JP2010509365A - Ksp阻害剤としての置換ピラゾールおよびトリアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
関連出願への相互参照
本出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる、2006年11月13日出願の米国仮出願番号60/858,964に対する35 U.S.C. §119(e)の下の利益を請求する。
本発明は、一般に、置換ピラゾールおよびトリアゾール化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグに関する。本発明は、さらに、このような化合物と薬学的に許容される担体の組成物、そのような化合物の使用、それらの製造、および関連中間体に関する。
キネシン類は、微小管に結合し、運動力を生じるためにアデノシン三リン酸を使用する、モータータンパク質である。キネシン類は、約350個のアミノ酸残基を有する運動ドメインにより特徴付けられる。数種のキネシン運動ドメインの結晶構造は解析されている。
一つの態様において、本発明は、置換ピラゾールおよびトリアゾール化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ、その製造、医薬組成物、およびKSP仲介疾患の処置のための使用に関し、ここで、該化合物は、式(I):
R1は、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され;
R2は、水素、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され;
R3は、−L1−A1から成る群から選択され、ここで、L1は、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−、および−S(O)2−から成る群から選択され、そしてA1は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびNR8R9から成る群から選択され;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから成る群から選択され;
またはR3およびR4は、それぞれが結合している原子と一体となって、5〜7員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、所望により1個の付加的環原子は、O、S、またはNR11から成る群から選択され;
Xは、CR5またはNであり;
R5は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され;
R6は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、その全ては、所望により−(R10)mで置換されていてよく、ここで、R10は、ここで定義のとおりであり、mは1、2、3、または4であり、そして各R10は、mが2、3、または4であるとき同じでも異なってもよく;
R7は−L2−A2であり、ここで、L2はC1−C5アルキレンであり、そして、A2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。ただし、R7はXに結合しておらず;
R8は、水素およびアルキルから成る群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
またはR8およびR9は結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R10は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−CF3、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシから成る群から選択され;そして
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、−SO2アルキル、および−SO2置換アルキルから成る群から選択される。〕
により示される。
A. 本発明の化合物
本発明の化合物は、式(I):
R1は、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され;
R2は、水素、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され;
R3は、−L1−A1から成る群から選択され、ここで、L1は、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−、および−S(O)2−から成る群から選択され、そして、A1は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびNR8R9から成る群から選択され;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから成る群から選択され;
またはR3およびR4は、それぞれが結合している原子と一体となって、5〜7員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、所望により1個の付加的環原子(R3およびR4が結合している窒素ヘテロ原子に加えて)は、O、S、またはNR11から成る群から選択され;
Xは、CR5またはNであり;
R5は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され;
R6は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、その全ては、所望により−(R10)mで置換されていてよく、ここで、R10は、ここで定義のとおりであり、mは、1、2、3、または4であり、そして各R10は、mが2、3、または4であるとき同じでも異なってもよく;
R7は、−L2−A2であり、ここで、L2はC1−C5アルキレンであり、そして、A2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。ただし、R7はXに結合しておらず;
R8は、水素およびアルキルから成る群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
またはR8およびR9は結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R10は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−CF3、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシから成る群から選択され;そして
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、−SO2アルキル、および−SO2置換アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含む。
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグである。
式(I)および(Ia)−(Ie)の化合物の他の態様において、XがCR5である。ある局面において、R5が水素である。
R1は、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され;
R4は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ハロ、窒素含有ヘテロシクロアルキル、置換窒素含有ヘテロシクロアルキル、窒素含有ヘテロアリール、および置換窒素含有ヘテロアリールから成る群から選択される1〜5個の置換基で置換されたアルキルであり;
A1は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびNR8R9から成る群から選択され;
またはA1およびR4は、それぞれが結合している原子と一体となってヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、所望により1個の付加的環原子は、O、S、またはNR11から成る群から選択され;
Xは、CR5またはNであり;
R5は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され;
R7は、−L2−A2であり、ここで、L2はC1−C5アルキレンであり、そしてA2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
R8は、水素およびアルキルから成る群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
