KR20080100260A - 술포닐 클로라이드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 히단토인 술포닐 클로라이드의 신규 제조 방법 및 이에 대한 여러 신규 중간체들을 개시한다.

<화학식 I>

상기 식 중, R 및 n은 본 명세서에 구체화된 바와 같다.

히단토인 술포닐 클로라이드, 염소화반응, 과산화수소.

Description

술포닐 클로라이드 유도체의 제조 방법 {PROCESS TO PREPARE SULFONYL CHLORIDE DERIVATIVES}

본 발명은 히단토인 술포닐 클로라이드의 신규 제조 방법을 개시한다. 또한, 여러 신규 중간체들이 개시되어 있다.

모셔(Mosher) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1958, 23, 1257-1261]에는 수성 매질 중 각각 DL-호모시스틴 히단토인 및 L-시스틴 히단토인의 염소화반응에 의한 DL-5-(β-클로로술포닐에틸)히단토인 및 L-5-(클로로술포닐메틸)히단토인의 합성이 기술되어 있다.

WO 02/074767, WO 2004/024698 및 WO 2006/065215호는 요법에 유용한 히단토인-함유 메탈로프로테이나제 억제제의 종류를 개시한다. WO 02/074767, WO 2004/024698 및 WO 2006/065215호에 개시된 특정 화합물의 합성에 유용한 주요 중간체는 하기 화학식의 술포닐 클로라이드이다:

WO 02/074767 및/또는 WO 2004/024698 및/또는 WO 2006/065215호에 개시된 특정 술포닐 클로라이드로는 다음과 같은 것들이 있다:

(RS)-2-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)-1-에탄술포닐 클로라이드;

(R)-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드;

(S)-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드;

(RS)-(4-메틸-2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드;

(RS)-(4-에틸-2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드;

(RS)-(4-메틸-2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)에탄술포닐 클로라이드;

(RS)-(4-에틸-2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)에탄술포닐 클로라이드;

(4S)-(4-메틸-2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드;

(4R)-(4-메틸-2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드;

(4S)-(4-에틸-2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)메탄술포닐 클로라이드; 및

(4S)-(4-시클로프로필-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)메탄술포닐 클로라이드.

WO 02/074767, WO 2004/024698 및 WO 2006/065215호에 구체적으로 개시된 술포닐 클로라이드는

(i) 본질적으로 모셔(Mosher)에 의해 기술된 바와 같이 수성 매질 중 상응하는 디술피드 유도체의 염소화반응; 또는

(ii) 수성 매질 중 상응하는 벤질술피드 유도체의 유사한 염소화반응

에 의해 제조되었다.

이에, 본 발명자들은 상기 유형의 히단토인-함유 술포닐 클로라이드의 대안적인 개선된 합성 방법을 개시한다.

본 발명의 개시

본 발명에 따라, 본 발명자들은 하기 화학식 II의 화합물을 과산화수소와 반응시킨 다음, 수성 매질 중에서 염소화반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 술포닐 클로라이드 유도체의 제조 방법을 개시한다.

상기 식 중,

R은 C1 내지 4 알킬 또는 C3 내지 5 시클로알킬을 나타내고;

n은 정수 1 또는 2를 나타내고;

R¹은 Bu^t, PhCH₂, Ph₂CH, Ph₃C 또는 C1 내지 6 알카노일을 나타낸다.

과산화수소는 일반적으로 수용액으로서 사용된다. 편리하게는, 과산화수소는 물 중 35％ w/w 용액으로서 사용된다. 전형적으로는 과산화수소 0.95 내지 1.05 당량이 사용되며, 특히 과산화수소 약 1.0 당량이 사용된다. 그러나, 더 많은 양의 과산화수소가 사용될 수도 있다.

염소화반응은 일반적으로 염소 가스를 사용해서 수행한다. 일반적으로는, 용액이 반응 완료를 나타내는 지속적인 녹색 색상을 나타낼 때까지, 급속하게 교반된 반응 혼합물에 염소 가스를 통과시킨다. 동시에, 전형적으로 온도가 약간 저하되는 것이 또한 관찰된다. 전형적으로, 2.0 내지 2.8 당량의 염소가 사용된다.

