NL1016012C1 - Tosylaatzouten van 4-(p-fluorfenyl)-piperidine-3-carbinols. - Google Patents
Tosylaatzouten van 4-(p-fluorfenyl)-piperidine-3-carbinols. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1016012C1 NL1016012C1 NL1016012A NL1016012A NL1016012C1 NL 1016012 C1 NL1016012 C1 NL 1016012C1 NL 1016012 A NL1016012 A NL 1016012A NL 1016012 A NL1016012 A NL 1016012A NL 1016012 C1 NL1016012 C1 NL 1016012C1
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- methyl
- impurity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
TOSYLAATZOUTEN VAN
4-(P-FLUORFENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een tussenproduct voor de bereiding van paroxetine.
4-(p-fluorfenyl)-piperidine-3-carbinols met de algemene formule (1) 5
F
(1)
10 ^CH2OH
R
15 waarin R staat voor een waterstofatoom, alkyl, aryl of aralkylgroep, zijn sleutel-tussenproducten voor de bereiding van de farmaceutisch werkzame verbinding paroxetine, weergegeven door de formule (2).
' -
25 H
Verschillende industrieel toepasbare bereidingswerkwijzen die leiden tot de aanmaak van verbindingen met de formule (1) zijn al eerder beschreven.
30 U.S. octrooinummer 3912743 beschrijft de reductie van 4-aryl-3-piperidinecarboxylzuuresters met de algemene formule (3) met behulp van lithiumaluminiumhydride, 1016012 2
Cf
Jl^.COORa, (3) ^ΝΓ
Ra 10 waarin Ra een alkyl- of arylgroep is, Ral staat voor een lagere alkylgroep en Y staat voor waterstof, een halogeenatoom, een methoxygroep of een mercaptogroep.
EP 223334, overeenkomend met U.S. octrooinummer 4,902,801, beschrijft de reductie van 15 4-aryl-2,6-dioxo-3-piperidinecarboxylzuuresters met de algemene formule (4) door middel van lithiumaluminiumhydride,
Y
20 Γ^Jj JL COORa, (4)
O^'N'^O
25 Ra waarin Ra staat voor een waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een aralkylgroep, Ral staat voor een lagere alkylgroep en Y voor een waterstofatoom, een 30 halogeenatoom, een lagere alkylgroep, een aralkylgroep of een trifluoralkylgroep.
EP-aanvraag 802185 beschrijft de reductie van trans-4-aryl-6-oxopiperidine-3-carbinols met de algemene formule (5) door middel van hydrides of metaalhydrides, 35 1016012 3
F
5 JL COORai ia waarin Y staat voor waterstof, halogeen, 10 alkylgroep, arylgroep, aralkylgroep, enzovoort, Ra staat voor waterstof, lagere alkylgroep of een aralkylgroep,
Ral is waterstof, een lagere alkylgroep, een arylgroep of een aralkylgroep.
PCT aanvraag WO 96/36636 beschrijft een 15 reductie van de tetrahydropyridinecarbinols met de formule (6)
20 F
(6)
25 I I
TvT
Ra 30 waarin Ra staat voor een C2-C5 alkyl-, fenyl-Cl-C5-alkyl- of gesubstitueerde fenyl-Cl-C5-alkylgroep, door middel van een metaalhydride.
Er zijn twee optische chirale centra in het 35 molecuul van 4-arylpiperidine-3-carbinols met de bovenstaande formule (1), en er kunnen 4 optische isomeren van bestaan. Omdat het uiteindelijk farmaceutisch werkzaam product paroxetine een enkel 1016012 4 (-)trans (3S,4R) isomeer is, is het zeer wenselijk dat de piperidine-3-carbinols met de formule (1) worden bereid uit bij voorkeur een (3S,4R)trans stereoisomeer met een hoge optische zuiverheid.
5 Dientengevolge hebben de uitgangsverbindingen bij voorkeur een trans-configuratie op de koolstofatomen 3 en 4, waardoor een extra stap voor optische opzuivering bij voorkeur wordt opgenomen in alle bovengenoemde bereidingswerkwijzen die tot nu toe bekend zijn, voor of 10 na de reductie. Dergelijke opzuiveringswerkwijzen zijn bekend uit de wetenschap tot nu toe.
In de bekende reductiewerkwijzen is een overmaat hydride reducerende stof vereist voor het succesvol reduceren van het halfproduct.
15 De hydride stof veroorzaakt echter ook een ongewenste hydrogenolyse nevenreactie, die resulteert in het defluoreren van de fenylring, zelfs onder milde reactieomstandigheden, waardoor een bepaalde hoeveelheid van een gedefluorineerde onzuiverheid met de formule (7), 20
Q
T (7> JLxh2oh ï
30 R
waarin R dezelfde betekenis heeft als in formule (1), wordt gevormd als de bovengenoemde reductiewerkwijzen worden toegepast.
35 Dit nevenproduct wordt gevormd wanneer de werkwijzen worden uitgevoerd op industriële schaal, als resultaat van een overlading met het hydride en het oververhitten, omdat de belading met reducerende stof en 016012 5 de temperatuursregulatie niet zo efficiënt zijn als in het laboratorium.
De onzuiverheid (7) is dientengevolge de bron van de meest voorkomende onzuiverheid in het 5 uiteindelijke paroxetine, namelijk het gedefluorineerde, of des-fluor, paroxetine, daar het dezelfde chemische omzettingen ondergaat in de paroxetine bereidingswerkwijze. Wanneer paroxetine wordt gebruikt als farmaceutische stof, dan moet het gehalte aan 10 des-fluor-paroxetine minder zijn dan 0,1% volgens de Pharmacopoeia voorschriften (bijvoorbeeld Paroxetine waterstofchloride USP XXIII).
