JP3488683B2 - 新しいベンゾチオフェン、ベンゾフラン及びインドール化合物、これらの製造方法並びにこれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新しいベンゾチオフェン、ベンゾフラン及びインドール化合物、これらの製造方法並びにこれらを含む医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新しいベンゾチオ
フェン、ベンゾフラン及びインドール化合物、これらの
製造方法、並びにこれらを含む医薬組成物に関する。こ
れらの新しい化合物は、ＰＡＩ−１の活性を阻害するそ
の性質によって、フィブリン溶解及び血栓症の分野にお
けるその治療活性のために有用である。
【０００２】
【従来の技術】ＰＡＩ−１は、プラスミノーゲンアクチ
ベーター（組織プラスミノーゲンアクチベーター及びウ
ロキナーゼ）の強力なインヒビターである。インビトロ
及びインビボで、これは、フィブリノーゲンへのトロン
ビンの作用により形成されるフィブリン性凝血の破壊の
阻害を引き起こす。多くの疫学的研究により、ヒトで
は、高レベルのＰＡＩ−１が、血栓塞栓障害の頻発と関
連していることが証明されている。更には、血栓症及び
血栓溶解の実験モデルでは、抗ＰＡＩ−１モノクローナ
ル抗体によるＰＡＩ−１の活性の阻害により、血栓症又
は再閉塞の発生率が減少する。形成されたか、又は形成
途上にあるフィブリン性凝血において、ＰＡＩ−１の活
性を阻害する性質を有する分子の治療上の価値は、した
がって第XIIIａ因子と複合する前の初期にこれを破壊可
能にすること、そして高レベルのＰＡＩ−１を有する患
者における血栓塞栓発作の発生率を低下させることであ
る。このような化合物は、起源が血栓症である全ての病
態（例えば、心筋梗塞、狭心症、間欠性跛行、脳血管発
作、深部静脈血栓症、又は肺塞栓症）及び血栓症リスク
が高い病態（例えば、高血圧、高コレステロール血症、
糖尿病、肥満症、遺伝性凝固異常（第Ｖ因子病（Factor
V Leiden）、プロテインＣ及びＳの欠乏）又は後天性
凝固異常）において治療的に有用である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、新
しいことに加えて、文献に報告されたものよりも強力な
ＰＡＩ−１インヒビターであることが判明し、そのため
これらは、血栓症、起源が血栓症である病態及び血栓症
リスクを上昇させる病態の治療において潜在的に有用で
ある。
【０００４】多くの抗血栓症薬が文献に報告されてい
る。これは、特に特許明細書 WO 97/45424、WO 94/0896
2、EP 540,051 及び GB 2225012 に記載されている化合
物のケースである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】更に具体的には、本発明
は、式（I）：
【０００６】
【化３２】
【０００７】〔式中、Ｘは、硫黄原子を表し、Ｙは、酸
素原子、硫黄原子、又はＮＲ3基（Ｒ3基は、水素原子、
直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖若し
くは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、アリール基、アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
は、直鎖又は分岐である）、又はヘテロアリール−（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又
は分岐である）を表す）を表し、Ｔは、窒素原子又は炭
素原子若しくはＣＨ基を表し、ここでＴが窒素原子を表
す場合、これを隣接炭素原子と連結する結合は単結合
（−）であり、Ｔが炭素原子を表す場合、これを隣接炭
素原子と連結する結合は二重結合（＝）であり、ＴがＣ
Ｈ基を表す場合、これを隣接炭素原子と連結する結合は
単結合（−）であり、ここで上記式中の（- - - -）
は、単結合又は二重結合を表し、Ａは、単結合、又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン（１個以上の直鎖若しくは分岐
の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直
鎖又は分岐である）、シクロアルキル基、ヘテロシクロ
アルキル基又はヘテロアリール基により場合により置換
されている）、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロ
シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及び−ＳＯ2−Ｒ4
−基（ＳＯ2部分が、Ｔに連結される）（ここで、Ｒ
4は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、アリー
レン、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン（ここで、ア
ルキレン部分は、直鎖又は分岐である）、シクロアルキ
レン、ヘテロシクロアルキレン及びヘテロアリーレンか
ら選択される基を表す）から選択される基を表し、Ｗ
は、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐であ
る）、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオ
キシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（これ自体、直鎖
又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直
鎖又は分岐である）、及びシクロアルキルから相互に独
立に選択される１個又は２個の同一又は異なる基により
置換されていてもよい）及びヒドロキシアミノから選択
される基を表し、Ｕ1は、酸素原子、硫黄原子又は直鎖
若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ここで、１
個以上の炭素原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択され
る１個以上のヘテロ原子により場合により置き換えられ
ていてもよく、該アルキレン鎖は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び直鎖又は
分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される１個以上
の同一又は異なる基により場合により置換されている）
を表し、Ｖ1は、アリーレン基を表し、Ｕ2は、単結合、
酸素、窒素若しくは硫黄原子、又は直鎖若しくは分岐の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ここで、１個以上の炭素原
子は、酸素、硫黄及び窒素原子（窒素原子は、水素及び
直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基
により置換されている）並びにＳＯ2基から選択される
１個以上の同一又は異なる基により場合により置き換え
られていることができる）を表し、Ｖ2は、アリール基
を表し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一であっても異なっ
ていてもよく、相互に独立に、 ・水素、ハロゲン、 ・ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、 ・直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐
の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アシル、カルボキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ
6）トリハロアルキル、 ・アミノ（直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリ
ール及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、ア
ルキル部分は、直鎖又は分岐である）から相互に独立に
選択される、同一であっても異なっていてもよい１個又
は２個の基により場合により置換されている）、 ・アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐である）、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）
アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐
である）、並びに ・式：−Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2−Ｖ2（ここで、Ｕ1、Ｕ2、Ｖ1
及びＶ2は、前記と同義である）の基から選択される基
を表すか、あるいはこれらのうち２個が一緒になって、
メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基（これらの基
のそれぞれは、１個又は２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はアリール−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又
は分岐である）により場合により置換されている）を形
成し、Ｒ1は、 ・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
シ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分
岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アシル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
カルボニル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアル
キル（ヒドロキシ基により場合により置換されてい
る）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキ
シ、アミノ（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基により場合により置換されており、こ
のアルキル基の１個は、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルアミノ及びジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ（ここで、アルキル部分は、それぞれ直鎖又は分
岐である）から選択される基により場合により置換され
ていてもよい）、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（こ
こで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐であり、そして
アミノ部分は、１個又は２個の同一又は異なる直鎖又は
分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換さ
れている）、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル（ここで、アルコキシ及びアルキル部
分は、それぞれ直鎖又は分岐である）、直鎖又は分岐の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖
又は分岐である）、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖
又は分岐である）、アリールアミノ、アリール−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、直
鎖又は分岐である）、アリールスルファニル、アリール
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニル（ここで、アルキ
ル部分は、直鎖又は分岐である）、ヘテロアリール、ヘ
テロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキ
ル部分は、直鎖又は分岐である）、ヘテロアリールオキ
シ、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここ
で、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐である）、ヘテロ
アリールアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルアミノ（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であ
る）、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニル（ここで、アルキル
部分は、直鎖又は分岐である）から相互に独立に選択さ
れる１〜５個の同一又は異なる置換基により置換されて
いるアリール基、 ・１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン又は１−ヒ
ドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン基、あるいは ・場合により置換されているヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、水素原子、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基、アリール基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、シ
クロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキ
ル部分は、直鎖又は分岐である）、ヘテロアリール基及
びヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、
アルキル部分は、直鎖又は分岐である）から選択される
基を表す（但し、 ・アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テ
トラヒドロナフチル又はジヒドロナフチル基であり、こ
れらの基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ヒ
ドロキシ、アミノ及びモノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルアミノ（ここで、アルキル部分は、それぞれ直鎖又
は分岐である）から選択される１個以上の基により場合
により置換されている）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）
トリハロアルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、アリールオキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ア
シル、カルボキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシカルボニル及びアミノ（アミノは、１個又は２個の
同一又は異なる直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
により場合により置換されている）から選択される１個
以上の同一又は異なる基により場合により置換されてい
ると理解され、 ・シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む単環
又は二環基であると理解され、 ・ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素及び硫黄から選
択される１個、２個又は３個の同一又は異なるヘテロ原
子を含む、５〜１２個の環構成員を有する、非芳香族性
の、単環又は二環の、飽和又は不飽和基であると理解さ
れ、またヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキ
シ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分
岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖又は分岐の
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は、
直鎖又は分岐である）、アミノ（１個又は２個の直鎖又
は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換
されている）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル、直
鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、ニト
ロ及びオキソから選択される１個以上の同一又は異なる
基により場合により置換されていてもよいと理解され、 ・ヘテロアリールは、その環の少なくとも１個が芳香族
性を有する、単環又は二環の、前記と同義のヘテロシク
ロアルキルであると理解され、二環系の場合には、芳香
族性を有する環上に、又は部分不飽和環上に、ヘテロ原
子が位置することが可能であり、またヘテロアリール基
は、ヘテロシクロアルキルの置換基と同義の１個以上の
同一又は異なる基により場合により置換されていてもよ
いと理解される）〕で示される化合物、その異性体及び
薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関す
る。
【０００８】
【発明の実施の形態】薬学的に許容しうる酸としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウ
ノウ酸などを挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。
【０００９】薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミンなどを挙げることができるが、これらに
限定されるものではない。
【００１０】ヘテロシクロアルキルとしては、ピペリジ
ン、ピペラジン及びモルホリンのようなヘテロシクロア
ルキルを挙げることができるが、これらに限定されるも
のではない。
【００１１】ヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリ
ミジン、キノリン、イソキノリン、１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ピロロピリジン−２−オン、３Ｈ−イミダゾピリ
ジン、１Ｈ−ピロロピリジン、１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフトピリジン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロロピリジンのようなヘテロアリールを挙げることがで
きるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】本発明の好ましい化合物は、Ｘが、硫黄原
子又はＮＲ3基（ここで、Ｒ3は、式（I）と同義であ
る）を表す化合物である。
【００１３】本発明の好ましい化合物は、Ｙが、酸素原
子を表す化合物である。
【００１４】本発明の好ましいＲ1置換基は、式（I）と
同義の基により場合により置換されているフェニル、場
合により置換されているキノリル、及び場合により置換
されているピリジルから選択される基である。
【００１５】本発明の好ましいＲ2置換基は、アリール
及びヘテロアリール（これらの基のそれぞれは、場合に
より置換されている）から選択される基である。有利な
実施態様では、好ましいＲ2置換基は、ピリジル基であ
る。
【００１６】本発明の好ましい−Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2−Ｖ2置
換基は、Ｕ1が、直鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン鎖（こ
こで、炭素原子の１個は、酸素原子により置き換えられ
ている）を表し、Ｖ1が、アリーレン基を表し、Ｕ2が、
単結合を表し、そしてＶ2が、式（I）と同義の基の１個
により場合により置換されているアリール基を表す置換
基である。
【００１７】特に有利には、好ましい−Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2
−Ｖ2置換基は、〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル
メトキシ基である。
【００１８】本発明の好ましい実施態様では、好ましい
化合物は、基：Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃの１個が、式（I）
と同義の式：−Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2−Ｖ2の基を表す化合物で
ある。
【００１９】本発明の有利な実施態様では、好ましい化
合物は、Ｘが、硫黄原子を表し、そしてＹが、酸素原子
を表す化合物である。
【００２０】本発明の特に有利な実施態様では、好まし
い化合物は、 ・Ｘが、硫黄原子を表し、 ・Ｙが、酸素原子を表し、 ・Ｒ1が、場合により置換されているフェニル基又は場
合により置換されているピリジル基を表し、 ・Ｔが、炭素原子又はＣＨ基を表すとき、Ａが、単結合
を表す、化合物である。
【００２１】第３の有利な実施態様では、本発明の好ま
しい化合物は、 ・Ｘが、硫黄原子を表し、 ・Ｙが、酸素原子を表し、 ・Ｒ1が、式（I）と同義の基により場合により置換され
ているフェニル基を表し、 ・Ｔが、窒素原子を表すとき、Ａが、アルキレン基（直
鎖若しくは分岐の（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル基、アリール基
又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アル
キル部分は、直鎖又は分岐である）により場合により置
換されている）又はアリーレン基を表す、化合物であ
る。
【００２２】第４の有利な実施態様では、本発明の好ま
しい化合物は、式（Ibis）：
【００２３】
【化３３】
【００２４】〔式中、Ｘは、硫黄原子を表し、Ｙは、酸
素原子を表し、Ｒ1は、場合により置換されているフェ
ニル基、又は場合により置換されているピリジル基及び
場合により置換されているキノリル基から選択されるヘ
テロアリール基を表し、Ａは、単結合を表し、Ｔは、炭
素原子を表し、Ｒａ及びＲｃは、それぞれ水素原子を表
し、Ｕ1は、直鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンオキシ鎖を
表し、Ｖ1は、アリーレン基を表し、Ｕ2は、単結合を表
し、Ｖ2は、アリール基を表し、Ｒｂは、前記と同義の
Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2−Ｖ2基を表し、Ｒ2は、ヘテロアリール
基を表し、Ｗは、式（I）と同義の基を表す〕で示され
る化合物である。
【００２５】非常に有利な形において、本発明の好まし
い化合物は、Ｒｂ及び−Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2−Ｖ2が、それぞ
れ〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ基を表
す、式（Ibis）の化合物である。
【００２６】別の非常に有利な形において、本発明の好
ましい化合物は、Ｒ2が、ピリジル基を表す、式（Ibi
s）の化合物である。
【００２７】第３の非常に有利な形において、本発明の
好ましい化合物は、Ｒ1が、 ・ハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐であ
る）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ
及び直鎖又は分岐のアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
（ここで、アミノ部分は、（これら２個の基のそれぞれ
において）１個又は２個の同一又は異なる直鎖又は分岐
の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されていることが
できる）から選択される１〜３個の基により場合により
置換されているフェニル基、あるいは ・ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基により場合により置換されているピリジル及び
キノリルから選択されるヘテロアリール基を表す、式
（Ibis）の化合物である。
【００２８】本発明の好ましい化合物は、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イルメトキシ）−３−（４−クロロフェノキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−
ピリジル）−２−プロペン酸、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス−（〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イルメトキシ）−３−（４−クロロフェノ
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４
−ピリジル）−２−プロペン酸エチル、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス−（〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イルメトキシ）−３−（３−ピリジルオキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−
ピリジル）−２−プロペン酸、 ・３−（Ｅ）−｛５，６−ビス−（〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イルメトキシ）−３−〔６−（メチル）ピ
リジル−３−オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
ル｝−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、 ・３−（Ｅ）−〔５，６−ビス−（〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イルメトキシ）−３−（６−キノリルオキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−
ピリジル）−２−プロペン酸、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス−（〔１，１′−ビフェ
ニル〕−２−イルメトキシ）−３−（４−クロロフェノ
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４
−ピリジル）−２−プロペン酸、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−３−イルメトキシ）−３−（４−クロロフェノキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−
ピリジル）−２−プロペン酸、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イルメトキシ）−３−（４−クロロ−３−フ
ルオロフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
ル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イルメトキシ）−３−（４−クロロ−３，５
−ジメチルフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イルメトキシ）−３−（４−クロロ−３−メ
チルフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕
−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、 ・（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イルメトキシ）−３−〔４−（４−ピリジル
オキシ）フェノキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
ル｝−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、 ・（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イルメトキシ）−３−〔４−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−イル｝−２−（４−ピリジル）−２−プロペン
酸、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イルメトキシ）−３−フェノキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イルメトキシ）−３−（３−フルオロフェノ
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４
−ピリジル）−２−プロペン酸、 ・（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イルメトキシ）−３−（３，４−ジフルオロ
フェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２
−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、及び ・（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イルメトキシ）−３−〔（６−クロロ−３−
ピリジル）オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
ル｝−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸である。
【００２９】好ましい化合物の異性体、並びに薬学的に
許容しうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な
部分を形成する。
【００３０】本発明はまた、式（I）の化合物の製造方
法に関するものであり、この方法は、出発物質として式
（II）：
【００３１】
【化３４】
【００３２】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＸは、式
（I）と同義であり、Ｇは、有機合成において通常使用
される保護基により保護されているヒドロキシ基を表
し、そしてＱは、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を表
し、そして好ましくは、Ｘが、硫黄原子又はＮＲ3基
（ここで、Ｒ3は、式（I）と同義である）を表すとき、
Ｑは、ハロゲン原子を表し、そしてＸが、酸素原子を表
すとき、Ｑは、ヒドロキシ基を表す〕で示される化合物
を使用し、この式（II）の化合物を、塩基性条件下で、
（Ｑが、ハロゲン原子を表すとき）式（III）： Ｈ−Ｙ1−Ｒ1 （III） 〔式中、Ｒ1は、式（I）と同義であり、そしてＹ1は、
酸素原子、硫黄原子又はＮＲ3基（ここで、Ｒ3は、式
（I）と同義である）を表す〕で示される化合物と反応
させて、式（IV/a）：
【００３３】
【化３５】
【００３４】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｇ、Ｒ1、Ｘ
及びＹ1は、前記と同義である〕で示される化合物を得
るか、又は式（V）： （ＨＯ）2Ｂ−Ｒ1 （V） 〔式中、Ｒ1は、式（I）と同義である〕で示される化合
物と反応させて、式（IV/b）：
【００３５】
【化３６】
【００３６】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｇ及びＲ
1は、前記と同義であり、そしてＸ1は、ＮＲ3基（ここ
で、Ｒ3は、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）を表
す）を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは式
（II）の化合物を、塩基性条件下で、（Ｑが、ヒドロキ
シ基を表すとき）式（VI）： Ｈａｌ−Ｒ1 （VI） 〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ
1は、前記と同義である〕で示される化合物と反応させ
て、式（IV/c）：
【００３７】
【化３７】
【００３８】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｇ、Ｘ及びＲ
1は、前記と同義である〕で示される化合物を得るが、
式（IV/a）、（IV/b）及び（IV/c）の化合物は、全体と
して式（IV）：
【００３９】
【化３８】
【００４０】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｇ、Ｒ1、Ｘ
及びＹは、式（I）と同義である〕で示される化合物を
構成しており、この式（IV）の化合物を、無水酢酸の存
在下で、式（VII）：
【００４１】
【化３９】
【００４２】〔式中、Ｒ′2は、Ｒ′2が水素原子を表し
えないことを除いて、式（I）のＲ2と同義であり、そし
てＷ1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ア
リールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（こ
こで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐である）、シク
ロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロア
リールオキシ及びアミノ基（これ自体、直鎖又は分岐の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分
岐である）、及びシクロアルキルから相互に独立に選択
される１個又は２個の同一又は異なる基により場合によ
り置換されていてもよい）から選択される基を表す〕で
示される化合物と縮合して、式（VIII）：
【００４３】
【化４０】
【００４４】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｇ、Ｒ1、
Ｒ′2、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同義である〕で示され
る化合物を得て、この式（VIII）の化合物のヒドロキシ
官能基を、有機合成の通常条件下で脱保護し、そして次
に塩基性媒体中で、式（IX）： Ｖ2−Ｕ2−Ｖ1−Ｕ1−Ｈａｌ （IX） 〔式中、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2及びＶ2は、式（I）と同義であ
り、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される
化合物と反応させて、式（I）の化合物の特定の場合で
ある、式（I/a）：
【００４５】
【化４１】
【００４６】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同義で
ある〕で示される化合物を得て、この式（I/a）の化合
物を、所望であれば、パラジウムの存在下、接触水素化
の条件に付して、式（I）の化合物の特定の場合であ
る、式（I/b）：
【００４７】
【化４２】
【００４８】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同義で
ある〕で示される化合物を得るか、又は塩基性媒体中で
加水分解の条件に付して、式（I）の化合物の特定の場
合である、式（I/c）：
【００４９】
【化４３】
【００５０】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕
で示される化合物を得るが、この式（I/c）の化合物の
二重結合を、所望であれば、接触水素化により還元し
て、式（I）の化合物の特定の場合である、式（I/d）：
【００５１】
【化４４】
【００５２】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕
で示される化合物を得るか、あるいは式（IV）の化合物
を、式（Ｘ）：
【００５３】
【化４５】
【００５４】〔式中、Ｒ′は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ2は、式
（I）と同義であり、Ｗ1は、前記と同義であり、そして
Ａ1は、単結合、アルキレン基（直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であ
る）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテ
ロアリールから選択される１個以上の基により場合によ
り置換されている）、アリーレン基、シクロアルキレン
基、ヘテロシクロアルキレン基又はヘテロアリーレン基
を表す〕で示されるリンイリドの作用に付して、式（X
I）：
【００５５】
【化４６】
【００５６】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｇ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａ1及びＷ1は、前記と同義である〕で示
される化合物を得て、この式（XI）の化合物のヒドロキ
シ官能基を、有機合成の通常条件下で脱保護し、そして
次に塩基性媒体中で、式（IX）： Ｖ2−Ｕ2−Ｖ1−Ｕ1−Ｈａｌ （IX） 〔式中、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2及びＶ2は、式（I）と同義であ
り、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される
化合物と反応させて、式（I）の化合物の特定の場合で
ある、式（I/e）：
【００５７】
【化４７】
【００５８】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同義
である〕で示される化合物を得て、この式（I/e）の化
合物を、所望であれば、塩基性条件下、加水分解の条件
に付して、式（I）の化合物の特定の場合である、式（I
/f）：
【００５９】
【化４８】
【００６０】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＡ1は、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得るか、又は接触水素化の条件
に付して、式（I）の化合物の特定の場合である、式（I
/g）：
【００６１】
【化４９】
【００６２】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａ1及びＷ1は、前記と同義
である〕で示される化合物を得るが、この式（I/g）の
化合物を、塩基性加水分解の条件下で処理して、式
（I）の化合物の特定の場合である、式（I/h）：
【００６３】
【化５０】
【００６４】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＡ1は、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得てもよいか、あるいは式（I
V）の化合物のヒドロキシ官能基を、有機合成の通常条
件下で脱保護し、そして次に塩基性媒体中で、式（I
X）： Ｖ2−Ｕ2−Ｖ1−Ｕ1−Ｈａｌ （IX） 〔式中、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2及びＶ2は、式（I）と同義であ
り、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される
化合物と反応させて、式（XII）：
【００６５】
【化５１】
【００６６】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で示さ
れる化合物を得て、この式（XII）の化合物のアルデヒ
ド官能基を、第１級アルコールに還元して、式（XII
I）：
【００６７】
【化５２】
【００６８】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｘ及びＹは、式（I）と同義である〕で示
される化合物を得て、この式（XIII）の化合物の末端ヒ
ドロキシ基を、通常条件下でハロゲン原子により置き換
えて、式（XIV）：
【００６９】
【化５３】
【００７０】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｘ及びＹは、前記と同義であり、そして
Ｈａｌは、塩素又は臭素原子を表す〕で示される化合物
を得るが、この式（XIV）の化合物において、ハロゲン
原子を、塩基性条件下で、式（XV）： Ｒ2−ＮＨ−Ａ1−ＣＯ−Ｗ1 （XV） 〔式中、Ｒ2は、式（I）と同義であり、そしてＡ1及び
Ｗ1は、前記と同義である〕で示されるアミノ化化合物
により置き換えて、式（I）の化合物の特定の場合であ
る、式（I/i）：
【００７１】
【化５４】
【００７２】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａ1及びＷ1は、前記と同義
である〕で示される化合物を得て、この式（I/i）の化
合物の末端カルボニル基を、塩基性条件下で加水分解し
て、式（I）の化合物の特定の場合である、式（I/j）：
【００７３】
【化５５】
【００７４】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＡ1は、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得るか、又は式（XIV）の化合
物を、最初にアジ化ナトリウムで処理し、生じたアジ化
物を接触水素化の条件下で第１級アミンに還元して、式
（XVI）：
【００７５】
【化５６】
【００７６】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｘ及びＹは、式（I）と同義である〕で示
される化合物を得て、この式（XVI）の化合物を、塩基
性条件下で式（XVII）： Ｃｌ−ＳＯ2−Ｒ4−ＣＯ−Ｗ1 （XVII） 〔式中、Ｒ4は、式（I）と同義であり、そしてＷ1は、
前記と同義である〕で示されるクロロスルホニル化合物
と縮合して、式（I）の化合物の特定の場合である、式
（I/k）：
【００７７】
【化５７】
【００７８】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得て、この式（I/k）の化合物
を、所望であれば、塩基性条件下で加水分解の条件に付
して、式（I）の化合物の特定の場合である、式（I/
l）：
【００７９】
【化５８】
【００８０】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で
示される化合物を得るか、又は塩基性媒体中で、式（XV
III）： Ｈａｌ−Ｒ′2 （XVIII） 〔式中、Ｈａｌは、ヨウ素のようなハロゲン原子を表
し、そしてＲ′2は、前記と同義である〕で示される化
合物と縮合して、式（I）の化合物の特定の場合であ
る、式（I/m）：
【００８１】
【化５９】
【００８２】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同
義である〕で示される化合物を得て、この式（I/m）の
化合物を、塩基性媒体中で加水分解の条件下で処理し
て、式（I）の化合物の特定の場合である、式（I/n）：
【００８３】
【化６０】
【００８４】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ4、Ｘ及びＹは、前記と同義で
ある〕で示される化合物を得るが、式（I/c）、（I/
d）、（I/f）、（I/h）、（I/j）、（I/l）及び（I/n）
の化合物は、全体として式（I′）：
【００８５】
【化６１】
【００８６】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｔ及びＡは、式（I）と同
義である〕で示される化合物を構成しており、この式
（I′）の化合物を、Ｏ−置換ヒドロキシルアミンと反
応させて、ヒドロキシルアミン官能基の脱保護後、式
（I）の化合物の特定の場合である、式（I/o）：
【００８７】
【化６２】
【００８８】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ
2、Ｖ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｔ及びＡは、前記と同義で
ある〕で示される化合物を得るが、化合物（I/a）〜（I
/o）は、本発明の化合物の全体を構成しており、必要で
あれば、これを通常の精製法により精製し、所望であれ
ば、これを通常の分離法によりその異なる異性体に分離
し、そして適切であれば、これを薬学的に許容しうる酸
又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする。
【００８９】式（II）の化合物は、有機合成の通常法に
より得られる。詳細には、Ｘが、酸素原子を表し、そし
てＱが、ヒドロキシ基を表す、式（II）の化合物は、そ
の合成スキームが、J. Med. Chem., 1992, 35, 958-965
に記載されている、式（II/A）：
【００９０】
【化６３】
【００９１】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＧは、前記
と同義であり、そしてＲ′は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基を表す〕で示される化合物から出発し
て得られるが、そのヒドロキシ官能基を、塩基性条件下
で、トリアルキルシリル基により保護し、そして次にそ
のエステル官能基を、例えばＬｉＡｌＨ4の作用により
還元して、第１級アルコール官能基にし、次にこれをア
ルデヒド官能基に酸化し、次いでそのアルコール官能基
を、ｎ−Ｂｕ4ＮＦの作用下で脱保護することにより、
Ｘが、酸素原子を表し、そしてＱが、ヒドロキシ基を表
す、式（II）の特定の化合物を得ることができる。
【００９２】Ｘが、ＮＲ3基を表す、式（II）の特定化
合物は、その合成スキームが、Heterocycles, 1992, 34
(12), 2349-62 及び Synthesis, 1984, 862-865 に記載
されている、式（II/B）：
【００９３】
【化６４】
【００９４】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｇ及びＲ
3は、前記と同義であり、そしてＲ′は、直鎖又は分岐
の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す〕で示される化合物か
ら出発して得られるが、そのエステル官能基を第１級ア
ルコール官能基に還元して、次にこれを、二酸化マンガ
ンの作用下でアルデヒド官能基に酸化することにより、
Ｘが、ＮＲ3基を表し、そしてＱが、ハロゲン原子を表
す、式（II）の化合物が得られる。
【００９５】Ｘが、硫黄原子を表す、式（II）の特定化
合物は、その合成スキームが、J. Heterocyclic. Che
m., 1971, 8, 711-714 に記載されている、式（II/
C）：
【００９６】
【化６５】
【００９７】〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＧは、前記
と同義である〕で示される化合物から出発して得られる
が、そのカルボン酸官能基を、最初に第１級アルコール
に還元して、次にアルデヒドに酸化することにより、Ｘ
が、硫黄原子を表し、そしてＱが、ハロゲン原子を表
す、式（II）の化合物が得られる。
【００９８】式（III）、（V）、（VI）、（VII）、（I
X）、（Ｘ）、（XV）、（XVII）及び（XVIII）の化合物
は、市販製品であるか、又は有機合成の通常法により得
られる。
【００９９】本発明はまた、活性成分として、少なくと
も１つの式（I）の化合物、その光学異性体又は薬学的
に許容しうる塩基若しくは酸とのその付加塩を、単独
で、又は１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しう
る賦形剤若しくは担体との組合せで含む、医薬組成物に
関する。
【０１００】本発明の医薬組成物としては、特に経口、
非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or tr
ans-cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸
器内投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌
下錠、サシェ、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐
剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲
用製剤、エーロゾル剤、点眼又は点鼻剤などを挙げるこ
とができる。
【０１０１】有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与
の経路、障害の性質及び重篤度並びに採択される併用療
法により変化し、そして１日に１回以上の投与で０．１
mg〜１gの範囲である。
【０１０２】
【実施例】以下の実施例は、本発明を例示するものであ
るが、本発明を何ら限定するものではない。
【０１０３】使用される出発物質は、既知生成物である
か、又は既知の手順により調製される。
【０１０４】種々の合成工程により、本発明の化合物の
調製に有用な合成中間体が得られる。
【０１０５】実施例及び合成工程において記載される化
合物の構造は、通常の分光測光法（赤外吸収、ＮＭＲ、
質量分析など）により決定した。
【０１０６】実施例１：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸
エチル 工程Ａ：３−クロロ−５，６−（メチレンジオキシ）−
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロリド ピリジン０．０２６mol及びＳＯＣｌ2 １．３３mol
（滴下）を連続して周囲温度で、クロロベンゼン３６５
ml中の３，４−（メチレンジオキシ）ケイ皮酸０．２６
