BRPI0709597A2 - processos para preparar derivados de cloreto de sulfonila - Google Patents
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Abstract
<B>PROCESSO PARA PREPARAR DERIVADOS DE CLORETO DE SULFONILA.<D> A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de cloretos de hidantoina sulfonila da fórmula geral (I), na qual R e n são como especificados na descrição, e determinados novos intermediários para o mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAR DERIVADOS DE CLORETO DE SULFONILA".
Campo de Invenção
A presente invenção refere-se a um novo processo para a pre-paração de cloretos de hidantoína sulfonila. Determinados novos intermediá-rios também são descritos.Antecedentes da Invenção
Mosher et al, J. Org. Chem., 1958, 23, 1257-1261 descreve asíntese de DL-5-(P-clorossulfoniletil)hidantoína e de L-5-(clorossulfonilmetil)-hidantoína através da cloração em meios aquosos da DL-homocistina hidan-toína e da L-cistina hidantoína, respectivamente.
Os WO 02/074767, WO 2004/024698 e WO 2006/065215 des-crevem classes de inibidores da metaloproteinase que contêm hidantoína-que são úteis em terapia. Os intermediários-chave úteis para a síntese dealguns dos compostos descritos nos WO 02/074767, WO 2004/024698 eWO 2006/065215 são cloretos de sulfonila da fórmula geral:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Os cloretos de sulfonila específicos que estão descritos no WO02/074767 e/ou no WO 2004/024698 e/ou no WO 2006/065215 são:
cloreto de (RS)-2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-1-etano sulfonila;
cloreto de (R)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metano sulfonila;
cloreto de (S)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metano sulfonila;
cloreto de (RS)-(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metano sulfonila;
cloreto de (RS)-(4-etil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metano sulfonila;
cloreto de (RS)-(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)etano sulfonila;
cloreto de (RS)-(4-etil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)etano sulfonila;
cloreto de (4S)-(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metano sulfonila;
cloreto de (4R)-(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metano sulfonila;
cloreto de (4S)-(4-etil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metano sulfonila; e
cloreto de (4S)-(4-ciclopropila-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)metano sulfonila.Os cloretos de sulfonila descritos especificamente nos WO02/074767, WO 2004/024698 e WO 2006/065215 foram preparados tantopor:
(i) cloração em meio aquoso do derivado de dissulfeto cor-respondente, essencialmente como descrito por Mosher; ou
(ii) através de cloração análoga em meio aquoso do deriva-do sulfeto de benzila correspondente.
A seguir é descrito um processo alternativo e melhorado para asíntese de cloretos de sulfonila que contêm hidantoína do tipo acima.
Descrição da Invenção
De acordo com a presente invenção é descrito um processo pa-ra a preparação de derivados do cloreto de sulfonila da fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
R represente C1 até C4 alquila ou C3 até 05 cicloalquila; eη representa um número inteiro 1 ou 2;
cujo processo envolve a reação de um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
R1 representa But1 PhCH2, Ph2CH1 Ph3C ou Cl até 6 alcanoíla; e R e η sãocomo definidos na fórmula (I); com peróxido de hidrogênio, seguida por clo-ração em um meio aquoso.
O peróxido de hidrogênio é em geral usado como uma soluçãoaquosa. De forma conveniente, como uma solução de 35% p/p em água.Tipicamente, 0,95 a 1,05 equivalentes de peróxido de hidrogênio são usa-dos, especificamente cerca de 1,0 equivalentes. No entanto, quantidadesmaiores de peróxído de hidrogênio podem ser usadas.
A cloração é executada em geral com o uso de gás de cloro. Emgeral, o gás de cloro é passado rapidamente dentro da mistura de reaçãoque a solução desenvolva uma coloração verde persistente que indica que areação foi completada. Ao mesmo tempo é observada tipicamente uma ligei-ra queda na temperatura. Tipicamente, 2,0 até 2,8 equivalentes de cloro sãousados.