De opzuivering van (1) en alle volgende verbindingen voor wat betreft de corresponderende 15 desfluor-onzuiverheden is moeilijk. De bekende werkwijzen voor optische zuivering van racemisch (1) tot in de enantiomeren door middel van fractionele kristallisering van zouten met optisch actieve zuren zijn niet efficiënt, als ze erop gericht worden de des-fluor verontreiniging 20 weg te nemen; de hoeveelheid ongewenste des-fluor onzuiverheid in het racemische en gescheiden product wordt er niet erg door verminderd. Het gehalte aan de structureel verwante desfluor onzuiverheden wordt ook niet substantieel verminderd in de volgende 25 synthesestappen die leiden tot het paroxetine.
Als resultaat moet het geproduceerde paroxetine, of de halfproducten, worden opgezuiverd om de desfluor onzuiverheden weg te nemen. Gebruikelijke kristalliseringen zijn ofwel ineffectief, of ze geven 30 lage opbrengsten, wat verlies van product veroorzaakt en de totale bereidingswerkewijze lang en economisch duur maakt.
De uitvinders hebben ontdekt dat een gehalte van ongeveer 0,2% desfluor onzuiverheid in (1) het 35 maximumgehalte is waarmee paroxetine met het farmaceutisch geschikte gehalte desfluorparoxetine kan worden bereid vanuit (1) via bekende werkwijzen zonder 1016012 6 behoefte aan specifieke opzuiveringswerkwijzen bij het verloop van de volgende bereidingsstappen.
De bekende reductiewerkwijzen verschaffen een onopgezuiverde verbinding (1) waarin het gehalte aan de 5 desfluoronzuiverheid (7) nog boven de gewenste 0,2% limiet ligt.
Gewoonlijk is het desfluorgehalte in de onopgezuiverde verbinding (1) ongeveer 0,5-1,5% (gewicht/gewicht) en het kan zelfs meer zijn, namelijk op 10 industriële schaal, zoals hierboven is uitgelegd.
Het is duidelijk dat wanneer een reductiewerkwijze verbinding (1) verschaft die is vervuild met een ongewenste hoeveelheid desfluor onzuiverheid, enige verdere opzuivering noodzakelijk is. 15 Een dergelijke opzuivering moet bij voorkeur in de vroegst mogelijke fase worden uitgevoerd omdat opzuivering in de latere bereidingsstappen economisch ongunstiger is.
De stand van de wetenschap tot nu toe 20 beschrijft niet hoe een dergelijke opzuivering moet worden uitgevoerd.
Het is derhalve zeer wenselijk een werkwijze te vinden voor het scheiden van onopgezuiverde 4-arylpiperidine-3-carbinols met de algemene formule (1) 25 van de corresponderende defluorverontreiniging (7) ervan, waardoor het voor de industriële bereider mogelijk zou zijn de hoeveelheid desfluor-onzuiverheid in (1) te beperken tot een zodanig peil dat, vervolgens, het gemaakte paroxetine minder dan ongeveer 0,1% 30 desfluorparoxetine zal bevatten.
De uitvinders hebben een eenvoudige, industrieel toepasbare opzuiveringswerkwijze met een hoge opbrengst ontworpen, die het mogelijk maakt de hoeveelheid desfluor-onzuiverheid in de bereide 35 onopgezuiverde verbinding (1), zowel in de vorm van een racemaat als in de vorm van een enkele enantiomeer, te minimaliseren, zodat farmaceutisch geschikt paroxetine kan worden bereid uit (1) zonder dat specifieke 1016012 7 opzuiveringswerkwijzen worden toegepast in latere stappen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de ontdekking dat 4-arylpiperidine-3-carbinols zoals 5 gedefinieerd door de formule (1) (hierna regelmatig ‘verbindingen (1)’ genoemd), en in het bijzonder de (3S,4R)trans enkelvoudige optische isomeren daarvan, effectief kunnen worden opgezuiverd voor wat betreft het gehalte desfluor onzuiverheid (7) ervan, door het 10 omzetten van de ruwe verbinding (1) in een zout ervan met tolueensulfonzuur, bij voorkeur p-tolueensulfonzuur, en kristallisering van het resulterende p-tolueensulfonaat zout vanuit een oplossing in een geschikt oplosmiddel.
Met de woorden ‘ruwe verbinding (1)‘ moet 15 verstaan worden een verbinding (1) zoals hierboven gedefinieerd, wanneer deze een gehalte van meer dan 0,2% aan desfluor verontreiniging bevat.
Dientengevolge heeft een aspect van de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het 20 opzuiveren van ruwe verbindingen met de formule (1) waarin R staat voor een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een arylgroep of een aralkylgroep, omvattende de stappen van: - het in contact brengen van een ruwe 25 verbinding met de formule (1) of een zout daarvan met tolueensulfonzuur, bij voorkeur p-tolueensulfonzuur, onder reactieomstandigheden, met de meeste voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel.
Een andere voorkeursstap omvat: 30 - het isoleren van het gevormde p-tolueensulfonaatzout van de verbinding met de formule (1), bij voorkeur in vaste vorm door middel van kristalliseren of precipiteren vanuit de oplossing en, eventueel, de volgende stappen: 35 - het rekristalliseren van het p-tolueensulfonzuurzout en/of - het terug-omzetten van het geïsoleerde zout tot de formule (1), i 016012 8 waardoor de hoeveelheid van een desfluor-onzuiverheid die aanwezig is in de ruwe verbinding met de formule (1) wordt verminderd tot een gehalte onder ongeveer 0,2%.
