JPS63270642A - ナフタレン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アルドースレダクターゼ阻害作用を有し、糖
尿病合併症の治療剤として有用な化合物の中間体の製造
方法に関する。

更に詳しくは、本発明は、５−ヨード−６−メドキシー
１−ナフタレンカンボン酸のアルキルエステル（（ｎ）
）と、トリフルオロ酢酸の塩とを、適当な触媒のもとに
反応させ、６−メドキシー５−トリフルオロメチル−１
−ナフタレンカルボン酸のアルキルエステル（（１））
を製造する方法に関する。

〔■〕　　　　　　　　　　　　〔■〕（Ｒは低級アル
キルを表わす。） 本発明に係る化合物（１）は、後述するように、Ｎ−（
（６−メドキシー５−トリフルオロメチル−１−ナフタ
レニル）チオキソメチル）−Ｎ−メチルグリシンのβ−
ヒドロキシエチルエステル（（ＩＩＩ）　”）に誘導す
ることができる。このものは、アルドースレダクターゼ
阻害作用を有し、糖尿病合併症の治療剤として有用であ
ることが判っている。

従って、本発明は、医薬品として有用な化合物の製造原
料を従来法よりも極めて有利に提供するものである。

（従来の技術） 上記した（Ｉ［［］が優れたアルドースレダクターゼ阻
害作用を有することは知られている。例えば、ｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏにおけるラット坐骨神経内ソルビトール蓄積抑
制作用では、（Ｉ［Ｉ）の５０％阻害濃度は４．０ＸＩ
Ｏ−８モル濃度で、ｉｎ　ｖｉｖｏでのストレプトシト
シン（５ＴＺ）糖尿病ラットにおける（Ｉ［Ｉ）の５ｍ
ｇ／ｋｇ／日の１４日間経口投与時の坐骨神経中のソル
ビトール蓄積抑制率は９８．６％である。

ところで（ｍ）は、例えば以下のような方法によって化
合物（１）から導くことが可能であることが判っていた
。

（Ｒは低級アルキルを表わす、） （Ｒ１は、例えばベンジル基等の保護基を表わす、）上
記のことから、化合物（１）を得ることが優れた医薬品
である（Ｉ［［）を取得するために極めて重要なことで
あった。

ところで、（１）を得る方法としてこれまでに知られた
ものとしては、例えば、以下のようなものがあった。

■６−メドキシー１−ナフタレンカルボン酸メチルから
６−メドキシー５−ヨード−１−ナフタレンカルボン酸
メチルを経て製造する方法（特開昭５７−１５８７５６
号公ｌ１ａ）　。

■２−（３−クロロプロピル）トルエンから製造する方
法（Ｃａｎ、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　６１．　３６８−７１
．　１９８２）。

■１．５−ジメチルナフタレンから製造する方法（ＵＳ
４５６２２８６　’）　。

■５−メチルー１−ナフタレンカルボン酸から製造する
方法（ＵＳ４５６０７９４　’）　。

上記■〜■は、それぞれ特徴を有し効率よく目的化合物
（１）に到達する方法に違いはなかったが、使用する試
薬が高価であったり、取扱いに特別の注意を要したり、
製造工程が煩雑であったり等、工業的生産をするには著
しく不利であった。

（発明が解決しようとする問題点） そこで本発明者らは、上記欠点を克服する目的で特別な
設備を要さずかつ比較的安価な材料によって（１）を取
得する方法を確立することを目上して鋭意研究を重ねた
結果、以下に記載する本発明方法を想到することに成功
したものである。

（問題点を解決するための手段） 本発明の要旨は、以下の点にある。

（１）原料物質として（ｎ）を使用すること。

（２）（Ｉｆ）のヨードをトリフルオロ基と置換させる
ため、トリフルオロ酢酸の塩を使用すること。

以下、本発明について詳述する。

本発明に用いる原料化合物（ｎ）は公知の化合物であり
、公知の方法、例えば特開昭５７−１５８７５６号公報
に記載の方法によって取得することができる。〔■〕に
おけるＲとしては炭素数１〜４のものが好ましく、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル等の低級アルキルを挙げることができる。

本発明におけるトリフルオロ酢酸の塩としては例えば、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム
等のアルカリ土類金属塩等を挙げることができるが、と
りわけナトリウム塩が好ましい。

本発明を実施する場合には、化合物（ｎ）に対してトリ
フルオロ酢酸の塩を２〜５モル、好ましくは４モル使用
するのがよい。

本発明の方法は、適当な触媒の存在下に行うのがよい。

この場合の触媒としては、例えば、ヨウ化第−銅、臭化
第一銅等のハロゲン化第−銅を挙げることができるが、
とりわけヨウ化第−銅が好ましい。

本発明を実施する場合には、化合物〔■〕に対して触媒
を１〜４モル、好ましくは２モル使用するのがよい。

本発明の方法は、通常、不活性ガスの気流下に行うこと
ができる。この場合の不活性ガスとしては、例えば、ア
ルゴン、窒素等を挙げることができる。

本発明の方法は、適当な溶媒中で行うのがよい。

この場合の溶媒としては、反応に不活性な高沸点溶媒が
好ましく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等を挙げることができる。

本発明を実施する場合には、通常、１５０〜２００℃、
好ましくは１６０℃程度の温度で反応させるのがよい。

また、反応時間は、触媒や溶媒の種類やその量によって
異なるが、通常３〜２０時間で充分である。

本発明においては、目的化合物は反応混合物から通常の
分離精製手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等の方法によってＲ１精
製することができる。

（実施例） 以下に本発明の実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明
する。

実施例 ６−メドキシー５−トリフルオロメチル−１−ナフタレ
ンカルボン酸メチル ６−メドキシー５−ヨード−１−ナフタレンカルボン酸
メチル２．０５　ｇ　、　　トリフルオロ酢酸ナトリウ
ム３．２６　ｇ　、ヨウ化第−銅２．２９　ｇ　、及び
Ｎ−メチルピロリドン８０ｍ１の混合物をアルゴン気流
下に、１６０℃まで加熱する。同温度で約１７時間攪拌
する。

反応終了後、冷却し、反応液にｎ−へキサンとエーテル
の混合溶媒（１：　１）を加える。これを濾過し、不溶
物を濾過した後、２回水洗する。硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去する。ショートカラムを用いたカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの
混合溶媒（１０：１）で溶出）に付し、精製する。溶媒
を留去し、ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物１
．６２　ｇを得た。

収率９５％。融点８２〜８４℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 で表わされる化合物に、トリフルオロ酢酸の塩を反応さ
   せることを特徴とする、次の一般式〔 I 〕▲数式、化
   学式、表等があります▼〔 I 〕 で表わされる化合物の製法。 ただし、Ｒは低級アルキルを表わす。