JPS61180754A - 新規なフエニルアラニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は９式（ｚ） （式中、Ｘは）・ロゲン原子金示す。）で表わされるＮ
−（）１０ゲ／置換フエニルメチリテン）−フェニルア
ラニン　メチルキスチルのラセミ体および光学活性体に
関するものである。

これらは２文献未知の新規なフェニルアラニン誘導体で
ある。さらにこれらは、加水分解反応により、容易に立
体保持のまま、フェニルアラニン　メチルエステルまｔ
はフェニルアラニンに導くことができるので、それらの
前駆体１と・しても有用である。

よく知られているようにｅＬ−フェニルアラニンは必須
アミノ酸の一つであり、医薬品、良品などに用いられる
重要なアミノ酸である。ま友Ｌ−７エニルアラニン　メ
チルエステルも例えば人工首味料であるアスノくルテー
ムの主原料に用いられるなど有用な物質である。

本発明者らは、工業的に有利な光学分割法である優先晶
出法が適用できるフェニルアラニン誘導体の探索を行な
っていたが９式（Ｉ）で表わされるＮ　−（−・ロゲン
置換フェニルメチリデン）−フェニルアラニン　メチル
エステルが結晶性の化合物であり、ラセミ体は優先晶出
可能なラセミ混合物であることを見い出した（特願昭５
９−５９１５６号参照）。さらに、ラセミ化反応を組み
合わせることによりこれらが、より効率的に分割できる
ことを見い出した（特願昭５９−１２０９９１号参照）
。即ちＮ−（ハロゲン置換フェニルメチリデン）−フェ
ニルアラニンメチルエステルは、フェニルアラニン　メ
チルエステルまたは、フェニルアラニンの光学分割に利
用できる有用な化合物である。

（従来の技術及び問題点） 従来、優先晶出法による光学分割法は、高価な分割剤を
必要とせず、大量合成にも適するため、工業的に有利な
光学分割法として知られている。しかしながら、この方
法は、ラセミ体がラセミ混合物を形成する結晶性の化合
物でなければ適用できないため、可能な化合物は限られ
ていた。特にフェニルアラニン誘導体では、ラセミ体が
優先晶出不可能なラセミ化合物を形成する場合が多く、
優先晶出可能な誘導体の種類は少ない。現在までのとこ
ろ ■Ｎ−アセチル体のアンモニウム塩（特公昭５９−２４
４４０号参照）、シクロヘキシルアンモニウム塩（特公
昭５２−８８２１号参照）、イングロビルアンモニウム
塩等（日化−茫題し、　　１１８９頁参照）。

■メチルエステルのモノ硫酸塩（特開昭４８−７５５４
０号参照）。

の塩類が知られているのみであり、これらの誘導体を用
いて、優先晶出全行なっても分割効率及び得られる光学
活性フェニルアラニンの光学純度は、不充分であり、工
業的実施には適していない。

（問題点全解決するための手段） 本発明者らは、優先晶出可能な、フェニルアラニン誘導
体の探索を行なう中で９式（２）で示されるＮ−（置換
フェニルメチリデン）−フェニルアラニン　メチルエス
テル類の中に優先晶出可能な化合□物を見い出した。

従来この型の化合物では。

Ｘ＝ｐ−ＮＯ２（Ｚ、Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ、Ｂ、、
　２６．７６２（１９７１））。

Ｘ＝ｐ−Ｃ）（ρ（Ｂｕｌ　ｌ、　Ａｃａｄ、Ｐｏｌ、
　８ｃｉ、、　８ｅｒ、　Ｓｃｉ。

Ｃｈｉｍ、、　２７．４５９（１９７９））。

が知られているが、優先晶出の可能性についての検討は
なされていなかった。本発明者らの検討によると式（Ｉ
）のＸが低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン
原子では、ラセミ体が典型的なラセミ混合物を形成し、
優先晶出可能であることがわかった（特願昭５９−５９
１５６）。

更に式（Ｉ）のＸが電子吸引性基の方が、塩基によるラ
セミ化が速いことがわかった。従ってこれら２つの条件
を満たす化合物、すなわち式（１）のＸが電子吸引性基
、特にハロゲン原子の場合優先晶出と２セミ化を組み合
わせたラセミ化優先晶畠法により効率的に分割できるこ
とがわかった（特願昭５９−１２０９９１号参照）。

本発明の化合物では、少量の種晶を用いるだけで、効率
よく光学活性なＮ−（置換フェニルメチリテン）−７エ
ニルアラニン　メチルエステルを得ることができ、ラセ
ミ化剤の存在で優先晶出の効率を大巾に上昇させること
ができる。