De preferência a oxidação com o peróxido de hidrogênio e a re-ação de cloração são executadas em etapas em seqüência dentro de umúnico recipiente de reação.
Em uma modalidade preferida, R1 representa But.
Em outra modalidade preferida, R1 representa PhCH2.
Em outra modalidade, η representa o número inteiro 1.
Em outra modalidade preferida, R representa CH3.
Em outra modalidade, R representa CH3CH2.
Em outra modalidade, R representa ciclopropila.
Em uma modalidade, R1 representa But, η representa o númerointeiro 1 e R representa CH3, ou CH3CH2 ou ciclopropila.
Em outra modalidade, R1 representa PhCH2, η representa o nú-mero inteiro 1 e R representa CH3, ou CH3CH2 ou ciclopropila.
O processo é executado em um solvente TAC como ácido acéti-co aquoso ou em uma mistura de água e um solvente inerte adequado talcomo clorofórmio ou diclorometano ou em uma mistura de água e um sol-vente inerte adequado compreendendo adicionalmente o ácido acético.
Em uma modalidade, o processo é executado em ácido acéticoque contém em volume de 5 a 15% de água. Em outra modalidade, o pro-cesso é executado em ácido acético que contém de 10 até 12% de água.Em outra modalidade, o processo é executado em ácido acético que contémcerca de 11% de água, especificamente uma mistura de ácido acético eágua em uma proporção de 8:1 em volume.
O processo é executado em uma temperatura adequada tal co-mo entre -109C e +40SC, especificamente entre O9C e +209C. A pessoa ver-sada na técnica poderá observar que ambas as etapas no processo são po-tencialmente exotérmicas e por esse motivo, dependendo da escala na qualo processo está sendo executado, é para ser esperada alguma variação natemperatura.
Quando comparado a processos conhecidos na técnica prece-dente, o novo processo da presente invenção tem a maior vantagem ambi-ental de que de forma significativa menos equivalentes de cloro são neces-sários na etapa de cloração. Existe dessa forma uma redução significativana emissão de cloreto de hidrogênio. A etapa de cloração da presente in-venção envolve tipicamente o uso de cerca de 1,0 até 2,8 equivalentes degás de cloro. Em contraste, o processo da técnica precedente que envolve acloração direta de um derivado de sulfito da fórmula (II) (sem a oxigenaçãoprecedente) envolve tipicamente o uso de cerca de 3,1 até 3,8 equivalentesde gás de cloro.
Outra desvantagem principal dos processos da técnica anteriorque envolve a cloração direta de um derivado de sulfito ou de dissulfito, es-pecificamente para o trabalho em grande escala, é que, dependendo na na-tureza exata do grupo R1, o produto de cloreto de sulfonila (I) pode ser con- taminado com quantidades variáveis do derivado de ácido sulfônico corres-pondente (III) no qual Ren são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Assim, no caso da cloração direta do composto da fórmula (II) noqual R1 é PhCH2, o cloreto de sulfonila da fórmula (I) é obtido em um rendi-mento e em uma pureza satisfatórias, porém a cloração direta do composto da fórmula (II) no qual R1 é But dá o produto de cloreto de sulfonila (I) con-taminado com 5% ou mais do derivado de ácido sulfônico correspondente dafórmula geral (III). Embora esses produtos contaminados sejam em geralaceitos para o trabalho de rotina em laboratório, eles não são aceitáveis paraos processos de fabricação em grande escala.
O novo processo da presente invenção tem a vantagem de quea reação é menos sensível a natureza do grupo R1. Desse modo, os com-postos da fórmula (II) nos quais R1 é PhCH2 ou R1 é But tem ambos o cloretode sulfonila exigido (I) em excelente rendimento e pureza.
Embora não desejando ficar restrito à teoria, acredita-se que onovo processo da presente invenção é continuado através da ação de inter-mediário de um sulfóxido da fórmula geral (IV).
