BRPI0719002A2 - Compostos de pirazol e triazol substituídos como inibidores de ksp - Google Patents

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BRPI0719002A2
BRPI0719002A2 BRPI0719002-6A BRPI0719002A BRPI0719002A2 BR PI0719002 A2 BRPI0719002 A2 BR PI0719002A2 BR PI0719002 A BRPI0719002 A BR PI0719002A BR PI0719002 A2 BRPI0719002 A2 BR PI0719002A2
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difluorphenyl
triazol
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Yi Xia
Kris G Mendenhall
Paul A Barsanti
Annette O Walter
David Duhl
Paul A Renhowe
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Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE PIRAZOL E TRIAZOL SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE KSP".
Antecedentes da Invenção Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício nos termos de 35 U.S.C. §119(e) para o pedido provisório US série N0 60/858.964, depositado em 13 de novembro de 2006, que aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se, de um modo geral, a compostos de pi- razol e triazol substituídos e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, ou pró-fármacos dos mesmos. Esta invenção refere-se ainda a composições de tais compostos junto com veículos farmaceuticamente aceitáveis, aos usos de tais compostos, a sua preparação, e a intermediários afins.
Estado da Técnica
Cinesinas são proteínas motoras que utilizam o trifosfato de a- denosina para se ligar a microtúbulos e gerar força mecânica. As cinesinas caracterizam-se por um domínio motor tendo cerca de 350 resíduos de ami- noácidos. As estruturas cristalinas de diversos domínios motores das cinesi- nas já foram resolvidas.
Atualmente, cerca de cem proteínas relacionadas à cinesina (KRP) já foram identificadas. As cinesinas estão envolvidas em vários pro- cessos biológicos celulares que incluem o transporte de organelas e vesícu- 25 Ias, e a manutenção do retículo endoplasmático. Vários KRPs interagem com os microtúbulos do fuso mitótico ou diretamente com os cromossomos e parecem desempenhar um papel essencial durante os estágios mitóticos do ciclo celular. Estas KRPs mitóticas são de particular interesse para o desen- volvimento de terápicos contra câncer.
A proteína de fuso de cinesina (KSP) (também conhecida como
Eg5, HsEg5, KNSL1, ou KIF11) é uma de várias proteínas motoras seme- lhantes à cinesina que estão localizadas no fuso mitótico e são sabidamente necessárias para a formação e/ou função do fuso mitótico bipolar.
Em 1995, foi mostrado que a depleção de KSP usando um anti- corpo direcionado contra o terminal C da KSP detém as células HeLa na mi- tose com arranjos de microtúbulos monoastrais (Blangy etal., Cell 83:1159- 1169, 1995). Mutações nos genes bimC e cut7, que são considerados homó- logos da KSP, provocam falha na separação do centrossoma em Aspergillus nidulans (Enos, A.P., & N.R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) e Schizosac- charomyces pombe (Hagan, I., & M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990). Tratamento das células seja com ATRA (ácido trans-retinoico), que reduz a expressão KSP no nível da proteína, ou depleção de KSP usando oligonu- cleotídeos antissentido revelou uma significativa inibição do crescimento em células de carcinoma de pâncreas DAN-G indicanddo que a KSP pode estar envolvida na ação antiproliferativa do ácido trans-retinoico (Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). O interessante é que foi mostrado que a quinase proteica pEg2 relacionada a Xenopus Iaevis Aurora se asso- cia e fosforila o XIEg5 (Giet, R., etal., J. Biol. Chem. 274:15005-15013, 1999). Substratos potenciais de quinases relacionadas à Aurora são de par- ticular interesse para o desenvolvimento de fármacos contra câncer. Por e- xemplo, as quinases Aurora 1 e 2 são superexpressas no nível de proteína e de RNA e os genes são amplificados em pacientes com câncer de cólon.
Foi mostrado que o primeiro inibidor de moléculas pequenas permeável a células para KSP, "monastrol", detém células com fusos mono- polares sem afetar a polimerização dos microtúbulos como ocorre com qui- mioterápicos convencionais tais como taxanos e alcalóides da vinca (Mayer, 25 T.U., etal., Science 286:971-974, 1999). O monastrol foi identificado como um inibidor em triagens baseadas em fenótipos e foi sugerido que este com- posto pode servir como piloto para o desenvolvimento de fármacos anticân- cer. Foi determinado que a inibição não é competitiva em relação ao trifosfa- to de adenosina e é rapidamente reversível (DeBonis, S., etal., Bioehemis- 30 try, 42:338-349, 2003; Kapoor1 T.M., et al., J. Cell Biol., 150:975-988, 2000).
Tendo em vista a importância de quimioterápicos aperfeiçoados, são necessários novos inibidores de KSP que sejam inibidores in vivo efica- zes de KSP e de proteínas relacionadas a KSP.
Sumário da Invenção
Em uma modalidade, esta invenção refere-se a compostos de pirazol e triazol substituídos e aos sais farmaceuticamente aceitáveis, éste- res, ou pró-fármacos dos mesmos, sua preparação, composições farmacêu- ticas, e usos para tratamento de doenças mediadas por KSP, em que os
compostos são representados pela fórmula (I):
R7
/NAN\ r1 r6^t"(-r2
R4
(!)
a/N R^
em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila e alquila
substituída;
R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, e alquila substituída;
R3 é selecionado do grupo que consiste em -L1-A1, em que L1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, e -S(O)2- e A1 15 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, e NR8R9;
R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, e alquinila subs- tituída;
ou R3 e R4 junto com os átomos respectivamente ligados aos mesmos se juntam para formar um grupo heterocicloalquila ou heterocicloal- quila substituída de cinco a sete membros em que opcionalmente um átomo adicional do anel é selecionado do grupo que consiste em O, S, ou NR11;
X é CR5 ou N;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, e alquila substituída; R6 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, e heteroarila, todos eles podendo ser opcionalmente subs- tituídos com -(R10)m em que R10 é como definido neste relatório, m é 1, 2, 3, ou 4, e cada R10 pode ser igual ou diferente quando m for 2, 3, ou 4;
R7 é -L2-A2 em que L2 é Ci-C5 alquileno e A2 é selecionado do
grupo que consiste em arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substi- tuída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloal- quila substituída, contanto que R7 não esteja preso a X;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi,
alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e hetero- cicloalquila substituída;
ou R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio que pende dos mesmos se juntam para formar um heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída;
R10 é selecionado do grupo que consiste em ciano, alquila, alqui- la substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, -CF3, alcóxi, alcóxi substituído, halo, e hidróxi; e R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila,
alquila substituída, -SC>2alquila, e -S02alquila substituída.
Descrição Detalhada da Invenção
A. Compostos da Invenção
Os compostos da invenção incluem aqueles de fórmula (I) ou um
sal farmaceuticamente aceitável, um éster, ou um pró-fármaco dos mesmos:
R7
/nAn\ r1
,N-^r4
r3 (I)
em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila e alquila
substituída; 2 t
R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, e alquila substituída;
R3 é selecionado do grupo que consiste em -L1-A11 em que L1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, e -S(O)2- e A1
é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, e NR8R9;
R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, e alquinila subs- tituída;
ou R3 e R4 junto com os átomos respectivamente ligados aos mesmos se juntam para formar um grupo heterocicloalquila ou heterocicloal- quila substituída de cinco a sete membros em que opcionalmente um átomo adicional do anel (além do heteroátomo de nitrogênio ao qual R3 e R4 estão ligados) é selecionado do grupo que consiste em O, S, ou NR11;
X é CR5 ou N;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, e alquila substituída;
R6 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, hetero-
cicloalquila, arila, e heteroarila, todos eles podendo ser opcionalmente subs- tituídos com -(R10)m em que R10 é como definido neste relatório, m é 1, 2, 3, ou 4, e cada R10 pode ser igual ou diferente quando m for 2, 3, ou 4;
R7 é -L2-A2 em que L2 é Ci-C5 alquileno e A2 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substi- tuída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloal- quila substituída, contanto que R7 não esteja preso a X;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila;
R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e hetero- cicloalquila substituída; ou R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio que pende dos
5
mesmos se juntam para formar um heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída;
Ia substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, -CF3, alcóxi, alcóxi substituído, halo, e hidróxi; e
R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, -S02alquila, e -SC>2alquila substituída.
Em uma modalidade, R2 é alquila. Em um aspecto, R2 é metila. Em um outro aspecto, R1 e R2 são metila.
Em uma modalidade, fornecemos um composto de fórmula (Ia) - (Ie) ou um sal, um éster, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
R10 é selecionado do grupo que consiste em ciano, alquila, alqui-
N-N
N-N
N-N
/
N-N em que R1, R31 R41 X, R61 e R7 são como definidos para a fórmula (I).
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I) e (Ia)-
(Ie)1 X é N.
Em outras modalidades dos compostos de fórmula (I) e (Ia)-(Ie)1 X é CR5. Em alguns aspectos, R5 é hidrogênio.
Em uma modalidade, os compostos da invenção são represen- tados pela fórmula (II) ou um sal, um éster, ou um pró-fármaco farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos:
R7 N—N/
(H) em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila e alquila
substituída;
R4 é alquila substituída com um a cinco substituintes seleciona- dos do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, amino, ami- no substituído, acilamino, halo, heterocicloalquila contendo nitrogênio, hete- rocicloalquila contendo nitrogênio substituído, heteroarila contendo nitrogê- nio, e heteroarila contendo nitrogênio substituído;
A1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila subs- tituída, alcóxi, alcóxi substituído, arila, arila substituída, heteroarila, heteroari- la substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, hetero- cicloalquila substituída, e NR8R9;
ou A1 e R4 junto com os átomos respectivamente ligados aos mesmos se juntam para formar um grupo heterocicloalquila ou heterocicloal- quila substituída em que opcionalmente um átomo adicional do anel é sele- cionado do grupo que consiste em O1 S1 ou NR11;
X é CR5Ou N;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, e alquila substituída;
R7 é -L2-A2 em que L2 é Ci-C5 alquileno e A2 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substi- tuída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloal- quila substituída;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila;
R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi,
alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e hetero- cicloalquila substituída;
ou R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio que pende dos mesmos se juntam para formar um heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída;
m é 1, 2, 3, ou 4, e cada R10 pode ser igual ou diferente quando m for 2, 3, ou 4; e
R10 é selecionado do grupo que consiste em ciano, alquila, alqui- Ia substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, -CF3, alcóxi, alcóxi substituído, halo, e hidróxi; e
R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, -S02alquila, e -S02alquila substituída.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (II), X é N. Em outras modalidades, dos compostos de fórmula (II), X é CR5.
Em alguns aspectos, R5 é hidrogênio.
Em uma modalidade, fornecemos um composto de fórmula (IIa) ou um sal, um éster, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
R7
N-N7
n _ ^in--R4
(Na).
Em uma modalidade, fornecemos um composto de fórmula (IIb)
ou um sal, um éster, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: R7
N-N7
~R
(Mb).
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), (Ia)-(Ie)1 (II)1 e (IIa)-(IIb)1 R1 é alquila. Em uma outra modalidade R1 é selecionado do gru- po que consiste em isopropila, t-butila, e propila.
Em uma modalidade, L1 é -CO-.
Em uma modalidade, A1 é arila ou arila substituída. Em alguns
aspectos A1 é fenila substituída ou não-substituído.
Em uma modalidade, A1 é heteroarila ou heteroarila substituída. Em alguns aspectos, A1 é piridil substituído ou não-substituído.
Em uma modalidade, A1 é cicloalquila ou cicloalquila substituída. Em uma modalidade, A1 é heterocicloalquila ou heterocicloalqui-
la substituída. Em alguns aspectos, A1 é morfolino substituído ou não- substituído.
Em uma modalidade, A1 é alquila ou alquila substituída. Em al- guns aspectos, A1 é alquila substituída com alcóxi ou hidróxi.
Em uma modalidade, A1 é 1,3-benzotiadiazol-4-ila, í-butóxi, bu-
tóxi, n-butóxi, ciclo-hexil, 2,2-dimetilpropóxi, etóxi, furan-3-ila, isoxazol-3-ila, metóxi, metila, 2-metilpropóxi, fenila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, n-propóxi, piridin-2-ila, piridina-3-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, te- tra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1H-tetrazol-1-ila, 2H-tetrazol-2- 20 ila, tiazol-4-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,3-benzotiadiazol-6-ila, 3,3- dihidrobenzo[1,2,3]tiadiazol-4-ila, benzimidazol-2-ila, benzimidazol-6-ila, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzoxadiazol-4-ila, ciclopentila, imidazol-4-ila, inda- zol-6-ila, iso-oxazol-5-ila, morfolin-2-ila, morfolino, tiadiazol-4-ila, pirrolidin-N- ila, pirazol-3-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, oxazol-4-ila, tetrazol-5-ila, ou 25 piperidin-N-il.
Em uma modalidade, A1 é um grupo arila ou heteroarila substitu- ída selecionado do grupo que consiste em 5-metila-2H-imidazol-4-ila, 2- aminotiazol-4-ila, 4-í-butilfenila, 2-clorofenila, 2-cloro-6-metilpirid-4-ila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 6-cloropiridin-3-ila, 3,4- diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 1,5-dimetila-1H-pirazol-3-ila, 2,4-dimetiltiazol-
5-ila, 1-etila-3-metila-1H-pirazol-5-ila, 2-metoxifenila, 4-metoxifenila, 4- metilisoxazol-3-ila, 5-metilisoxazol-4-ila, 4-metilfenila, 1-metila-3-
trifluorometila-1H-pirazol-4-ila, 1-metila-5-cloro-1H-pirazol-4-ila, 5-metila-1H- pirazol-3-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 2-pirrolidin-3-ilfenila, 4-(trifluorometila)fenila,
6-(trifluorometila)piridin-3-ila, 2,5-dimetiloxazol-4-ila, 2-aminotiazol-4-ila, 4- metilpirazol-5-ila, 3-trifluorometilpirazol-4-ila, 2-metila-3-trifluorometilpirazol- 5-ila, 4-cloro-1,3-dimetilpirazolo[3,4]piridina, e 1-metilbenzimidazol-2-il.
Em uma modalidade, A1 é um heterocíclico ou cicloalquila subs-
tituída selecionado do grupo que consiste em 3-[(aminoacetila)amino]ciclo- hexil, 1-metilpiperazin-4-ila, 3-(2-aminoetilsulfonilamino)ciclo-hexil, 1- metilcarbonilpiperidin-4-ila, 1-metoxicarbonilpiperidin-4-ila, quinuclidin-3-ila, 2-oxopirrolidin-5-ila, 2-oxopirrolidin-4-ila,
2-oxo-dihidrofuran-5-ila, 2-oxotiazolidin-4-ila, e 3-hidroxipirrolidin-5-il.
Em uma modalidade, A1 é 2-(hidroximetila)pirrolidin-1-il.
Em uma modalidade, A1 é um alquila substituída selecionado do grupo que consiste em 3-amino-2-oxo-1(2H)-piridinilmetila, cianometila, (N,N-dimetilamino)metila, etoximetila, p-fluorofenoximetila, hidroximetila, 1H- imidazol-1-ilmetila, metoximetila, (N-metilamino)metila, metilsulfonilmetila, (5- metila-1 H-tetrazol-1 -il)metila, (5-metila-2H
-tetrazol-2-il)metila, morfolin-4-ilmetila, 1H-pirazol-1-ilmetila, 1H-1,2,3-triazol-
1-ilmetila, 2H-1,2,3-triazol-2-ilmetila, 1H-1,2,4-triazol-1-ilmetila, 2H-1,2,4- triazol-2-ilmetila, 4H-1,2,
4-triazol-4-ilmetila, 1 H-tetrazol-1-ilmetila, 1H-tetrazol-5-ilmetila, 2H-tetrazol-2- ilmetila, imidazol-4-ilmetila, 1-metilpirazol-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, triflu- orometila, dimetilaminoetila, e 2-oxo-3-aminopirrolidin-1-ilmetila.
Em uma modalidade, A1 é NR8R9.
Em uma modalidade, R8 é hidrogênio.
Em uma modalidade, R8 e R9 são hidrogênio.
Em uma modalidade, R8 e R9 são alquila. Em alguns aspectos, R8 e R9 são metila. Em uma modalidade R9 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, e cicloalquila. Em alguns aspectos, R9 é selecio- nado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, metoximetila, metoxieti- la, furan-2-ilmetila, 2-hidroxietila, ciclopropila e isopropila.
Em uma modalidade, R9 é arila ou arila substituída. Em alguns
aspectos, R9 é selecionado do grupo que consiste em 4-cianofenila, 3,4- difluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila, 3,5-dinitrofeniIa, e fenila.
Em uma modalidade, R9 é heteroarila ou heteroarila substituída. Em alguns aspectos ("In some ws"), R9 é selecionado do grupo que consiste em tiophen-2-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, e 2,6-dicloropiridin-4-il.
Em uma modalidade, R9 é um grupo heterocicloalquila ou hete- rocicloalquila substituída. Em alguns aspectos, R9 é tetra-hidropiran-4-il ou A- (etoxicarbonil)piperidin-4-il.
Em uma modalidade, R9 é um hidróxi.
Em uma modalidade, R8 e R9 são ciclizados com o átomo de
nitrogênio ligado aos mesmos para formar um heterocíclico ou heterocíclico substituído. Em alguns aspectos, -NR8R9 é selecionado do grupo que con- siste em tiamorfolin-N-ila, 1,1-dioxotiamorfolin-N-ila, 1-oxotiamorfolin-1-ila, 2- (aminometileno)pirrolidin-N-ila, 2-(metoxicarbonil)pirrolidin-N-ila, 2,6- 20 dimetilmorfolin-N-ila, 3-hidroxipiperidin-N-ila, 3-hidroxipirrolidin-N-ila, A- (butilsulfonil)piperazin-N-ila, 4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-N-ila, A- (dimetilamino)piperidin-N-ila, 4-(etoxicarbonil)piperazin-N-ila, A-
(etilsulfonil)piperazin-N-ila, 4-(isopropilsulfonil)piperazin-N-ila, A- (metilcarbonil)piperazin-N-ila, 4-(metilsulfonil)piperidin-N-ila, A-
(metilsulfonil)piperazin-N-ila, 4-(morfolin-N-il)piperidin-N-ila, 4-(piperidin-N- il)piperidin-N-ila, 4-(propilsulfonil)piperazin-N-ila, 4-ciclo-hexilpiperazin-N-ila, 4-hidroxipiperidin-N-ila, 4-isopropilpiperazin-4-ila, 4-metilpiperidin-N-ila, iso- xazolidin-2-ila, morfolin-N-ila, piperazin-N-ila, piperidin-N-ila, 2- (hidrazinocarbonil)pirrolidin-N-ila, e pirrolidin-N-il.
Em algumas modalidades, R4 é alquila substituída. Em alguns
aspectos, R4 é alquila substituída com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, amino substituído, halo, alcóxi, alcóxi substitu- ído, e hidróxi.
Em algumas modalidades, R4 é selecionado do grupo que con- siste em: hidrogênio, piperidin-4-ila, -(CH2)2-NH2, -CH2-azetidin-3-ila, -CH2- (2,5-dihidropyrrol-3-il), -(CH2)3-imidazol-1-ila, -CH2-(1H-imidazol-4-il), -CH2- piridin-3-ila, -CH2-(2-hidroxipiridin-4-il), -CH2-(6-hidroxipiridin-3-il), -CH2- morfolin-2-ila, -CH2-pirrolidin-3-ila, -CH2-(3-fluoropirrolidin
-3-il), -CH2-(3-hidroxipirrolidin-3-il), -CH2-(4-fluoropirrolidin-3-il), -CH2-(4- hidroxipirrolidin-3-il), -CH2-(2-hidroximetilpirrolidin-3-il), -CH2-piperidin-3-ila, - CH2-[1 H-(1,2,3-triazol-4-il)], -CH2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)3-OH, -(CH2)3- 10 0(C0)-fenila, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3- NHOCH3, -(CH2)3-NHSO2CH3, -(CH2)3NH-(5-cianopiridin-2-il), -(CH2)3NH- ciclopropila, -(CH2)3NH-ciclobutila, -(CH2)3-(1H-imidazol-
2-il), -(CH2)3-(2-hidroxietilpiperidin-1-il), -(CH2)3NH(2-hidroximetilfenila), - (CH2)3NH-(5-trifluorometilpiridin-2-il), -(CH2)3NHCH2-ciclopropila,
(CH2)3NHCH2-{5-(piridin-3-iloxi)-1 H-indazol-3-il}, -(CH2)3NHCH2-(5-metoxi-
1 H-indazol-3-il), -(CH2)3NHCH2-(6-flúor-1 H-indazol-3-il), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, -CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2-(4- metilpiperazin-1-il), -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, (CH2)2CH(NH2)C(O)OH, -(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2,
(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, - (CH2)3NHC(0)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2,
(CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, -(CH2)3-NHCH2CO2H1 - (CH2)3-NHCH2C02CH2CH3, -(CH2)3-N(CH2CH2OH)2, -CH2)3-NHCH(CH2OH)2, -(CH2)3CH3l -(CH2)2CH(NH2)CH2OH1 -(CH2)2C(CH3)2NH2l (CH2)2CH(NH2)CH2OCH3i -(CH2)2CH(NH2)CH2F1 -CH2CHFCH(NH2)CH2OH, e -(CH2)2spirocylcopropila-NH2.
Em uma modalidade, R4 é selecionado do grupo que consiste em -(CH2)3NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2l -CH2CH(F)CH2NH2l -CH2-[2- (CH2OH)pirrolidin-3-il], -CH2-[4
-(OH)pirrolidin-3-il], -CH2-C(F)(spiropirrolidin-3-il), -(CH2)2CH(CH2F)NH2l - (CH2)2C(CH3)2NH2l -(CH2)2CH(CH3)NH2l e -(CH2)CH(CH2OCH3)NH2.
