 R3이 서로 결합하여 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R2 및 R3은 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-인 것이 바람직하다. 이들은 화학식 IX의 화합물이다:
Figure 112009067530059-pct00005
본 발명에 따른 화학식 I의 다른 화합물은, G가 하기 G1이고, 이때 R5가 수소 또는 C1 -7-알킬이고, R6이 -COOH인 것이 바람직하다:
Figure 112009067530059-pct00006
R5가 메틸인 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, G가 하기 G2이고, 이때 R7이 -COOH인 것이 바람직하다:
Figure 112009067530059-pct00007
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, G가 하기 G3이고, 이때 R8이 -COOH인 것이 바람직하다:
Figure 112009067530059-pct00008
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, G가 하기 G4이고, 이때 R9가 -COOH인 것이 바람직하다:
Figure 112009067530059-pct00009
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, G가 하기 G5인 것이 바람직하다:
Figure 112009067530059-pct00010
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, G가 하기 G6이고, 이때 R10이 수소 또는 C1 -7-알콕시인 것이 바람직하다:
Figure 112009067530059-pct00011
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, R10이 메톡시인 것이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다:
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1-[1-(4-벤질옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-에톡시카보닐-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-에톡시카보닐-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸]-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3,4-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-알릴옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-에톡시-4-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-벤조트라이아 졸-5-카복실산,
1-[1-(4-사이클로펜틸옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-벤질옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-메톡시-3-프로프-2-인일옥시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아 졸-5-카복실산,
1-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(3-에톡시-4-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(4-사이클로펜틸옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(4-벤질옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
2-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
2-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 예는 다음과 같다:
1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-에톡시카보닐-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
1-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸- 5-카복실산,
1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시예를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 입체 이성질체, 예를 들어, 라세미체와 같은 입체 이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미체(diastereoisomeric racemates) 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제로 크로마토그래피)에 의해 얻을 수 있다. 본 발명은 이들 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물은 자연계에서 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공하는 작용기에서 유도될 수 있다. 자연계에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 다른 면은 상기에서 정의한 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서, 이 방법은,
a) 환원제를 사용하여, 하기 화학식 II의 피페리딘을 하기 화학식 III의 알데하이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻고, 필요하다면 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나; 또는
Figure 112009067530059-pct00012
(상기 식에서, G는 상기에서 정의된 바와 같음)
Figure 112009067530059-pct00013
(상기 식에서, A 및 R1 내지 R3은 상기에서 정의된 바와 같음)
화학식 I
Figure 112009067530059-pct00014
b) 염기성 조건 하에서, 하기 화학식 II의 피페리딘을 하기 화학식 IV의 화합물로 알킬화하여 하기 화학식 I의 화합물을 얻고, 필요하다면 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나; 또는
화학식 II
Figure 112009067530059-pct00015
(상기 식에서, G는 상기에서 정의된 바와 같음)
Figure 112009067530059-pct00016
(상기 식에서, A 및 R1 내지 R3은 상기에서 정의된 바와 같고, X는 이탈기임)
화학식 I
Figure 112009067530059-pct00017
c) 트라이알킬포스핀 및 다이아조-화합물의 존재 하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻고, 필요하다면 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 II]
Figure 112009067530059-pct00018
(상기 식에서, G는 상기에서 정의된 바와 같음)
Figure 112009067530059-pct00019
(상기 식에서, A 및 R1 내지 R3은 상기에서 정의된 바와 같음)
화학식 I
Figure 112009067530059-pct00020
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 방법에 의해 제조된 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
적절한 환원제로는, 피리딘-BH3 복합체, NaBH(OAc)3 및 NaCNBH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 반응은 아세트산 또는 폼산과 같은 산 또는 루이스산(예를 들어, Ti(iPrO)4, ZnCl2)을 사용하여 산성 조건하, 또는 완충화된 조건하(예를 들어, 아세트산 및 N-에틸다이아이소프로필아민 또는 트라이에틸아민과 같은 3차 아민의 존재 하)에, 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 에탄올 또는 아이소프로판올(또는 이들의 혼합물)과 같은 적절한 용매 내에서, 주변 온도 또는 기존의 가열법 또는 마이크로파 조사에 의한 가열법을 이용한 상승된 온도로 행해질 수 있다.
적절한 이탈기 X는 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 또는 다른 이탈기를 함유하는 알콜이다. 바람직한 이탈기는 아이오다이드, 브로마이드, 메테인설포네이트 및 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적절한 트라이알킬포스핀은 트라이뷰틸포스핀과 트라이페닐포스핀이다. 바람직한 다이아조 화합물은 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD) 또는 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 SSTR5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약품으로서 사용될 수 있다.
SSTR5의 조절과 관련된 질환은, 당뇨병, 특히 제 II 형 당뇨병, 손상된 공복 당, 손상된 당 내성, 미세혈관성 및 거대혈관성 당뇨 합병증, 제 I 형 당뇨병 환자에 있어서의 이식 후 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만, 크론병 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 같은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 흡수장애(malabsorption), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 건선(psoriasis) 및 기타 피부 질환과 같은 자가면역 질환, 및 면역 결핍증과 같은 질환이다. 미세혈관성 당뇨 합병증은 당뇨성 신증(diabetic nephropathy) 및 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy)을 포함하는 반면, 거대혈관성 당뇨병-관련 합병증은 심근 경색증, 발작 및 수족 절단(limb amputations)에 대한 위험 증가를 유발한다.
당뇨병, 특히 제 II 형 당뇨병, 손상된 공복 당 또는 손상된 당 내성의 치료 및/또는 예방을 위한 약품으로서의 용도가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에서 정의한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 SSTR5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기에서 정의된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 SSTR5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예 방을 위한 방법으로서, 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한다. 상기 방법은 당뇨병, 특히 제 II 형 당뇨병, 손상된 공복 당 또는 손상된 당 내성의 치료 및/또는 예방을 위한 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 SSTR5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기에서 정의한 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 SSTR5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기에서 정의한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 바람직한 예는, 당뇨병, 특히 제 II 형 당뇨병, 손상된 공복 당 또는 손상된 당 내성이다.
화학식 I의 화합물은 하기의 방법에 의해, 실시예의 방법에 의해 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계의 적절한 반응 조건은 표준적인 반응으로서 당업자에게 알려져 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기한 방법과 유사한 방법에 의해, 문헌 또는 실시예에서 언급된 참고문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반 구조체 I의 화합물, 특히 화학식 Ia 내지 If에 따른 화합물의 합성은 반응식 1 내지 6에 기재되어 있다.
화학식 Ia에 따른 화합물의 합성은 반응식 1에 따라 행해질 수 있다. 1과 같이 적절히 치환된 파라-플루오로-벤조산으로부터 시작하여, 농축 황산 내에서, 바람직하게는 실온에서 질화칼륨으로 질화함으로써 나이트로-유도체(2)를 얻는다(반응식 1, 단계 a). 알릴 에스터와 같은 적절한 카복실산 보호기(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience] 참조)를 도입함으로써 유도체(3)을 얻는다(반응식 1, 단계 b). 에스터화는 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 다이옥세인(또는 이들의 혼합물)과 같은 적절한 용매 내에서, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에, 주변 온도 또는 기존의 가열법 또는 마이크로파 조사에 의한 가열법을 이용한 상승된 온도로, 알릴할라이드(예를 들어, 알릴브로마이드)를 사용하여 행해질 수 있다. 적절히 보호된 나이트로-플루오로-벤조산(3)은 DMF와 같은 용매 및 적절한 3차 아민 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N-에틸다이아이소프로필아민)의 존재 하에서, 바람직하게는 고온에서, 4-아미노-피페리딘과 친핵성 방향족 치환반응(SNAr)을 하여 중간체(5)를 제공한다(반응식 1, 단계 c). 화합물 5에서의 나이트로기를 환원하여 아닐린 유도체(6)를 생성하는 것은, 약산의 존재 하의 실온 또는 가열 환류 하에서 Zn으로 환원하는 것과 같이 당업자에게 알려진 방법으로 행할 수 있다(반응식 1, 단계 d). 에탄올과 같은 극성 양성자성 용매 내에서 아세트산구리(II)의 존재 하에 아닐린(6)을 아세트알데하이드로 폐환(閉環)하고 가열 환류함으로써, 벤조이미다졸 유도체(7)를 형성할 수 있다. 화합물 7에 존재 하는 알킬옥시카보닐 보호기는, 예를 들어 48% 수성 불화수소 또는 37% 수성 염산을 시약으로 사용하여, 바람직하게는 고온에서, 에틸 카바메이트를 절단하거나, 또는 다이클로로메테인(DCM), 다이옥세인 또는 THF와 같은 용매 내에서, 바람직하게는 실온에서, 트라이플루오로아세트산 또는 염산을 사용하 여 t-뷰틸옥시카보닐(BOC)-보호기를 제거함으로써 제거될 수 있고(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience] 참조), 이로써 화학식 8의 피페리딘을 얻을 수 있다(반응식 1, 단계 f).
Figure 112009067530059-pct00021
다이클로로메테인(DCM), 다이클로로에테인, 에탄올 또는 아이소프로판올(또는 이들의 혼합물)과 같은 적절한 용매 내에서, 피리딘-BH3 복합체, NaBH(OAc)3 또 는 NaCNBH3과 같은 환원제 존재 하의, 루이스산(Ti(iPrO)4, ZnCl2)을 사용한 산성 조건(예를 들면, 아세트산, 폼산), 또는 완충화된 조건 하, 예를 들어, 아세트산 및 N-에틸다이아이소프로필아민 또는 트라이에틸아민과 같은 3차 아민의 존재 하의, 주변 온도 또는 기존의 가열법 또는 마이크로파 조사에 의한 가열법을 이용한 상승된 온도로, 유리된 피페리딘(8)을 알데하이드(9)로 환원성 N-알킬화 함으로써, 목표 구조 Ia가 얻어진다(반응식 1, 단계 g). 커플링 단계에서, 화학식 8의 피페리딘은 염화수소 또는 브롬화수소와 같은 염, 또는 그에 상응하는 유리 아민으로서 사용될 수 있다.
