BR112016012658B1 - Métodos para sintetizar inibidores da transcriptase reversa e composto - Google Patents

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Abstract

MÉTODO PARA SINTETIZAR INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA E COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um novo processo para sintetizar derivados de 3-(fenóxi substituído)-1-[(5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il) metil])-piridin-2(1H)-ona. Os compostos sintetizados pelos processos da invenção são inibidores de transcriptase reversa de HIV úteis para inibir a transcriptase reversa e replicação de HIV e o tratamento de infecção por vírus da imunodeficiência humana em seres humanos.

Description

Antecedentes da invenção
[001] O retrovírus designado vírus da imunodeficiência humana (HIV), particularmente as cepas conhecidas como HIV tipo-1 (HIV-1) e tipo-2 (HIV-2), tem sido ligado etiologicamente à doença imunossupressora conhecida como síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Os indivíduos soropositivos para o HIV são inicialmente assintomáticos, mas tipicamente desenvolvem complexo relacionado a AIDS (ARC) seguido por AIDS. Os indivíduos afetados exibem grave imunossupressão que os torna altamente suscetíveis a infecções oportunistas debilitantes e finalmente fatais. A replicação de HIV por uma célula hospedeira exige a integração do genoma viral no DNA da célula hospedeira. Visto que HIV é um retrovírus, o ciclo de replicação de HIV exige a transcrição do genoma de RNA viral no DNA por meio de uma enzima conhecida como transcriptase reversa (RT).
[002] A transcriptase reversa tem três funções enzimáticas conhecidas: a enzima atua como uma DNA polimerase dependente de RNA, como uma ribonuclease e como uma DNA polimerase dependente de DNA. Em seu papel como uma DNA polimerase dependente de RNA, a RT transcreve uma cópia de DNA com filamento único do RNA viral. Como uma ribonuclease, a RT destrói o RNA viral original e libera o DNA recém-produzido do RNA original. E como um DNA polimerase dependente de DNA, a RT faz um segundo filamento de DNA complementar usando o primeiro filamento de DNA como um modelo. Os dois filamentos formam DNA com filamento duplo, que é integrado no genoma da célula hospedeira pela enzima integrase.
[003] Sabe-se que os compostos que inibem as funções enzimáticas de HIV RT inibirão a replicação de HIV em células infectadas. Estes compostos são úteis na profilaxia ou tratamento de infecção por HIV em seres humanos. Dentre os compostos aprovados para o uso no tratamento da infecção por HIV e AIDS estão os inibidores de RT 3'-azido-3'-deoxitimidina (AZT), 2',3'-dideoxi- inosina (ddl), 2',3'-dideoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, nevirapina, delavirdina, efavirenz, abacavir, entricitabina e tenofovir.
[004] O inibidor de RT 3-cloro-5-({1-[(4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)metil]-2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-diidropiridin-3-il}oxi)benzonitrila, compostos relacionados e métodos para a fabricação da mesma são ilustrados no documento WO 2011/120133 A1, publicado em 6 de outubro de 2011 e no documento US 2011/0245296 A1, publicado em 6 de outubro de 2011, ambos os quais são por meio deste incorporados por referência em sua totalidade. A presente invenção se refere a um novo processo para a síntese de derivados de 3-(fenóxi substituído)-1-[(5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin- 2(1H)-ona. Os compostos sintetizados pelos processos da invenção são inibidores de transcriptase reversa do HIV úteis para a inibição de transcriptase reversa e replicação de HIV e o tratamento de vírus da imunodeficiência humana infecção em seres humanos.
Sumário da invenção
[005] A presente invenção se refere a um novo processo para a síntese de derivados de 3-(fenóxi substituído)-1-[(5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)metil])-piridin-2(1H)-ona. Os compostos sintetizados pelos processos da invenção são inibidores da transcriptase reversa do HIV úteis para a inibição de transcriptase reversa e replicação de HIV e o tratamento de vírus da imunodeficiência humana infecção em seres humanos.
Breve descrição dos desenhos
[006] A figura 1 mostra um esquema do reator de fluxo para a etapa de condensação de aldol usado no processo para a síntese de 3-(fenóxi substituído)-1-[(5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin-2(1H)-ona.
Descrição detalhada da invenção
[007] A invenção abrange um método para a síntese de um composto da Fórmula I
Figure img0001
em que R1 é C1-6 alquila, K1 e K2 são independentemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, CI, Br, F, CN ou SCH3 e R2 é CF3, CI ou Br, compreendendo: Etapa 1 - condução de uma adição de aldol de um éster da Fórmula B
Figure img0002
com um composto da Fórmula C
Figure img0003
na presença de uma primeira base em um hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo em uma primeira temperatura reduzida, em que a primeira base é um alcóxido de metal ou base de amida de metal, para formar o intermediário D e, opcionalmente, isolar o intermediário D
Figure img0004
[008] Etapa 2 - reação do intermediário D com um anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila na presença de uma segunda base, em que a segunda base é uma base de amina terciária, em uma segunda temperatura reduzida em um hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo, cujo solvente pode ser o mesmo ou diferente que aquele na Etapa 1, para formar o intermediário E e, opcionalmente, isolar o intermediário E
Figure img0005
Etapa 3 - ciclização do intermediário E na presença de uma fonte de nitrogênio tendo a fórmula NH3+nXn, em que Xn = um contra-ânion não coordenante e n = 0 (zero) ou 1 , em uma primeira temperatura elevada em uma mistura de álcool e solvente orgânico para fazer um composto da Fórmula F
Figure img0006
Etapa 4 - acoplamento do composto da Fórmula F com um composto da Fórmula A
Figure img0007
em que X1 é um grupo de saída, na presença de uma terceira base selecionada de uma base inorgânica ou uma base de amina terciária em um solvente polar prótico ou aprótico para render o composto da Fórmula I.