またはR8およびR9は、結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
mは1、2、3、または4であり、そして各R10は、mが2、3、または4であるとき同じでも異なってもよく;そして
R10は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−CF3、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシから成る群から選択され;そして
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、−SO2アルキル、および−SO2置換アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグにより示される。
式(II)の化合物の他の態様において、XがCR5である。ある局面において、R5が水素である。
一つの態様において、A1がアリールまたは置換アリールである。ある局面において、A1が置換または非置換フェニルである。
一つの態様において、A1がシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
一つの態様において、A1がアルキルまたは置換アルキルである。ある局面において、A1が、アルコキシまたはヒドロキシで置換されたアルキルである。
一つの態様において、A1が2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルである。
一つの態様において、R8が水素である。
一つの態様において、R8およびR9がアルキルである。ある局面において、R8およびR9がメチルである。
一つの態様において、R9がヒドロキシである。
一つの態様において、R6がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
一つの態様において、L2がメチレンであり、そしてA2が、フェニル、3−フルオロフェニル、または3−ヒドロキシフェニルから成る群から選択される。ある局面において、R7がベンジルである。
他の態様において、R1がt−ブチルであり、L2がメチレンであり、A2がフェニルであり、R6が1〜2個のハロ置換基、例えばクロロまたはフルオロで置換されたフェニルである。
本発明の範囲内の特異的化合物を、実験部分の表1に例示する。
また提供されるのは、式(I)、(Ia)−(Ie)、(II)、および(IIa)−(IIb)の化合物(その混合物および/または塩を含む)および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、組成物である。
上記の通り、本発明は、一部新規置換ピラゾールおよびトリアゾール化合物に関する。
“置換アルコキシ”は、基“置換アルキル−O−”を意味する。
“シアノ”は、基−CNを意味する。
“アリール”または“Ar”は、単環(例えば、フェニル)または多縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する6〜14個の炭素原子の一価芳香族性炭素環基を意味し、ここで、縮合環は芳香族性であってもなくてもよいが(例えば、2−ベンズオキサゾリノン、2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン−7−イルなど)、ただし、結合点は芳香族性炭素原子にある。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。
“置換アリールオキシ”は、置換アリール−O−基を意味する。
“カルボキシル”は、−COOHまたはその塩を意味する。
“ヒドロキシ”は、基−OHを意味する。
“アルキルチオ”または“チオアルコキシ”は、基−S−アルキルを意味する。
“置換アルキルチオ”または“置換チオアルコキシ”は、基−S−置換アルキルを意味する。
“置換アリールチオ”は、基−S−置換アリールを意味し、ここで、置換アリールは上記で定義のとおりである。
“置換ヘテロアリールチオ”は、基−S−置換ヘテロアリールを意味し、ここで、置換ヘテロアリールは上記で定義のとおりである。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、以下の一般的方法および工程を使用して製造できる。特記しない限り、出発物質は市販されており、当業者に既知である。典型的なまたは好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力)が示されているところでも、特記しない限り他の工程条件も使用できることは認識されよう。最適反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、そのような条件は、慣用の最適化工程により当業者により決定できる。
a)式(I)、(Ia)−(Ie)、(II)、または(IIa)−(IIb)の化合物の遊離塩基と酸を反応させて、酸付加塩を得るか;または
b)式(I)、(Ia)−(Ie)、(II)、または(IIa)−(IIb)の化合物の塩を、式(I)、(Ia)−(Ie)、(II)、または(IIa)−(IIb)の化合物の他の塩に変換する
ことを含む、方法を提供する。
医薬として使用するとき、本発明の化合物は、通常医薬組成物の形で投与する。これらの組成物は、経口、非経腸、経皮、局所、直腸、および鼻腔内を含む種々の経路で投与できる。これらの化合物は、例えば、注射用および経口組成物の両方として有効である。このような組成物は、医薬分野で既知の方法により製造し、少なくとも1種の活性化合物を含む。
各々30mgの活性成分を含む錠剤を、下記の通り製造する。
各々40mgの医薬を含むカプセルを、以下の通り製造する:
各々25mgの活性成分を含む坐薬を、以下の通り製造する:
各々5.0mL投与量あたり50mgの医薬を含む懸濁液を、以下の通り製造する:
局所製剤を、以下の通り製造できる:
上記の通り、ここに記載の化合物は、上記の種々の医薬送達系において使用するのに適当である。加えて、投与した化合物のインビボ血清半減期を向上するために、本化合物をカプセル化し、リポソームの内腔に入れ、コロイドとして製造してよく、または化合物の血清半減期を伸長する他の慣用の技術を用いてよい。例えば、各々引用により本明細書に包含させるSzoka, et al.、米国特許4,235,871、4,501,728および4,837,028に記載のような、リポソームを製造するための種々の方法が利用可能である。
本発明化合物のいくつかの純度を元素分析により評価する(Desert Analytics, Tucson, AZ)。
融点は、Laboratory Devices Mel-Temp装置(Holliston, MA)で測定する。
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ニコチンアミド
1−7a:結晶、MS(m/z):457.3 [MH+], rt = 4.00分;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.78(m, 1 H), 7.29 -7.39(m, 5 H), 7.00 -7.18(m, 2 H), 5.53(s, 2 H), 5.20(d, 2 H), 4.83(d, 2 H, J = 9.9 Hz), 1.41(s, 9 H), 0.91(s, 9H)。
1−7b:無色油状物、MS(m/z):457.3 [MH+], rt = 3.66分;1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.25(m, 5 H), 7.15(m, 2 H), 7.05(m, 1 H), 5.45(d, 2 H), 5.28(s, 2 H), 4.85(d, 2 H), 1.43(s, 9 H), 0.97(s, 9H)。
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ニコチンアミド
(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−メタノールの合成
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−カルバルデヒド
(R)−6−(アミノメチル)−4−((R)−1−(1−ベンジル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−1,4−オキサゼパン−3−オン
β−フルオロアルデヒド側鎖(6−7)製造のための中間体
β−フルオロメチル側鎖を有する中間体の製造
化合物7−5製造の別経路
工程A:化合物7−6の製造
反応混合物をセライトで濾過して、パラジウムを除去した。セライトを2回塩化メチレンで濯いだ。次いで濾液を濃縮して、粗生成物、化合物7−6を得た。粗生成物を次反応工程に使用した。