5 In het bijzonder wordt bovenstaande werkwijze verschaft voor opzuivering van (-)trans-4-(p-fluorfenyl)-1-methyl-3-piperidinecarbinol (formule (1), waarin R staat voor methyl), ook bekend als paroxol, of meer specifiek, (-)N-methylparoxol van de 10 overeenkomstige desfluoronzuiverheid, bij voorkeur voor gebruik in de bereiding van paroxetine.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een p-tolueensulfonaat (tosylaat) zout van een verbinding met de formule (1), dat wil 15 zeggen op een verbinding met de formule (8):
F
(8) 20 N -H03S—^ ^^~CH3 waarin R dezelfde betekenis heeft als is 25 gedefinieerd voor de verbindingen (1).
In het bijzonder wordt hieronder begrepen dat de verbinding met de formule (8) in vaste vorm ook het hydraat en solvaat ervan omvat. Bovendien omvat de formule (8) zelf alle cis- en transvormen, zowel op 30 zichzelf als in mengsels, alsook de individuele of racemische mengsels van de optische isomeren van elke cis en trans vorm.
Een voorkeursverbinding volgens de onderhavige uitvinding is 35 (-)trans-4-(p-fluorfenyl)-l-methyl-3-piperidinecarbinol p-tolueensulfonaat (formule (8) waarin R staat voor methyl), in het bijzonder een monohydraat daarvan.
1016012 9
Bij voorkeur is de verbinding met de formule (8) nagenoeg vrij van de corresponderende desfluor-onzuiverheid. In deze context betekenen de woorden * nagenoeg vrij’ dat het gehalte aan de 5 overeenkomstige desfluor onzuiverheid minder is dan ongeveer 0,2%. Het is een kenmerk van het zo gedefinieerde product dat, wanneer het wordt toegepast als tussenproduct in de aanmaak van paroxetine van farmaceutische kwaliteit, geen verdere opzuiveringsstap 10 voor het minimaliseren van de desfluoronzuiverheid vereist is.
Voor de doeleinden van deze aanvraag betekent de term ‘ lagere alkyl’ een rechte of vertakte verzadigde alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een vinylgroep. 15 Bijzondere voorkeur genieten methyl en ethylgroepen, en meer in het bijzonder de methylgroep.
Een ‘ aryl’ groep betekent een fenylgroep of een fenylgroep die is gesubstitueerd met een of meerderen uit een halogeen, een lagere alkyl of alkyloxygroepen.
20 Een ' aralkyl’ groep betekent een C1-C4 alkylgroep die een arylgroep draagt zoals eerder gedefinieerd, in het bijzonder betekent het een benzylgroep.
De termen trans- of cis-configuratie betekenen 25 dat de fenylsubstituent op positie 4 en de carbinol of carboxylzuursubstituent in positie 3 in trans- of cisconfiguratie ten opzichte van elkaar geplaatst zijn. De piperidinecarbinols die worden weergegeven met de algemene formule (1) zijn bij voorkeur in 30 trans-configuratie, vanwege hun voorkeurs-toepassing bij de bereiding van paroxetine. De omvang van de uitvinding is echter niet beperkt tot deze trans-verbindingen.
Omdat er twee asymmetrische centra in het molecuul zijn, kan het carbinol uit formule (1) bestaan 35 als 4 enantiomeren. Het geniet de voorkeur, maar is niet vereist, vanwege het bedoelde gebruik, dat het carbinol met de formule (1) een enkelvoudige (3S,4R) trans enantiomeer is.
1016012 10
Voor de meeste verbindingen met de formule (1) is het (3S,4R) trans enantiomeer een (-) roterende optische isomeer. Het is echter mogelijk dat bepaalde combinaties substituenten de richting van de optische 5 rotatie zouden kunnen omkeren. Voor de duidelijkheid wordt de R,S nomenclatuur frequent gebruikt in deze specificatie, terwijl de (+-) nomenclatuur wordt gebruikt waar dit van toepassing is en niet moet worden opgevat als tegenstrijdig hiermee.
10 Andere aspecten van de uitvinding kunnen worden gevonden in de conclusies.
De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding begint met een ruwe verbinding (1) wanneer deze is gemaakt door middel van reductie van een halfproduct, 15 maar is niet daartoe beperkt. Van gemakkelijke bereidingswerkwijzen zijn voorbeelden gegeven in de inleiding. Als reductant worden gewoonlijk een hydridereductant zoals een metaalhydridereductant of een boraanreductant toegepast. Geschikte voorbeelden omvatten 20 lithiumaluminiumhydride, natriumboriumhydride, natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride, aluminiumhydride, diboraan, boraancomplexen zoals boraan/tetrahydrofuraan en dergelijke.
De werkwijze van het bereiden van een oplossing 25 van het tosylaatzout volgens de onderhavige uitvinding wordt eenvoudigweg uitgevoerd door de ruwe verbinding (1) in contact te brengen met een tolueensulfonzuur, bij voorkeur p-tolueensulfonzuur of een zout daarvan, eventueel in een geschikte oplosmiddelsamenstelling. Elk 30 van deze twee reagentia kunnen worden geladen of toegevoegd aan een reactievat in vaste vorm of in oplossing.
De keuze van de oplosmiddelsamenstelling is optioneel binnen een zodanig oplosmiddel of mengsel van 35 oplosmiddelen dat het gemaakte sulfonaatzout (8) slecht oplosbaar is, daar het zout moet uitprecipiteren vanuit de oplossing tot in de vaste vorm, terwijl het zelfde zout van de desfluor-onzuiverheid (7) in de vloeistof 1016012 11 opgelost blijft. Een gemakkelijk oplosmiddel is ethylacetaat, water, of een 1:1 mengsel van methanol en ethylacetaat.