[009] Alternativamente, após a realização das Etapas 1 e 2, como descrito acima, as Etapas 3 e 4 descritas acima podem ser substituídas pela Etapa 3A como a seguir:
[0010] Etapa 3A - ciclização do intermediário E na presença de um composto da Fórmula A
Figure img0008
em que X1 é H2, em uma temperatura elevada em uma mistura de álcool e solvente orgânico para fazer um composto da Fórmula I.
[0011] O esquema a seguir é um exemplo da Etapa 3A.
Figure img0009
[0012] A invenção também abrange um método para a síntese de um composto da Fórmula F
Figure img0010
em que K1 e K2 são independentemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, CI, Br, F, CN ou SCH3 e R2 é CF3, CI ou Br, compreendendo: Etapa 1 - condução de uma adição de aldol de um éster da Fórmula B
Figure img0011
com um composto da Fórmula C
Figure img0012
na presença de uma primeira base em um hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo em uma primeira temperatura reduzida, em que a primeira base é um alcóxido de metal ou base de amida de metal, para formar o intermediário D e, opcionalmente, isolar o intermediário D
Figure img0013
Etapa 2 - reação do intermediário D com um anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila na presença de uma segunda base, em que a segunda base é uma base de amina terciária, em uma segunda temperatura reduzida em um hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo, cujo solvente pode ser o mesmo ou diferente que aquele na Etapa 1, para formar o intermediário E e, opcionalmente, isolar o intermediário E
Figure img0014
Etapa 3 - ciclização do intermediário E na presença de uma fonte de nitrogênio tendo a fórmula NH3+nXn, em que Xn = um contra-ânion não coordenante e n = 0 ou 1, em uma primeira temperatura elevada em uma mistura de álcool e solvente orgânico para fazer o composto da Fórmula F.
[0013] O termo "alquila" significa cadeias alquila retas ou ramificadas do número indicado de átomos de carbono, incluindo, por exemplo, metila (Me), etila (Et), propila (Pr, n-Pr) isopropila (i- Pr, i-Pr ou iPr) ou terc-butila (t-butila, t- butila).
[0014] A primeira base é um alcóxido de metal ou base de amida de metal, por exemplo. Em uma modalidade da invenção, a primeira base é selecionada de: terc-amilato de potássio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, terc- butóxido de potássio ou sódio, di-isopropilamida de litio ou etóxido de sódio ou potássio. Em outra modalidade da invenção, a primeira base é terc-amilato de potássio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio.
[0015] A primeira temperatura reduzida e segunda temperatura reduzida são temperaturas abaixo da temperatura ambiente. Em uma modalidade, a primeira temperatura reduzida está em uma faixa de cerca de 15 °C a cerca de - 50 °C. Em uma modalidade, a segunda temperatura reduzida está em uma faixa de cerca de 15 °C a cerca de -50 °C. Em outra modalidade, a segunda temperatura reduzida está em uma faixa de cerca de 0 °C a cerca de 10 °C.
[0016] O hidrocarboneto e solventes orgânicos etéreos que podem ser utilizados com a invenção são conhecidos na técnica e são, por exemplo, tetraidrofurano, dietil éter, metil terc-butil éter, 2-metiltetraidrofurano, tolueno ou xilenos. Em uma modalidade, o hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo é selecionado de: tolueno ou tetraidrofurano. Em outra modalidade, o hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo é tolueno.
[0017] O termo "anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila" inclui, por exemplo, anidrido acético, anidrido trifluoracético, cloreto de metanossulfonila, cloreto de trifluormetanossulfonila ou cloreto de p- toluenossulfonila. Em uma modalidade da invenção, o anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila é selecionado de: anidrido trifluoracético, anidrido acético ou cloreto de metanossulfonila. Em outra modalidade, o anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila é selecionado de: anidrido trifluoracético ou cloreto de metanossulfonila.
[0018] A segunda base é uma base de amina terciária. A terceira base é uma base de amina inorgânica ou terciária. As bases inorgânicas incluem, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio, hidróxido de césio, carbonato de césio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de lítio, fluoreto de lítio, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trimetilamina, dimetiletilamina, trietilamina, 1,4-diazobiciclo-[2,2,2]-octano, di- isopropiletilamina, ou dicicloexiletilamina. Os solventes apróticos não polares adequados incluem, por exemplo, tetraidrofurano, etil acetato, acetona, dimetilformamida, acetonitrila, dimetil sulfóxido, dimetilacetomida, N- metilpirrolidinona. A primeira base, segunda base e terceira base são selecionadas independentemente uma da outra.
[0019] Em uma modalidade da invenção, a segunda base é selecionada de: trimetilamina, dimetiletilamina, trietilamina, 1,4-diazobiciclo-[2,2,2]- octano, di-isopropiletilamina ou dicicloexiletilamina. Em outra modalidade da invenção, a segunda base é trietilamina.
[0020] Em uma modalidade, a terceira base é selecionada de: hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio, hidróxido de césio, carbonato de césio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de lítio, fluoreto de lítio, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc- butóxido de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trimetilamina, dimetiletilamina, trietilamina, 1,4-diazobiciclo-[2,2,2]-octano, di- isopropiletilamina ou dicicloexiletilamina. Em outra modalidade, a terceira base é N,N-di-isopropiletilamina.