EtOAcを反応混合物に添加した。次いでこれを水(2x)および塩水(2X)で洗浄した。次いでEtOAc層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで粗生成物、化合物7−7をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
反応混合物をセライトプラグを通して濾過した。プラグを2回塩化メチレンで洗浄し、次いで濾液を濃縮して、粗生成物、化合物7−5を得た。粗生成物を次反応に使用した。
β−フルオロメチルアルデヒド側鎖を有する中間体の他の製造法
メタノール(300mL)を1000mL丸底フラスコに入れ、系を氷浴で冷却した。アセチルクロライド(89.3mL;1251mmol)を15分間にわたり滴下した。得られた溶液を環境温度に温め、(S)−2−アミノ−4−ペンテン酸(7−9)(6.0g;139mmol)を一度に添加した。反応混合物を2時間加熱還流し、次いで環境温度に冷却した。次いで混合物を真空で濃縮して、薄黄色油状物を得た。生成物を酢酸エチル(150mL)に分散させ、再び真空で濃縮した。この連続工程を4回繰り返した。生成物7−10は油状物であり、それは一晩真空下での静置により固化した。1H NMR分析は、本生成物がさらに精製しなくとも使用するのに充分に純粋であることを示した。
TLC:Rf=7.1(シリカ;溶離剤5:3:1 CHCl3:MeOH:(7:3 H2O:AcOH);ニンヒドリンで可視化)。
1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 5.84-5.73(m, 1H), 5.32-5.26(m, 2H), 4.17(dd, 1H, J=7.0, 1.6MHz), 3.84(s, 3H), 2.73-2.65(m, 2H);(400MHz, d6-DMSO):δ 8.7(br s, 3H), 5.81-5.73(m, 1H), 5.21-5.14(m, 2H), 4.11(t, 1H, J=6.1 Hz), 3.72(s, 3H), 2.60(dd, 2H, J=7.1, 0.9 Hz)。
13C NMR(101MHz, d6-DMSO):δ 169.33, 131.37, 119.88, 52.65, 51.65, 34.22。
先の工程からの粗(S)−メチル−2−アミノ−4−ペンテノエート塩酸塩(7−10)をTHF(190mL)に穏やかに加熱しながら溶解した。得られた溶液をLiAlH4のTHF溶液(280mLの1.0M溶液)に、内部温度が約5℃を維持する速度で添加した。定期的に、僅かな加熱を使用して、(S)−メチル−2−アミノ−4−ペンテノエート塩酸塩溶液を含む添加用漏斗を温め、結晶化アミノエステルを再溶解した。添加が完了したら、添加用漏斗をさらに20mL分のTHFで濯いだ。次いで混合物をジエチルエーテル(500mL)で希釈し、過剰のLiAlH4を、内部温度が10℃未満のままであるような速度で添加したH2O(11mL)、15%(w/v)水性NaOH(11mL)およびH2O(33mL)の連続添加により破壊した。混合物を濾過し、濾過ケーキをさらにジエチルエーテルで洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色液体を得た(7−11;13.4g;139.0mmolの(S)−2−アミノ−4−ペンテン酸に基づいて95%質量回収)。アミノアルコール(7−11)を蒸留により精製してよい(110℃;20torr)。しかしながら、次工程でほとんど改善が見られないため、一般にさらに精製せずに粗物質を使用した。
1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 5.87-5.77(m, 1H), 5.05-4.97(m, 2H), 3.26(dd, 1H, J=10.3, 5.1 Hz), 3.14(dd, 1H, J=10.3, 6.7 Hz), 2.69-2.63(m, 1H), 2.15-2.09(m, 1H), 1.92-1.86(m, 1H)。
13C NMR(101MHz, d6-DMSO):δ 136.49, 116.31, 66.13, 52.53, 38.51。
(S)−2−アミノ−4−ペンテノール(7−11;13.4g;132.5mmol)およびNa2CO3(70.8g;668.0mmol)をH2O(400mL)に溶解した。CH3CN(700mL)およびメチル−2−[(スクシンイミドオキシ)カルボニル]ベンゾエート(33.1g;119.4mmol)を添加し、得られた混合物を環境温度で激しく撹拌した。2時間後、TLC分析は、メチル−2−[(スクシンイミド(succimimido)オキシ)カルボニル]ベンゾエートの消費を示した。CH3CNの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残った物質を分液漏斗に移し、EtOAcで抽出した(3x100mL)。合わせたEtOAc抽出物を0.5M HCl(2x250mL)および塩水(250mL)で洗浄した。EtOAc相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得て(7−12;19.3g;70%)、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 7.90-7.83(m , 4H), 5.74-5.64(m, 1H), 4.99-4.91(m, 3H), 4.27-4.20(m, 1H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.63-3.58(m, 1H), 2.64-2.44(m, 2H)。
13C NMR(101MHz, d6-DMSO):δ 168.25, 134.86, 134.42, 131.37, 122.94, 117.41, 60.63, 53.47, 32.59。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(215mL;1240mmol)、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(81mL;496mmol)およびペルフルオロ−1−ブタンスルホニルフルオライド(15.0mL;83.5mmol)を7−12(19.1g;82.7mmol)のPhCF3(310mL)溶液に添加し、得られた混合物を環境温度で撹拌した。さらにペルフルオロ−1−ブタンスルホニルフルオライド(7.5mL;41.8mmol)をそれぞれ60、90、120、150、および180分後に添加した。合計18時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、2回1.0N HCl、2回飽和水性NaHCO3および1回H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物を得た。粗物質をシリカのパットに載せ、4:1 ヘキサン:EtOAcで溶出して、生成物(7−13)を黄色油状物として得た(15.4g;80%)。
1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 7.88-7.81(m, 4H), 5.77-5.66(m, 1H), 5.04-4.88(m, 2.5H), 4.80-4.73(m, 1H), 4.65-4.61(m, 0.5H), 4.60-4.49(m, 1H), 2.68-2.47(m, 2H)。
13C NMR(101MHz, d6-DMSO):δ 167.87, 134.79, 133.77, 130.94, 123.26, 118.21, 81.82(d, J=170 Hz), 50.47(d, J=19 Hz), 31.40(d, J=6 Hz)。
化合物7−13(15.3mmol)を2:1 CH3OH:H2O(1500mL)に溶解し、OsO4のH2O溶液(29.3mLの4%w/v溶液)を添加した。次いでNaIO4(42.2g;197.2mmol)を一度に添加し、得られた混合物を環境温度で撹拌した。3時間後、混合物を濾過して沈殿した固体を除去し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。残渣を3回分のEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルのパッドに載せ、20%、30%、40%、50%、および100%EtOAcのヘキサン溶液で連続的に溶出した。化合物7−8は30%−50%フラクションに存在したが、より極性の不純物が混ざっていた。フラクションを合わせ、濃縮した残渣をシリカの第2のパッドに載せ、30%EtOAcのヘキサン溶液で溶出して、化合物7−8を明黄色固体として得た(11.1g;72%):
