JPWO2019013244A1 - (2s)−2−[(1h−ピラゾール−1−イル)メチル]−1,3−オキサジナン誘導体の製造方法 - Google Patents
(2s)−2−[(1h−ピラゾール−1−イル)メチル]−1,3−オキサジナン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
従って、一般的にもオキサジナン環を有する生理活性物質の合成に適用できる、安価な単環式の1,3−オキサジナン環誘導体、及びその変換方法は極めて価値が高いといえる。
さらに、本発明者らは、光学活性な1,3−オキサジナン環の2位の立体を保持したまま、窒素原子上の官能基を変更する手法も見出し、式(7)に示される(2S)−1,3−オキサジナン−2−カルボン酸から変換して(2S)−(2−{[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−1,3−オキサジナン−3−イル)[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノン水和物を合成し、本発明を完成した。
(I)式(1)に示される(2S)−(2−{[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−1,3−オキサジナン−3−イル)[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノン 水和物の製造方法であって、
(l)式(12)に示される化合物を式(17)に示される化合物と反応させることにより前記式(1)に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
(II)式(5)に示される化合物の製造方法であって、
(n)式(18)に示される化合物及びグリオキシル酸を反応させることにより式(5)に示される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする前記式(5)に示される化合物の製造方法。
(III)式(5)に示される化合物の製造方法であって、
(q)式(20)に示される化合物を式(5)に示される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする前記式(5)に示される化合物の製造方法。
(IV)光学活性なオキサジナン環誘導体の合成に有用な原料あるいは中間体であって、
式(21)に示される化合物又はそのエナンチオマー、又はそれらの塩。
R1は、置換基を有してもよいC2-6アルケニルオキシ基、又は置換基を有してもよいC7-12アラルキルオキシ基であり;
R2は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基であり;
R3は、置換基を有していてもよいC1-6アルキルスルホニルアミド基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいC7-12アラルキル基、又は置換基を有していてもよいアミノアセタール基であり;そして
R4は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基であり;そして
chiral amineは、アミノ基のα位に不斉を有する光学活性なアミンである。
R1は、アリルオキシ基、又はベンジルオキシ基であり;
R2は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基であり;
R3は、置換基を有していてもよいC1-6アルキルスルホニルアミド基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいC7-12アラルキル基、又は置換基を有していてもよいアミノアセタール基であり;
R4は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基であり;そして
chiral amineは、(1S,2R)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール、L−フェニルアラニノール、(R)−フェニルグリシノール、又は(R)−2−アミノ−1−プロパノールである。
R1は、アリルオキシ基、又はベンジルオキシ基であり;
R2は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基であり;
R3は、置換基を有していてもよいアミノアセタール基であり;
R4は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基であり;そして
chiral amineは、(1S,2R)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール、L−フェニルアラニノール、(R)−フェニルグリシノール、又は(R)−2−アミノ−1−プロパノールである。
R1は、ベンジルオキシ基であり;
R2は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基であり;
R3は、置換基を有していてもよいアミノアセタール基であり;
R4は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基であり;そして
chiral amineは、(R)−フェニルグリシノールである。
R1は、ベンジルオキシ基であり;
R2は、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり;
R3は、テトラヒドロピラニル基であり;
R4は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり;そして
chiral amineは、(R)−フェニルグリシノールである。
スキーム1
極性溶媒としては、式(3)、(5)合成時共に、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、式(3)、(5)合成時共に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等を使用することができる。
反応温度は、式(3)、(5)合成時共に、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−15〜60℃の範囲であり、より好ましくは−10〜10℃の範囲である。
塩基の使用量は、式(3)合成時は、原料の式(2)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.5モル当量の範囲である。式(5)合成時は、原料の式(2)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1.3〜2.0モル当量の範囲である。
グリオキシル酸の使用量は、原料の式(2)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.5モル当量の範囲である。
式(4)の使用量は、原料の式(2)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜2.5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(3)合成時は、原料の式(2)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜20質量倍の範囲である。式(5)合成時は、原料の式(2)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜50質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜30質量倍の範囲である。
式(5)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
キラルアミンとしては、(R)−フェニルエチルアミン、(R)−1−(p−トリル)エチルアミン、(R)−1−(4−メトキシフェニル)−エチルアミン、(R)−1−(4−クロロフェニル)−エチルアミン、(S)−3,3−ジメチル−2−ブチルアミン、(1S,2R)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール、L−フェニルアラニノール、(R)−フェニルグリシノール、(R)−2−アミノ−1−プロパノール、シンコニジン等のアミノ基のα位に不斉を有する化合物を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−15〜15℃の範囲であり、より好ましくは−10〜10℃の範囲である。
キラルアミンの等量は、式(5)の化合物に対し0.2〜2モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.45〜0.65モル当量の範囲であり、より好ましくは0.50〜0.60モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(5)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは5〜10質量倍の範囲である。
式(6)の化合物は、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等を使用することができる。
反応温度は、通常、−10℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜40℃の範囲である。
酸の使用量は、原料の式(6)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜2モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の式(6)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは5〜15質量倍の範囲である。
式(7)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はR2OHと反応し酸を発生させる酸塩化物(塩化チオニル、塩化オキサリル)等を使用することができる。
R2OHのR2は前記の定義と同義であり、R2OHとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブチルアルコール、tert-ブチルアルコール、アリルアルコール、ベンジルアルコール等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜40℃の範囲であり、より好ましくは10〜30℃の範囲である。