[0021] Outra modalidade da invenção abrange um método para a síntese do composto da Fórmula I ou Formula F de acordo com a invenção, em que o Intermediário D e o Intermediário E não são isolados e a Etapa 1 e a Etapa 2 são conduzidas em um reator de fluxo compreendendo suas entradas de solução de alimentação e uma saída para um vaso de recepção, em que: o éster da Fórmula B e o composto da Fórmula C no hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo foram bombeados para uma entrada do reator de fluxo; a primeira base no hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo foi bombeada para a segunda entrada do reator de fluxo; o anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila foi adicionado continuamente ao vaso receptor; e a segunda base foi adicionada continuamente ao vaso receptor. Um reator de fluxo que pode ser utilizado de acordo com a invenção é ilustrado na Figura 1.
[0022] Para o propósito deste relatório descritivo, o termo fonte de nitrogênio significa um composto da fórmula genérica NH3+nXn, em que Xn = um contra-ânion não coordenante e n = 0 ou 1. Um contra-ânion não coordenante é, por exemplo, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato ou trifluorometanossulfonato. Em uma modalidade da invenção, a fonte de nitrogênio NH3+nXn é tetrafluoroborato de amônio, em que n = 1 e X = tetrafluoroborato. Em outra modalidade da invenção, a fonte de nitrogênio NH3+nXn é amônia, em que n = 0. Em outra modalidade, a fonte de nitrogênio é um composto da Fórmula A em que X1 é NH2.
[0023] O termo primeira temperatura elevada significa uma temperatura acima da temperatura ambiente. Em uma modalidade, a primeira temperatura elevada está em uma faixa de cerca de 25°C a cerca de 80°C. Em outra modalidade, a primeira temperatura elevada está em uma faixa de cerca de 60°C a cerca de 80°C.
[0024] Uma mistura de álcool e solvente orgânico significa uma mistura dos dois componentes em qualquer razão. O álcool inclui, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, terc-butanol, álcool terc-amílico e o solvente orgânico inclui, por exemplo: tetraidrofurano, dietil éter metil terc- butil éter, 2-metiltetraidrofurano, tolueno ou xilenos.
[0025] O termo "grupo de saída" significa um átomo ou grupo de átomos que sai de um substrato em uma reação de substituição ou eliminação e inclui, por exemplo, halogênio e sulfonato. Em uma modalidade, a invenção abrange o processo descrito aqui em que X1 é selecionado de: halogênio, OMs (mesilato), OTs (tosilato), OBs (besilato), OP(O)(ORi)2, OC(O)Ri, OC(O)ORi ou OC(O)NRiRii, em que Ri e Rii são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila. Em outra modalidade, a invenção abrange o processo descrito aqui em que X1 é cloro.
[0026] O termo solvente aprótico ou prótico polar significa um solvente com um momento dipolo grande. O termo solvente aprótico ou prótico polar inclui dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, sulfolano, metanol, etanol, isopropanol, álcool terc-amílico ou água. Em um exemplo, o solvente aprótico ou prótico polar é uma mistura de álcool e amida orgânica. Em outra modalidade, o solvente aprótico ou prótico polar é uma mistura de álcool terc-amílico e N-metilpirrolidinona.
[0027] Outra modalidade da invenção abrange o método para a síntese de um composto da Fórmula I como descrito acima, em que a Etapa 4 é conduzida em uma segunda temperatura elevada. O termo segunda temperatura elevada significa uma temperatura acima da temperatura ambiente e é independente da primeira temperatura elevada. Em uma modalidade, a segunda temperatura elevada está em uma faixa de cerca de 25°C a cerca de 80°C. Em outra modalidade, a segunda temperatura elevada é cerca de 25°C.
[0028] A invenção também abrange um método para a síntese do composto da Fórmula I como descrito anteriormente em que: a primeira base é selecionada de: terc-amilato de potássio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio; a primeira temperatura reduzida está em uma faixa de cerca de 0 °C a cerca de -50°C; o hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo é tolueno; o anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila é selecionado de: anidrido trifluoracético ou cloreto de metanossulfonila; a segunda base é trietilamina; a segunda temperatura reduzida está em uma faixa de cerca de 0°C a cerca de 10°C; a fonte de nitrogênio é NH3; a primeira temperatura elevada está em uma faixa de cerca de 60°C a cerca de 80°C; a mistura de álcool e solvente orgânico é uma mistura de metanol e tolueno; X1 é cloro; a terceira base é N,N-di-isopropiletilamina; e o primeira solvente aprótico ou prótico polar é uma mistura de álcool terc- amílico e N-metilpirrolidinona.
[0029] A invenção também abrange um método para a síntese do composto da Fórmula I ou Fórmula F como anteriormente descrito, compreendendo ainda a fabricação do éster da Fórmula B
Figure img0015
[0030] pela reação de um composto da Fórmula G
Figure img0016
[0031] com um composto da Fórmula H
Figure img0017
em que X2 é um haleto ou pseudo-haleto, na presença de uma quarta base em um solvente aprótico polar orgânico em uma terceira temperatura elevada, em que a quarta base é uma amina terciária ou carbonato inorgânico, para fazer o éster da Fórmula B. Em uma modalidade da invenção, X2 é bromo; a quarta base é N,N-di-isopropiletilamina; o solvente aprótico polar orgânico N,N-dimetilformamida ou acetona; e a terceira temperatura elevada é cerca de 50°C.
[0032] O termo "pseudo-haleto" significa, por exemplo, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, trifluorometanossulfonato e dietil fosfato.
[0033] A invenção também abrange quaisquer dos métodos descritos acima para a síntese do composto da Fórmula I em que no composto da Fórmula 1 K1 é CI, K2 é CN, R1 é CH3 e R2 é CF3.
[0034] A invenção também abrange quaisquer dos métodos descritos acima para a síntese do composto da Fórmula F em que no composto da Fórmula I K1 é CI, K2 é CN e R2 é CF3.
[0035] O composto 3-cloro-5-( { 1 - [(4-metil-5 -oxo-4,5 -diidro- 1H- 1,2,4- triazol-3-il)metil]-2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-diidropiridin-3-il}oxi)benzonitrila tem a seguinte estrutura química.
Figure img0018
[0036] A 3-cloro-5-({1-[(4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)metil]-2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-diidropiridin-3-il}oxi)benzonitrila anidra é conhecida por existir em duas formas cristalinas, Forma I e Forma II. A curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma II anidra cristalina mostra uma endotermia com um início a 230,8°C, um pico máximo a 245,2°C e uma variação de entalpia de 3,7 J/g, que é devido à conversão polimórfica da Forma II anidra em Forma I anidra e uma segunda endotermia de fusão com um início a 283,1°C, um pico máximo a 284,8°C e uma variação de entalpia de 135,9 J/g, devido à fusão da Forma I anidra. A produção e a capacidade deste composto de inibir a transcriptase reversa do HIV são ilustradas no documento WO 2011/120133 A1, publicado em 6 de outubro de 2011 e no documento US 2011/0245296 A1, publicado em 6 de outubro de 2011, ambos os quais são por meio deste incorporados por referência em sua totalidade. Este composto é útil para o tratamento da infecção por vírus da imunodeficiência humana em seres humanos. A Forma I e a Forma II cristalinas amorfas e os procedimentos para fazer a Forma II são descritos no documento WO2014/052171, publicado em 3 de abril de 2014, que é por meio deste incorporado por referência em sua totalidade. Os procedimentos para fazer a Forma I anidra são descritos nos documentos WO 201 1/120133 e US 201 1/0245296.
[0037] As vias sintéticas conhecidas anteriormente para a síntese de 3- cloro-5-({1-[(4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-oxo-4- (trifluorometil)-1,2-diidropiridin-3-il}oxi)benzonitrila exigiam matérias-primas mais onerosas, geravam mais resíduos e eram mais trabalhosas para executar. A presente invenção é uma via sintética simples, rentável e confiável para a fabricação do composto mencionado anteriormente.
[0038] Os seguintes exemplos ilustram a invenção. A menos que indicado especificamente o contrário, todos os reagentes eram comercialmente disponíveis ou podiam ser feitos seguindo os procedimentos conhecidos na técnica. As abreviações a seguir são usadas: ABREVIAÇÕES °C = graus Celsius DMF = dimetilformamida NMP = N-metilpirrolidinona g = grama IPA = isopropil álcool NPA = n-propil álcool L = litro(s) mL = mililitro(s) LC = cromatografia líquida LCAP = percentual de área da cromatografia líquida Me = metila h = hora(s) Hz = Hertz t = tripleto d = dupleto s = singleto br s = singleto amplo IPA = 2-propanol também conhecido como n-propanol RMN = Ressonância Magnética Nuclear % em peso = por cento em peso nm = nanometro(s) μg = micrograma(s) DMF = N,N-dimetilformamida ppm = partes por milhão Ph = fenila L = litro(s) HPLC = Cromatografia Líquida de Alta Eficiência conc. = concentrado KOtAm = terc-amilato de potássio tAmOH = terc-amilálcool TFAA = anidrido trifluoracético TEA = trietilamina mp = ponto de fusão GC/MS = cromatografia gasosa/espectrometria de massa BHT = hidroxitolueno butilado MTBE = terc-butilmetiléter wt = peso Exemplo 1
Figure img0019
[0039] Fenil metilcarbamato: 40% de metilamina aquosa (500 g, 6,44 mols) foram carregados em um vaso de 2 L equipado com camisa de aquecimento/resfriamento, agitador suspenso, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio. A solução foi resfriada até -5 °C. Fenil cloroformiato (500,0 g, 3,16 mols) foi adicionada durante 2,5 h mantendo a temperatura da reação entre -5 e 0 °C. Mediante a conclusão da adição, a pasta fluida branca foi agitada por 1h a ~0 °C.
[0040] A pasta fluida foi filtrada, lavada com água (500 mL) e seca sob uma passagem de nitrogênio durante a noite para render 465g (96% de rendimento) do produto desejado como um sólido cristalino branco; 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): δ 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,95 (br s, 1H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H). Etapa 2
Figure img0020
[0041] 2-(2-Hidroxiacetil)-N-metilhidrazinacarboxamida: Parte A: Fenil metilcarbamato (300 g, 1,95 mol) foi carregado em um vaso de 2 L com camisa de resfriamento, agitador suspenso, sonda de temperatura, condensador de refluxo e entrada de nitrogênio. IPA (390 mL) foi adicionado a 23 °C. O hidrato de hidrazina (119 g, 2,33 mols) foi adicionado e a pasta fluida aquecida até 75 °C por 6 h.