mlの懸濁液に加えた。次に反応混合物を２日間還流し
た。周囲温度に戻した後、沈殿物が生成した。濾過、ヘ
キサンでの洗浄及び乾燥後、目的生成物５１．２gを得
た。
【０１０７】工程Ｂ：３−クロロ−５，６−（メチレン
ジオキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸 水４０mlを、ジオキサン２５０ml中の工程Ａの化合物７
０mmolの溶液に加えた。２０時間還流し、次いで周囲温
度に戻した後、沈殿物が生成した。濾過及び水での洗浄
（中性まで）後、沈殿物を、減圧下でＰ2Ｏ5で乾燥する
ことにより、目的生成物を単離できた。
【０１０８】工程Ｃ：（３−クロロ−５，６−（メチレ
ンジオキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）メ
タノール 工程Ｂで得られた化合物０．１４molを、５℃で不活性
雰囲気下で、テトラヒドロフラン４５０ml中のＬｉＡｌ
Ｈ4 ０．１５molの溶液に加えた。周囲温度で２時間の
反応後、イソプロパノール８５ml及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液３１mlの添加により、反応混合物を加水分解し
た。周囲温度で１２時間撹拌後、反応混合物をセライト
で濾過した。次に有機相を減圧下で濃縮し、ジクロロメ
タンにとって、水及び次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し
た。有機相を硫酸カルシウムで乾燥した後、溶液を減圧
下で濃縮することにより、目的生成物が得られた。
【０１０９】工程Ｄ：３−クロロ−５，６−（メチレン
ジオキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルバルデ
ヒド ＭｎＯ2 ３．５当量を周囲温度で不活性雰囲気下、無
水ジオキサン９２５ml中の工程Ｃで得られた化合物０．
１２molの懸濁液に加えた。還流しながら３．５時間の
反応後、反応混合物を熱いままセライトで濾過して、ジ
オキサンで洗浄した；次に濾液を減圧下で濃縮した。得
られた残渣を酢酸エチル１００mlにとり、得られた溶液
を還流し、次に周囲温度に戻した。沈殿物が生成したた
め、これを濾過して、酢酸エチルそして次に水及びペン
タンで洗浄し、そして最後に真空下で乾燥することによ
り、目的生成物を単離できた。
【０１１０】工程Ｅ：３−（４−クロロフェノキシ）−
５，６−（メチレンジオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルバルデヒド 水素化ナトリウム１当量及び次に工程Ｄで得られた生成
物０．０９４molを周囲温度及び不活性雰囲気下で、ジ
メチルホルムアミド２５０ml中の４−クロロフェノール
０．１０molの溶液に加えた。８０℃で１２時間の反応
後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次に残渣を酢酸エ
チルで希釈し、水及び次にＮａＯＨの水溶液そして次に
ＮａＣｌの水溶液で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、
濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／２）によ
り、目的生成物を単離できた。
【０１１１】工程Ｆ：（Ｅ）−３−〔３−（４−クロロ
フェノキシ）−５，６−（メチレンジオキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸エチル 工程Ｅで得られた生成物８５mmol、４−ピリジル酢酸エ
チル１２７mmol及び無水酢酸７５mlを含む溶液を１００
℃で１８時間加熱した。周囲温度に戻した後、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液により反応混合物を加水分解して、酢酸エ
チルで抽出した。次に有機相を、水次いでＮａＣｌ溶液
で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過して減圧下で
濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／エタノール：９８／２）により、目的生成物を
単離できた。
【０１１２】工程Ｇ：（Ｅ）−３−〔３−（４−クロロ
フェノキシ）−５，６−（ジヒドロキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸エチル ＢＢｒ3 ０．１molをジクロロメタン中の１Ｍ溶液とし
て、５℃及びアルゴン下で、無水ジクロロメタン１７０
ml中の工程Ｆで得られた生成物０．０２５molの溶液に
滴下により加えた。２時間撹拌後、アルコール１２５ml
を反応混合物に滴下により加え、次にこれを減圧下で濃
縮した。残渣を酢酸エチルにとり、３０分間撹拌した。
生成した沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次に真
空下で乾燥することにより、目的生成物を単離できた。
【０１１３】工程Ｈ：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸
エチル Ｋ2ＣＯ3 ７．５mmolを、無水ジメチルホルムアミド３
０ml中の工程Ｇで得られた生成物２．１mmol及び４−
（クロロメチル）−１，１′−ビフェニル４．６mmolの
溶液に加えた。８０℃で１２時間後、反応混合物を周囲
温度に戻して、水３０mlを加えると、沈殿物が生成し
た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に真空下で乾燥し
た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／酢酸エチル：９５／５）により、目的生成物を単離で
きた。 融点：２１２℃ 元素微量分析：
【０１１４】 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｓ ％Ｃｌ ％Ｎ 計算値 75.03 4.79 4.01 4.43 1.75 実測値 75.34 4.97 3.62 4.69 1.81
【０１１５】実施例２：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸 実施例１の生成物１．５mmol、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液３ml及びエタノール３０mlを含む溶液を１２時間還
流した。周囲温度に戻した後、反応混合物を減圧下で濃
縮し、次に残渣を水で希釈し、続いてエチルエーテルに
とった。次に有機相を、１Ｎ ＨＣｌ溶液６mlの添加に
より酸性にした。沈殿物が生成したため、これを濾過
し、水で洗浄し、次に減圧下で乾燥することにより、目
的化合物が得られた。 元素微量分析：
【０１１６】 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｃｌ ％Ｎ ％Ｓ 計算値 74.65 4.44 4.59 1.81 4.15 実測値 74.69 4.46 4.50 1.90 4.04
【０１１７】実施例３：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸ナ
トリウム 水を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．５ml中の実施例２
の生成物１gの懸濁液に、完全に希釈されるまで加え
た。凍結乾燥により、目的生成物を単離できた。
【０１１８】実施例４：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕−２−フェニル−２−プロペン酸 工程Ｆにおいて試薬としてフェニルエタン酸を使用し
て、実施例１、工程Ａ〜Ｈと同様に処理した。
【０１１９】実施例５：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕−プロペン酸エチル テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブチラートの１
Ｍ溶液２０mlを０℃で不活性雰囲気下で、テトラヒドロ
フラン９０ml中の臭化（エトキシカルボニルメチル）ト
リフェニルホスホニウム０．０２molの懸濁液に滴下に
より加えた。添加を終了して、混合物を周囲温度に戻し
た後、テトラヒドロフラン３０mlで希釈した実施例１の
工程Ｅで得られた化合物０．０１molを加えた。１２時
間後、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液１００mlの添加
により加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した；合わせ
た有機相を水及び次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリ
カゲルのクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル：
９０／１０）により、目的生成物を単離できた。
【０１２０】実施例６：２−（｛〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕メチル｝アニリノ）酢酸エチル 工程１：〔５，６−（メチレンジオキシ）−３−（４−
クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
ル〕メタノール ＮａＢＨ4 ２６mmolを周囲温度で、メタノール１００m
l中の実施例１の工程Ｅで得られた化合物２４mmolの溶
液に加えた。２時間の反応後、ＮａＢＨ4 １当量を反
応混合物に加えた。１２時間の反応後、溶液を濃縮し、
次に酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、次いで水
及び次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、続いて硫酸カルシ
ウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲル
のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：
９５／５）により、目的生成物を単離できた。
【０１２１】工程２：〔２−クロロメチル−３−（４−
クロロフェノキシ）−５，６−（メチレンジオキシ）〕
−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン ＳＯＣｌ2 ０．６３mlを０℃で、ジクロロメタン１０m
lで希釈した工程１の化合物４mmolに滴下により加え
た。周囲温度に戻し、次にジクロロメタンの還流温度で
６時間加熱後、反応混合物を減圧下で濃縮することによ
り、目的生成物が得られた。
【０１２２】工程３：２−（｛〔３−（４−クロロフェ
ノキシ）−５，６−（メチレンジオキシ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−イル〕メチル｝アニリノ）酢酸エチル ジメチルホルムアミド１６ml中に工程２で得られた化合
物６．５mmol、Ｎ−フェニルグリシンエチルエステル
１．５当量及びＫ2ＣＯ3 １．５当量を含む溶液を、８
０℃で１８時間加熱した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エ
チルで希釈して、有機相を水及び次に飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過して減圧下で
溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ト
ルエン／酢酸エチル：９８／２）により、目的生成物
２．５６gを油状物の形で単離できた。
【０１２３】工程４：２−（｛〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル〕メチル｝アニリノ）酢酸エチル 基質として上の工程３で得られた生成物を使用して、実
施例１、工程Ｇ〜Ｈと同様に処理した。
【０１２４】実施例７：２−（｛〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕メチル｝アミノ）安息香酸エチル 工程３において試薬としてアントラニル酸エチルを使用
して、実施例６と同様に処理した。
【０１２５】実施例８：２−〔（｛〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕メチル｝アミノ）スルホニル〕安息香酸メ
チル 工程１：〔２−アジドメチル−３−（４−クロロフェノ
キシ）−５，６−（メチレンジオキシ）〕−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン 実施例６の工程２で得られた化合物４１mmol及びアジ化
ナトリウム７８mmolを、ジメチルホルムアミド８０ml中
に含む溶液を、周囲温度で４８時間撹拌した。次に反応
媒体を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し
て、水及び次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を
硫酸カルシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去すること
により、目的生成物が得られた。
【０１２６】工程２：〔２−アミノメチル−３−（４−
クロロフェノキシ）−５，６−（メチレンジオキシ）〕
−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン 上の工程１で得られた化合物４１mmol及びＰｄ／Ｃ １
gを、クロロホルム６．５ml及び無水メタノール３００m
l中に含む溶液を、周囲温度で水素雰囲気下に置いた。
１２時間後、反応混合物を濾過して減圧下で濃縮するこ
とにより、目的生成物が得られた。
【０１２７】工程３：２−〔（｛〔３−（４−クロロフ
ェノキシ）−５，６−（メチレンジオキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ）スルホ
ニル〕安息香酸メチル 上の工程２で得られた化合物６．５mmol、２−（クロロ
スルホニル）安息香酸メチル６．５mmol及びＮ−メチル
モルホリン１５．７mmolを、ジクロロメタン５０ml中に
含む溶液を周囲温度で撹拌した。１２時間後、反応混合
物を水及び次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／
２）により、目的生成物を単離できた。
【０１２８】工程４：２−〔（｛〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル〕メチル｝アミノ）スルホニル〕安息香酸メチ
ル 基質として上の工程３で得られた生成物を使用して、実
施例１、工程Ｇ〜Ｈと同様に処理した。
【０１２９】実施例９：２−〔（｛〔５，６−ビス−
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕メチル｝アミノ）スルホニル〕安息香酸 基質として実施例８の工程４で得られた化合物を使用し
て、実施例２と同様に処理した。
【０１３０】実施例１０：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−
３−（３−ピリジルオキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として３−ヒドロキシピリジンを使
用して、実施例１と同様に処理し、次に実施例２に記載
されるプロトコールに従った。 融点：２３７℃ 元素微量分析：
【０１３１】
【０１３２】実施例１１：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−
３−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−２−インドリ
ル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて基質として３−ブロモ−５，６−ジメト
キシ−１Ｈ−２−インドールカルバルデヒドを使用し
て、実施例１、工程Ｅ〜工程Ｈと同様に処理し、次に実
施例２に記載されるプロトコールに従った。
【０１３３】実施例１２：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−
３−〔（４−メトキシフェニルスルファニル〕ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として４−メトキシベンゼンチオー
ルを使用して、実施例１と同様に処理し、次に実施例２
に記載されるプロトコールに従った。
【０１３４】実施例１３：３−（Ｅ）−｛３−〔４−
（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−フェノキシ〕−
５，６−ビス−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル
メトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２
