CN101405273A - 制备磺酰氯衍生物的方法 - Google Patents

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CN101405273A CNA2007800092980A CN200780009298A CN101405273A CN 101405273 A CN101405273 A CN 101405273A CN A2007800092980 A CNA2007800092980 A CN A2007800092980A CN 200780009298 A CN200780009298 A CN 200780009298A CN 101405273 A CN101405273 A CN 101405273A
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种制备通式(I)所示的乙内酰脲磺酰氯的新方法，其中R和n如说明书所定义。本发明还披露了合成所述化合物的某些新型中间体。

Description

制备磺酰氯衍生物的方法
技术领域
本发明披露了一种制备乙内酰脲磺酰氯的新方法。本发明还披露了某些新型中间体。
背景技术
Mosher等人(J.Org.Chem.，1958，23，1257-1261)披露了一种合成DL-5-(β-氯磺酰基乙基)乙内酰脲和L-5-(氯磺酰基甲基)乙内酰脲的方法，该方法是在含水介质中分别氯化DL-高胱氨酸乙内酰脲和L-胱氨酸乙内酰脲来完成的。
WO 02/074767、WO 2004/024698和WO 2006/065215披露了多种含乙内酰脲的金属蛋白酶抑制剂，这些抑制剂用于治疗用途。用于合成在WO02/074767、WO2004/024698和WO2006/065215中披露的某些化合物的重要中间体为具有如下通式的磺酰氯：
Figure A20078000929800041
在WO 02/074767和/或WO 2004/024698和/或WO 2006/065215中披露的具体的磺酰氯为：
(RS)-2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-1-乙基磺酰氯；
(R)-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基磺酰氯；
(S)-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基磺酰氯；
(RS)-(4-甲基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基磺酰氯；
(RS)-(4-乙基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基磺酰氯；
(RS)-(4-甲基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)乙基磺酰氯；
(RS)-(4-乙基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)乙基磺酰氯；
(4S)-(4-甲基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基磺酰氯；
(4R)-(4-甲基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基磺酰氯；
(4S)-(4-乙基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基磺酰氯；和
(4S)-(4-环丙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基磺酰氯。
在WO 02/074767、WO 2004/024698和WO 2006/065215中公开的具体磺酰氯通过如下方法制备：
(i)主要如Mosher披露的那样，在含水介质中对相应的二硫化物衍生物进行氯化反应；或者
(ii)类似地在含水介质中对相应的苄基硫化物(benzylsulphide)衍生物进行氯化反应。
本发明披露合成上述含乙内酰脲的磺酰氯(hydantoin-containingsulfonyl chlorides)的替代的、改进的方法。
发明内容
本发明披露一种制备通式(I)所示磺酰氯衍生物的方法：
Figure A20078000929800051
其中，
R代表C1-4烷基或C3-5环烷基；和
n代表整数1或2；
所述方法包括将式(II)化合物与过氧化氢反应，然后在含水介质中进行氯化反应，
所述式(II)化合物为：
Figure A20078000929800052
其中，
R1代表But、PhCH2-、Ph2CH-、Ph3C-或C1-6烷酰基；和
R和n如(I)所定义。
所述过氧化氢通常采用其水溶液形式。一般地，可以采用其35％w/w水溶液形式。典型地，采用0.95至1.05当量的过氧化氢，特别是约1.0当量的过氧化氢。然而，也可采用更大量的过氧化氢。
通常采用氯气进行氯化反应。常规的是将氯气通入快速搅拌的反应混合物中，直到溶液变为恒定的绿色，这表明反应已经完成。此时通常会观察到温度有轻微的降低。一般采用2.0至2.8当量的氯。
优选地，用过氧化氢进行氧化反应和氯化反应是在单个反应容器中进行的连续步骤。
在一个优选的实施方案中，R1代表But。
在另一个优选的实施方案中，R1代表PhCH2-。
在另一个实施方案中，n代表整数1。
在另一个优选的实施方案中，R代表CH3。
在另一个实施方案中，R代表CH3CH2。
在另一个实施方案中，R代表环丙基。
在一个实施方案中，R1代表But，n代表整数1，R代表CH3或CH3CH2或环丙基。