Em algumas modalidades, R3 e R4 ou A1 e R4 junto com os áto- mos respectivamente ligados aos mesmos se juntam para formar um grupo heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída de cinco a sete membros. Em alguns aspectos, o heterocicloalquila substituída é substituído com halo, alquila, ou com alquila substituída com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, amino substituído, halo, alcóxi, alcóxi substitu- ído, e hidróxi. Em alguns aspectos, o grupo heterocicloalquila ou heteroci- cloalquila substituída é selecionado do grupo que consiste em:
0Vn-X X. Xv
JD-^nh2 O=O^
H 0 o cr ° NH2
'Λ
N-\
O
O NH2
Λ
NH2 N—v /—NH2
N—s.,'"-QH b
0=< NH
Λ*
K
N^ \
γ>,
NH2
NH;
N-
H
Λ
NH,
*
N H
K
-O-N O-O^ oJCX
O— NH2 o—7 NH2
OH
NH;
NH,
>S K
N^1^NH2 _/Ν”^|'ΛΝνη2 O H
-N 0' H
Ο
N'
O' sCH3
'NH-
V
Ο:
N^YvNH2 N N NH2 0=\ J Ο
CH3 V-CT
Ο
K
NH2 Ν—\ N
O=/ ν-^ 0*^Ν
NH2 ·—O ΝΗ2 H3C' H3C'' e NH2
Em uma modalidade, R6 é arila ou arila substituída. Em algumas modalidades, R6 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 3- clorofenila, 3-fluorofenila, 2,5-difluorofenila, e 2,3,5-trifluorofenila.
Em uma modalidade, R6 é heteroarila ou heteroarila substituída.
Em uma modalidade, R6 é selecionado do grupo que consiste
em fenila, 3-bromofenila, 2-flúor-5-clorofenila, 2-cloro-5-fluorofenila, 3,5- dicholorfenila, 3-clorofenila, 4-cianofenila, 2,5-difluorofenila, 3-fluorofenila, 2- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 4-metilfenila, pirazin-2-ila, piridin- 2-ila, tiazol-2-ila, 2-trifluorometilfenila, e 3-trifluorometilfenila.
Em uma modalidade, R6 é selecionado do grupo que consiste
em 5-cloro-2-fluorofenila, 2-flúor-5-clorofenila, 3,5-difluorofenila, e 3,5- diclorofenila.
Em uma modalidade, A2 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 6-aminopiridin-2-ila, 3-clorofenila, 3-cianofenila, 2,4-difluorofenila, 15 2,5-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, A- fluorofenila, 3-hidroxifenila, 3-metoxifenila, 1-(5-metila)-isoxazol-3-ila, 2- metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, tetra-hidropiran-4-ila, tiazol-4-ila, e 5-trifluorometilfuran-2-il.
Em uma modalidade, A2 é 3-bromofenila, ou 3- triflourometilfenila.
Em uma modalidade, L2 é metileno e A2 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 3-fluorofenila, ou 3-hidroxifenila. Em alguns aspec- tos, R7 é benzila.
Em uma modalidade, R1 é t-butila, L2 é metileno, A2 é fenila, e R6 25 é fenila ou fenila substituída.
Em uma outra modalidade R1 é t-butila, L2 é metileno, A2 é feni- la, R6 é fenila substituída com 1 a 2 substituintes halo, tais como cloro ou flúor.
Em uma modalidade R1 é t-butila, R2 é hidrogênio, L2 é metileno, A2 é fenila, R4 é alquila substituída. Em algumas dessas modalidades, R4 é - (CH2)3NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NH2, (Ch2)2CH(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 ou - (CH2)2CH(CH2OH)NH2.
Compostos Representativos da Invenção
Compostos específicos dentro do escopo desta invenção estão exemplificados na Tabela 1 e na seção Experimental.
Métodos e Composições da Invenção
A invenção também fornece uma composição compreendendo um composto de fórmulas (I), (la)-(le), (II), e (IIa)-(IIb) (inclusive misturas e/ou sais dos mesmos) e um excipiente ou veículo farmaceuticamente acei- tável.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos pa- ra tratamento de um paciente mamífero que sofre de um distúrbio mediado, 15 pelo menos em parte, por KSP. Portanto, a presente invenção fornece méto- dos para tratamento de um paciente mamífero com necessidade de tal tra- tamento compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de fórmulas (I), (la)-(le), (II)1 e (IIa)-(IIb) (in- clusive misturas dos mesmos) seja isolado ou em combinação com outros 20 agentes anticâncer.
B. Definições e Generalidades
Como discutido acima, a presente invenção refere-se em parte a novos compostos de pirazol e triazol substituídos.
Deve ficar entendido que a terminologia usada neste relatório 25 tem apenas a finalidade de descrever modalidades particulares e não pre- tende limitar o escopo da presente invenção. Deve ser observado que con- forme usado neste relatório e nas reivindicações, as formas singulares "um" e "o" incluem os referentes plurais a menos que nitidamente indicado de ou- tra forma pelo contexto. Neste relatório e nas reivindicações que se seguem, 30 será feita referência a vários termos são definidos como tendo os seguintes significados:
Conforme usado neste relatório, "alquila" refere-se a grupos hi- drocarbila alifáticos saturados monovalentes tendo de 1 a 6 átomos de car- bono e mais preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono. Este termo é exempli- ficado por grupos tais como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, t- butila, n-pentila entre outros.
"Alquil substituída" refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 3, e
de preferência 1 a 2, substituintes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminoacil, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ciano, halogênio, hidróxi, nitro, carboxila, éster carboxílico, cicloalquila, cicloalquila substituída, 10 spirocicloalquila, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, heterocí- clico substituído, -S02-alquila, e -S02-alquila substituída.
"Alquileno" refere-se a grupos hidrocarbil alifáticos saturados divalentes de preferência tendo de 1 a 5 e mais preferivelmente 1 a 3 áto- mos de carbono que são de cadeia reta ou ramificada. Este termo é exempli- 15 ficado por grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH2CH(CH3)-) ou (-CH(CH3)CH2-) entre ou- tros.
"Alcóxi" refere-se ao grupo "alquila-O-" que inclui, a título de e- xemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, t-butóxi, sec-butóxi, n- pentóxi entre outros.
"Alcóxi substituído" refere-se ao grupo "alquila substituída-O-".
"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquila-C(O)-, alquila substi- tuída-C(O)-, alquenila-C(O)-, alquenila substituída-C(O)-, alquinila-C(O)-, alquinila substituída-C(O)- cicloalquila-C(O)-, cicloalquila substituída-C(O)-, 25 arila-C(O)-, arila substituída-C(O)-, heteroarila-C(O)-, heteroarila substituída- C(O)-, heterocíclico-C(O)-, e heterocíclico substituído-C(O)-, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi- tuída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como 30 definidos neste relatório.
"Aminoacil" refere-se ao grupo -C(O)NRR em que cada R é in- dependentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi- tuída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído e em que cada R é ligado para formar junto com o átomo de nitrogênio um anel heterocíclico 5 ou heterocíclico substituído em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hete- rocíclico e heterocíclico substituído são como definidos neste relatório.
"Acilóxi" refere-se aos grupos alquila-C(0)0-, alquila substituída- 10 C(O)O-, alquenila -C(O)O-, alquenila substituída-C(0)0-, alquinila-C(0)0-, alquinila substituída-C(0)0-, arila-C(0)0-, arila substituída-C(0)0-, cicloal- quila-C(0)0-, cicloalquila substituída-C(0)0-, heteroarila-C(0)0-, heteroarila substituída-C(0)0-, heterocíclico-C(0)0-, e heterocíclico substituído-C(0)0- em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, 15 alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituí- da, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituí- do são como definidos neste relatório.
"Oxiacil" ou "éster carboxílico" refere-se aos grupos -C(O)O- alquila, -C(0)0-alquila substituída, -C(0)0-alquenila, -C(0)0-alquenila subs- 20 tituída, -C(0)0-alquinila, -C(0)0-alquinila substituída, -C(0)0-arila, -C(O)O- arila substituída, -C(0)0-cicloalquila, -C(0)0-cicloalquila substituída, - C(0)0-heteroarila, -C(0)0-heteroarila substituída, -C(0)0-heterocíclico, e - C(0)0-heterocíclico substituído em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila 25 substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hete- rocíclico e heterocíclico substituído são como definidos neste relatório.
"Alquenila" refere-se a grupos alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono e de preferência 2 to 4 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e de preferência de 1 a 2 pontos de insaturação alquenila. Tais grupos são exemplificados por vinila, alil, but-3-en-1-ila, entre outros.
"Alquenila substituída" refere-se a grupos alquenila tendo de 1 a
3 substituintes, e de preferência 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, a- mino substituído, aminoacil, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ciano, halogênio, hidróxi, nitro, carboxila, éster carboxílico, cicloalquila, ciclo- alquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e hete- 5 rocíclico substituído com a condição de que qualquer substituição hidróxi não esteja presa a um átomo de carbono vinílico (insaturado).
"Alquinila" refere-se a grupos alquinila tendo de 2 a 6 átomos de carbono e de preferência 2 a 3 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e de preferência de 1 a 2 pontos de insaturação alquinila.
"Alquinila substituída" refere-se a grupos alquinila tendo de 1 a 3
substituintes, e de preferência 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminoacil, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, cia- no, halogênio, hidróxi, nitro, carboxila, éster carboxílico, cicloalquila, cicloal- 15 quila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e hetero- cíclico substituído com a condição de que qualquer substituição hidróxi subs- titution não esteja presa a um átomo de carbono acetilênico.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
"Ciano" refere-se ao grupo -CN.
"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR'R" em que R' e R"
são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, hete- roarila, heteroarila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído, -SO2- 25 alquila, -S02-alquila substituída, e em que R' e R" são ligados, junto com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído contanto que R' e R" não sejam ambos hidrogê- nio. Quando R' é hidrogênio e R" é alquila, o grupo amino substituído é às vezes chamado neste relatório de alquilamino. Quando R' e R" são alquila, o 30 grupo amino substituído é às vezes chamado neste relatório de dialquilami- no. Quando mencionamos um amino monossubstituído, entende-se que ou R' ou R" é hidrogênio porém não ambos. Quando mencionamos um amino dissubstituído, entende-se que nem R' nem R" é hidrogênio.
"Acilamino" refere-se aos grupos -NRC(0)alquila, NRC(0)alquila substituída, -NRC(0)cicloalquila, -NRC(0)cicloalquila substi- tuída, -NRC(0)alquenila, -NRC(0)alquenila substituída, -NRC(0)alquinila, - 5 NRC(0)alquinila substituída, -NRC(0)arila, -NRC(0)arila substituída, - NRC(0)heteroarila, -NRC(0)heteroarila substituída, -NRC(0)heterocíclico, e -NRC(0)heterocíclico substituído em que R é hidrogênio ou alquila e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, hete- 10 roarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são como definidos neste relatório.
"Nitro" refere-se ao grupo -NO2.
"Arila" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico aromático mo- novalente de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, 15 fenila) ou vários anéis condensados (por exemplo, naftil ou antrila) no qual os anéis condensados podem ser aromáticos ou não (por exemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ila, entre outros) contanto que o ponto de ligação esteja em um átomo de carbono aromático. Arilas preferidas incluem fenila e naftil.
"Arila substituída" refere-se a grupos arila que são substituídos
com 1 a 3 substituintes, e de preferência 1 a 2 substituintes, selecionado do grupo que consiste em hidróxi, acil, acilamino, acilóxi, alquila, alquila substi- tuída, alcóxi, alcóxi substituído, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, amino, amino substituído, aminoacil, arila, arila substitu- 25 ida, arilóxi, arilóxi substituído, carboxila, éster carboxílico, ciano, tiol, alquiltio, alquiltio substituído, ariltio, ariltio substituído, heteroariltio, heteroariltio subs- tituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, heterocíclicotio, heterocíclicotio substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, halo, nitro, heteroarila, hete- roarila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroarilóxi, hete- 30 roarilóxi substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, amino sulfonil (NH2-SO2-), e amino substituído sulfonil.
"Arilóxi" refere-se ao grupo arila-O- que inclui, a título de exem- pio, fenóxi, naftóxi, entre outros.
"Arilóxi substituído" refere-se a grupos arila substituída-O-,
"Carboxila" refere-se a -COOH ou sais do mesmo.
"Cicloalquila" refere-se a grupos alquila cíclicos de 3 a 10 áto- mos de carbono tendo um único anel ou vários anéis incluindo, a título de exemplo, adamantil, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclooctil entre ou- tros.
''Espirocicloaiquila'' refere-se a grupos cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono tendo um anel cicloalquila com uma união espiral (a união for- mada por um único átomo que é o único membro comum dos anéis) confor- me exemplificado pela estrutura a seguir:
"Cicloalquila substituída" refere-se a um grupo cicloalquila, tendo de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, oxo (=0), tioxo (=S), alcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, 15 acilóxi, amino, amino substituído, aminoacil, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ciano, halogênio, hidróxi, nitro, carboxila, éster carboxílico, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, hete- rocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquila e -SO2-CidoaIquiIa
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo e de preferência é flúor ou cloro.
"Hidróxi" refere-se ao grupo -OH.
"Heteroarila" refere-se a um grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Tais grupos heteroarila podem ter um 25 único anel (por exemplo, piridinila ou furila) ou vários anéis condensados (por exemplo, indolizinila ou benzotienila) em que os anéis condensandos podem ou não ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo contanto que o ponto de ligação seja através de um átomo do grupo heteroarila aromático. Em uma modalidade, os átomos de nitrogênio e/ou enxofre no anel do grupo 30 heteroarila são opcionalmente oxidados para resultar nas porções N-óxido (N-»0), sulfinila, ou sulfonil. Heteroarilas preferidas incluem piridinila, pirrolil, indolil, tiofenila, e furanil.
"Heteroarila substituída" refere-se a grupos heteroarila que são substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do mesmo grupo de subs- tituintes definido para arila substituída.
"Heteroarila contendo nitrogênio" e "heteroarila contendo nitro- gênio substituído" refere-se a grupos heteroarila e grupos heteroarila substi- tuída compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e opcio- nalmente compreendendo outros heteroátomos diferentes de nitrogênio no anel tais como enxofre, oxigênio entre outros.
"Heteroarilóxi" refere-se ao grupo -O-heteroarila e "heteroarilóxi substituído" refere-se ao grupo -O-heteroarila substituída em que heteroarila e heteroarila substituída são como definidos neste relatório.
"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou "heterocicloalquila" ou "hete- 15 rodclil" refere-se a um grupo saturado ou não saturado (porém não aromáti- co) tendo um único anel ou vários aneis condensados, incluindo sistemas de anéis fundidos ligados por meio de ponte ou sistemas de anéis em espiral, de 1 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados do gru- po que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio no anel em que, em sis- 20 temas de anéis fundidos, um ou mais dos anéis podem ser cicloalquila, arila ou heteroarila contanto que o ponto de ligação seja através do anel heterocí- clico. Em uma modalidade, os átomos de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para resultar nas porções N-óxido, sulfinila, e sulfonil.
"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquila substituída" ou
"heterociclil substituído" refere-se a grupos heterociclil que são substituídos com 1 a 3 dos mesmos substituintes definidos para cicloalquila substituída.
Exemplos de heterociclilas e heteroarilas incluem, porém sem limitação, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piri- dazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cino- lina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotia- zol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinila, tiomorfolinila (também chamado de tiamorfolinila), 1,1- dioxotiomorfolinila, piperidinila, pirrolidina, tetra-hidrofuranil, entre outros.
"Heterocíclico contendo nitrogênio" e "heterocíclico contendo nitrogênio substituído" refere-se a grupos heterocíclico e grupos heterocícli- co substituído compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e opcionalmente compreendendo outros heteroátomos diferentes de nitrogê- nio no anel tais como enxofre, oxigênio entre outros.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Alquiltio" ou "tioalcóxi" refere-se ao grupo -S-alquila.
"Alquiltio substituído" ou "tioalcóxi substituído" refere-se ao grupo -S-alquila substituída.
"Ariltio" refere-se ao grupo -S-arila, em que arila é como definido
acima.
"Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-arila substituída, em que arila substituída é como definido acima.
"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroarila, em que hetero- arila é como definido acima.
"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S-heteroarila substituída, em que heteroarila substituída é como definido acima.
"Heterocíclicotio" refere-se ao grupo -S-heterocíclico e "heterocí- clicotio substituído" refere-se ao grupo -S-heterocíclico substituído, em que heterocíclico e heterocíclico substituído são como definidos acima.
"Heterociclilóxi" refere-se ao grupo heterociclil-O- e "heterocicli- lóxi substituído refere-se ao grupo heterociclil substituído-O- em que hetero- ciclil e heterociclil substituído são como definidos acima.
"Cicloalquiltio" refere-se ao grupo -S-cicloalquila e "cicloalquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-cicloalquila substituída, em que cicloalqui- la e cicloalquila substituída são como definidos acima.
"Atividade biológica" conforme usado neste relatório refere-se a uma concentração de inibição quando testada em pelo menos um dos en- saios descritos em qualquer um dos Exemplos 12-14 e definida em pelo me- nos um exemplo dos mesmos.
Conforme usado neste relatório, o termo "sais farmaceuticamen- te aceitáveis" refere-se aos sais de ácidos ou de metais alcalinos terrosos atóxicos dos compostos de fórmula (I), (Ia)-(Ie)1 (II), e (lla)-(llb). Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos de fórmula (I), (la)-(le), (II), e (lla)-(llb), ou por reação separada das funções base ou ácido com um ácido ou base orgânica ou inorgânica adequada, respectivamente. Sais representativos incluem, porém sem limi- tação, os seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforassulfonato, diglico- nato, ciclopentanepropionato, dodecilsulfato, etanossulfonato, glicoheptanoa- to, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossul- fonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persul- fato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartara- to, tiocianato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Também, os grupos con- tendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como alquila halogenetos, tais como metila, etila, propila, e cloreto de butila, bro- metos, e iodetos; sulfatos de dialquila como dimetila, dietila, dibutila, e sulfa- tos de diamila, halogenetos de cadeia longa tais como decil, laurila, miristil e cloretos de estearila, brometos e iodetos, aralquila halogenetos como benzila e fenetila brometos, e outros. Produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo são assim obtidos.
Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inor- gânicos tais como ácido clorídrico, ácido enxofreico e ácido fosfórico e áci- dos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanossulfôni- 30 co, ácido succínico e ácido cítrico. Sais de adição de base podem ser prepa- rados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos de fórmula (I), (la)-(le), (II), e (lla)-(llb), ou separadamente por reação de por- ções ácido carboxílico com uma base adequada tal como o hidróxido, carbo- nato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável ou com amônia, ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, cátions à base 5 de metais alcalinos e metais alcalinos terrosos, tais como sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio entre outros, assim como cátions de amônio, amônio quaternário, e amina, incluindo, porém sem limitação amô- nio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilami- na, trietilamina, etilamina, entre outros. Outras aminas orgânicas representa- 10 tivas úteis para a formação de sais de adição de base incluem dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina entre outros.
Conforme usado neste relatório, o termo "éster farmaceutica- mente aceitável" refere-se a ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aque- les que se rompem no corpo humano para deixar o composto parental, um 15 sal do mesmo, ou um metabólito farmaceuticamente ativo. Grupos éster a- dequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico e alcanodioico, nos quais cada porção alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais que 6 átomos de carbono. Exemplos 20 representativos de ésteres particulares incluem, porém sem limitação, formi- atos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
O termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" conforme usado neste relatório refere-se aos pró-fármacos dos compostos da presente invenção que, no âmbito de critério médico razoável, são adequados para 25 uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, entre outros, condizentes com uma relação risco/beneficio razoável, e eficazes para o uso pretendido, assim como as formas zwitteriônicas, em que possível, dos compostos da invenção. O termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que são rapidamen- 30 te transformados in vivo para produzir o composto parental ou um metabólito farmaceuticamente ativo da fórmula acima, por exemplo por hidrólise no sangue. Uma discussão é encontrada em T. Higuchi & V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Ed- ward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Phar- maceutical Association & Pergamon Press, 1987, ambos aqui incorporados a título de referência.
Conforme usado neste relatório "agentes anticâncer" ou "agente
para o tratamento de câncer" refere-se a agentes que incluem, a título de exemplo apenas, agentes que induzem a apoptose; polinucleotídeos (por exemplo, ribozimas); polipeptídios (por exemplo, enzimas); fármacos; mimé- ticos biológicos; alcalóides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorais; 10 antimetabólitos; hormônios; compostos à base de platina; anticorpos mono- clonais conjugados a fármacos anticâncer, toxinas, e/ou radionuclídeos; mo- dificadores de resposta biológica (por exemplo interferons e interleucinas etc.); agentes para imunoterapia adotiva; fatores de crescimento hematopoi- éticos; agentes que induzem a diferenciação de células tumorosas (por e- 15 xemplo ácido frans-retinoico etc.); reagentes para terapia gênica; reagentes e nucleotídeos para terapia antissentido; vacinas contra tumor; inibidores de angiogênese, entre outros. Numerosos outros agentes são de conhecimento do especialista na técnica.
Fica entendido que em todos os grupos substituídos definidos 20 acima, polímeros a que se chegam definindo substituintes com outros substi- tuintes para os mesmos não devem ser incluídos nesta invenção. Em tais casos, o número máximo de tais substituintes é três. Por exemplo, sucessi- vas substituições de grupos arila substituída com dois outros grupos arila substituída limitam-se a -arila substituída-(arila substituída)-arila substituída. 25 Igualmente, fica entendido que as definições acima não preten-
dem incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, metila substituída com 5 grupos flúor ou um grupo hidróxi alfa em relação à insatu- ração etenílico ou acetilênica). Tais padrões de substituição não permissí- veis são bastante conhecidos pelos especialistas na técnica.