화학식 Ia의 목표 화합물은 DMF, 다이클로로메테인, 다이클로로에테인 또는 아세톤과 같은 용매 내에서, 적절한 삼차 아민 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N-에틸다이아이소프로필아민) 또는 무기 염기(예를 들어, Cs2CO3, K2CO3)를 첨가하여, 주변 온도 또는 기존의 가열법 또는 마이크로파 조사에 의한 가열법을 이용한 상승된 온도에서, 적절한 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 일반 구조 10의 임의의 다른 적절한 이탈기(X)로 전환된 알콜로 피페리딘(8)을 직접 알킬화하거나, 이와 유사한 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다(반응식 1, 단계 h). 또는, 화학식 Ia의 목표 구조는 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)(문헌 [D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656])에 의해, THF, 톨루엔, DCM 등의 이러한 변형에 통상적으로 사용되는 용매 내에서, 트라이뷰틸포스핀((n-Bu)3P), 트라이페닐포스핀(Ph3P)과 같은 트라이알킬포스핀 등의 포스핀과 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD) 또는 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트 등의 아조 화합물의 혼합물에 의해 활성화된 알코올(11)을 가함으로서 얻어진다. 사용되는 용매의 특성은, 상기 반응 또는 관련 시약에 대한 부작용이 없고 시약을 적어도 어느 정도 용해할 수 있는 것이면 특별한 제한은 없다. 상기 반응은 주변 온도 내지 사용되는 용매의 환류 온도에 이르는 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있다.
목표 구조 Ib는, 톨루엔, DCM 등의 비활성 용매 내에서, 3차 아민 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N-에틸다이아이소프로필아민)의 존재 하에, 트라이포스젠과 같이 적절히 활성화된 카보닐원과 아닐린(6)의 폐환 반응에 의해 벤조이미다졸(12)을 합성함으로써 얻을 수 있다(반응식 2, 단계 a). 반응은 주변 온도 또는 상승된 온도에서 수행될 수 있고, 온도가 보다 높은 것이 바람직하다. 강산 촉매작용으로 12에서 알킬옥시카보닐 보호기를 제거하고(반응식 2, 단계 b), 상기한 조건 하에서 알데하이드(9)로 환원성 알킬화하거나 또는 중간체(10)로 직접 알킬화함으로써, 목표 화합물 Ib를 얻을 수 있다(반응식 2, 단계 c). 또한, 화학식 Ib의 목표 화합물은 피페리딘(13)을 적절한 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 일반 구조 10의 다른 적절한 이탈기(X)로 변형된 알콜로 직접 알킬화하거나, 또는 이와 유사한 알킬화 반응에 의해 제조될 수도 있다. 화학식 Ib의 목표 구조는 미쯔노부 반응(문헌 [D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656])에 의해, THF, 톨루엔, DCM 등 의 이러한 변형에 통상적으로 사용되는 용매 내에서, 트라이뷰틸포스핀((n-Bu)3P), 트라이페닐포스핀(Ph3P)과 같은 트라이알킬포스핀 등의 포스핀과 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD) 또는 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트 등의 아조 화합물의 혼합물에 의해 활성화된 알코올(11)을 가함으로서 얻어진다.
Figure 112009067530059-pct00022
일반 구조 Ic의 목표 화합물은, 실온 또는 상승된 온도의 DCM, 톨루엔 등의 비활성 용매 내에서, 3차 아민 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N-에틸다이아이소프로필아민)의 존재 하에, 아닐린(6)과 브로모아세틸 할라이드, 바람직하게는 브로모아세틸 클로라이드와 아마이드 결합을 형성함으로써 얻을 수 있다(반응식 3, 단계 a). 아마이드 중간체(14)의 테트라하이드로-퀴녹살린(15)으로의 폐환 반응은 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 3차 아민 염기의 존재 하에서, 기존의 가열법 또는 마이크로파 조사에 의한 가열법에 의해 달성될 수 있다(반응식 3, 단계 b). 강산 촉매작용으로 15에서 알킬옥시카보닐 보호기를 제거하고(반응식 3, 단계 c), 상기한 조건 하에서 알데하이드(9)로 환원성 알킬화하거나 또는 중간체(10)로 직접 알킬화함으로써, 목표 화합물 Ic를 얻을 수 있다(반응식 3, 단계 d). 화학식 Ic의 목표 구조는 미쯔노부 반응(문헌 [D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656])에 의해, THF, 톨루엔, DCM 등의 이러한 변형에 통상적으로 사용되는 용매 내에서, 트라이뷰틸포스핀((n-Bu)3P), 트라이페닐포스핀(Ph3P)과 같은 트라이알킬포스핀 등의 포스핀과 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD) 또는 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트 등의 아조 화합물의 혼합물에 의해 활성화된 알코올(11)을 가함으로서 얻어진다.
Figure 112009067530059-pct00023
일반 구조 Id의 목표 화합물은 강산(예를 들어, 염산) 반응 조건 하에서 아닐린(6)을 아질산 나트륨과 다이아조화 반응함으로써 제조될 수 있다(반응식 4, 단계 a). 그 상태에서 형성된 다이아조늄 양이온은 자발적으로 폐환하여 벤조트라이아졸 중간체(17)가 된다. 강산 촉매작용으로 17에서 알킬옥시카보닐 보호기를 제거하고(반응식 4, 단계 b), 상기한 조건 하에서 알데하이드(9)로 환원성 알킬화하거나 또는 중간체(10)로 직접 알킬화함으로써, 목표 화합물 Id를 얻을 수 있다(반 응식 4, 단계 c). 또한, 화학식 Id의 목표 화합물은 미쯔노부 반응(문헌 [D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656])에 의해, 알코올(11)을 가함으로서 얻어질 수도 있다.
Figure 112009067530059-pct00024
목표 구조 Ie의 합성은 주변 온도 또는 상승된 온도의 DMF와 같은 용매 및 적절한 3차 아민 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N-에틸다이아이소프로필아민)의 존재 하에, 적절히 치환된 4-클로로-3-나이트로-피리딘(19)을 4-아미노-피페리딘(4)과 친핵성 방향족 치환반응(SNAr) 시킴으로써 개시된다(반응식 5, 단계 a). 중간체(20)의 나이트로기는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저비점 알콜을 사용하여, 주변 압력 또는 약간 상승된 압력에서 탄소 촉매작용의 팔라듐 하에서 수소로 환원됨에 의해, 상응하는 아닐린 유도체(21)로 환원될 수 있다(반응식 5, 단계 b). 이 미다조[4,5-c] 피리딘 유도체(22)는 주변 온도 또는 상승된 온도의 톨루엔과 같은 비활성 용매 내의 산 촉매작용(예를 들어, 톨루엔-4-설폰산) 하에서, 아닐린(21)을 트라이에틸 오쏘포메이트로 처리함으로써 형성할 수 있다(반응식 5, 단계 c). 바람직하게는, 상기 반응은 톨루엔의 환류 온도에서 수행된다.
Figure 112009067530059-pct00025
화합물(22)의 피리딘 옥사이드(23)로의 산화는 실온 또는 상승된 온도의 DCM과 같은 용매 내에서 3-클로로-퍼벤조산으로 처리함으로써 달성될 수 있다(반응식 5, 단계 d). N-옥사이드(23)의 이미다조[4,5-c]피디딘온(24)으로의 산소 이동은 무수 아세트산의 존재 하에서 가열 환류함으로써 유도된다(반응식 5, 단계 e). 동 일한 반응 조건 하에서, 23에서의 t-뷰틸옥시카보닐(BOC)-보호기는 강산 촉매작용, 바람직하게는 고온에서 떼어질 수 있는 상응하는 아세트아마이드로 교환된다(반응식 5, 단계 f). 상기한 조건 하에서, 피페리딘(25)을 알데하이드(9)로 환원성 알킬화하거나 또는 중간체(10)로 직접 알킬화하여, 목표 화합물 Ie를 직접 얻을 수 있다(반응식 5, 단계 g). 또한, 화학식 Ie의 목표 화합물은 미쯔노부 반응(문헌 [D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656])에 의해, 상기한 알코올(11)을 가함으로써 얻어질 수도 있다.
일반 구조 If의 목표 화합물의 제조는 개시제로서 N-브로모석신이미드와 다이벤조일 퍼옥사이드 존재 하의 CCl4에서 가열하는 등에 의해, 26의 메틸기를 라디칼 브롬화 함으로써 개시된다(반응식 6, 단계 a). 뒤이은 중간체(27)와 적절히 보호된 4-아미노피페리딘(4)의 2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(28)으로의 폐환 반응은, 트라이에틸아민 또는 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 3차 아민 염기의 존재 하에서, 주변 온도 또는 약간 가열한 온도로 이들을 반응시킴으로써 달성된다(반응식 6, 단계 b). 강산 촉매작용 하에서 28의 알킬옥시카보닐 보호기를 제거하여 피페리딘(29)을 생성하고(반응식 6, 단계 c), 상기한 조건 하에서 이를 알데하이드(9)로 환원성 알킬화하거나 또는 중간체(10)로 직접 알킬화함으로써, 목표 화합물 If를 생성한다(반응식 6, 단계 d).
