MXPA00010096A - Compuestos de benzotiofeno, benzofurano e indol, un proceso para prepararlos y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Compuestos de benzotiofeno, benzofurano e indol, un proceso para prepararlos y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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MXPA00010096A
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Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula (I): (ver formula) En donde: X representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, o un grupo NR3, en donde R3 es como se definio en la descripcion, Y representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo NR3, o puede representar un enlace sencillo en ciertos casos, T representa un atomo de nitrogeno, un atomo de carbono o un grupo CH, A representa un enlace sencillo, un grupo alquileno, arileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o heteroarileno, o un grupo ûSO2-R4- en donde R4 es como se definio en la descripcion, W representa un grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi o hetreroariloxi un grupo hidroxilamino, UI representa un heteroatomo o una cadena de alquileno en donde uno o mas de los atomos de carbono pueden opcionalmente ser reemplazados por uno o mas hetero atomos, V1 representa un grupo arileno, heteroarileno o heterocicloalquileno, U2 representa un enlace sencillo, un heteroatomo o una cadena de alquileno en donde uno o mas atomos de carbono puede opcionalmente ser reemplazado por uno o mas hetero atomos, V2 representa un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, Ra, Rb, Rc, los cuales pueden ser identicos o diferentes, cada uno independientemente de los otros representa un grupo definido en la descripcion, R1 representa un grupo arilo substituido por desde uno a cinco substituyentes, un grupo 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3,4-dihidro-2(1H)- quinolinona 0 1-hidroxi-2(1H)-piridinona, o un grupo heteroarilo, R2 representa un atomo de halogeno, o un grupo alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, Sus isomeros y sales de adicion de los mismos con un acido o base farmaceuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

COMPUESTOS DE BENZOTIOFENO , BENZOFURANO E INDOL, UN PROCESO PARA PREPARARLOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se relaciona a nuevos compuestos de benzotiofeno, benzofurano e indol, a un proceso para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos nuevos compuestos son útiles por su actividad terapéutica en el campo de la fibrinolisis y la trombosis, por virtud de su propiedad de inhibir la actividad de PAI-1. PAI-1 es un inhibidor poderoso de los activadores de plasminógeno (activador de plasminógeno de tejidos y urocinasa) . In vitro e in vivo, provoca la inhibición de la descomposición de los coágulos fibrinosos formados por la acción de la trombina sobre el fibronógeno. Un número de estudios epidemiológicos ha demostrado que, en el hombre, altas concentraciones de PAI-1 están asociadas con la ocurrencia más frecuente de trastornos tromboe bólicos . Por otro lado, en modelos experimentales de trombosis y trombolisis, la inhibición de la actividad de PAI-1 por anticuerpos monoclonales anti-PAI-1 reduce la incidencia de trombosis o reoclusiones. El valor terapéutico de las moléculas que tienen la propiedad de inhibir la actividad de PAI-1 en el coágulo fibrinoso que se ha formado o que está en proceso de ser formado es asi permitir que se descompongan en una etapa temprana, antes de que se compleje con el Factor XlIIa y asi reducir la incidencia de accidentes tromboembólicos en pacientes que tienen altas concentraciones de PAI-1. Tales compuestos son terapéuticamente valiosos en todas las patologías para las cuales el origen es la trombosis (tales como el infarto al miocardio, angina, claudicación intermitente, accidentes vasculares cerebrales, trombosis de venas profundas, o embolismo pulmonar) y en patologías en las cuales los riesgos trombóticos están incrementados (tales como hipertensión, hipercoles terolemia , diabetes, obesidad, anomalías genéticas de la coagulación (Factor V Leiden, déficit en proteínas C y S) o anomalías adquiridas de la coagulación) . Los compuestos de la presente invención, además de ser nuevos, han probado ser inhibidores más poderosos de PAI-1 que aquellos descritos en la literatura, lo cual los hace potencialmente útiles en el tratamiento de la trombosis, patologías el origen de las cuales es la trombosis, y patologías que provocan un incremento en. los riesgos trombóticos.
Un número de anti trombóticos han sido descritos en la literatura. Este es el caso, más especialmente, de los compuestos descritos en las Especificaciones de Patente WO 97/45424, WO 94/94/08962, EP 540 051 y GB 2225012. Más específicamente, la presente invención se relaciona a compuestos de fórmula (I) : en donde X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo NR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, o un grupo heteroaril-alquilo en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, Y representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo NR3, el grupo R3 es como se define arriba, o puede representar un enlace simple cuando X representa un grupo NR'3, en donde R' 3 representa un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o rami ficada, T representa un átomo de nitrógeno cuando el enlace que lo une al átomo de carbono adyacente es simple (_) , o u átomo de carbono o un grupo CH dependiendo de si el enlace que lo une al átomo de carbono adyacente es simple (_) o doble ( zz.) > A representa un enlace simple o un grupo seleccionado de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado,, grupos arilo, grupos aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo o grupos heteroarilo), arileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno , heteroarileno y un grupo -S02-R4- (la porción de S02 está unida a T) en donde R representa un grupo seleccionado de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arileno, aril-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquileno es lineal o ramificada, cicloalquileno, heterocicloalquileno y heteroarileno, W representa un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alcoxi es lineal o ramificado, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi , heteroariloxi, amino (el cual puede el mismo estar substituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificado, y cicloalquilo) e hidroxiamino, Ui representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, en donde uno o más de los átomos de carbono puede opcionalmente ser reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, la cadena de alquileno está opcionalmente substituida por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, Vi representa un grupo arileno, heteroarileno o heterocicloalquileno, U2 representa un enlace simple, un átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre, o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, en donde uno o más átomos de carbono puede opcionalmente ser reemplazado por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno (un átomo de nitrógeno está substituido por un grupo seleccionado de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), y un grupo S02, V2 representa un grupo arilo, heteroarilo heterocicloalquilo, Ra, Rb y Re, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente de los otros representa un grupo seleccionado de: - hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino (opcionalmente substituido por uno o dos grupos, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada) , ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, y un grupo de fórmula -U?-V?~U2-V2- en donde Ui, Vi, U2 y V2 son como se definieron en lo anterior, o dos de ellos juntos forman un grupo metilendioxi o etilendioxi (cada uno de estos grupos . está opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, grupos arilo o gruos aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificado), representa: un grupo arilo substituido por desde uno a cinco substituyentes idénticos o diferentes, cada uno independientemente de los otros seleccionado de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionalmente substituido por un grupo hidroxi), trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino (opcionalmente substituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, uno de los grupos alquilo puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en el cual las porciones alquilo son cada una lineal o ramificada) , amino-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, y la porción amino está opcionalmente substituida por uno 0 dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, idénticos o diferentes), alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual las porciones alcoxi y alquilo son cada una lineal o ramificada, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, arilamino, aril-alqui lamino de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, arilsulf ñilo, aril-alquilsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, heteroarilo, heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, het eroarilamino , heteroaril-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, heteroarilsul fa ilo, heteroaril-alquilsul fañilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo 1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3,4-dihidro- 2 ( 1H) -quinolinona o l-hidroxi-2 ( 1H) -piridinona, - o un grupo heteroarilo opcionalmente substituido.
R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo he t erocicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo y un grupo he teroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, En donde : - un grupo arilo se entiende que es un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, te trahidronaf t ilo o dihidronaft i lo cada uno de estos grupos está opcionalmente- substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino y mono- o dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en las cuales las porciones alquilo son lineales o ramificadas), trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y amino (el amino está opcionalmente substituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, idénticos o diferentes), un grupo cicloalquilo se entiende que es un grupo mono- o bi-ciclico que contiene desde 3 a 8 átomos de carbono , heterocicloalquilo se entiende que es un grupo mono-o bi-ciclico, saturado o insaturado, de carácter no aromático, que tiene desde 5 a 12 miembros en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, entendiéndose que el heterocicloalquilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, amino (opcionalmente substituido por. uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) , acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, nitro y oxo, heteroarilo se entiende que es un heterocicloalquilo mono- o bi-ciclico definido en lo anterior, al menos uno de los anillos del cual tiene un carácter aromático, siendo posible que el (los) he teroátomo ( s ) esté localizado, en el caso de un sistema biciclico, sobre el anillo que tiene un carácter aromático o sobre el . anillo parcialmente insaturado, entendiéndose que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes, como se definió para los substituyentes de heterocicloalquilo, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionados, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, etc.. Entre las bases farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionadas, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc.. Entre los heterocicloalquilos pueden ser mencionados, sin implicar ninguna limitación, heterocicloalquilos tales como piperidina, piperazina y morfolina . Entre los heteroarilos pueden ser mencionados, sin implicar ninguna limitación, heteroarilos tales como piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, 1, 3-dihidro-2H-pirrolopiridin-2-ona, 3H-imidazo-piridina, lH-pirrolopiridina, 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-naftopiridina y 2 , 3-dihidro-lH-pirrolopiridina . Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde X representa un átomo de azufre o un grupo NR3, en donde R es como se definió para la fórmula ( I ) . Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde Y representa un átomo de oxigeno. Los substituyentes Ri preferidos de acuerdo a la invención son grupos seleccionados de fenilo opcionalmente substituido por un grupo definido para la fórmula (I), quinolilo opcionalmente substituido y piridilo opcionalmente substituido. Los substituyentes R2 preferidos de acuerdo a la invención son grupos seleccionados de arilo y heteroarilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido. De acuerdo a una modalidad ventajosa, el substituyente R2 preferido es el grupo piridilo . Los substituyentes -U?-V?-U2-V2 preferidos de acuerdo a la invención son los substituyentes en donde Ui representa una cadena de alquileno de 1 a ß átomos de carbono lineal, en donde uno de los átomos de carbono es reemplazado por un átomo de oxigeno, Vi representa un grupo arileno, U2 representa un enlace sencillo y V2 representa un grupo arilo opcionalmente substituido por uno de los grupos definidos para la fórmula ( I ) .