酸の使用量は、原料の式(7)の化合物に対して0.1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜4モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜2モル当量の範囲である。
R2OHの使用量は、式(7)の化合物に対して0.1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である
溶媒の使用量は、式(7)の化合物に対して0〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(8)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、式(9)調製時は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。式(10)の酸塩化物調製時は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。式(11)の合成時は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
反応温度は、式(9)調製時は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜40℃の範囲である。
式(10)の酸塩化物調製時は、通常、0℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは10〜70℃の範囲であり、より好ましくは30〜60℃の範囲である。式(11)の合成時は、通常、0℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは0〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜30℃の範囲である。
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、2,4,6−テトラメチルピリジン等を使用することができる。
塩基の使用量は、原料の式(8)の化合物に対して0〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜4モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜3モル当量の範囲である。
パラジウム炭素の使用量は、原料の式(8)の化合物に対して0.001〜1モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.005〜0.5モル当量の範囲であり、より好ましくは0.01〜0.4モル当量の範囲である。
式(10)の使用量は、原料の式(8)の化合物に対して0.7〜3モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.8〜2モル当量の範囲であり、より好ましくは0.9〜1.5モル当量の範囲である。
式(10)の酸塩化物への変換に用いる酸塩化物としては、塩化チオニル、酸塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル等を使用することができる。
酸塩化物の使用量は、原料の式(10)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜2モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(9)調製時は、式(7)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。式(10)の酸塩化物調製時は、式(10)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(11)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。エーテル系溶媒としてはトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒等を使用することができる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス、ボラン-ジメチルスルフィド コンプレックス等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜40℃の範囲であり、より好ましくは0〜20℃の範囲である。
還元剤の使用量は、式(11)の化合物に対して0.5〜8モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは2〜6モル当量の範囲であり、より好ましくは3〜5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(11)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(12)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
アリール亜鉛試薬調製時の不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
根岸反応時の亜鉛試薬調製時の不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトキシアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、ノルマルブチルリチウム、ノルマルヘキシルリチウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド等を使用することができる。
亜鉛試薬としては、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛等を使用することができる。
触媒としては、例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等のパラジウム触媒、又は、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルジクロリド等のニッケル触媒が使用できる。必要に応じて、トリフェニルホスフィン、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン等のホスフィン配位子を上記触媒と合わせて添加しても良い。
アリール亜鉛試薬の調製温度は、通常、−78℃から使用溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−78〜30℃の範囲であり、より好ましくは−20〜10℃の範囲である。また、根岸反応の反応温度は、通常、0℃〜使用溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは、20〜100℃の範囲であり、より好ましくは、40〜70℃の範囲である。
塩基の使用量は、式(14)の化合物に対して0.1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.2〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜2モル当量の範囲である。
亜鉛試薬の使用量は、式(14)の化合物に対して0.1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.2〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜2モル当量の範囲である。
触媒の使用量は、式(14)の化合物に対して0.001〜1.0モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.001〜0.1モル当量の範囲であり、より好ましくは0.01〜0.04モル当量の範囲である。また、好ましくはホスフィン配位子を添加し、式(14)の化合物に対して0.001〜1.0モル当量の範囲で使用することができる。好ましくは0.001〜0.1モル当量の範囲であり、より好ましくは0.01〜0.04モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(13)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜20質量倍の範囲である。
式(15)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸、または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム等のルイス酸を使用することができる。
不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトキシアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド系溶媒、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。また、水、又はメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコールを溶媒として用いてもよく、それらの内の一種以上を不活性溶媒と組み合わせて用いてもよい。
反応温度は、通常、−80℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは0〜100℃の範囲であり、より好ましくは15〜30℃の範囲である。
酸の使用量は、原料の化合物(15)に対して0.01〜20モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.1〜10モル当量の範囲であり、より好ましくは0.1〜5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の化合物(2)に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(16)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
塩基性溶媒としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、2,4,6−テトラメチルピリジン等を使用することができる。