在另一个实施方案中，R1代表PhCH2-，n代表整数1，R代表CH3或CH3CH2或环丙基。
所述方法在溶剂中进行，如乙酸水溶液，或在水与合适的惰性溶剂如氯仿或二氯甲烷的混合物中进行，或在水与合适的惰性溶剂如氯仿或二氯甲烷的混合物中进行，该混合物额外地含有乙酸。
在一个实施方案中，所述方法在含有5至15体积％水的乙酸中进行。在另一个实施方案中，所述方法在含有10至12％水的乙酸中进行。在另一个实施方案中，所述方法在含有约11％水的乙酸中进行，特别是在乙酸与水的混合物中进行，其中乙酸与水的体积比为8∶1。
所述方法在合适的温度下进行，如-10℃至+40℃之间，特别是在0℃至+20℃之间。本领域技术人员能够理解所述方法的两个步骤都为剧烈的放热反应，因此，根据进行该反应的规模，将会预期到一些温度变化。
与现有技术已知的方法相比，本发明的新方法的优点主要是环保，其中在氯化步骤采用的氯的当量明显减少。由此可显著减少氯化氢的排放量。本发明的氯化步骤通常采用约2.0至2.8当量的氯气。相反，现有技术公开的方法对式(II)的硫化物衍生物直接进行氯化反应(没有先前的氧化反应)，这种情况下通常要使用约3.1至3.8当量的氯气。
现有技术公开的对硫化物或二硫化物衍生物直接进行氯化的方法(特别是在大规模操作中更是如此)的另一个主要缺点是，由于R1基团的特定性质导致产品磺酰氯(I)会被不同量的相应的磺酸衍生物(III)污染，其中R和n如上所定义。
Figure A20078000929800071
因此，在对式(II)化合物(其中，R1为PhCH2 -)直接氯化的情况下，可以以令人满意的收率和纯度得到式(I)的磺酰氯；但是直接氯化式(II)化合物(其中，R1为But)得到的磺酰氯产品(I)会被5％或更大量相应的通式(III)所示的磺酸衍生物污染。尽管这种被污染的产品在实验室操作时通常是可接受的，但在大规模工业生产中是不可接受的。
本发明的新方法的优点是所述反应对R1基团的性质不敏感。因此，式(II)化合物，无论其中R1为PhCH2-或R1为But，都可以由其以优异的收率和纯度得到所需的磺酰氯(I)。
尽管不受理论限制，但认为本发明的新方法是通过通式(IV)所示的亚砜化物作为中间体进行的。
Figure A20078000929800072
在通式(I)的磺酰氯的合成中用作中间体的通式(IV)的新型亚砜化物构成了本发明的另一方面，其中R、R1和n如上所定义。特别地，本发明要求保护通式(IV)的新型亚砜化物，其中R1代表But或PhCH2；n代表整数1；R代表CH3或CH3CH2或环丙基。
同样，尽管不受理论限制，但认为对亚砜中间体(IV)进行氯化得到磺酰氯(I)的反应可能或多或少地是通过式(V)的亚磺酸进行的。
通式(I)所示的磺酰氯合成中用作中间体的式(V)所示的新型亚磺酸衍生物构成了本发明的另一方面，其中R和n如上所定义。特别地，本发明要求保护通式(V)的新型亚磺酸衍生物，其中n代表整数1，R代表CH3或CH3CH2或环丙基。
所述式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可以以它们的对映体形式存在。因此，所有对映体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物都在本发明的保护范围内。所述各种光学异构体可以采用常规技术通过拆分外消旋混合物而分离得到，所述常规技术如分级结晶或HPLC。或者，所述光学异构体可以通过非对称合成得到，或者由光学活性原料合成得到。
当本发明的化合物具有光学异构体时，本发明在此公开所有单独的光学活性形式和这些形式的混合物以及它们相应的外消旋体作为本发明各个具体的实施方案。
无论所述原料或任何中间体的光学形式如何(如通式(IV)的潜在的手性亚砜化物)，本发明方法都能令人满意地进行。
本发明的具体公开内容可由如下实施例得到说明。
具体实施方案
通用方法
1H NMR谱在Varian Unity 400MHz或Varian Unity Inova 500MHz仪器上记录。四氢呋喃-d8(δH 3.58ppm)和二甲基亚砜-d6(δH 2.49ppm)的中间峰用作内标。红外光谱在配备Golden Gate配件的Perkin Elmer Spectrum FT-IR光谱仪上记录。除非另有说明，否则原料均为购得。所有溶剂和购得的试剂都是实验室级的，购买后按原样使用。
下述方法用于LC纯度和LC/MS分析：
仪器：安装有二极管阵列检测器的Hewlett Packard 1100
      系列HPLC
柱：  Metachem Polaris C18 3μm×150mm×3mm
流动相：      A：0.05％TFA
              B：0.04％TFA的乙腈溶液
样品稀释剂：  乙腈
柱温：        45℃
流速：        0.42ml/分钟
检测：        220nm
注射体积：    1μl
梯度：        时间         ％B
                0         5
                20        90
后处理时间    5分钟
(Post time)：
运行时间：    20分钟
下述方法用于测定对映体纯度：
仪器：        安装有二极管阵列检测器的Hewlett Packard
              1100系列HPLC
柱：          Astec Chirobiotic V 50mm×4.6mm
流动相：      70∶30异己烷∶乙醇
样品稀释剂：  乙腈
柱温：        55℃
流速：        3.0ml/分钟
检测：        210nm
注射体积：    10μl
运行时间：    5分钟
缩写：
But    叔丁基