Os compostos desta invenção podem apresentar estereoisome-
ria devido à presença de um ou mais centros assimétricos ou quirais nos compostos. A presente invenção contempla os vários estereoisômeros e misturas dos mesmos. A representação dos compostos de fórmula (I), (Ia)- (Ie)1 (II)1 e (IIa)-(IIb) inclui os estereoisômeros dos mesmos a não ser que a estereoquímica de um estereocentro particular esteja de alguma forma indi- cada. Alguns dos compostos da invenção compreendem átomos de carbono 5 assimetricamente substituídos. Tais átomos de carbono assimetricamente substituídos podem resultar nos compostos da invenção compreendendo misturas de estereoisômeros em um átomo de carbono assimetricamente substituído particular ou um único estereoisômero. Como resultado, misturas racêmicas, misturas de diastereômeros, enantiômero individual, assim dias- 10 tereômeros individuais dos compostos da invenção estão incluídos na pre- sente invenção. Os termos configuração "S" e "R", conforme usados neste relatório, são como definidos pelo IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Os enantiômeros desejados podem ser obtidos por síntese 15 quiral a partir de materiais de partida quirais comercialmente disponíveis por métodos bastante conhecidos na literatura, ou podem ser obtidos a partir de misturas dos enantiômeros separando-se o enantiômero desejado usando técnicas conhecidas.
Os compostos desta invenção também podem apresentar iso- meria geométrica. Isômeros geométricos incluem as formas c/s e trans dos compostos da invenção com porções alquenila ou alquenilenila. A presente invenção compreende os isômeros geométricos e estereoisômeros individu- ais e misturas dos mesmos.
C. Preparação dos compostos Os compostos desta invenção podem ser preparados a partir de
materiais de partida facilmente disponíveis usando os métodos gerais e pro- cedimentos a seguir. A menos que de outra forma indicado, os materiais de partida encontram-se comercialmente disponíveis e são bastante conhecidos na literatura. Será observado que em que condições processuais típicas ou 30 preferidas (isto é, temperaturas reacionais, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões) são dadas, outras condições processuais também podem ser usadas a menos que de outra forma indicado. As condi- ções reacionais ótimas podem variar com os reagentes ou solvente particu- lares usados, mas tais condições podem ser determinadas pelo especialista na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
Adicionalmente, como ficará evidente para os especialistas na 5 técnica, grupos protetores convencionais podem ser necessários para impe- dir que alguns grupos funcionais sofram reações indesejadas. Grupos prote- tores adequados para vários grupos funcionais assim como as condições adequadas para proteger e desproteger grupos funcionais particulares são bastante conhecidos na literatura. Por exemplo, vários grupos protetores 10 estão descritos em T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Or- ganic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, e referências ali citadas.
Além disso, os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros quirais. Por conseguinte, se desejado, tais compostos podem 15 ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, isto é, como enan- tiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas com estereoisômero. Todos estes estereoisômeros (e misturas enriquecidas) es- tão incluídos no escopo desta invenção, a menos que de outra forma indica- do. Estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser prepara- 20 dos usando, por exemplo, materiais de partida oticamente ativos ou reagen- tes estereosseletivos bastante conhecidos na literatura. Alternativamente, as misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas usando, por exemplo, cromatografia em coluna quiral, agentes de resolução quiral, entre outros.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para prepa-
rar um composto de fórmula (I) em que X é N:
R7
/nAn\ r1
r6^QH~r2
r3'N-R4
Este método compreende:
a) reagir um composto de fórmula (III) com um composto de fór- mula (IV) em condições de acilação para formar um composto de fórmula (V) em que R11 R21 e R6 são como anteriormente definidos e PG é um grupo pro- tetor de nitrogênio
Y vNH ^
JHNH2 0^~^-P·2 R2
R6 NH (III) NHPG (|V) NHPG (V);
b) aquecer um composto de fórmula (V) para formar um compos- to de fórmula (VI)
, //"NH
NHPG (VI);
c) reagir um composto de fórmula (VI) com R7-X7 para formar um composto de fórmula (VIIa) ou (Vllb), em que R7 é como anteriormente defi- nido e X7 é um grupo deslocável
R7 ^
,N-Kr N^m
R6^\ JL r1 2 R6_4 I R1 2
Ν^γ-R2 N-^X^R2
MHPG (VIIa) NHPG (Vllb);
d) expor um composto de fórmula (VIIa) ou (Vllb) a condições de
desproteção para remover o grupo protetor PG para formar (VIIIa) ou (VIIIb)
R7
.R7
N
R'
N
R2
NH
2
(VIIIa) iNn 2 (viiib);
e) reagir um composto de fórmula (VIIIa) ou (VIIIb) com R4-X4 em condições de acoplamento ou com R4aCHO em condições de aminação redutora em que R4 é como anteriormente definido e R4aCH2- é R4 e X4 é um grupo deslocável para formar um composto de fórmula (IXa) ou (IXb) rK7Jl r1 2
HNv
r4 (IXa) R** (IXb);
f) reagir um composto de fórmula (IXa) ou (IXb) com R3-X3 em condições de acoplamento em que R3 é como anteriormente definido e X3 é
um grupo deslocável para formar um composto de fórmula (I) em que X é N
R7
N
R3'
1
g) opcionalmente converter um composto de fórmula (IXa) ou (IXb) em um composto de fórmula (Xa) ou (Xb) em que W é -C(Y)-X3 em que X3 é um grupo deslocável e Y é =O ou =S1 e reagir o composto em que W é - C(Y)-X3 com HNR8R9 para formar um composto de fórmula (I) em que R3 é - C(Y)NR8R9
w R4 (Xb); e
h) opcionalmente converter um composto de fórmula (I) em que X é N em um éster, um pró-fármaco, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade, o composto de fórmula (III) é preparado
por reação da nitrila (XI) em que R6 é como anteriormente definido com um
sulfeto e uma base orgânica para formar a tioamida (XII).
S NHNH2
R6 R6 NH2 R6' 'NH
(XI) (XII) (III)
Sulfetos adequados incluem (NH4)2S e aminas adequadas inclu-
em trietilamina e/ou piridina. A tioamida (XII) é então reagida com um a dois equivalentes de hidrazina em um solvente polar tais como etanol para dar -R2
(IN). Um exemplos deste processo em que R6 é 2,5-difluorobenzonitrila está mostrado na Etapa A do Exemplo 1.
Em uma outra modalidade a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula (V) por reação de (III) com (IV) em condi- ções de acilação.
R H R\
OH 1 Y NH 1
NHNH2 0^k^-R2 %
R6 NH (III) NHPG (|\/) NHPG (V)
Tais condições incluem converter (IV) em um anidrido misto tal como por reação ou (IV) com um alquilcloroformiato tal como etilcloroformia- to e tratar o anidrido resultante com hidrazida (III) para formar (V). Em alguns aspectos, o grupo protetor de amina é t-butoxicarbonilóxi (Boc). Um exemplo 10 deste processo para formar (V) em que R6 é 2,5-difluorobenzonitrila, PG é Boc, R1 é t-butila, e R2 é hidrogênio está mostrado na Etapa B do Exemplo 1.
Em uma modalidade a invenção fornece um método para prepa- rar um composto de fórmula (VI) por aquecimento de (V) em um solvente tendo um ponto de ebulição maior que 100 0C tal como xileno.
N-NH
J R1
n^\^R2
NHPG (VI)
Tipicamente, (V) é aquecido em xilenos até cerca de 150°C e um sifão Dean Stark é empregado para remover o subproduto aquoso de ponto de ebulição mais baixo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para prepa- 20 rar um composto de fórmula (VIIa) ou (Vllb). Um composto de fórmula (VI) é reagido com R7-X7 em que R7 é como anteriormente definido e X7 é um gru- po deslocável. Em alguns aspectos, R7 é benzila. Em outros aspectos, X7 é um halogênio. Em ainda outros aspectos R7-X7 é brometo de benzila. A rea- ção pode ser realizada em condições de alquilação. Tais condições incluem 25 o uso de um solvente polar tal como dimetilformamida e uma base tal como CS2CO3. A reação pode resultar em uma mistura de (VIIa) e (Vllb) e cada um pode ser isolado individualmente por cromatografia neste estágio ou em um estágio posterior quando esses compostos são empregados como materiais de partida. Um exemplo da formação de (VIIa) e (Vllb) quando R7 é benzila está mostrado na Etapa E do Exemplo 1
|SL· m
VrIj R / N
' R12 r H Ji r1 ,
N-jN^r N-As^r2
NHPG (VMa) NHPG (Vllb).
Em uma modalidade a invenção fornece um composto interme-
diário de fórmula (VIIIa) ou (VIIIb) em que R11 R21 R6, e R7 são como defini- dos para a fórmula (I):
-r7
B // N
R Λ R1 ,
nh2 (VIIIa) Nri2 (Vlllb).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto intermediário de fórmula (VIIIa) ou (Vlllb) por exposi- 10 ção de um composto de fórmula (VIIa) ou (Vllb) a condições de desproteção. Em um aspecto quando PG é Boc, o grupo protetor é removido por exposi- ção a condições ácidas tais como tratamento com ácido trifluoracético. Um exemplo desta desproteção está mostrado na Etapa F do Exemplo 1.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para
15 preparar um composto intermediário de fórmula (IXa) ou (IXb):
R7
d7 N.
IN
R1
R6-C Jt R' 2
HNv á HNv
R4 (IXa) R4 (IXb).
Um composto de fórmula (VIIIa) ou (Vlllb) é reagido com R4-X4 em que X4 é um grupo deslocável tal como um átomo de halogênio, ou com R4aCHO em condições de aminação redutora em que R4 e R4a são como anteriormente definidos para formar um composto de fórmula (IXa) ou (IXb). Condições de aminação redutora adequadas incluem tratamento de uma solução contendo (VIIIa) e (Vlllb) com um ácido fraco para efetuar formação de imina seguida da adição de um agente redutor. Em alguns aspectos o ácido é um ácido orgânico tal como ácido canforassulfônico ou um ácido mi- neral tal como ácido acético, e o agente redutor é um borohidreto tal como triacetoxiborohidreto.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula (I) em que X é N
R7
tN. Ri
N-Uj
3' "R4
por reação de um composto de fórmula (IXa) ou (IXb) em condições de aco- plamento adequadas com R3-X3 em que R3 é como anteriormente definido e X3 é um grupo deslocável tal como um átomo de halogênio. Em alguns as- pectos R3-X3 é um acil halogeneto e a reação é realizada na presença de uma base orgânica tal como trietilamina.
Compostos de fórmula (I) em que X é N podem ser opcional- mente preparados por conversão de um composto de fórmula (IXa) ou (IXb) 15 em um composto de fórmula (Xa) ou (Xb) em que W é -C(Y)-X3 em que X3 é um grupo deslocável e Y é =O ou =S. Em um exemplo, (IXa) ou (IXb) é rea- gido com trifosgênio para formar (Xa) ou (Xb) em que W é -C(O)-CI. O inter- mediário resultante é então reagido com HNR8R9 para formar um composto
de fórmula (I) do tipo ureia em que R3 é -C(O)NR8R9.
R7
,R7
R'
R2
-N.
w' vR4 (Xa) w' R4 (Xb).
Modificações adicionais em (Xa) e (Xb) para formar compostos
de fórmula (I) em que W e R4 se juntam para formar um anel heterocicloal- quila ou heterocicloalquila substituída serão evidentes para o especialista na técnica. Um exemplo de tais modificações está mostrada no Exemplo 5.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula (I) em que X é CR5 como mostrado no Esquema 1, em que R11 R2, R51 R61 e R7 são como anteriormente definidos e PG é um grupo protetor de nitrogênio.
Esquema 1
o
R6COCH2R5
HO'
(XIV)
R2 NHPG
NHPG
(XV)
R
NHPG
R NH2NH2
(XVI)
N-N ΙΊ —IN <
r-Vyr!
N-N
, r’R!
R5 NHPG +
(XVIIa)
R0 NHPG (XVIIb)
N-N N-N
Vt»!
R= NH2 (XVIIIa)
R
R3 NH2 (XVIIIb)
O ácido (XIV) é convertido em (XV) em que LG é um grupo des-
locável adequado tal como halo ou imidazol, este último podendo ser prepa- rado, por exemplo, por reação de (XIV) com um reagente de acoplamento tal como carbonildiimidazol. Tratamento da cetona R6COChkR5 com uma base orgânica tal como hexametildissilazida de lítio para formar o enolato corres- 10 pondente seguido de reação com (XV) dá o beta-ceto composto (XVI). O composto (XVI) é então tratado com uma azida R7NH2NH2 para formar pira- zóis (XVII) e (XVIIb). Alternativamente, (XVI) é tratado com hidrazina para formar pirazóis em que o átomo de nitrogênio é não-substituído, seguido de alquilação com um composto R7 adequado para formar (XVII) e (XVIIb) da 15 maneira descrita acima para a síntese dos compostos (VIIa) e (Vllb). Des- proteção de (XVIIa) e (XVIIb) dá as aminas (XVIIIa) e (XVIIIb) corresponden- tes. Os compostos intermediários (XVIIIa) e (XVIIIb) podem ser ainda funcio- nalizados de acordo com os procedimentos descritos acima e nos exemplos para compostos de fórmula (VIIIa) ou (Vlllb).
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto interme-
diário de fórmula (XVIIIa) e (XVIIIb) em que R1, R2, R5, R6, e R7 são como definidos para a fórmula (I):
(XVIIIa)
(XVII Ib). Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar uma base livre de um composto de fórmula (I), (la)-(le), (II), ou (IIa)- (IIb) que compreende reagir um sal de adição de ácido do composto com uma base para formar a base livre correspondente.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para
preparar um sal de um composto de fórmula (I), (la)-(le), (II), ou (IIa)-(IIb) que compreende:
a) reagir uma base livre de um composto de fórmula (I), (la)-(le),
(II), ou (IIa)-(IIb) com um ácido para dar um sal de adição de ácido; ou b) converter um sal de um composto de fórmula (I), (la)-(le), (II),
ou (IIa)-(IIb) em um outro sal de um composto de fórmula (I), (la)-(le), (II), ou (lla)-(llb).
D. Formulações Farmacêuticas
Quando empregados como fármacos, os compostos da presente 15 invenção geralmente são administrados na forma de composições farmacêu- ticas. Estas composições podem ser administradas por várias vias que in- cluem oral, parenteral, transdérmica, tópica, retal, e intranasal. Esses com- postos são eficazes, por exemplo tanto como composições injetáveis quanto como composições orais. Tais composições são preparadas de maneira 20 bastante conhecida na literatura farmacêutica e compreende pelo menos um composto ativo.
Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o componente ativo, um ou mais dos compostos da presente invenção acima associados a veículos farmaceuticamente aceitáveis. Para 25 fazer as composições desta invenção, o componente ativo normalmente é misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerrado em tal veículo que pode estar na forma de uma cápsula, um sachê, um papel ou outro recipiente. O excipiente empregado é tipicamente um excipiente ade- quado para administração a seres humanos ou outros mamíferos. Quando o 30 excipiente serve como diluente, ele pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que age como um veículo, um veículo ou um meio para o compo- nente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, píluas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas de gelatina vazias, elixires, suspen- sões, emulsões, soluções, xaropes, aerosóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do com- posto ativo, cápsulas de gelatina mole e gelatina dura, supositórios, soluções 5 injetáveis estéreis, e pós embalados estéreis.
Para preparar uma formulação, pode ser necessário triturar o composto ativo para dar o tamanho de partícula apropriado antes de combi- ná-lo com os outros componentes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, normalmente ele é triturado até um tamanho de partícula menor 10 que malha 200. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula normalmente é ajustado por trituração para dar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de malha 40.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, 15 dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estérila, xarope, e metila celulose. As for- mulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como tal- co, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes 20 emulsificantes e suspensores; agentes preservativos tais como metila- e propilhidroxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar liberação rápida, sistemática ou lenta do componente ativo depois da admi- nistração ao paciente empregando procedimentos conhecidos na literatura.
A quantidade de componente ativo, que é o composto de acordo
com a presente invenção, na composição farmacêutica e na forma de dosa- gem unitária da mesma pode variar ou ser ajustada dependendo amplamen- te da aplicação particular, da potência do composto particular e da concen- tração desejada.
As composições são de preferência formuladas em uma forma
de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 1 a cerca de 500 mg, usualmente cerca de 5 a cerca de 100 mg, ocasionalmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do componente ativo. O termo "formas de dosagem unitá- rias" refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o 5 efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. De preferência, o composto da presente invenção acima é em- pregado a não mais que cerca de 20 por cento em peso da composição far- macêutica, mais preferivelmente não mais que cerca de 15 por cento em peso, com o equilíbrio sendo veículos farmaceuticamente inertes.
O composto ativo é eficaz em uma ampla faixa de dosagens e
geralmente é administrado em uma quantidade farmaceuticamente ou tera- peuticamente eficaz. Deve ficar entendido, no entanto, que a quantidade do composto efetivamente administrado será determinada pelo médico, tendo em vista as circunstâncias relevantes, que incluem a condição a ser tratada, 15 a severidade da condição sendo tratada, a via de administração escolhida, o composto efetivamente administrado, a idade, o peso, e a resposta do paci- ente individual, a severidade dos sintomas do paciente, entre outros.
Para uso terapêutico para tratar, ou combater, câncer em mamí- feros, os compostos ou composições farmacêuticas dos mesmos serão ad- 20 ministrados por qualquer via apropriada, tal como a via oral, tópica, trans- dérmica, e/ou parenteral a uma dosagem para obter e manter uma concen- tração, isto é, uma quantidade, ou nível sanguíneo de componente ativo no mamífero que está recebendo o tratamento que será terapeuticamente efi- caz. Geralmente, tal quantidade terapeuticamente eficaz de dosagem de 25 componente ativo (isto é, uma dosagem eficaz) vai variar na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 100, mais preferivelmente cerca de 1,0 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal/dia.
Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o componente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico pa- ra formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando dizemos que estas composições de pré-formulação são homogêneas, entende-se que o componente ativo está uniformemente dispersado em toda a composição de modo que a composição pode ser facilmente subfracionada em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subfracionada em formas de 5 dosagem unitárias do tipo descrito acima contendo, por exemplo, de 0,1 a cerca de 500 mg do componente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser re- vestidos ou de alguma forma construídos para proporcionar uma forma de dosagem oferecendo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o com- 10 primido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um componente de dosagem externo, este último estando na forma de um envoltório sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que funciona para resistir à desintegração no estôma- go e permite que o componente interno passe intato para o duodeno ou te- 15 nha a liberação retardada. Diversos materiais podem ser usados para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo inúmeros áci- dos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presente 20 invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspen- sões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de milho, óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos similares.
Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e
suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitá- veis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito acima. De preferência as composições são administrados por via 30 oral ou por via respiratória nasal para efeito local ou sistêmico. As composi- ções em solventes de preferência farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebu- lização pode ser preso ao dreno de uma máscara facial, ou a um respirador de pressão positiva intermitente. As composições em forma de solução, sus- pensão, ou pó podem ser administradas, de preferência por via oral ou na- 5 sal, a partir de dispositivos que distribuem a formulação de maneira apropri- ada.
Os exemplos de formulação a seguir ilustram composições far- macêuticas representativas da presente invenção.
Exemplo de formulação 1 Cápsulas de gelatina dura contendo os seguintes componentes
são preparadas:
Quantidade
Componente (mg/cápsula)
Componente ativo 30,0
Amido 305,0
Estearato de magnésio 5,0
Os componentes acima são misturados e introduzidos em cáp- sulas de gelatina dura em quantidades de 340 mg.
Exemplo de formulação 2 Uma fórmula de comprimido é preparada usando os componen-
tes abaixo:
Quantidade
Componente (mg/comprimido)
Componente ativo 25,0
Celulose, microcristalina 200,0
Dióxido de silício coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Os componentes são misturados e prensados para formar com- primidos, cada um pesando 240 mg.
Exemplo de formulação 3
Uma formulação para inalação na forma de pó seco é preparada contendo os seguintes componentes: Componente % em peso
Componente ativo 5
Lactose 95
O componente ativo é misturado com a Iactose e a mistura é adicionada a um dispositivo de inalação de pó seco.
Exemplo de formulação 4
Comprimidos, cada um contendo 30 mg de componente ativo, são preparados da seguinte maneira:
Quantidade
Componente (mg/comprimido)
Componente ativo 30,0 mg
Amido 45,0 mg
Celulose microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (como solução a 10% em água estérila) 4,0 mg
Carboximetila amido sódico 4.5 mg
Estearato de magnésio 0.5 mg
Talco 1,0 mg
Total 120 mg
O componente ativo, o amido e a celulose são passados por
uma peneira US de malha N0 20 e misturados vigorosamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes, que são então pas- sados por uma peneira US de malha 16. Os grânulos assim produzidos são secados a uma temperatura de 50 0C a 60 0C e passados por uma peneira 25 US de malha 16. O carboximetila amido sódico, o estearato de magnésio, e o talco, previamente passados por uma peneira US de malha 30, são então adicionados aos grânulos que, depois da misturação, são prensados em uma máquina de comprimidos para produzir comprimidos pesando cada um 120 mg.
Exemplo de formulação 5
Cápsulas, cada uma contendo 40 mg de medicamento são feitas da seguinte maneira: Quantidade
Componente (mg/cápsula)
Componente ativo 40,0 mg
Amido 109,0 mg
Estearato de magnésio 1,0 mg
Total 150,0 mg
O componente ativo, o amido e o estearato de magnésio são misturados, passados por uma peneira US de malha N0 20, e introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 150 mg.
Exemplo de formulação 6
Supositórios, cada um contendo 25 mg de componente ativo são feitos da seguinte maneira:
Componente Quantidade
Componente ativo 25 mg
glicerídeos de ácidos graxos saturados para 2.000 mg
O componente ativo é passado por uma peneira US de malha N0 60 e suspendido nos glicerídeos de ácidos graxos saturados previamente derretidos usando o mínimo de calor necessário. A mistura é então despeja- da em uma forma de supositórios de capacidade nominal de 2,0 g e deixada esfriar.
Exemplo de formulação 7
Suspensões, cada uma contendo 50 mg de medicamento por dose de 5,0 mL são feitos da seguinte maneira:
Componente Quantidade
Componente ativo 50,0 mg
Goma xantana 4,0 mg
Carboximetila celulose sódica (11%) / celulose microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarose 1.75 g
Benzoato de sódio 10,0 mg
Sabor e cor q.v.
