JPH03236361A

JPH03236361A - ２−アシルアミノ桂皮酸誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH03236361A
Application number: JP1291101A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Ono; 博昭大野; Daisaku Matsunaga; 代作松永
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1988-12-27
Filing date: 1989-11-10
Publication date: 1991-10-22
Anticipated expiration: 2013-03-11
Also published as: JP2727243B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規な化合物２−アシルアミノ−５−ハロゲ
ン置換桂皮酸誘導体及びその製造法に関する。

従来の技術桂皮酸誘導体は医・農薬製造の為の有用な中間体であり
とりわけインダゾール酢酸類、インドール酢酸類の製造
に有用な中間体である。しかしながら後記する式（ｍ）
で表される２−アシルアミノ−５−ハロゲン置換桂皮酸
誘導体についてはその存在も製法も知られていない。な
おア□ノ基を有した桂皮酸誘導体の合成法としては次に
示される桂皮酸誘導体が知られている。

発明が解決しようとする課題医農薬用中間体とりわけ５−ハロゲン置換インダゾール
酢酸類、５−ハロゲン置換インドール酢酸類の合成に有
用な桂皮酸誘導体及びその開発が望まれている。

課題を解決するための手段本発明者らは前記したような課題を解決すべく鋭意研究
を重ねた結果本発明を完成させた。

即ち本発明は式（ｍ）（Ｊ、○ｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４３　２９４５　（１９７
８）この方法は反応時間が８０時間と長く、かつ高価ｆ
、触媒を多量に使用している点で、工業的には問題のあ
る方法であるが、反応時間が長い原因は、２−位のアミ
ノ基が触媒に配位し、その活性を低下させてしまうため
と考えられる。

１（式（ＩＩＩ）中、ＡＣは低級アシルを、Ｘｌはハロゲ
ンを表し、又Ｒは水素又は低級アルキルを表す）で表さ
れる２−アシルアミノ−５−ハロゲン置換桂皮酸誘導体
及び−数式（Ｉ）と入１（式（Ｉ）中、Ａｃ及びＸＩ　は式（ｍ）におげろのと
同じ意味を表し、ｈは臭素又はヨウ素を表す）−数式（
社）ＣＨｚ　＝　ＣＨＣ００Ｒ（２）（式（Ｉ）中、Ｒは式（ＩＩＩ）におけるのと同じ意味
を表す）で表されるアクリル酸又はそのエステル類とをパラジウ
ム触媒、トリフェニルホスフィン類及び酸結合剤の存在
下に反応させることを特徴とする式（ｍ）で表される２
−アシルアミノ−５ハロゲン置換桂皮酸誘導体の製造法
を提供する。

式（ｍ）で表される桂皮酸誘導体のうち特に有用な化合
物は２−アセチルアミノ−５−クロル桂皮１２−アセチ
ルアミノ−５−フルオロ桂皮酸、２−アセチルアミノ−
５−クロル桂皮酸メチル、２−アセチルアミノ−５−ク
ロル桂皮酸エテル、２−プロピオニルアミノ−５−フル
オロ桂皮酸メチル等である。

２−位にアシルアミノ基が置換したヨードベンゼン類又
はブロムベンゼン類に対するアリール置換の例は、今ま
でに報告が無く、アシルアミノ基の立体障害及び加水分
解の懸念があり、収率もあまり期待できないと予想され
たが、本発明の方法によると予想に反しそれらに全く問
題がなかった。本発明の式（ＩＩＩ）の化合物をよ、ビ
ニレン基（〜ＣＨ＝ＣＨ−）を部分還元後、Ｎ−ニトロ
ン化、次いで閉環するか、又はエステル基とアシルアミ
ノ基を加水分解し、５−ハロゲン置換−２−アミノ桂皮
酸としてから、ジアゾ化後、還元閉環することにより容
易に、５−ハロゲン置換インダゾール−３−酢酸類に誘
導できる。

本発明につき詳細に説明する。

原料となる一般式（Ｉ）で表される化合物は、４ハロゲ
ン置換アニリンを臭素化又はヨード化後、無水酢酸、無
水ラフ酸、アセチルクロライド、プロピオン酸クロライ
ド等の低級脂肪酸の酸無水物、酸クロライド等を用いて
アシル化することにより容易に得ることができる。−数
式（Ｉ）においてＸｌはクロル、フッ素、ヨー素又は臭
素を示すが好ましいものはクロル又はフッ素である。又
ＡＣはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチル、バ
レリル等の低級アシルを示すが好ましいものはアセチル
である。