DMSO       二甲基亚砜
eq         当量
Ph     苯基
STP    标准温度和压力
THF    四氢呋喃
TFA    三氟乙酸
实施例1[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酰氯(由 (5S)-5-[(苄硫基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮制备)
Figure A20078000929800101
将(5S)-5-[(苄硫基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(WO 02/074767)(1.00eq，61.1mmol，15.3g)装入250mL带护套的、装备有机械搅拌器的容器中。然后加入乙酸(2.14mol，122mL，128g)，将所得混合物在300rpm搅拌21分钟。加入水(849mmol，15.3mL，15.3g)，将所得溶液冷却到9℃。护套温度设定为10℃，一次性加入11.68M、35％w/w过氧化氢水溶液(61.1mmol，5.23mL，5.94g)。加入过氧化氢12分钟后，混合物的温度升到11.4℃。然后在9至10℃将混合物搅拌17小时。通过HPLC对混合物进行分析，结果表明几乎完全转变为一对非对映异构体亚砜化物(剩余的S-苄基原料的面积小于3面积％)。将混合物在9至10℃搅拌6小时，然后冷却到5至6℃。将搅拌的速度增加到400rpm，向混合物中通入氯气(10.5g，148mmol，3.32L，STP条件)，持续55分钟。混合物的温度最高升到10℃。混合物颜色持续为绿色说明反应结束，1分钟内温度从9℃降到8℃。对此时的混合物进行HPLC分析表明亚砜中间体已经完全转化。将混合物加热到15℃，并在此温度搅拌23小时，然后加热到35℃使悬浮的固体溶解，将所得混合物倒出。减压蒸发所得混合物至原始体积的25％。水浴温度保持低于55℃。向残余物中加入甲苯(718mmol，76.5mL，66.2g)，再次对混合物进行蒸发以减少体积。再加入甲苯(718mmol，76.5mL，66.2g)，并再次对混合物进行蒸发。向残余物中加入异己烷(577mmol，76.5mL，49.7g)得到固体悬浮物，过滤收集该固体悬浮物。过滤过程很快，在过滤器上产生大量晶体。用异己烷(231mmol，30.6mL，19.9g)洗涤所述晶体并在过滤器上抽干得到16.32g因含溶剂而潮湿的固体。将产品40℃真空干燥72小时得到白色固体状的[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酰氯(0.967eq，59.1mmol，13.4g)，收率为97％。
1H NMR(399.98MHz，THF-D8)δ9.91(s，1H)，7.57(s，1H)，4.53(d，J＝14.6Hz，1H)，4.44(d，J＝14.6Hz，1H)，1.52(s，3H).FTIR(洁净的)3192，3072，1704，1408，1369，1287，1165，875，762cm-1。HPLC分析(面积％)表明纯度为98.30％，相应的磺酸为1.42％。
实施例2[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酰氯(由 (5S)-5-[(叔丁基硫基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮)
Figure A20078000929800111
将(5S)-5-[(叔丁基硫基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(WO 03/106689)(1.00eq，56.9mmol，12.3g)装入250mL带护套的容器中，然后加入乙酸(1.72mol，98.4mL，103g)和水(683mmol，12.3mL，12.3g)。将所得混合物在300rpm搅拌并加热到35℃使所有固体溶解。将所得混合物冷却到10℃，一次性加入11.68M、35％w/w过氧化氢水溶液(56.9mmol，4.87mL，5.53g)，由此导致的放热使温度升到17℃。对反应混合物的HPLC分析表明，加入过氧化氢48分钟后，原料转化为亚砜化物的非对映异构体混合物，同时原料剩余4.6面积％。将混合物冷却到6℃，在400rpm搅拌，历时28分钟通入氯气(159mmol，3.57L，STP条件，2.80eq)(护套温度恒为6℃)，直到反应混合物变为绿色，同时观察到反应混合物的温度急剧降低。对所得混合物的HPLC分析表明，此时亚砜中间体已经完全转化为所需的酰氯。将混合物加热到15℃并从容器中倒出，减压浓缩到原始体积的约30％。然后加入甲苯(577mmol，61.5mL，53.2g)得到三相混合物，将该混合物再次蒸发。再加入甲苯(798mmol，85.0mL，73.5g)并再次蒸发。然后向所得的粘稠残余物中加入异己烷(464mmol，61.5mL，40.0g)得到悬浮物，过滤收集该悬浮物，用异己烷(371mmol，49.2mL，32.0g)洗涤，在过滤器上抽干。在真空箱中于40℃真空干燥所得潮湿的产品(16.27g)，得到白色结晶固体状的[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酰氯(0.868eq，49.4mmol，11.2g)，收率为87％。
1H NMR(399.98MHz，THF-D8)δ9.91(s，1H)，7.57(s，1H)，4.53(d，J＝14.6Hz，1H)，4.44(d，J＝14.4Hz，1H)，1.52(s，3H)。
FTIR(洁净的)3191，3072，1704，1409，1369，1287，1166，875，762cm-1.