<formula>formula see original document page 6</formula>
Os novos suifóxidos da fórmula geral (IV), nos quais R, R1 e ηsão como definidos acima, úteis como intermediários na síntese dos cloretosde sulfonila da fórmula geral (I), formam outro aspecto da presente invenção.Especificamente, os novos suifóxidos da fórmula geral (IV) nos quais R1 re-presenta But ou PhCH2; η representa o número inteiro 1; e R representa CH3ou CH3CH2 ou ciclopropila são reivindicados.
Novamente, não desejando ficar restrito à teoria, acredita-se quea cloração do intermediário de sulfóxido (IV) para dar o cloreto de sulfonila (I)pode continuar em um grau maior ou menor, através de um derivado do áci-do sulfínico da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 6</formula>
Os novos derivados do ácido sulfínico da fórmula (V), na qual Re η são como definidos acima, úteis como intermediários para a síntese doscloretos de sulfonila da fórmula geral (I), formam outro aspecto da invenção.Especificamente, os novos derivados do ácido sulfínico da fórmula geral (V),nos quais η representa um número inteiro 1 e R representa CH3 ou CH3CH3ou ciclopropila são reivindicados.
Os compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) podem existirem formas enantioméricas. Por esse motivo, todos os enantiômeros, diastere-ômeros, racematos e as misturas dos mesmos estão incluídos dentro do âm-bito da invenção. O diversos isômeros óticos podem ser isolados através deseparação de uma mistura racêmica dos compostos, com a utilização de téc-nicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionaria, ou HPLC. Alterna-tivamente os isômeros óticos podem ser obtidos através da síntese assimétri-ca, ou através da síntese a partir de materiais de partida oticamente ativos.
Quando existirem isômeros óticos nos compostos da invenção,estes são descritos em todas as suas formas oticamente ativas individuais ecombinação das mesmas como modalidades individuais específicas da in-venção, bem como os seus racematos correspondentes.
O processo prossegue satisfatoriamente sem levar em conta aforma ótica do material de partida ou de qualquer um dos intermediários, taiscomo os sulfóxidos potencialmente quirais da fórmula geral (IV).
Os aspectos específicos da invenção estão ilustrados atravésdos exemplos que se seguem.
Métodos Gerais
Os espectros de 1H RMN foram registrados em um instrumentoVarian Unity 400 MHz ou um Varian Unity Inova 500 MHz. Os picos centraisde tetraidrofurano-c/6 (5h 3,58 ppm) e do sulfóxido de dimetila-d6 (Ôh 2,49ppm) foram usados como referência internas. Os espectros infravermelhosforam registrados em um Espectrofotômetro Perkin Elmer Spectrum FT-IRcom um acessório Golden Gate. A não ser que declarado de outra forma, osmateriais de partida estavam comercialmente disponíveis. Todos os solven-tes e reagentes comerciais foram de qualidade de laboratório e foram usa-dos como recebidos. O método que se segue foi usado com relação à pure-za LC e a análise LC/MS:
Instrumento: Hewlett Packard 1100 series HPLC,equipado com um detector de conjunto de diodo.<table>table see original document page 8</column></row><table>Exemplo 1
Cloreto de [4S)-4-metil-215-dioxoimidazolidin-4-ill metanossulfonila (a partirde (5S)-5-f(benziltio)metil1-5-metilimidazolidina-2,4-diona)
<formula>formula see original document page 9</formula>