−フェニル−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として２−（ジメチルアミノ）エト
キシフェノールを、そして工程Ｆにおいて試薬としてフ
ェニルエタン酸を使用して、実施例１と同様に処理し、
次に実施例２に記載されるプロトコールに従った。
【０１３５】実施例１４：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−
３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プ
ロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として３，４−ジクロロフェノール
を使用して、実施例１と同様に処理し、次に実施例２に
記載されるプロトコールに従った。
【０１３６】実施例１５：３−（Ｅ）−｛５，６−ビス
−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−
３−〔６−（メチル）ピリジル−３−オキシ〕−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として２−メチル−５−ヒドロキシ
ピリジンを使用して、実施例１と同様に処理し、次に実
施例２に記載されるプロトコールに従った。 元素微量分析：
【０１３７】
【０１３８】実施例１６：３−（Ｅ）−〔５，６−ビス
−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−
３−（６−キノリルオキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として６−ヒドロキシキノリンを使
用して、実施例１と同様に処理し、次に実施例２に記載
されるプロトコールに従った。 元素微量分析：
【０１３９】
【０１４０】実施例１７：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
−（〔１，１′−ビフェニル〕−２−イルメトキシ）−
３−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン
酸 工程Ｈにおいて試薬として２−（ブロモメチル）−１，
１′−ビフェニルを使用して、実施例１と同様に処理
し、次に実施例２に記載されるプロトコールに従った。 元素微量分析：
【０１４１】 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｓ ％Ｃｌ 計算値 74.65 4.44 1.81 4.15 4.59 実測値 74.97 4.55 1.88 4.06 4.57
【０１４２】実施例１８：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
−（４−フェノキシフェノキシ）−３−（４−クロロフ
ェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２
−（４−ピリジル）−２−プロペン酸 工程Ｈにおいて試薬として１−ブロモ−４−フェノキシ
ベンゼンを使用して、実施例１と同様に処理し、次に実
施例２に記載されるプロトコールに従った。
【０１４３】実施例１９：（Ｅ）−３−｛３−（４−ク
ロロフェノキシ）−５，６−ビス−〔４−（４−ピリジ
ルメチル）フェノキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
−イル｝−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸 工程Ｈにおいて試薬として４−（４−クロロベンジル）
ピリジンを使用して、実施例１と同様に処理し、次に実
施例２に記載されるプロトコールに従った。
【０１４４】実施例２０：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−３−イルメトキシ）−３
−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸 工程Ｈにおいて試薬として３−（ブロモメチル）−１，
１′−ビフェニルを使用して、実施例１と同様に処理
し、次に実施例２に記載される手順に従った。 融点：２０５〜２１０℃
【０１４５】実施例２１：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として４−クロロ−３−フルオロフ
ェノールを使用して、実施例１と同様に処理し、次に実
施例２に記載されるプロトコールに従った。 元素微量分析：
【０１４６】
【０１４７】実施例２２：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジ
ル）−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として４−クロロ−３，５−ジメチ
ルフェノールを使用して、実施例１と同様に処理し、次
に実施例２に記載されるプロトコールに従った。 元素微量分析：
【０１４８】 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｓ ％Ｃｌ 計算値 75.03 4.79 1.75 4.01 4.43 実測値 74.45 4.91 1.80 3.51 4.19
【０１４９】実施例２３：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として４−クロロ−３−メチルフェ
ノールを使用して、実施例１と同様に処理し、次に実施
例２に記載されるプロトコールに従った。 元素微量分析：
【０１５０】 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｓ ％Ｃｌ 計算値 74.85 4.61 1.78 4.08 4.51 実測値 74.64 4.77 1.83 4.00 4.39
【０１５１】実施例２４：（Ｅ）−３−｛５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−〔４−（４−ピリジルオキシ）−フェノキシ〕−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジ
ル）−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として４−ピリジルオキシフェノー
ルを使用して、実施例１と同様に処理し、次に実施例２
に記載されるプロトコールに従った。 融点：２６５℃ 元素微量分析：
【０１５２】
【０１５３】実施例２５：（Ｅ）−３−｛５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェノキ
シ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４
−ピリジル）−２−プロペン酸工程Ｅにおいて試薬とし
て４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェノール
を使用して、実施例１と同様に処理し、次に実施例２に
記載されるプロトコールに従った。 元素微量分析：
【０１５４】
【０１５５】実施例２６：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−フェノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−
２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬としてフェノールを使用して、実施
例１と同様に処理し、次に実施例２に記載されるプロト
コールに従った。 元素微量分析：
【０１５６】
【０１５７】実施例２７：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（３−フルオロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン
酸 工程Ｅにおいて試薬として３−フルオロフェノールを使
用して、実施例１と同様に処理し、次に実施例２に記載
されるプロトコールに従った。 元素微量分析：
【０１５８】
【０１５９】実施例２８：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロ
ペン酸 工程Ｅにおいて試薬として３，４−ジフルオロフェノー
ルを使用して、実施例１と同様に処理し、次に実施例２
に記載されるプロトコールに従った。 元素微量分析：
【０１６０】
【０１６１】実施例２９：（Ｅ）−３−｛５，６−ビス
（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
−〔（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ〕−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸 工程Ｅにおいて試薬として２−クロロ−５−ヒドロキシ
ピリジンを使用して、実施例１と同様に処理し、次に実
施例２に記載されるプロトコールに従った。 元素微量分析：
【０１６２】 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｓ ％Ｃｌ 計算値 70.98 4.06 3.52 4.03 4.46 実測値 71.27 4.44 3.53 3.51 4.30
【０１６３】実施例３０：（Ｅ）−３−｛３−（４−ク
ロロフェノキシ）−５，６−ビス（〔４′−メトキシ
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル）メトキシ〕−ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジ
ル）−２−プロペン酸 工程Ｈにおいて試薬として４−（ブロモメチル）−４′
−メトキシ−１，１′−ビフェニルを使用して、実施例
１と同様に処理し、次に実施例２に記載される手順に従
った。 融点：２３５℃ 元素微量分析：
【０１６４】 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｓ ％Ｃｌ 計算値 72.15 4.60 1.68 3.85 4.26 実測値 71.97 4.55 1.82 4.03 4.33
【０１６５】実施例３１：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
（２−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルエトキシ）
−３−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペ
ン酸 工程Ｈにおいて試薬として４−（２−ブロモエチル）−
１，１′−ビフェニルを使用して、実施例１と同様に処
理し、次に実施例２に記載される手順に従った。
【０１６６】実施例３２：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス
〔（４−ベンジルベンジル）オキシ〕−３−（４−クロ
ロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕
−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸 工程Ｈにおいて試薬として１−ベンジル−４−（ブロモ
メチル）ベンゼンを使用して、実施例１と同様に処理
し、次に実施例２に記載される手順に従った。
【０１６７】実施例３３：（Ｅ）−３−｛３−（４−ク
ロロフェノキシ）−５，６−ビス〔（４−フェノキシベ
ンジル）オキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
ル｝−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸 工程Ｈにおいて試薬として１−（ブロモメチル）−４−
フェノキシベンゼンを使用して、実施例１と同様に処理
し、次に実施例２に記載される手順に従った。
【０１６８】実施例３４：（Ｅ）−３−（３−（４−ク
ロロフェノキシ）−５，６−ビス｛〔４−（フェニルス
ルファニル）ベンジル〕オキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−イル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペ
ン酸 工程Ｈにおいて試薬として１−（ブロモメチル）−４−
（フェニルスルファニル）ベンゼンを使用して、実施例
１と同様に処理し、次に実施例２に記載される手順に従
った。
【０１６９】実施例３５：（Ｅ）−３−（３−（４−ク
ロロフェノキシ）−５，６−ビス｛〔４−（フェニルス
ルホニル）ベンジル〕オキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−イル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペン
酸 工程Ｈにおいて試薬として１−（ブロモメチル）−４−
（フェニルスルホニル）ベンゼンを使用して、実施例１
と同様に処理し、次に実施例２に記載される手順に従っ
た。
【０１７０】実施例３６：（Ｅ）−３−〔３−（４−ク
ロロフェノキシ）−５，６−ビス（｛４−〔（４−フェ
ノキシフェニル）スルホニル〕ベンジル｝オキシ）−ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジ
ル）−２−プロペン酸 工程Ｈにおいて試薬として１−（ブロモメチル）−４−
〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕ベンゼンを
使用して、実施例１と同様に処理し、次に実施例２に記
載される手順に従った。
【０１７１】実施例３７：（Ｅ）−３−〔６−（ベンジ
ルオキシ）−５−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ルメトキシ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸 工程１：（Ｅ）−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３−
（４−クロロフェノキシ）−５−ヒドロキシ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸 クロロメチルフェニルを使用して、実施例１、工程Ａ〜
Ｈと同様に処理した。
【０１７２】工程２：（Ｅ）−３−〔６−（ベンジルオ
キシ）−５−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメ
トキシ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）
−２−プロペン酸 実施例１の工程Ｈと同様に処理し、次に実施例２に記載
される手順に従った。 元素微量分析：
【０１７３】 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｓ ％Ｃｌ 計算値 72.46 4.34 2.01 4.61 5.09 実測値 73.39 4.38 2.14 4.34 5.08
【０１７４】実施例３８：（Ｅ）−３−〔６−（〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３−（４−
クロロフェノキシ）−５−フェノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プ
ロペン酸 工程Ｈにおいて試薬として４−クロロメチル−（１，
１′−ビフェニル）及び次にクロロメチルフェニルを使
用して、実施例１と同様に処理した。
【０１７５】実施例３９：３−〔６−（〔１，１′−ビ
フェニル〕−４−イルメトキシ）−５−（〔１，１′−
ビフェニル〕−４−イルオキシ）−３−（４−クロロフ
ェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２
−フェニルプロパン酸 工程Ｆにおいて試薬として４−ピリジル酢酸エチルの代
わりにフェニルエタン酸を使用して、実施例１、工程Ａ
〜Ｆと同様に処理し、次に実施例１に記載される工程Ｇ
〜Ｈと同様に処理した。こうして得られた生成物を次
に、メタノール中の１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下で水素流
で２４時間処理した。反応終了時にセライトで濾過し
て、次にシリカゲルのクロマトグラフィーにより、目的
生成物を単離できた。
【０１７６】実施例４０：２−（｛〔６−（〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−５−（〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イルオキシ）−３−（４−ク
ロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
ル〕メチル｝アミノ）安息香酸 出発物質として実施例７で得られた化合物を使用して、
実施例２と同様に処理した。
【０１７７】本発明の化合物の薬理学的試験 実施例４１：ＰＡＩ−１の活性の阻害 ＰＡＩ−１の活性の阻害は、フィブリン凝血の形成及び