Água purificada para 5,0 mL O componente ativo, a sacarose e a goma xantana são mistura- dos, passados por uma peneira US de malha N0 10, e em seguida mistura- dos com uma solução feita previamente de celulose microcristalina e carbo- ximetila celulose sódica em água. O benzoato de sódio, o sabor, e a cor são 5 diluídos com um pouco da água e adicionados com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzir o volume requerido.
Exemplo de formulação 8
Quantidade
Componente (mg/cápsula)
Componenteativo 15,0 mg
Amido 407,0 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
Total 425,0 mg
O componente ativo, o amido, e o estearato de magnésio são misturados, passados por uma peneira US de malha N0 20, e introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 425,0 mg.
Exemplo de formulação 9
Uma formulação subcutânea pode ser preparada da seguinte
maneira:
Componente Quantidade
Componente ativo 5,0 mg
Óleo de milho 1,0 mL
Exemplo de formulação 10
Uma formulação tópica pode ser preparada da seguinte maneira: Componente Quantidade
Componente ativo 1 -10 g
Cera emulsificante 30 g
Parafina líquida 20 g
Vaselina mole e branca para 100 g
A vaselina mole e branca é aquecida até derreter. A parafina
líquida e a cera emulsificante são incorporadas e agitadas até dissolver. O componente ativo é adicionado e a agitação continua até dispersar. A mistu- ra é então resfriada até ficar sólida.
Exemplo de formulação 11
Uma formulação intravenosa pode ser preparada da seguinte
maneira:
Componente Quantidade
Componente ativo 250 mg
Solução salina isotônica IOOOmL
Uma outra formulação preferida empregada nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de distribuição transdérmicas ("em- 10 plastros"). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para proporcio- nar infusão contínua ou intermitente dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e o uso de emplastros transdér- micos para a distribuição de agentes farmacêuticos é bastante conhecida na literatura. Vide, por exemplo, a Patente US 5.023.252, publicada em 11 de 15 junho de 1991, aqui incorporada a título de referência. Tais emplastros po- dem ser construídos para distribuição contínua, pulsátil, ou por solicitação de agentes farmacêuticos.
Frequentemente, será desejável ou necessário introduzir a com- posição farmacêutica no crânio, seja direta ou indiretamente. As técnicas 20 diretas normalmente envolvem a colocação de um cateter de distribuição de fármaco no sistema ventricular do hospedeiro para desviar da barreira hema- toencefálica. Um sistema de distribuição implantável deste tipo usado para o transporte de fatores biológicos para regiões anatômicas específicas do cor- po está descrito na Patente US 5.011.472 que está aqui incorporada a título 25 de referência.
As técnicas indiretas, que geralmente são preferidas, envolvem formular as composições para proporcionar latenciação da fármaco pela conversão de fármacos hidrofílicas em fármacos solúveis em lipídios. A la- tenciação geralmente é obtida pelo bloqueio dos grupos hidróxi, carbonil, 30 sulfato, e amina primária presentes na fármaco para tornar a fármaco mais solúvel em lipídio e passível de ser transportada através da barreira hemato- encefálica. Alternativamente, a distribuição de fármacos hidrofílicas pode ser melhorada por infusão intra-arterial de soluções hipertônicas que podem a- brir temporariamente a barreira hematoencefálica.
Outras formulações adequadas para uso na presente invenção podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).
E. Dosagem e Administração
Como observado acima, os compostos descritos nesta invenção são adequados para uso em vários sistemas de distribuição de fármacos descritos acima. Adicionalmente, para aumentar a meia-vida sérica in vivo 10 do composto administrado, os compostos podem ser encapsulados, introdu- zidos no lúmen de lipossomas, preparados como um coloide, ou podem ser empregadas outras técnicas convencionais que proporcionem uma meia- vida sérica prolongada dos compostos. Diversos métodos estão disponíveis para preparar lipossomas, como descrito, por exemplo, em Szoka, et al., nas 15 Patentes US Nos 4.235.871, 4.501.728 e 4.837.028 cada uma delas aqui in- corporada a título de referência.
Os compostos da presente invenção são úteis para inibir ou tra- tar um distúrbio mediado, pelo menos em parte, pela atividade de KSP. Em um aspecto, o distúrbio que é mediado, pelo menos em parte por KSP, é um 20 distúrbio proliferativo celular. O termo "distúrbio proliferativo celular" ou "dis- túrbio proliferativo de células" refere-se a doenças que incluem, por exem- plo, câncer, tumor, hiperplasia, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbio imu- ne e inflamação. A presente invenção fornece métodos para tratar um indiví- duo humano ou mamífero com necessidade de tal tratamento, que compre- 25 ende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou II, seja isolado ou em combinação com outros agentes anticâncer.
Os compostos da invenção são úteis in vitro ou in wVona inibição do crescimento de células cancerosas. O termo "câncer" refere-se a doen- ças cancerosas que incluem, por exemplo, pulmão e brônquio; próstata; mama, pâncreas; cólon e reto; tireoide; estômago; fígado e duto biliar intra- hepático; rim e pelvis renal; bexiga urinária; corpo uterino; cérvix uterino; o- vário; mieloma múltiplo; esôfago, leucemia mielogênica aguda; leucemia mielogênica crônica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cérebro; cavi- dade oral e faringe; laringe; intestino delgado, Iinfoma não-Hodgkin; mela- noma; e adenoma viloso do cólon.
5 Câncer também inclui tumores ou neoplasmas selecionados do
grupo que consiste em carcinomas, adenocarcinomas, sarcomas, e maligni- dades hematológicas.
Adicionalmente, o tipo de câncer pode ser selecionado do grupo que consiste em crescimento de tumores/malignidades sólidos, carcinoma de células mixoides e redondas, tumores localmente avançados, carcinoma de tecido mole humana, metástases de câncer, carcinoma de células esca- mosas, carcinoma de células escamosas do esôfago, carcinoma oral, Iinfo- ma de células T cutâneas, Iinfoma de Hodgkin, Iinfoma não-Hodgkin, câncer do córtex adrenal, tumores produtores de ACTH1 cânceres de não-pequenas células, câncer de mama, cânceres gastrointestinais, cânceres urológicos, malignidades do trato genital feminino, malignidades do trato genital mascu- lino, câncer de rim, câncer de cérebro, cânceres ósseos, cânceres de pele, câncer de tireoide, retinoblastoma, neuroblastoma, efusão peritoneal, efusão pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilms, câncer de bexiga urinária, neoplasmas trofoblásticos, hemangiopericitoma, e sarcoma de Kaposi.
Um composto ou composição desta invenção pode ser adminis- trado a um mamífero por uma via adequada, tal como via oral, via intraveno- sa, via parenteral, via transdérmica, via tópica, via retal, ou via intranasal.
Mamíferos incluem, por exemplo, humanos e outros primatas, animais de estimação ou de companhia, tais como cães e gatos, animais de laboratório, tais como ratos, camundongos e coelhos, e animais de fazenda, tais como cavalos, porcos, carneiros e gado.
Tumores ou neoplasmas incluem crescimentos de células teci- duais em que a multiplicação das células é descontrolada e progressiva. Al- guns desses crescimentos são benignos, mas outros são chamados de "ma- lignos" e podem levar à morte do organismo. Os neoplasmas malignos ou "cânceres" distinguem-se de crescimentos benignos pelo fato de, além de exibirem proliferação celular agressiva, eles podem ser invadir os tecidos circunjacentes e metastatizar. Além disso, os neoplasmas malignos caracte- rizam-se por mostrarem uma maior perda de diferenciação (maior "desdife- renciação") e organização em relação uns aos outros e aos tecidos circunja- centes. Esta propriedade é chamada de "anaplasia".
Os compostos com a atividade biológica desejada podem ser modificados conforme necessário para oferecer propriedades desejadas tais como propriedades farmacológicas aperfeiçoadas (por exemplo, estabilidade in vivo, biodisponibilidade), ou a capacidade de serem detectados em aplica- 10 ções diagnosticas. A estabilidade pode ser avaliada de várias maneiras tal como medindo-se a meia-vida dos compostos durante incubação com pepti- dases ou plasma ou soro humano.
Para fins diagnósticos, uma grande variedade de marcadores podem ser ligados aos compostos, o que pode fornecer, direta ou indireta- 15 mente, um sinal detectável. Portanto, os compostos e/ou composições da presente invenção podem ser modificados de várias maneiras para diversas finalidades e ao mesmo tempo reter sua atividade biológica. Além disso, vá- rios sítios reativos podem ser introduzidos para ligação a partículas, substra- tos sólidos, macromoléculas, entre outros.
Os compostos marcados podem ser usados em várias aplica-
ções in vivo ou in vitro. Uma grande variedade de marcadores podem ser empregados, tais como radionuclídeos (por exemplo, radioisótopos emisso- res de gama tais como tecnécio-99 ou índio-111), fluorescedores (por exem- plo, fluoresceína), enzimas, substratos enzimáticos, co-fatores enzimáticos, 25 inibidores de enzimas, compostos quimioluminescentes, compostos biolumi- nescentes, entre outros. Os especialistas na técnica reconhecerão outros marcadores adequados para ligação aos complexos, ou conseguirão deter- minar outros marcadores usando experimentação de rotina. A ligação des- ses marcadores é obtida usando técnicas tradicionais usuais para os espe- 30 cialistas na técnica.
As composições farmacêuticas da invenção são adequadas para uso em vários sistemas de distribuição de fármacos. Formulações adequa- das para uso na presente invenção são encontradas em Remington1S Phar- maceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985).
A quantidade administrada ao paciente vai variar dependendo daquilo que está sendo administrado, da finalidade da administração, tal co- mo profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administra- ção, entre outros. Em aplicações terapêuticas, as composições são adminis- tradas a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade sufici- ente para curar ou pelo menos interromper a evolução ou os sintomas da doença e suas complicações. Uma quantidade adequada para tanto é defi- nida como "dose terapeuticamente eficaz". As quantidades eficazes para este uso vão depender da condição da doença sendo tratada assim como do critério do clínico assistente dependendo de fatores tais como a severidade da doença, distúrbio ou condição, da idade, do peso e do estado geral do paciente, entre outros.
Os compostos administrados a um paciente estão tipicamente na forma das composições farmacêuticas descritas acima. Essas composi- ções podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas resultantes podem ser 20 embaladas para uso como tais, ou liofilizadas, a preparação Iiofilizada sendo combinada com um veículo aquoso estérila antes da administração. O pH das preparações dos compostos vai estar tipicamente entre cerca de 3 e 11, mais preferivelmente entre cerca de 5 e 9 e ainda mais preferivelmente entre cerca de 7 e 8. Deve ficar entendido que o uso de alguns dos excipientes, 25 veículos, ou estabilizantes precedentes vai resultar na formação de sais far- macêuticos.
A dosagem terapêutica dos compostos e/ou composições da presente invenção vai variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a 30 saúde e a condição do paciente, o critério do médico assistente. Por exem- plo, para administração oral, a dose vai variar tipicamente na faixa de cerca de 5 pg a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal por dia, de prefe- rência cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. Alternativamente, para administração intravenosa, a dose vai variar tipi- camente na faixa de cerca de 5 pg a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal, de preferência cerca de 500 pg a cerca de 5000 pg por quilograma 5 de peso corporal. Vias de administração alternativas contempladas incluem, porém sem limitação, intranasal, transdérmica, inalada, subcutânea e intra- muscular. As doses eficazes podem ser extrapoladas de curvas de dose- resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou de modelo animal.
Em geral, os compostos e/ou composições da presente invenção 10 serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qual- quer um dos modos de administração aceitos para agentes que têm utilida- des semelhantes. A toxicidade e a eficácia terapêutica desses compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos tradicionais em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinar 15 o LD50 (a dose letal para 50% da população) e o ED50 (a dose terapeutica- mente eficaz em 50% da população). A proporção das doses entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a proporção LD50ZED50. Compostos que apresentam índices terapêuticos altos são preferidos.
Os dados obtidos dos ensaios de culturas de células e estudos
animais podem ser usados para formular uma faixa de dosagem para uso em seres humanos. A dosagem desses compostos varia de preferência em uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo 25 da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Para qualquer composto e/ou composição usada no método da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente estimada a partir de ensaios de culturas de células. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para obter uma faixa de concentrações plasmáticas circulantes que inclui 0 30 IC50 (a concentração do composto de teste que alcança uma inibição semi- máxima da atividade) determinado na cultura de células. Estas informações podem ser usadas para determinar de forma mais precisa as doses úteis em seres humanos. Os níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alta eficiência.
Os exemplos de síntese e biológicos a seguir são oferecidos pa- ra ilustrar esta invenção e não devem ser interpretados de forma alguma como Iimitativos do escopo desta invenção.
EXEMPLOS
Com referência aos exemplos que se seguem, os compostos da presente invenção foram sintetizados usando os métodos descritos neste relatório, ou outros métodos, que são bastante conhecidos na literatura. Fica 10 entendido que os compostos não preparados ou analisados podem ser pre- parados ou analisados usando os métodos descritos neste relatório, ou ou- tros métodos, que são bastante conhecidos na literatura.
Os compostos e/ou intermediários foram caracterizados por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) usando um sistema de cro- matografia Waters Millenium com um Módulo de Separação 2690 (Milford, MA). As colunas analíticas foram Alltima C-18 de fase reversa, 4,6 x 250 mm da Alltech (Deerfield, IL). Foi usada uma eluição por gradiente, tipicamente iniciando com 5% de acetonitrila/95% de água e progredindo até 100% de acetonitrila durante um período de 40 minutos. Todos os solventes conti- nham 0,1% de ácido trifluoracético (TFA). Os compostos foram detectados por absorção de Iuz ultravioleta (UV) a 220 ou 254 nm. Os solventes para HPLC eram da Burdick & Jackson (Muskegan, Ml), ou Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). Em alguns casos, a pureza foi analisada por cromatografia em camada fina (TLC) usando placas de sílica-gel reforçadas com vidro ou plástico, tais como, por exemplo, lâminas flexíveis Baker-Flex Silica Gel 1B2-
F. Os resultados da TLC foram facilmente detectados visualmente sob Iuz ultravioleta, ou empregando técnicas de coloração com vapor de iodo e vá- rias outras técnicas de coloração.
A análise por espectrometria de massa foi realizada em um de dois instrumentos de LC/MS: um Sistema Waters (Alliance HT HPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZQ; Coluna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm; sistema solvente: 5-95% (ou 35-95%, ou 65-95% ou 95-95%) de aceto- nitrila em água com 0,05% de TFA; taxa de fluxo 0,8 mL/min; faixa de peso molecular 500-1500; voltagem do cone 20 V; temperatura da coluna 40 °C) ou um Sistema Hewlett Packard (Série 1100 HPLC; Coluna: Eclipse XDB- C18, 2,1 x 50 mm; sistema solvente: 1-95% de acetonitrila em água com 5 0,05% de TFA; taxa de fluxo 0,4 mL/min; faixa de peso molecular 150-850; voltagem do cone 50 V; temperatura da coluna 30 °C). Todas as massas foram dadas como as massas dos íons parentais protonados.
A análise por GC/MS é realizada em um instrumento Hewlett Packard (cromatógrafo gasoso Série HP6890 com um detector seletivo de 10 massa 5973; volume do injetor: 1 mL; temperatura inicial da coluna: 50 °C; temperatura final da columa: 250 0C; tempo de rampa: 20 minutos; taxa de fluxo do gás: 1 mL/min; coluna: 5% de fenila metila siloxano, Modelo N0 HP 190915-443, dimensões: 30,0 m x 25 m x 0,25 m).
A análise por ressonância magnética nuclear (NMR) foi realizada em alguns dos compostos com um Varian 300 MHz NMR (Paio Alto, CA). A referência espectral foi TMS ou o desvio químico conhecido do solvente. Al- gumas amostras dos compostos foram analisadas a temperaturas elevadas (por exemplo, 75°C) para promover maior solubilidade das amostras.
A pureza de alguns dos compostos da invenção é avaliada por análise elemental (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Os pontos de fusão são determinados em aparelho Mel-Temp da Laboratory Devices (Holliston, MA).
As separações preparatórias foram realizadas usando um siste- ma de cromatografia Instantânea 40 e KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, 25 VA), ou por cromatografia em coluna por instantânea usando sílica-gel (ma- lha 230-400) como material de revestimento, ou por HPLC usando uma co- luna de fase reversa C-18. Os solventes típicos empregados para o sistema Instantânea 40 Biotage e para a cromatografia em coluna por instantânea foram diclorometano, metanol, EtOAc, hexano, acetona, hidroxiamina aquo- 30 sa e trietila amina. Os solventes típicos empregados para a HPLC de fase reversa foram concentrações variáveis de acetonitrila e água com 0,1% de ácido trifluoracético. 10
15
20
25
30
A menos que de outra forma indicado todas as temperaturas es- tão em graus Celsius. Também, nestes exemplos e em qualquer outra parte, as abreviações têm os seguintes significados:
AcOH aq.
ATP
Boc
BSA
CAM
DCM
DIAD
DIBAL
DIEA
DIPEA
DMAP
DMF
DMSO
DTT eq.
Et2O
Et3N
EtOAc
EtOH
9
h
HPLC
L
LC/MS
M
m
m/z
MeNH2
ácido acético aquoso
trifosfato de adenosina ter-butiloxicarbonil albumina sérica bovina molibdato de amônio cérico diclorometano
azodicarboxilato de di-isopropila
hidreto de di-isobutilalumínio
di-isopropiletilamina
di-isopropiletilamina
dimetilaminopiridina
dimetilformamida
sulfóxido de dimetila
ditiotreitol
equivalentes
éter dietílico
trietila amina
acetato de etila
etanol
grama
hora
cromatografia líquida de alta eficiência litro
cromatografia líquida / espectroscopia de massa
molar
metro
proporção massa/carga metila amina 10
15
20
25
mg miligrama min = minuto mL = mililitro mm = milímetro mM = milimolar mmol = milimol mol = mol N = normal nm = nanômetro nM = nanomolar NMR - ressonância magnética nuclear PPh3 - trifenila fosfina PhCF3 - trifluorometilbenzeno psi - libras por polegada quadrada RT - temperatura ambiente sat. - saturado TEA - trietilamina THF = tetra-hidrofurano TFA = ácido trifluoracético TLC - cromatografia em camada fina TMS - trimetilsilil TMSCI - cloreto de trimetilsilil pg - micrograma pL - microlitri μΜ = micromolar Exemplo 1 N-((S)-3-amino-4-fluorbuti[a)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5-difluorfenila)-1H-
1.2,4-triazol-5-iD-2.2-dimetilpropila)nicotinamida Etapa A: Síntese da Tio-Amida:
F
Et3N, Pyridine
(NH4)2S, 5O0C
Uma solução agitada da benzonitrila apropriada por exemplo, 2,5-difluorbenzonitrila (1-1), (15 mmol) em piridina (10 mL) foi tratada com sulfeto (solução a 20% em peso em água, 16,5 mmol) e trietila amina (16,5 5 mmol). A mistura reacional foi agitada a 50°C por 5 horas até a reação ter- minar. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água fria. Extraída com EtOAc, e os orgânicos foram separados, em seguida lavados com H2O (x3), salmoura saturada (x3), e em seguida seca- dos (Na2SO4), filtrados, e evaporados à pressão reduzida para dar o produto 10 bruto. Purificação em coluna de sílica-gel (20% acetato de etila/hexano) para dar a tio-amida como um sólido amarelo, 1-2 (rendimento 88,5%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,12 (m, 2 H), 7,90 (br, 2 H), 8,08 (m, 1 H).
Etapa B: Formação da hidrazida:
F S 1.5 eq NH2NH2, EtOH
'NH2 ~
1-2
A uma solução agitada de tio-amida 1-2, (5,0 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionada hidrazina (7,5 mmol). Depois de agitar à temperatura am- biente por 30 minutos, a reação estava completa por LC-MS e um sólido branco precipitou. O precipitado foi filtrado e lavado com hexano para dar a hidrazida 1-3 (rendimento 94%). Etapa C: Acilacão da hidrazida:
NHBoc
1-3 1-4 1-5
A N-Boc-D-ter-butilglicina 1-3 (2 mmol) foi convertida em um a- nidrido misto por adição de etila cloroformiato (2,4 mmol), Et3N (3 mmol) em THF seco a uma temperatura de -5°C a O0C. A mistura foi agitada a -5°C 5 por 30 minutos. O sólido resultante foi removido por filtração. Adicionar mais THF seco para lavar o precipitado. A solução reacional resultante foi adicio- nada a uma solução de hidrazida em THF (1-3, 2 mmol) a -5°C. Em seguida a reação foi gradativamente aquecida até a temperatura ambiente por uma noite. Uma vez terminada a reação, a mistura foi distribuída entre EtOAc e 10 H2O. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O (x3), salmoura sa- turada (x3), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada, e evaporada à pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado em uma coluna de síli- ca-gel (Hexano/Acetato de etila) para dar 1-5. (rendimento 67%)
Etapa D: Formação do Fenila-Triazol:
Xylene, 150°C
O composto 1-5 (2,86 mmol) foi dissolvido em xilenos (5,7 mL).
Um sifão Dean-Stark foi adicionado e a reação foi aquecida até 150°C. Uma vez terminada a reação, a mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, e em seguida distribuída entre EtOAc e NaHCO3 aquoso satura- do. Os orgânicos foram separados, em seguida lavados com NaHCO3 aquo- 20 so saturado (x2), H2O (x3), salmoura saturada (x3), e em seguida secados (Na2SO4), filtrados, e evaporados à pressão reduzida para dar o fenila triazol 6, que era suficientemente puro para ser usado diretamente na etapa se- guinte.