(5S)-5-[(benziltio)metil1 -5-metilimidazolidina-2,4-diona) (WO02/074767) (1,00 eq. 61,1 mmols, 15,3 g) foi carregada em um recipiente de250 ml encamisado equipado com um agitador mecânico. Ácido acético(2,14 mois, 122 ml, 128 g) foi em seguida adicionado, e a mistura foi agitadaa 300 rpm durante 21 minutos. Água (849 mmols, 15,3 ml, 15,3 g) foi adicio-nada e a solução resultante resfriada para 9°C. Com uma temperatura dacamisa ajustada em 10°C, à solução de peróxido de hidrogênio, 11,68 M,35% p/p em água (61,1 mmols, 5,23 ml, 5,94 g) foi adicionada como umacarga. Doze minutos depois da adição do peróxido, a temperatura da misturatinha aumentado para 11,4°C. A mistura foi em seguida agitada a 9 até 10°Cdurante 17 h. A análise da mistura por HPLC revelou quase a conversãocompleta para um par de sulfóxidos diastéreo isoméricos (menos do que 3%da área do material de partida de S-benzila restante). A mistura foi agitada a9 até 10°C durante 6 h, e em seguida resfriada para 5 até 6°C. A velocidadedo agitador foi aumentada para 400 rpm e gás de cloro (10,5 g, 148 mmols,3,32 L em STP) foi passado por dentro da mistura durante 55 minutos. Atemperatura da mistura aumentou até um máximo de 10°C. O final da reaçãofoi indicado através de uma coloração verde persistente da mistura e umaqueda na temperatura a partir de 9 para 8°C durante 1 minuto. A análise porHPLC da mistura neste ponto revelou a conversão completa dos intermediá-rios de sulfóxido. A mistura foi aquecida para 15°C e agitada durante 23 h a15°C, e em seguida aquecida para 35°C para a dissolução dos sólidos emsuspensão, e em seguida descarregada. A mistura foi evaporada sob pres-são reduzida para cerca de 25% do volume original. A temperatura do banhode água foi mantida abaixo de 55°C. Tolueno (718 mmols, 76,5 ml, 66,2 g)foi carregado ao resíduo e a mistura foi reevaporada para um volume maisbaixo. Mais tolueno (718 mmols, 76,5 ml, 66,2 g) foi carregado e a misturafoi reevaporada. Iso- hexano (577 mmols, 76,5 ml, 49,7 g) foi carregado aoresíduo para dar uma suspensão sólida que foi coletada através de filtragem.A filtragem foi rápida, resultando no recolhimento de grandes cristais no fil-tro. Os cristais foram lavados com iso-hexano (231 mmols, 30,6 ml, 19,9 g) easpirados até a secagem no filtro, para dar 16,32 g de sólido molhado com osolvente. O produto foi secado sob vácuo a 40°C durante 72 h para dar ocloreto de [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanossulfonila como umsólido branco (0,967 eq. 59,1 mmols, 13,4 g) em 97% de rendimento.1H RMN (399,98 MHz, THF-D8) δ 9,91 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,53 (d, J= 14,6Hz, 1 H),4,44 (d, J= 14,6 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H).
FTIR (Líquido) 3192, 3072, 1704, 1408, 1369, 1287, 1165, 875, 762 cm"1.Análise HPLC (% de área) indicou uma pureza de 98,30% com o ácido sul-fônico correspondente a 1,42%.Exemplo 2
Cloreto de [(4S)-4-metil-2.5-dioxoimidazolidin-4-il1 metanossulfonila (a partirde (5S)-5-íterc-butiltio)metill-5-metilimidazolidina-2,4-diona)
<formula>formula see original document page 10</formula>
03/106689) (1,00 eq. 56,9 mmols, 12,3 g) foi carregada para um recipienteencamisado de 250 mL seguida por ácido acético (1,72 mol, 98,4 mL, 103 g)e água (683 mmols, 12,3 mL, 12,3 g). A mistura resultante foi agitada a 300rpm e aquecida para 35°C para a dissolução de todos os sólidos. A misturafoi resfriada para 10°C e uma solução de peróxido de hidrogênio, 11,68M,35% p/p em água (56,9 mmols, 4,87 mL, 5,53 g) foi carregada como uma porção, resultando em uma exotérmica até 17°C. A análise da mistura dereação por HPLC 48 minutos depois da adição do peróxido revelou a con-versão para uma mistura diastéreo isomérica de sulfóxidos junto com 4,6 %de área do material de partida restante. A mistura foi resfriada para 6°C, agi-(5S)-5-[(terc-butiltio)metil]-5-metilimidazolidina-2,4-diona (WOtada a 400 rpm e gás de cloro (159 mmols, 3,57 I em STP1 2,80 eq.) foi adi-cionado durante 28 minutos (temperatura constante da camisa de 6°C) atéque a mistura de reação se tornou verde e uma redução forte na temperatu-ra da mistura de reação foi observada. A análise por HPLC da mistura nesteponto revelou a conversão completa dos intermediários de sulfóxido para ocloreto de sulfonila exigido. A mistura foi aquecida para 15°C, descarregadaa partir do recipiente e concentrada para cerca de 30% do volume originalsob