1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 9.61(s, 1H), 7.91-7.83(m, 4H), 4.97-4.94(m, 1H), 4.78(t, 0.5H, J=9.3Hz), 4.69-4.64(m, 1H), 4.57-4.53(m, 0.5H), 3.28-3.02(m, 2H)。
13C NMR(101MHz, d6-DMSO):δ 200.14, 167.65, 134.73, 131.15, 123.24, 81.80(d, J=171Hz), 44.81(d, J=21Hz), 40.64(d, J=6Hz)。
化合物7−12の別の合成法
化合物7−9を2.2当量のフタル酸無水物と、2.2当量トリエチルアミンの酢酸エチル存在下、反応が完了するまで還流した。溶媒を圧力下に除去した。残渣をpH4の水に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を2回pH4を有する水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、7−14を白色固体として得た。
化合物7−14および1.2当量のDIEAおよび1.1当量のBOPのTHF溶液を、室温で透明溶液が形成されるまで撹拌した。溶液を0℃に冷却し、次いで1.0当量のNaBH4を添加した。反応混合物を0℃でN2下、反応が完了するまで撹拌した。溶媒をDCMに変え、反応を1回水で洗浄した。DCM相をシリカゲルプラグに載せ、5%EtOAcのヘキサン溶液で流して、化合物7−12を無色油状物として得た。
中間体(S)−tert−ブチル4−オキソブタン−2−イルカルバメートの合成
反応をメタノールでクエンチし、濃縮した。濃縮した残渣に、2M 酒石酸カリウムナトリウム溶液を0℃で添加し、室温で30分間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、減圧下乾燥させて、化合物8−2を明黄色粘性液体として得た。MS:MH+=188.2
(R)−tert−ブチル4−オキソブタン−2−イルカルバメートの合成
工程A:(R)−((ベンジル)3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートの合成
tert−ブチル2−メチル−4−オキソブタン−2−イルカルバメートの合成
工程A:メチル3−アミノ−3−メチルブタノエートの合成
Boc保護ジフルオロメチルアルデヒドの製造
工程A:還元的アミノ化
KSP活性測定のためのアッセイ
この実施例は、インビトロでKSP活性を測定するための代表的インビトロアッセイを提供する。ウシ脳から得た精製微小管をCytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, USA)から購入した。ヒトKSPのモータードメイン(Eg5、KNSL1)をクローン化し、発現させ、95%を超える均一性まで精製した。Biomol Greenを、Affinity Research Products Ltd.(Matford Court, Exeter, Devon, United Kingdom)から購入した。微小管およびKSPモータータンパク質(すなわち、KSPモータードメイン)を、35μg/mL 微小管および45nM KSPの最終濃度までアッセイ緩衝液(20mM Tris−HCl(pH7.5)、1mM MgCl2、10mM DTTおよび0.25mg/mL BSA)で希釈した。次いで微小管/KSP混合物を37℃で10分間プレインキュベートし、KSPの微小管への結合を促進させた。
KSP阻害剤で処理した腫瘍細胞株における細胞性増殖の阻害
細胞を、96ウェルプレートに、96ウェルプレートあたり約500細胞/ウェルの密度で播種し、24時間増殖させる。次いで細胞を、種々の濃度の化合物で72時間処理する。次いで、100μlのCellTiter Gloを添加する。CellTiter Gloは、試薬3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)(米国特許5,185,450)(Promega product catalog #G3580, CeIITiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay参照)を使用する、テトラゾリウム・ベースのアッセイである。次いで細胞を暗所で30分間インキュベートする。Walloc Triluxプレートリーダーを使用して、各ウェルの発行の量を決定し、それをウェルあたりの細胞数で補正する。DMSO(0.5%)のみを投与されたウェルあたりの可視細胞数は、0%阻害の指標として働き、一方細胞なしのウェルは細胞増殖の100%阻害として働く。50%増殖阻害をもたらす化合物濃度(GI50)を、72時間連続化合物暴露で、ログ変換した用量値対細胞計数(コントロールのパーセント)のシグモイド用量−応答曲線からグラフ的に決定する。
クローン原性軟寒天アッセイプロトコール
ヒト癌細胞を、3x105細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種する。翌日、一定濃度の目的化合物を各ウェルに添加する。インキュベーション24および48時間後、細胞を採取し、洗浄し、計測する。以下の工程を、Multimek 96 robotで行う。次いで、500可視細胞/ウェルを、細胞のウェルの底への付着を防止するためにPolyHemaでコートされた96ウェルプレートにプレーティングする。アガロース(3%ストック)を融解し、温培地で希釈し、細胞に0.5%の最終濃度まで添加する。軟寒天固化後、プレートを37℃で6日間インキュベートする。Alamar blue色素を細胞に添加し、プレートをさらに6時間インキュベートする。光学密度変化をTecanプレートリーダーで測定し、軟寒天に形成されたコロニー数と相関すると見なされる。癌性細胞は寒天上で増殖でき、故に、光学密度の増加を示す。減少した光学密度の読み取りは、癌細胞が阻害されていることを意味する。本発明の化合物は、光学密度の減少を示すことが意図される。
Claims (69)
- 式(I):
R1は、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され;
R2は、水素、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され;
R3は、−L1−A1から成る群から選択され、ここで、L1は、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−、および−S(O)2−から成る群から選択されおよびA1は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびNR8R9から成る群から選択され;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから成る群から選択され;
またはR3およびR4は、それぞれが結合している原子と一体となって、5〜7員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、所望により1個の付加的環原子は、O、S、またはNR11から成る群から選択され;
Xは、CR5またはNであり;
R5は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され;
R6は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、その全ては、所望により−(R10)mで置換されていてよく、ここで、R10は、ここで定義のとおりであり、mは1、2、3、または4であり、そして各R10は、mが2、3、または4であるとき同じでも異なってもよく;
R7は−L2−A2であり、ここで、L2はC1−C5アルキレンであり、そして、A2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。ただし、R7はXに結合しておらず;
R8は、水素およびアルキルから成る群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
またはR8およびR9は結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
R10は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−CF3、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシから成る群から選択され;そして
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、−SO2アルキル、および−SO2置換アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。 - R2がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項2に記載の化合物。