P-tolueensulfonzuur kan worden toegevoegd aan 5 de ruwe verbinding (1) in een nagenoeg equimolaire hoeveelheid, minder dan equimolaire hoeveelheid of in een lichte molaire overmaat; het optimum is een dusdanige hoeveelheid dat de efficiëntie van de werkwijze en de opbrengst ervan op de juiste manier in balans zijn.
10 Bij voorkeur wordt p-tolueensulfonzuur toegevoegd in een ongeveer 0,8 tot 1,5 molaire hoeveelheid, berekend ten opzichte van het ruwe (1), bij voorkeur een 1,2 maal molaire hoeveelheid.
Als alternatief kan de verbinding (1) in 15 contact worden gebracht met p-tolueensulfonzuur in de vorm van een zout met een zuur dat zwakker is dan p-tolueensulfonzuur. Een dergelijk zout kan een zout zijn met een zuur dat gewoonlijk wordt gebruikt voor het opzuiveren van recemisch (1) tot de enantiomeren ervan, 20 bijvoorbeeld 0,0-di-p-toluoyltartaarzuur, 0,O-dibenzoyltartaarzuur, (+)-2-nitrotartranilzuur, (+)-2-chloortartranilzuur, enzovoort.
De precipitatie van het tosylaatzout kan worden verschaft via gebruikelijke werkwijzen zoals 25 kristallisering na het koelen van de zoutoplossing, directe precipitatie na het vermengen van de bestanddelen, precipitatie door gebruik te maken van een contra-oplosmiddel, kristallisatie na concentreren van de oplossing, of door middel van een combinatie van deze 30 werkwijzen. Een zaaikristal kan worden gebruikt voor het initiëren van de precipitatie-werkwijze.
Het geprecipiteerde zout wordt geïsoleerd uit het reactiemengsel door middel van filtratie of centrifugatie, het wassen van de vaste stof met een 35 geschikte wasvloeistof en het drogen van de vaste stof wordt eveneens aanbevolen. Afhankelijk van de oplosmiddelsamenstelling, isolatiewerkwijze en de was- en 1016012 12 droogomstandigheden kan het zout worden geïsoleerd als hydraat of als solvaat.
Het tosylaatzout kan direct terug worden omgezet in een verbinding (1) door gebruikelijke 5 neutralisering met een equimolaire hoeveelheid van een sterke base, bij voorbeeld een inorganische base, zoals natrium, of kalium, bijvoorbeeld in een waterig medium, gevolgd door het scheiden van oplosmiddel en de inorganische zouten, bijvoorbeeld door extractie in een 10 niet met water vermengbaar oplosmiddel en isolatie van verbinding (1) uit de oplossing als vrije base of als zuuradditiezout.
Indien gewenst, bijvoorbeeld wanneer het uitgangsmateriaal (1) een behoorlijk grote hoeveelheid 15 van de onzuiverheid (7) bevat, kan de volledige werkwijze, of alleen de precipitatiestap van het tosylaatzout herhaald worden. In deze stap kan de reprecipitatie (rekristallisatie) van het tosylaatzout worden uitgevoerd door middel van het toevoegen van vers 20 p-tolueensulfonzuur in een 0,1 tot 0,5 molaire hoeveelheid.
Onder de verbindingen die worden weergegeven met de algemene formule (8) hebben degenen waarin R staat voor een methyl of benzyl groep de voorkeur.
25 Bijzondere voorkeur geniet een verbinding waarin R staat voor een methylgroep en de formule (8) staat voor de (3S,4R)trans isomeer van de verbinding.
De zouten kunnen worden geïdentificeerd en/of gekenmerkt door een of meerdere van de volgende 30 werkwijzen: HPLC, elementaire analyse, NMR-spectroscopie en infraroodspectroscopie. De hoeveelheid defluor-onzuiverheid (7) in de producten (1) en (8) kan worden bekeken door middel van HPLC, bij voorkeur met behulp van een referentiestof (7) die is bereid door 35 middel van bekende werkwijzen.
Deze werkwijze is bijzonder goed bruikbaar voor de opzuivering van trans{-)-N-methyl-4-p-fluorfenyl-piperidine-3-carbinol 1016012 13 (verbinding (1), waarbij R staat voor methyl; verder genoemd: (-)N-methylparoxol) wat een verbinding is die de meeste voorkeur geniet bij de bereiding van paroxetine.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het ruwe 5 uitgangs (-)N-methylparoxol gesuspendeerd in water bij een wat verhoogde temperatuur (tenminste 40°C) en wordt p-tolueensulfonzuur monohydraat toegevoegd als vaste stof in een 1,1 tot 1,4 molaire hoeveelheid. De heldere oplossing kan eventueel gefiltreerd worden om andere 10 onzuiverheden weg te nemen en het p-tolueen sulfonaatzout van (-)N-methylparoxol precipiteerd tijdens het afkoelen. Het precipitaat wordt verzameld door middel van filtratie en eventueel gedroogd. Het is voordelig dat droog, of nat tosylaatzout wordt geanalyseerd op het gehalte aan 15 desfluor-onzuiverheid via een geschikte analytische werkwijze zoals HPLC. Onder de beschreven omstandigheden vermindert het gehalte desfluor-onzuiverheid in het geïsoleerde zout tot ongeveer 40-60% van het oorspronkelijke gehalte in het ruwe (-)-N-methylparoxol. 20 De opbrengst van het geïsoleerde zout is tot 95%.
De opzuiveringskracht van het tosylaatzout kan worden aangetoond in vergelijking met resultaten van pogingen om andere zouten toe te passen in de opzuiveringswerkwijzen.
25 Bij het omzetten van een ruw (-)N-methylparoxol tot maleaat, besylaat of waterstofchloride zout was de vermindering van het des-fluor onzuiverheid gehalte minder dan 10% (zie Voorbeeld 7 voor details).