pressão reduzida. Tolueno (577 mmols, 61,5 mL, 53,2 g) foi em seguidacarregado para dar uma mistura de 3 fases, a qual foi reevaporada. Maistolueno (798 mmols, 85,0 mL, 73,5 g) foi adicionado e a mistura foi reevapo-rada. Iso-hexano (464 mmols, 61,5 mL, 40,0 g) foi em seguida adicionado aoresíduo pegajoso para dar uma suspensão que foi coletada através de filtra-gem, lavada com iso-hexano (371 mmols, 49,2 mL, 32,0 g) e aspirada até asecagem total no filtro. O produto molhado (16,27 g) foi seco em uma estufaa vácuo a 40°C para dar o cloreto de [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanossulfonila como um sólido cristalino branco (0,868 eq., 49,4 mmols,11,2 g) em 87% de rendimento.
1H RMN (399,98 MHz, THF-D8) δ 9,91 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,53 (d, J= 14,6Hz, 1H), 4,44 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H).FTIR (líquido) 3191, 3072, 1704, 1409, 1369, 1287, 1166, 875, 762 cm "1.Análise HPLC (% de área) indicou que o composto do título tinha uma pure-za de 99,63% contendo uma área de 0,37% do ácido [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanossulfônico.
A intermediação do ácido [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanossulfínico foi confirmada através de análise LC/MS de uma amostrada mistura de reação tomada 17 minutos depois do início da adição de cloro:m/z 193 (MH)+, 210 (M + NH4)+, 385 (2M + H)+, 407 (2M + Na)+.Exemplo 3
Cloreto de f(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-illmetanossulfo-nila (atravésda cloracão direta de [(5S)-5-[(terc-butiltio)metil1-5-metilimidazo-lidina-2.4-diona sem a oxidacão precedente)
<formula>formula see original document page 12</formula>
(5S)-5-[(terc-butiltio)metil]-5-metilimidazolidina-2,4-diona (1,00eq. 83,7 mmols, 18,1 g) foi carregado em um recipiente encamisado, segui-da por ácido acético (2,53 mol, 145 ml, 152 g) e água (1,00 mol, 18,1 ml,18,1 g). A agitação foi iniciada (300 rpm) e a mistura foi aquecida para 30°Cpara dissolver completamente os sólidos. Uma purga de nitrogênio foi emseguida aplicada e o conteúdo do recipiente foi resfriado para aproximada-mente 4°C. O fluxo de nitrogênio foi parado, o recipiente foi vedado, e o gásde cloro foi borbulhado dentro da mistura durante 35 minutos (Tmax 13,8°C).
Desenvolveu-se uma coloração verde e o suprimento de cloro foi desligado.A coloração verde descarregada depois de vários segundos indicando que areação não foi completada e a adição de cloro foi reassumida durante 5 mi-nutos resultando em uma exotérmica a partir de 11,6°C até 13,3°C. A corverde persistiu depois do desligamento do suprimento de cloro indicandoque tinha sido alcançado o final da reação. A quantidade total de cloro usadafoi de 21,6 g (305 mmols, 6,82 I em STP). O recipiente foi descarregado paraa atmosfera, purgado com nitrogênio e aquecido para 15°C. A análise porHPLC da mistura de reação revelou o consumo completo do material de par-tida, a formação do produto esperado e uma quantidade significativa (10%de área) de outro produto secundário. A mistura foi descarregada, deixadaaquecer para a temperatura ambiente e em seguida evaporada para um vo-lume baixo. Tolueno (850 mmols, 90,5 ml, 78,3 g) foi carregado à misturaque foi em seguida reevaporada. O procedimento de adição de tolueno/reevaporação foi repetido, em seguida iso-hexano (683 mmols, 90,5 ml,58,8 g) foi carregado ao resíduo. A mistura posta de lado e em seguida maistarde filtrada. Os cristais recolhidos foram lavados com iso-hexano (273mmols, 36,2 ml, 23,5 g) e aspirados até a secagem total no filtro para dar20,79 g do produto molhado. O produto foi ainda mais seco a 40°C em vá-cuo durante aproximadamente 21 h para dar o cloreto de [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanossulfonila como um sólido branco (0,963 eq.80,6 mmols, 18,3 g) em 96% de rendimento, 93,80% de área de pureza porhplc.