- R1およびR2がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- XがNである、請求項1または5に記載の化合物。
- XがCR5である、請求項1または5に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項7に記載の化合物。
- L1が−CO−である、請求項1に記載の化合物。
- 式(II):
R1は、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され;
R4は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ハロ、窒素含有ヘテロシクロアルキル、置換窒素含有ヘテロシクロアルキル、窒素含有ヘテロアリール、および置換窒素含有ヘテロアリールから成る群から選択される1〜5個の置換基で置換されたアルキルであり;
A1は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびNR8R9から成る群から選択され;
またはA1およびR4は、それぞれが結合している原子と一体となってヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、所望により1個の付加的環原子は、O、S、またはNR11から成る群から選択され;
Xは、CR5またはNであり;
R5は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルから成る群から選択され;
R7は−L2−A2であり、ここで、L2はC1−C5アルキレンであり、そしてA2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
R8は、水素およびアルキルから成る群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;
またはR8およびR9結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し;
mは1、2、3、または4であり、そして各R10は、mが2、3、または4であるとき同じでも異なってもよく;そして
R10は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−CF3、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシから成る群から選択され;そして
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、−SO2アルキル、および−SO2置換アルキルから成る群から選択される。〕
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。 - XがNである、請求項10に記載の化合物。
- XがCR5である、請求項10に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項12に記載の化合物。
- R1がアルキルである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- R1がイソプロピル、t−ブチル、およびプロピルから成る群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- A1がアリールまたは置換アリールである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- A1が置換または非置換フェニルである、請求項18に記載の化合物。
- A1がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- A1が置換または非置換ピリジルである、請求項20に記載の化合物。
- A1がヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- A1が置換または非置換モルホリノである、請求項22に記載の化合物。
- A1がアルキルまたは置換アルキルである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- 該置換アルキルがアルコキシまたはヒドロキシで置換されている、請求項24に記載の化合物。
- A1が1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル、t−ブトキシ、ブトキシ、n−ブトキシ、シクロヘキシル、2,2−ジメチルプロポキシ、エトキシ、フラン−3−イル、イソキサゾール−3−イル、メトキシ、メチル、2−メチルプロポキシ、フェニル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、n−プロポキシ、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1H−テトラゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3−ベンゾチアジアゾール−6−イル、3,3−ジヒドロベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−4−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−6−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール、ベンズオキサジアゾール−4−イル、シクロペンチル、イミダゾール−4−イル、インダゾル−6−イル(y)、イソオキサゾール−5−イル、モルホリン−2−イル、モルホリノ、オキサゾール−4−イル、ピペリジン−N−イル、ピラゾール−3−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−N−イル、テトラゾール−5−イル、またはチアジアゾール−4−イルである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- A1が5−メチル−2H−イミダゾール−4−イル、2−アミノチアゾール−4−イル、4−t−ブチルフェニル、2−クロロフェニル、2−クロロ−6−メチルピリド−4−イル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、6−クロロピリジン−3−イル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル、2,4−ジメチルチアゾール−5−イル、1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−メチルイソキサゾール−3−イル、5−メチルイソキサゾール−4−イル、4−メチルフェニル、1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、2−ピロリジン−3−イルフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル、2−アミノチアゾール−4−イル、4−メチルピラゾール−5−イル、3−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル、2−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−5−イル、4−クロロ−1,3−ジメチルピラゾロ[3,4]ピリジン、および1−メチルベンズイミダゾール−2−イルから成る群から選択される置換アリールまたはヘテロアリール基である、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- A1が、3−[(アミノアセチル)アミノ]シクロヘキシル、3−(2−アミノエチルスルホニルアミノ)シクロヘキシル、1−メチルピペラジン−4−イル、1−メチルカルボニルピペリジン−4−イル、1−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル、キヌクリジン−3−イル、2−オキソピロリジン−5−イル、2−オキソピロリジン−4−イル、2−オキソ−ジヒドロフラン−5−イル、2−オキソチアゾリジン−4−イル、および3−ヒドロキシピロリジン−5−イルから成る群から選択される置換ヘテロ環またはシクロアルキルである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- A1が3−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリジニルメチル、シアノメチル、(N,N−ジメチルアミノ)メチル、エトキシメチル、p−フルオロフェノキシメチル、ヒドロキシメチル、1H−イミダゾール−1−イルメチル、メトキシメチル、(N−メチルアミノ)メチル、メチルスルホニルメチル、(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)メチル、(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル、モルホリン−4−イルメチル、1H−ピラゾール−1−イルメチル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル、2H−1,2,4−トリアゾール−2−イルメチル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル、1H−テトラゾール−1−イルメチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2H−テトラゾール−2−イルメチル、イミダゾール−4−イルメチル、1−メチルピラゾール−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエチル、および2−オキソ−3−アミノピロリジン−1−イルメチルから成る群から選択される置換アルキルである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- ここで、A1がNR8R9である、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- R8が水素である、請求項30に記載の化合物。
- R8およびR9が水素である、請求項30に記載の化合物。
- R9がアルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択される、請求項30に記載の化合物。
- R9がメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、フラン−2−イルメチル、2−ヒドロキシエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルから成る群から選択される、請求項33に記載の化合物。
- R9がアリールまたは置換アリールである、請求項30に記載の化合物。
- R9が4−シアノフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,3,5−トリフルオロフェニル、3,5−ジニトロフェニル、およびフェニルから成る群から選択される、請求項35に記載の化合物。
- R9がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項30に記載の化合物。
- R9がチオフェン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、および2,6−ジクロロピリジン−4−イルから成る群から選択される、請求項37に記載の化合物。
- R9がヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項30に記載の化合物。
- R9がテトラヒドロピラン−4−イルまたは4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルである、請求項39に記載の化合物。
- R9がヒドロキシである、請求項30に記載の化合物。
- R8およびR9が、結合している窒素原子と一体となって環化し、チアモルホリン−N−イル、1,1−ジオキソチアモルホリン−N−イル、1−オキソチアモルホリン−1−イル、2−(アミノメチレン)ピロリジン−N−イル、2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−N−イル、2,6−ジメチルモルホリン−N−イル、3−ヒドロキシピペリジン−N−イル、3−ヒドロキシピロリジン−N−イル、4−(ブチルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−N−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−N−イル、4−(エチルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−(メチルカルボニル)ピペラジン−N−イル、4−(メチルスルホニル)ピペリジン−N−イル、4−(メチル(methy)スルホニル)ピペラジン−N−イル、4−(モルホリン−N−イル)ピペリジン−N−イル、4−(ピペリジン−N−イル)ピペリジン−N−イル、4−(プロピルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−シクロヘキシルピペラジン−N−イル、4−ヒドロキシピペリジン−N−イル、4−イソプロピルピペラジン−4−イル、4−メチルピペリジン−N−イル、イソキサゾリジン−2−イル、モルホリン−N−イル、ピペラジン−N−イル、ピペリジン−N−イル、2−(ヒドラジノカルボニル)ピロリジン−N−イル、およびピロリジン−N−イルから成る群から選択されるヘテロ環または置換ヘテロ環−NR8R9を形成する、請求項30に記載の化合物。
- R4が置換アルキルである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- R4が、アミノ、置換アミノ、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、およびヒドロキシから成る群から選択される1〜5個の置換基で置換されたアルキルである、請求項43に記載の化合物。
- R4が、水素、ピペリジン−4−イル、−(CH2)2−NH2、−CH2−アゼチジン−3−イル、−CH2−(2,5−ジヒドロピロール−3−イル)、−(CH2)3−イミダゾール−1−イル、−CH2−(1H−イミダゾール−4−イル)、−CH2−ピリジン−3−イル、−CH2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)、−CH2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)、−CH2−モルホリン−2−イル、−CH2−ピロリジン−3−イル、−CH2−(3−フルオロピロリジン−3−イル)、−CH2−(3−ヒドロキシピロリジン−3−イル)、−CH2−(4−フルオロピロリジン−3−イル)、−CH2−(4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)、−CH2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−3−イル)、−CH2−ピペリジン−3−イル、−CH2−[1H−(1,2,3−トリアゾール−4−イル)]、−CH2CH(NH2)CH2OH、−(CH2)3−OH、−(CH2)3−O(CO)−フェニル、−(CH2)3−NH2、−(CH2)3−NHCH3、−(CH2)3−N(CH3)2、−(CH2)3−NHOCH3、−(CH2)3−NHSO2CH3、−(CH2)3NH−(5−シアノピリジン−2−イル)、−(CH2)3NH−シクロプロピル、−(CH2)3NH−シクロブチル、−(CH2)3−(1H−イミダゾール−2−イル)、−(CH2)3−(2−ヒドロキシエチルピペリジン−1−イル)、−(CH2)3NH(2−ヒドロキシメチルフェニル)、−(CH2)3NH−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)、−(CH2)3NHCH2−シクロプロピル、−(CH2)3NHCH2−{5−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾル−3−イル}、−(CH2)3NHCH2−(5−メトキシ−1H−インダゾル−3−イル)、−(CH2)3NHCH2−(6−フルオロ−1H−インダゾル−3−イル)、−CH2CHOHCH2NH2、−CH2CH(CH2OH)CH2NH2、−CH2C(CH3)2CH2−N(CH3)2、−CH2C(CH3)2CH2−(4−メチルピペラジン−1−イル)、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2、−(CH2)2CH(NH2)C(O)OH、−(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2、−(CH2)2CH(NH2)CH2OH、−(CH2)2CH(NH2)CH3、−(CH2)3NHC(O)CH2NH2、−(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、−CH2CHFCH2NH2、−(CH2)2NHC(O)CH2NH2、−(CH2)3−NHCH2CH2OH、−(CH2)3−NHCH2CO2H、−(CH2)3NHCH2CO2CH2CH3、−(CH2)3−N(CH2CH2OH)2、−(CH2)3−NHCH(CH2OH)2、−(CH2)3CH3、−(CH2)2CH(NH2)CH2OH、−(CH2)2C(CH3)2NH2、−(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3、−(CH2)2CH(NH2)CH2F、−CH2CHFCH(NH2)CH2OH、および−(CH2)2スピロシクロ(cylco)プロピル−NH2から成る群から選択される、請求項1、5または10に記載の化合物。