바람직하게는 과산화수소를 이용한 산화반응, 및 염소화반응이 단일 반응 용기 내에서 연속적인 단계들로서 수행된다.

한 바람직한 실시양태에서, R¹은 Bu^t를 나타낸다.

다른 바람직한 실시양태에서, R¹은 PhCH₂를 나타낸다.

다른 실시양태에서, n은 정수 1을 나타낸다.

다른 바람직한 실시양태에서, R은 CH₃을 나타낸다.

다른 실시양태에서, R은 CH₃CH₂를 나타낸다.

다른 실시양태에서, R은 시클로프로필을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹은 Bu^t를 나타내고, n은 정수 1을 나타내고, R은 CH₃ 또는 CH₃CH₂ 또는 시클로프로필을 나타낸다.

다른 실시양태에서, R¹은 PhCH₂를 나타내고, n은 정수 1을 나타내고, R은 CH₃ 또는 CH₃CH₂ 또는 시클로프로필을 나타낸다.

본 발명의 방법은 용매, 예를 들면 수성 아세트산 중에서 또는 물과 적합한 불활성 용매, 예를 들면 클로로포름 또는 디클로로메탄의 혼합물 중에서 또는 아세트산을 추가로 포함하는 적합한 불활성 용매와 물의 혼합물 중에서 수행한다.

한 실시양태에서, 상기 방법은 물 5 내지 15 부피％를 함유하는 아세트산 중에서 수행한다. 다른 실시양태에서, 이 방법은 물 10 내지 12％를 함유하는 아세트산 중에서 수행한다. 다른 실시양태에서, 이 방법은 물 약 11％를 함유하는 아세트산 중에서, 특히 부피비 8:1의 아세트산과 물의 혼합물 중에서 수행한다.

상기 방법은 적합한 온도, 예를 들면 -10 ℃ 내지 +40 ℃, 특히 0 ℃ 내지 +20 ℃에서 수행한다. 당업계의 숙련자라면 상기 방법의 두 단계들이 잠재적으로 발열반응이므로 수행되는 방법의 규모에 따라 좌우되며 일부 온도 변화가 예상된다는 것을 이해할 것이다.

선행 기술에 공지된 방법들과 비교하는 경우, 본 발명의 신규 방법은 염소화반응 단계에서 상당히 더 적은 당량의 염소가 요구된다는 점에서 환경상의 주요 이점을 갖는다. 따라서, 염화 수소의 배출이 상당히 줄어든다. 본 발명의 염소화반응 단계는 전형적으로 약 2.0 내지 2.8 당량의 염소 가스의 사용을 포함한다. 대조적으로, (사전 산화반응 없이) 화학식 II의 술피드 유도체의 직접적인 염소화반응을 포함하는 선행 기술의 방법은 전형적으로 약 3.1 내지 3.8 당량의 염소 가스의 사용을 포함한다.

특히 대규모 처리에서 술피드 또는 디술피드 유도체의 직접적인 염소화반응 을 포함하는 선행 기술의 방법의 다른 주요 단점은, R¹ 기의 정확한 특성에 따라, 술포닐 클로라이드 생성물 I이 다양한 양의 하기 상응하는 술폰산 유도체 III으로 오염될 수 있다는 점이다.

상기 식 중, R 및 n은 상기 정의된 바와 같다.

따라서, R¹이 PhCH₂인 화학식 II의 화합물의 직접적인 염소화반응의 경우, 화학식 I의 술포닐 클로라이드는 만족할만한 수율 및 순도로 얻어지지만; R¹이 Bu^t인 화학식 II의 화합물의 직접적인 염소화반응에서는 술포닐 클로라이드 생성물 I이 5％ 이상의 화학식 III의 상응하는 술폰산 유도체로 오염된 상태로 얻어진다. 이러한 오염된 생성물은 통상적인 실험실 작업의 경우에는 허용가능하지만, 상기 생성물은 대규모 제조 공정에서는 허용가능하지 않다.

