KR101803671B1 - 역전사효소 억제제의 제조 방법 - Google Patents

역전사효소 억제제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-(치환된 페녹시)-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸])-피리딘-2(1H)-온 유도체를 합성하는 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의해 합성된 화합물은 역전사효소 및 HIV 복제의 억제, 그리고 인간에서의 인간 면역결핍 바이러스 감염의 치료에 유용한 HIV 역전사효소 억제제이다.

Description

역전사효소 억제제의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
레트로바이러스 지정된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 특히 HIV 유형-1 (HIV-1) 및 유형-2 (HIV-2)로 공지된 균주는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)으로 공지된 면역억제 질환과 병인학적으로 연계되어 왔다. HIV 혈청반응양성 개체는 초기에는 무증상이나, 전형적으로 AIDS 관련 복합증 (ARC)에 이어서 AIDS를 발생시킨다. 이환된 개체는 심각한 면역억제를 나타내며, 이는 개체가 약화되고 궁극적으로 치명적 기회 감염에 걸리기 매우 쉽게 한다. 숙주 세포에 의한 HIV의 복제는 숙주 세포의 DNA로의 바이러스 게놈의 통합을 필요로 한다. HIV는 레트로바이러스이므로, HIV 복제 주기는 역전사효소 (RT)로 공지된 효소를 통한 바이러스 RNA 게놈의 DNA로의 전사를 필요로 한다.
역전사효소는 세 가지의 공지된 효소 기능을 갖는다: 효소는 RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, 리보뉴클레아제로서 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서의 그의 역할에서, RT는 바이러스 RNA의 단일-가닥 DNA 카피를 전사한다. 리보뉴클레아제로서, RT는 본래의 바이러스 RNA를 파괴하고, 본래의 RNA로부터 막 생성된 DNA를 제거한다. DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, RT는 제1 DNA 가닥을 주형으로서 사용하는 제2 상보적 DNA 가닥을 생성한다. 2개의 가닥은 이중-가닥 DNA를 형성하며, 이는 인테그라제 효소에 의해 숙주 세포의 게놈으로 통합된다.
HIV RT의 효소 작용을 억제하는 화합물은 감염된 세포에서의 HIV 복제를 억제할 것으로 공지되어 있다. 이들 화합물은 인간에서의 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. HIV 감염 및 AIDS를 치료하는데 사용되도록 승인된 화합물 중에는 RT 억제제 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), d4T, 3TC, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 아바카비르, 엠트리시타빈 및 테노포비르가 있다.
RT 억제제 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴, 관련 화합물 및 이를 제조하는 방법은 모두 전문으로 본원에 참조로 포함되는 2011년 10월 6일에 공개된 WO 2011/120133 A1 및 2011년 10월 6일에 공개된 US 2011/0245296 A1에 나타나 있다. 본 발명은 3-(치환된 페녹시)-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸])-피리딘-2(1H)-온 유도체를 합성하는 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의해 합성된 화합물은 역전사효소 및 HIV 복제의 억제, 그리고 인간에서의 인간 면역결핍 바이러스 감염의 치료에 유용한 HIV 역전사효소 억제제이다.
본 발명의 개요
본 발명은 3-(치환된 페녹시)-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸])-피리딘-2(1H)-온 유도체를 합성하는 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의해 합성된 화합물은 역전사효소 및 HIV 복제의 억제, 및 인간에서의 인간 면역결핍 바이러스 감염의 치료에 유용한 HIV 역전사효소 억제제이다.
도 1은 3-(치환된 페녹시)-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸])-피리딘-2(1H)-온을 합성하는 방법에서 사용되는 알돌 축합 단계를 위한 유동 반응기의 도식을 나타낸다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 포괄한다:
단계 1 - 제1 감소된 온도에서, 탄화수소 또는 에테르성 유기 용매에서 금속 알콕시드 또는 금속 아미드 염기인 제1 염기의 존재 하에서 화학식 B의 에스테르와 화학식 C의 화합물의 알돌 첨가를 수행하여 중간체 D를 형성하고, 임의적으로 중간체 D를 단리시키는 단계;
단계 2 - 제2 감소된 온도에서, 단계 1에서와 동일하거나 상이할 수 있는 탄화수소 또는 에테르성 유기 용매에서, 3차 아민 염기인 제2 염기 존재 하에서 중간체 D와 유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드를 반응시켜 중간체 E를 형성하고, 임의적으로 중간체 E를 단리시키는 단계;
단계 3 - 제1 승온에서, 알콜 및 유기 용매의 혼합물에서, 화학식 NH3+ nXn (여기서, Xn = 비-배위 반대음이온이고, n = 0 (영) 또는 1이다)을 갖는 질소 공급원의 존재 하에서 중간체 E를 고리화하여 화학식 F의 화합물을 만드는 단계; 및
단계 4 - 극성 비양성자성 또는 양성자성 용매에서, 무기 염기 또는 3차 아민 염기로부터 선택된 제3 염기 존재 하에서 화학식 F의 화합물과 화학식 A의 화합물을 커플링하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 B>
Figure 112016052984324-pct00001
<화학식 C>
Figure 112016052984324-pct00002
<화학식 D>
Figure 112016052984324-pct00003
<화학식 E>
Figure 112016052984324-pct00004
<화학식 F>
Figure 112016052984324-pct00005
<화학식 A>
Figure 112016052984324-pct00006
<화학식 I>
Figure 112016052984324-pct00007
(상기 식들에서, R1은 C1-6 알킬이고, K1 및 K2는 독립적으로 CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN 또는 SCH3이고, R2는 CF3, Cl 또는 Br이고, X1은 이탈기이다)