（参考例１〜６参照）さらに、得られた光学活性なＮ−
（置換フェニルメチリデン）−７エニルアラニン　メチ
ルエステルは、温和な条件で収率良く、光学活性なフェ
ニルアラニン　メチルエステルまたはフェニルアラニン
に導くことができる。（参考例７参照） 本発明の反応条件の詳細について以下に述べる。まず、
Ｎ−（置換フェニルメチリゾ／）−７エニルアラニン　
メチルエステルのラセミ体あるいは一方の光学活性体が
他方の光学活性体よりも過剰に存在する混合体をラセミ
化剤を含んだ有機溶媒に溶解させる。この際、溶液中で
は速かにラセミ化反応が起こるので、得ようとする光学
活性体と反対の光学活性体も原料として用いることがで
きる。

使用される溶媒は、−）セミ体の溶解度の方が光学活性
体の溶解度よりも大きいものが好ましい。例、ｔば、ヘ
キサン、へ／ゼン、トルエンのような炭化水素類；エチ
ルエーテル、イソプロピルエーテルのようなエーテル類
；クロロホルム、ジクロロメタンのようなノ蔦ロゲン化
炭化水素類；メタノール、エタノール、インプロパツー
ル（ＩＰＡ）、ｔ−ブタノールのようなアルコール類；
アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、ＤＭＳＯ
，ＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒類及びこれらの
混合溶媒を用いることができる。

ラセミ化剤としては、アルカリ金属アルコキシド〔例え
ば、ナトリウムまたはカリウム低級アルコキシド（エト
キシド、メトキシド、ブトキシド等）〕あるいはアルカ
リ土類金属アルコキシド〔例えば、カルシウム低級アル
コキシド（メトキシド、エトキシド、ブトキシド等）〕
のような無機塩基、トリエチルアミン、ジアザビシクロ
ウンデセン（ＤＢＵ　Ｌ　　ジアザビジクロノ青ン（Ｄ
ＢＮ　Ｌ　　ジアザビシクロオクタン（ＤＢＯ）のよう
な含窒塩基等を用いることができる。

ラセミ化剤の濃度は、多いほどラセミ化反応が速くなる
ので好ましいが、余り多すぎると溶液の粘性が高くなっ
たり、副反応が起こる。塩基の強さによって異なるが９
例えばアルコキシドやＤＢＵ、ＤＢＮのような強塩基の
場合、０゜１〜２０チ（／Ｗ）程度が好ましい。

次いで、いずれか一方の光学活性体を接種して、この種
晶と同一の光学活性体を晶析分割する。種晶の純度は高
い程良＜（９０％以上が好ましい）、また添加量９粒度
には特に制限はないが９通常は溶液中のラセミ体に対し
、１〜２０重量−程度の結晶を砕いた粉末を用いるのが
適当である。

晶析温度は溶媒の沸点以下であれば可能であり、高温で
ある程ラセミ化反応が速くなるので有利であるが、あま
り高温では溶質量が増えすぎ、溶液の粘性が増すため、
晶析後の結晶の分離が困難になる。一方、あまり低温で
は、多量の溶媒を必要とし、光学活性体の収量が低下す
る上、ラセミ化反応も遅くなるので不利である。

通常８０〜−１０℃の温度範囲で行なうのが好ましい。

晶析は、冷却による方法、溶媒を留去する方法、溶解度
が小さい溶媒を滴下する方法等が可能であり、また回分
法のほか、連続晶析装置の導入も可能である。この際、
ラセミ化速度と晶出速度の調整が重要である。ラセミ化
速度が晶出速度に比べて遅すぎると種晶と逆の光学活性
体が晶出してしまい、光学純度が低下する。これを避け
るために、ラセミ化速度を上げるには。

ラセミ化剤を増量したり、晶析温度を上げ次すし、晶出
速度を下げるには、冷却速度や過飽和程度を緩和したり
する。

（発明の作用効果） 本発明の化合物を用いる光学分割法は、高価な分割剤や
酵素を必要とせず、また得られた光学活性体の結晶を次
回の種晶として用いることができるので、最初に少量の
種晶を用意するだけで９分割が可能となり極めて経済的
で、操作面でも単なる晶析操作だけであるため、工業的
に有利な方法と言える。