R4SO2−X又は(R4SO2)2OのR4及びXは前記の定義と同義であり、例えば、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜40℃の範囲であり、より好ましくは0〜30℃の範囲である。
R4SO2−X又は(R4SO2)2Oの使用量は、式(16)の化合物に対して0.5〜7モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜3モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(16)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(17)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ピリジン、2,4,6−テトラメチルピリジン又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ノルマルブチルリチウム、ノルマルヘキシルリチウム等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜80℃の範囲であり、より好ましくは0〜70℃の範囲である。
式(17)の使用量は、式(12)の化合物に対して0.5〜7モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜3モル当量の範囲である。
塩基の使用量は、式(12)の化合物に対して0.5〜7モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜3モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(12)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(1)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
極性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−10〜60℃の範囲であり、より好ましくは0〜30℃の範囲である。
塩基の使用量は、式(2)の化合物に対して0.5〜7モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜6モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜5モル当量の範囲である。
式(4)の使用量は、式(2)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜4モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜3モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(2)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜20質量倍の範囲である。
式(18)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
酸性溶媒としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは0〜70℃の範囲であり、より好ましくは20〜60℃の範囲である。
グリオキシル酸の使用量は、原料の式(18)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜4モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜3モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(2)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜20質量倍の範囲である。
式(5)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、式(19)、(20)合成時共に、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、2,4,6−テトラメチルピリジン等を使用することができる。
グリオキシル酸エステルとしては、グリオキシル酸メチル、グリオキシル酸エチル、グリオキシル酸プロピル、グリオキシル酸イソプロピル、グリオキシル酸n−ブチル、グリオキシル酸tert−ブチル、グリオキシル酸アリル、グリオキシル酸ヘキシル、グリオキシル酸ベンジル、グリオキシル酸メンチル等のグリオキシル酸のアルキルエステル、アラルキルエステルを使用することができる。
反応温度は、式(19)、(20)合成時共に、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−10〜70℃の範囲であり、より好ましくは0〜60℃の範囲である。
グリオキシル酸エステルの使用量は、式(2)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.5モル当量の範囲である。
塩基の使用量は、式(2)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜4モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜3モル当量の範囲である。
式(4)の使用量は、式(2)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜4モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜3モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(19)、(20)合成時共に、式(2)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜20質量倍の範囲である。
式(20)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−10〜70℃の範囲であり、より好ましくは0〜40℃の範囲である。
塩基の使用量は、原料の式(20)の化合物に対して0.5〜7モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜6モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(20)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜20質量倍の範囲である。
式(5)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
質量分析(MS):LCMS-IT-TOF(島津製作所);イオン化法 ESI/APCI
CHN元素分析:vario MICRO cube(elementar)
イオンクロマト分析:XS-100(三菱化学)
赤外分光分析(IR):Spectrum One(Perkin Elmer)
高速液体クロマトグラフ分析(HPLC):Prominence(島津製作所)
MS:質量分析(mass spectrometry)
ESI:エレクトロスプレーイオン化法(electrospray ionization)
APCI:大気圧化学イオン化法(atomospheric pressure chemical ionization)
wt% :重量パーセント濃度
(2S)−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,3−オキサジナン−2−カルボン酸・(2R)−2−アミノ−2−フェニルエタン−1−オール塩(25)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] ,288 [(M+Na)+] ,264 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3437, 2883, 1679, 1646, 1595, 1535, 1432, 1389, 1344, 1274, 1219, 1141, 1077, 1031, 752, 701. Anal. Calcd for C21H26N2O6 : C, 62.67; H, 6.51; N, 6.96. Found : C, 62.71; H, 6.48; N, 6.98.(25)のHPLC保持時間は、約14.5 分。HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度:40℃、流速:0.7mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件;A液/B液 = 90/10 を20分間かけてA液/B液 = 10/90 にした後、A液/B液 = 10/90 にて5分間保持、0.1分でA液/B液 = 90/10に戻し、A液/B液 = 90/10を9.9分間保持する条件にて実施した。
メチル(2S)−3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル]−1,3−オキサジナン−2−カルボキシレート(30)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 331 [(M+H)+] , 353 [(M+Na)+]. IR ( KBr ) cm-1 : 2967, 1745, 1662, 1407, 1090, 1009.(30)のHPLC保持時間は、約15.3 分[(26)のHPLC保持時間は、約14.5分][(27)のHPLC保持時間は、約16.7 分]。HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度:40℃、流速:0.7mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件;A液/B液 = 90/10 を20分間かけてA液/B液 = 10/90 にした後、A液/B液 = 10/90 にて5分間保持、0.1分でA液/B液 = 90/10に戻し、A液/B液 = 90/10を9.9分間保持する条件にて実施した。
(26):MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] , 288 [(M+Na)+] , 264 [(M−H)-].