다르게는, 전술한 것과 같이 단계 1 및 2를 수행한 후, 전술한 단계 3 및 4를 하기와 같은 단계 3A로 대신할 수 있다:
단계 3A - 승온에서 알콜 및 유기 용매의 혼합물에서, 화학식 A의 화합물의 존재 하에서 중간체 E를 고리화하여 화학식 I의 화합물을 만드는 단계.
<화학식 A>
Figure 112016052984324-pct00008
(상기 식에서, X1은 NH2이다)
하기 반응식은 단계 3A의 예시이다.
Figure 112016052984324-pct00009
본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 F의 화합물을 합성하는 방법을 또한 포괄한다:
단계 1 - 제1 감소된 온도에서, 탄화수소 또는 에테르성 유기 용매에서 금속 알콕시드 또는 금속 아미드 염기인 제1 염기의 존재 하에서 화학식 B의 에스테르와 화학식 C의 화합물의 알돌 첨가를 수행하여 중간체 D를 형성하고, 임의적으로 중간체 D를 단리시키는 단계;
단계 2 - 제2 감소된 온도에서, 단계 1에서와 동일하거나 상이할 수 있는 탄화수소 또는 에테르성 유기 용매에서, 3차 아민 염기인 제2 염기 존재 하에서 중간체 D와 유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드를 반응시켜 중간체 E를 형성하고, 임의적으로 중간체 E를 단리시키는 단계;
단계 3 - 제1 승온에서, 알콜 및 유기 용매의 혼합물에서, 화학식 NH3+ nXn (여기서, Xn = 비-배위 반대음이온이고, n = 0 (영) 또는 1이다)을 갖는 질소 공급원의 존재 하에서 중간체 E를 고리화하여 화학식 F의 화합물을 만드는 단계.
<화학식 B>
Figure 112016052984324-pct00010
<화학식 C>
Figure 112016052984324-pct00011
<화학식 D>
Figure 112016052984324-pct00012
<화학식 E>
Figure 112016052984324-pct00013
<화학식 F>
Figure 112016052984324-pct00014
(상기 식들에서, K1 및 K2는 독립적으로 CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN 또는 SCH3이고, R2는 CF3, Cl 또는 Br이다)
용어 "알킬"은 예를 들어, 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (Pr, n-Pr), 이소프로필 (i-Pr, i-Pr 또는 i Pr) 또는 tert-부틸 (t-butyl, t-butyl)을 포함하는 지정된 개수의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다.
제1 염기는 예를 들어, 금속 알콕시드 또는 금속 아미드 염기이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제1 염기는 하기에서 선택된다: 칼륨 tert-아밀레이트, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 또는 나트륨 또는 칼륨 에톡시드. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제1 염기는 칼륨 tert-아밀레이트 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
제1 감소된 온도 및 제2 감소된 온도는 실온 미만의 온도이다. 한 실시양태에서, 제1 감소된 온도는 약 15 ℃ 내지 약 -50 ℃의 범위 내이다. 한 실시양태에서, 제2 감소된 온도는 약 15 ℃ 내지 약 -50 ℃의 범위 내이다. 또 다른 실시양태에서, 제2 감소된 온도는 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃의 범위 내이다.
본 발명에 이용될 수 있는 탄화수소 및 에테르성 유기 용매는 기술 분야에 공지되었고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 자일렌이다. 한 실시양태에서, 탄화수소 또는 에테르성 유기 용매는 톨루엔 또는 테트라히드로푸란에서 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 탄화수소 또는 에테르성 유기 용매는 톨루엔이다.
용어 "유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드"는 예를 들어, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 메탄술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드는 하기에서 선택된다: 트리플루오로아세트산 무수물, 아세트산 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드. 또 다른 실시양태에서, 유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드는 하기에서 선택된다: 트리플루오로아세트산 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드.
제2 염기는 3차 아민 염기이다. 제3 염기는 무기 또는 3차 아민 염기이다. 무기 염기는 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬, 플루오린화리튬, 플루오린화나트륨, 플루오린화칼륨, 플루오린화세슘, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 인산나트륨 및 인산칼륨을 포함한다. 3차 아민 염기는 예를 들어, 트리메틸아민, 디메틸에틸아민, 트리에틸아민, 1,4-디아조비시클로-[2,2,2]-옥탄, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실에틸아민을 포함한다. 적합한 비극성 비양성자성 용매는 예를 들어 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세토미드, N-메틸피롤리디논을 포함한다. 제1 염기, 제2 염기 및 제3 염기는 서로로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 염기는 하기로부터 선택된다: 트리메틸아민, 디메틸에틸아민, 트리에틸아민, 1,4-디아조비시클로-[2,2,2]-옥탄, 디이소프로필에틸아민 또는 디시클로헥실에틸아민. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 염기는 트리에틸아민이다.
한 실시양태에서, 제3 염기는 하기로부터 선택된다: 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬, 플루오린화리튬, 플루오린화나트륨, 플루오린화칼륨, 플루오린화세슘, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 인산나트륨, 인산칼륨, 트리메틸아민, 디메틸에틸아민, 트리에틸아민, 1,4-디아조비시클로-[2,2,2]-옥탄, 디이소프로필에틸아민 또는 디시클로헥실에틸아민. 또 다른 실시양태에서, 제3 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명에 따라 화학식 I 또는 화학식 F의 화합물을 합성시키는 방법을 포괄하고, 여기서 중간체 D 및 중간체 E는 단리되지 않고 단계 1 및 단계 2는 두 피드 용액 유입구 및 수납 용기로의 유출구를 포함하는 유동 반응기에서 수행되며, 여기서:
탄화수소 또는 에테르성 유기 용매에서 화학식 B의 에스테르 및 화학식 C의 화합물이 한 유동 반응기 유입구에 펌프로 주입되고;
탄화수소 또는 에테르성 유기 용매에서 제1 염기가 제2 유동 반응기 유입구에 펌프로 주입되고;
유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드가 연속적으로 수납 용기에 첨가되며;
제2 염기가 연속적으로 수납 용기에 첨가된다. 본 발명에 따라 이용될 수 있는 유동 반응기는 도 1에서 나타난다.
본 명세서의 목적을 위하여, 용어 질소 공급원은 일반식 NH3+ nXn의 화합물을 의미하고, 여기서 Xn = 비-배위 반대음이온이고, n = 0 또는 1이다. 비-배위 반대음이온은 예를 들어, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서 NH3+ nXn 질소 공급원은 암모늄 테트라플루오로보레이트이고, 여기서 n = 1이고 X = 테트라플루오로보레이트이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서 NH3+ nXn 질소 공급원은 암모니아이고, 여기서 n = 0이다. 또 다른 실시양태에서, 질소 공급원은 화학식 A의 화합물이고 여기서 X1은 NH2이다.
용어 제1 승온은 실온 초과의 온도를 의미한다. 한 실시양태에서, 제1 승온은 약 25 ℃ 내지 약 80 ℃의 범위 내이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 승온은 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃의 범위 내이다.
알콜 및 유기 용매의 혼합물은 임의의 비율에서 두 성분의 혼합물을 의미한다. 알콜은 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, tert-아밀 알콜을 포함하고 유기 용매는 예를 들어 하기를 포함한다: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 자일렌.
용어 "이탈기"는 치환 또는 제거 반응에서 기질로부터 이탈되는 원자 또는 원자 기이고 예를 들어 할로겐 및 술포네이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법을 포괄하며 여기서 X1은 할로겐, OMs (메실레이트), OTs (토실레이트), OBs (베실레이트), OP(O)(ORi)2, OC(O)Ri, OC(O)ORi 또는 OC(O)NRiRii로부터 선택되고, 여기서 Ri 및 Rii는 독립적으로 H 및 C1- 6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법을 포괄하며 여기서 X1은 클로로이다.
용어 극성 비양성자성 또는 양성자성 용매는 큰 쌍극자 모멘트를 갖는 용매를 의미한다. 용어 극성 비양성자성 또는 양성자성 용매는 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 술포란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-아밀 알콜 또는 물을 포함한다. 한 예시에서, 극성 비양성자성 또는 양성자성 용매는 알콜 및 유기 아미드의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 극성 비양성자성 또는 양성자성 용매는 tert-아밀 알콜 및 N-메틸피롤리디논의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 전술한 것과 같은 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 포괄하며, 여기서 단계 4는 제2 승온에서 수행된다. 용어 제2 승온은 실온 초과의 온도를 의미하고, 제1 승온으로부터 독립적이다. 한 실시양태에서, 제2 승온은 약 25 ℃ 내지 약 80 ℃의 범위 내이다. 또 다른 실시양태에서, 제2 승온은 약 25 ℃이다.
본 발명은 이전에 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 또한 포괄하며 여기서:
제1 염기는 칼륨 tert-아밀레이트 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드로부터 선택되고;
제1 감소된 온도는 약 0 ℃ 내지 약 -50 ℃의 범위 내이고;
탄화수소 또는 에테르성 유기 용매는 톨루엔이고;
유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드는 트리플루오로아세트산 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드로부터 선택되고;
제2 염기는 트리에틸아민이고;
제2 감소된 온도는 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃의 범위 내이고;
질소 공급원은 NH3이고;
제1 승온은 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃의 범위 내이고;
알콜 및 유기 용매의 혼합물은 메탄올 및 톨루엔의 혼합물이고;
X1은 클로로이고;
제3 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이고;
제1 극성 비양성자성 또는 양성자성 용매는 tert-아밀 알콜 및 N-메틸피롤리디논의 혼합물이다.
본 발명은 이전에 기재된 것과 같은 화학식 I 또는 화학식 F의 화합물을 합성하는 방법을 또한 포괄하며, 화학식 B의 에스테르를 만들도록 제3 승온에서, 유기 극성 비양성자성 용매에서 3차 아민 또는 무기 탄산염인 제4 염기의 존재 하에서, 화학식 G의 화합물과 화학식 H의 화합물을 반응시켜 화학식 B의 에스테르를 만드는 단계를 추가로 포함한다.
<화학식 B>
Figure 112016052984324-pct00015
<화학식 G>
Figure 112016052984324-pct00016
<화학식 H>
Figure 112016052984324-pct00017
상기 식에서, X2는 할라이드 또는 슈도 할라이드이다. 본 발명의 한 실시양태에서, X2는 브로모이고; 제4 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이고; 유기 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세톤이고; 제3 승온은 약 50 ℃이다.
용어 "슈도 할라이드"는 예를 들어 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 디에틸 포스페이트를 의미한다.
본 발명은 전술한 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법의 임의의 것을 또한 포괄하며 여기서 화학식 I의 화합물에서 K1은 Cl이고, K2는 CN이고, R1은 CH3이고, R2는 CF3이다.
본 발명은 전술한 화학식 F의 화합물을 합성하는 방법의 임의의 것을 또한 포괄하고 여기서 화학식 I의 화합물에서 K1은 Cl이고, K2는 CN이고, R2는 CF3이다.