Daarentegen vertoonde het tosylaatzout 51% efficiëntie 30 van de opzuivering.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat van andere zouten dan tosylaatzouten experimenteel kan worden bewezen dat ze geschikt zijn voor opzuiveringsdoeleinden; een dergelijke variant ligt binnen de geest van onze 35 uitvinding.
Na het omzetten van het geprecipiteerde tosylaatzout, terug tot (-)N-methylparoxol door middel van een klassieke neutralisering, bijvoorbeeld met een 1016012 14 alkalisch metaalhydroxide in waterige omgeving, kan de hoeveelheid van de desfluor-onzuiverheid nog steeds meer dan 0,2% bedragen. Derhalve kan men, wanneer de gevonden hoeveelheid desfluor-onzuiverheid in het tosylaatzout nog 5 steeds meer dan 0,2% is, de kristalliseringsstap herhalen voordat men tot de omzetting overgaat. Om dit te doen wordt het zout opnieuw opgelost in water bij verhoogde temperatuur, en wordt een kleine hoeveelheid (0,1-0,2 molair) p-tolueensulfonzuur toegevoegd aan de oplossing, 10 en het zout gekristalliseerd door middel van afkoeling.
Dezelfde werkwijze kan ook worden toegepast voor het opzuiveren van het racemische trans-N-methyl-4-p-fluorfenylpiperidine-3-carbinol (N-methylparoxol). De werkzaamheid van deze opzuivering 15 onder de bovengenoemde omstandigheden is echter minder dan in het geval van het bovengenoemde (-)trans isomeer, slechts 15-20%. Desondanks is de werkwijze nog steeds een effectieve opzuiveringswerkwijze voor het verminderen van de hoeveelheid des-fluor onzuiverheid, en kan worden 20 toegepast in gevallen waarin de hoeveelheid des-fluor onzuiverheid in het onopgezuiverde product slechts in geringe mate hoger is dan de gewenste limiet, zoals het geval is bij hoge opbrengsten, en het maakt bovendien het opzuiveren van N-methylparoxol van andere gerelateerde 25 ongerechtigheden mogelijk.
In het bijzonder kan de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding worden gecombineerd: nadat het racemische N-methylparoxol is opgezuiverd via het tosylaatzout, wordt het gescheiden in de optische 30 enantiomeren (bijvoorbeeld door bekende scheidende stoffen toe te passen zoals 0,O-di-p-toluoyltartaarzuur), en wordt het (-)N-methylparoxol vervolgens opnieuw opgezuiverd via het tosylaatzout.
De opgezuiverde verbindingen met de formule (1) 35 die voortkomen uit de tosylaat zouten (8), in het bijzonder het opgezuiverde (-)N-methylparoxol kan verder worden omgezet in paroxetine met de formule (2) via de bekende werkwijzen zoals beschreven in U.S. octrooinummer 1016012 15 4,007,196 en 4,721,723, die over het algemeen worden gekenmerkt door, of omvatten, stappen voor het omzetten van verbinding (1) in een reactieve derivaat die een ' leaving’ -groep bevat zoals een halo of tosyloxy; een 5 substitutiereactie daarvan met een donor van een 3,4-methyleendioxyfenylgroep zoals met sesamol of een zout daarvan, en, eventueel, gevolgd door het omzetten van de R-groep, als deze verschillend is van waterstof, in een waterstofgroep.
10 Deze werkwijze kan bovendien omvatten het laten reageren van het resulterende paroxetine met een farmaceutisch geschikt zuur om een paroxetine zuuradditiezout te vormen. Voorkeurszuren omvatten zoutzuur, azijnzuur, sulfonzuren (methaansulfonzuur, 15 enzovoort) en maleinezuur, alhoewel andere zuren die farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten vormen kunnen worden gebruikt.
Afhankelijk van het bedoelde gebruik kunnen de opgezuiverde verbindingen (1) ofwel direct worden 20 gebruikt voor de bereiding van paroxetine, of kunnen ze eerst worden onderworpen aan een of meerdere stappen van een derivatisering op het stikstofatoom, het scheiden van optische isomeren of een omzetting tot zouten, solvaten of hydraten, door gebruik te maken van werkwijzen die op 25 zich bekend zijn.
Het zout (8) zelf kan op voordelige wijze worden gebruikt als uitgangsmateriaal voor de bereiding van paroxetine, in plaats van het terug om te zetten in een verbinding (1).
30
Voorbeelden.
De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding maar het moet duidelijk zijn dat de onderhavige uitvinding op geen enkele manier wordt 35 beperkt tot deze specifieke voorbeelden. De analyse van de des-fluor verontreinigingen (7) werden uitgevoerd door middel van HPLC met UV-detectie op 210 nm, en met behulp 1016012 16 van een standaardverbinding (7), waarna de resultaten worden uitgedrukt als massapercentage.
Bereiding van de uitgangsmaterialen.
5
Bereiding 1:
Ruw (+)-l-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidine-3-carbinol (N-methylparoxol).
10 De verbinding uit de titel werd bereid door reductie van het ethyl trans(±)-1-methyl-2,6-dioxo-4-p-fluorfenyl)piperidine-3-c arboxylaat met lithiumaluminiumhydride in tolueen/tetrahydrofuraan volgens de werkwijze uit EP 223 15 334. Het product werd geïsoleerd als vrije base.
Rekristallisering van de ruwe verbinding met 2,54% desfluor-onzuiverheid vanuit verschillende oplosmiddelen gaf de volgende gehaltes aan desfluor-onzuiverheden: 20 - aceton 2,50% opbrengst 83% - ethanol 2,38% 30% - methyl-t-butylketon 2,34% 72% - tolueen 2,29% 84% - isopropanol 2,04% 40% 25
Bereiding 2:
Een zout van (-)trans-l-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidine-3-carbinol met (-)-0,O-di-p-toluoyltartaarzuur 30 ((-)N-methylparoxol.DTT).