Especialmente ventajosamente, el substituyente -U?-V?-U2-V2 preferido es el grupo [ 1 , 1 ' -bi fenil ] -4-ilmetoxi . De acuerdo a una modalidad preferida de la invención, los compuestos preferidos son aquellos en donde uno de los grupos Ra, Rb, o Re representan un grupo de fórmula -U?-V?-U2-V2 como se definió para la fórmula ( I ) . De acuerdo a una modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos en donde X representa un átomo de azufre, e Y representa un átomo de oxigeno. De acuerdo a una modalidad especialmente ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son aquellos en donde: X representa un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxigeno, Ri representa un grupo fenilo opcionalmente substituido, o un grupo piridilo opcionalmente substituido, - A representa un enlace sencillo cuando T representa un átomo de carbono o un grupo CH . De acuerdo a una tercera modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde : - X representa un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxigeno, - R representa un grupo fenilo opcionalmente substituido por un grupo definido para la fórmula (I) , - A representa un grupo alquileno (opcionalmente substituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo o por un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada), o un grupo arileno cuando T representa un átomo de nitrógeno . De acuerdo a una cuarta modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I bis) : en donde : X representa un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxigeno, Ri representa un grupo fenilo opcionalmente substituido, o un grupo piridilo opcionalmente substituido, A representa un enlace sencillo, T representa un átomo de carbono, Ra y Re representan cada uno un átomo de hidrógeno, .
Ui representa una cadena de alquilenoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal, Vi representa un grupo arileno, U2 representa un enlace sencillo, V2 representa un grupo arilo, Rb representa un grupo U?-V?-U2-V2 como se definió en lo anterior, R2 representa un grupo heteroarilo, W representa un grupo definido para la fórmula (I) . En una forma muy ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I bis) en donde Rb y -U1-V1-U2-V2 representan cada uno un grupo [ 1 , 1 ' -bi fenil ] -4 -il e toxi . En otra forma muy ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I bis) en donde R2 representa un grupo piridilo .
En una tercera forma muy ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I bis) en donde Ri representa: un grupo fenilo opcionalmente substituido por desde uno a tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, heteroarilo, heteroaril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino y amino-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, siendo posible que la porción amino esté substituida (en cada uno de estos dos grupos) por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, idénticos o diferentes, o un grupo heteroarilo seleccionado de piridilo y quinolilo opcionalmente substituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. Los compuestos preferidos de acuerdo a la invención son: • ácido (E) -3- [ 5, 6-bis ( [ 1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (4-clorofenoxi) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, (E)-3-[5,6-bis([ 1,1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3-(4-cloro-fenoxi) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoato de etilo, • ácido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (3-piridiloxi) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, • ácido 3- (E) -{5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- [6-(metil)piridil-3-oxi] benzo [b] tiofen-2-il}-2- (4-piridil) -2-propenoico , • ácido 3- (E) - [5, ß-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (6-quinoliloxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridil)-2-propenoico , • ácido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -2-ilmetoxi) -3- (4-clorofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il]-2-(4-piridil)-2-propenoico, • ácido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -3-ilmetoxi) -3- (4-clorofenoxi) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico , • ácido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (4-cloro-3-fluorofenoxi) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico , • ácido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (4-cloro-3 , 5-dimetilfenoxi) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico , 0 • ácido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (4-cloro-3 -metil fenoxi ) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, • ácido (E) -3-{5, 6-bis ( [1, 1 ' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- [4-piridiloxi) fenoxi] benzo [b] tiofen-2-il}-2- (4-piridil) -2-propenoico, • ácido (E) -3- { 5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- [4-(lH-imidazol-1-il) fenoxi] benzo [b] tiofen-2-il}-2- (4-piridil) -2-propenoico , • ácido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, ' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3-fenoxibenzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, • ácido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1 ' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (3-fluorofenoxi) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, • ácido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1 ' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (3, 4-difluorofenoxi) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, ácido (E) -3-{ 5, 6-bis ( [ 1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- [ (6-cloro-3-piridil) oxi]benzo [b] tiofen-2-il}-2- (4-piridil ) -2-propenoico . Los isómeros, asi como también las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, de los compuestos preferidos forman una parte integral de la invención.
La invención se relaciona también a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), este proceso' está caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : en donde Ra, Rb, Re y X son como se definieron para la fórmula (I), G representa un grupo hidroxi protegido por un grupo protector usado convencionalmente en síntesis orgánica, y Q representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y preferiblemente, Q representa un átomo de halógeno cuando X representa un átomo de azufre o un grupo NR3, en donde- R3 es como se definió para la fórmula (I), y Q representa un grupo hidroxi cuando X representa un átomo de oxigeno, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar, bajo condiciones básicas, cuando Q representa un átomo de halógeno, X> con un compuesto de fórmula (III), H-Yi-R: (III) En donde Ri es como se definió para la fórmula (I) , e Yi representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo NR3, en donde R3 es como se definió para la fórmula ( I ) , Para proporcionar los compuestos de fórmula (IV/a) : En donde Ra, Rb , Re, G, Ri, X e Yi son como se definieron en lo anterior, •O o con un compuesto de fórmula (V) : (H0)2B-R. (v; en donde Ri es como se definió para la fórmula (I), para proporcionar los compuestos de fórmula (IV/b) : En donde Ra, Rb, Re, G, y Ri son como se definieron en lo anterior, y X representa un grupo NR3, en donde R3 representa un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, o, cuando Q representa un grupo hidroxi, con un compuesto de fórmula (VI) : En donde Hal representa un átomo de halógeno, y Ri es como se definió en lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (IV/c) : En donde Ra, Rb, Re, G, X y Rx son como se definieron en lo anterior, La totalidad de los compuestos de fórmulas (IV/a), (IV/b), y (IV/c) constituyen los compuestos de fórmula (IV) : (IV) En donde Ra, Rb, Re, G, Ri, X e Y son como se definieron para la fórmula (I), Los compuestos de fórmula (IV) : son condensados, en presencia de anhidrido acético, con un compuesto de fórmula (VII) : K' cow, (VII) en donde R' 2 tiene la misma definición que R2 para la fórmula (I), con la excepción de que R'2 no puede representar un átomo de hidrógeno, y i representa un grupo seleccionado de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, cicloalqui loxi , he terocicloalcoxi , heteroariloxi y un grupo amino (el cual está opcionalmente substituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, y cicloalquilo), para proporcionar los compuestos de fórmula (VIII) : En donde Ra, Rb, Re, G, Ri, R'2, X, Y y Wi son como se definieron en lo anterior, La función hidroxi de los compuestos de fórmula (VIII) es desprotegida bajo condiciones convencionales de síntesis orgánica, y se hacen reaccionar en un medio básico con un compuesto de fórmula (IX) : V2-U2-V?-U?-Hal (IX) En donde Ui, Vi, U2 y V2 son como se definieron para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , R R'2, X, Y y Wi son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula (I/a) son, si se desea, suj etados : * ya sea a condiciones de hidrogenación catalítica, en presencia de paladio, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : En donde Ra, R , Re, Ux, Vi , U2, V2 , Ri, R'2, X, Y y Wx son como se definieron en lo anterior, •*• o a condiciones de hidrólisis, en un medio básico, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui , Vi , U , V2, Rl f R'2, X e Y son como se definieron en lo anterior, El doble enlace de los compuestos de fórmula (I/c) es, si se desea, reducido por hidrogenación catalítica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , Ri, R'2, X e Y son como se definieron en lo anterior, ^ o se sujetan a la acción de un lluro de fósforo de fórmula (X) , (R')3P-CH-A,-CO- W, (X) R. en donde R' representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo fenilo, R2 es como se definió para la fórmula (I), i es como se definió en lo anterior, y i representa un enlace sencillo, un grupo alquileno (opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-porción alquilo es lineal o ramificada, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo), un grupo arileno, un grupo cicloalquileno, un grupo he terocicloalquileno o un grupo heteroarileno, para proporcionar los compuestos de fórmula (XI) : En donde Ra, Rb, Re, G, Ri, R2, X, Y, i y Wx son como se definieron en lo anterior, La' función hidroxi de los compuestos de fórmula (XI) es desprotegida bajo condiciones convencionales de síntesis orgánica, y luego se hacen reaccionar en un medio básico con un compuesto de fórmula (IX) : V2-U2-V?