Etapa E: Benzilacão do Fenila Triazol: 10
15
20
NHBoc
(Xb'
Cs2CO3, DMF, RT
F NHBoc
1-6 1-7a 1 -7b
A uma solução/suspensão agitada de triazol (2,0 mmol) e Cs2CO3 (4,0 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado o agente benzilante, por exemplo, brometo de benzila (2,2 mmol). Uma vez terminada a reação, a mistura foi distribuída entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O (x3), salmoura saturada (x3), e em seguida secada (Na2SO4), filtrada, e evaporada à pressão reduzida para dar as misturas bru- tas de fenila triazol benzilado. Os regioisômeros 1-7a e 1-7b foram separa- dos em uma coluna de sílica-gel (Hexano/Acetato de etila). O resultado regi- oquímico foi verificado por experiências de 1H NMR nOe.
1-7a: cristais, MS (m/z): 457,3 [/WH+], rt = 4,00 min; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,78 (m, 1 H), 7,29 - 7,39 (m, 5 H), 7,00 - 7,18 (m, 2 H), 5,53 (s, 2 H), 5,20 (d, 2 H), 4,83 (d, 2 H, J = 9,9 Hz), 1,41 (s, 9 H), 0,91 (s, 9H).
1-7b: óleo incolor, MS (m/z): 457,3 [/WH+], rt = 3,66 min; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,25 (m, 5 H), 7,15 (m, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 5,45 (d, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 4,85 (d, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 0,97 (s, 9H).
Etapa F: Desprotecão da amina livre:
10% TFA/CH2Cl2, RT
1-8
A amina Boc-protegida (1,0 mmol) foi tratada com 10% de TFA em CH2CI2 (5 ml). Uma vez terminada a reação, a reação foi concentrada a vácuo e em seguida distribuída entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. Os orgânicos foram separados, em seguida lavados com NaHCO3 aquoso satu- rado (x2), H2O (x2), salmoura saturada (x2), e em seguida secados (Na2SO4), filtrados, e evaporados à pressão reduzida para dar a amina livre de fenila triazol que era suficientemente pura para ser usada diretamente na etapa seguinte.
Etapa G: Aminacão redutora para instalar cadeia letaral:
Q„ /=
Yv
Na(OAc)3BH, CH2CI2, AcOH, RT
1-9
A uma solução agitada de triazol amina (1,0 mmol) e do aldeído 5 apropriado, por exemplo, (S)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-fluorbutanal (1,0 mmol) em CH2CI2 (7 mL) foi adicionado AcOH (1,0 mmol). A mistura foi dei- xada agitar por 5 minutos antes da adição de triacetoxiborohidreto de sódio (1,10 mmol). Uma vez terminada a reação, a mistura foi concentrada a vá- cuo, distribuída entre EtOAc e Na2CO3 aq. 2M. Os orgânicos foram separa- 10 dos, em seguida lavados com Na2CO3 aq. 2M (x2), H2O (x2), salmoura satu- rada (x2), e em seguida secados (Na2SO4), filtrados, e evaporados à pres- são reduzida para dar o produto que foi purificado por uma coluna de sílica- gel, ou mais usualmente foi suficientemente puro para ser usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa H: Acilação:
Et3N, CH2CI2
Cl
1-9
A uma solução agitada de amina 1-9 (1,0 mmol) em CH2CI2 (6 mL) foi adicionado Et3N (2,0 mmol) seguido do cloreto de ácido apropriado, por exemplo, cloreto de nicotinila (1,0 mmol). Uma vez terminada a reação, a mistura foi distribuída entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. Os orgâni- cos foram separados e lavados com H2O (x2), salmoura saturada (x2), e em 10
seguida secados (Na2SO4)1 filtrados, e evaporados à pressão reduzida para dar o produto.
Etapa I: Desproteção Final para o Inibidor de Eq5:
NH2NH2, EtOH, RT
A uma solução agitada do composto de ftalimido 1-10 (0,3 mmol) em EtOH (1,5 mL) foi adicionada hidrazina anidra (1,5 mmol). Uma vez ter- minada a reação, a reação foi evaporada à pressão reduzida para dar o composto título, que purificado por HPLC preparatória de fase reversa. Exemplo 2
N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2.5-difluorfenila)-1H-
1.2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)nicotinamida
Etapa A: Formação do cloreto carbâmico:
Triphosgene
Et3N, CH2CI2
15
A uma solução de amina 9 (0,154 mmol) em DCM (2 mL) foi adi- cionado Et3N (0,615 mmol) seguido de trifosgênio (0,184 mmol). Uma vez terminada a reação, a mistura reacional foi concentrada a vácuo, distribuída entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. Os orgânicos foram separados, 10
15
20
em seguida lavados com NaHCO3 aquoso saturado (x2), H2O (x1), salmoura (x2), e em seguida secados (Na2SO4), filtrados, e evaporados à pressão re- duzida para dar o cloreto carbâmico bruto que foi usado diretamente na eta- pa seguinte.
Etapa B: Formação de Ureia:
O
Et3N1 CH2CI2
A uma solução agitada de cloreto carbâmico (0,032 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado Et3N (0,161 mmol) seguido da amina apropriada, por exemplo, morfolina (0,097 mmol). Uma vez terminada a reação, a mistu- ra foi concentrada a vácuo, distribuída entre EtOAc e NaHCO3 aquoso satu- rado. Os orgânicos foram separados, em seguida lavados com NaHCO3 a- quoso saturado (x2), H2O (x1), salmoura (x2), e em seguida secados (Na2SO4), filtrados, e evaporados à pressão reduzida para dar o produto bru- to.
Etapa C: Desproteção
Η,ΝΝΗ,
EtOH
Remoção do grupo protetor de ftalimida de acordo com o proce- dimento do Exemplo dá a N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3- (2,5-d ifluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)nicotinamida. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,80 (m, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,35 (m, 3 H), 7,1 (m, 2 H), 5,85 (d, 1H), 5,50 (d, 1 H), 5,25 (s, 1H), 3,98 - 4,30 (m, 2 H), 3,45-3,80 (m, 8 H), 3,0-3,2 (m, 3 H), 1,25 (m, 2 H), 0,8 (s, 9 H).
Exemplo 3 Síntese de (2,2-dimetila-í1.31dioxan-5-il)-metanol
Ho" sY^ssoh HO' '0
OH o
3-1 3-2
Triol 3-1 (1 eq.) foi dissolvido em DMF a uma concentração de aproximadamente 0,5 M e 2,2-dimetoxipropano (1,16 eq.) e ácido p- toluenossulfônico monohidratado (0,03 eq.) foram adicionados. A solução foi agitada por um ou mais dias, efoi resfriada bruscamente com TEA (0,5 eq.). O máximo possível de solvente foi removido a vácuo e o restante foi purifi- cado por destilação a vácuo.
Exemplo 4
2.2-dimetila-1,3-dioxano-5-carbaldeído
O^^O
O'
4-2
Em uma atmosfera de N2, cloreto de oxalil (1,4 eq.) foi dissolvido
em DCM e em seguida resfriado para -78°C. Em gotas, DMSO (2,2 eq.) foi adicionado. Esta solução foi agitada por cerca de 10 minutos, e em seguida o triol 3-2 (1 eq.) foi dissolvido em mais DCM para atingir uma concentração total de 0,2 M. Depois de reagir por 5 minutos, TEA (5 eq.) foi adicionado.
Esta mistura foi agitada por 10 minutos a -78°C, e em seguida por mais 10 minutos à temperatura ambiente. Esta reação foi melhor monitorada por TLC usando uma proporção de 1:1 de hexano para acetato de etila como o sol- vente de desenvolvimento e visualizando os resultantes com a cepa CAM. A mistura reacional foi usada sem tratamento posterior.
Exemplo 5
(R)-6-(aminometila)-4-((R)-1-(1-benzila-3-fenila-1H-1,2.4-triazol-5-il)-2.2-
dimetilpropila)-1.4-oxazepan-3-ona Etapa A: Aminação redutora
5-1
5-2
A amina 5-1 (1 eq.) dissolvida em DCM é adicionada ao aldeído
4-2 até atingir uma concentração total entre 0,1-0,15 M. depois de 5 minutos a reação é resfriada para 0°C e Na(OAc)3BH (1,5 eq.) e ácido acético glacial 5 (1 eq.) são adicionados. A reação é monitorada por LCMS até seu término. A reação é diluída com acetato de etila e em seguida lavada três vezes com uma solução saturada de bicarbonato de sódio em água. Finalmente, o pro- duto é secado com sulfato de sódio anidro, filtrado, e o solvente é removido a vácuo.
e resfriada para O0C. Lentamente, TEA (5 eq.) é adicionado e agitado por 5 minutos. Cloreto de cloroacetila (3 eq.) é adicionado em gotas. A reação é tratada depois de terminada a reação diluindo-se a mesma com acetato de
# 10 Etapa B: Aceti lacão
OsA
O
Cl
Cl
5-2
5-3
A amina 5-2 é dissolvida em DCM para fazer uma solução 0,2 M 10
15
etila e em seguida lavando-se a mesma três vezes com uma solução satura- da de bicarbonato de sódio em água. Finalmente, o produto é secado com sulfato de sódio anidrido, filtrado, e o solvente é removido a vácuo. O produ- to é purificado por cromatografia usando um gradiente de cerca de 0-70% acetato de etila em hexano.
Etapa C: Desprotecão do diol
HCl
O cloreto 5-3 é dissolvido em acetonitrila e resfriado para 0°C. HCI 3N é adi- cionado em gotas e a reação é monitorada por LCMS, com nova adição de HCI até terminar a desproteção. A solução é concentrada a vácuo, diluída com acetato de etila, e lavada três vezes com uma solução saturada de bi- carbonato de sódio em água. Finalmente, o produto é secado com sulfato de sódio anidro, filtrado, e o solvente é removido a vácuo.
Etapa D: Ciclizacão
O álcool desprotegido é dissolvido em DMF para fazer uma so- lução 0,1M. Um equivalente de Cs2CO3 e uma quantidade catalítica de TBAI (iodeto de tetrabutila amônio) são adicionados. A reação é aquecida até a- proximadamente 40-55 0C por 4-6 horas. Quando terminada a reação é con- centrada a vácuo, diluída com EtOAc, e lavada com bicarbonato saturado. A camada de EtOAc é concentrada a vácuo e purificada por cromatografia u- sando um gradiente de cerca de 0-75% acetato de etila em hexano. Etapa E. Formação de aldeído para racemizar o álcool
Em uma atmosfera de N2 gasoso, cloreto de oxalil (1,4 eq.) é dissolvido em DCM e em seguida resfriado para -78°C. Em gotas , DMSO (2,2 eq.) é adicionado. Esta solução é agitada por cerca de 10 minutos, e em seguida o álcool 5-5 (1 eq.) é dissolvido em mais DCM até dar uma concen- tração total de 0,2M. Depois de reagir por 5 minutos, TEA (5 eq.) é adiciona- do. Esta mistura é agitada por 10 minutos a -78°C, e em seguida por mais 10 minutos à temperatura ambiente. A reação é diluída com acetato de etila e em seguida lavada três vezes com uma solução saturada de bicarbonato de sódio em água. Finalmente, o produto é secado com sulfato de sódio anidro, filtrado, e o solvente é removido a vácuo.
O aldeído 5-6 é dissolvido em metanol para formar uma solução 0,2 M e resfriado para 0°C. Borohidreto de sódio (1,5 eq.) é adicionado, e a reação é mantida por 5 a 10 minutos. A solução é concentrada a vácuo, dilu- ída com EtOAc, e lavada com bicarbonato saturado. A camada de EtOAc é concentrada a vácuo e purificado por cromatografia. Nesta etapa os dois diastereômeros do álcool são separados por HPLC de fase reversa. Etapa F: Conversão em amina
'0
'0
NH2
5-7a
A cada diastereômero do álcool resolvido dissolvido em THF se-
5
10
co são adicionados 5 eq de PPh3 ligado à resina, 5 eq. de ftalimida, e 5 eq. de DIAD. A reação é aquecida até cerca de 55°C por 30 minutos. Depois de terminada a conversão no derivado de ftalimido, a reação é diluída com E- tOAc, filtrada através de celite, e lavada com NaHCO3 saturado. A camada de EtOAc foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo, e purificada por HPLC. Os derivados de ftalimido purificados foram submetidos a uma etapa de desproteção final com MeNH2 2M em metanol (usado como solven- te) a 60°C por cerca de 1 hora. O produto bruto é purificado por HPLC de fase reversa.
Exemplo 6
Preparação do intermediário da cadeia lateral do β-Flúor Aldeído (6-7)
F
em DMF (500 mL), cloridrato de éster metílico de D-serina (35,0 g, 0,2250 mol), Kl (18,66 g, 0,1124 mol) e brometo de benzila (96,18 g, 0,5623 mol) foram adicionados de uma só vez. A mistura reacional foi agitada vigorosa- mente por 5 horas à temperatura ambiente. Depois de terminada a reação, o
O
6-7
Etapa A: Proteção da amina O
o conteúdo foi despejado em água gelada e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada para dar um produto bruto 6-2. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna para render puro (61,7 g, 91,7%) como um óleo amarelo-pálido.
Etapa B: Fluoração
X
HCr^^O^ Briv1.
Bn
/"'Bn Bn
'N Ύ O
6-2 6-3
A uma solução agitada de trifluoreto de enxofre de dietilamina (32,3 mL, 0,2006 mol) em THF (400 mL), foi adicionado o composto 6-2 du- rante um período de 3 horas à temperatura ambiente. Depois de terminada a 10 adição, a agitação continuou por mais 1 hora. A mistura foi extraída com a- cetato de etila e a fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de NaHCOs- Remoção do solvente a vácuo levou a um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna usando hexano até 3% de EtOAc em hexano deu o produto 6-3 (70,4 g, 69,9%) como um óleo amarelo-pálido.
Etapa C: Redução
O
Bnx í ~ Bnx F
6-3 6-4
A uma solução mecanicamente agitada de LiBH4 (230,8 mL, 0,4651 mol) em THF (2,0 L), éster metílico (100,0 g, 0,3322 mol) em THF (1,0 L) foi adicionado em gotas 6-3 através de um funil de adição durante um período de 3 horas a -15°C em uma atmosfera de N2. Depois de terminada a 20 adição, a agitação continuou por 4 horas à temperatura ambiente. Solução saturada de NH4CI (500 mL) foi adicionada em gotas à mistura acima e ex- traída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmou- ra, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O óleo residual foi dissolvido em HCI 1N (200 mL), extraído com éter dietílico e o pH da camada aquosa 25 foi ajustado em 10 com a ajuda de NH4OH (50%, 300 mL). O resultante foi extraído com EtOAc e os extratos combinados foram concentrados a vácuo para dar o produto 6-4 (86,2g, 95,0%) como um óleo castanho-pálido.
Etapa D: Desprotecão
Bru-· -■ H9N'
F F
6-4 6-5
Uma mistura de álcool 6-4 (50.g, 0,18315 mol) e Pd(OH)2 sobre
carvão (20%, 6,26 g, 0,04395 mol) em etanol absoluto (500 mL) foi agitada
por 7 horas a uma pressão de hidrogênio de 3,445-4,134 bar (50-60 psi).
Depois da reação, o carvão vegetal foi removido por filtração e o resíduo foi
concentrado em um evaporador giratório para dar o produto 6-5 (15,8 g,
92,7%) como um óleo castanho-pálido.
Etapa E: Proteção com Boc
H2NX>sr^VOH ΒοοΗΝ'^γ^ΌΗ
F ~ F
6-5 6’6
A uma mistura agitada de amino álcool 6-5 (15,0 g, 0,16129 mol) e K2CO3 (33,39 g, 0,24195 mol) em dioxano aquoso (cerca de 25%, 375 mL de dioxano em 125 mL de água), (Boc)2O (38,66 g, 0,17733 mol) foi adicio- nado em gotas a 0 °C. A mistura reacional foi agitada por uma noite à tem- 15 peratura ambiente depois da adição. Solução saturada de KHSO4 foi adicio- nada à mistura acima para ajustar o pH em 3-4 e extraída com EtOAc. A fa- se orgânica foi concentrada a vácuo para dar o produto 6-6 puro (27,7 g, 89,0%) como um óleo castanho-pálido.
Etapa F: Oxidacão para Aldeído
O
BocHN^^OH BocHN^V^H
F
6-7
A uma solução agitada e fria (-78 °C) de cloreto de oxalil (84
mmol) em CH2CI2 (180 mL) foi adicionada uma solução de DMSO (168 mmol) em CH2CI2 (90 mL). Depois de 1 hora, uma solução de álcool 6-6 (56 mmol) em CH2CI2 (90 mL) foi adicionada. Depois de 1 hora, trietila amina (281 mmol) foi adicionada e agitada por mais uma hora. Em seguida uma solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e deixada esquentar até a temperatura ambiente. Os orgânicos foram separados, lavados com H2O (x2), salmoura saturada (x2), e em seguida secados, filtrados e evaporados à pressão reduzida para dar o aldeído bruto. Purificação por cromatografia em coluna deu o (S)-aldeído 6-7 puro.
Partindo do outro enantiômero, o éster metílico de (L)-serina leva ao enantiômero (R) (6-8).
E
ΗγΛ^ΝΗΒοο
O
6-8
Exemplo 7-A
Preparação do intermediário com β-fluorometila como cadeia lateral
vp
Ttr-T
7-5
Etapa A: Formação do ácido (S)-3-((benziloxi)carboniO-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)propanoico
0 0^0h 7'2 ° O^OH0
A uma solução agitada de composto 7-1 (10,0 mmol) em 20 mL de DCM foram adicionados 10 mL de TFA. A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente por 24 horas. O progresso da reação foi acompanhado por 15 LC/MS. Depois de terminada, o solvente e o TFA foram removidos por eva- poração à pressão reduzida e liofilização para obter um sólido branco como sais de TFA. O sólido bruto foi suspendido em 50 mL de THF e N-carboetóxi ftalimída (10,5 mmol), Et3N (10 mmol) foram adicionados. A mistura foi reflu- xada em uma atmosfera de N2 por 18 horas. A reação foi resfriada e os sol- 20 ventes foram evaporados. DCM foi adicionada e lavada com água, salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (hexano/EtOAc) para dar 2,68 g de um óleo incolor, composto 7-2.
Etapa B: Formação do 4-hidroxi-3-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato de (S)- benzila
A uma solução agitada de ácido (S)-3-((benziloxi)carbonil)-2- 5 (1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico (composto 7-2, 6,07 mmol) em 30 mL de THF seco a -15 0C foram sucessivamente adicionados N-metilmorfolina (6,07 mmol), iso-butilcloroformiato (6,07 mmol). Depois de agitar por 5 minu- tos a-15 °C, uma solução de NaBH4 (689 mg, 18,21 mmol) em 2,73 mL de água foi adicionada de uma só vez. A reação foi agitada a-15 0C por 2 minu- 10 tos, e em seguida hidrolisada com água (30 mL). Extraída com EtOAc (x 3), lavada com água (x 3), salmoura (x1), secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexa- no/EtOAc) para dar 1,9 g de um óleo incolor, composto 7-3.
Etapa C: Formação do (S)-benzila 4-flúor-3-(1.3-dioxoisoindolin-2- 15 iPbutanoato
φ A uma solução agitada de 4-hidroxi-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-
il)butanoato de (S)-benzila (7-3, 5,6 mmol) em acetonitrila (28 mL) foram adi- cionados fluoreto de perfluor-1-butano sulfonil (44,8 mmol), diisopropiletila- mina (44,8 mmol), e tri-hidrofluoreto de diisopropiletilamina (134 mmol). A 20 mistura foi agitada a 50 0C por uma noite. O progresso da reação foi acom- panhado por LC/MS. Depois de terminada, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida evaporada à pressão reduzida. A mistu- ra foi então distribuída com DCM, lavada com água (x 3), salmoura (x2), se- cada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada. Purificação por cromatogra- 25 fia em coluna de sílica-gel (hexano/EtOAc) para dar um óleo amarelo claro, compound 7-4.
Etapa D: Formação do (S)-4-flúor-3-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)butanal VQ
-' h^nY
7-5 O O
A uma solução agitada de (S)-benzila 4-flúor-3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)butanoato (composto 7-4, 0,5 mmol) em éter seco (5 mL) foi adicionada em gotas a hidreto de diisobutilalumínio (1,0 M em tolueno,
1,5 mmol) a -78 0C. A reação foi agitada a -78 0C por aproximadamente 30 5 minutos conforme monitorada por LC/MS. Depois de terminada, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de água (10 mL) a -78 0C. Extraída com acetato de etila, lavada com água (x3), salmoura (x2), secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada. O produto bruto, composto 7-5, foi usado na e- tapa reacional seguinte.
Exemplo 7-B
Caminho alternativo para fazer o composto 7-5 Etapa A: Preparação do composto 7-6
Para preparar o ácido (S)-4-flúor-3-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)butanoico, o composto 7-4 (0,20 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL). 15 Esta solução foi purgada com nitrogênio por 10 minutos, e em seguida 10% de paládio sobre carvão foram adicionados (0,02 mmol de paládio) em uma atmosfera de nitrogênio. Hidrogênio foi então borbulhado rapidamente atra- vés da solução, com agitação, por aproximadamente 1 hora. O progresso da reação foi acompanhado por LC/MS.
A mistura reacional foi filtrada através de celite para remover o
paládio. O celite foi enxaguado duas vezes com cloreto de metileno. O filtra- do foi então concentrado para dar o produto bruto, composto 7-6. O produto bruto foi usado para a etapa reacional seguinte.
Etapa B: Formação do 4-flúor-3-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)butanotioato de (S)- S-etila 7-6 7-7
O composto 7-5 (0,20 mmol), 1,3 diciclo-hexil carbodiimida (0,30 mmol), etanotiol (0,6 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,10 mmol) foram dis- solvidos em DMF (5 mL). A mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por LC/MS.
EtOAc foi adicionado à mistura reacional. Esta foi então lavada com água (2x) e salmoura (2X). A camada de EtOAc foi em seguida secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O produto bruto, composto 7-7, foi então purificado usando cromatografia por instantânea.
Etapa C: Formação do (S)-4-flúor-3-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)butanal.