さらに９分割工程にラセミ化が組み合わせであるので、
ラセミ化工程を別に設ける必要がなく工程が簡略化され
る。その上９本来ラセミ体の中には、一方の光学活性体
は、５０チしか存在しないが、ラセミ化反応により逆の
光学活性体も分割系内で２セミ化される几め９分割効率
が大巾に上昇し、理論的には原料のすべてを一回の晶析
操作で一方の光学活性体の結晶に変換できる。これは従
来法に比べ画期的な光学分割法であると言える。

なお９本発明で得られ次光生活性なＮ−（置換フェニル
メチリデン）−７エニルアラニンメチルエステルは収率
良く光学活性なフェニルアラニン　メチルエステルまた
はフェニルアラニンに導くことができる。これは９本発
明の化合物が光学活性なフェニルアラニン　メチルエス
テルおよびフェニルアラニ／の効率的な製造法として用
いることができる有用な化合物であることを示すもので
ある。

（実施例） 以下に実施例、参考例を示し１本発明金さらに具体的に
説明する。なお、これらの実施例によって本発明が限定
されるものではない。

実施例１ ゛−フェニルアラニン　メチルエステル塩酸Ｌ 塩５２を塩化メチレン３０−に懸濁させた浴液に、トリ
エチルアミン２．４２の塩化メチレン１〇−溶液を滴下
しｔ後、ｐ−クロロベンズアルデヒド五２９と硫酸マグ
ネジ、ラム２．５　？　ｆ加え。

２時間加熱還流した。固体を戸別した後、有機層を水先
後、溶媒を留去し、残渣全メタノールより再結晶すると
、、−Ｎ−（ｐ−クロロフェニ。

ルメチリデン）−７エニルアラニン　メチルエステルの
白色結晶＆５２が得られた。

ｍ、ｐ、６４．８−６５．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　） ６３．２（ｄ、　ＩＨ）、　３．８（ｄ、　ＩＨ）、　
３．７（ｓ、　５Ｈ）。

４．２（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．１〜７．８（ｍ、、　
１０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）　　２８７５．１７４０．１６
４０．１５９０．１４９０゜１４５０、１５８０．１２
Ｂ０．１１６０．１０９０゜ＭＳ；Ｍ＋３０１ 実施例２ １−フェニルアラニ／　メチルエステル塩酸塩を用いて
、実施例１と同様にして、、−Ｎ−（ｐ−クロロフェニ
ルメチリデン）−フェニルアラニ／　メチルエステル５
，６２が得られた。

ｍ、　ｐ、　　８７．８−８８．６℃、　（ｃＥ脣５−
２９５．５°　（ｆｆ＝　［１５゜Ｃｌ−１ｃ６．） ＮＭＲ，ＩＲ，ＭＳは実施例１の９５体と一致した。

実施例３ 種々のアルデヒドを用いて、実施例１，２と同様にして
９次表のようなＮ−（ハロゲノ置換フェニルメチリテ／
）−フェニルアラニン　メチルエステルの、Ｌ体及び１
体を合成した。

Ａ（ガＸ　　　融点（℃）〔α］２５（Ｃ＝ｏ、５．　
ＣＨＣｌ、　）これらは、融点図、ＩＲの比較よりラセ
ミ混合物と判定され友。　　　　□ 参考例Ｉ Ｎ−（ｐ−１０ロフェニルメ’／−！ｊチー／）−フェ
ニルアラニン　メチルエステルの［、体４−８５９１−
ＤＢＵの５−〜メタノール溶液１０．　Ｏｆに加熱溶解
し、６０℃に冷却して１体６５５ｑ〔α〕Ｄ−２９３，
５°　（”＠　＝’０．５．、　ＣＨ（Ｊ、）　：　１
００％ｅ、ｅＡを接稲し、５℃までゆっくり冷却した。

結晶ｔＦ取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥すると
３．９４５　ｔの結晶が得られた（〔α〕ｎ”２９ｔｓ
’＝９９％ｅ、ｅ、　）。これは、！、体３．９１８ｆ
が得ら゛れ次ことになり９種晶分を除くと原料のＤＬ体
のｇ８慢にあ九る。

参考例２ Ｎ”（ｐ−クロロフェニルメチリゾ／）−フェニルアラ
ニン　メチルエステルの、体４．５９”ｆ＠ＤＢＵの５
　％　（Ｗ／Ｗ）イソプロピルア、ルコール溶液１１０
ｆに加熱溶解し、３８℃に冷却して、ｂ体５５Ｆ３号を
接種し、５℃までゆりくり冷却□しｔ０結晶ｔ−Ｆ取し
、少量のイングロビルアルコールで洗浄後、乾燥すると
５．８７５ｔの結晶が得られｆｃ（Ｃα、）、−２９０
，１°＝９９％ｅ。