(27):MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 280 [(M+H)+] , 302 [(M+Na)+].
[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサジナン−3−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノン(12)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 303 [(M+H)+] ,325 [(M+Na)+]. IR ( KBr ) cm-1 : 3467, 1649, 1637, 1416, 1058. Anal. Calcd for C15H18N4O3 : C, 59.59; H, 6.00; N, 18.53. Found : C, 59.60; H, 5.97; N, 18.65. (12)のHPLC保持時間は、約12.9 分。HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度:40℃、流速:0.7mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件;A液/B液 = 90/10 を20分間かけてA液/B液 = 10/90 にした後、A液/B液 = 10/90 にて5分間保持、0.1分でA液/B液 = 90/10に戻し、A液/B液 = 90/10を9.9分間保持する条件にて実施した。
5−フルオロ−2−(1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン(16)の合成
窒素雰囲気下、臭化亜鉛(37.3 g)のテトラヒドロフラン(83.8 g)溶液に、30℃未満で、スラリー液Aを加えた。テトラヒドロフラン(6.16 g)で洗い込み、1時間撹拌したのち、得られた2層の溶液(上層A及び下層A)を17時間静置保管した。
窒素雰囲気下、2−クロロ−5−フルオロピリジン(32)(13.4 g)をN-メチル-2-ピロリドン(124 g)に溶かし、トリフェニルホスフィン(0.537 g)、酢酸パラジウム(0.231 g)を加え、61℃に加熱した。静置保管していた溶液中の下層Aを2時間かけて滴下し、N-メチル-2-ピロリドン(13.8 g)で洗い込みを行った。5時間撹拌後、10℃に冷却し、20wt%塩化アンモニウム水溶液(135 g)、トルエン(58.9 g)を加えた。粉末セルロース (13.7 g)でろ過を行ったのち、トルエン(12.0 g)で洗い込みを行った。ろ液を分液し、水層をトルエン(58.1 g)にて抽出した。合わせた有機層を10wt%食塩水(67.4 g, 67.0 g)にて2回洗浄した。その後、NHシリカゲル(13.6 g)を加え、1時間撹拌後、ろ過を行った。メタノール(32.3 g)で洗浄後、ろ洗液を濃縮し、濃縮物(34.4 g)を得た。
得られた濃縮物に対し、メタノール(53.1 g)、濃塩酸(2.24 g)を加え、2時間撹拌した。15mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(3.74 g)、水(108 g)を加えた後、濃縮することで、濃縮物(107 g)を得た。続いて、濃塩酸(13.0 g)、トルエン(29.4 g)を加え、分液を行った。得られた水層に対し、15mol/L水酸化ナトリウム水溶液(9.75 g)を滴下し、pH=2.3に調整した。17.5時間撹拌した後、ろ過を実施し、水(41.0 g)で洗い込んだ。得られた湿結晶を50℃設定にて、減圧乾燥することで、5−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン(16)(12.8 g)を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 164 [(M+H)+] , 186 [(M+Na)+]. IR ( KBr ) cm-1 : 3201, 1491, 1232, 1104, 927.(16)のHPLC保持時間は、約4.6 分[(33)のHPLC保持時間は、約11.4 分]HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (4.6 mmφ×150 mm, 5μm)、カラム温度:40℃、流速:1.0 mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液 アセトニトリル、グラジエント条件;A液/B液 = 74/26 を1分間保持後、10分間かけてA液/B液 = 29/71 にした後、A液/B液 = 29/71 にて2分間保持、0.1分でA液/B液 = 74/26に戻し、A液/B液 = 74/26を4.9分間保持する条件にて実施した。
5−フルオロ−2−[1―(メタンスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン(34)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 242 [(M+H)+]. IR ( KBr ) cm-1 : 3000, 1378, 1184, 1153, 1037, 772, 557. Anal. Calcd for C9H8FN3O2S : C, 44.81; H, 3.34; N, 17.42. Found : C, 44.79; H, 3.37; N, 17.46. (34)のHPLC保持時間は、約13.0分。HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度:40℃、流速:0.7mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件;A液/B液 = 90/10 を20分間かけてA液/B液 = 10/90 にした後、A液/B液 = 10/90 にて5分間保持、0.1分でA液/B液 = 90/10に戻し、A液/B液 = 90/10を9.9分間保持する条件にて実施した。
(2S)−(2−{[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−1,3−オキサジナン−3−イル)[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノン 水和物(1)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 448 [(M+H)+] ,470 [(M+Na)+] ,446 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 :3453, 1629, 1505, 1457, 1445, 1431, 1407, 1226, 1077, 1005, 783. Anal. Calcd for C23H22.5FN7O2.25 : C, 61.12; H, 5.02; N, 21.69. Found : C, 61.08; H, 4.96; N, 21.76. (1)のHPLC保持時間は、約17.9 分。HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度:40℃、流速:0.7mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件;A液/B液 = 90/10 を20分間かけてA液/B液 = 10/90 にした後、A液/B液 = 10/90 にて5分間保持、0.1分でA液/B液 = 90/10に戻し、A液/B液 = 90/10を9.9分間保持する条件にて実施した。