O composto 7-7 (0,20 mmol) foi dissolvido em acetona seca (10
mL). 10% de paládio (0,02 mmol) sobre carvão foram então adicionados em uma atmosfera de nitrogênio. Trietila silano (0,5 mmol) foi então adicionado. O borbulhamento ocorreu depois de cerca de 10 segundos, e a reação foi deixada continuar até cessar o borbulhamento (30 min). A reação foi monito- rada usando LC/MS.
A mistura reacional foi filtrada através de um chumaço de celite. O chumaço foi lavado duas vezes com cloreto de metileno, e o filtrado foi então concentrado para dar o produto bruto, composto 7-5. O produto bruto foi usado na reação seguinte.
Partindo do outro enatiômero (R), ácido (R)-3-
((benziloxi)carbonil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico, leva ao enantiô- mero (R) (7-8), tendo a seguinte estrutura química: 7-8.
5
10
Exemplo 7-C
Preparação alternativa do intermediário com β-Fluorometila Aldeído como cadeia lateral Esquema 3
Etapa A: Preparação do Composto 7-10
Metanol (300 mL) foi carregado em um balão de fundo redondo de 1000 mL e o sistema foi resfriado com um banho de gelo. Cloreto de ace- tila (89,3 mL; 1251 mmol) foi adicionado em gotas durante um período de 15 minutos. A solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e o ácido (S)-2-amino-4-pentenoico (7-9) (6,0 g; 139 mmol) foi adicionado em uma só porção. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo por duas horas e em seguida foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo-pálido. O produto foi disper- sado em acetato de etila (150 mL) e foi novamente concentrado a vácuo. Esta seqüência foi repetida quatro vezes. O produto 7-10 foi um óleo que solidificou com repouso a vácuo por uma noite. Análise por 1H NMR mostrou que o produto tinha pureza suficiente para uso sem purificação posterior. TLC: Rf=7,1 (sílica; eluente 5:3:1 CHCI3:MeOH:(7:3 H2O: AcOH); visualização como ninidrina).
1H NMR (400 MHz1 CD3OD): δ 5,84-5,73 (m, 1H), 5,32-5,26 (m, 2H), 4,17(dd, 1H, J=7,0, 1,6 MHz), 3,84 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 2H); (400 5 MHz, d6-DMSO): δ 8,7 (br s, 3H), 5,81-5,73 (m, 1H), 5,21-5,14 (m, 2H), 4,11 (t, 1H, J=6,1 Hz), 3,72 (s, 3H), 2,60 (dd, 2H, J=7,1, 0,9 Hz).
13C NMR (101 MHz1 cfô-DMSO): δ 169,33, 131,37, 119,88, 52,65, 51,65, 34,22.
Etapa B: Preparação do Composto 7-11 O cloridrato de (S)-metila-2-amino-4-pentenoato bruto (7-10) da
etapa anterior foi dissolvido em THF (190 mL) com leve aquecimento. A so- lução resultante foi adicionada em gotas a uma solução de LiAIH4 em THF (280 mL de uma solução 1,0 M) a uma taxa tal que a temperatura interna permaneceu a aproximadamente 5°C. Periodicamente, um ligeiro aqueci- 15 mento era usado para aquecer o funil de adição contendo a solução de clori- drato de (S)-metila-2-amino-4-pentenoato para redissolver o amino éster cristalizado. Depois de terminada a adição, o funil de adição foi enxaguado com mais uma porção de 20 mL de THF. A mistura foi então diluída com éter dietílico (500 mL) e o excesso de LiAIH4 foi destruído pela adição seqüencial 20 de H2O (11 mL), NaOH aquoso a 15% (p/v) (11 mL) e H2O (33 mL) adicio- nados uma taxa tal que a temperatura interna permaneceu abaixo de 10°C. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com mais éter dietílico. O filtrado foi secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado a vácuo para dar um líquido amarelo (7-11; 13,4 g; 95% de recuperação em massa com base em 25 139,0 mmol de ácido (S)-2- amino-4-pentenoico). O amino álcool (7-11) pode ser purificado por destilação (110°C; 2,6 kPa (20 torr)). No entanto, um aper- feiçoamento mínimo foi observado na etapa subsequente de modo que o material bruto foi em geral usado sem purificação posterior.
1H NMR (400 MHz, cfô-DMSO): δ 5,87-5,77 (m, 1H), 5,05-4,97 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H, J=10,3, 5,1 Hz), 3,14 (dd, 1H, J=10,3, 6,7 Hz), 2,69- 2,63 (m, 1H), 2,15-2,09 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, c/6-DMSO): δ 136,49, 116,31, 66,13, 52,53, 38,51.
Etapa C: Preparação do Composto 7-12
(S)-2-Amino-4-pentenol (7-11; 13,4 g; 132,5 mmol) e Na2CO3 (70,8 g; 668,0 mmol) foram dissolvidos em H2O (400 mL). CH3CN (700 mL) e 5 metila-2-[(succinimidooxi)carbonil]benzoato (33,1 g; 119,4 mmol) foram adi- cionados e a mistura resultante foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, análise por TLC mostrou o consumo de metila- 2-[(succimimidooxi)carbonil]benzoato. A maior parte do CH3CN foi removida em um evaporador giratório e o material remanescente foi transferido para 10 um funil separador e extraído com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos de EtO- Ac combinados foram lavados com HCI 0,5 M (2 x 250 mL) e salmoura (250 mL). A fase de EtOAc foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo (7-12; 19,3g; 70%) que foi usado na etapa seguin- te sem purificação posterior.
1H NMR (400 MHz, c/6-DMSO): δ 7,90-7,83 (m , 4H), 5,74-5,64
(m, 1H), 4,99-4,91 (m, 3H), 4,27-4,20 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 2,64-2,44 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): δ 168,25, 134,86, 134,42, 131,37, 122,94, 117,41, 60,63, 53,47, 32,59.
Etapa D: Preparação do Composto 7-13
Ν,Ν-Diisopropiletilamina (215 mL; 1240 mmol), trifluoreto de trie- tilamina (81 mL; 496 mmol) e fluoreto de perfluor-1-butanossulfonil (15,0 mL;
83,5 mmol) foram adicionados a uma solução de 7-12 (19,1 g; 82,7 mmol) em PhCF3 (310 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambien- 25 te. Mais fluoreto de perfluor-1-butanossulfonil (7,5 mL; 41,8 mmol) foi adicio- nado a cada de 60, 90, 120, 150, e 180 minutos. Depois de um total de 18 horas, a mistura reacional foi transferida para um funil separador e foi lavada duas vezes com HCI 1,0 N, duas vezes com NaHCO3 aquoso saturado e uma vez com H2O. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e con- 30 centrada para dar um óleo laranja. O material bruto foi carregado em um chumaço de sílica e eluído com 4:1 hexano:EtOAc para dar o produto (7-13) como um óleo amarelo (15,4 g; 80%). 1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO): δ 7,88-7,81 (m, 4H), 5,77-5,66 (m, 1H), 5,04-4,88 (m, 2,5H), 4,80-4,73 (m, 1H), 4,65-4,61 (m, 0,5H), 4,60- 4,49 (m, 1H), 2,68-2,47 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz1 d6-DMSO): δ 167,87, 134,79, 133,77, 130,94, 123,26, 118,21, 81,82 (d, J=170 Hz), 50,47 (d, J=19 Hz), 31,40 (d, J= 6 Hz).
Etapa E: Preparação do Composto 7-8
O composto 7-13 (15,3 mmol) foi dissolvido em 2:1 CH30H:H20 (1500 mL) e uma solução de OsO4 em H2O (29,3 mL de uma solução a 4% 10 p/v) foi adicionada. NaIO4 (42,2 g; 197,2 mmol) foi então adicionado em um só porção e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 3 horas, a mistura foi filtrada para remover os sólidos precipitados e a torta de filtrado foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado a vácuo pa- ra remover a maior parte dos solventes orgânicos. O resíduo foi extraído 15 com três porções de EtOAc e os extratos de EtOAc combinados foram seca- dos em Na2SO4, filtrados, e concentrados. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2l carregado em um chumaço de sílica-gel e seqüencialmente eluído com 20%, 30%, 40%, 50%, e 100% de EtOAc em hexano. O composto 7-8 estava presentes nas frações de 30%-50% porém contaminado com uma 20 impureza mais polar. As frações foram combinadas e concentradas e o resí- duo foi aplicado a um segundo chumaço de sílica e eluído com 30% de EtO- Ac em hexano para dar o Composto 7-8 como um sólido amarelo claro (11,1 g; 72%):
1H NMR (400 MHz1 d6-DMSO): δ 9,61 (s, 1H), 7,91-7,83 (m, 4H), 4,97-4,94 (m, 1H), 4,78 (t, 0,5H, J=9,3Hz), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,57-4,53 (m, 0,5H), 3,28-3,02 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): δ 200,14, 167,65, 134,73, 131,15, 123,24, 81,80 (d, J=171Hz), 44,81 (d, J=21Hz), 40,64 (d, J=6Hz). Exemplo 7-D Síntese Alternativa do Composto 7-12 Esquema 2 Ο. OH
NH2 7-9
Etapa A: Preparação do Composto 7-14
O composto 7-9 foi refluxado com 2,2 equivalentes de anidrido ftálico na presença de 2,2 equivalentes de trietilamina em acetato de etila até a reação terminar. O solvente foi removido sob pressão. O resíduo foi dissol- 5 vido em água com um pH de 4 e em seguida extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água tendo um pH de 4. Em seguida, a fase orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi removido dando 7-14 como um sólido branco.
Etapa B: Preparação do Composto 7-12 O composto 7-14 e 1,2 equivalente de DIEA e 1,1 equivalente de
BOP em THF foram agitados à temperatura ambiente até se formar uma so- lução límpida. A solução foi resfriada para 0°C, e em seguida 1,0 equivalente de NaBH4 foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 0 0C em uma at- mosfera de N2 até o término da reação. O solvente foi trocado por DCM e a 15 reação foi lavada uma vez com água. A fase de DCM foi carregada em um tampão de sílica-gel, e lavada com 15% de EtOAc em hexanos para dar o composto 7-12 como um óleo incolor.
Exemplo 8
Síntese do intermediário 4-oxobutan-2-ilcarbamato de (SVter-butila
O= o D DIBAL-H, DCM, -78°C Π J? '''XT^^NHBoc ---H^^^^NHBoc
8-1 8-2
Uma mistura azeotrópica de (S)-etila 3-(ter-butoxicarbonilamino)
butanoato 8-1 (1 eq.) e tolueno (x=3) foi dissolvida em diclorometano e res- friada para -78°C. Em seguida uma solução 1 M de DIBAL em tolueno (2 eq.) foi adicionada em gotas em uma atmosfera de N2 e agitada a -78 0C por 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com metanol e concentrada. Ao resíduo concentrado foi adicionada uma solução 2 M de tartarato misto de potássio e sódio a O0C e agitado vigorosamente à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi distribuída entre acetato de etila e 5 água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada, evaporada e secada à pressão reduzida para dar o composto 8-2 como um líquido viscoso amarelo claro. MS: MH+ = 188,2 Exemplo 9
Síntese de (R)-ter-butila 4-oxobutan-2-ilcarbamato
10 Etapa A: Síntese de 3-(ter-butoxicarbonilamino) butanoato de (RHbenziIa) o , o
O NH2SO4 (Boc)2O/THF í| ° NHBoc
9-1 ^ 9-2
Ao sal de sulfato de (R) -benzila 3-aminobutirato 9-1 (1 eq.) em THF foram adicionados Boc-anidrido (2 eq.) e diisopropiletilamina (4 eq.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura reacional foi concentrada e distribuída entre acetato de etila e água. A ca- 15 mada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfa- to de sódio, filtrada, evaporada e secada à pressão reduzida para dar o composto 9-2 como um sólido branco. MS: MH+ = 294,0 Etapa B: Síntese de (R)-ter-butila 4-oxobutan-2-ilcarbamato
9 I o
. ^ , DIBAL-H, DCM, -78°C ^ ^
O ^ NHBoc -► H NHBoc
q.T
9-2 9 J
Uma mistura azeotrópica de (R)-((benzila) 3-(ter- 20 butoxicarbonilamino) butanoato 9-2 (1 eq.) e tolueno (x=3) foi dissolvida em diclorometano e resfriada para -78°C. Uma solução 1 M de DIBAL em tolue- no (2 eq.) foi adicionada em gotas em uma atmosfera de N2 e agitada a - 78°C por 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com metanol e em se- guida concentrada. Ao resíduo concentrado foi adicionada uma solução 2 M de tartarato misto de potássio e sódio a O0C e agitada vigorosamente à tem- peratura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi distribuída entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada, evaporada e secada à pressão reduzida para 5 dar o composto 9-3 como um líquido viscoso incolor. MS: MH+ = 188,2 Exemplo 10
Síntese de 2-metila-4-oxobutan-2-ilcarbamato de ter-butila Etapa A: Síntese de metila 3-amino-3-metilbutanoato
JJ \/ SOCl2/MeOH j? \V
HO^^%H2 ---- VTk^NH2
10-1 10-2
Ao ácido 3-amino-3-metila-butírico 10-1(1 eq.) em metanol a O0C foram adicionados 2 eq. de cloreto de tionila. A mistura reacional foi aqueci- da até a temperatura ambiente e agitada por uma noite. O solvente foi eva- porado para dar uma mistura azeotrópica de 10-2 e tolueno (x=3) que foi usada na Etapa B. MS: MH+ = 132,1
Etapa B: Síntese de 3-ter-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato de metila O (Boc)2O/THF o
^0^-^NH2 ^ ^O^^" NHBoe
10-2 10-3
Ao sal de HCI de metila 3-amino-3-metilbutanoato 10-2 (1 eq.)
em THF foram adicionados Boc-anidrido (2 eq.) e diisopropiletilamina (4 eq.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mis- tura reacional foi concentrada e distribuída entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em 20 sulfato de sódio, filtrada, evaporada e secado à pressão reduzida para dar o produto 10-3 como um sólido branco. MS: MH+ = 232,1 Etapa C: Síntese de 2-metila-4-oxobutan-2-ilcarbamato de ter-butila
Q \/ DIBAL-H, DCM, -78°C Jl \/ VT^ShBoc -- H^^NHBoc
10-3 10-4
Uma mistura azeotrópica de metila 3-ter-butoxicarbonilamino)-3- metilbutanoato 10-3 (1 eq.) e tolueno (x=3) foi dissolvida em diclorometano e 10
15
20
25
resfriada para -78°C. A esta mistura foi adicionada em gotas uma solução 1 M de DIBAL em tolueno (2 eq.) em uma atmosfera de N2 e agitada a -78°C por 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com metanol e concentrada. Ao resíduo concentrado foi adicionada uma solução 2 M de tartarato misto de potássio e sódio a O0C e agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi distribuída entre acetato de etila e água. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtra- da, evaporada e secada à pressão reduzida para dar o produto 10-4 como um líquido viscoso incolor. MS: MH+ = 202,1 Exemplo 11
Preparação do Difluorometilaldeído Boc-proteqido
Etapa A: Aminacão redutora O O
Et O"
11-1
4,4-Diflouro-3-cetobutirato de etila (11-1, 25 g, 15 mmol) foi dis- solvido em dicloroetano (300 mL). Benzil amina (49 mL, 45,2 mmol) e trieti- Iamina (83 mL, 60,2 mmol) foram então adicionadas e a solução foi agitada por 1 minuto. Uma solução de TiCU (1M em DCM, 60 mL, 60,2 mmol) foi en- tão adicionada em gotas. A mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. O progresso da reação foi acompanhado por TLC. Cianoborohi- dreto de sódio dissolvido em MeOH foi então adicionado em gotas durante 1 hora. A reação foi agitada por mais uma hora. A mistura reacional foi distri- buída entre EtOAc e solução saturada de bicarbonato de sódio. Cuidado pa- ra manter a reação no capuz e usar um detector de cianeto. A reação foi en- tão lavada com água (2X) e salmoura (2X). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada através de um filtro fritado e concentrada a vá- cuo. A purificação foi feita em (0 a 100% de EtOAc durante 45 minutos) para dar 11-2. Rendimento: 36,3 g (68%).
Etapa B: Desbenzilacão da amina secundária O composto 11-2 (1 eq.) foi dissolvido em ácido acético. Paládio sobre carvão (0,25 eq.) e 1,4-ciclo-hexadieno (10 eq.) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida até 60 graus Celsius. A agitação continuou a 60 graus por 3 horas. A reação foi acompanhada por LCMS. A reação foi então resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de Celite. O Celite foi enxaguado com metanol. O filtrado foi então concen- trado a vácuo para dar o produto bruto. O material 11-3 bruto foi usado dire- tamente na reação seguinte sem purificação.
Etapa C: Proteção da amina secundária com Boc
NH,
EtO'
Boc2O1 K2CO3 EtO'
NHBoc
Dioxane
11-3 F μ
O composto 11-3 (1 eq.), dicarbonato de ter-butila (1,3 eq.), car-
bonato de potássio (1,3 eq.) e dioxano foram todos adicionados a um balão. A reação foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogê- nio por 10 horas. O progresso da reação foi acompanhado por LCMS. A rea- ção foi então evaporada até a secura. O material remanescente foi distribuí- 15 do entre água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram com- binadas, secadas em sulfato de sódio, filtradas através de um filtro fritado, e concentradas a vácuo. A purificação foi feita com uma coluna ISCO (0% a 30% de EtOAc durante 35 minutos, 30% a 100% durante 5 minutos, 100% 20 por 5 minutos).
Etapa D: Redução de éster etílico para aldeído 10
15
20
O composto 11-4 (2,8 g, 10,48 mmol) foi dissolvido em DCM e colocado em uma atmosfera de nitrogênio. Esta solução foi resfriada para - 78 graus Celsius em um banho de acetona/gelo seco. Uma solução de Dl- BAL (1M em tolueno, 20,97 mL, 20,97 mmol) foi adicionada em gotas. A rea- ção foi então agitadas por mais 2 horas. A reação foi acompanhada por LCMS. A reação foi então resfriada bruscamente com metanol e agitada por minutos. Metanol foi então evaporado à pressão reduzida. A fase aquosa remanescente foi extraída com EtOAc (3X). As extrações de EtOAc recolhi- das foram secadas em sulfato de sódio, filtradas através de um filtro fritado e concentradas a vácuo. A purificação foi feita com Isco ((0% a 40% de EtOAc durante 35 minutos, 40% a 100% durante 5 minutos, 100% por 10 minutos) para dar 11-5. Rendimento: 1,8 g (77,0%).
Etapa E: Aminação redutora
kl /
Bn
NHBoc
Bn
NH2 i-
Na(OAe)3BH4, Aoetic Aeid
DCM
11-5
O composto 11-5 (31 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM. O triazol (65 mg, 0,14 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (44 mg, 0,21 mmol), e ácido acético (,013 mL, 0,21 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A reação foi a- companhada por LCMS. Depois de terminada, a reação foi lavada com água (2X). A camada de DCM foi então secada em sulfato de sódio, filtrada com um filtro fritado, e concentrada a vácuo. A purificação foi feita com uma colu- na Isco (0% a 30% de EtOAc durante 25 minutos, 30% a 100% durante 10 minutos, 100% por 5 minutos) Rendimento: 58,0 mg (77,0%).
Etapa F: Acilacão AcC
"Cl DCM,TEA
Bn
O composto 11-6 (58,0 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em DCM em um frasco com tampa de rosca. Cloreto de (S)-2-Acetoxipropanoila (0,042 mL, 0,33 mmol) e trietilamina (0,046 mL, 0,33 mmol) foram então adi- cionados. O frasco foi vedado e aquecido até 40 graus Celsius. A reação foi 5 agitada a 40 graus Celsius por uma noite. Depois de terminada a reação, o solvente foi removido a vácuo. A mistura reacional foi recuperada em aceto- nitrila e água, e os isômeros foram separados usando cromatografia de fase reversa. O isômero S mostrou um tempo de retenção de 1,29 minuto em LCMS; O isômero R mostrou um tempo de retenção de 1,33 minuto, Rendi- 10 mento do isômero S: 15,4 mg (20,7%). Rendimento do isômero R: 15,9 mg (21,4%).