Figure 112009067530059-pct00026
알데하이드 중간체의 합성
필요한 알데하이드 파트너는 시판중이거나 또는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트, 알킬 토실레이트 또는 DMF(N,N-다이메틸폼알데하이드) 또는 아세톤과 같은 극성 용매 내에서 임의의 다른 적절한 이탈기 및 적절한 염기(예를 들어, Cs2CO3, K2CO3)를 포함하는 알콜의 주변 온도 또는 상승된 온도에서의 알킬화에 의해, 트라이페닐포스핀 및 다이에틸 아자다이카복실레이트의 혼합물에 의해 활성화된 알콜과의 미쯔노부 반응에 의해, 또는 페놀성 카복실 에스터 또는 화학식 30의 산의 유사 알킬화에 의해 얻을 수 있다(반응식 7, 단계 a). 화학식 31의 에스터를 THF와 같은 용매 내에서 적절한 환원제(예를 들어, 저온에서의 다이아이소뷰틸알루미늄 하 이드라이드, 저온, 상승된 온도 또는 주변 온도에서의 LiAlH4)에 의해 환원함으로써 화학식 32에 상응하는 벤질알콜을 얻은 다음(반응식 7, 단계 b), 바람직하게는 DCM에서 산화제로서 활성화된 MnO2를 사용하여 이를 화학식 9의 알데하이드로 산화시킬 수 있다(반응식 7, 단계 c).
또한, 측쇄의 도입은 화학식 33의 페놀성 벤즈알데하이드를 직접 알킬화하여(비대칭 화합물에 연속하여) 원하는 화학식 9의 화합물을 직접 얻음으로써 수행될 수 있다(반응식 7, 단계 d).
화학식 9의 벤질알데하이드의 보다 잘 알려진 합성 과정은, 비양성자성 극성 용매(예를 들어, THF) 내에서, 화학식 34에 상응하는 벤조나이트릴을 저온의 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드와 같은 적절한 환원제로 환원하는 것으로 이루어져 있다(반응식 7, 단계 e).
Figure 112009067530059-pct00027
화학식 II의 알데하이드의 추가 합성은 실시예에서 기술한다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 약학적 활성을 가지며, 특히 이들은 소마토스타틴 수용체 활성의 조절자이다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 소마토스타틴 수용체 서브타입 5(SSTR5)의 길항제로 알려져 왔다.
이하의 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 행해졌다.
유로스크린(Euroscreen)으로부터, 인간 서브타입 5 소마토스타틴 수용체(진뱅크(GenBank) 등록번호 D16827)를 인코딩하는 플라스미드에 안정적으로 감염된 CHO 셀 라인을 얻었다. 배양된 세포는 결합 및 기능 분석에 사용되었다.
이들 세포의 막은 프로테이즈 억제제 존재 하에서의 초음파 분해 및 이어지는 분별 원심분리에 의해 제조된다. 제조된 막의 단백질 농도를 상업용 키트(BCA 키트, Pierce, USA)를 사용하여 측정하였다. 사용할 때까지 막을 -80℃에서 저장하였다. 막을 녹여 어쎄이 버퍼(pH 7.4의 50mM Tris-HCl, 5mM MgCl2 및 0.20% BSA)에 희석하고 다운스 균질화기로 균질화하였다.
결합 연구를 위해, 약 6x10-15몰 수용체에 상응하는 0.1ml 막 현탁액을 0.05nM125 I-표지된 트레이서(11-Tyr 소마토스타틴-14, 퍼킨-엘머) 및 다양한 농도의 테스트 화합물, 또는 비특이적 결합을 측정하기 위한 0.001mM 비-표지된 소마토스타틴-14와 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다. GF/B 유리섬유 필터를 통해 여과함으로써 배양을 멈추고, 얼음처럼 찬 세정 버퍼(pH 7.4의 50mM Tris-HCl)로 세정하였다. 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)(Microscint 40)을 가한 후에 결합 방사선활성을 측정하여, 분당 붕괴수(dpm)로 나타내었다.
수용체 농도는 막의 고정된, 임의의 양을 방사성-표지된 트레이서의 농도 범위에서 배양하는 이전의 포화 실험에서 측정하였다. 이로부터, 단백질의 양에 따른 특정 결합 위치의 총 수(즉, Bmax)를 일반적으로 1 내지 5pmol/mg으로 추정할 수 있다.
방사성-표지된 트레이서 결합의 50% 억제에 필요한 시험 화합물의 농도(IC50)는 농도-대-dpm 그래프로부터 측정할 수 있다. 결합 친화성(Ki)은 단일 결 합 위치에 대한 쳉-프루소프식(Cheng-Prusoff equation)을 적용하여 IC50으로부터 계산하였다.
기능성 실험을 위해, 50,O00 세포를 1mM IBMX 및 0.1% BSA를 보유한 크렙스 링거 헤페스 버퍼(Krebs Ringer HEPES buffer)(115mM NaCl, 4.7mM KCl, 2.56mM CaCl2, 1.2mM KH2PO4, 1.2mM MgSO4, 20mM NaHCO3 및 16mM HEPES, pH 7.4로 적정됨)에서 배양한 다음, 0.004mM 포스콜린(forskolin)으로 자극했다. 포스콜린과 동시에, 다양한 농도의 시험 화합물을 가하였다. 그런 다음, 세포를 37℃ 및 5℃ CO2에서 20분 동안 배양하였다. 결과적으로, 세포는 분리되고, 제조업자(HitHunter cAMP, DiscoverX)에 의해 시판되는 형광계 키트를 사용하여 cAMP 농도를 측정하였다.
최대 효과의 50%를 얻는데 필요한 시험 화합물의 농도(즉, EC50) 및 0.15nM 소마토스타틴-14에 비유될 만큼의 효능은 농도-대-형광(임의 단위) 그래프로부터 측정하였다. 잠재적 길항 작용(potential antagonism)을 측정하기 위해, 0.15nM 소마토스타틴-14를 시험 화합물과 함께 사용하여, 소마토스타틴-14의 효과를 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(즉, IC50)를 농도-대-형광성 그래프로부터 추론하였다.
본 발명의 화합물은 방사성리간드 대체 시험에 있어서 인간 서브타입 5 소마토스타틴 수용체에 대한 Ki 값이 0.1nM 내지 10μM이고, 바람직하게는 0.1nM 내지 500nM이며, 보다 바람직하게는 0.1nM 내지 100nM이다. 다음의 표는 본 발명의 선택된 화합물의 측정된 값을 나타낸다.
SSTR5
Ki(nmol/l)
실시예 13 0.108
실시예 51 0.653
실시예 84 0.005
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제로서(예를 들어, 장내, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로) 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 경구적으로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로), 직장으로(예를 들어, 좌약의 형태로), 비경구적으로(예를 들어, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국소적으로(예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다.
약학 제제의 생산은 개시된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 적절하고, 비-독성이고, 비활성이고, 치료적으로 부합하는 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요하다면 통상적인 약학 보조제와 함께 갈레니컬(galenical) 투여 형태로 만듦으로써 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방법으로 실시될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐에는 담체가 필요하지 않음). 용액 및 시럽 생산용으로 적절 한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전환당 등이다. 주사 용액용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적절한 담체 물질은, 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액채 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 농도-증진제, 향미-증진제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스크제 및 산화방지제는 약학 보조물로서 간주된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제할 질병, 환자의 나이 및 개인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 내에서 다를 수 있고, 각각 구체적인 경우의 개인적인 요구량에 맞게 조정될 수 있다. 성인 환자에게는 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라서 일일 투여량을 수회 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게 화학식 I의 화합물을 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게 0.5 내지 100mg을 함유한다.
하기의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 자세하게 설명한다. 그러나 이러한 실시예가 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
약어
Ar = 아르곤, Celite = 여과 보조제, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, EI = 전자 충격(이온화), HPLC = 고속 액체 크로마토그래피, Hyflo Super Cel？ = 여과 보조제(Fluka), ISP = 이온 스프레이 양성(모드), NMR = 핵자기 공명, MPLC = 중압 액체 크로마토그래피, MS = 질량 분석기, P = 보호기, R = 임의의 기, rt = 실온, THF = 테트라하이드로퓨란, X = 할로젠.