これに続く破壊が分光光度計を使用するその濁度の測定
により連続的にモニターされる、マイクロプレートウェ
ルでインビトロで行った。これを行うために、希釈剤と
して０．０５％のウシ血清アルブミンを含む５０mMリン
酸緩衝液（ｐＨ７．４）を使用して、インヒビター５０
μlを、組換え活性ヒトＰＡＩ−１の２nM溶液５０μlの
存在下に周囲温度で５分間置いた。組織プラスミノーゲ
ンアクチベーターの０．４２nM溶液５０μl、ヒトプラ
スミノーゲンの８００nM溶液５０μl及びフィブリノー
ゲンの２g/リットル溶液５０μlを次に加えて、１４nM
精製ヒトトロンビン５０μlの添加によりフィブリン形
成を誘発した。化合物の非存在下で、フィブリン形成の
開始から２時間後に破壊の阻害を、凝血の吸光度により
測定したが、これは１００％のＰＡＩ−１活性を表す。
化合物及びＰＡＩ−１の非存在下で、破壊を、破壊され
た凝血の吸光度により測定したが、これは０％のＰＡＩ
−１活性を表す。ＰＡＩ−１活性を５０％阻害する化合
物の濃度は、ＰＡＩ−１及び上昇する濃度の化合物の存
在下で、フィブリン形成の２時間後に、凝血の吸光度を
測定することにより求めた。一例として、実施例２、１
０及び２６の化合物は、それぞれ０．１３μM、０．５
３μM及び０．０６μMのＩＣ50を有していた。この結果
は、本発明の化合物の非常に優れたフィブリン溶解活性
を証明している（参照化合物のＸＲ５０８２は、１９０
μMのＩＣ50を有していた）。
【０１７８】 実施例４２：医薬組成物 活性成分各１０mgを含む１０００錠の調製のための処方： 実施例２の化合物 １０g ヒドロキシプロピルセルロース ２g ポリビニルピロリドン ２g コムギデンプン １０g 乳糖 １００g ステアリン酸マグネシウム ３g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 333/64 Ｃ０７Ｄ 333/64 409/14 409/14 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 トニー・ヴェルボラン フランス国、78540 ヴェルヌーユ、リ ュ・アリスティド・ブリアン 60ビス (72)発明者 アラン・リュパン フランス国、37510 サヴォニエール、 ラ・サントリー (56)参考文献 特開 平７−2840（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−224063（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／025546（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 409/06 C07D 409/14 C07D 333/64 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）： 【化１】 〔式中、 Ｘは、硫黄原子を表し、 Ｙは、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ3基（Ｒ3基は、水
    素原子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、アリール
    基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アル
    キル部分は、直鎖又は分岐である）、又はヘテロアリー
    ル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
    は、直鎖又は分岐である）を表す）を表し、 Ｔは、窒素原子又は炭素原子若しくはＣＨ基を表し、こ
    こでＴが窒素原子を表す場合、これを隣接炭素原子と連
    結する結合は単結合（−）であり、Ｔが炭素原子を表す
    場合、これを隣接炭素原子と連結する結合は二重結合
    （＝）であり、ＴがＣＨ基を表す場合、これを隣接炭素
    原子と連結する結合は単結合（−）であり、ここで上記
    式中の（- - - -）は、単結合又は二重結合を表し、 Ａは、単結合、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン（１個以上
    の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリー
    ル基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、ア
    ルキル部分は、直鎖又は分岐である）、シクロアルキル
    基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基によ
    り場合により置換されている）、アリーレン、シクロア
    ルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン
    及び−ＳＯ2−Ｒ4−基（ＳＯ2部分が、Ｔに連結され
    る）（ここで、Ｒ4は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキレン、アリーレン、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    レン（ここで、アルキレン部分は、直鎖又は分岐であ
    る）、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン及び
    ヘテロアリーレンから選択される基を表す）から選択さ
    れる基を表し、 Ｗは、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐であ
    る）、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオ
    キシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（これ自体、直鎖
    又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直
    鎖又は分岐である）、及びシクロアルキルから相互に独
    立に選択される１個又は２個の同一又は異なる基により
    置換されていてもよい）及びヒドロキシアミノから選択
    される基を表し、 Ｕ1は、酸素原子、硫黄原子又は直鎖若しくは分岐の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ここで、１個以上の炭素原
    子は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１個以上のヘ
    テロ原子により場合により置き換えられていてもよく、
    該アルキレン鎖は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分
    岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシから選択される１個以上の同一又は異
    なる基により場合により置換されている）を表し、 Ｖ1は、アリーレン基を表し、 Ｕ2は、単結合、酸素、窒素若しくは硫黄原子、又は直
    鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖（ここで、
    １個以上の炭素原子は、酸素、硫黄及び窒素原子（窒素
    原子は、水素及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    から選択される基により置換されている）並びにＳＯ2
    基から選択される１個以上の同一又は異なる基により場
    合により置き換えられていることができる）を表し、 Ｖ2は、アリール基を表し、 Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一であっても異なっていても
    よく、相互に独立に、 ・水素、ハロゲン、 ・ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、 ・直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐
    の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
    Ｃ6）アシル、カルボキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ
    6）トリハロアルキル、 ・アミノ（直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリ
    ール及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、ア
    ルキル部分は、直鎖又は分岐である）から相互に独立に
    選択される、同一であっても異なっていてもよい１個又
    は２個の基により場合により置換されている）、 ・アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
    （ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐である）、
    ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐
    である）、並びに ・式：−Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2−Ｖ2（ここで、Ｕ1、Ｕ2、Ｖ1
    及びＶ2は、前記と同義である）の基から選択される基
    を表すか、あるいは これらのうち２個が一緒になって、メチレンジオキシ又
    はエチレンジオキシ基（これらの基のそれぞれは、１個
    又は２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、アリール基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
    （ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）によ
    り場合により置換されている）を形成し、 Ｒ1は、 ・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    シ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分
    岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
    Ｃ6）アシル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
    カルボニル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアル
    キル（ヒドロキシ基により場合により置換されてい
    る）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルコキ
    シ、アミノ（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基により場合により置換されており、こ
    のアルキル基の１個は、アミノ、直鎖又は分岐の（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキルアミノ及びジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    アミノ（ここで、アルキル部分は、それぞれ直鎖又は分
    岐である）から選択される基により場合により置換され
    ていてもよい）、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（こ
    こで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐であり、そして
    アミノ部分は、１個又は２個の同一又は異なる直鎖又は
    分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により場合により置換さ
    れている）、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル（ここで、アルコキシ及びアルキル部
    分は、それぞれ直鎖又は分岐である）、直鎖又は分岐の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、アリール−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖
    又は分岐である）、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖
    又は分岐である）、アリールアミノ、アリール−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、直
    鎖又は分岐である）、アリールスルファニル、アリール
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニル（ここで、アルキ
    ル部分は、直鎖又は分岐である）、ヘテロアリール、ヘ
    テロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキ
    ル部分は、直鎖又は分岐である）、ヘテロアリールオキ
    シ、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここ
    で、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐である）、ヘテロ
    アリールアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルアミノ（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であ
    る）、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリール−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニル（ここで、アルキル
    部分は、直鎖又は分岐である）から相互に独立に選択さ
    れる１〜５個の同一又は異なる置換基により置換されて
    いるアリール基、 ・１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
    ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン又は１−ヒ
    ドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン基、あるいは ・場合により置換されているヘテロアリール基を表し、 Ｒ2は、水素原子、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基、アリール基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
    （ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐である）、シ
    クロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシク
    ロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキ
    ル部分は、直鎖又は分岐である）、ヘテロアリール基及
    びヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、
    アルキル部分は、直鎖又は分岐である）から選択される
    基を表す（但し、 ・アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テ
    トラヒドロナフチル又はジヒドロナフチル基であり、こ
    れらの基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ヒ
    ドロキシ、アミノ及びモノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルアミノ（ここで、アルキル部分は、それぞれ直鎖又
    は分岐である）から選択される１個以上の基により場合
    により置換されている）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）
    トリハロアルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ、アリールオキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ア