Os compostos 1-15, e 18-86 na tabela abaixo foram preparados usando a metodologia descritas nos Exemplos e Métodos anteriores. Os compostos 16 e 17 são compostos proféticos e também podem ser prepara- 15 dos de maneira semelhante. Os materiais de partida usados na síntese são reconhecíveis pelo especialista na técnica e encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando métodos conhecidos. Os compostos na Tabela 1 foram denominados usando AutoNom 2000 (No- menclatura Automática) para ISIS/Base, implementando a nomenclatura pa- 20 dronizada do IUPAC. Em uma modalidade, é fornecido um estereoisômero de qualquer um dos compostos na Tabela 1. Em um aspecto, o estereoisô- mero é um enantiômero. Em um outro aspecto, o estereoisômero é um dias- tereômero. TABELA 1
Compos¬ Estrutura MH+ Nome to 1 O 551,2 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)nicotinamida 2 % 559,2 N-((S)-3-amino-4- T N---\ fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - O benzila-3-(2,5- ---0 difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)morfolina-4- carboxamida 3 % 518,3 N-((S)-3-amino-4- F H3CO fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- metoxiacetamida 4 % 504,2 N-((S)-3-amino-4- rV-ΉΑ"; fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - Y benzila-3-(2,5- F HO difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxiacetamida Compos¬ Estrutura MH+ Nome to 5 9 557,3 N-((R)-3-amino-4- F N-N I fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - (V-Vc benzila-3-(2,5- v difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)piperidina-1 - carboxamida 6 F N-N I 559,3 N-((R)-3-amino-4- (VvVc fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - F O F benzila-3-(2,5- ---O difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)morfolina-4- carboxamida 7 9 587,3 (2S,6R)-N-((R)-3-amino-4- F N-N I fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - íV-V1 benzila-3-(2,5- Vj n^^^nh2 difluorfenila)-1 H-1,2,4- vX triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2,6- dimetilmorfolina-4- carboxamida 8 9 517,3 1-((R)-3-amino-4- F N-N I fluorbutila)-1-((R)-1-(1- ItVajc benzila-3-(2,5- Vj NxvZX^NH2 difluorfenila)-1 H-1,2,4- J 0K T triazol-5-il)-2,2- h N--- dimetilpropila)-3,3- / h dimetilureia Compos¬ Estrutura MH+ Nome to 9 JLJp-jO 503,2 1-((R)-3-amino-4- Tl Z fluorbutila)-1-((R)-1-(1- X benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-3-metilureia 10 9 587,3 (2S,6R)-N-((S)-3-amino-4- F N-N I , fluorbutila)-N-((R)-1-(1- v ok^vnh! benzila-3-(2,5- F p-s difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2,6- dimetilmorfolina-4- carboxamida 11 F N-N I , 517,3 1-((S)-3-amino-4- v o^n^nh! fluorbutila)-1 -((R)-1 -(1 - F N- S benzila-3-(2,5- / difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-3,3- dimetilureia 12 F N-N I , 503,2 1-((S)-3-amino-4- V o^N^NH; fluorbutila)-1-((R)-1-(1- N- benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-3-metilureia Compos¬ Estrutura MH+ Nome to 13 9 575,2 N-((R)-3-amino-4- F N-N I fluorbutila)-N-((R)-1-(1- V 0=<n---^ benzila-3-(2,5- O F difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)tiomorfolina- 4-carboxamida 14 F N-N I , 575,2 N-((S)-3-amino-4- (VnYc fluorbutila)-N-((R)-1-(1- ' Oi' benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)tiomorfolina- 4-carboxamida 15 9 557,2 N-((S)-3-amino-4- F N-N I „ fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - (VtjVc benzila-3-(2,5- ' Os difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)piperidina-1 - carboxamida 16 Q1 (R)-6-(aminometila)-4- ^O-*. ((R)-1 -(1 -benzila-3-fenila- 1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-1,4- oxazepan-3-ona Compos¬ Estrutura MH+ Nome to 17 Y XH- (S)-6-(aminometila)-4-((R)- 1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-1,4- oxazepan-3-ona 18 9 504,2 N-((R)-3-amino-4- F N-N I . fluorbutila)-N-((R)-1-(2- |VVy^ benzila-5-(2,5- U N^^NH2 difluorfenila)-2H-1,2,4- HO triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxiacetamida 19 F N-N I . 551,2 N-((R)-3-amino-4- T /Ν^^γΝΗ2 fluorbutila)-N-((R)-1 -(2- F 0t"F benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)nicotinamida 20 (J N0^N 607,2 N-((R)-3-amino-4- Y Q0 fluorbutila)-N-((R)-1 -(2- ro benzila-5-(2,5- O difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-1,1- dioxotiomorfolina-4- carboxamida 21 Q, 607,2 N-((S)-3-amino-4- (Stn0=Kn fluorbutila)-N-((R)-1 -(2- ^ Oo benzila-5-(2,5- /?'0 difluorfenila)-2H-1,2,4- 0 triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-1,1- dioxotiomorfolina-4- carboxamida Compos¬ Estrutura MH+ Nome to 22 CM 573,3 (2R)-N-((S)-3-amino-4- γ5 fluorbutila)-N-((R)-1-(2- ‘■O- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- (hidroximetila)pirrolidina-l- carboxamida 23 F Ύ ^F 573,3 (2S)-N-((S)-3-amino-4- ΛΧΝνΟΗ fluorbutila)-N-((R)-1 -(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- (hidroximetila)pirrolidina-l - carboxamida 24 • S. 573,3 (2R)-N-((R)-3-amino-4- ^Ν^χΝΗ2 fluorbutila)-N-((R)-1 -(2- F /|y^cn F benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- (hidroximetila)pirrolidina-l - carboxamida 25 • S. 573,3 (2S)-N-((R)-3-amino-4- ''sxOH fluorbutila)-N-((R)-1 -(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- (hidroximetila)pirrolidina-l - carboxamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 26 % F /NH2 Qr °ΐ·, F HO 518,2 (2S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 27 1I N-N \/ rVWc F °~b 519,2 N-(3-aminopropila)-N-((R)- 1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)nicotinamida 28 IvJ N Nsxl^iNH2 T 0=( F )-/i|/ HO 486,2 (2S)-N-(3-aminopropila)- N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 29 (W T ^ HO 472,2 N-(3-aminopropila)-N-((R)- 1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxiacetamida fT N-N InJ N^/^NHa T 0^n-OH O 541,1 (2S)-N-(3-aminopropila)- N-((R)-1 -(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- (hidroximetila)pirrolidina-l- carboxamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 31 lJ N-N \/ (V^Vc O 527,2 N-(3-aminopropila)-N-((R)- 1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)morfolina-4- carboxamida 32 F. N-N \/ rVw^ F P- 555,2 (2S,6R)-N-(3- aminopropila)-N-((R)-1 -(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2,6- dimetilmorfolina-4- carboxamida 33 fT N-N \ / rW/ O N η οΛ 604,1 N-(3-aminopropila)-N-((R)- 1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-4- (metilsulfonil)piperazine-l - carboxamida 34 fJ N-N \ / y HO 518,2 (2S)-N-((R)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 1J N-N V O 559,2 (2S)-N-((S)-3-amino-2- fluorpropila)-N-((R)-1 -(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- (hidroximetila)pirrolidina-l - carboxamida 36 7 N-N íV^Í Vsl F p- 573,2 (2S,6R)-N-((S)-3-amino-2- fluorpropila)-N-((R)-1-(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2,6- dimetilmorfolina-4- carboxamida 37 CW/jl γ 3 490,2 N-((S)-3-amino-2- fluorpropila)-N-((R)-1-(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxiacetamida 38 f N-Oz- ,νη* 544,2 (2S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-tetra- hidrofuran-2-carboxamida 39 LX^trC N—' Y 544,2 (2S)-N-((R)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-tetra- hidrofuran-2-carboxamida Compos- to
40
Estrutura
í I H
/VfZ^N N—' F
y-
NH7
V
MH+
565,2
Nome
N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(2-
benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-6- metilpiridina-3- carboxamida
41
42
M-N V- NH2
L X j- í
AZvN N— —F
551,2
N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(2-
benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropi- la)isonicotinamida
551,2
N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(2-
benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)picolinamida
566,2
N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(2-
benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- (metilsulfonil)acetamida
537,2
N-((S)-3-amino-2- fluorpropila)-N-((R)-1-(2-
benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)nicotinamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 45 9 fJ N-N W. rVWi γ1 NvX^NH2 HO 504,2 (2S)-N-((S)-3-amino-2- fluorpropila)-N-((R)-1-(2- benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 46 F N-N LiJ " N^^ NH2 F / S HO h 582,2 N-((R)-1-(2-(3- bromobenzila)-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-N-((S)-3- amino-4-fluorbutila)-2- hidroxiacetamida 47 1 N-N K^J N NnZ^NH2 T 0=( - )■„, N HO 596,2 (2S)-N-((R)-1-(2-(3- bromobenzila)-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-N-((S)-3- amino-4-fluorbutila)-2- hidroxipropanamida 48 F, N-N \y MV1 Y1 NvZSs^NH2 F bs 629,2 N-((R)-1-(2-(3- bromobenzila)-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-N-((S)-3- amino-4- fluorbutila)nicotinamida 49 fT N-N W rV^ lOj N^s/NH2 F Os 628,2 N-((R)-1-(2-(3- bromobenzila)-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-N-((S)-3- amino-4- fluorbutila)benzamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 50 % F NH2 \ X />—V / v /W^N N—' "-F 550,2 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(2- benzila-5-(5-cloro-2- fluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- metoxiacetamida 51 % F N-V / /NH2 \ Jl />—ν / V Cl HO 520,2 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(2- benzila-5-(5-cloro-2- fluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxiacetamida 52 Cl HO 534,2 (S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 53 % 566,2 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)benzamida 54 cW ç rw>r /WX^N N-^ "-F 580,3 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-4- metilbenzamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 55 % F N-NvX- NH2 V JL W V 0=b 567,2 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)nicotinamida 56 cV^ f b s 622,2 (R)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1-(3- bromobenzila)-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)tetra- hidrofuran-2-carboxamida 57 1T N-N \y (Y^ KJ F o s 622,2 (S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1-(3- bromobenzila)-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)tetra- hidrofuran-2-carboxamida 58 F. N-N rV^ γ1 NnZVNH2 • V 544,3 (R)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)tetra- hidrofuran-2-carboxamida 59 A. 1T N-N \/ rV// IJ T O=^ £ F )-M ^f HO 543,3 (S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1-(3- cyanobenzila)-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 60 jivo-r X^1-N Tj-/ F 575,3 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)morfolina-4- carboxamida 61 F Ν'", Τ— .NH2 JkArw^-F V > 603,3 (2S,6R)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2,6- dimetilmorfolina-4- carboxamida 62 F N-"W-/NH2 η 552,2 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2- metilpropila)benzamida 63 ^Aj-ÍS-í-r 566,2 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2-metilpropila)- 4-metilbenzamida 64 υ 0^ h On 520,2 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H-1,2,4- triazol-5-il)-2-metilpropila)- 2-metoxiacetamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 65 F )— /NH2 \ Jl />-i /—£ ΛΛΝ N—' F Cl HO 506,2 N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2-metilpropila)- 2-hidroxiacetamida 66 °> V U ..... Cl H0 520,2 (S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2-metilpropila)- 2-hidroxipropanamida 67 % \ ib-i /—i Cr oI..... F -0 532,3 (S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- metoxipropanamida 68 1 N-N rV// KJ NvX^NH2 F V'UI| HO 532,3 (S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(3- (2,5-difluorfenila)-1-(3- metilbenzila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 69 -q MUi T 0=< 1 p·- 601,3 (2S,6R)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(3- (2,5-difluorfenila)-1-(3- metilbenzila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2,6- dimetilmorfolina-4- carboxamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 70 N-N KJ F ).,„ HO 518,3 (S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(3,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 71 N-^ \y KJ N^^NH2 Cl \ ·111 HO 550,2 (S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - benzila-3-(3,5- diclorofenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 72 N-N 587,3 (2S,6R)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - benzila-3-(3,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2,6- dimetilmorfolina-4- carboxamida 73 fT N-N \ / rV^ KJ J °H>" ^ 536,3 (S)-N-((S)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 74 F N-N \/ íV^ KJ Ϊ 0^...! FÀp HO 536,3 (S)-N-((R)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 75 ,α (Wc F 0 >.„ A HO 550,3 (S)-N-((R)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1-(3- (2,5-difluorfenila)-1-(3- metilbenzila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 76 F f » N S N-N \y rW Kf F ° >.". ρΑρ HO 561,2 (S)-N-((S)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - (3-cyanobenzila)-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 77 A. F ' i N \ N-N \/ (Wr Kf 0 .N^yNH2 F 0 >"■. FÁF HO 561,2 (S)-N-((R)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - (3-cyanobenzila)-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 78 \ N-N \ / F fV^r Kf o N^y NH2 F ° >"■» fAf HO 604,2 (S)-N-((R)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1-(3- (2,5-difluorfenila)-1-(3- (trifluorometila)benzila)- 1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 79 Y HO 550,3 (S)-N-((S)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1-(3- (2,5-difluorfenila)-1-(3- metilbenzila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 80 1i n-n \y F (Y^ I 0k i f >.„, ^ ho 604,2 (S)-N-((S)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1-(3- (2,5-difluorfenila)-1-(3- (trifluorometila)benzila)- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 81 Br^X lt n-n \/ 614,2 (S)-N-((S)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1 -(1 - (3-bromobenzila)-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 82 lt n-n \ / rV/T Kf <wN^YNH2 1 0J-" ^ 614,2 (S)-N-((R)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1-(1- (3-bromobenzila)-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 83 ç1 n-n \y (Y^ Kf /n^^nh2 f ° ).„| % ho 534,2 (S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(2-cloro-5- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 84 n-n \ rV^ KJ t 0=< ι cl n-% ^p /"•O ho *—0 591,3 (S)-N-((S)-3-amino-4- fluorbutila)-N-((R)-1-(1- benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2-metilpropila)- 3-(hidroximetila)morfolina- 4-carboxamida Compos- to Estrutura MH+ Nome 85 yQ (VvVi F 0H>" ^ 578,3 (S)-N-((S)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1 -(3- (2,5-difluorfenila)-1-(3- isopropilbenzila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida 86 (Wc T HO F 578,3 (S)-N-((R)-3-amino-4,4- difluorbutila)-N-((R)-1-(3- (2,5-difluorfenila)-1-(3- isopropilbenzila)-1 H-1,2,4- triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida
Exemplo 12
Ensaio para Determinação da Atividade de KSP
Este exemplo oferece um ensaio in vitro representativo para de- terminar a atividade de KSP in vitro. Microtúbulos purificados obtidos de mio- Io bovino foram adquiridos na Cytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, EUA). O domínio motor de KSP humana (Eg 5, KNSL1) foi clonado, expresso, e puri- ficado até mais de 95% de homogeneidade. Biomol Green foi adquirido na Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter1 Devon, Reino Unido). Os microtúbulos e a proteína motora KSP (isto é, o domínio motor de KSP) foram diluídos em tampão de ensaio (20 mM de Tris-HCI (pH 7,5), 1 mM de MgCI2, 10 mM de DTT e 0,25 mg/mL de BSA) até uma concentração final de Mg/mL de microtúbulos e 45 nM de KSP. A mistura microtúbulo/KSP foi então pré-incubada a 37°C por 10 minutos para promover a ligação de KSP aos microtúbulos.
A cada compartimento da placa de teste (placa de 384 compar-
timentos) contendo 1,25 μί de inibidor ou composto de teste em DMSO (ou somente DMSO no caso de controles) foram adicionados 25 μΙ de soluriyo de ATP (ATP diluído até um concentração de 300 μΜ em tampão de ensaio) e 25 pL da solução de microtúbulo/KSP descrita acima. As placas foram in- cubadas à temperatura ambiente por 1 hora. Subsequente à incubação, 65 μΙ_ de Biomol Green (um corante à base de verde malaquita que detecta a liberação de fosfato inorgânico) foram adicionados a cada compartimento. As placas foram incubadas por mais 5-10 minutos e em seguida a absorvên- cia a 630 nm foi determinada usando uma leitora de placa Victor II. A quanti- dade de absorvência a 630 nm correspondeu à quantidade de atividade de KSP nas amostras. O IC50 de cada inibidor ou composto de teste foi então determinado com base na redução na absorvência a 630 nm a cada concen- tração, via regressão não linear usando o software de análise de dados ou XLFit para Excel ou Prism da GraphPad Software Inc.
Os compostos preferidos da invenção têm uma atividade biológi- ca medida por um IC5o inferior a cerca de 1 mM nos protocolos de ensaio descritos no Exemplo 12, com modalidades preferidas tendo atividade bioló- gica inferior a cerca de 25 μΜ, com modalidades particularmente preferidas tendo atividade biológica inferior a cerca de 1000 nM, e com modalidades ainda mais preferidas tendo atividade biológica inferior a cerca de 100 nM.
Quando testados neste ensaio, os Compostos 71, 85 e 86 na Tabela 1 apresentaram valores de IC5o maiores que 1 μΜ. Os Compostos 77, 78, e 80 apresentaram valores de IC5o maiores que 100 nM e menores ou iguais a 1 μΜ. Os Compostos 1-15, 18-70, 72-76, 79, e 81-84 na Tabela 1 apresentaram valores de IC5o menores ou iguais a 100 nM. Exemplo 13
Inibicão da Proliferação Celular em Linhagens Celulares Tumorosas Trata- das com Inibidores de KSP
Células são plaqueadas em placas de 96 compartimentos a densidades de cerca de 500 células por compartimento de uma placa de 96 compartimentos e são deixadas crescer por 24 horas. As células são então tratadas com várias concentrações de compostos por 72 horas. Em seguida, 100 μΙ de CeIITiter Glo é adicionado. CeIITiter Glo é um ensaio à base de tetrazólio que usa o reagente 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il) 5- (3- carboximetoxifenila)-2-(4-sulfofenila)-2H-tetrazólio (MTS) (Patente US N0 5.185.450) (vide catálogo de produtos da Promega #G3580, CeIITiter 96 A- queous One Solution Cell Proliferation Assay). As células são então incuba- das no escuro por 30 minutos. A quantidade de luminescência é determina- da para cada compartimento usando uma leitora de placa Walloc Trilux1 que faz a correlação com o número de células por compartimento. O número de células viáveis nos compartimentos que recebem somente DMSO (0,5%) servem como uma indicação de 0% de inibição, ao passo que os comparti- mentos sem células servem como 100% de inibição do crescimento de célu- las. A concentração de composto que resulta em 50% de inibição do cresci- mento (GI50) é determinada graficamente a partir de curvas dose-resposta sigmoidais dos valores de dose log-transformados versus as contagens de células (por cento de controle) em 72 horas de exposição contínua ao com- posto.
As linhagens celulares usadas estão listadas abaixo. O ensaio de proliferação celular é realizado da maneira descrita
acima.
Linhagens Celulares Cancerosas Colo 205 - carcinoma de cólon
RPMI 1640 +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S +1%NaPyr.+ Hepes +4,5g/L Glicose +1%NaBicarb. MDA 435- câncer de mama - "high met"
EMEM + 10% FBS + 1%P/S + 1%L-Glutamina+1%NEAA +1%NaPyr + 1%vitaminas
HCT-15 e HCT116 -carcinoma de cólon
RPMI 1640 +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S Linhagens Celulares Resistentes a Fármacos KB3,1- carcinoma epidermoide de cólon; linhagem celular parental
Iscove +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S KBV1 - linhagem celular resistente a multidrogas associadas à p- glicoproteína
RPMI 1640 +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S +0,2ug/mL Vimblasti-
na
KB85 - linhagem celular resistente a multidrogas associadas à p- glicoproteína
DMEM +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S + 10ng/mL Colchicina
Os compostos preferidos da invenção têm uma atividade biológi- ca medida por um GI50 menor que cerca de 1 mM nos protocolos de ensaio descritos com algumas modalidades tendo atividade biológica inferior a cer- ca de 25 μΜ, com outras modalidades tendo atividade biológica inferior a cerca de 1000 nM, e com ainda outras modalidades tendo um GI50 inferior a cerca de 100 nM. Exemplo 14
Protocolo de Ensaio em Aqar Macio Clonogênico
Células cancerosas humanas são plaqueadas a uma densidade de 3x105 células por compartimento em uma placa de 6 compartimentos. No dia seguinte, um composto de interesse a uma determinada concentração é adicionado a cada compartimento. Depois de 24 e 48 horas de incubação, as células são recolhidas, lavadas e contadas. As etapas seguintes são rea- lizadas usando o robô Multimek 96. Em seguida, 500 células viáveis por compartimento são plaqueadas em uma placa de 96 compartimentos que é revestida com PoIyHema para prevenir a ligação das células ao fundo do compartimento. Agarose (estoque a 3%) é derretido, diluído em meio quente e adicionado às células até uma concentração final de 0,5%. Depois que o ágar macio solidificou, as placas foram incubadas a 37°C por 6 dias. O co- rante azul de alamar é adicionado às células e as placas são incubadas por mais 6 horas. A variação de densidade ótica é medida em uma leitora de placa Tecan e considera-se que está correlacionada ao número de colônias formadas no ágar macio. Uma célula cancerosa é capaz de se desenvolver no ágar e portanto mostrará um aumento na densidade ótica. Uma leitura de densidade ótica reduzida significa que as células cancerosas estão sendo inibidas. Contemplamos que os compostos desta invenção apresentarão uma redução na densidade ótica.

Claims (69)

1. Composto de fórmula (I) ou um sal, um éster, ou um pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: <formula>formula see original document page 103</formula> em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila e alquila substituída; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, e alquila substituída; R3 é selecionado do grupo que consiste em -L1-A11 em que L1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, e -S(O)2- e A1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, e NR8R9; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, e alquinila subs- tituída; ou R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos se juntam para formar um grupo heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída de cinco a sete membros em que opcionalmente um átomo adi- cional do anel é selecionado do grupo que consiste em O, S, ou NR11; X é CR5Ou N; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, e alquila substituída; R6 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, e heteroarila, todos eles podendo ser opcionalmente subs- tituídos com -(R10)m em que R10 é como definido neste relatório, m é 1, 2, 3, ou 4, e cada R10 pode ser igual ou diferente quando m for 2, 3, ou 4; R7 é -L2-A2 em que L2 é CrC5 alquileno e A2 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substi- tuída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloal- quila substituída, contanto que R7 não esteja preso a X; R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e hetero- cicloalquila substituída; ou R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio que pende dos mesmos se juntam para formar um heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída; R10 é selecionado do grupo que consiste em ciano, alquila, alqui- la substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, -CF3, alcóxi, alcóxi substituído, halo, e hidróxi; e R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, -S02alquila, e -S02alquila substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é al- quila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é me- tila. são metila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que ReR
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula (Ia) - (Ie) ou um sal, um éster, ou um pró-fármaco farmaceuticamente acei- táveis do mesmo: <formula>formula see original document page 104</formula> <formula>formula see original document page 105</formula> (le).