-U?-Hal (IX; En donde Ui, Vi, U2, V2 son como se definieron para la fórmula (I), y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , G, Ri, R2, Ai, X, Y y Wi son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula (I/e) son, si se desea suj etados : * ya sea a condiciones de hidrólisis, bajo condiciones básicas, para proporcionar los compuestos de fórmula '(I/f), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb , Re, Ux, Vi, U2, V2 , Ri, R2, X, Y y x son como se definieron en lo anterior, *• o a condiciones de hidrogenación catalítica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, R , Re, Ui, Vi, U2 , V2 , Rx , R2 , X, Y, i y i son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula (I/g) pueden ser tratados bajo condiciones de hidrólisis básica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/h), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb , Re, Ui , Vi, U2, V , Ri, R2, X, Y y AL son como se definieron en lo anterior, ^ o la función hidroxi de los compuestos de fórmula (IV) es desprotegida bajo condiciones convencionales de síntesis orgánica, y luego se hacen reaccionar en un medio básico con un compuesto de fórmula (IX) : V2-U2-V?-U?-Hal (IX) En donde Ui, Vi, U2 , V2 son como se definieron para la fórmula (I), y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar los compuestos de fórmula (XII) : En donde Ra, Rb , Re, Ui, Vi, U2, V2 , Rl r X e Y son como se definieron en lo anterior, La función aldehido de los compuestos de fórmula (XII) es reducida al alcohol primario para proporcionar los compuestos de fórmula (XIII) : En donde Ra, Rb , Re, Ui, Vi, U , V2 , Ri, X e Y son como se definieron para la fórmula (I) , El hidroxi terminal de los compuestos de fórmula (XIII) es reemplazado por un átomo de halógeno, bajo condiciones convencionales, para proporcionar los compuestos de fórmula (XIV) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , Ri, R2, X, Y y Ai son como se definieron en lo anterior, y Hal representa un átomo de cloro o de bromo, En los compuestos de fórmula (XIV) : • el átomo de halógeno es reemplazado, bajo condiciones básicas, por un compuesto aminado de fórmula (XV) : R2-NH-A?-CO-W? (XV) En donde R2 es como se definió para la fórmula (I) , y Ai y i son como se definieron en lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/i), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : , En donde Ra, Rb, Re, Ux, Vi, U2, V2 , Rx, R2, X, Y, Ai y i son como se definieron en lo anterior, el grupo carbonilo terminal de los compuestos de fórmula (I/i) e hidrolizado bajo condiciones básicas para proporcionar los compuestos de fórmula (I/j), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) ; En donde Ra, Rb, Re, U l r Vi, U2, V2 , Rx, R2 , X, Y y Ai son como se definieron en lo anterior, •#• o los compuestos de fórmula (XIV) son tratados inicialmente con azida de sodio, la azida resultante se reduce a la amina primaria bajo condiciones de hidrogenación catalítica para proporcionar los compuestos de fórmula (XVI) : En donde Ra, Rb, Re, üx, Vx, U2, V2 , Ri, R , X e Y son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (XVI) son condensados, bajo condiciones básicas, con un compuesto de clorosulfoni lo de fórmula (XVII) : Cl-S02-R.-C0-W? XVII En donde R es como se definió para la fórmula (I) , y l es como se definió en lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/k) , un caso particular de •los compuestos de fórmula (I), En donde Ra, Rb , Re, üi, Vi, U:, V2 r R l r R4, X, Y y W: son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula ( I / k ) : se sujetan, si se desea, a condiciones de hidrólisis bajo condiciones básicas para proporcionar los compuestos de fórmula (1/1), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : j-> en donde Ra, Rb, Re, UL, Vi, U2, V2, Ri, R4, X e Y son como se definieron en lo anterior, o condensados, en un medio básico, con un compuesto de fórmula (XVIII) : Hal-R' (XVIII) en donde Hal representa un átomo de halógeno, tal como yodo, y R'2 es como se definió en lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/m), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , Rlf R'2, X, Y y W: son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula (I/m) son tratados bajo condiciones de hidrólisis en un medio básico para proporcionar los compuestos de fórmula (I/n), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2, Ri, R'2, R4, X e Y son como se definieron en lo anterior, La totalidad de los compuestos de fórmula (I/c), (I/d), (I/f), (I/h), (I/j), (1/1), e (I/n) constituye los compuestos de fórmula (I' ) : En donde Ra, Rb, Re, Ux, Vi, U2, V2, Ri, R2, X, Y, Z y A son como se definieron para la fórmula (I) , Los compuestos de fórmula (I') se hacen reaccionar con una hidroxilamina O-subs t i tuida para proporcionar, después de la desprotección de la función hidroxilamina, los compuestos de fórmula (I/o), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , Ri, R2, X, Y, Z y A son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/o) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, los cuales pueden ser separados, ai se desea, en sus diferentes isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional, y son convertidos, cuando sea apropiado, en sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de fórmula (II) se obtienen de acuerdo a métodos convencionales de síntesis orgánica. En particular, los compuestos de fórmula (II) en donde X representa un átomo de oxigeno y Q representa un grupo hidroxi, se obtienen partiendo de compuestos de fórmula ( Il/a ) : El esquema de síntesis del cual se describe en J. Med. Chem., 1992, 3_5_, 958-965, y en donde Ra, Rb, Re y G son como se definió en lo anterior, y R' representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o rami f icado , La función hidroxi del cual es protegida, bajo co diciones básicas, por un grupo triaquilsililo, y 1 función éster del cual es reducida luego, por la acción de LÍA1H-; por ejemplo, a la función alcohol primario, esta última es entonces oxidada a la función aldehido, la función alcohol de la misma es entonces desprotegida bajo la acción de n-Bu4NF, permitiendo que se obtengan los compuestos particulares de fórmula (II) en donde X representa un átomo de oxigeno y Q_ representa un grupo Los compuestos particulares de fórmula (II) en donde X representa un grupo NR3 se obtienen partiendo de compuestos de fórmula (II/B) : el esquema de síntesis del cual está descrito, en Heterocycles, 1992, 3_4_ (12), 2349-62 y en Synhesis, 1984, 862-865, y en donde Ra, Rb, Re, G y R3 son como se definieron en lo anterior, y R' representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, la función éster del cual es reducida a la función alcohol primario, esta última es entonces oxidada bajo la acción de dióxido de manganeso a la función aldehido para proporcionar los compuestos de fórmula (II), en donde X representa un grupo NR3 y Q representa un átomo de halógeno . Los compuestos particulares de fórmula (II) en donde X representa un átomo de azufre se obtienen partiendo de compuestos de fórmula (II/C) : OH (H/C) el esquema de síntesis del cual está descrito en J. Heterocyclic Chem. 1971, 8, 711-714, y en donde Ra, Rb, Re y G son como se definieron en lo anterior, la función ácido carboxilico del cual se reduce primero al alcohol primario y luego se oxida al aldehido para proporcionar los compuestos de fórmula (II) en donde X representa un átomo de oxigeno y Q representa un átomo de halógeno . Los compuestos de fórmula (III) , (V) , (VI) , (VII), (IX), (X), (XV), (XVII) y (XVIII) son ya sea productos comerciales o son obtenidos de acuerdo a métodos convencionales de síntesis orgánica. La presente invención se relaciona también a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I) , sus isómeros ópticos o una sal de adición de los mismos con un ácido o base farmacéu icamente aceptable, solo o en combinación con uno o mas excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables . Ente las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden ser mencionadas mas especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per- o trans -cutánea , rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, cápsulas de gelatina, pastillas en forma de rombo, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o ingeribles, aerosoles, gotas oftálmicas o nasales, etc.. La dosificación útil varia de acuerdo a la edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza y severidad del trastorno y cualquier tratamiento asociado tomado, y está en el intervalo desde 0.1 mg a 1 g en una o mas administraciones por dia . Los siguientes Ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno. Los materiales de partida usados son productos conocidos o son preparados de acuerdo a procedimientos conocidos . Las diferentes etapas de síntesis proporcionan intermediarios de síntesis que son útiles en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos y las etapas de síntesis se determinaron de acuerdo a las técnicas espectroscópicas usuales (infra rojo, RMN, espectrometría de masas, etc.) .
EJEMPLO 1: (E ) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bi enil ] -4 -ilmetoxi ) -3- (4 -clorofenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il ] -2- (4- piridil) -2-propenoato de etilo Etapa A: Cloruro de 3-cloro-5 , 6- (metilendioxi ) - benzo [b] tio en-2-sarbonilo Se agregan 0.026 moles de piridina y, gota a gota, 1.33 moles de S0C12 en sucesión a temperatura ambiente a una suspensión de 0.26 ml de ácido 3,4- (metilendioxi ) cinámico en 365 ml de clorobenceno. La • mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo por 2 .dias. Después de regresar a temperatura ambiente, se forma un precipitado. Después de filtración, enjuagado con hexano y secado, se obtienen 51.2 g del producto esperado .