실시예 1
1-[1-(3- 에톡시 -4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-2- 메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -5- 카복실산
단계 1: 4-플루오로-3-나이트로-벤조산
농축 황산(180ml) 내의 차가운 4-플루오로벤조산 용액(50.0g, 0.36mol, 1.0당량)에 질산칼륨(39.7g, 0.39mol, 1.1당량)을 배치식으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 계속 교반하면서 조각난 얼음에 부었다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 둔 다음, 여과하고, 물로 세정하고, 톨루엔과 함께 공비 혼합물을 만들어 최종 건조하여, 밝은 황색 고체의 목표 화합물 59.5g(90%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00028
단계 2: 4-플루오로-3-나이트로-벤조산 알릴 에스터
DMF(770ml) 내의 기계적으로 교반된 4-플루오로-3-나이트로-벤조산 용 액(113.0g, 0.61mol, 1.0당량)에 탄산칼륨(168.7g, 1.22mol, 2.0당량)을 배치식으로 가하였다. 반응 혼합물에 알릴 브로마이드(110.8g, 0.92mol, 1.5당량)를 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물(4L)에 붓고, 2시간 동안 둔 다음, 아세트산 에틸(3x1L)로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조한 다음, 감압 하에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥세인/아세트산 에틸의 구배(100:0 → 98:2)로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목표 화합물 114.1g(83%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00029
단계 3: 4-(4-알릴옥시카보닐-2-나이트로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
DMF(500ml) 내의 4-플루오로-3-나이트로-벤조산 알릴 에스터 용액(84.3g, 0.37mol, 1.0당량) 및 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 용액(75.0g, 0.37mol, 1.0당량; 시판됨)에 N-에틸다이아이소프로필아민(111.3g, 0.86mol, 2.3당량)을 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하여, 물(2L)에 붓고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물과 헥세인으로 세정하고, MgSO4로 최종 건조하여 목표 화합물 129.1g(85%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00030
단계 4: 4-(4-알릴옥시카보닐-2-아미노-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(4-알릴옥시카보닐-2-나이트로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(20.0g, 49.33mmol, 1.0당량) 및 아연(23.22g, 0.36mol, 7.2당량)의 교반된 현탁액에 NH4Cl(7.91g, 0.15mol, 3.0당량) 포화 용액을 가하고, 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 45분 후, 반응을 냉각하고, 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하였다. 여과액을 물로 희석하고 다이클로로메테인(3x200ml)으로 추출하였다. 모은 유기 물질을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하였다. 갈색을 띤 고체 물질을 헥세인/아세트산 에틸의 혼합물(98:2)로 더 세정하여, 목적 생성물 15.7g(85%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00031
단계 5: 1-(1-t-뷰톡시카보닐-피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터
에탄올(250ml) 내의 4-(4-알릴옥시카보닐-2-아미노-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 교반된 용액(15.0g, 39.95mmol, 1.0당량)에, 아세트산 구리(II)(14.51g, 79.90mmol, 2.0당량) 및 아세트알데하이드(44.1ml, 0.20mol, 5.0당량; 20% 수용액)를 가하고, 반응 혼합물을 36시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모은 유기 물질을 물과 NaCl의 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하고, 헥세인/아세트산 에틸의 구배(3:7 → 1:9)로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체의 목표 화합물 7.2g(45%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00032
단계 6: 2-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 A1)
Figure 112009067530059-pct00033
다이옥세인(20ml) 내의 1-(1-t-뷰톡시카보닐-피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터 용액(1.60g, 4.01mmol)과, 다이옥세인(20ml) 내의 4M HCl을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 양적 탈보호를 나타내는 추가적인 정제 없이 이어지는 단계에서 사용하여, 다이하이드로클로라이드 염을 형성하였다. MS(ISP): 300.4[M+H]+.
단계 7: 1-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산
메탄올(0.8ml) 및 물(0.4ml) 내의 2-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드 용액(55.8mg, 0.15mmol, 1.0당량; 중간체 A1)에, 10M NaOH 용액(60μL), 아세트산(86μL, 90.3mg, 1.50mmol, 10당량), 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(30.3mg, 0.18mmol, 1.2당량; 중간체 B1, 이하 참조) 및 사이아노보로하이드라이드 나트륨 용액(47.1mg, 0.75mmol, 5.0당량)을 가하고, 에탄올(0.5ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 아세토나이트릴/물의 구배로 용리된 역상의 분취형 HPLC로 정제하여, 목표 화합물 13.4mg(22%)을 얻었다. MS(ISP): 412.3[M+H]+.
벤조이미다졸, 테트라하이드로-퀴녹살린, 벤조트라이아졸 및 다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘온 중간체 A2 내지 A5를 하기와 같이 제조하였다.
표 1에서 사용되는 벤조이미다졸, 테트라하이드로-퀴녹살린, 벤조트라이아졸 및 다이하이드로-이미다조[4,5- c ]피리딘온 중간체 A2 내지 A5의 합성
중간체 A2
2-옥소-1-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-1 H -벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드
Figure 112009067530059-pct00034
단계 1: 1-(1-t-뷰톡시카보닐-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터
톨루엔(200ml) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(17.21g, 133.17mol, 2.5당량) 내의 4-(4-알릴옥시카보닐-2-아미노-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(20.0g, 53.27mmol, 1.0당량; 실시예 1/단계 4)의 교반된 용액에 톨루엔(200ml) 내의 트라이포스젠(18.97g, 63.92mmol, 1.2당량)을 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 모은 유기 물질을 물 및 NaCl의 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하였다. 원료(crude material)를 헥세인/아세트산 에틸의 혼합물(95:5)로 더 세정하여, 흰색 고체의 목적 생성물 15.5g(73%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00035
단계 2: 2-옥소-1-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드
다이옥세인(20ml) 내의 1-(1-t-뷰톡시카보닐-피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터 용액(1.40g, 3.49mmol)과 다이옥세인(20ml) 내의 4M HCl을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 양적 탈보호를 나타내는 추가적인 정제 없이 이어지는 단계에서 사용하여, 다이하이드로클로라이드 염을 형성하였다. MS(ISP): 302.1[M+H]+.
중간체 A3
3-옥소-1-피페리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드
Figure 112009067530059-pct00036
단계 1: 4-[4-알릴옥시카보닐-2-(2-브로모-아세틸아미노)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
0℃의 다이클로로메테인(250ml) 내의 4-(4-알릴옥시카보닐-2-아미노-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 교반된 용액(25.0g, 66.58mmol, 1.0당량; 실시예 1/단계 4)에 트라이에틸아민(16.84g, 166.46mol, 2.5당량) 및 브로모아세틸 클로라이드(20.96g, 133.17mol, 2.0당량)를 천천히 가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각조를 제거하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고, 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모은 유기 물질을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조한 다음, 감압 하에서 증발시켜 농축하고, 헥세인/아세트산 에틸(65:35)로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목표 화합물 23.1g(70%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00037
단계 2: 1-(1-t-뷰톡시카보닐-피페리딘-4-일)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린- 6-카복실산 알릴 에스터
톨루엔(250ml) 내의 4-[4-알릴옥시카보닐-2-(2-브로모-아세틸아미노)-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(23.0g, 46.33mmol, 1.0당량) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(11.98g, 92.67mmol, 2.0당량)의 혼합물을 가열 환류하였다. 8시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 세정하고, 감압 하에서 증발시켜 농축한 다음, 다이클로로메테인/아세톤(95:5)으로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 고체의 목표 화합물 10.0g(52%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00038
단계 3: 3-옥소-1-피페리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산 알 릴 에스터 다이하이드로클로라이드
다이옥세인(20ml) 내의 1-(1-t-뷰톡시카보닐-피페리딘-4-일)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산 알릴 에스터 용액(1.40g, 3.37mmol) 및 다이옥세인(20ml) 내의 4M HCl을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 양적 탈보호를 나타내는 추가적인 정제 없이 이어지는 단계에서 사용하여, 다이하이드로클로라이드 염을 형성하였다. MS(ISP): 316.1[M+H]+.
중간체 A4
1-피페리딘-4-일-1 H -벤조트라이아졸-5-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드
Figure 112009067530059-pct00039
단계 1: 1-(1-t-뷰톡시카보닐-피페리딘-4-일)-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산 알릴 에스터
메탄올(400ml) 내의 4-(4-알릴옥시카보닐-2-아미노-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 용액(50.0g, 133.17mmol, 1.0당량; 실시예 1/단계 4)에 농축 HCl(27.7ml, 266.33mmol, 2.0당량)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 HCl(27.7ml, 266.33mmol, 2.0당량)의 일부를 더 가하고, 3시간 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(25ml)로 희석하고, NaNO2(10.11g, 146.48mmol, 1.1당량)의 포화 용액으로 처리한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 화합물을 0℃로 냉각하고, NaHCO3의 포화 용액을 가하여 염기성화하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하고, 아세트산 에틸(3x150ml)로 수상(aqueous phase)을 추출하였다. 감압 하에서 다량의 유기 용매를 증발시키고, 수층(aqueous layer)을 아세트산 에틸(3x150ml)로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 원하는 생성물과 그의 유사물의 혼합물인 잔류물을 다이클로로메테인(200ml) 내의 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(29.06g, 133.17mmol, 1.0당량) 및 N-에틸-다이아이소프로필아민(20.65g, 159.80mmol, 1.2당량)으로 처리하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 물을 가하고, 반응 혼합물을 아세트산 에틸(3x100ml)로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 원료를 실리카 헥세인/아세트산 에틸의 구배(9:1 → 4:1)로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목표 화합물 37.1g(72%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00040
단계 2: 1-피페리딘-4-일-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드
다이옥세인(20ml) 내의 1-(1-t-뷰톡시카보닐-피페리딘-4-일)-1H-벤조트라이 아졸-5-카복실산 알릴 에스터 용액(1.40g, 3.62mmol) 및 다이옥세인(20ml) 내의 4M HCl을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 양적 탈보호를 나타내는 추가적인 정제 없이 이어지는 단계에서 사용하여, 다이하이드로클로라이드 염을 형성하였다. MS(ISP): 287.3[M+H]+.