De verbinding werd bereid door het ruwe racemische N-methylparoxol zoals bereid in Bereiding 1 in contact te brengen met (-)-O,O-di-p-toluoyltartaarzuur in aceton, gevolgd door kristallisering van het zout nadat 35 water was toegevoegd en werd afgekoeld, volgens de werkijze zoals beschreven in EP 223334.
1016012 17
De afname van het desfluor-onzuiverheidsgehalte in vergelijking met het uitgangsmateriaal was nagenoeg 0%.
Rekristallisering van een product met 0,76% 5 defluor-onzuiverheid uit verschillende oplosmiddelen gaf de volgende resultaten: - methanol 0,76% 88% opbrengst - aceton/water 0,76% 87% - ethylacetaat/5% water 0,78% 88% 10 - isopropanol/5% water 0,78% 96%
Bereiding 3: (-)trans-1-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidine-3-carbinol 15 ((-)N-methylparoxol).
De verbinding werd bereid uit het zout van bereiding 2 door het in contact te brengen met een waterige oplossing van natriumhydroxide. Het ruwe product precipiteerde en werd verzameld en gerekristalliseerd uit 20 ethylacetaat.
De afname van het desfluor-onzuiverheidsgehalte, in vergelijking met het uitgangsmateriaal, was nagenoeg 0%.
Rekristallisering van het product met 1,37% 25 desfluoronzuiverheid uit methyl-isobutylketon/n-pentaan gaf een product met 1,06% desfluoronzuiverheid in een opbrengst van 70%; rekristallisering van hetzelfde uit ethylacetaat gaf 1,15% in een opbrengst van 81%.
30 Voorbeelden.
Voorbeeld 1.
(-)trans-1-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidine-3-carbinol tosylaat monohydraat.
35 54,9 g ruw (-)N-methylparoxol (Bereiding 3) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 43,4 g p-tolueensulfonzuur monohydraat in 117 ml water onder roeren en het mengsel werd verhit tot 60°C. Na oplossen 1016012 18 werd de oplossing afgekoeld tot 20 °C en op dezelfde temperatuur geroerd gedurende 1 uur. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met 20 ml koud water en gedroogd. Opbrengst: 91,4 g (89,8%).
5 De verbinding werd geïdentificeerd met behulp NMR en IR spectra, gekenmerkt door een smeltpuntsbepaling en een bepaling van de optische rotatie, het watergehalte werd bepaald door middel van een K. Fischer titratiewerkwijze.
10 Verschillende volgende porties die op nagenoeg dezelfde wijze werden bereid werden geanalyseerd door middel van HPLC om het gehalte desfluor-onzuiverheid te bepalen.
15 Uitgangsverbinding: 1,65% 1,12% 0,50%
Tosylaatzout 0,72% 0,55% 0,25%
Opzuiveringsefficiëntie 56,2% 51,02% 51,4%
Opbrengst 80,3% 96% 85% 20 Voorbeeld 2.
Rekristallisering van (-)trans-l-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidine-3-carbinol tosylaat.
91,4 g 25 (-)trans-l-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidine-3-carbinol tosylaatmonohydraat en 2,1 g p-tolueen sulfonzuur monohydraat werden opgelost in 142 ml water onder roeren bij 70-80°C. De oplossing werd afgekoeld tot 20°C en het mengsel werd geroerd bij deze temperatuur gedurende 1 30 uur. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met 15 ml koud water en gedroogd. Opbrengst: 78,5 g (86%).
Analyse van het desfluoronzuiverheidsgehalte in twee volgende porties A en B die door middel van nagenoeg 35 dezelfde werkwijze werden bereid:
Uitgangszout: A = 0,25% B = 0,72%
Gemaakt zout: A = 0,13% B=0,40%
Opbrengst: A = 94% B = 96% i n 1 Rn 1 9 19
De gemaakte zouten A en B werden respectievelijk aan 1 en 2 verdere rekristalliseringen onderworpen met de volgende resulterende desfluoronzuiverheidsgehaltes: 5 A: 0,07% (opbrengst 91%) B: 0,25% (opbrengst 90%) ( 0,15% (opbrengst 95%)
Voorbeeld 3.
10 (-)trans-1-methyl- 4 -(p-fluorfenyl) piperidine-3-carbinol tosylaat monohydraat.
100 g (-)N-methylparoxol.DTT (de verbinding uit Bereiding 2) werd opgelost in 450 ml ethylacetaat bij 15 40-45°C en 28,8 g p-tolueensulfonzuur monohydraat werd toegevoegd onder roeren. Na oplossen werd de oplossing afgekoeld tot 10°C en gedurende 3 uur geroerd. De geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met -375 ml ethylacetaat en gedroogd. De opbrengst was 20 60,4 g (90,2%).
Analyse:
Uitgangsverbinding: 0,96% desfluoronzuiverheid
Product: 0,48% desfluoronzuiverheid
Efficiëntie: 50,1% 25 Opbrengst: 96,6%
Voorbeeld 4.
trans(+/-)-l-methyl-4-(p-fluorfenyl) piperidine-3-carbinol 30 tosylaat monohydraat.
De verbinding werd bereid via de werkwijze van Voorbeeld 1, met behulp van N-methylparoxol (Bereiding 1) als uitgangsmateriaal.
Analyseresultaten: 35 Ruwe verbinding: 2,54% desfluoronzuiverheid
Tosylaat: 1,03% desfluoronzuiverheid
Efficiëntie: 59,5% 1016012 20
Het bereide tosylaatzout werd gerekristalliseerd uit water op nagenoeg dezelfde manier als staat beschreven in Voorbeeld 2 met de volgende resultaten: 5 Desfluoronzuiverheidsgehalte: 0,73%
Opbrengst: 75,9%
Voorbeeld 5.