본 발명의 신규 방법은 반응이 R¹ 기의 특성에 대해 덜 민감하다는 이점을 갖는다. 따라서, R¹이 PhCH₂이거나 또는 R¹이 Bu^t인 화학식 II의 화합물은 모두 필요한 술포닐 클로라이드 I을 우수한 수율 및 순도로 제공한다.

이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 신규 방법은 하기 화학식 IV의 술폭시드의 매개를 통해 진행하는 것으로 여겨진다.

화학식 I의 술포닐 클로라이드의 합성에서 중간체로서 유용한 화학식 IV (R, R¹ 및 n은 상기 정의된 바와 같음)의 신규 술폭시드는 본 발명의 다른 측면을 형성한다. 특히, R¹이 Bu^t 또는 PhCH₂를 나타내고, n이 정수 1을 나타내고, R이 CH₃ 또는 CH₃CH₂ 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 신규 술폭시드가 청구된다.

또한, 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 술포닐 클로라이드 I을 제공하는 술폭시드 중간체 IV의 염소화반응은 하기 화학식 V의 술핀산 유도체를 통해 더 크거나 또는 더 적은 정도로 진행할 수 있는 것으로 여겨진다.

화학식 I의 술포닐 클로라이드의 합성에서 중간체로서 유용한 화학식 V (R 및 n은 상기 정의된 바와 같음)의 신규 술핀산 유도체는 본 발명의 다른 측면을 형성한다. 특히, n이 정수 1을 나타내고, R이 CH₃ 또는 CH₃CH₂ 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 화학식 V의 신규 술핀산 유도체가 청구된다.

화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물들은 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 상기 화합물들의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용해서 화합물들의 라세미 혼합물을 분리함으로써 다양한 광학 이성질체를 단리할 수 있다. 또는, 비대칭 합성에 의해 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 이성질체를 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물에서 광학 이성질체가 존재하는 경우, 본 발명자들은 본 발명의 개별적인 특정 실시양태로서 모든 개별적인 광학상 활성 형태 및 이들의 조합물, 및 이들의 상응하는 라세미체를 개시한다.

본 발명의 방법은 출발 물질 또는 임의의 중간체의 광학 형태, 예를 들면 화학식 IV의 잠재적으로 키랄성인 술폭시드와 무관하게 만족스럽게 진행한다.

본 발명의 특정 측면은 하기 실시예에 예시되어 있다.

일반적인 방법

¹H NMR 스펙트럼을 배리언 유니티(Varian Unity) 400 MHz 또는 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 500 MHz 기기 상에 기록하였다. 테트라히드로푸란-d₈ (δ_H 3.58 ppm) 및 디메틸술폭시드-d₆ (δ_H 2.49 ppm)의 중심 피크를 내부 기준으로 사용하였다. 골든 게이트(Golden Gate) 액세서리를 갖는 퍼킨 엘머 스펙트 럼(Perkin Elmer Spectrum) FT-IR 분광광도계 상에 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 달리 언급하지 않는다면, 출발 물질은 시판되는 것들이었다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실 등급의 것이었으며, 수령한 상태대로 사용하였다.

LC 순도 및 LC/MS 분석에서는 하기 방법을 이용하였다:

기기: 다이오드 어레이 검출기가 설치된 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100 시리즈 HPLC.

컬럼: 메타켐 폴라리스(Metachem Polaris) C18 3 ㎛ x 150 mm x 3 mm

이동상:

A: 0.05％ TFA

B: 아세토니트릴 중 0.04％ TFA

샘플 희석제: 아세토니트릴

오븐 온도: 45 ℃

유속: 0.42 ml/분

검출: 220 nm

주입 부피: 1 ㎕

농도구배:

시간 ％B

0 5

20 90

포스트 타임(post time): 5분

런 타임(run time): 20분

거울상이성질체 순도를 결정하기 위해 하기 방법을 이용하였다:

기기: 다이오드 어레이 검출기가 설치된 휴렛 팩커드 1100 시리즈 HPLC.