- R4が−(CH2)3NH2、−(CH2)2CH(CH2OH)NH2、−CH2CH(F)CH2NH2、−CH2−[2−(CH2OH)ピロリジン−3−イル]、−CH2−[4−(OH)ピロリジン−3−イル]、−CH2−C(F)(スピロピロリジン−3−イル)、−(CH2)2CH(CH2F)NH2、−(CH2)2C(CH3)2NH2、−(CH2)2CH(CH3)NH2、および−(CH2)CH(CH2OCH3)NH2から成る群から選択される、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- R3とR4またはA1とR4が、それぞれが結合している原子と一体となって、5〜7員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- R6がアリールまたは置換アリールであり、フェニル、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、および2,3,5−トリフルオロフェニルから成る群から選択される、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- R6がフェニル、3−ブロモフェニル、3−クロロフェニル、4−シアノフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、チアゾール−2−イル、2−トリフルオロメチルフェニル、および3−トリフルオロメチルフェニルから成る群から選択される、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- A2がフェニル、6−アミノピリジン−2−イル、3−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−メトキシフェニル、1−(5−メチル)−イソキサゾール−3−イル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、チアゾール−4−イル、および5−トリフルオロメチルフラン−2−イルから成る群から選択される、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- L2がメチレンであり、そしてA2がフェニル、3−フルオロフェニル、または3−ヒドロキシフェニルから成る群から選択される、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- R7がベンジルである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- R1がt−ブチルであり、L2がメチレンであり、A2がフェニルであり、そしてR6がフェニルまたは置換フェニルである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- R1がt−ブチルであり、L2がメチレンであり、A1がフェニルであり、R6が1〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルである、請求項54に記載の化合物。
- R1がt−ブチルであり、R2が水素であり、L2がメチレンであり、A2がフェニルであり、R4が置換アルキルである、請求項1、5、または10のいずれかに記載の化合物。
- R4が−(CH2)3NH2、−CH2CH(F)CH2NH2、−(CH2)2CH(CH2F)NH2、−(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2、−(CH2)2CH(CH3)NH2、−(CH2)2C(CH3)2NH2または−(CH2)2CH(CH2OH)NH2である、請求項56に記載の化合物。
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- さらに少なくとも1個の付加的な癌の処置剤を含む、請求項58に記載の組成物。
- 付加的な癌の処置剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブ、およびトラスツマブから成る群から選択される、請求項59に記載の組成物。
- 哺乳動物患者における少なくとも一部KSPにより仲介される障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に、治療的有効量の請求項58に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 障害が細胞性増殖性疾患である、請求項61に記載の方法。
- 細胞性増殖性疾患が癌である、請求項62に記載の方法。
- 癌が肺および気管支;前立腺;乳房;膵臓;結腸および直腸;甲状腺;胃;肝臓および肝内胆管;腎臓および腎盂;泌尿器膀胱;子宮体;子宮頸;卵巣;多発性骨髄腫;食道;急性骨髄性(myelogenous)白血病;慢性骨髄性(myelognous)白血病;リンパ球性白血病;骨髄性(myeloid)白血病;脳;口腔および咽頭;喉頭;小腸;非ホジキンリンパ腫;黒色腫;および絨毛結腸腺腫から成る群から選択される、請求項63に記載の方法。
- さらに哺乳動物患者に1種の付加的な癌の処置剤を投与することを含む、請求項64に記載の方法。
- 付加的な癌の処置剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブ、およびトラスツマブから成る群から選択される、請求項65に記載の方法。
- 哺乳動物患者におけるKSPキネシンを阻害する方法であって、該患者に有効なKSP阻害量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ニコチンアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)モルホリン−4−カルボキサミド;
(2S,6R)−N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
1−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−1−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−3,3−ジメチルウレア;
1−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−1−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−3−メチルウレア;
(2S,6R)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−1−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−3,3−ジメチルウレア;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−1−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−3−メチルウレア;
N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)チオモルホリン−4−カルボキサミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)チオモルホリン−4−カルボキサミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−6−(アミノメチル)−4−((R)−1−(1−ベンジル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−1,4−オキサゼパン−3−オン;および
(S)−6−(アミノメチル)−4−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−1,4−オキサゼパン−3−オン;
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。 - N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ニコチンアミド;