1H RMN (399,98 MHz, THF-D8) δ 9,92 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,53 (d, J= 14,6Hz, 1H), 4,44 (d, J= 14,6 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H); contendo o ácido [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metano sulfônico em 6,20% de área através de hplc:
1H RMN (399,98 MHz, THF-D8) δ 9,66 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,45 (d, J = 14,6Hz, 1H), 3,37 (d, J= 14,9 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H).Exemplo 4
Cloreto de [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-inmetanossulfo-nila com oisolamento do intermediário_(5S)-5-í(terc-butilsulfinil)metin-5-
metilimidazolidina-2,4-dionaeq. 46,2 mmols, 10,0 g) foi carregado a um recipiente seguido por metanol(2,64 rnols, 107 ml, 84,5 g). A solução transparente resultante foi agitada euma solução de ácido sulfúrico, 4,40% p/p em iso- propanol (6,22 mmols,13,9 ml, 13,9 g) foi adicionada. A esta mistura foi em seguida adicionadauma solução de peróxido de hidrogênio, 11,68 M, 35% p/p em água (107mmols, 9,13 ml, 10,4 g) em uma porção sem resfriamento externo (uma exo-térmica a partir de 22°C até 410C durante 10 minutos foi observada). A aná-Iise através de HPLC da mistura de reação aproximadamente 1,5 h depoisda adição do peróxido de hidrogênio revelou o consumo completo do materi-al de partida e o aparecimento de dois novos picos (sulfóxidos diastéreoisoméricos). A mistura foi diluída com uma solução saturada de cloreto desódio (231 ml) e extraída com diclorometano (2 χ 250 ml). As fases orgâni-
(5S)-5-[(terc-butiltio)metil]-5-metilimidazolidina-2,4-diona (1,00cas combinadas foram extraídas com água (2 χ 200 ml). A fase aquosa foievaporada até a secagem total sob pressão reduzida (temperatura do banhode água 40°C) para dar a (5S)-5-[(terc-butilsulfinil)metil]-5-metilimidazolidina-2,4-diona como cristais brancos (0,497 eq. 23,0 mmols, 5,34 g) em 50% derendimento como uma mistura de 71:29 de diastéreo isômeros (por compa-ração de integrais de 1 H RMN).
Isômero maior: 1H RMN (499,914 MHz, DMSO-D6) δ 10,78 (s, 1H), 8,28 (s,1H), 3,25 (d, J= 14 Hz1 1H), 2,39 (d, J= 14 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,13 (s, 9H).Isômero menor: 1H RMN (499,914 MHz, DMSO-D6) δ 10,78 (s, 1H), 8,07 (s,1H), 2,85 (s, 2H), 1,38 (s,3H), 1,14 (s,9H).
FTIR da mistura (Líquido) 3188, 3072, 2981, 2935, 2919, 1705, 1412, 1368,1295, 1166,1016, 877, 763, 599 cm"1.