중간체 A5
1-피페리딘-4-일-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5- c ]피리딘-4-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112009067530059-pct00041
단계 1: 4-(3-나이트로-피리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
무수 DMF(100ml) 내의 4-클로로-3-나이트로-피리딘 용액(25.0g, 157.69mmol, 1.0당량; 시판됨) 및 트라이에틸아민 용액(19.15g, 189.23mol, 1.2당량)에 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(31.58g, 157.69mmol, 1.0당량; 시판됨)를 가하고, 무수 DMF(30ml)에서 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음처럼 찬 물(1L)에 붓고 2시간 동안 교반한 다음, 2시간 더 두었다가 여과하였다. 오렌지빛 고체를 물로 세정하고 자연 건조시켰다. 원료를 아세트산 에틸로부터 결정화하여, 목표 화합물 43.7g(86%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00042
단계 2: 4-(3-아미노-피리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
에탄올(375ml) 내의 4-(3-나이트로-피리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 용액(25.0g, 77.55mmol, 1.0당량)에 활성탄 10% 상의 팔라듐(2.5g, 2.35mmol, 0.03당량)을 가하고, 반응을 파 셰이커(Parr shaker) 내의 수소(50Psi) 하에서 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터로 분말화하고, 유기층을 디켄팅하고, 고체 물질을 감압 하에서 건조하여, 목표 화합물 18.4g(81%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00043
단계 3: 4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
무수 톨루엔(70ml) 내의 4-(3-아미노-피리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 용액(10.0g, 34.20mmol, 1.0당량) 및 트라이에틸 오쏘포메이트 용액(10.14g, 68.40mmol, 2.0당량)에 톨루엔-4-설폰산(0.59g, 3.42mmol, 0.1당량)을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 감압 하에서 증발시켜서 용매를 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에터로 분말화하였다. 침전물을 여과하고, 다이에틸 에터로 세정하고, 감압 하에서 건조하여, 목표 화합물 7.6g(73%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00044
단계 4: 4-(5-옥시-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
무수 다이클로로메테인(100ml) 내의 4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 용액(10.0g, 33.07mmol, 1.0당량)에 10℃의 3-클로로-퍼벤조산(7.41g, 33.07mmol, 1.0당량; 77% 순도)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 다이클로로메테인/메탄올의 구배(95:5 → 70:30)로 용리된 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목표 화합물 8.2g(78%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00045
단계 5: 1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온
무수 아세트산(100ml) 내의 4-(5-옥시-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 용액(10.0g, 31.41mmol, 1.0당량)을 18시간 동안 가열 환류하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 다이클로로메테인/메탄올(97:3)로 용리된 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목표 화합물 4.7g(57%)를 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00046
단계 6: 1-피페리딘-4-일-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 다이하이드로클로라이드
에탄올(48ml) 내의 1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 용액(6.00g, 23.05mmol)에 농축 HCl(24ml)을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 양적 탈보호를 나타내는 추가적인 정제 없이 이어지는 단계에서 사용하여, 다이하이드로클로라이드 염을 형성하였다. MS(ISP): 219.2[M+H]+.
하기의 참고문헌 또는 참고문헌과 유사하게, 또는 하기와 같이 하여, 알데하이드 중간체 B1 내지 B20을 제조하였다.
표 1 및 표 2에서 사용되는 알데하이드 중간체 B1 내지 B20의 합성
중간체 B1
3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드
Figure 112009067530059-pct00047
4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(중간체 B2, 이하 참조)의 합성에서 기재한 방법에 따라, 4-플루오로-3-하이드록시-벤조산으로부터 시작하여, 헥세인/아세트산 에틸(10:1)로 용리된 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하 여, 목표 화합물을 73%의 총 수율로 제조하였다.
Figure 112009067530059-pct00048
중간체 B2
4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드[CAS RN 85259-46-7]
Figure 112009067530059-pct00049
DMF(15ml) 내의 4-클로로-3-하이드록시-벤조산 용액(3.0g, 17.4mmol, 1.0당량)에 K2CO3(4.81g, 34.8mmol, 2.0당량) 및 에틸 아이오다이드(4.03ml, 5.97g, 38.2mmol, 2.2당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 물(20ml)로 희석하고, 아세트산 에틸(3x50ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여, 4-클로로-3-에톡시-벤조산 에틸 에스터 3.6g(91%)을 얻었다. 조 에스터를 THF(20ml)에 용해하고, 아르곤 하에서 -78℃로 냉각하였다. 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 용액(95ml, 95.0mmol, 6.0당량; THF 내의 1.0M 용액)을 15분에 걸처 천천히 가하고, 첨가가 완료된 후에 냉각조를 제거하여, 반응이 0℃에 이르도록 하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응을 -78℃로 냉각하고, 1M HCl의 용액(10ml)을 조심스럽게 가하여 과량의 하이드라이드(hydride)를 급냉(quenching)하였다. 혼합물을 실온까지 가열한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산 에틸(3x100ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시 켜 농축하여, 4-클로로-3-에톡시-벤질 알콜 2.94g(100%)을 제공하였다. 조 알콜(2.94g, 15.75mmol, 1.0당량)을 다이클로로메테인(15ml)에 용해시키고, 활성화된 MnO2(5.48g, 63.0mmol, 4.0당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, Hyflo Super Cel을 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헵테인/아세트산 에틸(4:1)로 용리된 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목표 화합물 1.51g(52%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00050
중간체 B3
3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤즈알데하이드
Figure 112009067530059-pct00051
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 B19, 이하 참조)와 유사하게, 염기로서 K2CO3을 사용하여 DMF 내에서 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 3-브로모-펜테인과 반응시킴으로써, 목표 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 237.1[M+H]+.
중간체 B4
3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드
Figure 112009067530059-pct00052
무수 DMF(40ml) 내의 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드 용액(10.0g, 66.0mmol, 1.0당량; 시판됨)에 K2CO3(13.6g, 99.0mmol, 1.5당량) 및 1-브로모-2-플루오로-에테인(9.2mg, 72.0mmol, 1.1당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 K2CO3을 제거하고, 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 NaCl의 포화 용액(100ml)을 가하고, 용액을 아세트산 에틸(3x100ml)로 추출했다. 모은 유기층을 MgSO4로 건조하고, 생성물을 아이소프로판올/다이에틸 에터의 혼합물로부터 결정화하여, 목표 화합물 12.69g(97%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00053
중간체 B5
3- 아이소뷰톡시 -4- 메톡시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 57724-26-2]
Figure 112009067530059-pct00054
WO 04/000806 A1(Elbion AG)에 기재된 바와 같이, 아이소바닐린을 1-브로모- 2-메틸 프로페인과 반응시켜, 목표 화합물을 제조하였다.
중간체 B6
8-에톡시-2,2-다이메틸-2ff-크로멘e-6-카브알데하이드[CAS RN 210404-30-9]
Figure 112009067530059-pct00055
WO 01/083476 A1(Hoffmann-La Roche AG)에 따라, 목표 화합물을 제조하였다.
중간체 B7
3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드[CAS RN 120355-79-5]
Figure 112009067530059-pct00056
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 B19, 이하 참조)와 유사하게, 염기로서 K2CO3을 사용하여 DMF 내에서 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 에틸 아이오다이드와 반응시켜, 목표 화합물을 제조하였다.
중간체 B8
3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드[CAS RN 94169-64-9]
Figure 112009067530059-pct00057
무수 DMF(30ml) 내의 3,5-다이하이드록시-벤즈알데하이드 용액(5.0g, 36.20mmol, 1.0당량)에 K2CO3(15.0g, 108.60mmol, 3.0당량) 및 2-브로모-프로페인(13.36g, 10.20ml, 108.60mmol, 3.0당량)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 여과함으로써 K2CO3를 제거하고, 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 NaCl의 포화 용액(100ml)을 가하고, 용액을 아세트산 에틸(3x100ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4로 건조하고, 생성물을 헵테인/아세트산 에틸의 구배로 용리된 MPLC 시스템(CombiFlash Companion, Isco Inc.)을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목표 화합물 6.64g(83%) 및 3-하이드록시-5-아이소프로폭시-벤즈알데하이드 0.59g(9%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00058
중간체 B9
2,6-다이에톡시-4-포밀-벤조산 에틸 에스터[CAS RN 55687-55-3]
Figure 112009067530059-pct00059
DE 2435934(Hoffmann-La Roche AG)에 기재된 바와 같이 하여, 목표 화합물을 제조하였다.