N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキソチオモルホリン−4−カルボキサミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキソチオモルホリン−4−カルボキサミド;
(2R)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
(2S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
(2R)−N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
(2S)−N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
(2S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ニコチンアミド;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
(2S)−N−(3−アミノプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)モルホリン−4−カルボキサミド;
(2S,6R)−N−(3−アミノプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
(2S)−N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(2S)−N−((S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
(2S,6R)−N−((S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
N−((S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
(2S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−((R)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)イソニコチンアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ピコリンアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−(メチルスルホニル)アセトアミド;
N−((S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ニコチンアミド;
(2S)−N−((S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−((R)−1−(2−(3−ブロモベンジル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
(2S)−N−((R)−1−(2−(3−ブロモベンジル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−((R)−1−(2−(3−ブロモベンジル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)ニコチンアミド;
N−((R)−1−(2−(3−ブロモベンジル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)ベンズアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(2−ベンジル−5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ベンズアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−4−メチルベンズアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)ニコチンアミド;
(R)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−(3−ブロモベンジル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−(3−ブロモベンジル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(R)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−(3−シアノベンジル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)モルホリン−4−カルボキサミド;
(2S,6R)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−メチルプロピル)ベンズアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−メチルプロピル)−4−メチルベンズアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−メチルプロピル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−メチルプロピル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−メチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−メトキシプロパンアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−メチルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(2S,6R)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−メチルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(2S,6R)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((R)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((R)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−メチルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(1−(3−シアノベンジル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((R)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(1−(3−シアノベンジル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((R)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−メチルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(1−(3−ブロモベンジル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((R)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(1−(3−ブロモベンジル)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4−フルオロブチル)−N−((R)−1−(1−ベンジル−3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−メチルプロピル)−3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−((S)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−イソプロピルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;および
(S)−N−((R)−3−アミノ−4,4−ジフルオロブチル)−N−((R)−1−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−イソプロピルベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド;
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