[0042] Parte B: Mediante a conclusão da reação (>99% de conversão por HPLC), IPA (810 mL) e ácido glicólico (222 g, 2,92 mols) foram adicionados e a mistura agitada a 83-85 °C por 10-12 h. A mistura de reação era inicialmente uma solução incolor transparente. A mistura foi semeada com produto (0,5 g) após 4h a 83-85 °C. A pasta fluida foi resfriada lentamente até 20 °C durante 2h e envelhecida por 1h. A semente foi usada para avançar a cristalização, mas o produto cristalino pode ser precipitado e isolado sem a semente ao deixar a solução envelhecer a 83-85 °C por 4 horas.
[0043] A pasta fluida foi filtrada e lavada com IPA (600 mL). A torta foi seca sob uma passagem de nitrogênio para render 241,8 g (81% de rendimento) do produto desejado como um sólido cristalino branco: 1H RMN (D2O, 500 MHz): δ 4,11 (s, 2H), 2,60 (s, 3H). Etapa 3
Figure img0021
[0044] 3-(Hidroximetil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona: 2-(2- Hidroxiacetil)-N-metilhidrazinacarboxamida (130 g @ ~95% em peso, 0,84 mol), n-propanol (130 mL) e água (130 mL) foram carregados em um vaso de 1 L com camisa, agitador suspenso, sonda de temperatura, condensador de refluxo e entrada de nitrogênio. O hidróxido de sódio (péletes, 16,8 g, 0,42 mol) foi adicionado e a pasta fluida aquecida até o refluxo por 3h. A mistura de reação foi resfriada até 20 °C e o pH ajustado até 6,5 (+/- 0,5) usando ácido clorídrico concentrado (28,3 mL, 0,.34 mol). A água foi removida azeotropicamente sob vácuo a 40-50 °C ao reduzir o volume a -400 mL e manter aquele volume pela adição lenta de n-propanol (780 mL). O teor de água final foi <3000 ug/mL. A pasta fluida resultante (~ 400 mL) foi resfriada até 23 °C e heptano (390 ml) foi adicionado. A pasta fluida foi envelhecida 1h a 23 °C, resfriada até 0 °C e envelhecida 2h. A pasta fluida foi filtrada, a torta lavada com 1:2 n- PrOH/heptano (100 mL) e, a torta de filtro foi seca sob uma passagem de nitrogênio para prover 125 g (85% de rendimento) de um sólido cristalino esbranquiçado. O sólido tinha -73 % em peso devido aos produtos inorgânicos residuais (NaCl): 1H RMN (CD3OD, 500 MHz): δ 3,30 (s, 3H), 4,46 (s, 2H). Etapa 4
Figure img0022
[0045] 3-(Clorometil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (1): Uma mistura de 3-(Hidroximetil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (54 g, a 73% em peso, 307 mmols) em etil acetato (540 mL) foi agitada a 45 °C. SOCl2 (26,9 mL, 369 mmols) foi adicionado durante 30-45 min e envelhecido a 50 °C por 2h. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Mediante a conclusão da reação (>99,5% por área a 210 nm), a suspensão quente foi filtrada e a torta de filtro (principalmente NaCl) foi lavada com etil acetato (108 mL). O filtrado e a lavagem, combinados, foram concentrados a 50-60 °C sob pressão reduzida até aproximadamente 150 mL. A pasta fluida resultante foi resfriada até - 10 °C e envelhecida 1h. A pasta fluida foi filtrada e a torta de filtro lavada com etil acetato (50 mL). A torta foi seca sob uma passagem de nitrogênio para render 40,1 g (86% de rendimento) do produto desejado como um sólido amarelo brilhante: 1H RMN (CD3OD, 500 MHz): δ 3,30 (s, 3H), 4,58 (s, 2H). EXEMPLO 2
Figure img0023
Etapa 1 - Síntese de Etil Éster Procedimento Experimental:
Figure img0024
[0046] Etil 2-(3-cloro-5-cianofenóxi)acetato (A): Um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com agitação suspensa foi carregado com 3-cloro-5- hidroxibenzonitrila (50,0 g, 98% em peso de pureza, 319 mmols) e 15% de DMF aquosa (200 mL de DMF + 35,5 mL de H2O). À solução resultante foram adicionados di-isopropiletilamina (61,3 mL, 99,0% de pureza, 1,1 equiv) e 2- bromoacetato (35,7 g, 98% de pureza, 1,15 equiv) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 50°C sob nitrogênio e envelhecida por 12 h. Mediante conclusão da reação, o lote foi resfriado de 0 a 5°C. À solução clara a ligeiramente turva foram adicionados 5% de semente (3,8 g, 16,0 mmols). H2O (64,5mL) foi adicionada à suspensão fina por meio de bomba de seringa durante 3h enquanto mantém a temperatura de 0 a 5 °C. H2O adicional (200 mL) foi adicionada por 1h enquanto mantém a temperatura de 0 a 5 °C. A razão final de DMF/H2O é 1:1,5. A pasta fluida resultante foi envelhecida 1h de 0 a 5 °C. O lote foi filtrado e a pasta fluida da torta lavada com DMF/água 2: 1 (150 mL), seguido por água (200 mL). A torta úmida foi seca na frita com sucção sob uma corrente de nitrogênio de 20 a 25 °C. A torta é considerada seca quando H2O é <0,2%. Obtidos 73,4 g de etil éster como um sólido castanho claro, 96% de rendimento: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ = 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 1,35 (t, 3H) ppm. A semente foi usada para avançar a cristalização, mas o produto cristalino pode ser precipitado e isolado sem semente ao deixar a solução envelhecer de 0 a 5 °C por pelo menos cerca de 2 horas. Etapa 2 - Síntese de Piridona Esquema Sintético:
Figure img0025
Procedimentos Experimentais; Condensação do Aldol
[0047] (2E/Z,4E) -etil2-(3-cloro-5-cianofenóxi)-5-etóxi-3- (trifluorometil)penta-2,4-dienoato (C): etil 2-(3-cloro-5-cianofenóxi)acetato (25,01 g, 104,4 mmols, 1,00 equiv) foi carregado em tolueno (113,43 g, 131 mL) e 4-etóxi-1,1,1-triflúor-3-buten-2-ona (26,43 g, 157,2 mmols, 1,51 equiv) foi adicionada.