Etapa B: Acido 3-sloro-5 , 6- (metilendioxi) - benzo [b] tiofen-2-carboxi lico 40 ml de agua se agregaron a una solución de 70 mmoles del compuesto de la Etapa A en 250 ml de dioxano. Después de 20 horas de reflujo y luego regreso a temperatura ambiente, se forma un precipitado. Después de filtración y enjuagado con agua hasta neutralidad, el precipitado se secó sobre P20s bajo presión reducida, permitiendo que se aislara el producto esperado.
Etapa C: (3-Cloro-5 , 6- (metilendioxi) - benzo [b] iofen-2-il) metanol 0.14 moles del compuesto obtenido en la Etapa B se agregaron a 5° C bajo una atmósfera inerte a una solución de 0.15 moles de LiAlH4 en 450 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas de reacción a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidrolizó por la adición de 85 ml de isopropanol y 31 ml de solución saturada de cloruro de sodio. Después de agitar por 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró sobre Celita. La fase orgánica se concentró luego bajo presión reducida, se captó en diclorometano y se lavó con agua y luego con solución saturada de NaCl. Después de que la fase orgánica se secó sobre sulfato de calcio, la solución se concentró bajo presión reducida, permitiendo que se obtuviera el producto esperado.
Etapa D: 3-Cloro-5 , 6- (metilendioxi) -benzo [b] tiofen-2- carbaldehido 3.5 equivalentes de Mn02 se agregaron a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte a una suspensión de 0.12 moles del compuesto obtenido en la Etapa C en 925 ml de dioxano anhidro. Después de 3.5 horas de reacción a reflujo, la mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente sobre Celita y se enjuagó con dioxano; el filtrado se concentró luego bajo presión reducida. El residuo obtenido se captó en 100 ml de acetato de etilo, y la solución obtenida se calentó a reflujo y luego se regresó a temperatura ambiente. Se forma un precipitado, que se separa por filtración, se enjuagó con acetato de etilo y luego con agua y pentano, y finalmente se secó in vacuo, permitiendo que se aislara el producto esperado.
Etapa E: 3- (4 -clorofenoxi ) -5 , 6- (metilendioxi ) - benzo [b] tio en-2-sarbaldehido 1 equivalente de hidruro de sodio y luego 0.094 moles del producto obtenido en la Etapa D se agregaron a temperatura ambiente y bajo una atmósfera inerte a una solución de 0.10 moles de 4-clorofenol en 250 ml de dimetilformamida. Después de 12 horas de reacción a 80° C, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó luego con acetato de etilo, se lavó con agua y luego con una solución acuosa de NaOH y luego de NaCl, se secó sobre sulfato de calcio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de silice (diclorometano/acetato de etilo:98/2) permite que se aisle el producto esperado.
Etapa F: (E ) —3- [3- (4 -clorofenoxi ) -5 , 6- (metilendioxi ) - benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoato de etilo Una solución que contenia 85 mmoles del producto obtenido en la Etapa E, 127 mmoles de 4-piridilacetato de etilo y 75 ml de anhídrido acético se calentó a 100° C por 18 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidrolizó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Las fase orgánicas se lavaron luego con agua y luego con solución de NaCl, se secaron sobre sulfato de calcio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de silice (diclorometano/acetato de etilo:98/2) permite que se aisle el producto esperado.
Etapa G: (E) —3- [3- (4-clorofenoxi ) -5 , 6- (dihidroxi ) - benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoato de etilo 0.1 moles de BBr3, como una solución 1 M en diclorometano, se agregaron gota a gota a 5° C y bajo argón a una solución de 0.025 moles del producto obtenido en la Etapa F en 170 ml de diclorometano anhidro. Después de agitar por 12 horas, se agregaron gota a gota 125 ml de alcohol a la mezcla de reacción, la cual se concentró luego bajo presión reducida. El residuo se captó en acetato de etilo, y se agitó po-r 30 minutos. El precipitado formado s separó por filtración, se enjuagó con acetato de etilo y luego se secó in vacuo, permitiendo que se aislara el producto esperado .
Etapa H: (E ) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 -ilmetoxi) -3- (4 -slorofenoxi ) -benzo [b] tio en -2 -i1 ] -2- (4 - piridil) -2-propenoato de etilo 7.5 mmoles de K2C?3 se agregaron a una solución de 2.1 mmoles del producto obtenido en la Etapa G, y 4.6 mmoles de 4- ( cloróme til )- 1 , 1 ' -bi feni lo en 30 ml de dimetilformamida anhidra. Después de 12 horas a 80° C, la mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente, y se agregaron 30 ml de agua, provocando la formación de un precipitado. El precipitado se separó por filtración, se enjuagó con agua y luego se secó in vacuo. La cromatografía sobre gel de silice (diclorometano/acetato de etilo 95/5) permite que se aisle el producto esperado.
Punto de fusión: 212° C Microanálisis elemental: %C %H %S %C1 %N Calculado 75.03 4.79 4.01 4.43 1.75 Encontrado 75.34 4.97 3.62 4.69 1.81 EJEMPLO 2: Acido (E) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1' -bifenil ] -4- il etoxi) -3- (4-slorofenoxi) -benzo [b] tiofen- 2-il]-2-(4-piridil) -2 -propenoico Una solución que contenia 1.5 mmoles del producto del Ejemplo 1, 3 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y 30 ml de etanol se calentó a reflujo por 12 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó luego con agua y subsecuentemente se captó en éter etílico. La fase orgánica se acidificó luego por la adición de 6 ml de solución de HCL 1 N. Se forma un precipitado, el cual se separó por filtración, se enjuagó con agua y luego se secó bajo presión reducida, permitiendo que se obtuviera el producto esperado. Microanál isis elemental: %C %H %C1 %N %S Calculado 74.65 4.44 4.59 1.81 4.15 Encontrado 74.69 4.46 4.50 1.90 4.04 EJEMPLO 3: (E ) -3- [ 5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 -ilmetoxi ) -3- (4 -clorofenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4- piridil) -2-propenoato de sodio Se agregó agua a una suspensión de 1 g del producto del Ejemplo 2 en 2.5 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N hasta que se diluyó completamente. La lio filización permite que se aisle el producto esperado.
EJEMPLO 4: Acido (E) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilmetoxi) -3- (4 -clorofenoxi) -benzo [b] tiofen- 2-il ] -2-fenil-2-propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, Etapas A a H, usando ácido fenile tanoico como reactivo en la Etapa F.
EJEMPLO 5: (E ) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 -ilmetoxi ) -3- (4-slorofenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il ] - propenoato de etilo 20 ml de una solución 1 M de ter-butilato de potasio en tetrahidrofurano se agregaron gota a gota a 0° C bajo una atmósfera inerte a una suspensión de 0.02 moles de bromuro de ( etoxicarbonilmetil ) trifenil-fosfonio en 90 ml de tetrahidrofurano. Después de que la adición es completa y la mezcla ha regresado a temperatura ambiente, se agregan 0.01 moles del compuesto obtenido en la Etapa E del Ejemplo 1 diluidos con 30 ml de tetrahidrofurano. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se hidrolizó por la adición de 100 ml de solución de HCl 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego con solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de silice (pentano/acetato de etilo: 90/10) permite que se aisle el producto esperado.
EJEMPLO 6: 2- ( { [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 -ilmetoxi ) -3- (4 -clorofenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il ] metil } - anilino) acetato de etilo Etapa 1: [5 , 6-Metilendioxi ) -3- (4 -clorofenoxi) - benzo [b] tiofen-2-i1 ] metanol 26 mmoles de NaBH4 se agregaron a temperatura ambiente a una solución de 24 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa E del Ejemplo 1 en 100 ml de metanól. Después de reaccionar por 2 horas, un equivalente de NaBH4 se agregó a la mezcla de reacción. Después de reaccionar por 12 horas, la solución se concentró y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de HCl 1 N, luego con agua y luego con solución saturada de NaCl, subsecuentemente se secó sobre sulfato de calcio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de silice (diclorometano/acetato de etilo 95/5) permite que se aisle el producto esperado.
Etapa 2: [2-Clorometil-3- (4 -clorofenoxi ) -5 , 6- (metilen- Dioxi) -benzo [b] tiofeno 0.63 ml de S0C12 se agregaron gota a gota a 0° • C a 4 mmoles del compuesto de la Etapa 1 diluidos con 10 ml de diclorometano. Después de regresar a la temperatura ambiente, seguido por calentamiento a reflujo del diclorometano por 6 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, permitiendo que se obtuviera el producto esperado.
Etapa 3: 2- ({[ 3- (4-cloro enoxi ) -5 , 6- (metilendioxi ) - benzo [b] tiofen-2-il ] metil } anilino) acetato de etilo Una solución que contenia 6.5 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa 2, en 16 ml de dimetilformamida, 1.5 equivalentes de éster etílico de N-fenilglicina y 1.5 equivalentes de K2C03 se calentó a 80° C por 18 horas. Después de evaporar el disolvente, el residuo se diluyó con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y luego con solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de calcio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de silice (tolueno/acetato de etilo 98/2) permite que se aislaran 2.56 g del producto esperado en forma de un aceite.