화합물 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴은 하기와 같은 화학적 구조를 갖는다.
Figure 112016052984324-pct00018
무수의 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴은 형태 I 및 형태 Ⅱ의 두 결정질 형태로 존재하는 것으로 공지되어 있다. 결정질 무수의 형태 Ⅱ에 대한 시차주사 열량측정법(DSC) 곡선은 230.8 ℃에서의 시작, 245.2 ℃에서 피크 최대값, 무수의 형태 Ⅱ에서 무수의 형태 I로의 다형체 전환 때문에 3.7 J/g의 엔탈피 변화를 갖는 흡열을 보이고, 283.1 ℃에서의 시작, 284.8 ℃에서 피크 최대값 및 무수의 형태 I의 용융 때문에 135.9 J/g의 엔탈피 변화를 갖는 제2 용융 흡열을 보인다. HIV 역전사효소를 억제하는 이 화합물의 생산 및 능력은 모두 전문으로 본원에 참조로 포함되는 2011년 10월 6일에 공개된 WO 2011/120133 A1 및 2011년 10월 6일에 공개된 US 2011/0245296 A1에 나타나 있다. 이 화합물은 인간에서의 인간 면역결핍 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 무수의 결정질 형태 I 및 형태 Ⅱ, 그리고 형태 Ⅱ를 만드는 방법은 전문으로 본원에 참조로 포함되는 2014년 4월 3일에 공개된 WO2014/052171에 기재되어 있다. 무수의 형태 I을 만드는 방법은 WO 2011/120133 및 US 2011/0245296에 기재되어 있다.
3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴을 합성하는 이미 공지된 합성 경로는 보다 비싼 원료를 필요로 하였고, 더 많은 폐기물을 생산하였으며 수행하기에 보다 힘들었다. 본 발명은 전술한 화합물을 만드는 간단하고, 비용 효과적이고 믿을 수 있는 합성 경로이다.
하기 실시예는 본 발명을 보여준다. 구체적으로 다르게 나타내지 않는 한, 모든 반응물은 시판되거나 기술 분야에 공지된 방법을 따라 만들어질 수 있었다. 하기 약어가 사용되었다:
약어
℃ = 섭씨온도
DMF = 디메틸포름아미드
NMP = N-메틸피롤리디논
g = 그램
IPA = 이소프로필 알콜
NPA = n-프로필 알콜
L = 리터
mL = 밀리리터
LC = 액체 크로마토그래피
LCAP = 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트
Me = 메틸
h = 시간
Hz = 헤르츠
t = 삼중선
d = 이중선
s = 단일선
br s = 광폭 단일선
IPA = n-프로판올로도 알려진 2-프로판올
NMR = 핵자기 공명법
wt% = 중량 퍼센트
nm = 나노미터
ug = 마이크로그램
DMF = N,N-디메틸포름아미드
ppm = 백만분율
Ph = 페닐
L = 리터
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
conc. = 진한
KOtAm = 칼륨 tert-아밀레이트
tAmOH = tert-아밀알콜
TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물
TEA = 트리에틸아민
mp = 융점
GC/MS = 기체 크로마토그래피/질량분광분석법
BHT = 부틸화 히드록시톨루엔
MTBE = tert-부틸메틸에테르
wt = 중량
실시예 1
Figure 112016052984324-pct00019
단계 1
Figure 112016052984324-pct00020
페닐 메틸카르바메이트: 40 % 수성 메틸아민 (500 g, 6.44 mol)을 가열/냉각 자켓, 상부 교반기, 온도 프로브 및 질소 유입구를 장착한 2 L 용기로 충전하였다. 용액을 -5 ℃까지 냉각하였다. 페닐 클로로포르메이트 (500.0 g, 3.16 mol)를 반응 온도 -5 내지 0 ℃를 유지하면서 2.5 h에 걸쳐 첨가하였다. 완전한 첨가시에 백색 슬러리를 ~0 ℃에서 1 h 동안 교반하였다.
슬러리를 여과하고, 물 (500 mL)로 세척하고 질소 스위프(sweep) 하에서 밤새 건조하여 백색 결정질 고체로서 원하는 생성물 465 g (96 % 수득률)을 얻었다; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (br s, 1H), 2.90 (d, J = 5 Hz, 3H).
단계 2
Figure 112016052984324-pct00021
2-(2- 히드록시아세틸 )-N- 메틸히드라진카르복스아미드: 파트 A: 페닐 메틸카르바메이트 (300 g, 1.95 mol)를 냉각 자켓, 상부 교반기, 온도 프로브, 환류 콘덴서 및 질소 유입구가 있는 2 L 용기로 충전하였다. IPA (390 mL)를 23 ℃에서 첨가하였다. 히드라진 수화물 (119 g, 2.33 mol)을 첨가하였고 6 h 동안 슬러리를 75 ℃까지 가열하였다.
파트 B: 완전한 반응 (HPLC에 의한 >99 % 전환)시에, IPA (810 mL) 및 글리콜산 (222 g, 2.92 mol)을 첨가하였고 혼합물을 83-85 ℃에서 10-12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 초기에 투명한 무색의 용액이었다. 83-85 ℃에서 4 h 후에 혼합물을 생성물 (0.5 g)로 시딩하였다. 슬러리를 2 h에 걸쳐 20 ℃까지 천천히 냉각하였고 1 h 동안 에이징하였다. 시드는 결정화를 진전시키도록 사용되었으나, 결정질 생성물은 시드 없이 용액이 83-85 ℃에서 4 시간 동안 에이징하도록 하여 침강되고 단리될 수 있다.
슬러리를 여과하고 IPA (600 mL)로 세척하였다. 케이크를 질소 스위프 하에서 건조하여 백색 결정질 고체로서 원하는 생성물 241.8 g (81 % 수득률)을 얻었다: 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 4.11 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
단계 3
Figure 112016052984324-pct00022
3-( 히드록시메틸 )-4- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5(4H)-온: 2-(2-히드록시아세틸)-N-메틸히드라진카르복스아미드 (130 g @ ~95 중량%, 0.84 mol), n-프로판올 (130 mL) 및 물 (130 mL)을 자켓, 상부 교반기, 온도 프로브, 환류 콘덴서 및 질소 유입구가 있는 1 L 용기로 충전하였다. 수산화나트륨 (펠렛, 16.8 g, 0.42 mol)을 첨가하였고 슬러리를 환류 하에 3 h 동안 데웠다. 반응 혼합물을 20 ℃까지 냉각하였고 진한 염산 (28.3 mL, 0.34 mol)을 사용하여 pH를 6.5 (+/- 0.5)로 조절하였다. 부피를 ~400 mL로 감소시키고 n-프로판올 (780 mL)을 천천히 첨가하여 그 부피를 유지시킴에 의하여 물을 40-50 ℃에서 진공 하 공비 제거하였다. 최종 수분 함량은 <3000 ug/mL이었다. 얻어지는 슬러리 (~ 400 mL)를 23 ℃까지 냉각하였고 헵탄 (390 ml)을 첨가하였다. 슬러리를 23 ℃에서 1 h 에이징하였고, 0 ℃까지 냉각하였고 2 h 에이징하였다. 슬러리를 여과하였고, 케이크를 1:2 n-PrOH/헵탄 (100 mL)으로 세척하였고 여과 케이크를 질소 스위프 하에서 건조하여 회백색 결정질 고체 125 g (85 % 수득률)을 제공하였다. 고체는 잔여 무기물(NaCl) 때문에 ~73 중량%이었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 3.30 (s, 3H), 4.46 (s, 2H).