컬럼: 아스텍 키로바이오틱(Astec Chirobiotic) V 50 mm x 4.6 mm

이동상: 70:30 이소헥산:에탄올

샘플 희석제: 아세토니트릴

오븐 온도: 55 ℃

유속: 3.0 ml/분

검출: 210 nm

주입 부피: 10 ㎕

런 타임: 5분

약어:

Bu^t 3급-부틸

DMSO 디메틸 술폭시드

eq 당량

STP 표준 온도 및 압력

THF 테트라히드로푸란

TFA 트리플루오로아세트산

실시예 1

[(4S)-4- 메틸 -2,5- 디옥소이미다졸리딘 -4-일] 메탄술포닐 클로라이드 ((5S)-5-[( 벤질 티오) 메틸 ]-5- 메틸이미다졸리딘 -2,4- 디온으로부터 얻어짐)

기계적 교반기가 장착된 250 mL 자켓(jacketed) 용기에 (5S)-5-[(벤질티오)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (WO 02/074767) (1.00 eq, 61.1 mmol, 15.3 g)을 채워넣었다. 이어서, 아세트산 (2.14 mol, 122 mL, 128 g)을 첨가하고, 혼합물을 300 rpm에서 21분 동안 교반하였다. 물 (849 mmol, 15.3 mL, 15.3 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 9 ℃로 냉각시켰다. 자켓 온도가 10 ℃로 설정된 상태로, 물 (61.1 mmol, 5.23 mL, 5.94 g) 중 과산화수소, 11.68M, 35％ 용액을 한번에 첨가하였다. 과산화물의 첨가로부터 20분 후, 혼합물의 온도가 11.4 ℃로 상승하였다. 이어서, 혼합물을 9 내지 10 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. hplc에 의한 혼합물의 분석 결과, 부분입체이성질체 술폭시드 쌍으로 거의 완전히 전환된 것으로 나타났다 (잔류하는 S-벤질 출발 물질의 면적은 3％ 미만임). 혼합물을 9 내지 10 ℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 5 내지 6 ℃로 냉각시켰다. 교반기 속도를 400 rpm으로 증가시켰으며, 55분에 걸쳐 혼합물에 염소 가스 (STP에서 10.5 g, 148 mmol, 3.32 L)를 통과시켰다. 혼합물의 온도는 최대 10 ℃로 상승하였다. 혼합물이 지 속적으로 녹색 색상을 띠고 온도가 1분에 걸쳐 9 ℃에서 8 ℃로 저하되면 반응이 종료된 것으로 나타냈다. 이 시점에서 혼합물을 HPLC 분석한 결과, 술폭시드 중간체가 완전히 전환된 것으로 나타났다. 혼합물을 15 ℃로 가열하고, 15 ℃에서 23시간 동안 교반하고, 이어서 35 ℃로 가열하여 현탁된 고체를 용해시킨 다음 배출시켰다. 혼합물을 감압하에 원래 부피의 약 25％로 증발시켰다. 수조의 온도는 55 ℃ 미만으로 유지하였다. 잔류물에 톨루엔 (718 mmol, 76.5 mL, 66.2 g)을 넣고, 혼합물을 적은 부피로 재증발시켰다. 톨루엔 (718 mmol, 76.5 mL, 66.2 g)을 더 넣고, 혼합물을 재증발시켰다. 잔류물에 이소-헥산 (577 mmol, 76.5 mL, 49.7 g)을 넣어 고체 현탁액을 얻고, 여과에 의해 수집하였다. 여과시 필터 상에 큰 결정이 빠르게 수집되었다. 결정을 이소-헥산 (231 mmol, 30.6 mL, 19.9 g)으로 세척하고, 필터 상에서 건조 흡수시켜 용매-습윤된 고체 16.32 g을 얻었다. 생성물을 진공하에 40 ℃에서 72시간 동안 건조시켜 [(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드를 백색 고체 (0.967 eq, 59.1 mmol, 13.4 g)로서 97％ 수율로 얻었다.

HPLC 분석 (면적％)은 1.42％에서의 상응하는 술폰산으로 98.30％의 순도를 나타냈다.