중간체 B1O
3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드
Figure 112009067530059-pct00060
단계 1: t-뷰틸-(4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인
Ar 하 0℃의 무수 DMF(50ml) 내의 (4-플루오로-페닐)-메탄올 용액(12.16g, 96.4mmol, 1.0당량)에 이미다졸(7.22g, 106.1mmol, 1.1당량) 및 t-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(15.99g, 106.1mmol, 1.1당량)을 가하였다. 첨가가 완료된 후에 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 아세트산 에틸(2x100ml)로 추출하여, 모은 유기층을 Na2CO3의 포화 용액(2x100ml) 및 NaCl의 포화 용액(2x100ml)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하고, 고진공 증류(0.1mbar에서의 bp 32~35℃)에 의해 정제된 갈색 오일을 생성하여, 목표 화합물 23.0g(99%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00061
단계 2: 5-(t-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-2-플루오로-페놀
무수 THF(20ml) 내의 t-뷰틸-(4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인 용액(5.00g, 20.8mmol, 1.0당량)에 Ar 하 -78℃의 sec-BuLi 용액(17.6ml, 22.8mmol, 1.1당량; 헥세인의 1.3M 용액)을 30분 내에 가하였다. 그런 다음, 무수 THF(7.5ml) 내의 트라이메틸 보레이트 용액(2.37ml, 2.20g, 20.8mmol, 1.0당량)을 30분 내에 천천히 가하고 냉각조를 제거하였다. 농축 아세트산 용액(2.78ml, 1.87g, 31.2mmol, 1.5당량)을 천천히 가한 다음, 35% 과산화수소 수용액(2.0ml, 2.23g, 22.9mmol, 1.1당량)을 가하고, 반응이 0℃에 이르도록 30분 더 두었다. 실온에서 4시간 동안 더 교반한 다음, 혼합물을 다이에틸 에터(2x100ml)로 추출하여, 모은 유기층을 10% NaOH 용액(2x100ml) 및 NaCl의 포화 용액(2x100ml)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하고, 원료를 헥세인/아세트산 에틸(19:1)로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목표 화합물 4.80g(90%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00062
단계 3: 2-(t-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-4-(t-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-1-플루오로-벤젠
Ar 하 0℃의 무수 DMF(20ml) 내의 5-(t-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-2-플루오로-페놀 용액(4.60g, 17.9mmol, 1.0당량)에 이미다졸(1.34g, 19.7mmol, 1.1당량) 및 t-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(2.97g, 19.7mmol, 1.1당량)을 가하였다. 첨가가 완료된 후에 냉각조를 제거하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 아세트산 에틸(2x100ml)로 추출하여, 모은 유기층을 Na2CO3의 포화 용액(2x100ml) 및 NaCl의 포화 용액(2x100ml)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하여, 목표 화합물 4.50g(68%) 을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00063
단계 4: 3-(t-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-5-(t-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-2-플루오로-페놀
무수 THF(130ml) 내의 2-(t-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-4-(t-뷰틸-다이메틸- 실라닐옥시메틸)-1-플루오로-벤젠 용액(23.70g, 63.9mmol, 1.0당량)에 Ar 하 -78℃에서 sec-BuLi 용액(54.5ml, 71.6mmol, 1.1당량; 헥세인 내의 1.3M 용액)을 30분 내에 가하였다. 그런 다음, 무수 THF(30ml) 내의 트라이메틸 보레이트 용액(7.13ml, 6.64g, 63.9mmol, 1.0당량)을 30분 내에 천천히 가하고, 냉각조를 제거하였다. 농축 아세트산 용액(5.49ml, 5.76g, 95.9mmol, 1.5당량)을 천천히 가한 다음, 35% 과산화수소 수용액(6.2ml, 6.83g, 70.3mmol, 1.1당량)을 가하고, 반응이 0℃에 이르도록 30분 더 두었다. 실온에서 4시간 동안 더 교반한 다음, 혼합물을 다이에틸 에터(2x100ml)로 추출하여, 모은 유기층을 10% NaOH 용액(2x100ml) 및 NaCl의 포화 용액(2x100ml)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하고, 원료를 헥세인/아세트산 에틸(19:1)로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목표 화합물 15.80g(64%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00064
단계 5: t-뷰틸-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인
DMF(60ml) 내의 3-(t-뷰틸-다이메틸-실라닐옥시)-5-(t-뷰틸-다이메틸- 실라닐옥시메틸)-2-플루오로-페놀 용액(5.80g, 15.0mmol, 1.0당량)에 K2CO3(4.56g, 33.0mmol, 2.2당량) 및 에틸 브로마이드(2.46ml, 3.60g, 33.0mmol, 2.2당량)를 가하고, 반응 혼합물을 Ar 하 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 K2CO3를 제거하고, 감압 하에서 조 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 아세트산 에틸(3x100ml)로 추출하고, 모은 유기층을 물(2x100ml)로 세정하고 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 증발에 의해 용매를 제거하고, 원료를 헥세인/아세트산 에틸(99:1)로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목표 화합물 3.10g(63%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00065
단계 6: (3,5-다이에톡시-4-플루오로-페닐)-메탄올
메탄올(8ml) 내의 t-뷰틸-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인 용액(1.20g, 3.65mmol, 1.0당량)에 Dowex 50W-X8(0.33g, 양이온 교환 수지)을 가하고, 반응 혼합물을 Ar하 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 수지를 제거하고, 감압 하에서 반응 혼합물을 증발시켜 농축하여, 목표 화합물의 정량적 수율(0.78g)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00066
단계 7: 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드
1,2-다이클로로에테인(50ml) 내의 (3,5-다이에톡시-4-플루오로-페닐)-메탄올 용액(2.30g, 10.7mmol, 1.0당량)에 활성화된 MnO2(2.89g, 33.3mmol, 3.1당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 교반한 다음, Hyflo Super Cel을 통해 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜, 목표 화합물 1.90g(83%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00067
중간체 B11
4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드
Figure 112009067530059-pct00068
단계 1: 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터
물(40ml) 내의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터 용액(5.1g, 20.13mmol, 1.0당량; 문헌 [I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034]에 기재된 바에 따라 제조됨) 및 0℃의 37% HCl(40ml)에 아질산나트륨(1.67g, 24.16mmol, 1.2당량)을 가하였다. 10분 후에, 염화구리(I)(12.0g, 120.81mmol, 6.0당량)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 더 교반한 다음, 냉각조를 제거하였다. 18시간 교반한 후에, 조 반응 혼합물에 1M NaOH를 가하여 pH=8로 적정하고, 수층을 아세트산 에틸(3x100ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하고, 원료를 헵테인/아세트산 에 틸의 구배로 용리된 MPLC 시스템(CombiFlash Companion, Isco Inc.)을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목표 화합물 5.0g(91%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00069
단계 2: (4-클로로-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올
다이클로로메테인(25ml) 내의 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터 용액(5.0g, 18.33mmol, 1.0당량)에 -30℃로 약냉한 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 용액(55.0ml, 55.00mmol, 3.0당량; THF 내의 1.0M 용액)을 15분에 걸쳐 천천히 가하였다. 30분 후, 메탄올(10ml)과 물(2ml)을 조심스럽게 가하여 과량의 하이드라이드를 급냉하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1M HCl 용액을 가하고, 수층을 아세트산 에틸(3x100ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하여, 목표 화합물 4.0g(95%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00070
단계 3:
THF(40ml) 내의 (4-클로로-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올 용액(4.0g, 17.34mmol, 1.0당량)에 활성화된 MnO2(15.08g, 173.4mmol, 10.0당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. Hyflo Super Cel을 통해 여과하고, 원료를 헵테인/아세트산 에틸의 구배로 용리된 MPLC 시스템(CombiFlash Companion, Isco Inc.)을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목표 화합물 3.7g(92%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00071
중간체 B12
4- 브로모 -3,5- 다이에톡시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 363166-11-4]
Figure 112009067530059-pct00072
문헌 [S. P. Dudek, H. D. Sikes and C. E. D. Chidsey J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038]에 기재된 바와 같이 하여, 4-브로모-3,5-다이하이드록시-벤조산으로부터 목표 화합물을 제조하였다.
중간체 B13
4-아미노-3,5- 다이에톡시 - 벤즈알데하이드
Figure 112009067530059-pct00073
단계 1: (4-아미노-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올
Ar 하 0℃의 다이클로로메테인(50ml) 내의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터 용액(2.8g, 11.05mmol, 1.0당량; 문헌 [I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034]에 기재된 바에 따라 제조됨)에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(27.6ml, 27.64mmol, 2.5당량; 다이클로로메테인 내의 1.0M 용액)를 15분에 걸쳐 천천히 가하고, 첨가가 완료되면 냉각조를 제거하였다. 18시간 동안 교반한 후, 타르타르산나트륨칼륨의 포화 용액(10ml)을 조심스럽게 가함으로써 과량의 하이드라이드를 급냉하였다. 응고된 혼합물을 다이클로로메테인(5x200ml) 및 THF(2x150ml)로 추출하여, 모은 유기층을 물(3x100ml)로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하고, 원료를 헵테인/아세트산 에틸의 구배(4:1→1:1)로 용리된 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목표 화합물 1.10g(47%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00074
단계 2: 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드
DMF(20ml) 내의 (4-아미노-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올 용액(0.79g, 3.74mmol, 1.0당량)에 활성화된 MnO2(1.63g, 18.70mmol, 5.0당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, Hyflo Super Cel을 통해 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(3x50ml)로 추출하여, 모은 유기층을 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 증발 건조시켜, 목표 화합물 0.69g(88%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00075
중간체 B14
3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드
Figure 112009067530059-pct00076
단계 1: 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤조산 에틸 에스터
헵테인(10ml) 내의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터 용액(3.0g, 11.84mmol, 1.0당량; 문헌 [I. Kompis and A. Wick, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034]에 기재된 바에 따라 제조됨) 및 농축 아세트산(0.2ml)에 2,5-다이메톡시-테트라하이드로-퓨란(1.88g, 14.21mmol, 1.2당량)을 가하였다. 5시간 동안 가열 환류한 후, 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)를 부착하고, 반응 혼합물을 5시간의 추가 시간동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고 0℃에서 헵테인으로부터 결정화하여, 목표 화합물 2.94g(82%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00077
단계 2: 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드
톨루엔(5ml) 내의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤조산 에틸 에스터 용액(1.51g, 4.98mmol, 1.0당량)에 20℃로 약냉한 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 용액(8.9ml, 12.45mmol, 2.5당량; 톨루엔 내의 20% 용액)을 15분에 걸쳐서 천 천히 가하였다. 1시간 후, 물(10ml) 및 NaOH의 28% 용액(2ml)을 조심스럽게 가함으로써 과량의 하이드라이드를 급냉하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기층을 Hyflo Super Cel로 여과하였다. 수층을 톨루엔(2x50ml)으로 추출하여, 모은 유기층을 NaCl의 포화 용액(2x50ml)으로 세정하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하여, (3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-페닐)-메탄올 1.30g(100%)을 얻었다. 조 알콜(1.30g, 4.98mmol, 1.0당량)을 톨루엔(20ml)에 용해시키고, 활성화된 MnO2(7.79g, 89.5mmol, 18.0당량)를 가하였다. 반응 화합물을 7시간 동안 가열 환류한 다음, 반응 혼합물을 Hyflo Super Cel을 통해 여과 및 농축하여, 목표 화합물 1.15g(89% 수율)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00078
중간체 B15
2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드
Figure 112009067530059-pct00079
3,5-다이에톡시-4-아이오도-벤즈알데하이드(14.05g, 43.89mmol, 1.0당량; 문헌 [WO 01/32633 A1(F. Hoffmann-La Roche AG);[CAS RN 338454-05-0]]에 기재된 바 에 따라 제조됨)를 Ar 하의 톨루엔(180ml 및 20ml)에 용해시키고, 연속하여 4-플루오로페닐 보론산(12.28g, 87.78mmol, 2.0당량), K3PO4(50.12g, 236.12mmol, 5.38당량), 트라이사이클로헥실포스핀(2.80g, 9.66mmol, 0.22당량) 및 아세트산 팔라듐(II)(1.08g, 4.83mmol, 0.11당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 산소를 완전히 배제한 상태에서 18시간 동안 100℃로 가열하였고, 이 때 GC가 출발 아이오도-화합물의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 조각난 얼음/NH4Cl에 붓고, 아세트산 에틸(2x200ml)로 추출하여, 모은 유기층을 NaCl의 포화 용액(2x100ml) 및 물(2x100ml)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜사 농축하고, 원료를 헥세인/아세트산 에틸의 혼합물(9:1)로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥세인/아세트산 에틸로부터 재결정하여, 흰색 결정의 목표 화합물 10.44g(83%)을 얻었다. MS(EI): 288.2 [M]+.