    シル、カルボキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシカルボニル及びアミノ（アミノは、１個又は２個の
    同一又は異なる直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
    により場合により置換されている）から選択される１個
    以上の同一又は異なる基により場合により置換されてい
    ると理解され、 ・シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む単環
    又は二環基であると理解され、・ヘテロシクロアルキル
    は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１個、２個又は
    ３個の同一又は異なるヘテロ原子を含む、５〜１２個の
    環構成員を有する、非芳香族性の、単環又は二環の、飽
    和又は不飽和基であると理解され、またヘテロシクロア
    ルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハ
    ロアルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
    アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
    （ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐である）、
    アミノ（１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基により場合により置換されている）、直鎖又は
    分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アシル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシカルボニル、ニトロ及びオキソから選
    択される１個以上の同一又は異なる基により場合により
    置換されていてもよいと理解され、 ・ヘテロアリールは、その環の少なくとも１個が芳香族
    性を有する、単環又は二環の、前記と同義のヘテロシク
    ロアルキルであると理解され、二環系の場合には、芳香
    族性を有する環上に、又は部分不飽和環上に、ヘテロ原
    子が位置することが可能であり、またヘテロアリール基
    は、ヘテロシクロアルキルの置換基と同義の１個以上の
    同一又は異なる基により場合により置換されていてもよ
    いと理解される）〕 で示される化合物、その光学異性体又は薬学的に許容し
    うる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｙが、酸素原子を表す、請求項１記載の
    式（I）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容し
    うる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、式（I）と同義の基により場合に
    より置換されているフェニル、場合により置換されてい
    るキノリル、及び場合により置換されているピリジルか
    ら選択される基を表す、請求項１記載の式（I）の化合
    物、その光学異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは
    塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、アリール及びヘテロアリール
    （これらの基のそれぞれは、場合により置換されてい
    る）から選択される基を表す、請求項１記載の式（I）
    の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容しうる酸若
    しくは塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、ピリジル基を表す、請求項１又
    は請求項４記載の式（I）の化合物、その光学異性体又
    は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｕ1が、直鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン
    鎖（ここで、炭素原子の１個は、酸素原子により置き換
    えられている）を表し、Ｖ1が、アリーレン基を表し、
    Ｕ2が、単結合を表し、そしてＶ2が、式（I）と同義の
    基の１個により場合により置換されているアリール基を
    表す、請求項１記載の式（I）の化合物、その光学異性
    体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加
    塩。
  7. 【請求項７】 −Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2−Ｖ2が、〔１，１′−
    ビフェニル〕−４−イルメトキシ基を表す、請求項１又
    は請求項６記載の式（I）の化合物、その光学異性体又
    は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 基：Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃの少なくとも１
    個が、式（I）と同義の式：−Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2−Ｖ2の基
    を表す、請求項１記載の式（I）の化合物、その光学異
    性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付
    加塩。
  9. 【請求項９】 Ｘが、硫黄原子を表し、そしてＹが、酸
    素原子を表す、請求項１又は２記載の式（I）の化合
    物、その光学異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは
    塩基とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｘが、硫黄原子を表し、Ｙが、酸素原
    子を表し、Ｒ1が、場合により置換されているフェニル
    基、又は場合により置換されているピリジル基を表し、
    そして、Ｔが炭素原子又はＣＨ基を表すとき、Ａが、単
    結合を表す、請求項１記載の式（I）の化合物、その光
    学異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそ
    の付加塩。
  11. 【請求項１１】 Ｘが、硫黄原子を表し、Ｙが、酸素原
    子を表し、Ｒ1が、式（I）と同義の基により場合により
    置換されているフェニル基を表し、そして、Ｔが窒素原
    子を表すとき、Ａが、アルキレン基（直鎖若しくは分岐
    の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はアリール−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直
    鎖又は分岐である）により場合により置換されている）
    又はアリーレン基を表す、請求項１記載の式（I）の化
    合物、その光学異性体又は薬学的に許容しうる酸若しく
    は塩基とのその付加塩。
  12. 【請求項１２】 式（Ibis）： 【化２】 〔式中、 Ｘは、硫黄原子を表し、 Ｙは、酸素原子を表し、 Ｒ1は、場合により置換されているフェニル基、又は場
    合により置換されているピリジル基及び場合により置換
    されているキノリル基から選択されるヘテロアリール基
    を表し、 Ａは、単結合を表し、 Ｔは、炭素原子を表し、 Ｒａ及びＲｃは、それぞれ水素原子を表し、 Ｕ1は、直鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンオキシ鎖を表
    し、 Ｖ1は、アリーレン基を表し、 Ｕ2は、単結合を表し、 Ｖ2は、アリール基を表し、 Ｒｂは、前記と同義の−Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2−Ｖ2基を表し、 Ｒ2は、ヘテロアリール基を表し、 Ｗは、式（I）と同義の基を表す〕 で示される化合物である、請求項１記載の式（I）の化
    合物、その光学異性体又は薬学的に許容しうる酸若しく
    は塩基とのその付加塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒｂ及び−Ｕ1−Ｖ1−Ｕ2−Ｖ2が、そ
    れぞれ〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ基
    を表す、式（Ibis）の化合物である、請求項１２記載の
    式（I）の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容し
    うる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2が、ピリジル基を表す、式（Ibi
    s）の化合物である、請求項１２記載の式（I）の化合
    物、その光学異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは
    塩基とのその付加塩。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1が、 ・ハロゲン原子、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ（ここで、アルコキシ部分は、直鎖又は分岐で
    ある）、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミ
    ノ及び直鎖又は分岐のアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
    （ここで、アミノ部分は、１個又は２個の同一又は異な
    る直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換さ
    れていることができる）から選択される１〜３個の基に
    より場合により置換されているフェニル基、あるいは ・ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基により場合により置換されているピリジル及び
    キノリルから選択されるヘテロアリール基を表す、式
    （Ibis）の化合物を表す、請求項１２記載の式（I）の
    化合物、その光学異性体又は薬学的に許容しうる酸若し
    くは塩基とのその付加塩。
  16. 【請求項１６】 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３−（４−
    クロロフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
    ル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸である、
    請求項１記載の式（I）の化合物、その光学異性体又は
    薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  17. 【請求項１７】 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス−
    （〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）−３
    −（４−クロロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
    −２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸
    エチル、 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス−（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−（３−ピリジルオキ
    シ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４
    −ピリジル）−２−プロペン酸、 ３−（Ｅ）−｛５，６−ビス−（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−〔６−（メチル）ピリ
    ジル−３−オキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
    ル｝−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、 ３−（Ｅ）−〔５，６−ビス−（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−（６−キノリルオキ
    シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−
    ピリジル）−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス−（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−２−イルメトキシ）−３−（４−クロロフェノキ
    シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−
    ピリジル）−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−３−イルメトキシ）−３−（４−クロロフェノキ
    シ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４
    −ピリジル）−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−（４−クロロ−３−フ
    ルオロフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
    ル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−（４−クロロ−３，５
    −ジメチルフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
    −イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−（４−クロロ−３−メ
    チルフェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
    ル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−｛５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−〔４−（４−ピリジル
    オキシ）フェノキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
    イル｝−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−｛５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−〔４−（１Ｈ−イミダ
    ゾール−１−イル）フェノキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
    ェン−２−イル｝−２−（４−ピリジル）−２−プロペ
    ン酸、 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−フェノキシ−ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）
    −２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−（３−フルオロフェノ
    キシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−
    （４−ピリジル）−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−〔５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−（３，４−ジフルオロ
    フェノキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−
    ２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸、又は （Ｅ）−３−｛５，６−ビス（〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イルメトキシ）−３−〔（６−クロロ−３−