실시예 2

[(4S)-4- 메틸 -2,5- 디옥소이미다졸리딘 -4-일] 메탄술포닐 클로라이드 ((5S)-5-[(tert-부틸티오) 메틸 ]-5- 메틸이미다졸리딘 -2,4- 디온으로부터 얻어짐)

(5S)-5-[(Tert-부틸티오)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (WO 03/106689) (1.00 eq, 56.9 mmol, 12.3 g)을 250 mL 자켓 용기에 채워넣은 다음, 아세트산 (1.72 mol, 98.4 mL, 103 g) 및 물 (683 mmol, 12.3 mL, 12.3 g)을 채워넣었다. 생성된 혼합물을 300 rpm에서 교반한 다음, 35 ℃로 가열하여 모든 고체를 용해시켰다. 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 물 (56.9 mmol, 4.87 mL, 5.53 g) 중 과산화수소, 11.68M, 35％ w/w 용액을 한번에 채워넣어, 17 ℃로 발열시켰다. 과산화물의 첨가로부터 48분 후에 hplc에 의해 반응 혼합물을 분석한 결과, 술폭시드가 부분입체이성질체 혼합물로 전환된 것과 함께 잔류하는 출발 물질의 면적이 4.6％인 것으로 나타났다. 반응 혼합물이 녹색으로 바뀌고 반응 혼합물의 뚜렷한 온도 감소가 관찰될 때까지, 혼합물을 6 ℃로 냉각시키고, 400 rpm에서 교반하고, 염소 가스 (STP에서 159 mmol, 3.57 L, 2.80 eq)를 28분에 걸쳐 첨가하였다 (자켓 온도는 6 ℃로 일정함). 이 시점에서 혼합물을 HPLC 분석한 결과, 술폭시드 중간체가 필요한 술포닐 클로라이드로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 혼합물을 15 ℃로 가열한 다음, 용기로부터 배출시키고, 감압하에 원래 부피의 약 30％로 농축시켰다. 이어서, 톨루엔 (577 mmol, 61.5 mL, 53.2 g)을 넣어 3 상(phase) 혼합물을 얻고, 이를 재증발시켰다. 톨루엔 (798 mmol, 85.0 mL, 73.5 g)을 더 첨가하고, 혼합물 을 재증발시켰다. 이어서, 이소-헥산 (464 mmol, 61.5 mL, 40.0 g)을 점성 잔류물에 첨가하여 현탁액을 얻고, 이를 여과에 의해 수집하고, 이소-헥산 (371 mmol, 49.2 mL, 32.0 g)으로 세척하고, 필터 상에 건조 흡수시켰다. 습윤된 생성물 (16.27 g)을 진공 오븐 중의 40 ℃에서 건조시켜 [(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드를 백색 결정질 고체 (0.868 eq, 49.4 mmol, 11.2 g)로서 87％ 수율로 얻었다.

HPLC 분석 (면적％)은 표제 화합물이 [(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술폰산 0.37 면적％를 함유하는 99.63％의 순도를 가졌음을 나타냈다.

[(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술핀산의 매개는 염소 첨가 개시 후 17분의 시점에서 취해진 반응 혼합물의 샘플의 LC/MS 분석에 의해 확인하였다: m/z 193 (MH)⁺, 210 (M + NH₄)⁺, 385 (2M + H)⁺, 407 (2M + Na)⁺.

실시예 3

[(4S)-4- 메틸 -2,5- 디옥소이미다졸리딘 -4-일] 메탄술포닐 클로라이드 (사전 산화반응 없는 (5S)-5-[( tert - 부틸티오 ) 메틸 ]-5- 메틸이미다졸리딘 -2,4- 디온의 직접적인 염소화반응에 의해 얻어짐)