Etapa 4: 2- ( { [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bi enil ] -4 -ilmetoxi) -3- (4 -clorofenoxi ) -benzo [b] tiofen-2-il ] metil } - anilino) acetato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1, Etapas G a H, usando el producto obtenido en la Etapa 3 de arriba como substrato.
EJEMPLO 7: 2 - ( { [ 5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 -ilmetoxi ) -3 - (4 -clorofenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il ] metil } - amino) benzoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 6, usando antranilato de etilo como reactivo en la Etapa 3.
EJEMPLO 8: 2- ( { [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] - -ilmetoxi ) -3- (4 -clorofenoxi) -benzo [b] tiofen-2 -i 1 ] metil} - amino) sulfonil ] benzoato de metilo Etapa 1: [2-Azidometil-3- (4 -clorofenoxi ) -5 , 6- (me ilendioxi) ] -benzo [b] iofeno Una solución que contenia 41 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 6 y 78 mmoles de azida de sodio en 80 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. El medio de reacción se concentró luego bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y luego con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de calcio, se filtró y evaporó, permitiendo que se obtuviera el producto esperado.
Etapa 2: [2-Aminometil-3- (4-clorofenoxi ) -5 , 6- (metilendioxi) ] -benzo [b] iofeno Una solución que contenia 41 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa 1 de arriba y 1 g de Pd/C en 6.5 ml de cloroformo y 300 ml de metanol anhidro se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida, permitiendo que se obtuviera el producto esperado .
Etapa 3: 2- [ ({ [ 3- (4 -clorofenoxi ) -5 , 6- (metilendioxi ) - benzo [b] tiofe -2-i 1 ] metil } amino) sulfonil ] - benzoato de metilo Una solución que contenia 6.5 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa 2 de arriba, 6.5 mmoles de 2- ( clorosulfonil ) benzoato de metilo y 15.7 mmoles de N-metilmorfolina en 50 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y luego con solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de silice (diclorometano/acetato de etilo 98/2) permite que se aisle el producto esperado.
Etapa 4: 2- ( { [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 -ilmetoxi) -3- (4 -clorofenoxi) -benzo [b] tio en-2-il ] metil } - amino) sul onil ]benzoato de metilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1, Etapas G a H, usando el producto obtenido en la Etapa 3 de arriba como substrato.
EJEMPLO 9: Acido 2- ( { [ 5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilmetoxi) -3- (4-clorofenoxi) -benzo [b] tiofen- 2-il ] metil } amino) sulfonil ] benzoico El procedimiento es como en el Ejemplo 2, usando el producto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 8 como substrato.
EJEMPLO 10: Acido (E) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilmetoxi) -3- (3-piridiloxi ) benzo [b] tiofen-2- il] -2- (4-piridil) -2-propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 3-hidroxipiridina como reactivo en ola Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 2. Punto de fusión: 237° C Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 76.40 4.64 3.79 4.34 Encontrado 76.69 4.63 3.83 4.28 EJEMPLO 11: Acido (E ) - [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilmetoxi) -3- (4 -clorofenoxi ) -lH-2-indolil ] - 2- (4-piridil) -2 -propenoiso El procedimiento es como en el Ejemplo 1, desde la Etapa E a la Etapa H, usando 3-bromo-5, 6-dimetoxi-lH-2-indolcarbaldehido como substrato en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2.
EJEMPLO 12: Acido (E ) - [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bi enil ] -4 - ilmetoxi) -3- [ (4 -metoxifenilsulf ñil ] - benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 4-me toxibenceno tiol como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
EJEMPLO 13: Acido 3- (E )-{ 3- [ 4 - (2- (dimetilamino) etoxi- fenoxi] -5, 6-bis ([1,1' -bifenil] -4- ilmetoxi ) -benzo [b] tiofen-2 -i 1 }-2-fenil-2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 2- (dimet ilamino ) etoxi fenil como reactivo en la Etapa E, y ácido feniletanoico como reactivo en la Etapa F, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2.
EJEMPLO 14: Acido (E ) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilmetoxi) -3- (3 , 4 -diclorofenoxi ) - benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 3, 4-diclorofenol como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
EJEMPLO 15: Acido 3- (E ) - [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil J -4 - ilme oxi) -3- [6- (metil ) piridil-3-oxi] - benzo [b] tiofen-2-il] -2-(4-piridil) -2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 2-metil-5-hidroxipir idina como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 76.58 4.82 3.72 4.26 Encontrado 76.84 4.72 3.77 4.15 EJEMPLO 16: Acido 3- (E) - [5 , 6-bis ( [1 , 1' -bifenil ] -4- ilmetoxi) -3- (6-quinoliloxi) - benzo [b] tiofen-2-il] -2-(4-piridil)-2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 6-hidroxiquinolina como reactivo en la Etap-a E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 77.65 4.60 3.55 4.06 Encontrado 78.00 4.75 3.59 3.71 EJEMPLO 17: Acido (E ) -3- [ 5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilmetoxi ) -3- (4-cloro enoxi ) - benzo [b] tiofen-2-il] -2-(4-piridil)-2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 2- (bromomet il ) - 1 , 1 ' -bi feni lo como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S %C1 Calculado 74.65 4.44 1.81 4.15 4.59 Encontrado 74.97 4.55 1.88 4.06 4.57 EJEMPLO 18: Acido (E ) -3- [5 , 6-bis ( -fenoxifenoxi) -3- (4 -clorofenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4- piridil) -2-propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando l-bromo-4-fenoxibenceno como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2.
EJEMPLO 19: Acido (E ) -3- { 3- (4 -alorofenoxi ) -5 , 6-bis- [ 4 - (4 -piridilmetil ) fenoxi ] -benzo [b] tiofen-2 - il] -2- (4-piridil) -2 -propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 4- ( 4-clorobencil ) piridina como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2.
EJEMPLO 20: Acido (E ) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -3- ilmetoxi-3- (4 -clorofenoxi ) -benzo [b] tiofen- 2-il] -2- (4-piridil) -2 -propenoiso El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 3- (bromometil ) -1 , 1 ' -bi fenilo como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2. Punto de fusión: 205-210° C EJEMPLO 21: Acido (E ) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilmetoxi-3- (4 -sloro-3-fluorofenoxi ) - benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 4-cloro-3-fluorofenol como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 72.95 4.21 1.77 4.06 Encontrado 72.85 4.27 1.79 3.65 EJEMPLO 22: Acido (E) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bi enil ] -4 - ilmetoxi -3- (4-cloro-3, 5-dimetilfenoxi) - benzo [b] iofen-2-il ]-2-(4-piridil)-2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 4-cloro- 3 , 5-dimetilfenol como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S %C1 Calculado 75.03 4.79 1.75 4.01 4.43 Encontrado 74.45 4.91 1.80 3.51 4.19 EJEMPLO 23: Acido (E ) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4- ilmetoxi-3- (4-sloro-3-metilfenoxi) - benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 4-cloro-3-metilfenol como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S %C1 Calculado 74.85 4.61 1.78 4.08 4.51 Encontrado 74.64 4.77 1.83 4.00 4.39 EJEMPLO 24: Acido (E) -3-{5 , 6-bis ( [1 , 1' -bifenil] -4- ilme oxi -3- [4 - ( -pi idiloxi ) - enoxi ] - benzo [b] tiofen-2-il ] -2- (4-piridil) -2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 4-piridiloxifenol como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 2. Punto de fusión: 265° C Microanálisis ¡ elemental: %C %H %N %S Calculado 76.61 4.61 3.37 3.86 Encontrado 76.66 4.72 3.40 3.46 EJEMPLO 25: Acido (E ) -3- { 5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilmetoxi -3- [4- ( lH-imidazol-1 -il) -fenoxi ] - benzo [b] iofen-2-il ] -2- (4-piridil -2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 4- ( lH-imidazol- 1-il ) -fenol como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 76.20 4.64 5.23 3.99 Encontrado 75.97 4.68 5.17 3.92 EJEMPLO 26: Acido (E ) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilmetoxi -3-fenoxi -benzo [b] tiofen-2 -i 1 ] -2- (4-piridil) -2-propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando fenol como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 78.13 4.78 1.90 4.35 Encontrado 78.30 4.88 1.94 4.16 EJEMPLO 27: Acido (E) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4- ilmetoxi-3- (3-fluorofenoxi) -benzo [b] tiofen- 2-il ] -2- (4-piridil) -2 -propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 3- fluoro fenol como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo' 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 76.27 4.53 1.85 4.24 Encontrado 76.37 4.56 1.90 4.05 EJEMPLO 28: Acido (E ) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilme oxi -3- (3,4 -di luorofenoxi - benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4 -piridil ) -2-propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 3, 4-difluorofenol como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 74.50 4.30 1.81 4.14 Encontrado 74.48 4.24 1.88 3.98 EJEMPLO 29: Acido (E ) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - ilmetoxi -3- [ (6-cloro-3-piridil) oxi ] - benzo [b] tiofen-2-il] -2-(4-piridil)-2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 2-cloro-5-hidroxipiridina como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S %C1 Calculado 70.98 4.06 3.52 4.03 4.46 Encontrado 71.27 4.44 3.53 3.51 4.30 EJEMPLO 30: Acido (E ) -3- { 3- (4 -Clorofenoxi) -5 , 6- bis ( [ (4' -metoxi [1,1' -bifenil] -4- ilme oxi ] -benzo [b] io en-2-il ] -2- (4 - piridil) -2-propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 4- (bromometil ) -4 ' -metoxi- 1 , 1 ' -bi fenilo como reactivo en la Etapa E, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 2. Punto de fusión: 235° C Microanálisis elemental %C %H %N %S %C1 Calculado 72.15 4.60 1.68 3.85 4.26 Encontrado 71.97 4.55 1.82 4.03 4.33 EJEMPLO 31: Acido (E) -3- [5 , 6-bis ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 - iletoxi-3- (4-slorofenoxi) - benzo [b] tiofen-2-il ] -2- (4-piridil ) -2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 4- ( 2-bromoetil )- 1 , 1 ' -bi fenilo como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el E j emplo 2.