단계 4
Figure 112016052984324-pct00023
3-( 클로로메틸 )-4- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5(4H)-온 ( 1): 에틸 아세테이트 (540 mL)에서 3-(히드록시메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (54 g, 73 중량%, 307 mmol)의 혼합물을 45 ℃에서 교반하였다. SOCl2 (26.9 mL, 369 mmol)를 30-45 분에 걸쳐 첨가하였고 50 ℃에서 2 h 동안 에이징하였다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 완전한 반응 (210 nm에서의 면적으로 >99.5 %)시에, 따뜻한 현탁액을 여과하였고 여과 케이크 (주로 NaCl)를 에틸 아세테이트 (108 mL)로 세척하였다. 조합된 여과물 및 세척물을 50-60 ℃에서 감압 하에 대략 150 mL로 농축하였다. 얻어지는 슬러리를 -10 ℃까지 냉각하였고 1 h 에이징하였다. 슬러리를 여과하였고 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 케이크를 질소 스위프 하에서 건조하여 밝은 노란색 고체로서 원하는 생성물 40.1 g (86 % 수득률)을 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 3.30 (s, 3H), 4.58 (s, 2H).
실시예 2
Figure 112016052984324-pct00024
단계 1 - 에틸 에스테르 합성
실험 방법 :
Figure 112016052984324-pct00025
에틸 2-(3- 클로로 -5- 시아노페녹시 )아세테이트 ( A): 상부 교반이 장착된 둥근 바닥 플라스크 1 L를 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴 (50.0 g, 98 중량% 순도, 319 mmol) 및 15 % 수성 DMF (200 mL DMF + 35.5 mL H2O)로 충전하였다. 얻어지는 용액에 상온에서 디이소프로필에틸아민 (61.3 mL, 99.0 % 순도, 1.1 당량) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (35.7 g, 98 % 순도, 1.15 당량)를 첨가하였다. 얻어지는 용액을 질소 하에서 50 ℃까지 데웠고 12 h 동안 에이징하였다. 반응을 완료할 시에 배치를 0-5 ℃까지 냉각하였다. 투명에서 살짝 혼탁한 용액에 5 % 시드 (3.8 g, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 온도를 0-5 ℃로 유지하는 동안에 주사기 펌프로 3 h에 걸쳐 H2O (64.5 mL)를 묽은 현탁액에 첨가하였다. 온도를 0-5 ℃로 유지하는 동안에 1 h에 걸쳐 추가적인 H2O (200 mL)를 첨가하였다. 최종 DMF/H2O 비율은 1:1.5이었다. 얻어지는 슬러리를 0-5 ℃에서 1 h 에이징하였다. 배치를 여과하였고 케이크 슬러리를 2:1 DMF/물 (150 mL), 이어서 물 (200 mL)로 세척하였다. 젖은 케이크를 20-25 ℃에서 질소 스트림 하에서 프릿 상에서 흡입 건조하였다. 케이크는 H2O가 <0.2 %일 때 건조한 것으로 간주된다. 밝은 황갈색 고체로서 에틸 에스테르 73.4 g이 96 % 수득률로 얻어진다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 1.35 (t, 3H) ppm. 시드는 결정화를 진전시키도록 사용되었으나, 결정질 생성물은 시드 없이 용액이 0-5 ℃에서 약 2 시간 이상 동안 에이징하도록 하여 침강되고 단리될 수 있다.
단계 2 - 피리돈 합성
합성 반응식 :
Figure 112016052984324-pct00026
실험 방법 :
알돌 축합
(2E/ Z,4E )-에틸 2-(3- 클로로 -5- 시아노페녹시 )-5- 에톡시 -3-( 트리플루오로메 틸)펜타-2,4-디에노에이트 ( C): 에틸 2-(3-클로로-5-시아노페녹시)아세테이트 (25.01 g, 104.4 mmol, 1.00 당량)를 톨루엔 (113.43 g, 131 mL)으로 충전하였고 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온 (26.43 g, 157.2 mmol, 1.51 당량)을 첨가하였다.
유동 반응기는 두 피드 용액 유입구 및 수납 용기로의 유출구로 구성되었다. 유동 반응기 도식은 도 1에 나타난다.
에스테르 용액을 한 유동 반응기 유입구에 펌프로 주입하였다. 칼륨 tert-아밀레이트 용액을 제2 반응기 유입구에 펌프로 주입하였다. 트리플루오로아세트산 무수물을 수납 용기에 연속적으로 첨가하였다. 트리에틸아민을 수납 용기에 연속적으로 첨가하였다.
유량은 에스테르 용액 13 mL/min, 칼륨 tert-아밀레이트 용액 7.8 mL/min, 트리플루오로아세트산 무수물 3.3 mL/min 및 트리에틸아민 4.35 mL/min이었다.
톨루엔 (50 mL) 및 칼륨 트리플루오로아세테이트 (0.64 g, 4.21 mmol, 0.04 당량)를 수납 용기에 충전하였다. 유동 반응기를 -10 ℃ 배스에서 침수하였고 펌프를 작동하였다. 수납 용기에서 배치 온도는 드라이 아이스/아세톤 배스를 사용하는 가동 전반에 걸쳐 5 내지 10 ℃로 유지되었다. 13.5 분 후 에스테르 용액이 소비되고, 반응기를 톨루엔 (10 mL)으로 플러싱하였고 펌프를 껐다.
얻어지는 노란색 슬러리를 실온으로 데웠고 4.5 h 동안 에이징하였다. 81.20 LCAP 디엔을 포함하는 균질 용액을 얻도록 메탄올 (160 mL)을 충전하였다.
디엔의 용액 (573 mL)을 후속 반응에서 정제 없이 사용하였다.
고리화
3- 클로로 -5-((2-옥소-4-( 트리플루오로메틸 )-1,2- 디히드로피리딘 -3-일) 옥시 )벤조니트릴 (E): PhMe/MeOH (573 mL; 40.69 g, 104.4 mmol 이론치) 중의 디엔의 용액에 메탄올 (25 mL)을 충전하였다. 암모니아 (이론치 기준 32 g, 1.88 mol, 18 당량)를 첨가하였고 용액을 60 ℃까지 데웠다. 반응을 60 ℃에서 18 h 동안 에이징하였다. 온도를 35-45 ℃로 조절하였고 생산적인 증류율을 유지하도록 압력을 감소시켰다. 배치 부피를 ~300 mL로 감소시켰고 250 내지 350 mL의 배치 부피를 유지하도록 메탄올 (325 mL)을 부분씩 충전하였다. 가열을 중단하였고 시스템을 배기하였다. 얻어지는 슬러리를 실온으로 냉각시켰고 밤새 에이징하였다.