ベンジル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメート(35)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 210 [(M+H)+] ,232 [(M+Na)+]. IR ( KBr ) cm-1 : 3326, 1684, 1534, 1262, 697. Anal. Calcd for C11H15NO3 : C, 63.14; H, 7.23; N, 6.69. Found : C, 63.02; H, 7.18; N, 6.64. (35)のHPLC保持時間は、約12.2 分。HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度:40℃、流速:0.7mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件;A液/B液 = 90/10 を20分間かけてA液/B液 = 10/90 にした後、A液/B液 = 10/90 にて5分間保持、0.1分でA液/B液 = 90/10に戻し、A液/B液 = 90/10を9.9分間保持する条件にて実施した。
[(ベンジルオキシ)カルボニル]―1,3−オキサジナン−2−カルボン酸(24)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] ,288 [(M+Na)+] ,264 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 2960, 1751, 1636, 1458, 1450, 1147, 1091, 968. Anal. Calcd for C13H15NO5 : C, 58.86; H, 5.70; N, 5.28. Found : C, 58.83; H, 5.73; N, 5.32.(24)のHPLC保持時間は、約14.5 分。HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100mm, 3 μm)、カラム温度:40℃、流速:0.7mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件;A液/B液 = 90/10 を20分間かけてA液/B液 = 10/90 にした後、A液/B液 = 10/90 にて5分間保持、0.1分でA液/B液 = 90/10に戻し、A液/B液 = 90/10を9.9分間保持する条件にて実施した。
[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,3−オキサジナン−2−カルボン酸(24)の合成
各種スペクトルデータは、実施例8のものと一致した。
不活性溶媒としては、式(9)調製時は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。式(10)の酸塩化物調製時は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。式(11)の合成時は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
反応温度は、式(9)調製時は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜40℃の範囲である。
式(10)の酸塩化物調製時は、通常、0℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは10〜70℃の範囲であり、より好ましくは30〜60℃の範囲である。式(11)の合成時は、通常、0℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは0〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜30℃の範囲である。
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、2,4,6−テトラメチルピリジン等を使用することができる。
塩基の使用量は、原料の式(8)の化合物に対して0〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜4モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜3モル当量の範囲である。
パラジウム炭素の使用量は、原料の式(8)の化合物に対して0.001〜1モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.005〜0.5モル当量の範囲であり、より好ましくは0.01〜0.4モル当量の範囲である。
式(10)の使用量は、原料の式(8)の化合物に対して0.7〜3モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.8〜2モル当量の範囲であり、より好ましくは0.9〜1.5モル当量の範囲である。
式(10)の酸塩化物への変換に用いる酸塩化物としては、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル等を使用することができる。
酸塩化物の使用量は、原料の式(10)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜2モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(9)調製時は、式(7)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。式(10)の酸塩化物調製時は、式(10)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(11)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。エーテル系溶媒としてはテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒等を使用することができる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス、ボラン-ジメチルスルフィド コンプレックス等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜40℃の範囲であり、より好ましくは0〜20℃の範囲である。