(5S)-5-[(Tert-부틸티오)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.00 eq, 83.7 mmol, 18.1 g)을 자켓 용기에 채워넣고, 이어서 아세트산 (2.53 mol, 145 mL, 152 g) 및 물 (1.00 mol, 18.1 mL, 18.1 g)을 채워넣었다. 교반을 시작하고 (300 rpm), 혼합물을 30 ℃로 가열하여 고체를 완전히 용해시켰다. 이어서, 질소 퍼지(purge)를 적용하고, 용기 함유물을 대략 4 ℃로 냉각시켰다. 질소 흐름을 중단시키고, 용기를 밀봉하고, 염소 가스를 혼합물에 35분 (T_max 13.8 ℃)에 걸쳐 버블링하였다. 녹색 색상이 나타났으며, 염소 공급을 중단시켰다. 몇 초 후에 녹색 색상이 사라졌는데, 이는 반응이 완전하지 않았음을 나타내며, 염소 첨가를 5분 동안 재개하여 11.6 ℃에서부터 13.3 ℃로 발열시켰다. 염소 공급을 중단시킨 다음 녹색이 지속적으로 나타났는데, 이는 반응이 종결되었음을 가리킨다. 사용된 염소의 총량은 21.6 g (STP에서 305 mmol, 6.82 L)이었다. 용기를 대기로 통풍시키고, 질소를 퍼징하고, 15 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 HPLC 분석 결과, 출발 물질이 완전히 소모되었으며, 예상 생성물 및 상당량 (10 면적％)의 다른 부산물이 형성된 것으로 나타났다. 혼합물을 배출시키고, 주변 온도로 가온시킨 다음, 적은 부피로 증발시켰다. 톨루엔 (850 mmol, 90.5 mL, 78.3 g)을 혼합물에 넣고, 이어서 혼합물을 재증발시켰다. 톨루엔 첨가/재증발 과정을 반복한 다음, 이소-헥산 (683 mmol, 90.5 mL, 58.8 g)을 잔류물에 넣었다. 혼합물을 따로 비축한 다음, 추 후 여과하였다. 수집된 결정을 이소-헥산 (273 mmol, 36.2 mL, 23.5 g)으로 세척하고, 필터 상에 건조 흡수시켜 습윤된 생성물 20.79 g을 얻었다. 생성물을 진공하에 40 ℃에서 약 21시간 동안 건조시켜 [(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드를 백색 고체 (0.963 eq, 80.6 mmol, 18.3 g)로서 96％ 수율, 93.80 면적％ 순도(hplc에 의함)로 얻었다.

[(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술폰산 6.20 면적％ 함유 (hplc에 의함)

실시예 4

중간체 (5S)-5-[( tert - 부틸술피닐 ) 메틸 ]-5- 메틸이미다졸리딘 -2,4- 디온의 단리 및 [(4S)-4-메틸-2,5- 디옥소이미다졸리딘 -4-일] 메탄술포닐 클로라이드

(5S)-5-[(Tert-부틸티오)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.00 eq, 46.2 mmol, 10.0 g)을 용기에 채워넣은 다음, 메탄올 (2.64 mol, 107 mL, 84.5 g)을 채워넣었다. 생성된 투명 용액을 교반하고, 이소-프로판올 (6.22 mmol, 13.9 mL, 13.9 g) 중 황산, 4.40％ w/w 용액을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물에 물 (107 mmol, 9.13 mL, 10.4 g) 중 과산화수소, 11.68M, 35％ w/w의 용액을 외부 냉각 없이 한번에 첨가하였다 (10분에 걸쳐 22 ℃에서 41 ℃로의 발열이 나타남). 과산화수소의 첨가로부터 대략 1.5시간 후에 반응 혼합물을 hplc 분석한 결과, 출발 물질이 완전히 소모되었으며 2개의 신규 피크 (부분입체이성질체 술폭시드)가 생성된 것으로 나타났다. 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액 (231 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 물로 추출하였다 (2 x 200 mL). 수성 상을 감압하에 증발 건조 (수조 온도는 40 ℃임)시켜 (5S)-5-[(tert-부틸술피닐)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 백색 결정 (0.497 eq, 23.0 mmol, 5.34 g)으로서 50％ 수율로 부분입체이성질체의 71:29 혼합물 (1H NMR 적분 비교)로 얻었다.