10 (-)trans-1-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidine-3-carbinol (opgezuiverd (-)N-methylparoxol).
100 g tolueen werd vermengd met een oplossing van 6 g NaOH in 590 ml water en 57,4 g (-)trans-1-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidine-3-carbinol 15 tosylaat monohydraat werd aan de oplossing toegevoegd onder roeren. De emulsie werd geroerd gedurende 15 minuten en vervolgens liet hem stilstaan om tot scheiding van de lagen te komen. De tolueenlaag werd gewassen met 80 ml water en gescheiden. 70 g n-hexaan werd toegevoegd 20 aan de tolueenlaag en het mengsel werd afgekoeld tot 0-5°C onder roeren. Bij deze temperatuur werd het mengsel geroerd gedurende de volgende 5 uur. Geprecipiteerde vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 20 g" n-hexaan en gedroogd. Opbrengst: 26,8 g (85,6%).
25 De analytische resultaten waren als volgt:
Desfluor in uitgangsmateriaal: 0,07%
Desfluor in het carbinol: 0,065%
Voorbeeld 6.
30 Paroxetine uit (-)N-methylparoxol.
Paroxetine waterstofchloride werd bereid uit (-)N-methylparoxol volgens het volgende bereidingsschema: (-)N-methylparoxol ( N-methylparoxetine ( paroxetine 35 volgens de bekende synthesewerkwijze zoals algemeen beschreven in U.S. octrooinummer 3,912,473 en U.S. octrooinummer 4,007,196. Paroxetine werd geïsoleerd 1n1 Rn 1 9 21 als waterstofchloride. Als uitgangsmaterialen werden ruw en/of opgezuiverd (-)N-methylparoxol (volgens Bereiding 3 en/of Voorbeeld 5) gebruikt. Het gehalte aan de corresponderende desfluoronzuiverheden werd bepaald door 5 middel van HPLC in de volgende fasen: % desfluor in ruw opgezuiverd (-)N-methylparoxol 0,64 0,18 10 N-methylparoxetine 0,53 0,14
Paroxetine.HCl 0,34 0,08
Voorbeeld 7.
Vergelijking van de opzuiveringsefficiëntie.
15 (-)N-methylparoxol met een desfluoronzuiverheidsgehalte van 1,12% werd omgezet in het tosylaatzout zoals beschreven in Voorbeeld 1.
Dezelfde portie (-)N-methylparoxol werd omgezet in zouten met andere zuren door middel van werkwijzen die op zich 20 bekend zijn, en de zouten werden geïsoleerd door middel van kristallisering.
- maleaat 1,15% desfluor, opzuiv. eff.: -4,1% - besylaat 1,09% 2,0% - HCl 1,07% 4,8% 25 - tosylaat 0,55% 51%
Nu de uitvinding is beschreven zal het voor degenen met ervaring op dit gebied duidelijk zijn dat verdere veranderingen en modificaties in de 30 daadwerkelijke implementatie van de concepten die hierin staan beschreven gemakkelijk kunnen worden gemaakt of kunnen worden geleerd door middel van het uitvoeren van de uitvinding, zonder af te wijken van de geest en de omvang van de uitvinding zoals gedefinieerd door de 35 volgende conclusies.
m 6M 2
Claims (17)
1. Werkwijze voor het opzuiveren van een verbinding met de formule (1) 1| (1) JL CH 2oh R 10 van een desfluoronzuiverheid met de formule (7) | (7)
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin men verbinding (1) laat reageren met p-tolueensulfonzuur, bij voorkeur in een oplossmiddel, om zo een oplossing van verbinding (8) te vormen: 30 35 1016012 F |Γ (8)
3. Werkwijze volgens conclusie 2, waarin verbinding (8) in vaste vorm wordt gescheiden van de oplossing.
4. Werkwijze volgens conclusie 2 of 3, waarin verbinding (8) wordt gerekristalliseerd.
5 Jks>^CH2OH ΪΓ R
5. Werkwijze volgens conclusie 2, 3 of 4, waarin verbinding (8) wordt omgezet in verbinding (1) door middel van een reactie met een base.
5 JL ^ch2oh ï '^O"1
6. Verbinding met de formule (8), een hydraat of solvaat daarvan: 20 F 3Γ (8) 25 JL ch2oh N .H03sh(~}-CH3 30 waarin R in staat voor een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een arylgroep, een aralkylgroep, een alkoxycarbonylgroep of een aryloxycarbonylgroep.
7. Verbinding volgens conclusie 6, met een 35 gehalte van ongeveer 0,2% of minder aan een desfluoronzuiverheid met de formule (7): 016012 (7) JL .ch2oh ΪΓ R
8. Verbinding (8) volgens conclusie 6 of 7, waarin de substituenten in de positie 3 en 4 in 10 trans-oriëntatie ten opzichte van elkaar zijn.
9. Verbinding volgens conclusie 8 waarin de verbinding de (3S,4R) trans optische isomeer is.
10. Verbinding volgens een van de conclusies 6-9 waarin R staat voor een methylgroep.
11. Verbinding volgens conclusie 10 welke (-) trans-4-(p-fluorfenyl)-1-methyl-3-piperidinecarbinol p-tolueen sulfonaat is.
12. Gebruik van een verbinding met de formule (8) volgens een van de conclusies 6-11 als halfproduct 20 bij de bereiding van paroxetine.