又式（社）で表される化合物としては、アクリル酸、ア
クリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル
、アクリル酸オクチルなどが使用できる。そしてその使
用量は一般式（Ｉ）で表される化合物に対して通常１．
０〜３．０モル比である。

また、本発明の製法で使用されうるパラジウム触媒の例
としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、硫酸パラ
ジウムのようなパラジウム塩珪類、パラジウムブラック、活性炭又は銀藻土のような吸
着剤に吸着させたパラジウム等が挙げられる。その使用
量は一般式（Ｉ）で表される化合物に対し１７１０〜１
１５０００モル比が適当であり、より好ましくは１／１
００〜１／１０００モル比である。

モラーツノ触媒であるトリフェニルホスフィン類は、パ
ラジウム触媒に対して１〜４モル比、特に２モル比使用
することが好ましい。使用しうるトリフェニルホスフィ
ン類の例としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｐ
−トリル）ホスフィン、トリ（２，４−ジメチルフェニ
ル）ホスフィン、トリ（２，４，６−トリメチルフエニ
ル）ホスフィン、トリ（ｐ−クロルフェニル）ホスフィ
ンなどのフェニル基に置換基のある化合物が挙げられる
。

酸結合剤としては、無機塩基、有機塩基ともに使用可能
であるが、特に、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸
アンモニウム、酢酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭
酸ナトリウム、重炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、水酸化カルシウムの
よ５　ｔｘ比較的弱い無機塩基、或いは、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタンのような有機塩基が適当で
ある。その使用量は、−数式（１）で表される化合物に
対し１〜３モル比が適当である。

反応溶媒としては、−数的にはアミド系溶媒、アル−コ
ール系溶媒が使用されるが、アミド系溶媒が特に好まし
い。例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチ
ルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルホスホルアミド、ジオキサン、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモ
ノエチルエーテル、メテルイソブテルケトンカ使用すれ
る。ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼンの
ような不活性溶媒を併用しても良い。溶媒の使用量は仕
込原料の全重量に対して通常２乃至１０倍（重量比）で
ある。

反応温度は５０〜２５０℃が好ましいが、より好ましく
は１００〜１５０℃である。反応終了後は反応液を水中
にあげて結晶を分離するか、反応に使用した溶媒を留去
することにより結晶をとり出すことが出来る。

な発明で得られた式（ｍ）の化合物は医、農薬殊に植物
生育調節剤として有用な５−ハロゲン置換インダゾール
酢酸類、５−ハロゲン置換インドール酢酸類の合成に有
用である。

実施例実施例により本発明を更に具体的に説明するが、これら
の実施例は、本発明の範囲を何ら制限するものではない
。

実施例１゜２００ｍ１反応フラスコにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（以下ＤＭＦと略記する）４０ｍｌを仕込み、そこに
２−アセチルアミノ−５−クロルヨードベンゼン２０　
ｇ　（０，０６７７モル）、アクリル酸メチル５．９４
ｇ（０，０６９モル）、無水の酢酸ナトリウム６．９４
ｇ（０，０８４６モル）、　塩化パラジウム１０■、ト
リフェニルホスフィン３０ｒｎｇを順次仕込んだ。そし
て、この混合物を１３０〜１３５℃にて３時間撹拌後、
２００ｍ１の水中に流し込むと、多量の結晶が析出する
ので、これを済別し、十分に水洗後、真空にて乾燥する
と２−アセチルアミノ−５−クロル桂皮酸メチルエステ
ル１４．１ｇが得られた。収率は理論値の８２．２％で
あった。融点１７２〜１７４℃。

このものの核磁気共鳴スペクトル（’Ｈ−ＮＭＲ）。

赤外吸収スペクトル（ＩＲ）は次の通りであった。

有−ＮＭＲ（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．０４　
（ｓ、　−ＣＯＣ心）。

７．６９　（ｄ、　−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯ−１６Ｈｚ　）
、　３．６８（ｓ、−ＱＣＣ１０、９，７８（ｂｓ、　
　ＮＨ）、６．４８　（ｄ。

ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−１６Ｈｚ　）ＩＲＣＫＢｒ法）；３２５０ｃｍ’（νＮＨ）、１７２
０ｃｍ−’（シＣ二〇、エステル）、１６６０Ｃｍ　　
（シｃ＝ｏ、アミドＬ　　１６３５　ｃｍ　　（νｃ＝
ｏ、　ｘステル）実施例２゜２００ｍ１の反応フラスコにＤＭＦ　４０　ｍｌ仕込み
そこに２−アセチルアミノ−５−クロロヨードベンゼン
２０ｇ（０，０６７７モル）、アクリル酸、５．８５ｇ
（０，０８１２モル）、無水の酢酸ナトリウム７．７７
ｇ（０，０９４７モル）、塩化パラジウム１０■、トリ
フェニルホスフィン３０ｍｇを仕込んだ。この混合物を
１１５℃にて５時間撹拌後２００ｍ１の水中に流し込む
。多量の結晶が析出するが、そのまま撹拌下、水酸化ナ
トリウムにより水溶液のｐＨを９．０とすると結晶は溶
解し均一溶液となる。この溶液に活性炭２ｇ添加し室温
にて１５分間撹拌後、不溶物を炉別してから、濃塩酸に
てｐ）（を１．５とすると白色の結晶が析出した。これ
を済過し、結晶を真空乾燥すると、２−アセチルアミノ
−５−クロル桂皮酸１３．９ｇが得られた。収率は、理
論値の８５．２％であった。（融点２４３へ２４５°Ｃ
）このものの’Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲは次の通りであった。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）　；　２．０７　（ｓ、　−Ｃ
ＯＣ，５３）、　９．８３（ｂｓ、　−Ｎ足−）、　６
．５１　（ｄ、　−ＣＨ＝Ｃ足Ｃ０〇−１６Ｈｚ　）ｔ
　７．６８　（ｄ、　−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯ−１６Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ法）：３２５０ｃｍ　　（νＮＨ）、１６
６５ｃｍ（シＣ−０アミド）、１６２５ｃｍ　　（νｃ
＝ｃ）。

１７００　ｃｍ’　（ＬＩＣ：Ｏカルボン酸）実施例３
゜実ｍ例１においてトリフェニルホスフィンをトリー〇−
トリルホスフィン３０１１１ｇとする以外は実施例１と
同様の反応を行うことにより、２アセチルアミノ−５−
クロル桂皮酸メチル１４．５ｇを得た。収率は理論値の
８４．２％であった。

実施例４゜実施例１において無水の酢酸ナトリウムの代りに炭酸ナ
トリウム４．５ｇ使用すること以外は実施例１と同様の
操作を行うことにより、２−アセチルアミノ−５−クロ
ル桂皮酸メチル１２．８ｇを得た。収率は理論値の７５
．０％であった。

実施例５゜実施例１において、アクリル酸メチルをアクリル酸エチ
ル７．４５ｇ（０，０７４５モル）とすること以外は実
施例１と同様の操作を行うことにより、２−アセチルア
ミノ−５−クロル桂皮酸エチル１６．３ｇを得た。収率
は理論値の９０．０％であった。融点１５７〜１５９°
ｃｏこのものの’Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲは次の通りであった
。

’Ｈ’ＪＭＲ（ｐｐｍ）　；　２．０９　（ｓ、　−Ｃ
ＯＣＨ３）、　１．２６（ｔ、　　ＣＨｚＣＨｘ、７Ｈ
ｚ）、　４．１８（ｑ、　　Ｃ足２ＣＨ３゜８Ｈｚ　）
ｔ　９．８７　（ｂｓ、　−ＮＨ−）、　６．６２　（
ｄ。

ＣＨ＝ＣＨＣＯＯ−，１６Ｈｚ）ｔ　７．７８（ｄ、−
ＣＨＣＨＣＯＯ−，１６Ｈｚ　）ＩＲ（ＫＢｒ法）；３２６０ｃｍ　（νＮＨ）、１６６
０ｃｍ（νｃ＝０アミド）、１６４０ｃｍ　　（νｃ＝
ｃ）。