    ピリジル）オキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
    ル｝−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸である、
    請求項１記載の式（I）の化合物、その光学異性体又は
    薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載の式（I）の化合物の製
    造方法であって、出発物質として式（IV）： 【化７】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ1、Ｘ及びＹは、式（I）
    と同義であり、Ｇは、保護基により保護されているヒド
    ロキシ基を表す〕で示される化合物を使用し、 この式（IV）の化合物を、 無水酢酸の存在下で、式（VII）： 【化８】 〔式中、Ｒ′2は、Ｒ′2が水素原子を表しえないことを
    除いて、式（I）のＲ2と同義であり、そしてＷ1は、直
    鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキ
    シ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アル
    コキシ部分は、直鎖又は分岐である）、シクロアルキル
    オキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキ
    シ及びアミノ基（これ自体、直鎖又は分岐の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐であ
    る）、及びシクロアルキルから相互に独立に選択される
    １個又は２個の同一又は異なる基により場合により置換
    されていてもよい）から選択される基を表す〕で示され
    る化合物と縮合して、式（VIII）： 【化９】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ、Ｙ及
    びＷ1は、前記と同義である〕で示される化合物を得
    て、 この式（VIII）の化合物のヒドロキシ官能基を、脱保護
    し、そして次に塩基性媒体中で、式（IX）： Ｖ2−Ｕ2−Ｖ1−Ｕ1−Ｈａｌ （IX） 〔式中、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2及びＶ2は、式（I）と同義であ
    り、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される
    化合物と反応させて、式（I）の化合物の特定の場合で
    ある、式（I/a）： 【化１０】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同義である〕で
    示される化合物を得て、 この式（I/a）の化合物を、所望であれば、 パラジウムの存在下、接触水素化の条件に付して、式
    （I）の化合物の特定の場合である、式（I/b）： 【化１１】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同義である〕で
    示される化合物を得るか、又は 塩基性媒体中で加水分解の条件に付して、式（I）の化
    合物の特定の場合である、式（I/c）： 【化１２】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で示され
    る化合物を得るが、 この式（I/c）の化合物の二重結合を、所望であれば、
    接触水素化により還元して、式（I）の化合物の特定の
    場合である、式（I/d）： 【化１３】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で示され
    る化合物を得、所望であれば この式（I/c）又は（I/d）の化合物を、Ｏ−置換ヒドロ
    キシルアミンと反応させて、ヒドロキシルアミン官能基
    の脱保護後、式（I）の化合物の特定の場合である、
    式： 【化６７】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で示され
    る化合物、又は式： 【化６８】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で示され
    る化合物を得、必要であれば、これらを精製し、所望で
    あれば、これをその異なる光学異性体に分離し、そして
    適切であれば、これを薬学的に許容しうる酸又は塩基と
    のその付加塩に変換することを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の式（I）の化合物の製
    造方法であって、出発物質として式（IV）： 【化６９】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ1、Ｘ及びＹは、式（I）
    と同義であり、Ｇは、保護基により保護されているヒド
    ロキシ基を表す〕で示される化合物を使用し、 式（IV）の化合物を、式（Ｘ）： 【化１４】 〔式中、Ｒ′は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基又はフェニル基を表し、Ｒ2は、式（I）と同義で
    あり、Ｗ1は、請求項１８におけるのと同義であり、そ
    してＡ1は、単結合、アルキレン基（直鎖又は分岐の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分
    岐である）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及
    びヘテロアリールから選択される１個以上の基により場
    合により置換されている）、アリーレン基、シクロアル
    キレン基、ヘテロシクロアルキレン基又はヘテロアリー
    レン基を表す〕で示されるリンイリドの作用に付して、
    式（XI）： 【化１５】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａ
    1及びＷ1は、前記と同義である〕で示される化合物を得
    て、 この式（XI）の化合物のヒドロキシ官能基を、脱保護
    し、そして次に塩基性媒体中で、式（IX）： Ｖ2−Ｕ2−Ｖ1−Ｕ1−Ｈａｌ （IX） 〔式中、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2及びＶ2は、式（I）と同義であ
    り、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される
    化合物と反応させて、式（I）の化合物の特定の場合で
    ある、式（I/e）： 【化１６】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同義である〕
    で示される化合物を得て、 この式（I/e）の化合物を、所望であれば、 塩基性条件下、加水分解の条件に付して、式（I）の化
    合物の特定の場合である、式（I/f）： 【化１７】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＡ1は、前記と同義である〕で示
    される化合物を得るか、又は接触水素化の条件に付し
    て、式（I）の化合物の特定の場合である、式（I/g）： 【化１８】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａ1及びＷ1は、前記と同義である〕
    で示される化合物を得るが、この式（I/g）の化合物
    を、塩基性加水分解の条件下で処理して、式（I）の化
    合物の特定の場合である、式（I/h）： 【化１９】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＡ1は、前記と同義である〕で示
    される化合物を得、所望であれば式（I/f）又は（I/h）
    の化合物を、Ｏ−置換ヒドロキシルアミンと反応させ
    て、ヒドロキシルアミン官能基の脱保護後、式（I）の
    化合物の特定の場合である、式： 【化７０】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＡ1は、前記と同義である〕で示
    される化合物、又は 【化７１】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＡ1は、前記と同義である〕で示
    される化合物を得、必要であれば、これらを精製し、所
    望であれば、これをその異なる光学異性体に分離し、そ
    して適切であれば、これを薬学的に許容しうる酸又は塩
    基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の式（I）の化合物の製
    造方法であって、出発物質として式（IV）： 【化７２】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ1、Ｘ及びＹは、式（I）
    と同義であり、Ｇは、保護基により保護されているヒド
    ロキシ基を表す〕で示される化合物を使用し、式（IV）
    の化合物のヒドロキシ官能基を、脱保護し、そして次に
    塩基性媒体中で、式（IX）： Ｖ2−Ｕ2−Ｖ1−Ｕ1−Ｈａｌ （IX） 〔式中、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2及びＶ2は、式（I）と同義であ
    り、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される
    化合物と反応させて、式（XII）： 【化２０】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で示される化合
    物を得て、 この式（XII）の化合物のアルデヒド官能基を、第１級
    アルコールに還元して、式（XIII）： 【化２１】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｘ及びＹは、式（I）と同義である〕で示される化
    合物を得て、 この式（XIII）の化合物の末端ヒドロキシ基を、ハロゲ
    ン原子により置き換えて、式（XIV）： 【化２２】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｘ及びＹは、前記と同義であり、そしてＨａｌ
    は、塩素又は臭素原子を表す〕で示される化合物を得る
    が、 この式（XIV）の化合物において、 ハロゲン原子を、塩基性条件下で、式（XV）： Ｒ2−ＮＨ−Ａ1−ＣＯ−Ｗ1 （XV） 〔式中、Ｒ2は、式（I）と同義であり、そしてＡ1及び
    Ｗ1はそれぞれ、請求項１９及び１８におけるのと同義
    である〕で示されるアミノ化化合物により置き換えて、
    式（I）の化合物の特定の場合である、式（I/i）： 【化２３】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａ1及びＷ1は、前記と同義である〕
    で示される化合物を得て、 この式（I/i）の化合物の末端カルボニル基を、塩基性
    条件下で加水分解して、式（I）の化合物の特定の場合
    である、式（I/j）： 【化２４】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＡ1は、前記と同義である〕で示
    される化合物を得、所望であれば 式（I/j）の化合物を、Ｏ−置換ヒドロキシルアミンと
    反応させて、ヒドロキシルアミン官能基の脱保護後、式
    （I）の化合物の特定の場合である式： 【化７３】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＡ1は、前記と同義である〕で示
    される化合物を得、必要であれば、これを精製し、所望
    であれば、これをその異なる光学異性体に分離し、そし
    て適切であれば、これを薬学的に許容しうる酸又は塩基
    とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１記載の式（I）の化合物の製
    造方法であって、出発物質として式（XIV）： 【化７４】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｘ及びＹは、式（I）と同義であり、そしてＨａｌ
    は、塩素又は臭素原子を表す〕で示される化合物を使用
    し、 式（XIV）の化合物を、最初にアジ化ナトリウムで処理
    し、生じたアジ化物を接触水素化の条件下で第１級アミ
    ンに還元して、式（XVI）： 【化２５】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で示される化合
    物を得て、 この式（XVI）の化合物を、塩基性条件下で式（XVI
    I）： Ｃｌ−ＳＯ2−Ｒ4−ＣＯ−Ｗ1 （XVII） 〔式中、Ｒ4は、式（I）と同義であり、そしてＷ1は、
    請求項１８におけるのと同義である〕で示されるクロロ
    スルホニル化合物と縮合して、式（I）の化合物の特定
    の場合である、式（I/k）： 【化２６】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同義である〕で示
    される化合物を得て、 この式（I/k）の化合物を、 所望であれば、塩基性条件下で加水分解の条件に付し
    て、式（I）の化合物の特定の場合である、式（I/l）： 【化２７】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ4、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で示される
    化合物を得るか、又は 塩基性媒体中で、式（XVIII）： Ｈａｌ−Ｒ′2 （XVIII） 〔式中、Ｈａｌは、ヨウ素のようなハロゲン原子を表
    し、そしてＲ′2は、請求項１８におけるのと同義であ
    る〕で示される化合物と縮合して、式（I）の化合物の
    特定の場合である、式（I/m）： 【化２８】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＷ1は、前記と同義であ
    る〕で示される化合物を得て、 この式（I/m）の化合物を、塩基性媒体中で加水分解の
    条件下で処理して、式（I）の化合物の特定の場合であ
    る、式（I/n）： 【化２９】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ4、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で
    示される化合物を得、所望であれば この式（I/l）又は（I/n）の化合物を、Ｏ−置換ヒドロ
    キシルアミンと反応させて、ヒドロキシルアミン官能基
    の脱保護後、式（I）の化合物の特定の場合である、
    式： 【化７５】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ4、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で示される
    化合物、又は式： 【化７６】 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｕ1、Ｖ1、Ｕ2、Ｖ2、
    Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ4、Ｘ及びＹは、前記と同義である〕で
    示される化合物を得、必要であれば、これを精製し、所
    望であれば、これをその異なる光学異性体に分離し、そ
    して適切であれば、これを薬学的に許容しうる酸又は塩
    基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
  22. 【請求項２２】 活性成分として、少なくとも１つの請
    求項１〜１７のいずれか１項記載の式（I）の化合物
    を、単独で、又は１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に
    許容しうる賦形剤若しくは担体との組合せで含む、医薬
    組成物。
  23. 【請求項２３】 ＰＡＩ−１のインヒビターとして使用
    するための、少なくとも１つの請求項１〜１７のいずれ
    か１項記載の活性成分を含む、請求項２２記載の医薬組
    成物。
  24. 【請求項２４】 血栓症、起源が血栓症である病態及び
    血栓症リスクを上昇させる病態の治療のための、少なく
    とも１つの請求項１〜１７のいずれか１項記載の活性成
    分を含む、請求項２２記載の医薬組成物。
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