배치를 여과하였고 케이크를 메탄올 (3x, 45 mL)로 세척하였다. 젖은 케이크를 백색 고체 18.54 g을 얻도록 질소 스트림 하에서 프릿 상에서 흡입 건조하였다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ 12.7 (br s, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.53 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 7.0 Hz) ppm.
단계 3 - 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴의 염소화, 알킬화 및 단리
Figure 112016052984324-pct00027
3-( 클로로메틸 )-4- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5(4H)-온: 3-(히드록시메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (8.625 mol, 68 중량%의 1.638 kg) 및 N-메틸피롤리디논 (8.9 L)을 30 L 용기로 충전하였다. 현탁액을 상온에서 10 h 동안 에이징하였다. 슬러리를 N2 하에서 4 L 소결된 유리 깔때기를 통하여 여과시켰고 여과 케이크 (주로 NaCl)를 NMP (2.23 L)로 세척하였다. 조합된 여과물 및 세척물은 수분 함량 5750 ㎍/mL를 가졌다. 용액을 오프-가싱(off-gasing) 증기를 포획하도록 2N NaOH 스크러버가 장착된 75 L 플라스크에 충전하였다. 티오닐 클로라이드 (0.795 L, 10.89 mol)를 1 h에 걸쳐 첨가하였고 온도는 35 ℃까지 증가하였다. HPLC 분석은 반응이 완전한 전환을 가져오기 위해 추가적인 티오닐 클로라이드 충전 (0.064 L, 0.878 mol)을 필요로 한다는 것을 나타냈다. 용액을 50 ℃까지 데웠고, 60 Torr (2N NaOH 스크러버로 배기된) 진공 하에 배치하였으며, 완만하게 표면 아래의 질소 (4 L/min)로 살포하였다. 용액에서 이산화황 함량이 정량 GC/MS로 측정하여 <5 mg/mL일 때까지 10 h 동안 기체제거를 계속 하였다. NMP에서 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 황갈색 용액은 무게가 13.0 kg 나갔고 1.256 kg (97 % 수득률)을 제공하면서 9.63 중량%에서 분석되었다.
3- 클로로 -5-((1-((4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴: 75 L 플라스크에 3-클로로-5-((2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (2.00 kg, 6.29 mol), NMP (3.8 L), 2-메틸-2-부탄올 (6.0 L) 및 NMP 중의 3-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 (11.6 kg, 7.55 mol)의 9.63 중량% 용액을 충전하였다. 얻어지는 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.38 L, 25.2 mol)을 4 h에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응을 상온에서 18 h 에이징하였다. HPLC이 <1 % 남아있는 3-클로로-5-((2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴로 나타날 때 반응이 완료된 것으로 간주된다. 황갈색 용액을 아세트산 (1.26 L, 22.0 mol)으로 켄칭하고 밤새 상온에서 에이징하였다. 황갈색 용액을 70 ℃까지 데웠다. 물 (2.52 L)을 첨가하였고 배치를 무수물 형태 II (134 g)(무수물 형태 II를 만드는 방법은 WO2014/052171에 기재되어 있음)로 시드하였다. 묽은 현탁액을 70 ℃에서 1 h 에이징하였다. 추가적인 물 (14.3 L)을 7 h에 걸쳐 고르게 첨가하였다. 슬러리를 70 ℃에서 2 h 에이징하였고 그 다음 20 ℃까지 5 h에 걸쳐 천천히 냉각하였다. 슬러리를 여과하였고 2:1 NMP/물 (6 L)로 세척한 후에, 물 세척 (6 L x 2) 하였다. 여과 케이크를 N2 하에서 건조하여 X-선 분말 회절 분석 (X-ray powder defraction analysis)에 의해 표제 화합물 결정질 형태 II로 확인된 백색 고체 2.53 kg (85 % 수득률)을 얻었다.
실시예 3
에틸 2-(3-클로로-5-시아노페녹시)아세테이트 (A):
Figure 112016052984324-pct00028
세 단계 원 팟 시퀀스
단계 1 및 2:
오븐 건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (12.85 g, 134 mmol) 및 BHT (0.641 g, 2.91 mmol) 그 다음 DMF (30mL)를 첨가하였다. 10 분 후, 밝은 노란색 용액이 얻어진다. 2-페닐에탄올 (7.66 ml, 63.9 mmol)을 첨가하였고 용액은 35 ℃까지 발열하였다. 밝은 노란색 용액을 55 ℃까지 데웠고 그 다음 DMF (15 mL) 중의 3,5-디클로로벤조니트릴 (10 g, 58.1 mmol)의 용액을 주사기 펌프를 통하여 2 h에 걸쳐 첨가하였다. 얻어지는 붉은 오렌지색 현탁액을 55-60 ℃에서 에이징하였다. 2 h 후, HPLC은 나트륨 페놀레이트로의 >98 % 전환을 나타냈다.
단계 3:
현탁액을 10 ℃까지 냉각하였고, 그 다음 에틸 2-브로모아세테이트 (8.70 ml, 78 mmol)를 온도 <20 ℃를 유지하는 동안 1 h에 걸쳐 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 상온에서 에이징하였다. 1 h 후, HPLC는 표제 화합물로의 >99 % 전환을 나타냈다.
후처리 및 단리:
현탁액에 MTBE (50 mL) 및 H2O (50 mL)를 첨가하였고 층을 분리시켰다. 유기 층을 20 % 수성 소금물 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 12.5 g (90 % 수득률)으로 분석하였다. 유기 층을 ~38 mL로 농축하였고, 헥산 (12.5 mL)으로 희석한 다음 5 ℃까지 냉각하였다. 용액을 결정질 에틸 2-(3-클로로-5-시아노페녹시)아세테이트 0.28 g (2 중량%)으로 시딩하였고 자유 유동 슬러리를 얻도록 5 ℃에서 0.5 h 에이징하였다. 헥산 (175 mL)을 0-5 ℃에서 1 h에 걸쳐 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 0-5 ℃에서 여과하였고, 헥산 (50 mL)으로 세척하였으며 질소 스위프 하에서 건조하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물 9.8 g (70 % 수득률)을 얻었다. 시드는 결정화를 진전시키도록 사용되었으나, 결정질 생성물은 시드 없이 용액이 0-5 ℃에서 약 2 시간 이상 동안 에이징하도록 하여 침강되고 단리될 수 있다.