HPLC分析(面积％)表明标题化合物的纯度为99.63％，含有0.37面积％的[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酸。
中间体[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基亚磺酸通过对在开始加入氯气17分钟后收集的反应混合物样品进行LC/MS分析而确认的：m/z193(MH)+，210(M+NH4)+，385(2M+H)+，407(2M+Na)+。
实施例3[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酰氯(对 (5S)-5-[(叔丁基硫基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮直接进行氯化反应，而没 有进行先前的氧化反应)
Figure A20078000929800121
将(5S)-5-[(叔丁基硫基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(1.00eq，83.7mmol，18.1g)装入带护套的容器中，然后加入乙酸(2.53mol，145mL，152g)和水(1.00mol，18.1mL，18.1g)。开始搅拌(300rpm)，将所得混合物加热到30℃直到固体完全溶解。然后用氮气吹洗容器并将容器内容物冷却到约4℃。停止氮气流，将容器密封，将氯气鼓泡通入混合物中，持续35分钟(Tmax13.8℃)。当混合物变为绿色时停止通入氯气。如果几秒钟过后绿色消失说明反应还没有完全结束，再通入5分钟氯气，由此产生的放热使温度从11.6℃升到13.3℃。停止通入氯气后，溶液持续为绿色则说明反应已经结束。所使用的氯气总量为21.6g(305mmol，6.82L，STP条件)。将所述容器与大气相通，用氮气吹洗并加热到15℃。对反应混合物的HPLC分析表明原料已经完全消耗掉，生成预期的产物和显著量(10面积％)的另一种副产物。将反应混合物倒出，将其加热到环境温度，然后蒸发减少体积。向混合物中加入甲苯(850mmol，90.5mL，78.3g)，再次蒸发。重复进行所述的加入甲苯/再蒸发步骤，然后向残余物中加入异己烷(683mmol，90.5mL，58.8g)。将所得混合物放置一会后过滤。所得晶体用异己烷(273mmol，36.2mL，23.5g)洗涤，然后在过滤器上抽干得到20.79g潮湿产物。将所得产物进一步在40℃真空干燥约21小时，得到白色固体状的[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酰氯(0.963eq，80.6mmol，18.3g)，收率为96％，HPLC分析表明纯度为93.80面积％。1H NMR(399.98MHz，THF-D8)δ9.92(s，1H)，7.58(s，1H)，4.53(d，J＝14.6Hz，1H)，4.44(d，J＝14.6Hz，1H)，1.52(s，3H)；HPLC表明含有6.20面积％的[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酸：1H NMR(399.98MHz，THF-D8)δ9.66(s，1H)，7.21(s，1H)，3.45(d，J＝14.6Hz，1H)，3.37(d，J＝14.9Hz，1H)，1.46(s，3H)。
实施例4[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酰氯，分离中间 体(5S)-5-[(叔丁基亚磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20078000929800131
将(5S)-5-[(叔丁基硫基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(1.00eq，46.2mmol，10.0g)装入容器中，然后加入甲醇(2.64mol，107mL，84.5g)。搅拌所得透明溶液，加入4.40％w/w的硫酸在异丙醇中的溶液(6.22mmol，13.9mL，13.9g)。然后向该混合物中一次性加入11.68M、35％w/w过氧化氢水(107mmol，9.13mL，10.4g)溶液，没有进行外部冷却(此时会观察到在10分钟内放热使温度从22℃升至41℃)。加入过氧化氢后约1.5小时对反应混合物HPLC分析表明原料消耗完全，出现两个峰(非对映异构体亚砜)。将所述混合物用饱和氯化钠水溶液(231mL)稀释，用二氯甲烷(2x250mL)萃取。合并有机相，用水(2x200mL)萃取。减压将水相蒸干(水浴温度为40℃)得到白色晶体状的(5S)-5-[(叔丁基亚磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(0.497eq，23.0mmol，5.34g)，收率为50％，其为非对映异构体的71∶29混合物(通过比较1H NMR积分得到)。