중간체 B16
4- 메톡시 -3- 프로폭시 - 벤즈알데하이드[CAS RN 5922-56-5]
Figure 112009067530059-pct00080
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 B19, 이하 참조)의 제조와 유사하게, 염기로서 K2CO3을 사용하여 DMF 내에서 아이소바닐린과 프로필 아이오다이드를 반응시킴으로써, 목표 화합물을 제조하였다.
중간체 B17
3-뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드
Figure 112009067530059-pct00081
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 B19, 이하 참조)의 제조와 유사하게, 염기로서 K2CO3을 사용하여 DMF 내에서 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드를 4-브로모-뷰테인과 반응시킴으로써, 목표 화합물을 제조하였다. MS(ISP): 209.1[M+H]+.
중간체 B18
3-알릴옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드[CAS RN 225939-36-6]
Figure 112009067530059-pct00082
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(중간체 B19, 이하 참조)의 제조와 유사하게, 염기로서 K2CO3을 사용하여 DMF 내에서 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드를 알릴브로마이드와 반응시킴으로써, 목표 화합물을 제조하였다(문헌 [A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan and B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097] 참조).
중간체 B19
3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드[CAS RN 157143-20-9]
Figure 112009067530059-pct00083
문헌 [M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J. -A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam and N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703]에 기재된 방법과 유사하게, 염기로서 K2CO3을 사용하여 DMF 내에서 시판되는 3-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드와 에틸 아이오다이드를 반응시킴으로써, 목표 화합물을 제조하였다.
중간체 B2
2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드
Figure 112009067530059-pct00084
단계 1: 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카복실산 에틸 에스터
Ar 하 무수 DMF(12ml) 내의 3-에톡시-4-아이오도-벤조산 에틸 에스터 용 액(0.76g, 2.37mmol, 1.0당량; [CAS RN 741699-04-7])에 4-플루오로페닐 보론산(0.40g, 2.86mmol, 1.20당량), K3PO4(0.86g, 4.04mmol, 1.70당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(O)(0.082g, 0.071mmol, 0.03당량)을 가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 조각난 얼음/NH4Cl에 붓고, 아세트산 에틸로 두번 추출하여, 모은 유기층을 물과 NaCl의 포화 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조한 뒤, 감압 하에서 증발시켜 농축하였다. 원료를 헥세인/아세트산 에틸(95:5)로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일의 목표 화합물 0.51g(75%)을 얻었다. MS(ISP): 289.3[M+H]+.
단계 2: (2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일)-메탄올
무수 THF(10ml) 내의 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카복실산 에틸 에스터 용액(0.50g, 1.73mmol, 1.0당량)에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(5.2ml, 5.20mmol, 3.0당량; 헥세인의 1M 용액)를 -10℃에서 액적으로 가하고, 냉각조를 제거하였다. 실온에서 60분 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 조각난 얼음/희석된 HCl에 조심스럽게 붓고, 아세트산 에틸로 두번 추출하여, 모은 유기층을 물과 NaCl의 포화 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하였다. 다음 단계을 위해 충분히 순수한 무색의 점성 오일의 목표 화합물을 정량적 수율(0.43g)로 분리하였다. MS(ISP): 229.3 [M+H-H2O]+.
단계 3: 2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드
다이클로로메테인(20ml) 내의 (2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일)-메탄올 용액(0.43g, 1.75mmol, 1.0당량)에 활성화된 MnO2(3.04g, 34.92mmol, 20.0당량)를 가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 강하게 교반하였다.
반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 다이클로로메테인으로 충분히 헹군 다음, 감압 하에서 증발시켜 건조하였다. 원료를 헥세인/아세트산 에틸(4:1)로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 결정의 목표 화합물을 0.33g(77%)을 얻었다. MS(EI): 244.1[M]+.
실시예 2 내지 102
실시예 1의 단계 7의 합성에서 기재한 방법에 따라, 2-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 A1), 2-옥소-1-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 A2), 3-옥소-1-피페리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 A3), 1-피페리딘-4-일-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산 알릴 에스터 다이하이드로클로라이드(중간체 A4) 및 1-피페리딘-4-일-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 다이하이드로클로라이드(중간체 A5) 및 표 1에 기재된 각각의 벤즈알데하이드 중간체로부터 벤조이미다졸, 테트라하이드로-퀴녹살린, 벤조트라이아졸 및 다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘온 유도체를 추가로 합성하였다. 결과를 표 1에 모았으며, 이들은 실시예 2 내지 실시예 102를 이룬다.
Figure 112009067530059-pct00085
Figure 112009067530059-pct00086
Figure 112009067530059-pct00087
Figure 112009067530059-pct00088
Figure 112009067530059-pct00089
Figure 112009067530059-pct00090
Figure 112009067530059-pct00091
Figure 112009067530059-pct00092
Figure 112009067530059-pct00093
Figure 112009067530059-pct00094
Figure 112009067530059-pct00095
Figure 112009067530059-pct00096
Figure 112009067530059-pct00097
Figure 112009067530059-pct00098
Figure 112009067530059-pct00099
Figure 112009067530059-pct00100
Figure 112009067530059-pct00101
Figure 112009067530059-pct00102
Figure 112009067530059-pct00103
Figure 112009067530059-pct00104
Figure 112009067530059-pct00105
Figure 112009067530059-pct00106
Figure 112009067530059-pct00107
Figure 112009067530059-pct00108
Figure 112009067530059-pct00109
Figure 112009067530059-pct00110
실시예 103
2-[1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -벤질)-피페리딘-4-일]-2,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -1-온
단계 1: 4-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
메탄올(12.5ml)과 트라이에틸아민(1.10ml) 내의 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터 용액(1.50g, 6.55mmol, 1.0당량; [CAS RN 2417-73-4])에 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.38g, 6.88mmol, 1.05당량; 시판됨)를 가하고, 반응을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 조각난 얼음에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여, 모은 유기층을 물 및 NaCl의 포화 용액으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하였다. 원료를 헥세인/아세트산 에틸(1:1)로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 헥세인/아세트산 에틸로부터 결정화하여, 흰색 결정의 목표 화합물 1.12g(54%)를 얻었다. MS(ISP): 261.0 [M-t-Bu+H]+.
단계 2: 2-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온 트라이플루오로아세테이트(중간체 A6)
Figure 112009067530059-pct00111
다이클로로메테인(15ml) 내의 4-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 용액(0.50g, 1.58mmol)에 트라이플루오로-아세트산(3.0ml)을 가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 조 생성물(0.710 g)을 양적 탈보호를 나타내는 추가적인 정제 없이 이어지는 단계에서 사용하여, 트라이플루오로아세테이트 염을 형성하였다. MS(ISP): 217.4[M+H]+.
단계 3: 2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온
아이소프로판올(3.4ml) 내의 2-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온 트라이플루오로아세테이트 용액(164.0mg, 0.27mmol, 1.0당량; 이전 단계에서의 질량 평균에 따른 36% 순도)에 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(44.8mg, 0.27mmol, 1.0당량; 중간체 B19), 타이타늄 테트라-아이소프로폭사이드(232.8mg, 0.82mmol, 3.0당량) 및 사이아노보로하이드라이드 나트륨(34.3mg, 0.55mmol, 2.0당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 반응시킨 다음, 아세트산 에틸/트라이에틸아민(98:2)으로 용리된 실리카 컬럼에 직접 부어, 흰색 결정의 목표 화합물 29.0mg(29%)을 얻었다. MS(ISP): 365.1[M+H]+.
하기의 방법으로 다이하이드로-아이소인돌론 중간체 A7을 제조하였다.
표 2에서 사용되는 다이하이드로-아이소인돌론 중간체 A7의 합성
중간체 A7
5-메톡시-2-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온 트라이플루오로아세테이트
Figure 112009067530059-pct00112
단계 1: 2-브로모메틸-4-메톡시-벤조산 메틸 에스터
CCl4(15ml) 내의 4-메톡시-2-메틸-벤조산 메틸 에스터 용액(1.47g, 8.16mmol, 1.0당량; 시판됨)에 N-브로모석신이미드(1.60g, 8.97mmol, 1.1당량) 및 다이벤조일 퍼옥사이드(0.198g, 0.45mmol, 0.05당량)를 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류하였는데, 이 때 TLC가 여전히 출발 물질이 남아 있음을 나타내었다. 그래서, N-브로모석신이미드(0.16g, 0.90mmol, 0.11당량) 및 다이벤조일 퍼옥사이드(0.080g, 0.41mmol, 0.18당량)를 더 가하고, 1시간 동안 가열을 지속했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 조각난 얼음에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여, 모은 유기층을 NaCl의 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하였다. 원료를 헥세인/아세트산 에틸(95:5)로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 결정의 목표 화합물 1.43g(68%)을 얻었다.