EJEMPLO 32: Acido (E ) -3- [5 , 6-bis (4 -bencilbencil ) oxi ] -3- (4 -clorofenoxi) -benzo [b] tio en-2 -i 1 ] -2- (4 - piridil) -2-propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando l-bencil-4- (bromometil ) benceno como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2.
EJEMPLO 33: Acido (E ) -3- { 3- (4 -clorofenoxi ) -5 , 6-bis (4 - fenoxibencil) oxi ] -benzo [b] tiofen-2-il ] -2- (4-piridil) -2-propenoiso El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 1- (bromometil ) -4-fenoxibenceno como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ej emplo 2.
EJEMPLO 34: Acido (E) -3- (3- (4-clorofenoxi) -5 , 6-bis { [4- Fenil sulfañil) bencil ] oxi] -benzo [b] tiofen-2- il] -2- (4-piridil) -2-propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 1- (bromometil ) -4- ( fenilsul fañil ) benceno como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
EJEMPLO 35: Acido (E) -3- { 3- (4-clorofenoxi ) -5 , 6-bis { [4 - Fenilsulfonil) bencil ] oxi } -benzo [b] tiofen-2- il] -2- (4-piridil) -2-propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 1- (bromometil ) -4-fenilsul fonil ) benceno como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
EJEMPLO 36: Acido (E) -3- [ 3- (4 -clorofenoxi ) -5 , 6-bis ({ 4 - [ (4-fenoxifenil) sul onil ] bencil }oxi] - benzo [b] tiofen-2-il ]-2-(4-piridil)-2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 1- (bromometil) -4-[ (4-fenoxifenil) sulfo il] -benceno como reactivo en la Etapa H, y luego siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 2.
EJEMPLO 37 Acido (E) -3- [6- (benciloxi) -5- ( [1, 1' - bifenil ] -4 -ilmetoxi) -3- (4 -clorofenoxi ) benzo [b] tiofen-2-il] -2-(4-piridil)-2- propenoico Etapa 1: Acido (E) -3- [ 6- (benailoxi ) -3- (4 -cloro enoxi ) - 5 -hidroxi -benzo [b] tiofen-2-il ] -2- (4-piridil) - 2 -propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, Etapas A a H, usando clorometifenilo .
Etapa 2: Acido (E ) -3- [ 6- (bensiloxi ) -5- ( [ 1 , 1 ' - bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (4 -clorofenoxi ) - benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoico El procedimiento es como en la Etapa H del Ejemplo 1, y luego siguiendo el procedimiento descrito en el Ej emplo 2. Microanálisis elemental: %C %H %N %S %C1 Calculado 72.46 4.34 2.01 4.61 5.09 Encontrado 73.39 4.38 2.14 4.34 5.08 EJEMPLO 38: Acido (E) -3- [6- { [1 ,1' -bifenil] -4-il etoxi) - 3- (4-clorofenoxi) -5-fenoxi- benzo [b] tiofen-2-il] -2-(4-piridil)-2- propenoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, usando 4-clorometil- ( 1, 1' -bifenilo) y luego clorometil-fenilo como reactivos en la Etapa H.
EJEMPLO 39: Acido 3- [ 6- ( [1 , 1' -bifenil ] -4-ilmetoxi) -5- ([1,1' -bifenil] -4 -iloxi) -3- (4 -clorofenoxi ) - benzo [b] tiofen-2-il ] -2-fenilpropanoico El procedimiento es como en el Ejemplo 1, Etapas A a F, usando ácido fenile tanoico en vez del 4-piridilacetato de etilo como reactivo en la Etapa F, y luego las Etapas G a H descritas en el Ejemplo 1. El producto asi obtenido se trata luego con una corriente de hidrógeno en presencia de Pd/C al 10 % en metanol por 24 horas. La filtración sobre celita al final de la reacción, seguido por cromatografía sobre gel de silice, permite que se aisle el producto esperado.
EJEMPLO 40: Acido 2- ( { [ 6- ( [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 -ilmetoxi ) -5- ([1,1' -bifenil] -4 -iloxi) -3- (4 -clorofenoxi ) - benzo [b] tiofen-2-il ] metil } amino) benzoico El procedimiento es como en el Ejemplo 2, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 como material de partida.
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 41: Inhibición de la actividad de PAI-1 La inhibición de la actividad de PAI-1 se efectuó in vitrs en pozos de microplacas en los cuales la formación y luego descomposición de un coágulo de fibrina es monitoreado continuamente por medición de su turbidez usando un espectrofotómetro. Para hacer esto, usando, como diluente, una solución amortiguadora de fosfato 50 M pH 7.4 que contiene 0.05 % de albúmina de suero de bovino, 50 µl del inhibidor se colocan en presencia de 50 µl de una solución 2 nM de PAI-1 humana activa recombinante por 5 minutos a temperatura ambiente. 50 µl de una solución 0.42 nM de activador de plasminógeno de tejido, 50 µl de una solución 800 nM de plasminógeno humano y 50 µl de una solución de 2 g/litro de fibrinógeno se agregan entonces y la formación de fibrina es desencadenada por la adición de 50 µl de trombina humana purificada 14 nM . En ausencia del producto, la inhibición de la descomposición dos horas después del inicio de la formación de fibrina es medida por la absorbancia del coágulo y representa 100 % de la actividad de PAI-1. En ausencia del producto y de PAI-1, la descomposición se mide por la absorbancia del coágulo descompuesto, y representa 0 % de la actividad del PAI-1. La concentración de producto que inhibe la actividad de PAI-1 por 50 % se determina midiendo la absorbancia del coágulo dos horas después de la formación de fibrina en presencia de PAI-1 y de una concentración creciente del producto. Por via de ejemplo, los compuestos de los Ejemplo 2, 10 y 26 tienen un IC5o de 0.13 µM, 0.52 µM y 0.06 µM, respectivamente. Este resultado demuestra la muy superior actividad fibrinolitica de los compuestos de la invención, el producto de referencia XR 5082, que tiene un IC5o de 190 µM .