13. Verbinding met de formule (1): F 25 T (1) 30 R met een gehalte van ongeveer 0,2% of minder aan een desfluoronzuiverheid met de formule (7): 35 1016012 (7)
14. Verbinding met de formule (8): 10 Φ . JL xh2oh
15. Verbinding volgens een van de conclusies 6-11, 13, 14, voor gebruik als medicament
15 I ΊΓ f η°33^( )kCH3 Welke verkrijgbaar is volgens een van de 20 conclusies 1-5, bij voorkeur met de kenmerken van verbinding (8) volgens een van de conclusies 6-11.
15 JL/CHaOH R waarin R in de beide verbindingen (1) en (7) 20 staat voor een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een arylgroep, een aralkylgroep, een alkoxycarbonylgroep of een aryloxycarbonylgroep, omvattende de stap van het laten reageren van een verbinding met de formule (1) met een 25 tolueensulfonzuur.
16. Verbinding volgens een van de conclusies 25 6-11, 13, 14 voor het bereiden van een medicament, in het bij zonder voor het bereiden van paroxetine.
17. Werkwijze voor het behandelen van een patiënt, omvattende het toedienen van een medicament, omvattende een verbinding volgens een van de conclusies 30 6-11, 13, 14, aan de patiënt. 1016012
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL0000320 | 2000-05-12 | ||
| PCT/NL2000/000320 WO2001085688A1 (en) | 2000-05-12 | 2000-05-12 | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1016012C1 true NL1016012C1 (nl) | 2001-01-30 |
Family
ID=19760688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1016012A NL1016012C1 (nl) | 2000-05-12 | 2000-08-24 | Tosylaatzouten van 4-(p-fluorfenyl)-piperidine-3-carbinols. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6521758B2 (nl) |
| EP (1) | EP1280775A1 (nl) |
| AU (1) | AU2000246280A1 (nl) |
| CZ (1) | CZ20023694A3 (nl) |
| NL (1) | NL1016012C1 (nl) |
| WO (1) | WO2001085688A1 (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9930577D0 (en) * | 1999-12-23 | 2000-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CN101205211B (zh) * | 2006-12-19 | 2011-12-14 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀重要中间体的制备方法 |
| CA2709774C (en) | 2008-05-22 | 2012-10-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
| EP2438054A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-04-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof |
| CN104402800A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-03-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| US4585777A (en) | 1984-02-07 | 1986-04-29 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT |
| EP0190496A3 (en) * | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
| DE3680184D1 (de) * | 1985-08-10 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol. |
| GB8714707D0 (en) | 1987-06-23 | 1987-07-29 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| GB9209687D0 (en) | 1992-05-06 | 1992-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5258517A (en) | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
| AU721257B2 (en) | 1995-05-17 | 2000-06-29 | Novo Nordisk A/S | Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives |
| JP3446468B2 (ja) | 1996-04-15 | 2003-09-16 | 旭硝子株式会社 | ピペリジンカルビノール類の製造方法 |
| JP3882224B2 (ja) | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
| EP1384720A1 (en) | 1996-06-13 | 2004-01-28 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Process for drying paroxetine hydrochloride |
| HU221921B1 (hu) | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
| GB9710004D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Knoll Ag | Chemical process |
| EP1078925A1 (en) * | 1997-06-10 | 2001-02-28 | Synthon B.V. | 4-Phenylpiperidine compounds |
| WO2000026187A1 (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Synthon B.V. | Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds |
| DK1286965T3 (da) * | 2000-05-12 | 2004-05-03 | Synthon Bv | Piperidin-forbindelser og fremgangsmåder til fremstilling af sådanne |
-
2000
- 2000-05-12 CZ CZ20023694A patent/CZ20023694A3/cs unknown
- 2000-05-12 EP EP00927978A patent/EP1280775A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-12 AU AU2000246280A patent/AU2000246280A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-12 WO PCT/NL2000/000320 patent/WO2001085688A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-24 NL NL1016012A patent/NL1016012C1/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-14 US US09/853,898 patent/US6521758B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2000246280A1 (en) | 2001-11-20 |
| EP1280775A1 (en) | 2003-02-05 |
| CZ20023694A3 (cs) | 2003-05-14 |
| US6521758B2 (en) | 2003-02-18 |
| US20020082277A1 (en) | 2002-06-27 |
| WO2001085688A1 (en) | 2001-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2510096C (fr) | Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil | |
| EP0490772B1 (fr) | Piperazines 1,4-disubstiuées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP5503546B2 (ja) | ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離 | |
| CH689805A5 (fr) | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. | |
| BR112016010788B1 (pt) | Processo para a produção em grande escala de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1h- indola | |
| CH648314A5 (fr) | Procede de preparation de trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indoles substitues en position 2 et composes permettant de les obtenir. | |
| NL1016012C1 (nl) | Tosylaatzouten van 4-(p-fluorfenyl)-piperidine-3-carbinols. | |
| EP0486386A2 (fr) | Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2671350A1 (fr) | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| CA1326674C (fr) | Derives heteroarotinoides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| FR2669633A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP2358729A1 (fr) | Pentasaccharide cristallise, son procede d'obtention et son utilisation pour la preparation d'idraparinux | |
| WO2004096765A2 (en) | A novel crystalline polymorph of fluvastatin sodium and a process for preparing it | |
| WO1983003607A1 (en) | New cyanoguanidines, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2642425A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzothiazepine-1,5 one-4 | |
| WO2024009144A1 (en) | Salts of obicetrapib and processes for their manufacture and intermediates thereof | |
| EP1286965B1 (en) | Piperidine compounds and process for providing such | |
| JPH0585985A (ja) | 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 | |
| FR2527205A1 (fr) | Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| JPS61103853A (ja) | ２―フェニルプロピオン酸エステル類の光学分割法 | |
| CH294019A (fr) | Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-chloro-propanol-1. | |
| JP2001278838A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の製造法 | |
| JPS61180754A (ja) | 新規なフエニルアラニン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20060301 |