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5, em que X é
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5, em que X é
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R5 é hi- drogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L1 é -CO-.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula (II) ou um sal, um éster, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: <formula>formula see original document page 105</formula> em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila e alquila substituída; R4 é alquila substituída com um a cinco substituintes seleciona- dos do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, amino, ami- no substituído, acilamino, halo, heterocicloalquila contendo nitrogênio, hete- rocicloalquila contendo nitrogênio substituído, heteroarila contendo nitrogê- nio, e heteroarila contendo nitrogênio substituído; A1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila subs- tituída, alcóxi, alcóxi substituído, arila, arila substituída, heteroarila, heteroari- Ia substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, hetero- cicloalquila substituída, e NR8R9; ou A1 e R4 junto com os átomos respectivamente ligados aos mesmos se juntam para formar um grupo heterocicloalquila ou heterocicloal- quila substituída em que opcionalmente um átomo adicional do anel é sele- cionado do grupo que consiste em O, S, ou NR11; X é CR5Ou N; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila, e alquila substituída; R7 é -L2-A2 em que L2 é CrC5 alquileno e A2 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substi- tuída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloal- quila substituída; R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e hetero- cicloalquila substituída; ou R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio que pende dos mesmos se juntam para formar um heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída; m é 1, 2, 3, ou 4, e cada R10 pode ser igual ou diferente quando m for 2, 3, ou 4; e R10 é selecionado do grupo que consiste em ciano, alquila, alqui- Ia substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, -CF3, alcóxi, alcóxi substituído, halo, e hidróxi; e R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, -S02alquila, e -S02alquila substituída.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que X é N.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que X é CR5
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R5 é hidrogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 10, tendo a fórmu- la (IIa) ou um sal, um éster, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- veis do mesmo: (R10)m
15. Composto de acordo com a reivindicação 10, tendo a fórmu- Ia (IIb) ou um sal, um éster, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- veis do mesmo: (R10)m (Mb).
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, ou 10, em que R1 é alquila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16 em que R1 é selecionado do grupo que consiste em isopropila, t-butila, e propila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, ou 10, em que A1 é arila ou arila substituída.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que A1 é fenila substituída ou não-substituído.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que A1 é heteroarila ou heteroarila substituída.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que A1 é piridil substituído ou não-substituído.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que A1 é heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que A1 é morfolino substituído ou não-substituído.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que A1 é alquila ou alquila substituída.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que a refe- rida alquila substituída é substituída com alcóxi ou hidróxi.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que A1 é 1,3-benzotiadiazol-4-ila, f-butóxi, butóxi, n-butóxi, ciclo-hexil, 2,2-dimetilpropóxi, etóxi, furan-3-ila, isoxazol-3-ila, metóxi, metila,2-metilpropóxi, fenila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, n-propóxi, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila,tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 1H-tetrazol-1-ila, 2H-tetrazol-2-ila, tiazol-4-ila,1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,3-benzotiadiazol-6-ila, 3,3-dihidrobenzo[1,2,3]tiadiazol-4-ila, benzimidazol-2-ila, benzimidazol-6-ila, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzoxa-diazol-4-ila, ciclopentil, imidazol-4-ila, indazol-6-y, iso-oxazol-5-ila, morfolin-2-ila, morfolino, oxazol-4-ila, piperidin-N-ila, pirazol-3-ila, pirrolidin-2-ila, pirro- lidin-3-ila, pirrolidin-N-ila, tetrazol-5-ila, ou tiadiazol-4-il.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que A1 é um grupo arila ou heteroarila substituída seleciona- do do grupo que consiste em 5-metila-2H-imidazol-4-ila, 2-aminotiazol-4-ila,4-f-butilfenila, 2-clorofenila, 2-cloro-6-metilpirid-4-ila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, 6-cloropiridin-3-ila, 3,4-diclorofenila, 2,4-difluorfenila, 1,5-dimetila-1 H-pirazol-3-ila, 2,4-dimetiltiazol-5-ila, 1 -etila-3-metila-1 H-pirazol-5-ila,2-metoxifenila, 4-metoxifenila, 4-metilisoxazol-3-ila, 5-metilisoxazol-4-ila,4-metilfenila, 1-metila-3-trifluorometila-1 H-pirazol-4-ila, 1-metila-5-cloro-1 H- pirazol-4-ila, 5-metila-1H-pirazol-3-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 2-pirrolidin-3- ilfenila, 4-(trifluorometila)fenila, 6-(trifluorometila)piridin-3-ila,2,5-dimetiloxazol-4-ila, 2-aminotiazol-4-ila, 4-metilpirazol-5-ila, 3- trifluorometilpirazol-4-ila, 2-metila-3-trifluorometilpirazol-5-ila, 4-cloro-1,3- dimetilpirazolo[3,4]piridina, e 1-metilbenzimidazol-2-il.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, ou 10, em que A1 é um heterocílico ou cicloalquila substituída selecio- nado do grupo que consiste em 3-[(aminoaceti!a)amino]ciclo-hexil, 3-(2- aminoetilsulfonilamino)ciclo-hexil, 1-metilpiperazin-4-ila, 1- metilcarbonilpiperidin-4-ila, 1-metoxicarbonilpiperidin-4-ila, quinuclidin-3-ila,2-oxopirrolidin-5-ila, 2-oxopirrolidin-4-ila, 2-oxo-dihidrofuran-5-ila,2-oxotiazolidin-4-ila, e 3-hidroxipirrolidin-5-il.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que A1 é um alquila substituída selecionado do grupo que consiste em 3-amino-2-oxo-1(2H)-piridinilmetila, cianometila, (N,N- dimetilamino)metila, etoximetila, p-fluorfenoximetila, hidroximetila,1 H-imidazol-1 -ilmetila, metoximetila, (N-metilamino)metila, metilsulfonilmeti- la, (5-metila-1 H-tetrazol-1 -il)metila, (5-metila-2H-tetrazol-2-il)metila, morfolin-4-ilmetila, 1H-pirazol-1-ilmetila, 1H-1,2,3-triazol-1-ilmetila, 2H-1,2,3-triazol-2- ilmetila, 1H-1,2,4-triazol-1-ilmetila, 2H-1,2,4-triazol-2-ilmetila, 4H-1,2,4- triazol-4-ilmetila, 1 H-tetrazol-1-ilmetila, 1H-tetrazol-5-ilmetila, 2H-tetrazol-2- ilmetila, imidazol-4-ilmetila, 1-metilpirazol-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, triflu- orometila, dimetilaminoetila, e 2-oxo-3-aminopirrolidin-1-ilmetila.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que A1 é NR8R9.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R8 é hidrogênio.
32. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R8 e R9 são hidrogênio.
33. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R9 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, e cicloal- quila.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que R9 é selecionado do grupo que consiste em metila, hidroximetila, metoximetila, metoxietila, furan-2-ilmetila, 2-hidroxietila, ciclopropila e isopropila.
35. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R9 é arila ou arila substituída.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que R9 é selecionado do grupo que consiste em 4-cianofenila, 3,4-difluorfenila, 2,3,5- trifluorfenila, 3,5-dinitrofenila, efenila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R9 é heteroarila ou heteroarila substituída.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que R9 é selecionado do grupo que consiste em tiophen-2-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, e 2,6-dicloropiridin-4-il.
39. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R9 é um grupo heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que R9 é tetra-hidropiran-4-il ou 4-(etoxicarbonil)piperidin-4-il.
41. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R9 é um hidróxi.
42. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R8 e R9 são ciclizados com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos para formar um heterocíclico ou heterocíclico substituído -NR8R9 que é selecionado do grupo que consiste em tiamorfolin-N-ila, 1,1-dioxotiamorfolin-N-ila,1-oxotiamorfolin-1-ila, 2-(aminometileno)pirrolidin-N-ila,2- (metoxicarbonil)pirrolidin-N-ila, 2,6-dimetilmorfolin-N-ila, 3-hidroxipiperidin-N- ila, 3-hidroxipirrolidin-N-ila, 4-(butilsulfonil)piperazin-N-ila,4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-N-ila, 4-(dimetilamino)piperidin-N-ila,4-(etoxicarbonil)piperazin-N-ila, 4-(etilsulfonil)piperazin-N-ila,4-(isopropilsulfonil)piperazin-N-ila, 4-(metilcarbonil)piperazin-N-ila,4-(metilsulfonil)piperidin-N-ila, 4-(methysulfonil)piperazin-N-ila, 4-(morfolin-N- il)piperidin-N-ila, 4-(piperidin-N-il)piperidin-N-ila, 4-(propilsulfonil)piperazin-N- ila, 4-ciclo-hexilpiperazin-N-ila, 4-hidroxipiperidin-N-ila, 4-isopropilpiperazin- .4-ila, 4-metilpiperidin-N-ila, isoxazolidin-2-ila, morfolin-N-ila, piperazin-N-ila, piperidin-N-ila, 2-(hidrazinocarbonil)pirrolidin-N-ila, e pirrolidin-N-il.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que R4 é alquila substituída.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, em que R4 é alquila substituída com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consis- te em amino, amino substituído, halo, alcóxi, alcóxi substituído, e hidróxi.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, ou 10, em que R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, piperidin-4-ila, -(CH2)2-NH2,-CH2-azetidin-3-ila, -CH2-(2,5-dihidropyrrol-3-il), - (CH2)3-imidazol-1-ila, -CH2-(1 H-imidazol-4-il), -CH2-piridin-3-ila, -CH2-(2-hidroxipiridin-4-il), -CH2-(6-hidroxipiridin-3-il), -CH2-morfolin-2-ila, -CH2-pirrolidin-3-ila, -CH2-(3-fluorpirrolidin-3-il), -CH2-(3-hidroxipirrolidin-3-il), -CH2-(4-fluorpirrolidin-3-il), -CH2-(4-hidroxipirrolidin-3-il), -CH2-(2- hidroximetilpirrolidin-3-il), -CH2-piperidin-3-ila, -CH2-[1H-(1,2,3-triazol-4-il)], -CH2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)3-OH, -(CH2)3-0(C0)-fenila, -(CH2)3-NH2, - (CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, -(CH2)3-NHSO2CH3, - (CH2)3NH-(5-cianopiridin-2-il), -(CH2)3NH-ciclopropila, -(CH2)3NH-ciclobutila, - (CH2)3-(1 H-imidazol-2-il), -(CH2)3-(2-hidroxietilpiperidin-1-il), -(CH2)3NH(2- hidroximetilfenila), -(CH2)3NH-(5-trifluorometilpiridin-2-il), -(CH2)3NHCH2- ciclopropila, -(CH2)3NHCH2-{5-(piridin-3-iloxi)-1 H-indazol-3-il}, (CH2)3NHCH2-(5-metoxi-1 H-indazol-3-il), -(CH2)3NHCH2-(6-flúor-1 H -indazol-3-il), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2-(4-metilpiperazin-1 -il), (CH2)2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)OH, -(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3NHC(0)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2, -(CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, -(CH2)3- NHCH2CO2H, -(CH2)3NHCH2C02CH2CH3l -(CH2)3-N(CH2CH2OH)2, -(CH2)3- NHCH(CH2OH)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2F, -CH2CHFCH(NH2)CH2OH, e -(CH2)2SpirocicIopropiIa-NH2.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que R4 é selecionado do grupo que consiste em -(CH2)3NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -CH2-[2-(CH2OH)pirrolidin-3-il], -CH2-[4-(OH)pirrolidin-3-il], -CH2-C(F)(spiropirrolidin-3-il), -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, e -(CH2)CH(CH2OCH3)NH2.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que R3 e R4 ou A1 e R4 junto com os átomos respectivamente ligados aos mesmos se juntam para formar um grupo heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída de cinco a sete membros.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, em que o gru- po heterocicloalquila ou heterocicloalquila substituída é selecionado do gru- po que consiste em: <formula>formula see original document page 112</formula> <table>table see original document page 113</column></row><table>
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que R6 é arila ou arila substituída e é selecionado do grupo que consiste em fenila, 3-clorofenila, 3-fluorfenila, 2,5-difluorfenila, e 2,3,5- trifluorfenila.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 3- bromofenila, 3-clorofenila, 4-cianofenila, 3,5-difluorfenila, 3-fluorfenila, 2- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 4-metilfenila, pirazin-2-ila, piridin-2-ila, tiazol-2-ila, 2-trifluorometilfenila, e 3-trifluorometilfenila.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que A2 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 6- aminopiridin-2-ila, 3-clorofenila, 3-cianofenila, 2,4-difluorfenila, 2,5- difluorfenila, 3,5-difluorfenila, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 4-fluorfenila, 3- hidroxifenila, 3-metoxifenila, 1-(5-metila)-isoxazol-3-ila, 2-metilfenila, 3- metilfenila, 4-metilfenila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, tetra- hidropiran-4-ila, tiazol-4-ila, e 5-trifluorometilfuran-2-il.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que L2 é metileno e A2 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 3-fluorfenila, ou 3-hidroxifenila.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que R7 é benzila.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que R1 é t-butila, L2 é metileno, A2 é fenila, e R6 é fenila ou fenila substituída.
55. Composto de acordo com a reivindicação 54, em que R1 é t- butila, L2 é metileno, A1 é fenila, R6 é fenila substituída com 1 a 2 substituin- tes halo.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 5, ou 10, em que R1 é t-butila, R2 é hidrogênio, L2 é metileno, A2 é fenila, R4 é alquila substituída.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, em que R4 é -(CH2)3NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(Ch2)2CH(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 ou -(CH2)2CH(CH2OH)NH2.
58. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como defindio na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
59. Composição de acordo com a reivindicação 58 compreen- dendo ainda pelo menos um agente adicional para o tratamento de câncer.
60. Composição de acordo com a reivindicação 59, em que o agente adicional para o tratamento de câncer é selecionado do grupo que consiste em irinotecano, topotecano, gencitabina, imatinib, trastuzumab, 5- fluoruracil, leucovorina, carboplatina, cisplatina, docetaxel, paclitaxel, tezaci- tabina, ciclofosfamida, alcalóides da vinca, antraciclinas, rituximab, e trastu- zumab.
61. Método para o tratamento de um distúrbio mediado, pelo menos em parte, por KSP em um paciente mamífero que compreende admi- nistrar ao paciente mamífero com necessidade de tal tratamento uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de uma composição como definida na reivin- dicação 58.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, em que o distúr- bio é uma doença proliferativa celular.
63. Método de acordo com a reivindicação 62, em que a doença proliferativa celular é câncer.
64. Método de acordo com a reivindicação 63, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em pulmão e brônquio; próstata; ma- ma; pâncreas; cólon e reto; tireoide; estômago; fígado e duto biliar intra- hepático; rim e pélvis renal; bexiga urinária; corpo uterino; cérvix uterino; o- vário; mieloma múltiplo; esôfago, leucemia mielogênica aguda; leucemia mielogênica crônica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cérebro; cavi- dade oral e faringe; laringe; intestino delgado, Iinfoma não-Hodgkin; mela- noma; e adenoma viloso do cólon.
65. Método de acordo com a reivindicação 64, compreendendo ainda administrar ao paciente mamífero um agente adicional para o trata- mento de câncer.
66. Método de acordo com a reivindicação 65, em que o agente adicional para o tratamento de câncer é selecionado do grupo que consiste em irinotecano, topotecano, gencitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluoruracil, leucovorina, carboplatina, cisplatina, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclo- fosfamida, alcalóides da vinca, antraciclinas, rituximab, e trastuzumab.
67. Método para inibir a cinesina KSP em um paciente mamífero, em que o referido método compreende administrar ao paciente uma quanti- dade inibitória de KSP eficaz de um composto como definido na reivindica- ção 1.
68. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado de N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H-1,2, 4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)nicotinamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)morfolina-4-carboxamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2-metoxiacetamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxiacetamida; N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 -benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)piperidine-1-carboxamida; N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)morfolina-4-carboxamida; (2S,6R)-N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida;1 -((R)-3- amino-4-fluorbutila)-1-((R)-1-(1 -benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-3,3-dimetilureia;1 -((R)-3- amino-4-fluorbutila)-1 -((R)-1 -(1 -benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-3-metilureia; (2S,6R)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxam1 -((S)-3-amino-4-fluorbutila)-1 -((R)-1 -(1 -benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-3,3-dimetilureia;1 -((S)--amino-4-fluorbutila)-1 -((R)-1 -(1 -benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-3-metilureia; N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)tiomorfolina-4-carboxamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)tiomorfolina-4-carboxamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)piperidine-1-carboxamida; (R)-6-(aminometila)-4-((R)-1-(1-benzila-3-fenila-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2 -dimetilpropila)-1,4-oxazepan-3-ona; e (S)-6-(aminometila)-4-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5-difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il) -2,2-dimetilpropila)-1,4-oxazepan-3-ona; ou um sal, um éster, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
69. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado de N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxiacetamida; N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)nicotinamida; N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-1,1-dioxotiomorfolina-4-carboxamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-1,1-dioxotiomorfolina-4-carboxamida; (2R)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H -1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-(hidroximetila)pirrolidina-1- carboxamida; (2S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H -1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-(hidroximetila)pirrolidina-1- carboxamida; (2R)-N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H -1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-(hidroximetila)pirrolidina-1- carboxamida; (2S)-N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H -1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-(hidroximetila)pirrolidina-1- carboxamida; (2S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H -1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxipropanamida; N-(3-aminopropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5-difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il) -2,2-dimetilpropila)nicotinamida; (2S)-N-(3-aminopropila)-N-((R)-1 -(2-benzila-5-(2,5-difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3 -il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxipropanamida; N-(3-aminopropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5-difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il) -2,2-dimetilpropila)-2-hidroxiacetamida; (2S)-N-(3-aminopropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5-difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3 -il)-2,2-dimetilpropila)-2-(hidroximetila)pirrolidina-1-carboxamida; N-(3-aminopropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5-difluorfenila)-2H- 1,2,4-triazol-3-il) -2,2-dimetilpropila)morfolina-4-carboxamida; (2S,6R)-N-(3-aminopropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida; N-(3-aminopropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5-difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il) -2,2-dimetilpropila)-4-(metilsulfonil)piperazine-1-carboxamida; (2S)-N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila) -2H-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxipropanamida; (2S)-N-((S)-3-amino-2-fluorpropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila) -2Η-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-(hidroximetila)pirrolidina-1- carboxamida; (2S,6R)-N-((S)-3-amino-2-fluorpropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5- (2,5-difluorfenila) -2H-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxam N-((S)-3-amino-2-fluorpropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2, 4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxiacetamida; (2S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H -1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-tetra-hidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-((R)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H -1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-tetra-hidrofuran-2-carboxamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2>2-dimetilpropila)-6-metilpiridina-3-carboxamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2, 4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)isonicotinamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)picolinamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2, 4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-(metilsulfonil)acetamida; N-((S)-3-amino-2-fluorpropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)nicotinamida; (2S)-N-((S)-3-amino-2-fluorpropila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(2,5- difluorfenila)-2H -1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxipropanamida; N-((R)-1-(2-(3-bromobenzila)-5-(2,5-difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-2- hidroxiacetamida; (2S)-N-((R)-1-(2-(3-bromobenzila)-5-(2,5-difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-2-hidroxipropanamida; N-((R)-1-(2-(3-bromobenzila)-5-(2,5-difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)nicotinamida; N-((R)-1-(2-(3-bromobenzila)-5-(2,5-difluorfenila)-2H-1,2,4- triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)benzamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(5-cloro-2- fluorfenila)-2H -1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-metoxiacetamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(2-benzila-5-(5-cloro-2- fluorfenila)-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxiacetamida; (S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxipropanamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)benzamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 -benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-4-metilbenzamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)nicotinamida; (R)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-(3-bromobenzila)-3- (2,5-difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)tetra-hidrofuran-2- carboxamida; (S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-(3-bromobenzila)-3- (2,5-difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-climetilpropila)tetra-hiclrofuran-2- carboxamida; (R)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)tetra-hidrofuran-2-carboxamida; (S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-(3-cianobenzila)-3- (2,5-difluorfenila) -1H-1 ^^-triazol-õ-il^^-dimetilpropila^-hidroxipropanamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)morfolina-4-carboxamida; (2S,6R)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5- cloro-2-fluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2,6- dimetilmorfolina-4-carboxamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropila)benzamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropila)-4-metilbenzamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropila)-2-metoxiacetamida; N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropila)-2-hidroxiacetamida; (S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropila)-2-hidroxipropanamida; (S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H-1,2, .4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2-metoxipropanamida; (S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(3-(2,5-difluorfenila)-1- (3-metilbenzila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida; (2S,6R)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(3-(2,5- difluorfenila)-1-(3-metilbenzila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila dimetilmorfolina-4-carboxamida; (S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 -benzila-3-(3,5- difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxipropanamida; (S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1 -(1 -benzila-3-(3,5- diclorofenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxipropanamida (2S,6R)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(3,5- difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2,6-dimetilmorfoh carboxamida; (S)-N-((S)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxipropanam (S)-N-((R)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2,5- difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5H'l)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxi^ (S)-N-((R)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1-(3-(2,5- difluorfenila^l-ÍS-metilbenzilaJ-IH-l^^riazol-õ-il^^-dimetilpropila)^- hidroxipropanamida; (S)-N-((S)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1-(1-(3-cianobenzila)3-(2,5-difluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida; (S)-N-((R)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1-(1-(3-cianobenzila)3-(2,5-difluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida; (SJ-N-ÍÍRJ-S-amino^^-difluorbutilaJ-N-CCRí-l-ÍS^.õ- difluorfenila)-1 -(3-(trifluorometila)benzila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2- dimetilpropila)-2-hidroxipropanamida; (S)-N-((S)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1-(3-(2,5- difluorfenila)-1-(3-metilbenzila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida; (S)-N-((S)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1-(3-(2,5-difluorfenila)-1-(3- (trifluorometila)benzila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida; (S)-N-((S)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1 -(1-(3- bromobenzila)-3-(2,5-difluorfenila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropil^ hidroxipropanamida; (S)-N-((R)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1-(1 -(3- bromobenzila)-3-(2,5-difluorfenila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida; (S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(2-cloro-5- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2-hidroxipropanamida; (S)-N-((S)-3-amino-4-fluorbutila)-N-((R)-1-(1-benzila-3-(5-cloro-2- fluorfenila)-1H -1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropila)-3-(hidroximetila)morfolina-4-carboxamida; (S)-N-((S)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1-(3-(2,5- difluorfenila)-1 -(3-isopropilbenzila)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila) -2- hidroxipropanamida; e (S)-N-((R)-3-amino-4,4-difluorbutila)-N-((R)-1-(3-(2,5- difluorfenila)-1-(3-isopropilbenzila)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,2-dimetilpropila)-2- hidroxipropanamida; ou um sal, um éster, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
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