EJEMPLO 42: Composición farmacéutica Formulación para la preparación de 1,000 tabletas cada una conteniendo 10 mg de ingrediente activo Compuesto del Ejemplo 2 10 g Hidroxipropil celulosa 2 g Polivinilpirrolidona 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g

Claims (22)

    REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula (I) : en donde X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo NR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, o un grupo heteroaril-alquilo en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, Y representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo NR3, el grupo R3 es como se define arriba, o puede representar un enlace simple cuando X representa un grupo NR'3, en donde R' 3 representa un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, T representa un átomo de nitrógeno cuando el enlace que lo une al átomo de carbono adyacente es simple (_) , o u átomo de carbono o un grupo CH dependiendo de si el enlace que lo une al átomo de carbono adyacente es simple (_) o doble ( z '
  1. A representa un enlace simple o un grupo seleccionado de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado,, grupos arilo, grupos aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo o grupos heteroarilo), arileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarileno y un grupo -S02-R - (la porción de S0 está unida a T) en donde R representa un grupo seleccionado de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arileno, aril-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquileno es lineal o ramificada, cicloalquileno, heterocicloalquileno y heteroarileno, W representa un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alcoxi es lineal o ramificado, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi , heteroariloxi, amino (el cual puede el mismo estar substituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificado, y cicloalquilo) e hidroxiamino , Ui representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, en donde uno o más de los átomos de carbono puede opcionalmente ser reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, la cadena de alquileno está opcionalmente substituida por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, V representa un grupo arileno, heteroarileno o heterocicloalquileno, U2 representa un enlace simple, un átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre, o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, en donde uno o más átomos de carbono puede opcionalmente ser reemplazado por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno (un átomo de nitrógeno está substituido por un grupo seleccionado de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), y un grupo S02, V2 representa un grupo arilo, het eroari lo o heterocicloalquilo, Ra, Rb y Re, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente de los otros representa un grupo seleccionado de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino (opcionalmente substituido por uno o dos grupos, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o rami ficada) , ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, y un grupo de fórmula -U?~V?-U2-V2- en donde Ui, Vi, U2 y V2 son como se definieron en lo anterior, o dos de ellos juntos forman un grupo metilendioxi o etilendioxi (cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o dos grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, grupoa arilo o grupos aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada) , representa - un grupo arilo substituido por desde uno a cinco substituyentes idénticos o diferentes, cada uno independientemente de los otros seleccionado de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, (opcionalmente substituido por un grupo hidroxi), tr ihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de -carbono lineal o ramificado, amino (opcionalmente substituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, uno de los grupos alquilo puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en el cual las porciones de alquilo son cada una lineal o ramificada), amino-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, y la porción amino está opcionalmente substituida por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, idénticos o diferentes), alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual las porciones de alcoxi y alquilo son cada una lineal o ramificada, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, arilamino, aril-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, arilsulfañilo, aril-alquilsul fañilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, heteroarilo, heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alcoxi es lineal o ramificado, heteroarilamino , heteroaril-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificado, heteroarilsulfañilo, heteroaril-alquilsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo 1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3,4-dihidro-2 ( 1H) -quinolinona o l-hidroxi-2 ( 1H) -piridinona, o un grupo heteroarilo opcionalmente substituido, R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo heterocicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, u grupo heteroarilo y un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, En donde : - un grupo arilo se entiende que es un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, te trahidronaftilo o dihidronaftilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en las cuales las porciones alquilo son lineales o ramificadas), trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y amino (el amino está opcionalmente substituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, idénticos o diferentes), un grupo cicloalquilo se entiende que es u grupo mono- o bi-ciclico que contiene desde 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo se entiende que es un grupo mono-o bi-ciclico, saturado o insaturado, de carácter no aromático, que tiene desde 5 a 12 miembros en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de oxigeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heterocicloalquilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alcoxi es lineal o ramificada, amino (opcionalmente substituido po.r uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ) , acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, nitro y oxo, - heteroarilo se entiende que es un heterocicloalquilo mono- o bi-ciclico definido en lo anterior, al menos uno de los anillos del cual tiene un carácter aromático, siendo posible que el (los) heteroátomo ( s) esté (n) localizado ( s ) , en el caso de un sistema biciclico, sobre el anillo que tiene un carácter aromático, o sobre el anillo parcialmente insaturado, entendiéndose que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes, como se definió para los substituyentes de heterocicloalquilo, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo de azufre o un grupo NR3, en donde R es como se definió para la fórmula (I), sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Y representa un átomo de oxigeno, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ri representa un grupo seleccionado de fenilo opcionalmente substituido por un grupo definido para la fórmula (I), quinolilo opcionalmente substituido y piridilo opcionalmente substituido, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 representa un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 5, caracterizados porque R2 representa un grupo piridilo, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
  7. 7. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ui representa una cadena de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono lineal, en donde uno de los átomos de carbono es reemplazado por un átomo de oxigeno, i representa un grupo arileno, U2 representa un enlace simple y V2 representa un grupo arilo opcionalmente substituido por uno de los grupos definidos para la fórmula (I), sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación , caracterizados porque -U?-V?-U2-V2 representa un grupo [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-ilmetoxi , sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque al menos uno de los grupos Ra, Rb o Re representa un grupo de fórmula -U?-V?-U2-V2 definido ara la fórmula (I), sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque X representa un átomo de azufre e Y representa un átomo de oxigeno, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo de azufre e Y representa un átomo de oxigeno, Ri representa un grupo fenilo opcionalmente substituido o un grupo piridilo opcionalmente substituido, y A representa un enlace simple cuando T representa un átomo de carbono o un grupo CH, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxigeno, Ri representa un grupo fenilo opcionalmente substituido por un grupo definido para la fórmula (I), y A representa un grupo alquileno (opcionalmente substituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo o por un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, o un grupo arileno cuando T representa un átomo de nitrógeno, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I bis) : en donde : X representa un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxigeno, Ri representa un grupo fenilo opcionalmente substituido o un grupo heteroarilo seleccionado de piridilo opcionalmente substituido y quinolilo opcionalmente substituido A representa un enlace simple, T representa un átomo de carbono, Ra y Re representan cada uno un átomo de hidrógeno, Ui representa una cadena de alquilenoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal, Vi representa un grupo arileno, U2 representa un enlace simple, • V2 representa un grupo arilo, Rb representa un grupo -U?-V?~U2-V2 definido en lo Anterior, R2 representa un grupo heteroarilo, representa un grupo definido para la fórmula (I), sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I bis) en donde Rb y -U?-V?-U2-V2 cada uno representan un grupo [1,1'- bifenil] -4-ilmetoxi, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I bis) en donde R2 representa un grupo piridilo, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I bis) en donde Ri representa : un grupo fenilo opcionalmente substituido por desde uno a tres grupos seleccionados de átomos de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, heteroarilo, heteroaril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alcoxi es lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino y amino-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, siendo posible que la porción amino esté substituida por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, idénticos o diferentes, o un grupo heteroarilo seleccionado de piridilo y quinolilo opcionalmente substituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