(5S)-5-[( tert - 부틸술피닐 ) 메틸 ]-5- 메틸이미다졸리딘 -2,4- 디온의 염소화반응에 의한 [(4S)-4-메틸-2,5- 디옥소이미다졸리딘 -4-일] 메탄술포닐 클로라이드

아세트산 (1.75 mol, 100 mL, 105 g) 및 물 (555 mmol, 10.0 mL, 10.0 g) 중 (5S)-5-[(tert-부틸술피닐)메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.00 eq, 22.5 mmol, 5.22 g)의 교반된 (350 rpm) 용액을 6 ℃로 냉각시키고, 질소로 퍼징하였다. 질소 퍼지를 중단한 다음, 25분의 기간에 걸쳐 혼합물에 염소 가스 (STP에서 59.2 mmol, 4.2 g, 1.33 L)를 버블링하고, 자켓 온도를 6 ℃에서 유지하였다. 반응 혼합물의 온도는 최대 9.5 ℃에 도달하였다. 혼합물이 지속적으로 녹색 색상을 띠고 온도가 1분에 걸쳐 9.1 ℃에서 7.8 ℃로 저하되면 반응이 종료된 것으로 결정되었다. 염소 공급을 중단하고, 질소 퍼지를 적용하였다. 이 시점에서 혼합물을 HPLC 분석한 결과, 술폭시드 중간체가 완전히 전환된 것으로 나타났다. 혼합물을 15 ℃로 가열하고, 용기로부터 배출시키고, 감압하에 농축시켰다 (조 온도는 45 ℃임). 잔류물을 톨루엔 (469 mmol, 50.0 mL, 43.3 g) 중에 현탁시키고, 적은 부피로 증발시켰다. 톨루엔 (469 mmol, 50.0 mL, 43.3 g)을 더 첨가하고, 증발 과정을 반복하였다. 잔류물을 이소-헥산 (377 mmol, 50.0 mL, 32.5 g)으로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하였다. 생성된 고체를 이소-헥산 (151 mmol, 20.0 mL, 13.0 g)으로 세척하고, 필터 상에 건조 흡수시키고, 진공하에 40 ℃에서 24시간 동안 건조시켜 [(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드를 백색 결정질 고체 (0.874 eq, 19.6 mmol, 4.45 g)로서 87％ 수율로 얻었다.

HPLC 분석 (면적％)은 [(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술폰산 0.31 면적％ (hplc에 의함)를 함유하는 99.69％의 순도를 나타냈다.

Claims (11)

1. 하기 화학식 II의 화합물을 과산화수소와 반응시키고, 이어서 수성 매질 중에서 염소화반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 술포닐 클로라이드 유도체의 제조 방법.

   <화학식 I>

   

   <화학식 II>

   

   상기 식 중,

   R은 C1 내지 4 알킬 또는 C3 내지 5 시클로알킬을 나타내고;

   n은 정수 1 또는 2를 나타내고;

   R¹은 Bu^t, PhCH₂, Ph₂CH, Ph₃C 또는 C1 내지 6 알카노일을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, 과산화수소를 이용한 산화반응 및 염소화반응을 단일 반응 용기 내에서 연속적인 단계들로서 수행하는 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응들을 수성 아세트산 중에서 수행하는 것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 Bu^t를 나타내는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 PhCH₂를 나타내는 것인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 정수 1을 나타내는 것인 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R이 CH₃ 또는 CH₃CH₂ 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 방법.
8. 화학식 I의 술포닐 클로라이드의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 하기 화학식 IV의 술폭시드.

   <화학식 IV>

   

   상기 식 중, R, R¹ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
9. 제8항에 있어서, R이 CH₃을 나타내고 R¹이 Bu^t 또는 PhCH₂를 나타내는 것인 술폭시드.
10. 화학식 I의 술포닐 클로라이드의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 하기 화학식 V의 술핀산 유도체.

    <화학식 V>

    

    상기 식 중, R 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
11. 제10항에 있어서, R이 CH₃을 나타내는 것인 술핀산 유도체.