Figure 112009067530059-pct00113
단계 2: 4-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
메탄올(9ml) 및 트라이에틸아민(0.83ml) 내의 2-브로모메틸-4-메톡시-벤조산 메틸 에스터 용액(1.28g, 4.94mmol, 1.0당량)에 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.04g, 5.19mmol, 1.05당량; 시판됨)를 가하고, 반응을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 조각난 얼음/희석된 HCl에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여, 모은 유기층을 NaHCO3의 포화 용액과 물로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 농축하였다. 원료를 헥세인/아세트산 에틸(3:7)로 용리된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 결정의 목표 화합물 0.84g(49%)을 얻었다. MS(ISP): 347.3[M+H]+.
단계 3: 5-메톡시-2-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온 트라이플루오로아세테이트
다이클로로메테인(8.5ml) 내의 4-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 용액(0.84g, 2.44mmol)에 트라이플루오로-아세트산(1.7ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 양적 탈보호를 나타내는 추가적인 정제 없이 이어지는 단계에서 사용하여, 트라이플루오로아세테이트 염을 형성하였다. MS(ISP): 247.3[M+H]+.
실시예 104 내지 110
실시예 103/단계 3의 합성에서 기재한 방법에 따라, 2-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온 트라이플루오로아세테이트(중간체 A6)와 5-메톡시-2-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온 트라이플루오로아세테이트(중간체 A7) 및 표 2에 기재된 각각의 벤즈알데하이드 중간체로부터 다이하이드로-아이소인돌론 유도체를 추가로 합성하였다. 결과를 표 2에 모았으며, 이들은 실시예 104 내지 110을 이룬다.
Figure 112009067530059-pct00114
Figure 112009067530059-pct00115
실시예 A
종래의 방식으로, 다음의 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 제조할 수 있다:
성분 정제 당
중심부:
화학식 I의 화합물 10.0 mg 200.0 mg
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 23.5 mg 43.5 mg
락토오스 하이드로스(hydrous) 60.0 mg 70.0 mg
포비돈 K30 12.5 mg 15.0 mg
전분 글리콜산 나트륨 12.5 mg 17.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg 4.5 mg
(중심부 중량) 120.0 mg 350.0 mg
필름 코팅:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 3.5 mg 7.0 mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8 mg 1.6 mg
탈크 1.3 mg 2.6 mg
산화철(노랑색) 0.8 mg 1.6 mg
이산화티탄 0.8 mg 1.6 mg
활성 성분을 체로 쳐서 마이크로크리스탈린 셀룰로오스와 혼합하고, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 그래뉼화 하였다.
입상을 전분 글리콜산 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여, 각각 120 mg 또는 350mg의 중심부를 얻었다. 중심부를 상기한 필름 코팅의 수용액/서스펜젼으로 칠하였다.
실시예 B
종래의 방식으로, 하기 성분을 함유하는 캡슐을 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당
화학식 I의 화합물 25.0 mg
락토오스 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
탈크 5.0 mg
구성 요소를 체로 쳐서 혼합하여, 사이즈 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0 mg
젤라틴 150.0 mg
페놀 4.7 mg
탄산나트륨 최종 pH 7일 것
주사액 용 물 1.0ml 추가
실시예 D
종래의 방식으로, 하기 성분을 함유하는 소프트 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다:
캡슐 함량
화학식 I의 화합물 5.0 mg
옐로우 왁스 8.0 mg
수소화된 대두유 8.0 mg
부분적으로 수소화된 식물유 34.0 mg
대두유 110.0 mg
캡슐 함량의 중량 165.0 mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0 mg
글리세롤 85 % 32.0 mg
캐리온(Karion) 83 8.0 mg(건조 물질)
이산화티탄 0.4 mg
산화철(노란색) 1.1 mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용해조에 녹이고, 혼합물을 적절한 크기의 소프트 젤라틴 캡슐에 채웠다. 채워진 소프트 젤라틴 캡슐을 일반적인 제조방법에 다라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 작은 봉지(Sachets)를 종래의 방법으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0 mg
락토오스, 미세한 파우더 1015.0 mg
마이크로크리스탈린 셀룰로오스(AVICEL PH 102) 1400.0 mg
카복시메틸 셀룰로오스 나트륨 14.0 mg
폴리바이닐피롤리돈 K30 10.0 mg
마그네슘 스테아레이트 10.0 mg
향 첨가물 1.0 mg
활성 성분을 락토오스, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 혼합하고, 물 내의 폴리바이닐피롤리돈 혼합물과 그래뉼화하였다. 입상을 마그네슘 스테아레이트 및 향 첨가물과 혼합하여, 작은 봉지를 채웠다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011079604282-pct00116
    상기 식에서,
    A는 -O- 또는 -NH-이고;
    R1은 C2-7-알킬, C2-7-알켄일, C3-7-알킨일, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, 하이드록시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -O-벤질, -O-C3-7-사이클로알킬, 비치환된 페닐 또는 C1-7-알킬, 할로젠 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 할로젠, 할로젠-C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알콕시, 아미노, 피롤일, 이미다졸일 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4는 C1-7-알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-7-알콕시이거나; 또는
    R2 및 R3은 서로 결합하여 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R2 및 R3은 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-이고;
    G는 하기 G1 내지 G6으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112011079604282-pct00117
    이때, R5는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R6, R7, R8 및 R9는 -COOH이고;
    R10은 수소 또는 C1-7-알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 O인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C2-7-알킬, C2-7-알켄일, C3-7-알킨일, C3-7-사이클로알킬 및 할로젠-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 에틸, 프로필, 아이소프로필, 알릴, 2-플루오로에틸, 뷰틸, 아이소뷰틸, 사이클로펜틸 및 2-프로핀일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, -O-벤질, -O-C3-7-사이클로알킬, 비치환된 페닐 또는 C1-7-알킬, 할로젠 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 할로젠, 할로젠-C1-7-알콕시, 아미노, 피롤일, 이미다졸일 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4가 C1-7-알킬인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, C1-7-알콕시, 할로젠, 할로젠-C1-7-알콕시, 피롤일, 할로젠에 의해 치환된 페닐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4가 C1-7-알킬인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로젠인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 C1-7-알콕시인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R3이 서로 결합하여 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R2 및 R3이 함께 -O-C(CH3)2-CH=CH-인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 G1이고, 이때 R5가 수소 또는 C1-7-알킬이고, R6이 -COOH인, 화합물:
    Figure 112009067637721-pct00130
  11. 제 10 항에 있어서,
    R5가 메틸인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 G2이고, 이때 R7이 -COOH인, 화합물:
    Figure 112009067637721-pct00131
  13. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 G3이고, 이때 R8이 -COOH인, 화합물:
    Figure 112009067637721-pct00132
  14. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 G4이고, 이때 R9가 -COOH인, 화합물:
    Figure 112009067637721-pct00133
  15. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 G5인, 화합물:
    Figure 112009067637721-pct00134
  16. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 G6이고, 이때 R10이 수소 또는 C1-7-알콕시인, 화합물:
    Figure 112009067637721-pct00135
  17. 제 16 항에 있어서,
    R10이 메톡시인, 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    1-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-알릴옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-사이클로펜틸옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-벤질옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카 복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-에톡시카보닐-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H- 벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,4-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-알릴옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-사이클로펜틸옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-벤질옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤 조이미다졸-5-카복실산,
    1-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-에톡시카보닐-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로- 1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-에톡시카보닐-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이 드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸]-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,4-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-알릴옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-사이클로펜틸옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-벤질옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-알릴옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-메톡시-3-프로프-2-인일옥시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복 실산,
    1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(3-에톡시-4-아이소뷰톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(4-사이클로펜틸옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미 다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(4-벤질옥시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다 조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
    2-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온,
    2-[1-(2-에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온, 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-{1-[3-에톡시-4-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-에톡시카보닐-벤질)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산,
    1-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-1H-벤조트라이아졸-5-카복실산,
    1-[1-(4-브로모-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    1-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-1,5-다이하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온, 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법으로서,
    a) 환원제를 사용하여 하기 화학식 II의 피페리딘을 하기 화학식 III의 알데하이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻고, 필요하다면 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나;
    b) 염기성 조건 하에서 하기 화학식 II의 피페리딘을 하기 화학식 IV의 화합물로 알킬화하여 하기 화학식 I의 화합물을 얻고, 필요하다면 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나; 또는
    c) 트라이알킬포스핀 및 다이아조-화합물의 존재 하에서 하기 화학식 II의 피페리딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻고, 필요하다면 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴
    을 포함하는 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112009067637721-pct00136
    화학식 II
    Figure 112009067637721-pct00137
    화학식 III
    Figure 112009067637721-pct00138
    화학식 IV
    Figure 112009067637721-pct00139
    화학식 V
    Figure 112009067637721-pct00140
    상기 식에서,
    A, R1 내지 R3 및 G는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X는 이탈기이다.
  21. 제 1 항에 있어서,
    제 20 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 소마토스타틴 수용체 서브타입 5(SSTR5)의 조절과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물로서, 상기 질환이 당뇨병, 손상된 공복 당, 손상된 당 내성, 미세혈관성 및 거대혈관성 당뇨 합병증, 제 I 형 당뇨병 환자에 있어서의 이식 후 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만, 염증성 장 질환, 흡수장애, 자가면역 질환 및 면역 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  23. 삭제
  24. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SSTR5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제 22 항에 있어서,
    당뇨병이 제 II 형 당뇨병이고, 염증성 장 질환이 크론병 또는 궤양성 대장염이고, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염, 골관절염 또는 건선인, 약학 조성물.
  30. 삭제
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