  17. 17. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es el ácido (E)-3-[5,6-bis([l,l' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (4-clorofenoxi) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-prope-noico, sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque son: - (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (4- clorofenoxi ) -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoato de etilo - Acido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (3- piridiloxi) -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoico, - Acido (E) -3- {5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- [ 6- (metil) piridil-3-oxi] -benzo [b] tiofen-2-il}-2- (4- piridil) -2-propenoico , Acido 3-(E)-[5,6-bis([l,l' -bifenil] -4 -ilmetoxi) -3- ( 6-quinoliloxi ) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, Acido (E)-3-[5,6-bis([l,l'-bifenil] -2 -ilmetoxi) -3- (4-clorofenoxi)benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, Acido (E) -3-[5, 6-bis ( [1, l'-bifenil] -3- ilmetoxi) -3- (4-clorofenoxi) benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, Acido (E)-3-[5,6-bis([l, l'-bifenil] -4-ilmetoxi) -3-(4-cloro-3-fluorofenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico , Acido (E) -3- [5, 6-bis ([1,1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (4-cloro-3, 5-dimetilfenoxi ) -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, Acido (E) -3-[5, 6-bis ( [1, l'-bifenil] -4 -ilmetoxi) -3- (4-cloro-3-metilfenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, Acido (E)-3-{5,6-bis([l,l' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- [4- (4-piridiloxi) fenoxi] -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico , Acido (E) -3-{5, 6-bis ( [1,1' -bifenil] -4 -ilmetoxi) -3- [4-lH-imidazol-1-ilo) fenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2-propenoico, - Acido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- fenoxi-benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoico, - Acido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3- (3- fluorofenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4-piridil) -2- propenoico, - Acido (E) -3- [5, 6-bis ( [1, 1 ' -bif.enil] -4-ilmetoxi) -3- (3, 4-difluorofenoxi) -benzo [b] tiofen-2-il] -2- (4- piridil) -2-propenoico , - Acido (E) -3- { 5, 6-bis ( [ 1, 1' -bifenil] -4-ilmetoxi ) -3- [ (6-cloro-3-piridil) oxi) -benzo [b] tiofen-2-il}-2- (4- piridil) -2-propenoico , Sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : En donde Ra, Rb , Re y X son como se definieron para la fórmula (I), G representa un grupo hidroxi protegido por un grupo protector usado convencionalmente en síntesis orgánica, y Q representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi y, preferiblemente, Q representa un átomo de halógeno cuando X representa un átomo de azufre o un grupo NR3, en donde R3 es como se definió para la fórmula (I) y Q representa un grupo hidroxi cuando X representa un átomo de oxigeno, El compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar, bajo condiciones básicas, cuando Q representa un átomo de halógeno, O* con un compuesto de fórmula (III), En donde Ri es como se definió para la fórmula (I) e Yi representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo NR3, en donde R3 es como se definió para la fórmula ( I ) , Para proporcionar el compuesto de fórmula (IV/a) : (IV/a) En donde Ra, Rb , Re, G, Ri, X e Yx son como se definieron en lo anterior, O o con un compuesto de fórmula (V) : (HO) 2B-R? (V) en donde Ri es como se definió para la fórmula (I) , para proporcionar los compuestos de fórmula (IV/b) : En donde Ra, Rb , Re, G y Ri son como se definieron en lo anterior, y X"? representa un grupo NR3 en donde R3 representa un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, o, cuando Q representa un grupo hidroxi, con un compuesto de fórmula (VI), En donde Hal representa un átomo de halógeno y Ri es como se definió en lo anterior, Para proporcionar los compuestos de fórmula (IV/ci En donde Ra, Rb, Re, G, X y Ri son como se definieron en lo anterior, La totalidad de los compuestos de fórmulas (IV/a), (IV/b) y (IV/c) constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (IV) : En donde Ra, Rb, Re, G, Ri, X e Y son como se definieron para la fórmula (I), Los compuestos de fórmula (IV) : son condensados, et\ presencia de anhid.rid,o ^péticof con un compuesto de fórmula (VII) , R'f COW, (VII) en donde R' ? tiene la misma definición que R2 para la fórmula (I), con la excepción de que R' 2 no puede representar un átomo de hidrógeno, y Wi representa un grupo seleccionado de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alcoxi es lineal o ramificada, cicloalquiloxi, heterocicloalcoxi , heteroariloxi y n grupo amino (el cual está el mismo opcionalmente substituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes, cada uno independientemente de los otros seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y cicloalquilo), para proporcionar los compuestos de fórmula (VIII) : En donde Ra, Rb , Re, G, Ri, R'2, X, Y y Wi son como se definieron en lo anterior, La función hidroxi de los compuestos de fórmula (VIII) es desprotegida bajo condiciones convencionales de síntesis orgánica, los cuales se hacen reaccionar entonces en un medio básico con un compuesto de fórmula (IX) : V2-U2-V?-U?-Hal IX) En donde Ui, Vi, U2 y V2 son como se definieron para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vx, U2 y V-, Ri, R'2, X, Y y Wi son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula (I/a) son, si se desea, suj etados : -*• ya sea a condiciones de hidrogenación catalítica, en _ presencia de paladio, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2, R? r R'2, X, Y y i son como se definieron en lo anterior, *- o a condiciones de hidrólisis, en un medio básico, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb , Re, Ui, Vi, U2, V2 , Ri, R'2, X e Y son como se definieron en lo anterior, El doble enlace de los compuestos de fórmula (I/c) es, si se desea, reducido por hidrogenación catalítica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Uir Vi, U2, V2, Ri, R'2, X e Y son como se definieron en lo anterior, ^ o se sujetan a la acción de un iluro de fósforo de fórmula (X) , (R'),P-CH-A, -CO-W (X) R. en donde R' representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo fenilo, R2 es como se definió para la fórmula (I), Wi es como se definió en lo anterior, y Ai representa un enlace sencillo, un grupo alquileno (opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo de 1 a ' 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo), un grupo arileno, un grupo cicloalquileno, un grupo heterocicloalquileno o un grupo heteroarileno, para proporcionar los compuestos de fórmula (XI) : En donde Ra, Rb, Re, G, Ri, R2, X, Y, Ax y Wx son como se definieron en lo anterior, La función hidroxi de los compuestos de fórmula (XI) es desprotegida bajo condiciones convencionales de síntesis orgánica, y luego se hacen reaccionar en un medio básico con un compuesto de fórmula (IX) : V2-U2-Vi-U1-Hal (IX) En donde Ui, Vi, U2, V2 son como se definieron para la fórmula (I), y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ux, Vi, U2, V2, G, Ri, R2, X, Y y Wi son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula (I/e) son, si se desea suj etados : * ya sea a condiciones de hidrólisis, bajo condiciones básicas, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2, Ri, R2, X, Y y i son como se definieron en lo anterior, * o a condiciones de hidrogenación catalítica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ux, Vi, U2 , V2 , Rx, R2, X, Y, Ai y Wi son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula (I/g) pueden ser tratados bajo condiciones de hidrólisis básica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/h), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, VL , U2, V2 , Ri, R2, X, Y .y i son como se definieron en lo anterior, • o la función hidroxi de los compuestos de fórmula (IV) es desprotegida bajo condiciones convencionales de síntesis orgánica, y luego se hacen reaccionar en un medio básico con un compuesto de fórmula (IX) : V2-U2-V?-U?-Hal ??: En donde UX/ Vi, U2, V2 son como se definieron para la fórmula (I), y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar los compuestos de fórmula (XII) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , Rx, X e Y son como se definieron en lo anterior, La función aldehido de los compuestos de fórmula (XII) es reducida al alcohol primario para proporcionar los compuestos de fórmula (XIII) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , Ri, X e Y son como se definieron para la fórmula (I) , El hidroxi terminal de los compuestos de fórmula (XIII) es reemplazado por un átomo de halógeno, bajo condiciones convencionales, para proporcionar los compuestos de fórmula (XIV) : En donde Ra, Rb, Re, Ux, Vi, U2 , V2, R R2 , X, Y y Ai son como se definieron en lo anterior, y Hal representa un átomo de cloro o de bromo, En los compuestos de fórmula (XIV) : -#- el átomo de halógeno es reemplazado, bajo condiciones básicas, por un compuesto a inado de fórmula (XV) : R2-NH-A?-CO-W? (XV) En donde R2 es como se definió para la fórmula (I), y i y Wi son como se definieron en lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/i), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2, Ri, R2, X, Y, A? y Wi son como se definieron en lo anterior, el grupo carbonilo terminal de los compuestos de fórmula (I/i) e hidrolizado bajo condiciones básicas para proporcionar los compuestos de fórmula (I/j), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) ; En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , Ri, R2, X, Y y Ai son como se definieron en lo anterior, -#• o los compuestos de fórmula (XIV) son tratados inicialmente con azida de sodio, la azida resultante se reduce a la amina primaria bajo condiciones de hidrogenación catalítica para proporcionar los compuestos de fórmula (XVI) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi , U2, V2, Ri, R2, X e Y son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (XVI) son condensados, bajo condiciones básicas, con un compuesto de clorosulfonilo de fórmula (XVII) : En donde R4 es como se definió para la fórmula (I), y Wl es como se definió en lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/k), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , Ri, R4 , X, Y y Wx son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula (I/ ) : se sujetan, si se desea, a condiciones de hidrólisis bajo condiciones básicas para proporcionar los compuestos de fórmula (1/1), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , Ri, R4r X e Y son como se definieron en lo anterior, o condensados, en un medio básico, con un compuesto de fórmula (XVIII) : Hal-R'2 ! XVIII) en donde Hal representa un átomo de halógeno, tal como yodo, y R'2 es como se definió en lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/m), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): En donde Ra, Rb , Re, U Vi, U2, V2 , RX/ R'2, X, Y y Wx son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula (I/m) son tratados bajo condiciones de hidrólisis en un medio básico para proporcionar los compuestos de fórmula (I/n), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2 , V2, Rí t R'2, R4, X e Y son como se definieron en lo anterior, La totalidad de los compuestos de fórmula (I/c), (I/d), (I/f), (I/h), (I/j), (I/D, e (I/n) constituye los compuestos de fórmula (I' ) : En donde Ra, Rb, Re, Ux, Vx , U2, V2, Ri, R2, X, Y, Z y A son como se definieron para la fórmula (I), Los compuestos de fórmula (I') se hacen reaccionar con una hidroxilamina O-substituida para proporcionar, después de la desprotección de la función hidroxilamina, los compuestos de fórmula (I/o), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Rb, Re, Ui, Vi, U2, V2 , Ri, R2, X, Y, Z y A son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/o) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, los cuales pueden ser separados, si se desea, en sus diferentes isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional, y son convertidos, cuando sea apropiado, en sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
  20. 20. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables .
  21. 21. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 20, que comprenden al menos un ingrediente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para usarse como un inhibidor de PAI-1.
  22. 22. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 20, que comprenden al menos un ingrediente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para usarse en el tratamiento de trombosis, patologías cuyo origen es la trombosis y patologías que provocan un incremento en los riesgos de trombosis . RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención describe compuestos de fórmula ( I ) : En donde: X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo NR3, en donde R3 es como se definió en la descripción, Y representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un grupo NR3, o puede representar un enlace sencillo en ciertos casos, T representa un átomo de nitrógeno, un átomo de carbono o un grupo CH, A representa un enlace sencillo, un grupo alquileno, arileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o heteroarileno, o un grupo -SO2-R4- en donde R4 es como se definió en la descripción, 0(/loo<76 W representa un grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi o hetreroariloxi o un grupo hidroxilamino, Ui representa un heteroátomo o una cadena de alquileno en donde uno o más de los átomos de carbono pueden opcionalmente ser reemplazados por uno o más hetero átomos, Vi representa un grupo arileno, heteroarileno o heterocicloalquileno, U2 representa un enlace sencillo, un heteroátomo o una cadena de alquileno en donde uno o más átomos de carbono puede opcionalmente ser reemplazado por uno o más hetero átomos, V2 representa un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, Ra, Rb, Re, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente de los otros representa un grupo definido en la descripción, Ri representa un grupo arilo substituido por desde uno a cinco substituyentes, un grupo 1 , 3-dihidro-2H- indol-2-ona, 3 , 4-dihidro-2 ( 1H) -quinolinona o 1- hidroxi-2 ( 1H) -piridinona, o un grupo heteroarilo, R2 representa un átomo de halógeno, o un grupo alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, oa/?oo<j , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, Sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Medicamentos O 00/ l/ oOC¡ ,
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