ｅ、）。これは、Ｔ一体３．８５　Ｏｆが得られたこと
になり９種晶分を除くと、原料の１体の７６チにあたる
。

参考例５ Ｎ−（ｐ−クロロフェニルメチリデン）−７エニルアラ
ニ／　メチルエステルのＤｒ、体２−５９をＤＢＵの２
チ（４）メタノール溶液８．３７　ｆに加熱溶解し、２
５℃に冷却して５体３０８叩を接種し、５℃までゆっく
り冷却した。結晶をＰ遇し、少量のメタノールで洗浄後
、乾燥すると１．８２２ｆの結晶が得られた（〔α）’
；−２１３，０゜ニア６％ｅ、ｅ、　）ｏこれは、Ｔ一
体ｔ５２２ｆが得られたことになり２種晶分を除くと、
原料の。

体の４４チにあたる。

この結晶をメタノールより再結晶すると。

１２８２の結晶が得られた。（〔α］Ｄ−２９１．４＝
９９チｅ、　ｅ、　） 参考例４ Ｎ−（ｐ−クロロフェニルメチリデン）−フェニルアラ
ニン　メチルエステルｆ）ＤＬ体６．５４５２をナトリ
ウムメトキシドの２０チメタノール溶液０．９２とイソ
プロピルエーテル８．１２に加熱溶解し、２５℃に冷却
してＬ体７１５ａｌｌｐｉ接種し、５℃までゆっくり冷
却した。結晶ｔ−Ｆ取し、少量のメタノールで焼浄後、
乾燥すると。

３、８６２　Ｆの結晶が得られた（〔α］：５−１２５
．１゜：ａ２％ｅ、ｅ、）ｏこれは５体１．６２　Ｏｆ
　カ得られたことになり２種晶分を除くと原料のＤＬ体
の１４％にあたる。

参考例５ Ｎ−（ｐ−ブロモフェニルメチリ７’　／）　−７二二
ルアラニン　メチルエステルのＤＴＪ体８０４ダと９体
５ｑの混合物ｔ−ＤＢＵの５チメタノール溶液に加熱溶
解し、３０℃に冷却して、５体９０Ｉｌｙ（［α）Ｄ−
２６４，４°（１’＝ｕ５．Ｃｔ（ＣＡ！ｓ）：　９　
Ｂ、　５チｅ、　ｅ、　）を接種し、５℃までゆっくり
冷却した。

結晶１ｆｔＦ取し、小量のメタノールで洗浄後乾燥する
と、４７４Ｗの結晶が得られた。（〔α〕。

−２６８，９°　：１００チｅ、ｅ、）これは、原料の
ＩＬＬ体の４７．５％にあたる。

参考例６ Ｎ−（ｐ−クロロフェニルメチリゾ／）−７エニルアラ
ニ／　メチルエステル２１１ｆ’ｋｆトリウムメトキシ
ドの２％メタノール溶液５０ｆに加熱溶解し友。溶液ｆ
５２℃に冷却し、Ｄ体（〔α］２５＋２９１．５’　（
ｇ＝０．５．　ＣＨＣら）。

１００％ｅ、ｅ、　）　２．５９を接種し、５℃までゅ
っくり冷却した。結晶を戸取し洗浄後、乾燥すると、１
９．９ｆの結晶が得られ友（〔αコ”＋２８７．８゜９
８．７％ｅ、ｅ、）。これは９体１９７ｔが得られたこ
とになり９種晶分を除くと、原料のＤＬ体の７５．１優
にあたる。

参考例７　　　（ｒ、−Ｎ−（ｐ−クロロフェニルメチ
リデン）フェニルアラニン　メチルエステルの加水分解
）Ｎ−（ｐ−クロロフェニルメチリテン）フェニルアラ
ニン　メチルエステルの５体１．５１ｆ（９９チｅ、ｅ
、）をエーテル１ｏ−に溶解し５慢塩酸水溶液５１を滴
下した。室温で１時間攪拌後９分液した。エーテル層の
溶媒を留去すると。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。） で表わされるＮ−（ハロゲン置換フェニルメチリデン）
   −フェニルアラニンメチルエステルのラセミ体または光
   学活性体。
2. （２）式（ I ）の式中のＸが塩素原子である特許請求
   の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）式（ I ）の式中のＸがｐ−クロロ基である特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。