[0048] Um reator de fluxo consistiu em duas entradas de solução de alimentação e uma saída para um vaso de recepção. O reator de fluxo esquemático é mostrado na Figura 1.
[0049] A solução de éster foi bombeada para uma entrada do reator de fluxo. A solução de terc-amilato de potássio foi bombeada para a segunda entrada do reator. O anidrido trifluoroacético foi adicionado continuamente ao vaso receptor. Trietilamina foi adicionada continuamente ao vaso receptor.
[0050] As taxas de fluxo foram: 13 mL/min de solução de éster, 7,8 mL/min de solução de terc-amilato de potássio, 3,3 mL/min de anidrido trifluoroacético e 4,35 mL/min de trietilamina.
[0051] Carregou-se tolueno (50 mL) e trifluoroacetato de potássio (0,64 g, 4,21 mmols, 0,04 equiv) ao vaso receptor. O reator de fluxo foi submerso em um banho de -10 °C e as bombas foram ligadas. A temperatura do banho no vaso receptor foi mantida de 5 a 10 °C durante todo o funcionamento usando um banho de gelo seco /acetona. Após 13,5 minutos, a solução de éster foi consumida, o reator foi lavado com tolueno (10 mL) e as bombas foram desligadas.
[0052] A pasta fluida amarela resultante foi aquecida à temperatura ambiente e envelhecida por 4,5 h. Carregou-se o metanol (160 mL) para render uma solução homogênea que continha 81,20 de LCAP dieno.
[0053] A solução de dieno (573 mL) foi usada sem purificação na reação subsequente. Ciclização 3-Cloro-5-((2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-diidropiridin-3-il)oxi)benzonitrila (E): A uma solução de dieno em PhMe/MeOH (573 mL; 40,69 g, 104,4 mmols teóricos) foi carregada com metanol (25 mL). Amônia (32 g, 1,88 mol, 18 equiv com base em teórico) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60 °C. A reação foi envelhecida a 60 °C por 18 h. A temperatura foi ajustada de 35 a 45 °C e, a pressão foi reduzida para manter uma taxa de destilação produtiva. O volume do lote foi reduzido a -300 mL e metanol (325 mL) foi carregado em porções para manter um volume de lote entre 250 e 350 mL. O aquecimento foi interrompido e o sistema ventilado. A pasta fluida resultante foi resfriada à temperatura ambiente e envelhecida durante a noite.
[0054] O lote foi filtrado e a torta lavada com metanol (3x, 45 mL). A torta úmida foi seca na frita com sucção sob uma corrente de nitrogênio para render 18,54 g de um sólido branco: 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12,7 (br s, 1H), 7,73 (t, 1H, J= 1,5 Hz), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,53 (t, 1H, J= 2,0 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 7.0 Hz) ppm. Etapa 3 - Cloração, Alquilação e Isolamento de 3-Cloro-5-({1-[(4-metil-5- oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2- diidropiridin-3-il}óxi)benzonitrila
Figure img0026
[0055] 3-(Clorometil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona: 3-(Hidroximetil)- 4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (1,638 kg de 68% em peso, 8,625 mols) e N- metilpirrolidinona (8,9 L) foram carregadas em um vaso de 30 L. A suspensão foi envelhecida por 10 h à temperatura ambiente. A pasta fluida foi filtrada através de um funil de vidro sintetizado de 4L sob N2 e a torta de filtro (principalmente NaCl) foi lavada com NMP (2,23 L). O filtrado e a lavagem combinados tiveram um teor de água de 5750 μg/mL. A solução foi carregada em um frasco de 75L equipado com um purificador de NaOH a 2N para capturar vapores de efluente gasoso. Cloreto de tionila (0,795 L, 10,89 mols) foi adicionado durante 1h e a temperatura subiu para 35 °C. A análise de HPLC indicou que a reação exigiu uma carga de cloreto de tionila adicional (0,064 L, 0,878 mol) para provocar a conversão completa. A solução foi aquecida a 50°C, colocada em vácuo a 60 Torr (ventilada em um purificador de NaOH a 2N), e gentilmente aspergida com nitrogênio de subsuperfície (4 L/min). A desgaseificação contínua por 10h até o teor de dióxido de enxofre na solução ser de <5 mg/mL conforme determinado por GC/MS quantitativa. A solução castanha de 3-(clorometil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona em NMP pesou 13,0 kg e foi avaliada a 9,63% em peso provendo 1,256 kg (97% de rendimento).
[0056] 3-cloro-5-((1-((4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)- 2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-diidropiridin-3-il)óxi)benzonitrila: Em um frasco de 75 L foi carregada uma solução de 9,63% em peso de 3-(clorometil)-4-metil-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona em NMP (11,6 kg, 7,55 mols), 3-cloro-5-((2-oxo-4- (trifluorometil)-1,2-diidropiridin-3-il)oxi)benzonitrila (2,00 kg, 6,29 mols), NMP (3,8 L) e 2-metil-2-butanol (6,0 L). Em uma suspensão resultante foi lentamente adicionada N,N-di-isopropiletilamina (4,38 L, 25,2 mols) por 4 h. A reação foi envelhecida 18 h à temperatura ambiente. A reação é considerada completa quando HPLC indicou <1% de 3-cloro-5-((2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2- diidropiridin-3-il)oxi)benzonitrila restante. A solução castanha foi extinta com ácido acético (1,26 L, 22,0 mols) e envelhecida à temperatura ambiente durante à noite. A solução castanha foi aquecida a 70 °C. Água (2,52 L) foi adicionada e o lote foi semeado com a Forma II do anidrato (134 g)(procedimentos para fabricação da Forma II do anidrato são descritos no documento WO2014/052171). A suspensão fina foi envelhecida por 1 h a 70 °C. Água adicional (14,3 L) foi adicionada uniformemente durante 7 h. A pasta fluida foi envelhecida por 2 h a 70 °C e então lentamente adicionada a 20 °C por 5 h. A pasta fluida foi filtrada e lavada com 2:1 NMP/água (6 L), seguido pelas lavagens com água (6 L x 2). A torta de filtro foi seca em N2 para dar 2,53 kg (85% de rendimento) de um sólido branco que foi confirmado como sendo a Forma II cristalina do composto do título por análise de difração de pó de raios X.
Exemplo 3
[0057] Etil 2-(3-cloro-5-cianofenoxi)acetato (A):
Figure img0027
Sequência de três Etapas em uma batelada
Etapa 1 e 2:
[0058] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml seco no forno foram adicionados 2-metilpropan-2-olato de sódio (12,85 g, 134 mmols) e BHT (0,641 g, 2,91 mmols) então adicionada DMF (30mL). Após 10 minutos, resultou uma solução amarelo-clara. 2-Feniletanol (7,66 ml, 63,9 mmols) foi adicionado e a solução sofreu exotermia a 35 °C. A solução amarelo-clara foi aquecida a 55 °C e então uma solução de 3,5-diclorobenzonitrila (10 g, 58,1 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionada por 2 h por meio de bomba de seringa. A suspensão vermelho-alaranjada resultante foi envelhecida de 55 a 60 °C. Após 2 h, HPLC mostrou >98% de conversão no fenolato de sódio.
Etapa 3:
[0059] A suspensão foi resfriada a 10 °C, então etil 2-bromoacetato (8,70 ml, 78 mmols) foi adicionado por 1 h enquanto mantém a temperatura de <20 °C. A mistura resultante foi envelhecida à temperatura ambiente. Após 1 h, HPLC mostrou >99% de conversão para o composto do título. Work-up e Isolamento:
[0060] À suspensão foram adicionados MTBE (50 mL) e H2O (50 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 20% de salmoura aquosa (25 mL). A camada orgânica foi avaliada a 12,5g (90% de rendimento). A camada orgânica concentrada a -38 mL, diluída com hexanos (12,5mL) e então resfriada a 5 °C. A solução foi semeada com 0,28 g (2% em peso) de etil 2-(3- cloro-5-cianofenoxi)acetato cristalino e envelhecido 0,5h a 5 °C para dar uma pasta fluida de fluxo livre. Hexano (175 mL) foi adicionado à pasta fluida por 1h de 0 a 5 °C. A pasta fluida foi filtrada de 0 a 5 °C, lavada com hexano (50 mL) e seca em uma passagem de nitrogênio para dar 9,8g (70% de rendimento) do composto do título como um sólido cristalino branco. A semente foi usada para avançar a cristalização, mas o produto cristalino pode ser precipitado e isolado sem semente ao deixar a solução envelhecer de 0 a 5 °C por pelo menos cerca de 2 horas.

Claims (24)

1. Método para sintetizar um composto de Fórmula F:
Figure img0028
em que K1 e K2 são independentemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, CI, Br, F, CN ou SCH3; e R2 é CF3, CI ou Br, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende: Etapa 1 - condução de uma adição de aldol de um éster de Fórmula B:
Figure img0029
com um composto para a Fórmula C:
Figure img0030
na presença de uma primeira base em um hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo em uma primeira temperatura reduzida, em que a primeira base é uma base de alcóxido de metal ou amida de metal, para formar o Intermediário D e, opcionalmente, isolar o Intermediário D:
Figure img0031
Etapa 2 - reação do Intermediário D com um anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila na presença de uma segunda base, em que a segunda base é uma base de amina terciária, em uma segunda temperatura reduzida em um hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo, cujo solvente pode ser o mesmo ou diferente daquele na Etapa 1, para formar o Intermediário E e, opcionalmente, isolar o Intermediário E:
Figure img0032
Etapa 3 - ciclização do Intermediário E na presença de uma fonte de nitrogênio tendo a fórmula NH3+nXn, em que Xn = um contraíon não coordenante e n = 0 ou 1, em uma primeira temperatura elevada em uma mistura de álcool e solvente orgânico para fazer o composto de Fórmula F.
2. Método para sintetizar um composto de Fórmula I:
Figure img0033
em que R1 é C1-6 alquila, K1 e K2 são independentemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, CI, Br, F, CN ou SCH3; e R2 é CF3, CI ou Br, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas 1 a 3 do método definido na reivindicação 1 e compreende ainda: Etapa 4 - acoplamento do composto de Fórmula F:
Figure img0034
com um composto de Fórmula A:
Figure img0035
em que X1 é um grupo de saída, na presença de uma terceira base selecionada de uma base inorgânica ou uma base de amina terciária em um solvente prótico ou aprótico polar para produzir o composto de Fórmula I.
3. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a primeira base é selecionada a partir de terc-amilato de potássio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, di-isopropilamida de lítio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio.
4. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a primeira temperatura reduzida está em uma faixa de 15°C a -50°C.
5. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo é selecionado a partir de tolueno, tetraidrofurano, dietil éter, metil terc-butil éter, 2-metiltetraidrofurano ou xileno.
6. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila é selecionado a partir de anidrido trifluoroacético, cloreto de metanossulfonila, anidrido acético, cloreto de trifluorometanossulfonila ou cloreto de toluenossulfonila.
7. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a segunda base é selecionada a partir de trimetilamina, dimetiletilamina, trietilamina, 1,4- diazobiciclo-[2,2,2]-octano, di-isopropiletilamina ou dicicloexiletilamina.
8. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a segunda temperatura reduzida está em uma faixa de 15°C a -50°C.
9. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o Intermediário D e o Intermediário E não são isolados e a Etapa 1 é conduzida em um reator de fluxo compreendendo duas entradas de solução de alimentação e uma saída para um vaso de recepção, em que: o éster de Fórmula B e o composto de Fórmula C no hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo são bombeados em uma entrada do reator de fluxo; a primeira base no hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo é bombeada para a segunda entrada do reator de fluxo; o anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila é adicionado continuamente ao vaso receptor; e a segunda base é adicionada continuamente ao vaso receptor.
10. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a fonte de nitrogênio é NH3.
11. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a primeira temperatura elevada está em uma faixa de 25°C a 80°C.
12. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que na mistura de álcool e solvente orgânico, o álcool é selecionado a partir de metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, terc-butanol, ou álcool terc-amílico e o solvente orgânico é selecionado a partir de tetraidrofurano, dietil éter, metil terc-butil éter, 2- metiltetraidrofurano, tolueno ou xileno.
13. Método para sintetizar o composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X1 é halogênio, OMs, OTs, OBs, OP(O)(ORi)2, OC(O)Ri, OC(O)ORi ou OC(O)NRiRii, em que Ri e Rii são independentemente selecionados de H ou C1-6 alquila.
14. Método para sintetizar o composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a terceira base é selecionada a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio, hidróxido de césio, carbonato de césio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de lítio, fluoreto de lítio, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trimetilamina, dimetiletilamina, trietilamina, 1,4-diazobiciclo-[2,2,2]-octano, di- isopropiletilamina, ou dicicloexiletilamina.
15. Método para sintetizar o composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente prótico ou aprótico polar é uma mistura de álcool e amida orgânica.
16. Método para sintetizar o composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a Etapa 4 é conduzida em uma segunda temperatura elevada.
17. Método para sintetizar o composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a segunda temperatura elevada está em uma faixa de 25°C a 80°C.
18. Método para sintetizar o composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a segunda temperatura elevada é 25°C.
19. Método para sintetizar o composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: primeira base é selecionada a partir de terc-amilato potássio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio; primeira temperatura reduzida está em uma faixa de 0°C a -50°C; hidrocarboneto ou solvente orgânico etéreo é tolueno; anidrido de ácido orgânico ou cloreto de sulfonila é selecionado a partir de anidrido trifluoroacético ou cloreto de metanossulfonila; segunda base é trietilamina; segunda temperatura reduzida está em uma faixa de 0°C a 10°C; fonte de nitrogênio é NH3; primeira temperatura elevada está em uma faixa de 60°C a 80°C; mistura de álcool e solvente orgânico é uma mistura de metanol e tolueno; X1 é cloro; a terceira base é N,N-di-isopropiletilamina; e o primeiro solvente prótico ou aprótico polar é uma mistura de álcool terc- amílico e 1-metil-2-pirrolidinona.
20. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende ainda preparar o éster de Fórmula B:
Figure img0036
pela reação de um composto de Fórmula G:
Figure img0037
com um composto de Fórmula H: o
Figure img0038
em que X2 é um haleto ou pseudo-haleto, na presença de uma quarta base em um solvente aprótico polar orgânico em uma terceira temperatura elevada, em que a quarta base é uma amina terciária ou carbonato inorgânico, para preparar o éster de Fórmula B.
21. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que: X2 é bromo; a quarta base é N,N-di-isopropiletilamina; o solvente aprótico polar orgânico N,N-dimetilformamida ou acetona; e a terceira temperatura elevada é 50°C.
22. Método para sintetizar o composto de Fórmula F ou Fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que: no composto de Fórmula I, K1 é CI, K2 é CN, R1 é CH3 e R2 é CF3; ou no composto de Fórmula F, K1 é CI, K2 é CN e R2 é CF3.
23. Método para sintetizar o composto de Fórmula F:
Figure img0039
em que K1 e K2 são independentemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN ou SCH3; e R2 é CF3, Cl ou Br, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende: a etapa de ciclização do composto de Fórmula E:
Figure img0040
na presença de uma fonte de nitrogênio tendo a fórmula NH3+nXn, em que Xn = um contraíon não coordenante e n = 0 ou 1, em uma primeira temperatura elevada de 25°C a 80°C em uma mistura de álcool e solvente orgânico para preparar o composto de Fórmula F.
24. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula E:
Figure img0041
em que K1 e K2 são independentemente CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, OCH3, Cl, Br, F, CN ou SCH3; e R2 é CF3, Cl ou Br.
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