Claims (22)

  1. 단계 1 : 15 ℃ 내지 -50 ℃의 범위 내인 제1 감소된 온도에서, 탄화수소 또는 에테르성 유기 용매에서 금속 알콕시드 또는 금속 아미드 염기인 제1 염기의 존재 하에서 화학식 B의 에스테르와 화학식 C의 화합물의 알돌 첨가를 수행하여 중간체 D를 형성하는 단계;
    단계 2 : 15 ℃ 내지 -50 ℃의 범위 내인 제2 감소된 온도에서, 단계 1에서와 동일하거나 상이할 수 있는 탄화수소 또는 에테르성 유기 용매에서, 3차 아민 염기인 제2 염기 존재 하에서 중간체 D와 유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드를 반응시켜 중간체 E를 형성하는 단계;
    단계 3 : 25 ℃ 내지 80 ℃의 범위 내인 제1 승온에서, 알콜 및 유기 용매의 혼합물에서, 화학식 NH3+nXn (여기서, Xn = 비-배위 반대음이온이고, n = 0 (영) 또는 1이다)을 갖는 질소 공급원의 존재 하에서 중간체 E를 고리화하여 화학식 F의 화합물을 만드는 단계
    를 포함하는 화학식 F의 화합물의 합성 방법.
    <화학식 B>
    Figure 112017077056805-pct00029