Cloreto de [(4S)-4-metil-2.5-dioxoimidazolidin-4-il]metanossulfonila atravésda cloracão da (5S)-5-[(terc-butilsulfinil)metil]-5-metilimidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 14</formula>
Uma solução agitada (350 rpm) de (5S)-5-[(terc-butilsulfinil)-metil]-5-metilimidazolidina- 2,4-diona (1,00 eq. 22,5 mmols, 5,22 g) em ácidoacético (1,75 mol, 100 ml, 105 g) e água (555 mmols, 10,0 ml, 10,0 g) foiresfriada para 6°C e purgada com nitrogênio. A purga de nitrogênio purga foiparada e gás de cloro (59,2 mmols, 4,2 g, 1,33 L em STP) foi em seguidaborbulhado através da mistura durante um período de 25 minutos, mantendoa temperatura da camisa em 6°C. A temperatura da mistura de reação che-gou até um máximo de 9,5°C. O final da reação foi determinado por umacoloração verde persistente da mistura e uma queda na temperatura, a partirde 9,1 para 7,8°C durante 1 minuto. O suprimento de cloro foi desligado e foiaplicada uma purga de nitrogênio. A análise através de HPLC da misturaneste ponto revelou a conversão completa dos intermediários de sulfóxido.
A mistura foi aquecida para 15°C, descarregada do recipiente e concentradasob pressão reduzida (temperatura do banho 45°C). O resíduo foi suspensoem tolueno (469 mmols, 50,0 ml, 43,3 g) e evaporado para um volume baixo.Mais tolueno (469 mmols, 50,0 ml, 43,3 g) foi adicionado e o procedimentode evaporação foi repetido. O resíduo foi triturado com iso-hexano (377mmols, 50,0 ml, 32,5 g) e em seguida coletado através de filtragem. O sólidoresultante foi lavado com iso-hexano (151 mmols, 20,0 ml, 13,0 g), aspiradoaté a secagem no filtro e secado em vácuo durante 24 h a 40°C para dar ocloreto de [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanossulfonila como umsólido cristalino branco (0,874 eq. 19,6 mmols, 4,45 g) em 87% de rendimen-to.
1H RMN (399,98 MHz1 THF-D8) δ 9,81 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,43 (d, J= 14,4Hz1 1H), 4,34 (d, J= 14,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H).
FTIR (líquido) 3191, 3073, 1704, 1408, 1377, 1369, 1287, 1166, 875, 762cm-1.
A análise por HPLC (% de área) indicou uma pureza de 99,69%contendo 0,31% de área do ácido [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanossulfônico através de hplc.
Claims (11)
1. Processo para a preparação de derivados do cloreto de sulfo-nila da fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 16</formula>na qualR representa C1 até C4 alquila ou C3 até C5 cicloalquila; eη representa um número inteiro 1 ou 2;cujo processo envolve a reação de um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 16</formula>na qualR1 representa But1 PhCH2, Ph2CH1 Ph3C ou Cl até 6 alcanoíla; e Ren sãocomo definidos na fórmula (I); com peróxido de hidrogênio, seguida por clo-ração em um meio aquoso.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual a oxidaçãocom o peróxido de hidrogênio e a reação de cloração são executados comoetapas em seqüência dentro de um único recipiente de reação.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação-2, no qual as reações são executadas em ácido acético aquoso.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 3, no qual R1 representa But.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 3, no qual R1 representa PhCH2.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 5, no qual η representa o número inteiro 1.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 6, no qual R representa CH3 ou CH3CH2 ou ciclopropila.
8. Sulfóxido da fórmula geral (IV)<formula>formula see original document page 17</formula>na qual R, R1 e η são como definidos na reivindicação 1, útil como um inter-mediário na síntese do cloreto de sulfonila da fórmula geral (I).
9. Sulfóxido de acordo com a reivindicação 8, no qual R repre-senta CH3 e R1 representa But ou PhCH2.
10. Derivado do ácido sulfínico da fórmula geral (V)na qual Ren são como definidos na reivindicação 1, útil como um interme-diário na síntese de um cloreto de sulfonila da fórmula geral (I).
11. Derivado do ácido sulfínico de acordo com a reivindicação-10, no qual R representa CH3.
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