主要异构体：1H NMR(499.914MHz，DMSO-D6)δ10.78(s，1H)，8.28(s，1H)，3.25(d，J＝14Hz，1H)，2.39(d，J＝14Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.13(s，9H)。
次要异构体：1H NMR(499.914MHz，DMSO-D6)δ10.78(s，1H)，8.07(s，1H)，2.85(s，2H)，1.38(s，3H)，1.14(s，9H)。
混合物的FTIR(洁净的)3188，3072，2981，2935，2919，1705，1412，1368，1295，1166，1016，877，763，599cm-1。
[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酰氯，由对(5S)-5-[(叔丁基 亚磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮进行氯化反应得到
Figure A20078000929800141
搅拌(350rpm)(5S)-5-[(叔丁基亚磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(1.00eq，22.5mmol，5.22g)的乙酸(1.75mol，100mL，105g)和水(555mmol，10.0mL，10.0g)溶液，冷却到6℃，用氮气吹洗。停止氮气吹洗后通入氯气(59.2mmol，4.2g，1.33L，STP条件)，对所述混合物鼓泡，持续25分钟，保持护套温度为6℃。反应混合物的温度最高升至9.5℃。如果反应混合物的颜色持续为绿色且温度在1分钟内从9.1℃降为7.8℃则说明反应结束。停止通入氯气，用氮气吹洗。对所得混合物的HPLC分析表明，此时亚砜中间体已经转化完全。将所述混合物加热到15℃，从容器中倒出，减压浓缩(浴温为45℃)。将残余物悬浮在甲苯中(469mmol，50.0mL，43.3g)，蒸发减少体积。再加入甲苯(469mmol，50.0mL，43.3g)并且重复进行蒸发步骤。残余物用异己烷(377mmol，50.0mL，32.5g)研磨(triturated)，过滤收集。所得固体用异己烷(151mmol，20.0mL，13.0g)洗涤，在过滤器上抽干，40℃真空干燥24小时得到白色结晶固体状的[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酰氯(0.874eq，19.6mmol，4.45g)，收率为87％。1H NMR(399.98MHz，THF-D8)δ9.81(s，1H)，7.47(s，1H)，4.43(d，J＝14.4Hz，1H)，4.34(d，J＝14.6Hz，1H)，1.41(s，3H)。
FTIR(洁净的)3191，3073，1704，1408，1377，1369，1287，1166，875，762cm-1。HPLC分析(面积％)表明纯度为99.69％，含有0.31面积％的[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基磺酸。

Claims (11)

1.制备通式(I)所示的磺酰氯衍生物的方法：
其中，
R代表C1-4烷基或C3-5环烷基；和
n代表整数1或2；
所述方法包括使式(II)化合物与过氧化氢反应，然后在含水介质中进行氯化反应，
式(II)化合物：
Figure A2007800092980002C2
其中，
R1代表But、PhCH2-、Ph2CH-、Ph3C-或C1-6烷酰基；和
R和n如式(I)所定义。
2.权利要求1的方法，其中所述用过氧化氢进行的氧化反应和氯化反应是在单个的反应容器中进行的连续步骤。
3.权利要求1或2的方法，其中所述反应是在乙酸水溶液中进行的。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中R1代表But。
5.权利要求1至3任一项的方法，其中R1代表PhCH2-。
6.权利要求1至5任一项的方法，其中n代表整数1。
7.权利要求1至6任一项的方法，其中R代表CH3或CH3CH2或环丙基。
8.通式(IV)的亚砜化物，其用作合成通式(I)所示的磺酰氯的中间体，
Figure A2007800092980003C1
其中，R、R1和n如权利要求1所定义。
9.权利要求8的亚砜化物，其中R代表CH3和R1代表But或PhCH2-。
10.通式(V)的亚磺酸衍生物，其用作合成通式(I)所示的磺酰氯的中间体，
Figure A2007800092980003C2
其中，R和n如权利要求1所定义。
11.权利要求10的亚磺酸衍生物，其中R代表CH3。
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