    <화학식 C>
    Figure 112017077056805-pct00030

    <화학식 D>
    Figure 112017077056805-pct00031

    <화학식 E>
    Figure 112017077056805-pct00032

    <화학식 F>
    Figure 112017077056805-pct00033

    (상기 식들에서, K1 및 K2는 독립적으로 CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN 또는 SCH3이고, R2는 CF3, Cl 또는 Br이다)
  2. 단계 4 : 제1항에서 정의된 방법에 의해 만들어진 화학식 F의 화합물과 화학식 A의 화합물을 극성 비양성자성 또는 양성자성 용매에서, 무기 염기 또는 3차 아민 염기로부터 선택된 제3 염기 존재 하에서 커플링하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
    <화학식 F>
    Figure 112017077056805-pct00034

    <화학식 A>
    Figure 112017077056805-pct00035

    <화학식 I>
    Figure 112017077056805-pct00036

    (상기 식들에서, R1은 C1-6 알킬이고, K1 및 K2는 독립적으로 CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN 또는 SCH3이고, R2는 CF3, Cl 또는 Br이고, X1은 이탈기이다)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 염기는 칼륨 tert-아밀레이트, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드로부터 선택된 것인 화학식 F 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 탄화수소 또는 에테르성 유기 용매는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 자일렌으로부터 선택된 것인 화학식 F 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드는 트리플루오로아세트산 무수물, 메탄술포닐 클로라이드, 아세트산 무수물, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드로부터 선택된 것인 화학식 F 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 염기는 트리메틸아민, 디메틸에틸아민, 트리에틸아민, 1,4-디아조비시클로-[2,2,2]-옥탄, 디이소프로필에틸아민 또는 디시클로헥실에틸아민으로부터 선택된 것인 화학식 F 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 1에서 형성된 중간체 D 및 단계 2에서 형성된 중간체 E는 단리되지 않는 것인 화학식 F 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 1에서 형성된 중간체 D 및 단계 2에서 형성된 중간체 E는 단리되지 않고 단계 1은 두 피드 용액 유입구 및 수납 용기로의 유출구를 포함하는 유동 반응기에서 수행되며,
    탄화수소 또는 에테르성 유기 용매에서 화학식 B의 에스테르 및 화학식 C의 화합물은 한 유동 반응기 유입구에 펌프로 주입되고;
    탄화수소 또는 에테르성 유기 용매에서 제1 염기는 제2 유동 반응기 유입구에 펌프로 주입되고;
    유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드는 연속적으로 수납 용기에 첨가되며;
    제2 염기가 연속적으로 수납 용기에 첨가되는 것인
    화학식 F 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 질소 공급원은 NH3인 것인 화학식 F 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알콜 및 유기 용매의 혼합물은 알콜이 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 또는 tert-아밀 알콜로부터 선택되고, 유기 용매가 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 자일렌으로부터 선택된 것인 화학식 F 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  11. 제2항에 있어서, X1은 할로겐, OMs, OTs, OBs, OP(O)(ORi)2, OC(O)Ri, OC(O)ORi 또는 OC(O)NRiRii이고, Ri 및 Rii는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  12. 제2항에 있어서, 제3 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨, 수산화세슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬, 플루오린화리튬, 플루오린화나트륨, 플루오린화칼륨, 플루오린화세슘, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 인산나트륨, 인산칼륨, 트리메틸아민, 디메틸에틸아민, 트리에틸아민, 1,4-디아조비시클로-[2,2,2]-옥탄, 디이소프로필에틸아민, 또는 디시클로헥실에틸아민으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  13. 제2항에 있어서, 극성 비양성자성 또는 양성자성 용매는 알콜 및 유기 아미드의 혼합물인 것인 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  14. 제2항에 있어서, 단계 4는 25 ℃ 내지 80 ℃의 범위 내인 제2 승온에서 수행되는 것인 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제2 승온은 25 ℃인 것인 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  16. 제2항에 있어서,
    제1 염기는 칼륨 tert-아밀레이트 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드로부터 선택되고;
    제1 감소된 온도는 0 ℃ 내지 -50 ℃의 범위 내이고;
    탄화수소 또는 에테르성 유기 용매는 톨루엔이고;
    유기 산 무수물 또는 술포닐 클로라이드는 트리플루오로아세트산 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드이고;
    제2 염기는 트리에틸아민이고;
    제2 감소된 온도는 0 ℃ 내지 10 ℃의 범위 내이고;
    질소 공급원은 NH3이고;
    제1 승온은 60 ℃ 내지 80 ℃의 범위 내이고;
    알콜 및 유기 용매의 혼합물은 메탄올 및 톨루엔의 혼합물이고;
    X1은 클로로이고;
    제3 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이고;
    극성 비양성자성 또는 양성자성 용매는 tert-아밀 알콜 및 1-메틸-2-피롤리디논의 혼합물인 것인 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 B의 에스테르를 만들도록 50 ℃인 제3 승온에서, 유기 극성 비양성자성 용매에서 3차 아민 또는 무기 탄산염인 제4 염기의 존재 하에서, 화학식 G의 화합물과 화학식 H의 화합물을 반응시켜 화학식 B의 에스테르를 만드는 단계를 추가로 포함하는 화학식 F 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
    <화학식 B>
    Figure 112017077056805-pct00041

    <화학식 G>
    Figure 112017077056805-pct00042

    <화학식 H>
    Figure 112017077056805-pct00043

    (상기 식에서, X2는 할라이드 또는 슈도 할라이드이다)
  18. 제17항에 있어서,
    X2는 브로모이고;
    제4 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이고;
    유기 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세톤인 것인 화학식 F 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  19. 제2항 및 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에서 K1은 Cl이고, K2는 CN이고, R1은 CH3이고, R2는 CF3인 것인 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    화학식 F의 화합물에서 K1은 Cl이고, K2는 CN이고, R2는 CF3인 것인 화학식 F의 화합물의 합성 방법.
  21. 삭제
  22. 삭제
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