１７２０　ｃｍ　’　（シＣ＝０−ｒ−ステル）実施例
６エチレングリコールモノエテルエーテル１００ｍ１中Ｋ
、２−アセチルアミノ−５−クロロヨードベンゼン１０
ｇ、無水酢酸カリウム３．９６ｇ。

アクリル酸メチル２．８４ｇ、酢酸パラジウム５．８■
、トリフェニルホスフィン１７．４■ヲ仕込み窒素気流
下１３０℃で８時間反応させた。

５０°Ｃまで冷却後、この溶液を水３００ｍ１中に流し
込むと白色の結晶が多量に析出するので、これをＦ別し
、水洗後、真空乾燥すると２−アセチルアミノ−５−ク
ロル桂皮酸メチル６．２ｇが得られた。収率は７２．５
％であった。

実施例７゜２００ｍ１の反応フラスコにＤＭＦ　４０　ｍｌ仕込み
そこに２−アセチルアミノ−５−フルオロヨードベンゼ
ン２０ｇ（０，０７１７モル）、アクリル酸５．８５ｇ
（０，０８１２モル）、無水の酢酸ナトリウム７．７７
ｇ（０，０９４７モル）、塩化パラジウム１０■、トリ
フェニルホスフィン３０ｒｒ＠ヲ仕込んだ。この混合物
を１２５〜１３０　’Ｃにて３時間撹拌後２００ｍ１の
水中に流し込む。多量の結晶が析出するが、そのまま撹
拌下、水酸化ナトリウムにより水溶液のｐＨを９．０と
すると結晶は溶解し均一な溶液となる。この溶液に活性
炭２ｇを添加し室温にて１５分間撹拌後、不溶物を戸別
してから、濃塩酸にてｐ）（を４．０とすると白色の結
晶が析出した。これを済過し、結晶を真空乾燥すると、
２−アセチルアミノ−５−フルオロ桂皮酸１２６ｇが得
られた。収率は、理論値の７８．５％であった。（融点
２３２−３°Ｃ）このものの’Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲは次の
とねりであった。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）　；　２．０５　（Ｓ、　−Ｃ
ＯＣｊｈ）、　９．７７（ｂｓ、　−Ｎ旦−）、　６．
３６　（ｄ、　−ＣＨ＝Ｃ足ＣＯＯ１６Ｈｚ　）、　６
．６２　（ｄ、　−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯ−、１６Ｈｚ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ法）；３２８０ｃｍ　（νＮＨ）、１７００
ｃｍ’（ＶＣ＝Ｏカルボン酸）ｔ　　１６６０ｃｍ　　
（シｃ＝０７ミドＬ　　１６３０　ｃｍ　’（ＬＩＣ＝
Ｃ）実施例８゜実施例１において２−アセチルアミノ−５−クロロヨー
ドベンゼンを２−アセチルアミノ−５−クロロフロムベ
ンゼン１６．８ｇ（０，０６７７モル）とする以外は、
実施例１と同様の反応を行うことにより、２−アセチル
アミノ−５−クロル桂皮酸メチル１４．７ｇを得た。収
率は、理論値の８５．４％であった。

発明の効果医薬、農薬製造の為の中間体として有用な２−アシルア
ミノ−５−ハロゲン置換桂皮酸類が見出された。又その
有利な製造法が確立された。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式（III）中、Ａｃは低級アシルを、Ｒは水素又は低
級アルキルを、Ｘ＿１はハロゲンを表す）で表される２
−アシルアミノ−５−ハロゲン置換桂皮酸誘導体
（２）一般式（ I ）と ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式（ I ）中、Ａｃ、Ｘ＿１は前記と同様の意味を表
し、Ｘ＿２は臭素又はヨウ素を表す）一般式（II）ＣＨ＿２＝ＣＨＣＯＯＲ（II）（式（II）中、Ｒは水素又は低級アルキルを表す）で表
されるアクリル酸又はそのエステル類とをパラジウム触
媒、トリフェニルホスフィン類及び酸結合剤の存在下に
反応させることを特徴とする式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式（III）においてＸ＿１はフッ素又は塩素を表しＡ
ｃ、Ｒ及びＸ＿１は前記と同じ意味を表す）で表される
２−アシルアミノ桂皮酸誘導体の製造法。