還元剤の使用量は、式(11)の化合物に対して0.5〜8モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは2〜6モル当量の範囲であり、より好ましくは3〜5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(11)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(12)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
(2S)−3−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,3−オキサジナン−2−カルボン酸・(2R)−2−アミノ−2−フェニルエタン−1−オール(1/1)塩(25)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] ,288 [(M+Na)+] ,264 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3437, 2883, 1679, 1646, 1595, 1535, 1432, 1389, 1344, 1274, 1219, 1141, 1077, 1031, 752, 701. Anal. Calcd for C21H26N2O6 : C, 62.67; H, 6.51; N, 6.96. Found : C, 62.71; H, 6.48; N, 6.98.(25)のHPLC保持時間は、約14.5 分。HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度:40℃、流速:0.7mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件;A液/B液 = 90/10 を20分間かけてA液/B液 = 10/90 にした後、A液/B液 = 10/90 にて5分間保持、0.1分でA液/B液 = 90/10に戻し、A液/B液 = 90/10を9.9分間保持する条件にて実施した。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 331 [(M+H)+] , 353 [(M+Na)+]. IR ( KBr ) cm-1 : 2967, 1745, 1662, 1407, 1090, 1009.(30)のHPLC保持時間は、約15.3 分[(26)のHPLC保持時間は、約14.5分][(27)のHPLC保持時間は、約16.7 分]。HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度:40℃、流速:0.7mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件;A液/B液 = 90/10 を20分間かけてA液/B液 = 10/90 にした後、A液/B液 = 10/90 にて5分間保持、0.1分でA液/B液 = 90/10に戻し、A液/B液 = 90/10を9.9分間保持する条件にて実施した。
(26):MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] , 288 [(M+Na)+] , 264 [(M−H)-].
(27):MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 280 [(M+H)+] , 302 [(M+Na)+].
3−[(ベンジルオキシ)カルボニル]―1,3−オキサジナン−2−カルボン酸(24)の合成
50%グリオキシル酸水溶液(2.960 g)に酢酸(7.41 g)と化合物(35)(4.18 g)を加え、60℃で17時間攪拌した。その後、濃縮し、1 mol/L NaOH水溶液(70 mL)とメチルtert-ブチルエーテル(50 mL)を加え分液し、続いて、水層に10 ℃以下で濃塩酸を加えることで、pHを2.00に調整、酢酸エチル(50 mL)で分液した。クロロホルムとメタノールでカラム精製を行い、3−[(ベンジルオキシ)カルボニル]―1,3−オキサジナン−2−カルボン酸(24)(2.78 g)を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] ,288 [(M+Na)+] ,264 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 2960, 1751, 1636, 1458, 1450, 1147, 1091, 968. Anal. Calcd for C13H15NO5 : C, 58.86; H, 5.70; N, 5.28. Found : C, 58.83; H, 5.73; N, 5.32.(24)のHPLC保持時間は、約14.5 分。HPLC測定は、カラム;YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100mm, 3 μm)、カラム温度:40℃、流速:0.7mL / min、検出波長:230 nm ( UV ) 、移動相;A液 0.1%v/v リン酸水溶液、B液メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件;A液/B液 = 90/10 を20分間かけてA液/B液 = 10/90 にした後、A液/B液 = 10/90 にて5分間保持、0.1分でA液/B液 = 90/10に戻し、A液/B液 = 90/10を9.9分間保持する条件にて実施した。
3−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,3−オキサジナン−2−カルボン酸(24)の合成
グリオキシル酸エチルのトルエン溶液(47%, 16.10 g)にテトラヒドロフラン(55.00 g)と3−アミノプロパン−1−オール(2)(5.20 g)のテトラヒドロフラン(5.01 g)溶液を加え、51℃で3時間攪拌した。濃縮した後、テトラヒドロフラン(26.00 g)とトリエチルアミン(15.41 g)を加え、4℃でクロロギ酸ベンジル(23)(12.99 g)を加えた。室温で2時間攪拌した後、10℃以下で10%水酸化ナトリウム水溶液(55.00 g)を加え、室温で終夜攪拌した。続いて、濃縮でテトラヒドロフランを留去した後、濃塩酸でpHを1.23に調整し、クロロホルム(25 mL)で4回抽出、水(10 mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム(10.00 g)を加え攪拌し、ろ過、クロロホルム(25 mL)で洗浄後、濃縮した。その後、テトラヒドロフラン(25.00 g)、10%水酸化ナトリウム水溶液(25.00 g)、メタノール(10.00 g)を加え、室温で1時間攪拌した。クロロホルム(25 mL)で2回分液を行った後、水層を濃塩酸でpHを1.21に調整し、クロロホルム(25 mL)で4回抽出、水(10 mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム(10.01 g)を加え攪拌し、ろ過、クロロホルム(10 mL)で洗浄後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3−[(ベンジルオキシ)カルボニル]―1,3−オキサジナン−2−カルボン酸(24)(8.120 g)を得た。
各種スペクトルデータは、実施例8のものと一致した。
Claims (5)
- 式(1)に示される(2S)−(2−{[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−1,3−オキサジナン−3−イル)[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノン 水和物の製造方法であって、
(c)前記式(5)に示される化合物を式(6)に示される化合物に変換する工程と、
(d)前記式(6)に示される化合物を式(7)に示される化合物に変換する工程と、
(e)前記式(7)に示される化合物を式(8)に示される化合物に変換する工程と、
(f)前記式(8)に示される化合物を式(9)に示される化合物に変換する工程と、
(g)前記式(9)に示される化合物および式(10)に示される化合物を縮合して式(11)に示される化合物に変換する工程と、
(h)前記式(11)に示される化合物を式(12)に示される化合物に変換する工程と、
(j)前記式(15)に示される化合物を式(16)に示される化合物に変換する工程と、
(l)式(12)に示される化合物を式(17)に示される化合物と反応させることにより前記式(1)に示される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする製造方法。
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---|---|---|---|---|
WO2001094322A1 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Merck & Co., Inc. | 4-benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazin-3-one and polymorphic forms thereof |
WO2013187467A1 (ja) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | 大正製薬株式会社 | ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体 |
WO2015087853A1 (ja) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | 大正製薬株式会社 | オキサジナン化合物の結晶形及びその製造方法 |
JP2015131803A (ja) * | 2013-12-13 | 2015-07-23 | 大正製薬株式会社 | ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体を含有する医薬 |
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---|---|---|---|---|
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001094322A1 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Merck & Co., Inc. | 4-benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazin-3-one and polymorphic forms thereof |
WO2013187467A1 (ja) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | 大正製薬株式会社 | ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体 |
WO2015087853A1 (ja) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | 大正製薬株式会社 | オキサジナン化合物の結晶形及びその製造方法 |
JP2015131803A (ja) * | 2013-12-13 | 2015-07-23 | 大正製薬株式会社 | ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体を含有する医薬 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BRANDS,K.M. ET AL.: "Efficient Synthesis of NK1 Receptor Antagonist Aprepitant Using a Crystallization-Induced Diastereos", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 125, no. 8, JPN6018032293, 2003, pages 2129 - 2135, XP002742845, ISSN: 0004764188, DOI: 10.1021/ja027458g * |
FENG,L. ET AL.: "N-heterocyclic dicarboxylic acids: broad-spectrum inhibitors of metallo-β-lactamases with co-antiba", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, no. 16, JPN6018032291, 2012, pages 5185 - 5189, XP055047981, ISSN: 0004764189, DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.06.074 * |
PERRON-SIERRA,F.M. ET AL.: "Synthesis of a novel dioxan sialic acid analog", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 45, no. 21, JPN6018032294, 2004, pages 4163 - 4166, XP004505302, ISSN: 0004764190, DOI: 10.1016/j.tetlet.2004.03.135 * |
SVETLIK,J. ET AL.: "Synthesis of some pyrazolo[1,5-c][1,3]benzoxazines and a new 5H-pyrazolo[1,5-c][1,3,2]benzoxazaphosp", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 42, no. 6, JPN6018032292, 2005, pages 1143 - 1147, XP055662934, ISSN: 0004764187, DOI: 10.1002/jhet.5570420616 * |
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